ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ СТОМАТОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Российский патент 2017 года по МПК A61K31/6615 A61K31/7008 A61K33/30 A61P1/02 

Предлагаемая фармацевтическая композиция относится к медицине и фармации, в частности к получению фармацевтической композиции для лечения и профилактики воспалительных процессов в полости рта, таких как пародонтит, пародонтоз, гингивит и других разнообразных заболеваний в полости рта.

В настоящее время известны различные фармацевтические композиции для лечения и профилактики воспалительных процессов в полости рта, таких как пародонтит, пародонтоз, гингивит [1].

Так, известны фармацевтические композиции для наружного применения, содержащие лекарственные вещества (ЛВ) из класса антимикробных ЛВ, например: пасты, растворы, мази с хлоргексидином, препаратами йода (йодинол), диоксидином [2], метронидазолом [3], антибиотиками [4] и из класса ферментных препаратов, например, в виде кремов, гелей, мазей, порошков, растворов [2].

Однако эти фармацевтические композиции не обладают достаточной эффективностью лечебного действия, поскольку не разрушают биопленку - высокоорганизованное микробное сообщество клеток в полисахаридном матриксе прикрепленных к поверхности, мало интенсифицируя репаративные и регенеративные процессы в десне, а также вызывают резистенцию к микрофлоре и препятствуют формированию иммунных реакций организма на патогенные бактерии [4].

В настоящее время известны также фармацевтические композиции, содержащие эффективные хондропротекторы, например глюкозамина гидрохлорид, способствующий ускорению процессов репарации тканей пародонта [5].

Однако они не обеспечивают удаление или разрушение антибиотикорезистентной биопленки, достижение антикалкулезного эффекта и улучшение метаболизма кальций-фосфорного обмена на системном уровне, важных при лечении заболеваний пародонта. Известен стоматологический препарат для лечения и/или профилактики воспалительных процессов в полости рта, таких как пародонтит, пародонтоза, гингивит, в котором в качестве действующего вещества использован оксид цинка [6].

Однако данный препарат, содержащий оксид цинка, не является достаточно эффективным для лечения заболеваний с высокой подвижностью зубов и резким уменьшением массы десны, долго не заживающими поражениями мягких тканей десны за счет недостаточных его регенеративных и репаративных свойств. Известны композиции, фармакологический эффект которых основан на стимуляции реминерализации за счет использования фосфоросодержащих соединений [7], в частности фитатов [8].

Известна фармацевтическая композиция, содержащая фиксированную дозу фитата и ионов цинка, в виде катиона Zn²⁺ из растворимых солей цинка, для лечения обызвествления и предотвращения кристаллизации гидроксиапатита у людей, и регулирующая кальций-фосфорный обмен на системном уровне [9].

Однако эти композиции могут быть использованы только в средствах для полоскания и ухода за полостью рта и не обуславливают репаративных и регенеративных процессов в костной и зубной ткани, а также не разрушают в достаточной степени биопленку, инициирующую гингивит и пародонтит.

Наиболее близкой к предлагаемой композиции по совокупности существенных признаков и достигаемому результату является известная композиция для ухода за полостью рта, содержащая нерастворимое в воде соединение цинка и фитат, которая выбрана авторами в качестве прототипа [10].

Известная композиция для ухода за полостью рта, содержит нерастворимое в воде соединение цинка, в частности оксид цинка (0,01-10,0 масс. %), полифосфорилированное соединение инозита, выбранное, в частности, из фитиновой кислоты и ее солей (0,01-10,0 масс. %), и орально приемлемый носитель.

Данная композиция является эффективной для профилактики и контроля состояний полости рта, включая зубной камень и зубной налет, а также кариес и заболевание пародонта.

Однако эти композиции не обеспечивают эффективного лечения заболеваний, сопряженных со значительной эрозией, гнойными и воспалительными процессами соединительной и коллагеновой тканей, не способствуют быстрому заживлению ран.

Кроме того, композиция может быть реализована только как зубная паста для профилактики и лечения стоматологических заболеваний на местном уровне, а не оказывает системного воздействия.

Задачей предлагаемого изобретения является создание высокоэффективной фармацевтической композиции для лечения и профилактики стоматологических заболеваний, а именно воспалительных процессов в полости рта, таких как пародонтит, пародонтоз, гингивит, способствующей регенерации и репарации костной и соединительной ткани в области поражения, а также позволяющей регулировать кальций-фосфорный обмен.

Поставленная задача решается предлагаемой фармацевтической композицией для лечения и профилактики стоматологических заболеваний, содержащей оксид цинка, фитиновую кислоту или ее соли и вспомогательные вещества, согласно изобретению, она дополнительно содержит глюкозамин в солевой форме при следующем соотношении компонентов (масс. %):

цинка оксид 0,01-20,0 фитиновая кислота или ее соли 2,0-20,0 глюкозамин в солевой форме 1,0-40,0 вспомогательные вещества до 100

Предпочтительно, фармацевтическая композиция может быть выполнена в мягкой форме в виде геля или пасты как лечебной, так и профилактической и в форме капсул.

Техническим результатом является повышение эффективности предлагаемой фармацевтической композиции для лечения и профилактики стоматологических заболеваний, а именно воспалительных процессов в полости рта, таких как пародонтит, пародонтоз, гингивит, а также улучшение регенерации и репарации костной и соединительной ткани в области поражения, при этом позволяющей регулировать кальций-фосфорный обмен.

Данный технический результат достигается тем, что композиция дополнительно содержит глюкозамин в солевой форме при следующем соотношении компонентов (масс. %):

цинка оксид 0,01-20,0 фитиновая кислота или ее соли 2,0-20,0 глюкозамин в солевой форме 1,0-40,0 вспомогательные вещества до 100

Предлагаемая фармацевтическая композиция может быть выполнена как в мягкой форме в виде геля или пасты лечебной и профилактической, так и в форме капсул.

Высокая эффективность предлагаемой фармацевтической композиции обусловлена образованием в композиции, кроме известных фитатов цинка, новых комплексных соединений:

- фитатов глюкозамина (А),

- хелатов глюкозамина с цинком (Б),

- а также смешанных комплексных соединений фитиновой кислоты (или ее соли) с солевой формой глюкозамина и ионами цинка (В).

Схема новых комплексных соединений приведена ниже.

Схема образования комплексов глюкозамина и цинка, глюкозамина и фитиновой кислоты, цинка и фитиновой кислоты

Глюкозамин в солевой форме проявляет высокую антиоксидантную активность (М.L. Tiku et all, 2007). В составе хелата цинка и глюкозамина (Б) глюкозамин способен выступать в качестве вектора доставки ионов цинка, а ионы цинка в таком хелате способствуют усилению антиоксидантной активности глюкозамина.

Глюкозамин в составе фитатов глюкозамина (А) существенно увеличивает антиоксидантную активность известного антиоксиданта фитиновой кислоты и ее солей. Существенное усиление антиоксидантной активности фитатов глюкозамина по сравнению как с фитатами металлов, так и с глюкозамином в солевой форме доказано в работах (11, 12). Антиоксидантный эффект обусловлен влиянием фитата глюкозамина на липопероксидацию и активацию супероксиддисмутазы. Смешанные комплексы фитиновой кислоты или фитатов с глюкозамином в солевой форме (В) и с неорганическими катионами (A. Zajdel et all, 2013) способны выступать в качестве эффективных регуляторов кальций-фосфорного обмена (V. Kumar et all, 2010).

В настоящее время из уровня техники предлагаемого лекарственного средства не выявлено.

Введение в композицию цинка оксида менее 0,01 масс. % не обеспечивает достигаемого эффекта при лечении пародонтита и гингивита при суточной дозе 10,0 мг цинка, поскольку концентрация хелатов глюкозамина с ионами цинка мала, а повышение концентрации оксида цинка более чем 20,0 масс. % не улучшает фармакологическое действие, что экономически нецелесообразно

Использование в композиции фитиновой кислоты или фитатов в виде растворимых солей металлов (калия, натрия) равноценно. Введение фитиновой кислоты или фитатов менее 2,0 масс. % не обеспечивает быстрого заживления ран вследствие низкой концентрации антиоксидантов - фитатов глюкозамина, а повышение концентрации более 20,0 масс. % не приводит к существенному улучшению состояния десневой ткани, что экономически нецелесообразно.

Применение глюкозамина в виде гидрохлорида или сульфата в композиции для лечения и профилактики стоматологических заболеваний равноценно. Введение глюкозамина в солевой форме менее 1,0 масс. % не вызывает существенного улучшения состояния соединительной и коллагеновой тканей, а повышение концентрации более 40,0 масс. % экономически нецелесообразно.

Заявленный количественный состав предлагаемой фармацевтической композиции может варьироваться в капсулах, пастах и гелях. Соотношение между компонентами определяется степенью тяжести протекания заболевания коллагенной и соединительной ткани. При протекании процесса, осложненном возникновением язв, резким снижением массы десневой ткани, фармацевтическая композиция содержит большое количество глюкозамина в солевой форме. При воспалительно-гнойных процессах в десневой ткани композиция содержит большое количество фитиновой кислоты или фитата. При пародонтитах, вызванных быстрым ростом зубного камня, осложненных интенсивным развитием микрофлоры в полости рта, композиция содержит высокую концентрацию цинка оксида. Предлагаемая фармацевтическая композиция может быть использована при внесении пасты или геля в процессе хирургической операции вскрытия десневого кармана, курсовом приеме композиции в виде капсул в период обострения заболевания и курсовом приеме капсул с одновременным внесением пасты (или геля), а также при профилактическом использовании зубной пасты.

Способ получения предлагаемой фармацевтической композиции в виде геля.

Берут расчетное количество (масс. %) действующих веществ, а именно: 0,01-20,0 цинка оксида, 2,0-20,0 фитиновой кислоты или ее растворимой соли, 1,0-40,0 глюкозамина в солевой форме, затем добавляют в гелевую основу (вспомогательные вещества) до 100 при перемешивании.

Способ получения предлагаемой фармацевтической композиции в виде капсул

Берут расчетное количество (масс. %) действующих веществ, а именно: 0,01-20,0 цинка оксида, 2,0-20,0 фитиновой кислоты или ее растворимой соли, 1,0-40,0 глюкозамина в солевой форме, и добавляют вспомогательные вещества до 100, затем все вещества смешивают, перетирают, увлажняют, после чего их смесь гранулируют с последующим опудриванием полученных гранул и наполнением ими капсул.

Способ получения фармацевтической композиции в виде пасты.

Берут расчетное количество (масс. %) действующих веществ, а именно: 0,01-20,0 цинка оксида, 2,0-20,0 фитиновой кислоты или ее растворимой соли, 1,0-40,0 глюкозамина в солевой форме, затем добавляют вспомогательные вещества до 100 при перемешивании.

При больших концентрациях цинка оксида, концентрации фитиновой кислоты или фитата, близких к 10-20%, концентрации глюкозамина в солевой форме, близкой к 20-40%, композицию используют как лечебную пасту при хирургическом вскрытии пародонтального кармана. При меньших концентрациях цинка оксида, фитиновой кислоты или фитата, глюкозамина в солевой форме пасту можно использовать как профилактическую.

Примеры конкретного получения предлагаемой фармацевтической композиции

Получение предлагаемой фармацевтической композиции в виде геля

Пример 1

Взяли (масс. %) 0,01 цинка оксида, 40,0 глюкозамина гидрохлорида, 2,0 фитиновой кислоты, затем добавили при перемешивании вспомогательные вещества до 100.

Пример 2

В примере 2 фармацевтическая композиция в виде геля была получена по аналогии с примером 1, при этом было взято (масс. %) 20,0 цинка оксида, 1,0 глюкозамина сульфата, 20,0 соли фитиновой кислоты.

Получение предлагаемой фармацевтической композиции в виде капсул

Пример 3

Взяли (масс. %) 0,01 цинка оксида, 40,0 глюкозамина гидрохлорида, 2,0 фитиновой кислоты и добавили вспомогательные вещества до 100, затем все вещества смешали, перетерли и увлажнили, из полученной смеси получили гранулы, гранулы опудрили и наполнили ими капсулы.

Пример 4

В примере 4 фармацевтическая композиция в виде капсул была получена по аналогии с примером 3, при этом было взято (масс. %) 20,0 цинка оксида, 1,0 глюкозамина сульфата, 20,0 соли фитиновой кислоты, затем добавляют вспомогательные вещества до 100%.

Получение предлагаемой фармацевтической композиции в виде профилактической (зубной) пасты.

Пример 5

Взяли (масс. %) 0,01 цинка оксида, 10,0 глюкозамина гидрохлорида, 2,0% фитиновой кислоты, затем добавили вспомогательные вещества до 100% при перемешивании.

Пример 6

В примере 6 фармацевтическая композиция в виде зубной пасты была получена по аналогии с примером 5, при этом было взято (масс. %) 5,0 цинка оксида, 1,0 глюкозамина сульфата, 5,0 соли фитиновой кислоты.

Получение предлагаемой фармацевтической композиции в виде лечебной пасты

Пример 7

Взяли (масс. %) 0,01 цинка оксида, 40,0 глюкозамина гидрохлорида, 2,0 фитиновой кислоты, затем добавили вспомогательные вещества до 100 при перемешивании.

Пример 8

В примере 8 фармацевтическая композиция в виде зубной пасты была получена по аналогии с примером 7, при этом было взято 20,0% цинка оксида, 1,0% глюкозамина сульфата, 20,0% соли фитиновой кислоты.

Эффективность предлагаемой фармацевтической композиции была изучена, как при лечении перорально капсулами, так и при местном лечении в виде паст или геля, а также при одновременном курсовом приеме капсул с местным воздействием пастами или гелями.

Эксперименты проводились на модели хронического генерализованного пародонтита на кроликах. Проведенное доклиническое исследование показало, что все полученные образцы предлагаемой фармацевтической композиции показали высокую эффективность при лечении воспалительных процессов в полости рта на кроликах за счет антиоксидантной, регенерантной, антимикробной, противовоспалительной активности.

Лечение предлагаемой фармацевтической композицией корригировало изменение в костной системе крыс, вызванное введением гидрокортизона ацетата. В сыворотке крови уменьшалось количество фосфора и кальция по сравнению с группой, принимающей только глюкозамин в солевой форме (глюкозамин гидрохлорид).

Данные фармакологической активности предлагаемой композиции в опытах на животных приведены в таблице.

Как видно из полученных результатов, предлагаемая фармацевтическая композиция является высокоэффективным средством для лечения и профилактики воспалительных процессов в полости рта, таких как пародонтит, пародонтоз, гингивит, улучшающим разрушение бипленки, планктонных форм микроорганизмов и обеспечивающим регенерацию костной и соединительной ткани в области поражений, снижение оксидативного стресса как на местном, так и на системном уровне, антикалкулезный эффект, и улучшающим метаболизм кальций-фосфорного обмена на системном уровне.

Кроме того, предлагаемая фармацевтическая композиция в виде геля или пасты позволяет ускорить заживление долго не заживающих ран и устранить запах изо рта и т.д.

Источники информации

1. Патент РФ №2304427, заявка №2006100990/15 от 17.01.2006. «Способ получения фармацевтической композиции и фармацевтическая композиция для лечения и профилактики заболеваний пародонта».

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства, 16-е изд. М.: Изд. Новая волна, 2012, с. 811.

3. Патент РФ №2376016, заявка №2008108556/15 от 04.03.2008. «Средство для лечения воспалительных заболеваний пародонта».

4. Григорьян А.С., Грудянов А.И., Рабукина Н.А., Фролова О.А. Болезни пародонта. М.: Медицинское информационное агентство, 2004, с. 239.

5. Заявка РФ №2008133255/15 от 12.08.2008. «Стоматологический гель на основе глюкозамина гидрохлорида для лечения и профилактики пародонтита».

6. Патент РФ №2279271, заявка №2004131574/15 от 29.10.2004. «Препарат для лечения стоматологических заболеваний».

7. Патент РФ №2238078, заявка РФ №2003101428/15 от 21.01.2003. «Лечебно-профилактическое средство местного действия в виде самоклеящейся пленки для реминерализации твердых тканей зубов».

8. Патент США №5300289 (от 5.04.1994), заявка США №806070 от 10.12.1991. «Антимикробная композиция на основе фитатов перорального применения».

9. Патент РФ №2415673, заявка №2008138358/15 от 14.02.2007. «Композиция с фиксированной дозой фитата и цинка».

10. Прототип. Патент РФ №2395271, заявка WO 2007/076001 от 19.12.2006 (дата начала срока действия патента), заявка РФ №2008121862/15 от 19.12.2006. «Композиция для ухода за полостью рта, содержащая цинк и фитат».

11. Мельникова Н.Б. и др. Комплексы глюкозамина гидрохлорида и фитиновой кислоты в водной среде и их антиоксидантные свойства в плазме крови человека. Химико-фармацевтический журнал, 2015, №10, с. 89.

12. Зупанец И. А., Бездетко Н.В., Дедух Н.В., Отришко И.А. Экспериментальное изучение влияния глюкозамина гидрохлорида на метаболические и репаративные процессы в соединительнотканных структурах. Экспериментальная и клиническая фармакология. Москва, 2002, том 65, №6, с. 67.

Изобретение относится к области медицины и фармации, в частности к разработке новых средств для лечения и профилактики воспалительных процессов в полости рта. Предлагаемая фармацевтическая композиция для лечения и профилактики стоматологических заболеваний содержит цинка оксид, фитиновую кислоту или ее соли, глюкозамин в солевой форме и вспомогательные вещества при следующем соотношении компонентов, мас.%: цинка оксид 0,01-20,0, фитиновая кислота или ее соли 2,0-20,0, глюкозамин в солевой форме 1,0-40,0, вспомогательные вещества - до 100. Композиция может быть выполнена в мягкой форме в виде геля или пасты как лечебной, так и профилактической и в форме капсул. Предлагаемая фармацевтическая композиция является высокоэффективным средством для лечения и профилактики воспалительных процессов в полости рта, таких как пародонтит, пародонтоз, гингивит, улучшающим разрушение биопленки, планктонных форм микроорганизмов, обеспечивающим регенерацию костной и соединительной ткани в области поражений, снижение оксидативного стресса как на местном, так и на системном уровне, антикалкулезный эффект и улучшение метаболизма кальций-фосфорного обмена на системном уровне. 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 8 пр.

1. Фармацевтическая композиция для лечения и профилактики стоматологических заболеваний, содержащая оксид цинка, фитиновую кислоту или ее соли и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит глюкозамин в солевой форме, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

цинка оксид 0,01-20 фитиновая кислота или ее соли 2,0-20 глюкозамин в солевой форме 1,0-40 вспомогательные вещества до 100

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она может быть выполнена в мягкой форме в виде геля или пасты, как лечебной, так и профилактической, и в форме капсул.