Противовоспалительное средство для профилактики и лечения пародонтита Российский патент 2018 года по МПК A61K9/08 A61K31/4045 A61K36/38 A61K36/28 A61K36/73 A61P1/02 

Изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии, и является антибактериальным составом, который может применяться в уходе за полостью рта для профилактики и лечения инфекционно-воспалительных заболеваний пародонта.

Хронический пародонтит относится к числу наиболее распространенных стоматологических заболеваний, характеризуется рецидивирующим течением и существенно снижает качество жизни пациентов. Ведущая роль в этиологии и патогенезе хронического генерализованного пародонтита принадлежит микробной флоре - грамположительным коккам, бациллам, спирохетам, фузиморфным бактериям, грамотрицательным анаэробам. При пародонтите развивается эндогенная интоксикация пародонта, происходит активация свободнорадикальных процессов, в частности пероксидного окисления липидов. Поэтому большое значение в лечении пародонтита имеет антибактериальная и антиоксидантная терапия.

Агрессивные антибактериальные компоненты (например, триклозан, хлоргексидин) могут вызвать побочные эффекты: образование желтого налета на зубах, камнеобразование, а также дисбактериоз полости рта. Данная проблема может быть решена за счет введения в состав ополаскивателя более безопасных компонентов, не уступающих по силе антибактериального и антиоксидантного эффекта. Одним из наиболее эффективных и перспективных антиоксидантов является мелатонин, кроме того, он воздействует на пародонтопатогенную микрофлору полости рта, улучшает процессы трофики и регенерации.

Известно местное использование мелатонина в стоматологии в виде аппликации на десну 0,05% раствора хлоргексидина с добавлением 0,1% раствора «Мелаксена» (мелатонин) на турундах в пародонтальные карманы. Эффект включения «Мелаксена» проявляется подавлением воспалительных процессов в пародонте, антиоксидантным эффектом, иммунологическим действием (Эльбекьян К.С, Маркарова Г.В. Применение препарата «Мелаксен» в лечении воспалительных заболеваний полости рта / Физико-химическая биология: мат. Междунар. интернет-конференции. - Ставрополь, 2012. - С. 21-23).

Однако подобное использование раствора без включения в его состав растительных компонентов не оказывает комплексного воздействия на ткани пародонта, а данный способ применения противовоспалительного средства неудобен для самостоятельного использования пациентами без помощи стоматолога.

Известен способ лечения хронического генерализованного пародонтита, который включает воздействие на пораженный участок терапевтическим диодным лазером «HELBO» 2075 F/Theralite» с фотосенситазой «HELBO BluePhotosensitizer», при этом после лазерного воздействия на пораженный участок пародонта накладывают адгезивную десневую повязку, для приготовления которой используют антиоксидант «Мелаксен», сок каланхоэ, глюкозамина гидрохлорид, диметилсульфоксид, водный дентин и солкосерил дентальную адгезивную пасту в определенных количествах. Использование способа обеспечивает достижение противовоспалительных, антисептических и репаративных эффектов, позволяющих купировать воспаление в тканях пародонта и добиться стойкой продолжительной ремиссии. (RU 2550957)

Недостатком данного способа является трудоемкость его осуществления и невозможность использования в домашних условиях.

Наиболее близким по составу и достигаемому результату к заявленному техническому решению является поликомпонентный мелатонинсодержащий препарат для регенерации тканей ротовой полости в виде пленок, полученных путем инкубирования яиц. Указанная композиция выполнена в форме водного геля, содержащего метронидазолбензоат, хлоргексидинглюконат, местный анестетик, гелеообразующий агент, водную среду, хелатообразующий агент, подсластитель, мукоадгезивный полимер, вкусовой агент и рН модификатор. Компоненты берут в определенном количественном содержании (RU 2242963, 2004 г.).

Недостаток этой композиции состоит в том, что она недостаточно эффективна и содержит хлоргексидин глюконат, который является агрессивным антибактериальным компонентом и может вызывать побочные эффекты.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является разработка нового эффективного, безопасного и удобного для самостоятельного использования пациентами средства профилактики и лечения хронического генерализованного пародонтита, сочетающего в себе воздействие антиоксиданта мелатонина и противовоспалительных экстрактов лекарственных растений.

Поставленная задача решена путем использования комбинированного противовоспалительного и антиоксидантного средства, содержащего мелатонин, водные экстракты зверобоя обыкновенного, лапчатки белой и тысячелистника обыкновенного, бензоата натрия и сорбитола при следующем соотношении компонентов, мас.%

Заявленный состав обеспечивает выраженный комплексный профилактический и терапевтический эффект, в частности антибактериальный и противовоспалительный, что позволяет его применять как для профилактики, так и для комплексного лечения пародонтита и других воспалительных заболеваний полости рта. Компоненты состава обеспечивают этиологическое (воздействуют на пародонтопатогенную микрофлору) и патогенетическое лечение (оказывают противовоспалительный эффект, уменьшают кровоточивость десен, ускоряют регенерацию тканей пародонта). Отсутствие в заявленном составе спирта расширяет область применения и позволяет использовать его в детской стоматологии, а также лицам с хроническими соматическими заболеваниями, водителям и т.д. Важным преимуществом является лекарственная форма в виде раствора, что облегчает самостоятельное использование средства пациентами.

Вышеперечисленные отличия предлагаемого технического решения от прототипа дают основание считать его соответствующим критерию «научная новизна».

Авторам не известно подобное техническое решение с такой же совокупностью существенных признаков и обеспечивающее подобный положительный эффект, на этом основании можно считать предлагаемое решение соответствующим критерию «изобретательский уровень».

Характеристика компонентов комбинированного противовоспалительного средства.

Мелатонин - синтетический аналог индольного гормона эпифиза. Он более эффективно нейтрализует образующиеся в процессах свободнорадикального окисления высокотоксичные гидроксильные и пероксильные радикалы, чем широко распространенные природные антиоксиданты. Также мелатонин эффективен в отношении пародонтопатогенной микрофлоры и способствует регенерации тканей пародонта.

Водный экстракт зверобоя оказывает антисептическое, противовоспалительное, кровоостанавливающее, болеутоляющее действие, стимулирует регенерацию тканей. В состав травы и цветков зверобоя входят углеводы, дубильные вещества, смолы, антраценовые производные, флавоноиды, эфирные масла, терпены, каротиноиды, витамины Е и P, холин, цериловый спирт, алкалоиды, минеральные и другие биологически активные соединения.

Водный экстракт лапчатки белой имеет антибактериальные и вяжущие свойства. Лапчатка белая содержит дубильные вещества, фенолкарбоновые кислоты, сапонины, крахмал, иридоиды, флавоноиды, элементарный йод, большое количество микроэлементов - меди, цинка, железа и др. Лапчатка белая нашла применение в стоматологии при стоматитах, пародонтозе, воспалительных заболеваниях полости и кровоточивости десен.

Водный экстракт тысячелистника обыкновенного используют при лечении различных заболеваний в стоматологии. Благодаря наличию в составе смол растение имеет противомикробные, дезинфицирующие и ранозаживляющие свойства, что значительно расширяет спектр его применения. Содержащаяся в тысячелистнике аскорбиновая кислота способствует скорейшему заживлению ран и язв, повышает сопротивляемость организма инфекции. Большое количество содержащегося в тысячелистнике витамина К способствует более быстрому свертыванию крови, останавливает кровотечения и ускоряет заживление ран и язв.

В состав включены пищевые добавки: консервант бензоат натрия и подсластитель сорбитол, которые разрешены к применению в производстве лекарственных средств и по результатам исследований являются безопасными.

Способ приготовления препарата заключается в смешении соответствующих компонентов в определенных соотношениях. Собранные растения высушиваются, подвергаются измельчению и хранятся в сухом темном месте. Для приготовления водных экстрактов измельченные листья зверобоя обыкновенного, лапчатки белой и тысячелистника обыкновенного добавляются в кипящую дистиллированную воду в соотношении 1:20 с последующей инкубацией в течение 30 минут. Полученные экстракты охлаждаются до комнатной температуры с последующей фильтрацией в стерильных условиях. Далее водные экстракты смешиваются, к ним добавляется навеска мелатонина. Затем в отвар поочередно помещаются оставшиеся компоненты. После добавления каждого компонента отвар тщательно перемешивается, до полного растворения данного компонента. Измеряют объем и доводят водой до нужного значения.

Предлагаемое соотношение лечебных веществ является оптимальным по эффективности и безопасности и обеспечивает терапевтическое и профилактическое действие лекарственного средства. Дозы лекарственных веществ установлены экспериментально путем проведения микробиологических исследований на культурах микроорганизмов и изучения применения препарата при пародонтите у животных.

Используют предлагаемое средство следующим образом.

С целью профилактики хронического генерализованного пародонтита и снижения воспалительных явлений тканей пародонта два раза в день после чистки зубов в течение месяца проводят полоскания (ротовые ванночки) по 50-70 мл состава для профилактики заболеваний зубов и пародонта. Аналогичные курсы проводятся 2-4 раза в течение года.

Для лечения острых воспалений пародонта полоскания проводят 5-7 раз в день по 50-70 мл состава до исчезновения симптомов заболевания.

Для лечения хронических воспалений пародонта в период обострения полоскания проводят 5-7 раз в день по 50-70 мл состава, а в период ремиссии по 2 раза в день после чистки зубов по 50-70 мл состава.

Сущность изобретения поясняется на примерах.

Пример 1

Для оценки антибактериального эффекта мелатонина изучали его действие invitro на типовых представителей грамположительной (Staphylococcus aureus) и грамотрицательной (Esherichia coli) бактериальной флоры. Для проведения исследования использовали клинические штаммы S. aureus и E.coli. Для оценки антимикробной активности мелатонина использовали два метода.

1) Метод диффузии в питательную среду. S.aureus культивировали на солевом агаре, E.coli - на среде Эндо. Результаты оценивали по следующей схеме: диаметр зоны задержки роста 15-25 мм и более - микроорганизм чувствителен и высокочувствителен; зона 11-15 мм - умеренно чувствителен; зона менее 10 мм или задержки роста нет - устойчив.

2) Метод серийных разведений. Серию разведений мелатонина («Sigma», США) готовили перед экспериментом в концентрациях 0,0001 мг/мл, 0,001 мг/мл, 0,01 мг/мл, 0,1 мг/мл, 1 мг/мл. Посевы инкубировали в течение 48 ч при температуре 37°С.

Установлено, что характер влияния мелатонина на рост клинических штаммов зависит от концентрации раствора и вида микроорганизмов. Минимальная концентрация раствора, при которой прекращался рост E.coli, - 0,001 мг/мл. Для S.aureus этот показатель равняется 0,01 мг/мл. Зона задержки роста культуры E.coli в среднем составила 20,4 мм, а зона задержки роста S.aureus - 15,3 мм. Данные различия объясняются особенностями строения клеточной стенки грамотрицательных микроорганизмов.

Таким образом, в опытах invitro подтверждено антибактериальное действие мелатонина на госпитальные штаммы Staphylococcus aureus и Escherichia coli.

Пример 2

Исследования проводились на 5 тест-культурах условно-патогенных бактерий, составляющих основу субгингивальной бляшки: Actinobacillus actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Tannerella forsythensis, Treponema denticola.

Бактериологическое исследование производили в чашках Петри с 5% анаэробным гемагаром. Далее производили количественное исследование методом разведения в жидкой питательной среде. Чашки Петри с анаэробным гемагаром культивируют в анаэростате при температуре 37°С - 7 дней. Получение чистой культуры выполняли на жидких средах (тиогликолевая среда и сердечно-мозговой бульон). Материал из изолированной колонии переносят в пробирку с одной из указанных сред, которые затем помещают в анаэростат. Чистые культуры получают через 3-5 дней культивирования при температуре 37°С.

Применяли метод бумажных дисков, пропитанных исследуемыми веществами (диски помещали на поверхность газона тест-культуры), и метод лунок в агаре, в которые закапывали исследуемое вещество.

Об антимикробной активности веществ судили по диаметру зоны подавления роста тест-культур бактерий вокруг дисков и лунок. Результаты оценивали по следующей схеме: диаметр зоны задержки роста 15-25 мм и более - микроорганизм чувствителен и высокочувствителен; зона 11-15 мм умеренно чувствителен; зона менее 10 мм или задержки роста нет - устойчив.

Из приведенных результатов видно, что все микроорганизмы были умеренно и высокочувствительны к действию мелатонина, а при добавлении растительных компонентов препарата эффект значительно улучшился.

Пример 3

Для оценки лечебного действия предлагаемой фармацевтической композиции проводились доклинические испытания. Композиция была использована для лечения острых и хронических заболеваний пародонта у беспородных крыс. В эксперименте участвовало 24 крысы. Всем крысам экспериментально вызывали пародонтит введением в десну кортикостероидного препарата дипраспан в количестве 0,3-0,4 мл на инъекцию, затем у животных брали материал из ротовой полости для микробиологического исследования. Животные получали в течение эксперимента кашицеобразную пищу, исключающую самоочищение зубов. Отчетливое поражение пародонта с признаками воспаления, деструкции и образование пародонтальных карманов регистрировали на 10 день эксперимента. После этого проводили повторное микробиологическое исследование. Далее проводилось лечение пародонтита. Животные были поделены на 4 группы по 6 крыс.1 группа получала лечение в виде орошения раствором мелатонина с концентрацией 0,1 мг/мл 2 раза в сутки, 2 группа - раствором с концентрацией 0,01 мг/мл, 3 группа - с концентрацией 0,001 мг/мл, 4 группа (контрольная) не получала лечения (орошение физраствором). Микробиологические исследования проводились на 14 день от начала лечения, по завершении эксперимента. Концентрация раствора 0,001 мг/мл была достаточной для выраженного клинического эффекта, который проявился через 2 дня от начала лечения и выразился в быстром купировании признаков воспаления, раннем рубцевании пародонтальных карманов, прекращении кровоточивости десен через 3 дня, устранении подвижности зубов через 10 дней.

Пример 4

Для оценки профилактического действия предлагаемой фармацевтической композиции проводились доклинические испытания. Композиция была использована для профилактики острых и хронических заболеваний пародонта у беспородных крыс. В эксперименте участвовало 24 крысы. Всем крысам экспериментально вызывали пародонтит введением в десну кортикостероидного препарата дипраспан в количестве 0,3-0,4 мл на инъекцию, затем у животных брали материал из ротовой полости для микробиологического исследования. Крысы получали в течение эксперимента кашицеобразную пищу, исключающую самоочищение зубов. Животные были поделены на 2 группы по 12 крыс. В 1 группе проводились профилактические мероприятия в виде орошения предлагаемым составом 2 раза в сутки, во 2 группе (контрольной) профилактическеи мероприятия не проводились. Во 2 группе отчетливое поражение пародонта с признаками воспаления, деструкции и образование пародонтальных карманов регистрировали на 10 день эксперимента. В 1 группе было выявлено профилактическое действие препарата, отмечались лишь незначительные признаки воспаления на 15 день эксперимента, которые регрессировали в течение суток. После этого проводили повторное микробиологическое исследование, а также количественный анализ микрофлоры зубных отложений и десневой жидкости методом полимеразно-цепной реакции.

Создание нового эффективного, безопасного и удобного для самостоятельного использования пациентами средства профилактики и лечения хронического генерализованного пародонтита, сочетающего в себе воздействие антиоксиданта мелатонина и противовоспалительных экстрактов лекарственных растений, является достоинством и преимуществом предлагаемого технического решения по сравнению с прототипом.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине, в частности к стоматологии, и представляет собой противовоспалительное средство для профилактики и лечения пародонтита, содержащее мелатонин в качестве основного действующего вещества, отличающееся тем, что оно представлено в форме раствора для полоскания, который содержит водные экстракты зверобоя обыкновенного, лапчатки белой и тысячелистника обыкновенного, обладающие антибактериальным и противовоспалительным действием, в качестве подсластителя содержит сорбитол, в качестве консерванта - бензоат натрия, а также воду дистиллированную, причем компоненты в средстве находятся в определенном соотношении, в мас.%. Изобретение обеспечивает сокращение сроков лечения больных воспалительными заболеваниями пародонта за счет выраженного противовоспалительного, антибактериального и антиоксидантного эффектов. 4 пр., 2 табл.

Противовоспалительное средство для профилактики и лечения пародонтита, содержащее мелатонин в качестве основного действующего вещества, отличающееся тем, что оно представлено в форме раствора для полоскания, который содержит водные экстракты зверобоя обыкновенного, лапчатки белой и тысячелистника обыкновенного, обладающие антибактериальным и противовоспалительным действием, в качестве подсластителя содержит сорбитол, в качестве консерванта - бензоат натрия, а также воду дистиллированную при следующем соотношении компонентов, мас.%:

мелатонин 0,01 – 0,03 водный экстракт зверобоя обыкновенного 20,0 – 25,0 водный экстракт лапчатки белой 20,0 – 25,0 водный экстракт тысячелистника обыкновенного 10,0 – 15,0 бензоат натрия 0,3 – 0,5 сорбитол 3,0 – 5,0 вода дистиллированная остальное