Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым трициклическим пиримидиновым соединениям и трициклическим пиридиновым соединениям, обладающим JAK-ингибирующей активностью.

Уровень техники

Семейство JAK (Янус-киназ) является семейством тирозинкиназ, состоящим из четырех представителей, JAK1, JAK2, JAK3 и Tyk2 (тирозинкиназа 2), и играет важную роль в цитокиновой сигнализации.

Хотя киназы данного семейства, за исключением JAK3, широко экспрессируются в тканях, экспрессия JAK3 ограничивается иммунными клетками. Это согласуется с тем фактом, что JAK3 играет важную роль в различных путях рецептор-опосредованной сигнализации, такой как сигнализация IL (интерлейкин)-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 и IL-21, нековалентно связываясь с общей γ-цепью (Непатентные документы 1 и 2).

Пониженные уровни белка JAK3 или дефекты в гене общей γ-цепи, наблюдаемые у пациентов с иммунной недостаточностью, называемой X-сцепленным тяжелым комбинированным иммунодефицитом (X-ТКИД), дают основание предполагать, что блокирование JAK3-сигнального пути приводит к иммуносупрессии (Непатентные документы 3 и 4). Эксперименты на животных показывают важность JAK3 не только в созревании B- и T-лимфоцитов, но также и в поддержании функций T-лимфоцитов. Поэтому регуляция иммунных ответов через данный механизм является многообещающей терапией при T-клеточных лимфопролиферативных заболеваниях, таких как отторжение органов после пересадки и аутоиммунные заболевания.

Исследования мышей с нокаутом JAK1 и JAK1-дефицитных клеток указывают на участие JAK1 в различных путях рецептор-опосредованной сигнализации, таких как IFN (интерферон) α, IFNβ, IFNγ, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7 и IL-15 сигнализация (Непатентный документ 5). Таким образом, регуляция воспалительных ответов через данные пути сигнализации является в терапевтическом плане многообещающей для лечения заболеваний, включающих активацию макрофагов и лимфоцитов, таких как аутоиммунные заболевания, а также острое и хроническое отторжение органов после пересадки.

Исследования мышей с нокаутом JAK2 и JAK2-дефицитных клеток указывают на участие JAK2 в различных путях рецептор-опосредованной сигнализации, таких как EPO (эритропоэтин) α, тромбопоэтин, IFNγ, IL-3 и ГМ-КСФ сигнализация (Непатентные документы 6, 7 и 8). Указанные пути сигнализации, как предполагают, опосредуют дифференцировку клеток-предшественников эритоцитов или тромбоцитов в костном мозге. В то же время предполагается, что замена фенилаланина 617 на валин в JAK2 связана с миелопролиферативными заболеваниями (Непатентный документ 6). Таким образом, регуляция дифференцировки миелоидных клеток-предшественников через указанные пути сигнализации является в терапевтическом плане многообещающей при лечении миелопролиферативных заболеваний.

Ингибитор JAK CP-690,550, как сообщают, улучшал патологию ревматоидного артрита и псориаза в клинических тестах (Непатентные документы 9 и 10) и подавлял отторжение в модели пересадки почки на обезьянах и воспаления дыхательных путей в модели астмы на крысах (Непатентные документы 11 и 12). На основе полученных данных, иммуносупрессия с применением ингибиторов JAK, как полагают, сможет применяться для предотвращения или лечения отторжения органа при пересадке и реакции трансплантат-против-хозяина после пересадки, аутоиммунных заболеваний и аллергических заболеваний. Хотя сообщали о других соединениях, обладающих JAK-ингибирующим действием, помимо CP-690,550 (Патентные документы 1-11), необходимо получение большего количества таких соединений.

Документы предшествующего уровня техники

Патентный документ 1: WO01/42246

Патентный документ 2: WO2008/084861

Патентный документ 3: WO2010/119875

Патентный документ 4: WO2011/045702

Патентный документ 5: WO2011/068881

Патентный документ 6: WO2011/075334

Патентный документ 7: WO2007/007919

Патентный документ 8: WO2007/077949

Патентный документ 9: WO2009/152133

Патентный документ 10: WO2011/086053

Патентный документ 11: WO2011/068899

Непатентный документ 1: Cell, 2002, 109, pp. S121-131

Непатентный документ 2: Science, 2002, 298, pp., 1630-1634

Непатентный документ 3: Nature, 1995, 377, pp. 65-68

Непатентный документ 4: Science, 1995, 270, pp. 797-800

Непатентный документ 5: J. Immunol., 2007, 178, pp. 2623-2629

Непатентный документ 6: Pathol. Biol., 2007, 55, pp. 88-91

Непатентный документ 7: Cancer Genet. Cytogenet., 2009, 189, pp. 43-47

Непатентный документ 8: Semin. Cell. Dev. Biol., 2008, 19, pp. 385-393

Непатентный документ 9: Arthritis Rheum., 2009, 60, pp. 1895-1905

Непатентный документ 10: J. Invest. Dermatol., 2009, 129, pp. 2299-2302

Непатентный документ 11: Science, 2003, 302, pp. 875-878

Непатентный документ 12: Eur. J. Pharmacol., 2008, 582, pp. 154-161

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ТЕХНИЧЕСКАЯ ЗАДАЧА

Цель настоящего изобретения состоит в предоставлении новых лекарственных соединений, которые обладают превосходной JAK-ингибирующей активностью и могут применяться для предотвращения или лечения аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний и аллергических заболеваний.

РЕШЕНИЕ ЗАДАЧ

В результате обширного исследования в целях поиска новых низко-молекулярных соединений, обладающих JAK-ингибирующей активностью, авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединения настоящего изобретения обладают высокой ингибирующей активностью, и осуществили настоящее изобретение. А именно, в настоящем изобретении предложено:

(1) Соединение, представленное формулой (I^a):

[где кольцо A^a представлено следующей формулой (II^a-1) или формулой (II^a-2):

(где T^1a является атомом азота или CR^4a, U^1a является атомом азота или CR^5a, T^2a является одинарной связью или CR^7aR^8a, и E^2a является атомом кислорода или атомом серы),

X^a является атомом азота или CR^9a,

Y^a является CR^10a,

R^1a является атомом водорода, атомом галогена, C_1-6 алкильной группой илиC_1-6 галоалкильной группой,

кольцо B^a являетсяC_3-11 циклоалканом, C_3-11 циклоалкеном (составляющей кольцо метиленовойгруппой C_3-11 циклоалкана, иC_3-11 циклоалкен может быть заменен карбонильной группой), 3 - 14-членным неароматическим гетероциклом, ароматическим C_6-14 карбоциклом или 5 - 10-членным ароматическим гетероциклом,

L^1a является одинарной связью, C_1-6 алкиленовой группой, C_2-6 алкениленовой группой или C_2-6 алкиниленовой группой (C_1-6 алкиленовая группа, C_2-6 алкениленовая группа и C_2-6 алкиниленовая группа не замещены или замещены одним или более идентичными или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, гидроксигрупп, аминогрупп, цианогрупп и нитрогрупп),

L^2a является одинарной связью, C_1-6 алкиленовой группой, C_2-6 алкениленовой группой, C_2-6 алкиниленовой группой (C_1-6 алкиленовая группа, C_2-6 алкениленовая группа и C_2-6 алкиниленовая группа не замещены или замещены одним или более идентичными или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, гидроксигрупп, аминогрупп, цианогрупп и нитрогрупп), =C(R^15a)- (где R^15a является атомом водорода или цианогруппой, а связь, соединяющая кольцо B^a и L^2a, является двойной связью) или =C(R^15a)-CH₂- (где R^15a является атомом водорода или цианогруппой, а связь, соединяющая кольцо B^a и L^2a, является двойной связью),

L^3a является одинарной связью или представлена любой из следующих формул (III^a-1)-(III^a-20) и формулой (XIII^a):

(где E^1a является атомом кислорода, атомом серы или NR^11a),

в случае, когда L^3a является одинарной связью, R^2a является атомом водорода, атомом галогена, азидогруппой, C_3-11 циклоалкильной группой, 3 - 14-членной неароматической гетероциклильной группой, C_6-14 арильной группой, 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой, 8 - 14-членной частично насыщенной ароматической циклической группой или 8 - 14-членной ароматической алициклической углеводородной группой с конденсированными кольцами (C_3-11 циклоалкильная группа, 3 - 14-членная неароматическая гетероциклильная группа, C_6-14 арильная группа, 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа, 8 - 14-членная частично насыщенная ароматическая циклическая группа и 8 - 14-членная ароматическая алициклическая углеводородная группа с конденсированными кольцами не замещены или замещены одним или более идентичными или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из набора заместителей V^4a, набора заместителей V^9a и C_1-6 алкильнойгруппы (C_1-6 алкильные группы замещеныC_1-6 алкоксикарбониламиногруппой (C_1-6 алкоксикарбониламиногруппа не замещена или замещена одним или более идентичными или различными атомами галогена, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, атомов брома и атомов иода))),

в случае, когда L^3a не является одинарной связью, R^2a является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой, C_2-6 алкенильнойгруппой, C_2-6 алкинильнойгруппой (C_1-6 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа и C_2-6 алкинильная группа не замещены или замещены одним или более идентичными или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^6a, и набора заместителей V^9a), C_3-11 циклоалкильной группой, 3 - 14-членной неароматической гетероциклильнойгруппой, C_6-14 арильнойгруппой, 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой, 8 - 14-членной частично насыщенной ароматической циклической группой или 8 - 14-членной ароматической алициклической углеводородной группой с конденсированными кольцами (C_3-11 циклоалкильная группа, 3 - 14-членная неароматическая гетероциклильная группа, C_6-14 арильная группа, 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа, 8 - 14-членная частично насыщенная ароматическая циклическая группа и 8 - 14-членная ароматическая алициклическая углеводородная группа с конденсированными кольцами не замещены или замещены одним или более идентичными или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^4a и набора заместителей V^9a),

n^a является 0, 1 или 2,

R^3a является гидроксигруппой, аминогруппой, карбоксигруппой, карбамоильной группой, сульфамоильной группой, фосфоногруппой, фосфонооксигруппой, сульфогруппой, сульфоксигруппой, тетразолильной группой, атомом галогена, цианогруппой, нитрогруппой, C_1-6 алкильной группой, C_1-6 галоалкильной группой, C_3-11 циклоалкильной группой, C_2-6 алкенильной группой, C_2-6 галоалкенильной группой, C_1-6 алкоксигруппой, C_1-6 галоалкоксигруппой, C_1-6 алкилтиогруппой, C_1-6 галоалкилтиогруппой, C_1-6 алкилкарбонильной группой, C_1-6 галоалкилкарбонильной группой, C_1-6 алкилсульфонильной группой, C_1-6 галоалкилсульфонильной группой, C_1-6 алкоксикарбонильной группой, моно-C_1-6 алкиламиногруппой, ди-C_1-6 алкиламиногруппой, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильной группой, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильной группой илиC_1-6 алкилкарбониламино-группой (когда n^a является 2, группы R^3a могут быть одинаковыми или различными),

каждый из R^4a, R^5a, R^7a и R^8a независимо является атомом водорода, гидроксигруппой, аминогруппой, карбоксигруппой, карбамоильной группой, тетразолильной группой, атомом галогена, цианогруппой, C_1-6 алкильной группой, C_2-6 алкенильной группой, C_1-6 алкоксигруппой, C_1-6 алкилтиогруппой, C_1-6 алкилкарбонильной группой, C_1-6 алкилсульфонильной группой, моно-C_1-6 алкиламиногруппой, ди-C_1-6 алкиламиногруппой (C_1-6 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_1-6 алкоксигруппа, C_1-6 алкилтиогруппа, C_1-6 алкилкарбонильная группа, C_1-6 алкилсульфонильная группа, моно-C_1-6 алкиламиногруппа и ди-C_1-6 алкиламиногруппа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^3a), C_1-6 алкоксикарбонильной группой, C_3-11 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, C_6-14 арильной группой или 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-11 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, C_6-14 арильная группа и 5 - 10-членный ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителя V^1a),

R^6a является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой, C_2-6 алкенильнойгруппой, C_1-6 алкилкарбонильной группой, C_1-6 алкилсульфонильной группой, C_1-6 алкоксикарбонильной группой, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильной группой, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильной группой (C_1-6 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_1-6 алкилкарбонильная группа, C_1-6 алкилсульфонильная группа, C_1-6 алкоксикарбонильная группа, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильная группа и ди-C_1-6 алкиламинокарбонильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^3a), C_3-11 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, C_6-14 арильной группой или 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-11 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, C_6-14 арильная группа и 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^1a),

каждый из R^9a и R^10a независимо является атомом водорода, атомом галогена, цианогруппой, карбамоильной группой, C_1-6 алкильной группой, C_1-6 галоалкильной группой, C_3-11 циклоалкильной группой, C_1-6 алкоксигруппой, C_1-6 галоалкоксигруппой, C_1-6 алкилтиогруппой, C_1-6 алкилкарбонильной группой, C_1-6 алкилсульфонильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, C_6-14 арильной группой или 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой,

R^11a является атомом водорода, гидроксигруппой, цианогруппой, нитрогруппой, C_1-6 алкильной группой или C_1-6 алкоксигруппой,

каждый из R^12a, R^13a и R^14a независимо является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой, C_1-6 галоалкильной группой (C_1-6 алкильная группа иC_1-6 галоалкильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^2a, набора заместителей V^8a и набора заместителей V^9a), C_3-11 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, C_6-14 арильной группой, 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой, 8 - 14-членной частично насыщенной ароматической циклической группой или 8 - 14-членной ароматической алициклической углеводородной группой с конденсированными кольцами (C_3-11 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, C_6-14 арильная группа, 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа, 8 - 14-членная частично насыщенная ароматическая циклическая группа и 8 - 14-членная ароматическая алициклическая углеводородная группа с конденсированными кольцами не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^4a и набора заместителей V^9a),

набор заместителей V^1a состоит из гидроксигрупп, аминогрупп, карбоксигрупп, карбамоильных групп, сульфамоильных групп, фосфоногрупп, фосфонооксигрупп, сульфогрупп, сульфоксигрупп, тетразолильных групп, атомов галогенов, цианогрупп, нитрогрупп, C_1-6 алкильныхгрупп, C_1-6 галоалкил групп, C_3-11 циклоалкильных групп, C_2-6 алкенильных групп, C_2-6 галоалкенильных групп, C_1-6 алкоксигрупп, C_1-6 галоалкоксигрупп, C_1-6 алкилтиогрупп, C_1-6 галоалкилтиогрупп, C_1-6 алкилкарбонильных групп, C_1-6 галоалкилкарбонильных групп, C_1-6 алкилсульфонильных групп, C_1-6 галоалкилсульфонильных групп, C_1-6 алкоксикарбонильных групп, 3 - 11-членных неароматических гетероциклильных групп, моно-C_1-6 алкиламиногрупп, ди-C_1-6 алкиламиногрупп, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп иC_1-6 алкилкарбониламиногрупп,

набор заместителей V^2a состоит из групп, содержащихся в наборе заместителей V^1a, и C_6-14 арильных групп и 5 - 10-членных ароматических гетероциклильных групп (C_6-14 арильные группы и 5 - 10-членные ароматические гетероциклильные группы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^1a),

набор заместителей V^3a состоит из гидроксигрупп, аминогрупп, карбоксигрупп, карбамоильных групп, сульфамоильных групп, фосфоногрупп, фосфонооксигрупп, сульфогрупп, сульфоксигрупп, тетразолильных групп, атомов галогенов, цианогрупп, нитрогрупп, C_1-6 алкоксигрупп, C_1-6 галоалкоксигрупп, C_1-6 алкилтиогрупп, C_1-6 галоалкилтиогрупп, C_1-6 алкилкарбонильных групп, C_1-6 галоалкилкарбонильных групп, C_1-6 алкилсульфонильных групп, C_1-6 галоалкилсульфонильных групп, C_1-6 алкоксикарбонильных групп, моно-C_1-6 алкиламиногрупп, ди-C_1-6 алкиламиногрупп, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, C_1-6 алкилкарбониламиногрупп, C_3-11 циклоалкильных групп, 3 - 11-членных неароматических гетероциклильных групп, C_6-14 арильныхгрупп и 5 - 10-членных ароматических гетероциклильных групп (C_3-11 циклоалкильные группы, 3 - 11-членные неароматическиме гетероциклильные группы, C_6-14 арильные группы и 5 - 10-членные ароматические гетероциклильные группы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^1a),

набор заместителей V^4a состоит из гидроксигрупп, аминогрупп, карбоксигрупп, карбамоильных групп, сульфамоильных групп, фосфоногрупп, фосфонооксигрупп, сульфогрупп, сульфоксигрупп, тетразолильных групп, атомов галогенов, цианогрупп, нитрогрупп, C_1-6 алкильныхгрупп, C_2-6 алкенильных групп, C_1-6 алкоксигрупп, C_1-6 алкилтиогрупп, C_1-6 алкилкарбонильных групп, C_1-6 алкилсульфонильных групп, C_1-6 алкоксикарбонильных групп, моно-C_1-6 алкиламиногрупп, ди-C_1-6 алкиламиногрупп, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, C_1-6 алкилкарбониламиногрупп (C_1-6 алкильныегруппы, C_2-6 алкенильные группы, C_1-6 алкоксигруппы, C_1-6 алкилтиогруппы, C_1-6 алкилкарбонильные группы, C_1-6 алкилсульфонильные группы, C_1-6 алкоксикарбонильные группы, моно-C_1-6 алкиламиногруппы, ди-C_1-6 алкиламиногруппы, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильные группы, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильные группы иC_1-6 алкилкарбониламиногруппы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^3a), C_3-11 циклоалкильных групп, 3 - 11-членных неароматических гетероциклильных групп, C_6-14 арильныхгрупп и 5 - 10-членных ароматических гетероциклильных групп (C_3-11 циклоалкильные группы, 3 - 11-членные неароматические гетероциклильные группы, C_6-14 арильные группы и 5 - 10-членные ароматические гетероциклильные группы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^1a),

набор заместителей V^5a состоит из гидроксигрупп, аминогрупп, карбоксигрупп, карбамоильных групп, сульфамоильных групп, фосфоногрупп, фосфонооксигрупп, сульфогрупп, сульфоксигрупп, тетразолильных групп, атомов галогенов, цианогрупп, нитрогрупп, C_1-6 алкоксигрупп, C_1-6 алкилтиогрупп, C_1-6 алкилкарбонильных групп, C_1-6 алкилсульфонильных групп, C_1-6 алкоксикарбонильных групп, моно-C_1-6 алкиламиногрупп, ди-C_1-6 алкиламиногрупп, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, C_1-6 алкилкарбониламиногрупп, C_3-11 циклоалкильных групп, 3 - 11-членных неароматических гетероциклильных групп, C_6-14 арильных групп и 5 - 10-членных ароматических гетероциклильных групп (C_1-6 алкоксигруппы, C_1-6 алкилтиогруппы, C_1-6 алкилкарбонильные группы, C_1-6 алкилсульфонильные группы, C_1-6 алкоксикарбонильные группы, моно-C_1-6 алкиламиногруппы, ди-C_1-6 алкиламиногруппы, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильные группы, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильные группы, C_1-6 алкилкарбониламиногруппы, C_3-11 циклоалкильные группы, 3 - 11-членные неароматические гетероциклильные группы, C_6-14 арильные группыи 5 - 10-членные ароматические гетероциклильные группы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^3a),

набор заместителей V^6a состоит из гидроксигрупп, аминогрупп, карбоксигрупп, карбамоильных групп, сульфамоильных групп, фосфоногрупп, фосфонооксигрупп, сульфогрупп, сульфоксигрупп, тетразолильных групп, атомов галогенов, цианогрупп, нитрогрупп, C_1-6 алкоксигрупп, C_1-6 алкилтиогрупп, C_1-6 алкилкарбонильных групп, C_1-6 алкилсульфонильных групп, C_1-6 алкоксикарбонильных групп, моно-C_1-6 алкиламиногрупп, ди-C_1-6 алкиламиногрупп, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, C_1-6 алкилкарбониламиногрупп (C_1-6 алкоксигруппы, C_1-6 алкилтиогруппы, C_1-6 алкилкарбонильные группы, C_1-6 алкилсульфонильные группы, C_1-6 алкоксикарбонильные группы, моно-C_1-6 алкиламиногруппы, ди-C_1-6 алкиламиногруппы, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильные группы, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильные группы иC_1-6 алкилкарбониламиногруппы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^3a), C_3-11 циклоалкильных групп, 3 - 11-членных неароматических гетероциклильных групп, C_6-14 арильных групп, 5 - 10-членных ароматических гетероциклильных групп, 8 - 14-членных частично насыщенных ароматических циклических групп и 8 - 14-членных ароматических алициклических углеводородных групп с конденсированными кольцами (C_3-11 циклоалкильные группы, 3 - 11-членные неароматические гетероциклильные группы, C_6-14 арильные группы и 5 - 10-членные ароматические гетероциклильные группы, 8 - 14-членные частично насыщенные ароматические циклические группы и 8 - 14-членные ароматические алициклические углеводородные группы с конденсированными кольцами не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^4a и набора заместителей V^9a),

набор заместителей V^8a состоит изC_3-11 циклоалкильных групп, 3 - 11-членных неароматических гетероциклильных групп (C_3-11 циклоалкильные группы и 3 - 11-членные неароматические гетероциклильные группы замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^2a), 8 - 14-членных частично насыщенных ароматических циклических групп и 8 - 14-членных ароматических алициклических углеводородных групп с конденсированными кольцами (8 - 14-членные частично насыщенные ароматические циклические группы и 8 - 14-членные ароматические алициклические углеводородные группы с конденсированными кольцами не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^2a), и

набор заместителей V^9a состоит из моно-C_1-6 алкиламиносульфонильных групп, ди-C_1-6 алкиламиносульфонильных групп, C_1-6 алкилсульфониламиногрупп, C_1-6 алкоксикарбониламино-групп (моно-C_1-6 алкиламиносульфонильные группы, ди-C_1-6 алкиламиносульфонильные группы, C_1-6 алкилсульфониламиногруппы иC_1-6 алкоксикарбониламиногруппы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^3a), C_3-6 циклоалкоксигрупп, C_3-6 циклоалкиламиногрупп, C_3-6 циклоалкилтиогрупп, C_3-6 циклоалкилкарбонильных групп и C_3-6 циклоалкилсульфонильных групп (C_3-6 циклоалкоксигруппы, C_3-6 циклоалкиламиногруппы, C_3-6 циклоалкилтиогруппы, C_3-6 циклоалкилкарбонильные группы и C_3-6 циклоалкилсульфонильные группы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^2a)], таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(2) Соединение согласно (1), которое представлено формулой (I^a):

[где кольцо A^a представлено следующей формулой (II^a-1) или формулой (II^a-2):

(где T^1a является атомом азота или CR^4a, U^1a является атомом азота или CR^5a, T^2a является одинарной связью или CR^7aR^8a, E^2a является атомом кислорода или атомом серы),

X^a является атомом азота или CR^9a,

Y^a является CR^10a,

R^1a является атомом водорода, атомом галогена, C_1-6 алкильной группой илиC_1-6 галоалкильной группой,

кольцо B^a являетсяC_3-11 циклоалканом, C_3-11 циклоалкеном, 3 - 11-членным неароматическим гетероциклом, C_6-14ароматическим карбоциклом или 5 - 10-членным ароматическим гетероциклом,

L^1a является одинарной связью, C_1-6 алкиленовой группой, C_2-6 алкениленовой группой или C_2-6 алкиниленовой группой (C_1-6 алкиленовая группа, C_2-6 алкениленовая группа и C_2-6 алкиниленовая группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, гидроксигрупп, аминогрупп, цианогрупп и нитрогрупп),

L^2a является одинарной связью, C_1-6 алкиленовой группой, C_2-6 алкениленовой группой или C_2-6 алкиниленовой группой (C_1-6 алкиленовая группа, C_2-6 алкениленовая группа и C_2-6 алкиниленовая группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, гидроксигрупп, аминогрупп, цианогрупп и нитрогрупп),

L^3a является одинарной связью или представлена любой из следующих формул (III^a-1)-(III^a-20)

(где E^1a является атомом кислорода, атомом серы или NR^11a),

в случае, когда L^3a является одинарной связью, R^2a является атомом водорода, атомом галогена, C_3-11 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, C_6-14 арильной группой или 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-11 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, C_6-14 арильная группа и 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^4a),

в случае, когда L^3a не является одинарной связью, R^2a является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой, C_2-6 алкенильной группой (C_1-6 алкильная группа и C_2-6 алкенильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^5a), C_3-11 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, C_6-14 арильной группой или 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-11 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, C_6-14 арильная группа и 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^4a),

n^a является 0, 1 или 2,

R^3a является гидроксигруппой, аминогруппой, карбоксигруппой, карбамоильной группой, сульфамоильной группой, фосфоногруппой, фосфонооксигруппой, сульфогруппой, сульфоксигруппой, тетразолильной группой, атомом галогена, цианогруппой, нитрогруппой, C_1-6 алкильной группой, C_1-6 галоалкильной группой, C_3-11 циклоалкильной группой, C_2-6 алкенильной группой, C_2-6 галоалкенильной группой, C_1-6 алкоксигруппой, C_1-6 галоалкоксигруппой, C_1-6 алкилтиогруппой, C_1-6 галоалкилтиогруппой, C_1-6 алкилкарбонильной группой, C_1-6 галоалкилкарбонильной группой, C_1-6 алкилсульфонильной группой, C_1-6 галоалкилсульфонильной группой, C_1-6 алкоксикарбонильной группой, моно-C_1-6 алкиламиногруппой, ди-C_1-6 алкиламиногруппой, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильной группой, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильной группой илиC_1-6 алкилкарбониламиногруппой (когда n^a является 2, группы R^3a могут быть одинаковыми или различными),

каждый из R^4a, R^5a, R^7a и R^8a независимо является атомом водорода, гидроксигруппой, аминогруппой, карбоксигруппой, карбамоильной группой, тетразолильной группой, атомом галогена, цианогруппой, C_1-6 алкильной группой, C_2-6 алкенильной группой, C_1-6 алкоксигруппой, C_1-6 алкилтиогруппой, C_1-6 алкилкарбонильной группой, C_1-6 алкилсульфонильной группой, моно-C_1-6 алкиламиногруппой, ди-C_1-6 алкиламиногруппой (C_1-6 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_1-6 алкоксигруппа, C_1-6 алкилтиогруппа, C_1-6 алкилкарбонильная группа, C_1-6 алкилсульфонильная группа, моно-C_1-6 алкиламиногруппа и ди-C_1-6 алкиламиногруппа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^3a), C_1-6 алкоксикарбонильной группой, C_3-11 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, C_6-14 арильной группой или 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-11 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, C_6-14 арильная группа и 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^1a),

R^6a является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой, C_2-6 алкенильной группой, C_1-6 алкилкарбонильной группой, C_1-6 алкилсульфонильной группой, C_1-6 алкоксикарбонильной группой, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильной группой, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильной группой (C_1-6 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_1-6 алкилкарбонильная группа, C_1-6 алкилсульфонильная группа, C_1-6 алкоксикарбонильная группа, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильная группа и ди-C_1-6 алкиламинокарбонильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^3a), C_3-11 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, C_6-14 арильной группой или 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-11 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, C_6-14 арильная группа и 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^1a),

каждый из R^9a и R^10a независимо является атомом водорода, атомом галогена, цианогруппой, карбамоильной группой, C_1-6 алкильной группой, C_1-6 галоалкильной группой, C_3-11 циклоалкильной группой, C_1-6 алкоксигруппой, C_1-6 галоалкоксигруппой, C_1-6 алкилтиогруппой, C_1-6 алкилкарбонильной группой, C_1-6 алкилсульфонильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, C_6-14 арильной группой или 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой,

R^11a является атомом водорода, гидроксигруппой, цианогруппой, нитрогруппой, C_1-6 алкильной группой илиC_1-6 алкоксигруппой,

каждый из R^12a, R^13a и R^14a независимо является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой илиC_1-6 галоалкильной группой (C_1-6 алкильная группа иC_1-6 галоалкильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^2a),

набор заместителей V^1a состоит из гидроксигрупп, аминогрупп, карбоксигрупп, карбамоильных групп, сульфамоильных групп, фосфоногрупп, фосфонооксигрупп, сульфогрупп, сульфоксигрупп, тетразолильных групп, атомов галогенов, цианогрупп, нитрогрупп, C_1-6 алкильныхгрупп, C_1-6 галоалкильных групп, C_3-11 циклоалкильных групп, C_2-6 алкенильных групп, C_2-6 галоалкенильных групп, C_1-6 алкоксигрупп, C_1-6 галоалкоксигрупп, C_1-6 алкилтиогрупп, C_1-6 галоалкилтиогрупп, C_1-6 алкилкарбонильных групп, C_1-6 галоалкилкарбонильных групп, C_1-6 алкилсульфонильных групп, C_1-6 галоалкилсульфонильных групп, C_1-6 алкоксикарбонильных групп, 3 - 11-членных неароматических гетероциклильных групп, моно-C_1-6 алкиламиногрупп, ди-C_1-6 алкиламиногрупп, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп иC_1-6 алкилкарбониламиногрупп,

набор заместителей V^2a состоит из групп, содержащихся в наборе заместителей V^1a, C_6-14 арильныхгрупп и 5 - 10-членных ароматических гетероциклильных групп (C_6-14 арильная группа и 5 - 10-членные ароматические гетероциклильные группы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^1a),

набор заместителей V^3a состоит из гидроксигрупп, аминогрупп, карбоксигрупп, карбамоильных групп, сульфамоильных групп, фосфоногрупп, фосфонооксигрупп, сульфогрупп, сульфоксигрупп, тетразолильных групп, атомов галогенов, цианогрупп, нитрогрупп, C_1-6 алкоксигрупп, C_1-6 галоалкоксигрупп, C_1-6 алкилтиогрупп, C_1-6 галоалкилтиогрупп, C_1-6 алкилкарбонильных групп, C_1-6 галоалкилкарбонильных групп, C_1-6 алкилсульфонильных групп, C_1-6 галоалкилсульфонильных групп, C_1-6 алкоксикарбонильных групп, моно-C_1-6 алкиламиногрупп, ди-C_1-6 алкиламиногрупп, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, C_1-6 алкилкарбониламиногрупп, C_3-11 циклоалкильных групп, 3 - 11-членных неароматических гетероциклильных групп, C_6-14 арильных групп и 5 - 10-членных ароматических гетероциклильных групп (C_3-11 циклоалкильные группы, 3 - 11-членные неароматические гетероциклильные группы, C_6-14 арильные группыи 5 - 10-членные ароматические гетероциклильные группы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^1a),

набор заместителей V^4a состоит из гидроксигрупп, аминогрупп, карбоксигрупп, карбамоильных групп, сульфамоильных групп, фосфоногрупп, фосфонооксигрупп, сульфогрупп, сульфоксигрупп, тетразолильных групп, атомов галогенов, цианогрупп, нитрогрупп, C_1-6 алкильныхгрупп, C_2-6 алкенильных групп, C_1-6 алкоксигрупп, C_1-6 алкилтиогрупп, C_1-6 алкилкарбонильных групп, C_1-6 алкилсульфонильных групп, C_1-6 алкоксикарбонильных групп, моно-C_1-6 алкиламиногрупп, ди-C_1-6 алкиламиногрупп, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, C_1-6 алкилкарбониламиногрупп (C_1-6 алкильныегруппы, C_2-6 алкенильные группы, C_1-6 алкоксигруппы, C_1-6 алкилтиогруппы, C_1-6 алкилкарбонильные группы, C_1-6 алкилсульфонильные группы, C_1-6 алкоксикарбонильные группы, моно-C_1-6 алкиламиногруппы, ди-C_1-6 алкиламиногруппы, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильные группы, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильные группы иC_1-6 алкилкарбониламиногруппы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^3a), C_3-11 циклоалкильных групп, 3 - 11-членных неароматических гетероциклильных групп, C_6-14 арильныхгрупп и 5 - 10-членных ароматических гетероциклильных групп (C_3-11 циклоалкильные группы, 3 - 11-членные неароматические гетероциклильные группы, C_6-14 арильныегруппы и 5 - 10-членные ароматические гетероциклильные группы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^1a), и

набор заместителей V^5a состоит из гидроксигрупп, аминогрупп, карбоксигрупп, карбамоильных групп, сульфамоильных групп, фосфоногрупп, фосфонооксигрупп, сульфогрупп, сульфоксигрупп, тетразолильных групп, атомов галогенов, цианогрупп, нитрогрупп, C_1-6 алкоксигрупп, C_1-6 алкилтиогрупп, C_1-6 алкилкарбонильных групп, C_1-6 алкилсульфонильных групп, C_1-6 алкоксикарбонильных групп, моно-C_1-6 алкиламиногрупп, ди-C_1-6 алкиламиногрупп, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, C_1-6 алкилкарбониламиногрупп, C_3-11 циклоалкильных групп, 3 - 11-членных неароматических гетероциклильных групп, C_6-14 арильных групп и 5 - 10-членных ароматических гетероциклильных групп (C_1-6 алкоксигруппы, C_1-6 алкилтиогруппы, C_1-6 алкилкарбонильные группы, C_1-6 алкилсульфонильные группы, C_1-6 алкоксикарбонильные группы, моно-C_1-6 алкиламиногруппы, ди-C_1-6 алкиламиногруппы, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильные группы, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильные группы, C_1-6 алкилкарбониламиногруппы, C_3-11 циклоалкильные группы, 3 - 11-членные неароматические гетероциклильные группы, C_6-14 арильные группы и 5 - 10-членные ароматические гетероциклильные группы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^3a)], таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(3) Соединение согласно (2), где R^1a является атомом водорода, таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(4) Соединение согласно (2) или (3), где Y^a является CR^10a (где R^10a является атомом водорода), таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(5) Соединение согласно любому из (2)-(4), где X^a является атомом азота или CR^9a (где R^9a является атомом водорода, атомом галогена, цианогруппой, C_1-3 алкильной группой, C_1-3 галоалкильной группой или C_3-6 циклоалкильной группа), таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(6) Соединение согласно любому из (2)-(5), где кольцо A^a представлено любой из следующих формул (IV^a-1)-(IV^a-3):

(где E^2a является атомом кислорода или атомом серы), таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(7) Соединение согласно любому из (2)-(6), где L^1a является одинарной связью,

L^2a является одинарной связью, C_1-6 алкиленовой группой или C_2-6 алкениленовой группой (C_1-6 алкиленовая группа и C_2-6 алкениленовая группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, цианогруппы и нитрогруппы),

кольцо B^a являетсяC_3-11 циклоалканом, C_3-11 циклоалкеном, 3 - 11-членным неароматическим гетероциклом, C_6-14 ароматическим карбоциклом или 5 - 10-членным ароматическим гетероциклом,

n^a является 0 или 1,

R^3a является гидроксигруппой, аминогруппой, карбоксигруппой, карбамоильной группой, тетразолильной группой, атомом галогена, цианогруппой, нитрогруппой, C_1-3 алкильной группой, C_1-3 галоалкильной группой, C_3-6 циклоалкильной группой, C_1-3 алкоксигруппой, C_1-3 галоалкоксигруппой или C_1-3 алкилсульфонильной группой,

L^3a является одинарной связью, и

R^2a является атомом водорода, атомом галогена, C_3-11 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой, нафтильной группой или 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-11 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа, нафтильная группа и 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^4a), таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(8) Соединение согласно любому из (2)-(6), где L^1a является одинарной связью или C_1-3 алкиленовой группой,

L^2a является одинарной связью или C_1-3 алкиленовой группой (C_1-3 алкиленовая группа не замещена или замещена цианогруппой или C_1-3 галоалкильной группой),

кольцо B^a являетсяC_3-11 циклоалканом, C_3-11 циклоалкеном, 3 - 11-членным неароматическим гетероциклом, бензолом или 5 - 6-членным ароматическим гетероциклом,

n^a является 0 или 1,

R^3a является гидроксигруппой, аминогруппой, карбоксигруппой, карбамоильной группой, тетразолильной группой, атомом галогена, цианогруппой, нитрогруппой, C_1-3 алкильной группой, C_1-3 галоалкильной группой, C_3-6 циклоалкильной группой, C_1-3 алкоксигруппой, C_1-3 галоалкоксигруппой или C_1-3 алкилсульфонильной группой,

L^3a является одинарной связью, и

R^2a является атомом водорода, атомом галогена, C_3-6 циклоалкильной группой, 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой или 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-6 циклоалкильная группа, 4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^4a), таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(9) Соединение согласно (7), где кольцо B^a являетсяC_3-11 циклоалканом, 4 - 7-членным неароматическим гетероциклом или бензолом,

n^a является 0 или 1, и

R^3a является гидроксигруппой, атомом галогена, цианогруппой или C_1-3 алкильной группой, таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(10) Соединение согласно (7) или (9), где L^2a является одинарной связью, C_1-6 алкиленовой группой, C_2-6 алкениленовой группой илиC_1-6 галоалкиленовой группой (C_1-6 алкиленовая группа, C_2-6 алкениленовая группа иC_1-6 галоалкиленовая группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп и цианогрупп),

кольцо B^a являетсяC_3-11 циклоалканом или 4 - 7-членным неароматическим гетероциклом, и

R^2a является атомом водорода, атомом галогена, C_3-6 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой или 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-6 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа и 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, аминогрупп, атомов галогенов, цианогрупп, нитрогрупп, карбоксигрупп, карбамоильных групп, сульфамоильных групп, C_1-6 алкильныхгрупп, C_1-6 алкоксигрупп, моно-C_1-6 алкиламиногрупп, ди-C_1-6 алкиламиногрупп, C_1-6 алкилтиогрупп, C_1-6 алкилкарбонильных групп, C_1-6 алкилсульфонильных групп, C_1-6 алкоксикарбонильных групп, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, C_1-6 алкилкарбониламиногрупп (C_1-6 алкильныегруппы, C_1-6 алкоксигруппы, моно-C_1-6 алкиламиногруппы, ди-C_1-6 алкиламиногруппы, C_1-6 алкилтиогруппы, C_1-6 алкилкарбонильные группы, C_1-6 алкилсульфонильные группы, C_1-6 алкоксикарбонильные группы, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильные группы, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильные группы иC_1-6 алкилкарбониламиногруппы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, гидроксигрупп, аминогрупп, цианогрупп и C_1-3 алкоксигрупп), C_3-6 циклоалкильных групп, 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп, фенильных групп и 5 - 6-членных ароматических гетероциклильных групп (C_3-6 циклоалкильные группы, 4 - 7-членные неароматические гетероциклильные группы, фенильные группы и 5 - 6-членные ароматические гетероциклильные группы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, атомов галогенов, цианогрупп, C_1-6 алкильныхгрупп иC_1-6 галоалкильных групп)), таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(11) Соединение согласно (7) или (9), где L^2a является одинарной связью, C_1-3 алкиленовой группой, C_2-3 алкениленовой группой (C_1-3 алкиленовая группа и C_2-3 алкениленовая группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп и цианогрупп) или C_1-3 галоалкиленовой группой, и

R^2a является атомом водорода или атомом галогена, таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(12) Соединение согласно любому из (7), (9) и (10), где кольцо B^a является C_4-7 циклоалканом или 4 - 7-членным неароматическим гетероциклом, и

R^2a является 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой или 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой (3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа и 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, атомов галогенов, цианогрупп, карбамоильных групп, C_1-3 алкильных групп, C_1-3 алкоксигрупп, моно-C_1-3 алкиламиногрупп, ди-C_1-3 алкиламиногрупп (C_1-3 алкильные группы, C_1-3 алкоксигруппы, моно-C_1-3 алкиламиногруппы и ди-C_1-3 алкиламиногруппы не замещены или замещены гидроксигруппой или цианогруппой), C_1-3 галоалкильных групп, C_1-3 галоалкоксигрупп, C_1-3 алкилтиогрупп, C_1-3 галоалкилтиогрупп, C_1-3 алкилсульфонильных групп, C_1-3 галоалкилсульфонильных групп, 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп, фенильных групп и 5 - 6-членных ароматических гетероциклильных групп (4 - 7-членные неароматические гетероциклильные группы, фенильные группы и 5 - 6-членные ароматические гетероциклильные группы не замещены или замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена, C_1-3 алкильной группы и C_1-3 галоалкильной группы)), таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(13) Соединение согласно любому из (7), (9) и (10), где кольцо B^a является C_4-7 циклоалканом, и

R^2a является 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой (4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа не замещена или замещена одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, атомов галогенов, цианогрупп, карбоксигрупп, C_1-3 алкильных групп (C_1-3 алкильные группы не замещены или замещены гидроксигруппой или цианогруппой), C_1-3 галоалкильных групп, C_1-3 алкоксигрупп, ди-C_1-3 алкиламиногрупп, моно-C_1-3 алкиламинокарбонильных групп, C_1-3 алкилсульфонильных групп, C_1-3 алкилкарбониламиногрупп (C_1-3 алкоксигруппы, ди-C_1-3 алкиламиногруппы, моно-C_1-3 алкиламинокарбонильные группы, C_1-3 алкилсульфонильные группы и C_1-3 алкилкарбониламиногруппы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными атомами галогенов, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, атомов брома и атомов иода), 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп и фенильных групп (фенильные группы не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, C_1-3 алкильных групп и C_1-3 галоалкильных групп)), таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(14) Соединение согласно любому из (2)-(6), где L^1a является одинарной связью,

L^2a является одинарной связью, C_1-6 алкиленовой группой или C_2-6 алкениленовой группой (C_1-6 алкиленовая группа и C_2-6 алкениленовая группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, гидроксигрупп, аминогрупп, цианогрупп и нитрогрупп),

кольцо B^a являетсяC_3-11 циклоалканом, C_3-11 циклоалкеном, 3 - 11-членным неароматическим гетероциклом, C_6-14 ароматическим карбоциклом или 5 - 10-членным ароматическим гетероциклом,

n^a является 0 или 1,

R^3a является гидроксигруппой, аминогруппой, карбоксигруппой, карбамоильной группой, атомом галогена, цианогруппой, C_1-3 алкильной группой, C_1-3 галоалкильной группой, C_3-6 циклоалкильной группой, C_1-3 алкоксигруппой, C_1-3 галоалкоксигруппой или C_1-3 алкилсульфонильной группой,

L^3a представлен любой из следующих формул (XIV^a-1)-(XIV^a-15):

(где E^1a является атомом кислорода, атомом серы или NR^11a (где R^11a является гидроксигруппой или C_1-3 алкоксигруппой), каждый из R^12a и R^13a независимо является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой илиC_1-6 галоалкильной группой (C_1-6 алкильная группа иC_1-6 галоалкильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, аминогрупп, цианогрупп, C_3-11 циклоалкильных групп, C_1-6 алкоксигрупп, C_1-6 галоалкоксигрупп, C_1-6 алкилтиогрупп, C_1-6 алкилсульфонильных групп, C_1-6 галоалкилсульфонильных групп, C_1-6 алкоксикарбонильных групп, 3 - 11-членных неароматических гетероциклильных групп, моно-C_1-6 алкиламиногрупп, ди-C_1-6 алкиламиногрупп, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, C_1-6 алкилкарбониламиногрупп, фенильных групп и 5 - 10-членных ароматических гетероциклильных групп (фенильные группы и 5 - 10-членные ароматические гетероциклильные группы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^1a))), и

R^2a является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой, C_2-6 алкенильной группой (C_1-6 алкильная группа и C_2-6 алкенильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^5a), C_3-11 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой, нафтильной группой или 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-11 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа, нафтильная группа и 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^4a), таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(15) Соединение согласно любому из (2)-(6), где L^1a является одинарной связью или C_1-3 алкиленовой группой,

L^2a является одинарной связью или C_1-3 алкиленовой группой (C_1-3 алкиленовая группа не замещена или замещена цианогруппой или C_1-3 галоалкиленовой группой),

кольцо B^a являетсяC_3-11 циклоалканом, C_3-11 циклоалкеном, 3 - 11-членным неароматическим гетероциклом, бензолом или 5 - 6-членным ароматическим гетероциклом,

n^a является 0 или 1

R^3a является гидроксигруппой, аминогруппой, карбамоильной группой, атомом галогена, цианогруппой, C_1-3 алкильной группой, C_1-3 галоалкильной группой, C_3-6 циклоалкильной группой, C_1-3 алкоксигруппой, C_1-3 галоалкоксигруппой или C_1-3 алкилсульфонильной группой,

L^3a представлен любой из следующих формул (V^a-1)-(V^a-11):

(где E^1a является атомом кислорода, каждый из R^12a и R^13a независимо является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой или C_1-6 галоалкильной группой), и

R^2a является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа не замещена или замещена одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^5a), C_3-6 циклоалкильной группой, 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой или 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-6 циклоалкильная группа, 4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^1a), таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(16) Соединение согласно (14), где L^2a является одинарной связью, C_1-3 алкиленовой группой, C_2-3 алкениленовой группой (C_1-3 алкиленовая группа и C_2-3 алкениленовая группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп и цианогрупп) или C_1-3 галоалкиленовой группой,

кольцо B^a являетсяC_3-11 циклоалканом, 4 - 7-членным неароматическим гетероциклом или бензолом,

n^a является 0 или 1,

R^3a является атомом галогена, цианогруппой или C_1-3 алкильной группой, и

L^3a представлен любой из следующих формул (XV^a-1)-(XV^a-12):

(где E^1a является атомом кислорода или NR^11a (где R^11a является гидроксигруппой), и R^12a является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой илиC_1-6 галоалкильной группой (C_1-6 алкильная группа иC_1-6 галоалкильная группа не замещены или замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксигруппы, цианогруппы, C_1-3 алкоксигруппы, C_3-6 циклоалкильной группы, фенильной группы и 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группы (фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, C_1-3 алкильной группы и C_1-3 галоалкильной группы))), таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(17) Соединение согласно (14) или (16), где L^2a является одинарной связью или C_1-3 алкиленовой группой,

кольцо B^a является C_4-7 циклоалканом или 4 - 7-членным неароматическим гетероциклом, и

R^2a является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой, C_1-6 галоалкильной группой (C_1-6 алкильная группа иC_1-6 галоалкильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из цианогрупп, гидроксигрупп, C_1-6 алкоксигрупп, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп (моно-C_1-6 алкиламинокарбонильные группы и ди-C_1-6 алкиламинокарбонильные группы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными атомами галогенов, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, атомов брома и атомов иода), C_3-6 циклоалкильных групп, 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп, фенильных групп или 5 - 10-членных ароматических гетероциклильных групп (C_3-6 циклоалкильные группы, 4 - 7-членные неароматические гетероциклильные группы, фенильные группы и 5 - 10-членные ароматические гетероциклильные группы не замещены или замещены одним, двумя или тремя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, атомов галогенов, цианогрупп, C_1-6 алкоксигрупп, C_1-6 галоалкоксигрупп, C_1-6 алкилтиогрупп, C_1-6 галоалкилтиогрупп, C_1-6 алкилсульфонильных групп, C_1-6 галоалкилсульфонильных групп, C_1-6 алкоксикарбонильных групп, 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп и фенильных групп (фенильные группы не замещены или замещены атомом галогена))), C_3-11 циклоалкильной группы, 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группы, фенильной группы, нафтильной группы или 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группы (C_3-11 циклоалкильная группа, 4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа, нафтильная группа и 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним, двумя или тремя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, атомов галогенов, цианогрупп, C_1-6 алкильныхгрупп (C_1-6 алкильныегруппы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, цианогрупп, гидроксигрупп и C_1-3 алкоксигрупп), C_1-6 алкоксигрупп, C_1-6 галоалкоксигрупп, C_1-6 алкилтиогрупп, C_1-6 галоалкилтиогрупп, C_1-6 алкилсульфонильных групп, C_1-6 галоалкилсульфонильных групп, C_1-6 алкоксикарбонильных групп (C_1-6 алкоксикарбонильные группы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными атомами галогенов, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, атомов брома и атомов иода), 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп и фенильных групп (фенильные группы не замещены или замещены атомом галогена)), таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(18) Соединение согласно любому из (14), (16) и (17), где L^3a представлено любой из следующих формул (XXIII^a-1)-(XXIII^a-7):

(где E^1a является атомом кислорода, и R^12a является атомом водорода, C_1-3 алкильной группой (C_1-3 алкильная группа не замещена или замещена цианогруппой) или C_1-3 галоалкильной группой), и

R^2a является C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа не замещена или замещена цианогруппой), C_1-6 галоалкильной группой, C_3-6 циклоалкильной группой, 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой или фенильной группой (4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа и фенильная группа не замещены или замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, C_1-3 алкильной группы и C_1-3 галоалкильной группы), таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(19) Соединение согласно любому из (14) и (16)-(18), где L^3a представлен любой из следующих формул (XXIV^a-1)-(XXIV^a-4):

(где E^1a является атомом кислорода, и R^12a является атомом водорода, C_1-3 алкильной группой (C_1-3 алкильная группа не замещена или замещена цианогруппой) или C_1-3 галоалкильной группой), и

R^2a является C_1-3 алкильной группой (C_1-3 алкильная группа не замещена или замещена цианогруппой), C_1-3 галоалкильной группой или C_3-6 циклоалкильной группой, таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(20) Соединение согласно любому из (14), (16) и (17), где L^3a представлено формулой (XVI^a):

(где R^12a является атомом водорода, C_1-3 алкильной группой (C_1-3 алкильная группа не замещена или замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксигруппы, цианогруппы, C_1-3 алкоксигруппы, C_3-6 циклоалкильной группы и фенильной группы) или C_1-3 галоалкильной группой), и

R^2a является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа не замещена или замещена одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из цианогрупп, гидроксигрупп, C_1-3 алкоксигрупп, моно-C_1-3 алкиламинокарбонильных групп (моно-C_1-3 алкиламинокарбонильные группы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными атомами галогенов, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, атомов брома и атомов иода), C_3-6 циклоалкильных групп, 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп, фенильных групп и 5 - 6-членных ароматических гетероциклильных групп (C_3-6 циклоалкильные группы, 4 - 7-членные неароматические гетероциклильные группы, фенильные группы и 5 - 6-членные ароматические гетероциклильные группы не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, атомов галогенов, цианогрупп, C_1-3 алкоксигрупп, C_1-3 галоалкоксигрупп, C_1-3 алкилсульфонильных групп, C_1-6 алкоксикарбонильных групп и фенильных групп (фенильные группы не замещены или замещены атомом галогена))), C_1-6 галоалкильной группой (C_1-6 галоалкильная группа не замещена или замещена одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, фенильных групп и 5 - 6-членных ароматических гетероциклильных групп (фенильные группы и 5 - 6-членные ароматические гетероциклильные группы не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, C_1-3 алкоксигрупп и C_1-3 алкилтиогрупп)), C_3-11 циклоалкильной группой, 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой или 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-11 циклоалкильная группа, 4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа и 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним, двумя или тремя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, атомов галогена, цианогрупп, C_1-3 алкильных групп (C_1-3 алкильные группы не замещены или замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксигруппы, цианогруппы и C_1-3 алкоксигруппы), C_1-3 галоалкильных групп, C_1-3 алкоксигрупп, C_1-3 галоалкоксигрупп, C_1-3 алкилсульфонильных групп, C_1-3 галоалкилсульфонильных групп, C_1-6 алкоксикарбонильных групп, 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп и фенильных групп (фенильные группы не замещены или замещены атомом галогена)), таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(21) Соединение согласно любому из (2)-(12) и (14)-(19), где кольцо B^a является циклогексаном или пиперидином, таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(22) Соединение согласно (13) или (20), где кольцо B^a является циклогексаном, таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(23) Соединение согласно любому из (5)-(22), где X^a является CR^9a (где R^9a является атомом водорода), таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(24) Соединение согласно любому из (6)-(23), где кольцо A^a представлено любой из следующих формул (IV^a-1)-(IV^a-3):

(где E^2a является атомом кислорода или атомом серы, а каждый из R^4a и R^6a независимо является атомом водорода или C_1-3 алкильной группой), таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(25) Соединение согласно любому из (8), (23) и (24), где L^1a является одинарной связью,

L^2a является одинарной связью или C_1-3 алкиленовой группой,

кольцо B^a является C_4-7 циклоалканом, бензолом или 4 - 7-членным неароматическим гетероциклом,

n^a является 0,

L^3a является одинарной связью, и

R^2a является атомом водорода, таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(26) Соединение согласно любому из (15), (23) и (24), где L^1a является одинарной связью,

L^2a является одинарной связью,

кольцо B^a является C_4-7 циклоалканом или 4 - 7-членным неароматическим гетероциклом,

n^a является 0,

L^3a представлен любой из следующих формул (VI^a - 1)-(VI^a - 3):

, и

R^2a является атомом водорода или C_1-3 алкильной группой (C_1-3 алкильная группа не замещена или замещена цианогруппой или фенильной группой), таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(27) Соединение согласно любому из (2)-(6), (8), (15), (25) и (26), где кольцо B^a является циклогексаном, бензолом или пиперидином, таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(28) Соединение согласно (1), где R^1a является атомом водорода,

X^a является CR^9a (где R^9a является атомом водорода или атомом галогена),

Y^a является CR^10a (где R^10a является атомом водорода),

кольцо A^a представлено любой из следующих формул (IV^a-1)-(IV^a-3):

(где E^2a является атомом кислорода или атомом серы, R^4a является атомом водорода или C_1-3 алкильной группой, и R^6a является атомом водорода),

L^1a является одинарной связью,

кольцо B^a являетсяC_3-11 циклоалканом, C_3-11 циклоалкеном (составляющая кольцо метиленоваягруппа C_3-11 циклоалкана иC_3-11 циклоалкена может быть заменена карбонильной группой), 3 - 11-членным неароматическим гетероциклом, C_6-14 ароматическим карбоциклом или 5 - 10-членным ароматическим гетероциклом,

n^a является 0, 1 или 2,

R^3a является гидроксигруппой, аминогруппой, карбоксигруппой, карбамоильной группой, атомом галогена, цианогруппой, C_1-3 алкильной группой, C_1-3 галоалкильной группой или C_1-3 алкоксигруппой (когда n^a является 2, группы R^3a могут быть одинаковыми или различными),

L^2a является одинарной связью, C_1-6 алкиленовой группой, C_2-6 алкениленовой группой (C_1-6 алкиленовая группа и C_2-6 алкениленовая группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, гидроксигрупп, аминогрупп, цианогрупп и нитрогрупп), =C(R^15a)- (где R^15a является атомом водорода или цианогруппой, а связь, соединяющая кольцо B^a и L^2a, является двойной связью) или =C(R^15a)-CH₂- (где R^15a является атомом водорода или цианогруппой, а связь, соединяющая кольцо B^a и L^2a, является двойной связью),

L^3a является одинарной связью или представлен любой из следующих формул (XIV^a-1)-(XIV^a-15) и (XIII^a):

(где E^1a является атомом кислорода),

в случае, когда L^3a является одинарной связью, R^2a является атомом водорода, атомом галогена, азидогруппой, C_3-11 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, C_6-14 арильной группой, 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой, 8 - 11-членной частично насыщенной ароматической циклической группой или 8 - 11-членной ароматической алициклической углеводородной группой с конденсированными кольцами (C_3-11 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, C_6-14 арильная группа, 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа, 8 - 11-членная частично насыщенная ароматическая циклическая группа и 8 - 11-членная ароматическая алициклическая углеводородная группа с конденсированными кольцами не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из набора заместителей V^4a, набора заместителей V^9a и C_1-6 алкильныхгрупп (C_1-6 алкильные группы замещеныC_1-6 алкоксикарбониламиногруппой (C_1-6 алкоксикарбониламиногруппа не замещена или замещена одним или более одинаковыми или различными атомами галогенов, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, атомов брома и атомов иода))),

в случае, когда L^3a не является одинарной связью, R^2a является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой, C_2-6 алкенильной группой, C_2-6 алкинильной группой (C_1-6 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа и C_2-6 алкинильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^6a и набора заместителей V^9a), C_3-11 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, C_6-14 арильной группой, 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой, 8 - 11-членной частично насыщенной ароматической циклической группой или 8 - 11-членной ароматической алициклической углеводородной группой с конденсированными кольцами (C_3-11 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, C_6-14 арильная группа, 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа, 8 - 11-членная частично насыщенная ароматическая циклическая группа и 8 - 11-членная ароматическая алициклическая углеводородная группа с конденсированными кольцами не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^4a и набора заместителей V^9a), и каждый из R^12a и R^13a независимо является атомом водорода, C_1-6 алкильнойгруппой, C_1-6 галоалкильной группой (C_1-6 алкильная группа иC_1-6 галоалкильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^2a, набора заместителей V^8a и набора заместителей V^9a), C_3-11 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, C_6-14 арильной группой, 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой или 8 - 11-членной частично насыщенной ароматической циклической группой (C_3-11 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, C_6-14 арильная группа, 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа и 8 - 11-членная частично насыщенная ароматическая циклическая группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^4a и набора заместителей V^9a), таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(29) Соединение согласно (1) или (28), где L^2a является одинарной связью, C_1-6 алкиленовой группой, C_2-6 алкениленовой группой (C_1-6 алкиленовая группа и C_2-6 алкениленовая группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп и цианогрупп) илиC_1-6 галоалкиленовой группой,

кольцо B^a является C_4-7 циклоалканом (составляющая кольцо метиленовая группа C_4-7 циклоалкана может быть заменена карбонильной группой) или 4 - 7-членным неароматическим гетероциклом,

n^a является 0, 1 или 2,

R^3a является цианогруппой, C_1-3 алкильной группой или атомом галогена (когда n^a является 2, группы R^3a могут быть одинаковыми или различными), таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(30) Соединение согласно любому из (1), (28) и (29), где L^3a является одинарной связью,

R^2a является атомом водорода, атомом галогена, азидогруппой, C_3-11 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой, 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой или 8 - 11-членной частично насыщенной ароматической циклической группой (C_3-11 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа, 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа и 8 - 11-членная частично насыщенная ароматическая циклическая группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из набора заместителей V^4a, набора заместителей V^9a и C_1-6 алкильныхгрупп (C_1-6 алкильные группы замещеныC_1-6 алкоксикарбониламиногруппой (C_1-6 алкоксикарбониламиногруппа не замещена или замещена одним или более одинаковыми или различными атомами галогена, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, атомов брома и атомов иода))), таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(31) Соединение согласно (30), где L^2a является C_1-3 алкиленовой группой,

кольцо B^a является 4 - 7-членным неароматическим гетероциклом,

L^3a является одинарной связью,

R^2a является фенильной группой или 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой или 8 - 11-членной частично насыщенной ароматической циклической группой (фенильная группа, 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа и 8 - 11-членная частично насыщенная ароматическая циклическая группа не замещены или замещены одним, двумя или тремя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, атомов галогенов, цианогрупп, карбамоильных групп, C_1-6 алкильныхгрупп, C_1-6 галоалкильных групп, C_1-6 алкоксигрупп, C_1-6 галоалкоксигрупп, ди-C_1-6 алкиламиногрупп, C_1-6 алкилтиогрупп, C_1-6 галоалкилтиогрупп, C_1-6 алкилсульфонильных групп, 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп и 5 - 6-членных ароматических гетероциклильных групп), таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(32) Соединение согласно любому из (28)-(30), где кольцо B^a является C_4-7 циклоалканом,

L^3a является одинарной связью,

R^2a является 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой (3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа не замещена или замещена одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, аминогрупп, атомов галогенов, цианогрупп, карбамоильных групп, карбоксигрупп, C_1-6 алкильныхгрупп (C_1-6 алкильныегруппы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными атомами галогенов, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, атомов брома и атомов иода, или заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксигруппы, цианогруппы иC_1-6 алкоксикарбониламиногруппы), C_1-3 алкоксигрупп, моно-C_1-3 алкиламинокарбонильных групп, C_1-3 алкилкарбониламиногрупп (C_1-3 алкоксигруппы, моно-C_1-3 алкиламинокарбонильные группы, C_1-3 алкилкарбониламиногруппы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными атомами галогенов, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, атомов брома и атомов иода), ди-C_1-3 алкиламиногрупп, C_1-3 алкилсульфонильных групп, ди-C_1-3 алкиламиносульфонильных групп, C_1-6 алкоксикарбониламиногрупп, 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп и фенильных групп (фенильные группы не замещены или замещены атомом галогена)), таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(33) Соединение согласно любому из (1), (28) и (29), где L^3a представлен любой из следующих формул (XV^a-1)-(XV^a-12) и (XIII^a):

(где E^1a является атомом кислорода, а R^12a является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа не замещена или замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксигруппы, цианогруппы, C_1-3 алкоксигруппы, C_3-6 циклоалкильной группы, фенильной группы и 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группы (фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, C_1-3 алкильной группы и C_1-3 галоалкильной группы)), C_1-6 галоалкильной группой, C_3-6 циклоалкильной группой или фенильной группой (фенильная группа не замещена или замещена атомом галогена или цианогруппой)),

R^2a является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа не замещена или замещена одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^6a и набора заместителей V^9a), C_2-6 алкинильной группой, C_3-11 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой, 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой, 8 - 11-членной частично насыщенной ароматической циклической группой или 8 - 11-членной ароматической алициклической углеводородной группой с конденсированными кольцами (C_3-11 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа, 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа, 8 - 11-членная частично насыщенная ароматическая циклическая группа и 8 - 11-членная ароматическая алициклическая углеводородная группа с конденсированными кольцами не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^4a и набора заместителей V^9a), таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(34) Соединение согласно (33), где кольцо B^a является C_4-7 циклоалканом или 4 - 7-членным неароматическим гетероциклом,

L^3a представлен следующими формулами (XXV^a-1) или (XXV^a-2):

(где R^12a является атомом водорода, C_1-3 алкильной группой (C_1-3 алкильная группа не замещена или замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксигруппы, цианогруппы, C_1-3 алкоксигруппы, C_3-6 циклоалкильной группы и фенильной группы), C_1-3 галоалкильной группой, C_3-6 циклоалкильной группой или фенильной группой (фенильная группа не замещена или замещена атомом галогена или цианогруппой)),

R^2a является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой, C_1-6 галоалкильной группой (C_1-6 алкильная группа иC_1-6 галоалкильная группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, цианогрупп, C_1-3 алкоксигрупп, C_1-3 алкилтиогрупп, C_1-3 алкилсульфонильных групп, моно-C_1-3 алкиламинокарбонильных групп, ди-C_1-3 алкиламинокарбонильных групп (моно-C_1-3 алкиламинокарбонильные группы и ди-C_1-3 алкиламинокарбонильные группы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными атомами галогенов, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, атомов брома и атомов иода), C_3-6 циклоалкильных групп, 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп, фенильных групп и 5 - 6-членных ароматических гетероциклильных групп (C_3-6 циклоалкильные группы, 4 - 7-членные неароматические гетероциклильные группы, фенильные группы и 5 - 6-членные ароматические гетероциклильные группы не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, аминогрупп, атомов галогенов, цианогрупп, C_1-3 алкильных групп, C_1-3 галоалкильных групп, C_1-3 алкоксигрупп, C_1-3 галоалкоксигрупп, C_1-3 алкилтиогрупп, C_1-3 галоалкилтиогрупп, C_1-3 алкилсульфонильных групп, C_1-3 галоалкилсульфонильных групп, C_1-6 алкоксикарбонильных групп, моно-C_1-3 алкиламиногрупп, ди-C_1-3 алкиламиногрупп, моно-C_1-3 алкиламинокарбонильных групп, ди-C_1-3 алкиламинокарбонильных групп, C_1-3 алкилкарбониламиногрупп (C_1-6 алкоксикарбонильные группы, моно-C_1-3 алкиламиногруппы, ди-C_1-3 алкиламиногруппы, моно-C_1-3 алкиламинокарбонильные группы, ди-C_1-3 алкиламинокарбонильные группы и C_1-3 алкилкарбониламиногруппы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными атомами галогенов, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, атомов брома и атомов иода), 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп, фенильных групп (фенильные группы не замещены или замещены атомом галогена) и 5 - 6-членных ароматических гетероциклильных групп)), C_2-6 алкинильной группы, C_3-6 циклоалкильной группы, 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группы, фенильной группы, 8 - 11-членной частично насыщенной ароматической циклической группы или 8 - 11-членной ароматической алициклической углеводородной группой с конденсированными кольцами (C_3-6 циклоалкильная группа, 4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа, 8 - 11-членная частично насыщенная ароматическая циклическая группа и 8 - 11-членная ароматическая алициклическая углеводородная группа с конденсированными кольцами не замещены или замещены одним, двумя или тремя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, аминогрупп, атомов галогенов, цианогрупп, C_1-3 алкильных групп (C_1-3 алкильные группы не замещены или замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксигруппы, цианогруппы и C_1-3 алкоксигруппы), C_1-3 галоалкильных групп, C_1-3 алкоксигрупп, C_1-3 галоалкоксигрупп, C_1-3 алкилтиогрупп, C_1-3 галоалкилтиогрупп, C_1-3 алкилсульфонильных групп, C_1-3 галоалкилсульфонильных групп, C_1-6 алкоксикарбонильных групп, моно-C_1-3 алкиламиногрупп, ди-C_1-3 алкиламиногрупп, моно-C_1-3 алкиламинокарбонильных групп, ди-C_1-3 алкиламинокарбонильных групп, C_1-3 алкилкарбониламиногрупп (C_1-6 алкоксикарбонильные группы, моно-C_1-3 алкиламиногруппы, ди-C_1-3 алкиламиногруппы, моно-C_1-3 алкиламинокарбонильные группы, ди-C_1-3 алкиламинокарбонильные группы и C_1-3 алкилкарбониламиногруппы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными атомами галогенов, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, атомов брома и атомов иода), 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп и фенильных групп (фенильные группы не замещены или замещены атомом галогена)), таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(35) Соединение согласно (33), где кольцо B^a является C_4-7 циклоалканом,

L^3a представлен любой из следующих формул (XXVI^a-1)-(XXVI^a-5):

(где E^1a является атомом кислорода, а R^12a является атомом водорода, C_1-3 алкильной группой (C_1-3 алкильная группа не замещена или замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксигруппы, цианогруппы, C_1-3 алкоксигруппы, C_3-6 циклоалкильной группы, фенильной группы и 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группы (5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещена или замещена C_1-3 алкильной группой)), C_1-3 галоалкильной группой, C_3-6 циклоалкильной группой или фенильной группой (фенильная группа не замещена или замещена атомом галогена или цианогруппой)), и

R^2a является C_1-3 алкильной группой (C_1-3 алкильная группа не замещена или замещена цианогруппой), C_1-3 галоалкильной группой или C_3-6 циклоалкильной группой, таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(36) Соединение согласно (34) или (35), где L^3a представлен формулой (XVI^a):

(где R^12a является атомом водорода, C_1-3 алкильной группой (C_1-3 алкильная группа не замещена или замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксигруппы, цианогруппы, C_1-3 алкоксигруппы, C_3-6 циклоалкильной группы и фенильной группы), C_1-3 галоалкильной группой, C_3-6 циклоалкильной группой или фенильной группой (фенильная группа не замещена или замещена атомом галогена или цианогруппой)), таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(37) Соединение согласно (33), где L^3a представлен формулой (XIII^a):

(где E^1a является атомом кислорода),

R^2a является C_1-3 алкильной группой, таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(38) Соединение согласно любому из (1)-(24), (28)-(30) и (32)-(37), где L^2a является одинарной связью или C_1-3 алкиленовой группой, таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(39) Соединение согласно (1) или (28), где L^1a является одинарной связью,

кольцо B^a является C_4-7 циклоалканом,

L^2a является =C(R^15a)- (где R^15a является атомом водорода или цианогруппой, а связь, соединяющая кольцо B^a и L^2a, является двойной связью) или =C(R^15a)-CH₂- (где R^15a является атомом водорода или цианогруппой, а связь, соединяющая кольцо B^a и L^2a, является двойной связью), и

в случае, когда L^3a является одинарной связью, R^2a является атомом водорода, и

когда L^3a является формулой (X^a-2):

R^2a является C_1-3 алкильной группой,

таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(40) Соединение согласно любому из (1)-(39), где n^a является 0, таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(41) Соединение, представленное формулой (I^b):

[где кольцо A^b представлено формулой (II^b):

(где T^1b является CR^4bR^5b, C(=O), C(=S), C(=NR^17b), атомом серы, S(=O) или S(=O)₂, U^1b является атомом азота или CR^6b, и W^1b является атомом азота или CR^8b), формулой (III^b):

(где T^2b является CR^4b, U^2b является атомом азота или CR^6b, и W^2b является CR^8bR^9b, C(=O), C(=S), C(=NR^17b), NR^10b, атомом кислорода, атомом серы, S(=O) или S(=O)₂ (при условии, что когда U^2b является CR^6b, W^2b не является C(=O))), или формулой (IV^b):

(где T^3b является CR^4bR^5b, C(=O), C(=S), C(=NR^17b), атомом серы, S(=O) или S(=O)₂, U^3b является CR^6bR^7b, C(=O), C(=S), C(=NR^17b), NR^10b, атомом кислорода, атомом серы, S(=O) или S(=O)₂, и W^3b является CR^8bR^9b, C(=O), C(=S), C(=NR^17b), NR^11b, атомом кислорода, атомом серы, S(=O) или S(=O)₂ (при условии, что когда T^3b является CR^4bR^5b, а U^3b является CR^6bR^7b, W^3b не является CR^8bR^9b)),

X^b является атомом азота или CR^15b,

Y^b является CR^16b,

R^1b является атомом водорода, атомом галогена, C_1-6 алкильной группой илиC_1-6 галоалкильной группой,

кольцо B^b являетсяC_3-11 циклоалканом, C_3-11 циклоалкеном, 3 - 11-членным неароматическим гетероциклом, C_6-14 ароматическим карбоциклом или 5 - 10-членным ароматическим гетероциклом,

L^1b является одинарной связью, C_1-6 алкиленовой группой, C_2-6 алкениленовой группой или C_2-6 алкиниленовой группой (C_1-6 алкиленовая группа, C_2-6 алкениленовая группа и C_2-6 алкиниленовая группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, гидроксигрупп, аминогрупп, цианогрупп и нитрогрупп),

L^2b является одинарной связью, C_1-6 алкиленовой группой, C_2-6 алкениленовой группой или C_2-6 алкиниленовой группой (C_1-6 алкиленовая группа, C_2-6 алкениленовая группа и C_2-6 алкиниленовая группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, гидроксигрупп, аминогрупп, цианогрупп и нитрогрупп),

L^3b является одинарной связью или представлен любой из следующих формул (V^b-1)-(V^b-20):

(где E^1b является атомом кислорода, атомом серы или NR^18b),

когда L^3b является одинарной связью, R^2b является атомом водорода, атомом галогена, C_3-11 циклоалкильной группой, 3 - 14-членной неароматической гетероциклильной группой, C_6-14 арильной группой, 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой, 8 - 14-членной частично насыщенной ароматической циклической группой или 8 - 14-членной ароматической алициклической углеводородной группой с конденсированными кольцами (C_3-11 циклоалкильная группа, 3 - 14-членная неароматическая гетероциклильная группа, C_6-14 арильная группа, 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа, 8 - 14-членная частично насыщенная ароматическая циклическая группа и 8 - 14-членная ароматическая алициклическая углеводородная группа с конденсированными кольцами не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^4b и набора заместителей V^9b),

в случае, когда L^3b не является одинарной связью, R^2b является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой, C_2-6 алкенильной группой (C_1-6 алкильная группа и C_2-6 алкенильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^6b и набора заместителей V^9b), C_3-11 циклоалкильной группой, 3 - 14-членной неароматической гетероциклильной группой, C_6-14 арильной группой, 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой, 8 - 14-членной частично насыщенной ароматической циклической группой или 8 - 14-членной ароматической алициклической углеводородной группой с конденсированными кольцами (C_3-11 циклоалкильная группа, 3 - 14-членная неароматическая гетероциклильная группа, C_6-14 арильная группа, 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа, 8 - 14-членная частично насыщенная ароматическая циклическая группа и 8 - 14-членная ароматическая алициклическая углеводородная группа с конденсированными кольцами не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^4b и набора заместителей V^9b),

n^b является 0, 1 или 2,

R^3b является гидроксигруппой, аминогруппой, карбоксигруппой, карбамоильной группой, сульфамоильной группой, фосфоногруппой, фосфонооксигруппой, сульфогруппой, сульфоксигруппой, тетразолильной группой, атомом галогена, цианогруппой, нитрогруппой, C_1-6 алкильной группой, C_1-6 галоалкильной группой, C_3-11 циклоалкильной группой, C_2-6 алкенильной группой, C_2-6 галоалкенильной группой, C_1-6 алкоксигруппой, C_1-6 галоалкоксигруппой, C_1-6 алкилтиогруппой, C_1-6 галоалкилтио группой, C_1-6 алкилкарбонильной группой, C_1-6 галоалкилкарбонильной группой, C_1-6 алкилсульфонильной группой, C_1-6 галоалкилсульфонильной группой, C_1-6 алкоксикарбонильной группой, моно-C_1-6 алкиламиногруппой, ди-C_1-6 алкиламиногруппой, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильной группой, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильной группой илиC_1-6 алкилкарбониламиногруппой (когда n^b является 2, группы R^3b могут быть одинаковыми или различными),

каждый из R^4b, R^5b, R^6b, R^7b, R^8b и R^9b независимо является атомом водорода, гидроксигруппой, аминогруппой, карбоксигруппой, карбамоильной группой, тетразолильной группой, атомом галогена, цианогруппой, C_1-6 алкильной группой, C_2-6 алкенильной группой, C_1-6 алкоксигруппой, C_1-6 алкилтиогруппой, C_1-6 алкилкарбонильной группой, C_1-6 алкилсульфонильной группой, моно-C_1-6 алкиламиногруппой, ди-C_1-6 алкиламиногруппой (C_1-6 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_1-6 алкоксигруппа, C_1-6 алкилтиогруппа, C_1-6 алкилкарбонильная группа, C_1-6 алкилсульфонильная группа, моно-C_1-6 алкиламиногруппа и ди-C_1-6 алкиламиногруппа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^3b), C_1-6 алкоксикарбонильной группой, C_3-11 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, C_6-14 арильной группой или 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-11 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, C_6-14 арильная группа и 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^1b),

каждый из R^10b и R^11b независимо является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой, C_2-6 алкенильной группой, C_1-6 алкилкарбонильной группой, C_1-6 алкилсульфонильной группой, C_1-6 алкоксикарбонильной группой, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильной группой, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильной группой (C_1-6 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_1-6 алкилкарбонильная группа, C_1-6 алкилсульфонильная группа, C_1-6 алкоксикарбонильная группа, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильная группа и ди-C_1-6 алкиламинокарбонильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^3b), C_3-11 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, C_6-14 арильной группой или 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-11 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, C_6-14 арильная группа и 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^1b),

каждый из R^12b, R^13b и R^14b независимо является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой илиC_1-6 галоалкильной группой (C_1-6 алкильная группа иC_1-6 галоалкильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^3b, набора заместителей V^8b и набора заместителей V^9b),

каждый из R^15b и R^16b независимо является атомом водорода, атомом галогена, цианогруппой, карбамоильной группой, C_1-6 алкильной группой, C_1-6 галоалкильной группой, C_3-11 циклоалкильной группой, C_1-6 алкоксигруппой, C_1-6 галоалкоксигруппой, C_1-6 алкилтиогруппой, C_1-6 алкилкарбонильной группой, C_1-6 алкилсульфонильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, C_6-14 арильной группой или 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой,

каждый из R^17b и R^18b независимо является атомом водорода, гидроксигруппой, цианогруппой, нитрогруппой, C_1-6 алкильной группой илиC_1-6 алкоксигруппой,

набор заместителей V^1b состоит из гидроксигрупп, аминогрупп, карбоксигрупп, карбамоильных групп, сульфамоильных групп, фосфоногрупп, фосфонооксигрупп, сульфогрупп, сульфоксигрупп, тетразолильных групп, атомов галогенов, цианогрупп, нитрогрупп, C_1-6 алкильныхгрупп, C_1-6 галоалкильных групп, C_3-11 циклоалкильных групп, C_2-6 алкенильных групп, C_2-6 галоалкенильных групп, C_1-6 алкоксигрупп, C_1-6 галоалкоксигрупп, C_1-6 алкилтиогрупп, C_1-6 галоалкилтиогрупп, C_1-6 алкилкарбонильных групп, C_1-6 галоалкилкарбонильных групп, C_1-6 алкилсульфонильных групп, C_1-6 галоалкилсульфонильных групп, C_1-6 алкоксикарбонильных групп, 3 - 11-членных неароматических гетероциклильных групп, моно-C_1-6 алкиламиногрупп, ди-C_1-6 алкиламиногрупп, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп иC_1-6 алкилкарбониламиногрупп,

набор заместителей V^2b состоит из групп, содержащихся в наборе заместителей V^1b, а также C_6-14 арильных групп и 5 - 10-членных ароматических гетероциклильных групп (C_6-14 арильные группы и 5 - 10-членные ароматические гетероциклильные группы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^1b),

набор заместителей V^3b состоит из гидроксигрупп, аминогрупп, карбоксигрупп, карбамоильных групп, сульфамоильных групп, фосфоногрупп, фосфонооксигрупп, сульфогрупп, сульфоксигрупп, тетразолильных групп, атомов галогенов, цианогрупп, нитрогрупп, C_1-6 алкоксигрупп, C_1-6 галоалкоксигрупп, C_1-6 алкилтиогрупп, C_1-6 галоалкилтиогрупп, C_1-6 алкилкарбонильных групп, C_1-6 галоалкилкарбонильных групп, C_1-6 алкилсульфонильных групп, C_1-6 галоалкилсульфонильных групп, C_1-6 алкоксикарбонильных групп, моно-C_1-6 алкиламиногрупп, ди-C_1-6 алкиламиногрупп, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, C_1-6 алкилкарбониламиногрупп, C_3-11 циклоалкильных групп, 3 - 11-членных неароматических гетероциклильных групп, C_6-14 арильных группи 5 - 10-членных ароматических гетероциклильных групп (C_3-11 циклоалкильные группы, 3 - 11-членные неароматические гетероциклильные группы, C_6-14 арильные группыи 5 - 10-членные ароматические гетероциклильные группы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^1b),

набор заместителей V^4b состоит из гидроксигрупп, аминогрупп, карбоксигрупп, карбамоильных групп, сульфамоильных групп, фосфоногрупп, фосфонооксигрупп, сульфогрупп, сульфоксигрупп, тетразолильных групп, атомов галогенов, цианогрупп, нитрогрупп, C_1-6 алкильныхгрупп, C_2-6 алкенильных групп, C_1-6 алкоксигрупп, C_1-6 алкилтиогрупп, C_1-6 алкилкарбонильных групп, C_1-6 алкилсульфонильных групп, C_1-6 алкоксикарбонильных групп, моно-C_1-6 алкиламиногрупп, ди-C_1-6 алкиламиногрупп, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, C_1-6 алкилкарбониламиногрупп (C_1-6 алкильныегруппы, C_2-6 алкенильные группы, C_1-6 алкоксигруппы, C_1-6 алкилтиогруппы, C_1-6 алкилкарбонильные группы, C_1-6 алкилсульфонильные группы, C_1-6 алкоксикарбонильные группы, моно-C_1-6 алкиламиногруппы, ди-C_1-6 алкиламиногруппы, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильные группы, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильные группы иC_1-6 алкилкарбониламиногруппы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^3b), C_3-11 циклоалкильных групп, 3 - 11-членных неароматических гетероциклильных групп, C_6-14 арильныхгрупп и 5 - 10-членных ароматических гетероциклильных групп (C_3-11 циклоалкильные группы, 3 - 11-членные неароматические гетероциклильные группы, C_6-14 арильные группы и 5 - 10-членные ароматические гетероциклильные группы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^1b),

набор заместителей V^5b состоит из гидроксигрупп, аминогрупп, карбоксигрупп, карбамоильных групп, сульфамоильных групп, фосфоногрупп, фосфонооксигрупп, сульфогрупп, сульфоксигрупп, тетразолильных групп, атомов галогенов, цианогрупп, нитрогрупп, C_1-6 алкоксигрупп, C_1-6 алкилтиогрупп, C_1-6 алкилкарбонильных групп, C_1-6 алкилсульфонильных групп, C_1-6 алкоксикарбонильных групп, моно-C_1-6 алкиламиногрупп, ди-C_1-6 алкиламиногрупп, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, C_1-6 алкилкарбониламиногрупп, C_3-11 циклоалкильных групп, 3 - 11-членных неароматических гетероциклильных групп, C_6-14 арильных групп и 5 - 10-членных ароматических гетероциклильных групп (C_1-6 алкоксигруппы, C_1-6 алкилтиогруппы, C_1-6 алкилкарбонильные группы, C_1-6 алкилсульфонильные группы, C_1-6 алкоксикарбонильные группы, моно-C_1-6 алкиламиногруппы, ди-C_1-6 алкиламиногруппы, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильные группы, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильные группы, C_1-6 алкилкарбониламиногруппы, C_3-11 циклоалкильные группы, 3 - 11-членные неароматические гетероциклильные группы, C_6-14 арильные группы и 5 - 10-членные ароматические гетероциклильные группы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^3b),

набор заместителей V^6b состоит из гидроксигрупп, аминогрупп, карбоксигрупп, карбамоильных групп, сульфамоильных групп, фосфоногрупп, фосфонооксигрупп, сульфогрупп, сульфоксигрупп, тетразолильных групп, атомов галогенов, цианогрупп, нитрогрупп, C_1-6 алкоксигрупп, C_1-6 алкилтиогрупп, C_1-6 алкилкарбонильных групп, C_1-6 алкилсульфонильных групп, C_1-6 алкоксикарбонильных групп, моно-C_1-6 алкиламиногрупп, ди-C_1-6 алкиламиногрупп, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, C_1-6 алкилкарбониламиногрупп (C_1-6 алкоксигруппы, C_1-6 алкилтиогруппы, C_1-6 алкилкарбонильные группы, C_1-6 алкилсульфонильные группы, C_1-6 алкоксикарбонильные группы, моно-C_1-6 алкиламиногруппы, ди-C_1-6 алкиламиногруппы, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильные группы, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильные группы иC_1-6 алкилкарбониламиногруппы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^3b), C_3-11 циклоалкильных групп, 3 - 11-членных неароматических гетероциклильных групп, C_6-14 арильных групп, 5 - 10-членных ароматических гетероциклильных групп, 8 - 14-членных частично насыщенных ароматических циклических групп и 8 - 14-членных ароматических алициклических углеводородных групп с конденсированными кольцами (C_3-11 циклоалкильные группы, 3 - 11-членные неароматические гетероциклильные группы, C_6-14 арильные группы, 5 - 10-членные ароматические гетероциклильные группы, 8 - 14-членные частично насыщенные ароматические циклические группы и 8 - 14-членные ароматические алициклические углеводородные группы с конденсированными кольцами не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^4b и набора заместителей V^9b), и

набор заместителей V^8b состоит из 8 - 14-членных частично насыщенных ароматических циклических групп и 8 - 14-членных ароматических алициклических углеводородных групп с конденсированными кольцами (8 - 14-членные частично насыщенные ароматические циклические группы и 8 - 14-членные ароматические алициклические углеводородные группы с конденсированными кольцами не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^2b),

набор заместителей V^9b состоит из моно-C_1-6 алкиламиносульфонильных групп, ди-C_1-6 алкиламиносульфонильных групп, C_1-6 алкилсульфониламиногрупп (моно-C_1-6 алкиламиносульфонильные группы, ди-C_1-6 алкиламиносульфонильные группы иC_1-6 алкилсульфониламиногруппы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^3b), C_3-6 циклоалкоксигрупп, C_3-6 циклоалкиламиногрупп, C_3-6 циклоалкилтиогрупп, C_3-6 циклоалкилкарбонильных групп и C_3-6 циклоалкилсульфонильных групп (C_3-6 циклоалкоксигруппы, C_3-6 циклоалкиламиногруппы, C_3-6 циклоалкилтиогруппы, C_3-6 циклоалкилкарбонильные группы и C_3-6 циклоалкилсульфонильные группы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^2b)], таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(42) Соединение согласно (41), которое представлено формулой (I^b):

[где кольцо A^b представлено формулой (II^b):

(где T^1b является CR^4bR^5b, C(=O), C(=S), C(=NR^17b), атомом серы, S(=O) или S(=O)₂, U^1b является атомом азота или CR^6b, и W^1b является атомом азота или CR^8b), формулой (III^b):

(где T^2b является CR^4b, U^2b является атомом азота или CR^6b, и W^2b является CR^8bR^9b, C(=O), C(=S), C(=NR^17b), NR^10b, атомом кислорода, атомом серы, S(=O) или S(=O)₂ (при условии, что когда U^2b является CR^6b, W^2b не является C(=O))), или формулой (IV^b):

(где T^3b является CR^4bR^5b, C(=O), C(=S), C(=NR^17b), атомом серы, S(=O) или S(=O)₂, U^3b является CR^6bR^7b, C(=O), C(=S), C(=NR^17b), NR^10b, атомом кислорода, атомом серы, S(=O) или S(=O)₂, и W^3b является CR^8bR^9b, C(=O), C(=S), C(=NR^17b), NR^11b, атомом кислорода, атомом серы, S(=O) или S(=O)₂ (при условии, что когда T^3b является CR^4bR^5b, а U^3b является CR^6bR^7b, W^3b не является CR^8bR^9b)),

X^b является атомом азота или CR^15b,

Y^b является CR^16b,

R^1b является атомом водорода, атомом галогена, C_1-6 алкильной группой илиC_1-6 галоалкильной группой,

кольцо B^b являетсяC_3-11 циклоалканом, C_3-11 циклоалкеном, 3 - 11-членным неароматическим гетероциклом, C_6-14 ароматическим карбоциклом или 5 - 10-членным ароматическим гетероциклом,

L^1b является одинарной связью, C_1-6 алкиленовой группой, C_2-6 алкениленовой группой или C_2-6 алкиниленовой группой (C_1-6 алкиленовая группа, C_2-6 алкениленовая группа и C_2-6 алкиниленовая группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, гидроксигрупп, аминогрупп, цианогрупп и нитрогрупп),

L^2b является одинарной связью, C_1-6 алкиленовой группой, C_2-6 алкениленовой группой или C_2-6 алкиниленовой группой (C_1-6 алкиленовая группа, C_2-6 алкениленовая группа и C_2-6 алкиниленовая группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, гидроксигрупп, аминогрупп, цианогрупп и нитрогрупп),

L^3b является одинарной связью или представлен любой из следующих формул (V^b-1)-(V^b-20):

(где E^1b является атомом кислорода, атомом серы или NR^18b),

когда L^3b является одинарной связью, R^2b является атомом водорода, атомом галогена, C_3-11 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, C_6-14 арильной группой или 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-11 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, C_6-14 арильная группа и 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^4b),

в случае, когда L^3b не является одинарной связью, R^2b является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой, C_2-6 алкенильной группой (C_1-6 алкильная группа и C_2-6 алкенильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^5b), C_3-11 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, C_6-14 арильной группой или 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-11 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, C_6-14 арильная группа и 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^4b),

n^b является 0, 1 или 2,

R^3b является гидроксигруппой, аминогруппой, карбоксигруппой, карбамоильной группой, сульфамоильной группой, фосфоногруппой, фосфонооксигруппой, сульфогруппой, сульфоксигруппой, тетразолильной группой, атомом галогена, цианогруппой, нитрогруппой, C_1-6 алкильной группой, C_1-6 галоалкильной группой, C_3-11 циклоалкильной группой, C_2-6 алкенильной группой, C_2-6 галоалкенильной группой, C_1-6 алкоксигруппой, C_1-6 галоалкоксигруппой, C_1-6 алкилтиогруппой, C_1-6 галоалкилтио группой, C_1-6 алкилкарбонильной группой, C_1-6 галоалкилкарбонильной группой, C_1-6 алкилсульфонильной группой, C_1-6 галоалкилсульфонильной группой, C_1-6 алкоксикарбонильной группой, моно-C_1-6 алкиламиногруппой, ди-C_1-6 алкиламиногруппой, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильной группой, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильной группой илиC_1-6 алкилкарбониламиногруппой (когда n^b является 2, группы R^3b могут быть одинаковыми или различными),

каждый из R^4b, R^5b, R^6b, R^7b, R^8b и R^9b независимо является атомом водорода, гидроксигруппой, аминогруппой, карбоксигруппой, карбамоильной группой, тетразолильной группой, атомом галогена, цианогруппой, C_1-6 алкильной группой, C_2-6 алкенильной группой, C_1-6 алкоксигруппой, C_1-6 алкилтиогруппой, C_1-6 алкилкарбонильной группой, C_1-6 алкилсульфонильной группой, моно-C_1-6 алкиламиногруппой, ди-C_1-6 алкиламиногруппой (C_1-6 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_1-6 алкоксигруппа, C_1-6 алкилтиогруппа, C_1-6 алкилкарбонильная группа, C_1-6 алкилсульфонильная группа, моно-C_1-6 алкиламиногруппа и ди-C_1-6 алкиламиногруппа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^3b), C_1-6 алкоксикарбонильной группой, C_3-11 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, C_6-14 арильной группой или 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-11 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, C_6-14 арильная группа и 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^1b),

каждый из R^10b и R^11b независимо является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой, C_2-6 алкенильной группой, C_1-6 алкилкарбонильной группой, C_1-6 алкилсульфонильной группой, C_1-6 алкоксикарбонильной группой, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильной группой, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильной группой (C_1-6 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_1-6 алкилкарбонильная группа, C_1-6 алкилсульфонильная группа, C_1-6 алкоксикарбонильная группа, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильная группа и ди-C_1-6 алкиламинокарбонильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^3b), C_3-11 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, C_6-14 арильной группой или 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-11 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, C_6-14 арильная группа и 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^1b),

каждый из R^12b, R^13b и R^14b независимо является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой илиC_1-6 галоалкильной группой (C_1-6 алкильная группа иC_1-6 галоалкильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^3b),

каждый из R^15b и R^16b независимо является атомом водорода, атомом галогена, цианогруппой, карбамоильной группой, C_1-6 алкильной группой, C_1-6 галоалкильной группой, C_3-11 циклоалкильной группой, C_1-6 алкоксигруппой, C_1-6 галоалкоксигруппой, C_1-6 алкилтиогруппой, C_1-6 алкилкарбонильной группой, C_1-6 алкилсульфонильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, C_6-14 арильной группой или 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой,

каждый из R^17b и R^18b независимо является атомом водорода, гидроксигруппой, цианогруппой, нитрогруппой, C_1-6 алкильной группой илиC_1-6 алкоксигруппой,

набор заместителей V^1b состоит из гидроксигрупп, аминогрупп, карбоксигрупп, карбамоильных групп, сульфамоильных групп, фосфоногрупп, фосфонооксигрупп, сульфогрупп, сульфоксигрупп, тетразолильных групп, атомов галогенов, цианогрупп, нитрогрупп, C_1-6 алкильныхгрупп, C_1-6 галоалкильных групп, C_3-11 циклоалкильных групп, C_2-6 алкенильных групп, C_2-6 галоалкенильных групп, C_1-6 алкоксигрупп, C_1-6 галоалкоксигрупп, C_1-6 алкилтиогрупп, C_1-6 галоалкилтиогрупп, C_1-6 алкилкарбонильных групп, C_1-6 галоалкилкарбонильных групп, C_1-6 алкилсульфонильных групп, C_1-6 галоалкилсульфонильных групп, C_1-6 алкоксикарбонильных групп, 3 - 11-членных неароматических гетероциклильных групп, моно-C_1-6 алкиламиногрупп, ди-C_1-6 алкиламиногрупп, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп и C_1-6 алкилкарбониламиногрупп,

набор заместителей V^2b состоит из групп, содержащихся в наборе заместителей V^1b, а также C_6-14 арильных групп и 5 - 10-членных ароматических гетероциклильных групп (C_6-14 арильные группы и 5 - 10-членные ароматические гетероциклильные группы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^1b),

набор заместителей V^3b состоит из гидроксигрупп, аминогрупп, карбоксигрупп, карбамоильных групп, сульфамоильных групп, фосфоногрупп, фосфонооксигрупп, сульфогрупп, сульфоксигрупп, тетразолильных групп, атомов галогенов, цианогрупп, нитрогрупп, C_1-6 алкоксигрупп, C_1-6 галоалкоксигрупп, C_1-6 алкилтиогрупп, C_1-6 галоалкилтиогрупп, C_1-6 алкилкарбонильных групп, C_1-6 галоалкилкарбонильных групп, C_1-6 алкилсульфонильных групп, C_1-6 галоалкилсульфонильных групп, C_1-6 алкоксикарбонильных групп, моно-C_1-6 алкиламиногрупп, ди-C_1-6 алкиламиногрупп, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, C_1-6 алкилкарбониламиногрупп, C_3-11 циклоалкильных групп, 3 - 11-членных неароматических гетероциклильных групп, C_6-14 арильных групп и 5 - 10-членных ароматических гетероциклильных групп (C_3-11 циклоалкильные группы, 3 - 11-членные неароматические гетероциклильные группы, C_6-14 арильные группы и 5 - 10-членные ароматические гетероциклильные группы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^1b),

набор заместителей V^4b состоит из гидроксигрупп, аминогрупп, карбоксигрупп, карбамоильных групп, сульфамоильных групп, фосфоногрупп, фосфонооксигрупп, сульфогрупп, сульфоксигрупп, тетразолильных групп, атомов галогенов, цианогрупп, нитрогрупп, C_1-6 алкильныхгрупп, C_2-6 алкенильных групп, C_1-6 алкоксигрупп, C_1-6 алкилтиогрупп, C_1-6 алкилкарбонильных групп, C_1-6 алкилсульфонильных групп, C_1-6 алкоксикарбонильных групп, моно-C_1-6 алкиламиногрупп, ди-C_1-6 алкиламиногрупп, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, C_1-6 алкилкарбониламиногрупп (C_1-6 алкильныегруппы, C_2-6 алкенильные группы, C_1-6 алкоксигруппы, C_1-6 алкилтиогруппы, C_1-6 алкилкарбонильные группы, C_1-6 алкилсульфонильные группы, C_1-6 алкоксикарбонильные группы, моно-C_1-6 алкиламиногруппы, ди-C_1-6 алкиламиногруппы, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильные группы, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильные группы иC_1-6 алкилкарбониламиногруппы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^3b), C_3-11 циклоалкильных групп, 3 - 11-членных неароматических гетероциклильных групп, C_6-14 арильных групп и 5 - 10-членных ароматических гетероциклильных групп (C_3-11 циклоалкильные группы, 3 - 11-членные неароматические гетероциклильные группы, C_6-14 арильные группы и 5 - 10-членные ароматические гетероциклильные группы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^1b), и

набор заместителей V^5b состоит из гидроксигрупп, аминогрупп, карбоксигрупп, карбамоильных групп, сульфамоильных групп, фосфоногрупп, фосфонооксигрупп, сульфогрупп, сульфоксигрупп, тетразолильных групп, атомов галогенов, цианогрупп, нитрогрупп, C_1-6 алкоксигрупп, C_1-6 алкилтиогрупп, C_1-6 алкилкарбонильных групп, C_1-6 алкилсульфонильных групп, C_1-6 алкоксикарбонильных групп, моно-C_1-6 алкиламиногрупп, ди-C_1-6 алкиламиногрупп, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, C_1-6 алкилкарбониламиногрупп, C_3-11 циклоалкильных групп, 3 - 11-членных неароматических гетероциклильных групп, C_6-14 арильных групп и 5 - 10-членных ароматических гетероциклильных групп (C_1-6 алкоксигруппы, C_1-6 алкилтиогруппы, C_1-6 алкилкарбонильные группы, C_1-6 алкилсульфонильные группы, C_1-6 алкоксикарбонильные группы, моно-C_1-6 алкиламиногруппы, ди-C_1-6 алкиламиногруппы, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильные группы, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильные группы, C_1-6 алкилкарбониламиногруппы, C_3-11 циклоалкильные группы, 3 - 11-членные неароматические гетероциклильные группы, C_6-14 арильные группы и 5 - 10-членные ароматические гетероциклильные группы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^3b)], таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(43) Соединение согласно (42), где R^1b является атомом водорода, таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(44) Соединение согласно (42) или (43), где X^b является атомом азота или CR^15b (где R^15b является атомом водорода, атомом галогена, цианогруппой, C_1-3 алкильной группой, C_1-3 галоалкильной группой или C_3-6 циклоалкильной группой), и

Y^b является CR^16b (где R^16b является атомом водорода), таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(45) Соединение согласно (44), где X^b является атомом азота или CR^15b (где R^15b является атомом водорода или атомом галогена), таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(46) Соединение согласно любому из (42)-(45), где кольцо A^b представлено формулой (II^b):

(где T^1b является CR^4bR^5b, C(=O), C(=S) или S(=O)₂, U^1b является атомом азота или CR^6b, и W^1b является CR^8b), формулой (III^b):

(где T^2b является CR^4b, U^2b является атомом азота, и W^2b является C(=O) или C(=S)), или формулой (IV^b):

(где T^3b является CR^4bR^5b, U^3b является NR^10b или атомом кислорода, и W^3b является CR^8bR^9b, C(=O) или C(=S)), таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(47) Соединение согласно любому из (42)-(45), где кольцо A^b представлено любой из следующих формул (XVIII^b-1)-(XVIII^b-8):

(где каждый из E^2b и E^3b независимо является атомом кислорода или атомом серы, каждый из R^4b, R^5b, R^6b, R^8b и R^9b независимо является атомом водорода, атомом галогена или C_1-3 алкильной группой, и R^10b является атомом водорода или C_1-3 алкильной группой), таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(48) Соединение согласно любому из (42)-(47), где L^1b является одинарной связью,

L^2b является одинарной связью, C_1-6 алкиленовой группой или C_2-6 алкениленовой группой (C_1-6 алкиленовая группа и C_2-6 алкениленовая группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, гидроксигрупп, аминогрупп, цианогрупп и нитрогрупп),

кольцо B^b являетсяC_3-11 циклоалканом, C_3-11 циклоалкеном, 3 - 11-членным неароматическим гетероциклом, C_6-14 ароматическим карбоциклом или 5 - 10-членным ароматическим гетероциклом,

n^b является 0 или 1,

R^3b является гидроксигруппой, аминогруппой, атомом галогена, цианогруппой, C_1-3 алкильной группой, C_1-3 галоалкильной группой, C_3-6 циклоалкильной группой, C_1-3 алкоксигруппой, C_1-3 галоалкоксигруппой или C_1-3 алкилсульфонильной группой,

L^3b является одинарной связью, и

R^2b является атомом водорода, атомом галогена, C_3-11 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой, нафтильной группой или 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-11 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа, нафтильная группа и 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^4b), таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(49) Соединение согласно любому из (42)-(47), где L^1b является одинарной связью или C_1-3 алкиленовой группой,

L^2b является одинарной связью или C_1-3 алкиленовой группой (C_1-3 алкиленовая группа не замещена или замещена цианогруппой или C_1-3 галоалкильной группой),

кольцо B^b являетсяC_3-11 циклоалканом, C_3-11 циклоалкеном, 3 - 11-членным неароматическим гетероциклом, бензолом или 5 - 6-членным ароматическим гетероциклом,

n^b является 0 или 1,

R^3b является гидроксигруппой, аминогруппой, карбоксигруппой, карбамоильной группой, тетразолильной группой, атомом галогена, цианогруппой, нитрогруппой, C_1-3 алкильной группой, C_1-3 галоалкильной группой, C_3-6 циклоалкильной группой, C_1-3 алкоксигруппой, C_1-3 галоалкоксигруппой или C_1-3 алкилсульфонильной группой,

L^3b является одинарной связью, и

R^2b является атомом водорода, атомом галогена, C_3-6 циклоалкильной группой, 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой или 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-6 циклоалкильная группа, 4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^4b), таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(50) Соединение согласно (48), где кольцо B^b являетсяC_3-11 циклоалканом или 4 - 7-членным неароматическим гетероциклом,

n^b является 0 или 1, и

R^3b является гидроксигруппой, C_1-3 алкильной группой или C_1-3 алкоксигруппой, таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(51) Соединение согласно (48) или (50), где L^2b является одинарной связью, C_1-6 алкиленовой группой, C_2-6 алкениленовой группой илиC_1-6 галоалкиленовой группой (C_1-6 алкиленовая группа, C_2-6 алкениленовая группа иC_1-6 галоалкиленовая группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп и цианогрупп), таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(52) Соединение согласно любому из (48), (50) и (51), где R^2b является атомом водорода, C_3-6 циклоалкильной группой, 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой или 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой (4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа и 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, аминогрупп, карбамоильных групп, сульфамоильных групп, атомов галогенов, цианогрупп, нитрогрупп, C_1-6 алкильныхгрупп, C_1-6 алкоксигрупп, C_1-6 алкилтиогрупп, C_1-6 алкилсульфонильных групп, моно-C_1-6 алкиламиногрупп, ди-C_1-6 алкиламиногрупп, C_1-6 алкоксикарбонильных групп, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, C_1-6 алкилкарбониламиногрупп (C_1-6 алкильныегруппы, C_1-6 алкоксигруппы, C_1-6 алкилтиогруппы, C_1-6 алкилсульфонильные группы, моно-C_1-6 алкиламиногруппы, ди-C_1-6 алкиламиногруппы, C_1-6 алкоксикарбонильные группы, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильные группы, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильные группы иC_1-6 алкилкарбониламиногруппы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными атомами галогенов, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, атомов брома и атомов иода, или гидроксигруппой или цианогруппой), C_3-6 циклоалкильных групп, 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп, фенильных групп и 5 - 6-членных ароматических гетероциклильных групп), таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(53) Соединение согласно (52), где R^2b является атомом водорода, 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой или 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой (4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа и 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, атомов галогенов, цианогрупп, нитрогрупп, C_1-3 алкильных групп (C_1-3 алкильные группы не замещены или замещены цианогруппой), C_1-3 галоалкильных групп иC_1-6 алкоксикарбонильных групп), таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(54) Соединение согласно любому из (48) и (50)-(53), где L^2b являетсяC_1-6 алкиленовой группой, C_2-3 алкениленовой группой (C_1-6 алкиленовая группа и C_2-3 алкениленовая группа не замещены или замещены цианогруппой) илиC_1-6 галоалкиленовой группой, а R^2b является атомом водорода, таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(55) Соединение согласно любому из (42)-(47), где L^1b является одинарной связью,

L^2b является одинарной связью, C_1-6 алкиленовой группой или C_2-6 алкениленовой группой (C_1-6 алкиленовая группа и C_2-6 алкениленовая группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, гидроксигрупп, аминогрупп, цианогрупп и нитрогрупп),

кольцо B^b являетсяC_3-11 циклоалканом, C_3-11 циклоалкеном, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, C_6-14 арильной группой или 5 - 10-членным ароматическим гетероциклом,

n^b является 0 или 1,

R^3b является гидроксигруппой, аминогруппой, атомом галогена, цианогруппой, C_1-3 алкильной группой, C_1-3 галоалкильной группой, C_3-6 циклоалкильной группой, C_1-3 алкоксигруппой или C_1-3 галоалкоксигруппой,

L^3b представлен любой из следующих формул (VI^b-1)-(VI^b-11):

(где E^1b является атомом кислорода или атомом серы, каждый из R^12b и R^13b независимо является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой илиC_1-6 галоалкильной группой (C_1-6 алкильная группа иC_1-6 галоалкильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, цианогрупп, гидроксигруппы, C_1-6 алкоксигрупп, C_1-6 алкилтиогрупп, C_1-6 алкилсульфонильных групп, C_3-6 циклоалкильных групп, 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп, фенильных групп и 5 - 6-членных ароматических гетероциклильных групп (фенильные группы и 5 - 6-членные ароматические гетероциклильные группы не замещены или замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, C_1-3 алкильной группы и C_1-3 галоалкильной группы))), и

R^2b является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа не замещена или замещена одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^5b), C_3-11 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой, нафтильной группой или 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-11 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа, нафтильная группа и 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^4b), таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(56) Соединение согласно любому из (42)-(47), где L^1b является одинарной связью или C_1-3 алкиленовой группой,

L^2b является одинарной связью или C_1-3 алкиленовой группой (C_1-3 алкиленовая группа не замещена или замещена цианогруппой или C_1-3 галоалкильной группой),

кольцо B^b являетсяC_3-11 циклоалканом, C_3-11 циклоалкеном, 3 - 11-членным неароматическим гетероциклом, бензолом или 5 - 6-членным ароматическим гетероциклом,

n^b является 0 или 1,

R^3b является гидроксигруппой, аминогруппой, карбамоильной группой, атомом галогена, цианогруппой, C_1-3 алкильной группой, C_1-3 галоалкильной группой, C_3-6 циклоалкильной группой, C_1-3 алкоксигруппой, C_1-3 галоалкоксигруппой или C_1-3 алкилсульфонильной группой,

L^3b представлен любой из следующих формул (VI^b-1)-(VI^b-11):

(где E^1b является атомом кислорода, каждый из R^12b и R^13b независимо является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой илиC_1-6 галоалкильной группой), и

R^2b является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа не замещена или замещена одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^5b), C_3-6 циклоалкильной группой, 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой или 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-6 циклоалкильная группа, 4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^1b), таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(57) Соединение согласно (55), где кольцо B^b являетсяC_3-11 циклоалканом или 4 - 7-членным неароматическим гетероциклом,

L^3b представлен любой из следующих формул (XIX^b-1)-(XIX^b-7):

(где E^1b является атомом кислорода, а R^12b является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа не замещена или замещена одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из цианогрупп, гидроксигрупп, C_1-3 алкоксигрупп, C_3-6 циклоалкильных групп и фенильных групп) илиC_1-6 галоалкильной группой), и

R^2b является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой, C_1-6 галоалкильной группой (C_1-6 алкильная группа иC_1-6 галоалкильная группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, цианогрупп, C_1-3 алкоксигрупп, C_1-3 алкилтиогрупп, C_1-3 алкилсульфонильных групп, C_3-6 циклоалкильных групп, 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп, фенильных групп и 5 - 6-членных ароматических гетероциклильных групп (C_3-6 циклоалкильные группы, 4 - 7-членные неароматические гетероциклильные группы, фенильные группы и 5 - 6-членные ароматические гетероциклильные группы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, гидроксигрупп, цианогрупп, C_1-6 алкоксигрупп, C_1-6 галоалкоксигрупп иC_1-6 алкоксикарбонильных групп)), C_3-6 циклоалкильной группой, 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой или 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-6 циклоалкильная группа, 4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, гидроксигрупп, цианогрупп, C_1-6 алкильныхгрупп, C_1-6 галоалкильных групп, C_1-6 алкоксигрупп, C_1-6 галоалкоксигрупп иC_1-6 алкоксикарбонильных групп), таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(58) Соединение согласно (55) или (57), где L^3b представлен любой из следующих формул (XX^b-1)-(XX^b-4):

(где E^1b является атомом кислорода, и R^12b является атомом водорода, C_1-3 алкильной группой (C_1-3 алкильная группа не замещена или замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из цианогруппы, гидроксигруппы, C_1-3 алкоксигруппы, C_3-6 циклоалкильной группы и фенильной группы) или C_1-3 галоалкильной группой)), и

R^2b является атомом водорода, C_1-3 алкильной группой, C_1-3 галоалкильной группой (C_1-3 алкильная группа и C_1-3 галоалкильная группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, цианогрупп, C_1-3 алкоксигрупп, C_3-6 циклоалкильных групп, 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп, фенильных групп и 5 - 6-членных ароматических гетероциклильных групп (C_3-6 циклоалкильные группы, 4 - 7-членные неароматические гетероциклильные группы, фенильные группы и 5 - 6-членные ароматические гетероциклильные группы не замещены или замещены гидроксигруппой или атомом галогена)), C_3-6 циклоалкильной группой, 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой или 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-6 циклоалкильная группа, 4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, атомов галогенов, цианогрупп, C_1-6 алкильныхгрупп, C_1-3 галоалкильных групп иC_1-6 алкоксикарбонильных групп), таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(59) Соединение согласно любому из (48)-(53) или (55)-(58), где L^2b является одинарной связью или C_1-3 алкиленовой группой, таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(60) Соединение согласно любому из (44)-(59), где X^b является атомом азота или CR^15b (где R^15b является атомом водорода), и

Y^b является CR^16b (где R^16b является атомом водорода), таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(61) Соединение согласно любому из (46)-(60), где кольцо A^b представлено любой из следующих формул (VII^b-1)-(VII^b-7):

(где E^2b является атомом кислорода, и каждый из R^4b, R^5b, R^6b, R^8b, R^9b и R^10b независимо является атомом водорода или C_1-3 алкильной группой), таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(62) Соединение согласно любому из (46)-(60), где кольцо A^b представлено любой из следующих формул (XXXIII^b-1)-(XXXIII^b-3):

(где E^2b является атомом кислорода, а каждый из R^4b, R^5b, R^8b, R^9b и R^10b является атомом водорода, и R^6b является атомом водорода, атомом галогена или C_1-3 алкильной группой), таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(63) Соединение согласно любому из (49), (60) и (61), где L^1b является одинарной связью,

L^2b является C_1-3 алкиленовой группой,

кольцо B^b является C_4-7 циклоалканом или 4 - 7-членным неароматическим гетероциклом,

n^b является 0 или 1,

R^3b является C_1-3 алкильной группой,

L^3b является одинарной связью, и

R^2b является атомом водорода или фенильной группой (фенильная группа не замещена или замещена одним или более одинаковыми или различными атомами галогенов, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, атомов брома и атомов иода), таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(64) Соединение согласно любому из (49), (60) и (61), где L^1b является одинарной связью,

L^2b является одинарной связью,

кольцо B^b является C_4-7 циклоалканом или 4 - 7-членным неароматическим гетероциклом,

n^b является 0,

L^3b является одинарной связью, и

R^2b является атомом водорода, таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(65) Соединение согласно любому из (56), (60) и (61), где L^1b является одинарной связью,

L^2b является одинарной связью,

кольцо B^b является C_4-7 циклоалканом или 4 - 7-членным неароматическим гетероциклом,

n^b является 0 или 1,

R^3b является C_1-3 алкильной группой,

L^3b представлен любой следующей формулой (VIII^b-1) или (VIII^b-2):

, и

R^2b является C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа не замещена или замещена цианогруппой или C_3-6 циклоалкильной группой) или C_1-3 галоалкильной группой, таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(66) Соединение согласно любому из (42)-(65), где кольцо B^b является циклогексаном или пиперидином, таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(67) Соединение согласно любому из (42)-(62), где кольцо B^b является 4 - 7-членным неароматическим гетероциклом, таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(68) Соединение согласно (41), где X^b является атомом азота или CR^15b (где R^15b является атомом водорода или атомом галогена),

Y^b является CR^16b (где R^16b является атомом водорода),

R^1b является атомом водорода,

кольцо A^b представлено любой из следующих формул (XVIII^b-1)-(XVIII^b-8):

(где каждый из E^2b и E^3b независимо является атомом кислорода или атомом серы, каждый из R^4b, R^5b, R^6b, R^8b и R^9b независимо является атомом водорода, атомом галогена или C_1-3 алкильной группой, и R^10b является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа не замещена или замещена одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^3b), C_3-11 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, C_6-14 арильной группой или 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-11 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, C_6-14 арильная группа и 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^1b)),

кольцо B^b являетсяC_3-11 циклоалканом, 3 - 11-членным неароматическим гетероциклом, C_6-14 ароматическим карбоциклом или 5 - 10-членным ароматическим гетероциклом,

L^1b является одинарной связью или C_1-3 алкиленовой группой,

L^2b является одинарной связью, C_1-6 алкиленовой группой или C_2-6 алкениленовой группой (C_1-6 алкиленовая группа и C_2-6 алкениленовая группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, гидроксигрупп, аминогрупп, цианогрупп и нитрогрупп),

n^b является 0 или 1,

R^3b является гидроксигруппой, аминогруппой, карбоксигруппой, карбамоильной группой, тетразолильной группой, атомом галогена, цианогруппой, нитрогруппой, C_1-3 алкильной группой, C_1-3 галоалкильной группой, C_3-6 циклоалкильной группой, C_1-3 алкоксигруппой, C_1-3 галоалкоксигруппой или C_1-3 алкилсульфонильной группой,

L^3b является одинарной связью или представлен любой из следующих формул (XXII^b-1)-(XXII^b-15):

(где E^1b является атомом кислорода или атомом серы, а каждый из R^12b и R^13b независимо является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой илиC_1-6 галоалкильной группой (C_1-6 алкильная группа иC_1-6 галоалкильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, цианогрупп, гидроксигрупп, C_1-6 алкоксигрупп, C_1-6 алкилтиогрупп, C_1-6 алкилсульфонильных групп, C_3-6 циклоалкильных групп, 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп, фенильных групп и 5 - 6-членных ароматических гетероциклильных групп (фенильные группы и 5 - 6-членные ароматические гетероциклильные группы не замещены или замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, C_1-3 алкильной группы и C_1-3 галоалкильной группы))),

в случае, когда L^3b является одинарной связью, R^2b является атомом водорода, атомом галогена, C_3-11 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой, нафтильной группой, 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой, 8 - 11-членной частично насыщенной ароматической циклической группой или 8 - 11-членной ароматической алициклической углеводородной группой с конденсированными кольцами (C_3-11 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа, нафтильная группа, 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа, 8 - 11-членная частично насыщенная ароматическая циклическая группа и 8 - 11-членная ароматическая алициклическая углеводородная группа с конденсированными кольцами не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^4b и набора заместителей V^9b),

в случае, когда L^3b не является одинарной связью, R^2b является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой, C_2-6 алкенильной группой (C_1-6 алкильная группа и C_2-6 алкенильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^6b и набора заместителей V^9b), C_3-11 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, C_6-14 арильной группой, 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой, 8 - 11-членной частично насыщенной ароматической циклической группой или 8 - 11-членной ароматической алициклической углеводородной группой с конденсированными кольцами (C_3-11 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, C_6-14 арильная группа, 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа, 8 - 11-членная частично насыщенная ароматическая циклическая группа или 8 - 11-членная ароматическая алициклическая углеводородная группа с конденсированными кольцами не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^4b и набора заместителей V^9b), таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(69) Соединение согласно (41) или (68), где кольцо A^b представлено любой из следующих формул (XXI^b-1)-(XXI^b-4):

(где каждый из E^2b и E^3b независимо является атомом кислорода или атомом серы, R^4b, R^5b, R^8b и R^9b являются атомами водорода, R^6b является атомом водорода, атомом галогена или C_1-3 алкильной группой, и R^10b является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа не замещена или замещена одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из цианогрупп, гидроксигрупп, C_1-3 алкоксигрупп, C_1-3 алкилтиогрупп, моно-C_1-3 алкиламиногрупп, ди-C_1-3 алкиламиногрупп, моно-C_1-3 алкиламинокарбонильных групп, ди-C_1-3 алкиламинокарбонильных групп, C_3-6 циклоалкильных групп, 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп, фенильных групп и 5 - 6-членных ароматических гетероциклильных групп (фенильные группы и 5 - 6-членные ароматические гетероциклильные группы не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, C_1-3 алкильных групп и C_1-3 галоалкильных групп)), C_1-6 галоалкильной группой, C_3-6 циклоалкильной группой или 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой), таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(70) Соединение согласно любому из (41), (68) и (69), где кольцо A^b представлено следующими формулами (XXIX^b-1) или (XXIX^b-2):

(где E^2b и E^3b являются атомами кислорода, R^6b является атомом водорода, атомом галогена или C_1-3 алкильной группой, R^8b является атомом водорода, и R^10b является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа не замещена или замещена одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из цианогрупп, гидроксигрупп, C_1-3 алкоксигрупп, C_1-3 алкилтиогрупп, ди-C_1-3 алкиламиногрупп, C_3-6 циклоалкильных групп и 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп), C_1-6 галоалкильной группой, C_3-6 циклоалкильной группой или 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой, таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(71) Соединение согласно любому из (41) и (68)-(71), где L^1b является одинарной связью,

L^2b является одинарной связью, C_1-6 алкиленовой группой, C_2-6 алкениленовой группой или C_1-6 галоалкиленовой группой (C_1-6 алкиленовая группа, C_2-6 алкениленовая группа и C_1-6 галоалкиленовая группа не замещены или замещены гидроксигруппой или цианогруппой),

кольцо B^b является C_3-11 циклоалканом или 4 - 7-членным неароматическим гетероциклом,

n^b является 0 или 1, и

R^3b является гидроксигруппой, C_1-3 алкильной группой или C_1-3 алкоксигруппой, таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(72) Соединение согласно любому из (41) и (68)-(70), где L^3b является одинарной связью, и

R^2b является атомом водорода, 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой, 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой или 8 - 11-членной частично насыщенной ароматической циклической группой (4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа, 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа и 8 - 11-членная частично насыщенная ароматическая циклическая группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, аминогрупп, карбамоильных групп, сульфамоильных групп, атомов галогенов, цианогрупп, нитрогрупп, C_1-6 алкильныхгрупп (C_1-6 алкильныегруппы не замещены или замещены цианогруппой), C_1-6 галоалкильных групп, C_3-11 циклоалкильных групп, C_1-6 алкоксигрупп, C_1-6 галоалкоксигрупп, C_1-6 алкилтиогрупп, C_1-6 галоалкилтиогрупп, C_1-6 алкилсульфонильных групп, C_1-6 галоалкилсульфонильных групп, C_1-6 алкоксикарбонильных групп, 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп, моно-C_1-6 алкиламиногрупп, ди-C_1-6 алкиламиногрупп, фенильных групп, 5 - 6-членных ароматических гетероциклильных групп, моно-C_1-6 алкиламиносульфонильных групп и ди-C_1-6 алкиламиносульфонильных групп), таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(73) Соединение согласно (72), где R^2b является атомом водорода, фенильной группой, 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой или 8 - 11-членной частично насыщенной ароматической циклической группой (фенильная группа, 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа и 8 - 11-членная частично насыщенная ароматическая циклическая группа не замещены или замещены одним, двумя или тремя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, цианогрупп, нитрогрупп, C_1-3 алкильных групп, C_1-3 галоалкильных групп и C_1-6 алкоксикарбонильных групп), таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(74) Соединение согласно (72), где R^2b является 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой (4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа не замещена или замещена одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, атомов галогенов, цианогрупп, C_1-3 алкильных групп (C_1-3 алкильные группы не замещены или замещены цианогруппой) и C_1-3 галоалкильных групп), таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(75) Соединение согласно любому из (41) и (68)-(71), где L^3b представлен любой из следующих формул (XIX^b-1)-(XIX^b-7):

(где E^1b является атомом кислорода, а R^12b является атомом водорода или C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа не замещена или замещена одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, цианогрупп, гидроксигрупп, C_1-3 алкоксигрупп, C_3-6 циклоалкильных групп, 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп, фенильных групп и 5 - 6-членных ароматических гетероциклильных групп)), и

R^2b является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой, C_1-6 галоалкильной группой (C_1-6 алкильная группа и C_1-6 галоалкильная группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из цианогрупп, гидроксигрупп, C_1-6 алкоксигрупп, C_1-6 алкилтиогрупп, C_1-6 алкилсульфонильных групп, C_3-6 циклоалкильных групп, 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп, фенильных групп и 5 - 6-членных ароматических гетероциклильных групп (C_3-6 циклоалкильные группы, 4 - 7-членные неароматические гетероциклильные группы, фенильные группы и 5 - 6-членные ароматические гетероциклильные группы не замещены или замещены одним, двумя или тремя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из набора заместителей V^2b, моно-C_1-6 алкиламиносульфонильных групп и ди-C_1-6 алкиламиносульфонильных групп)), C_3-6 циклоалкильной группой, 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой, 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой или 8 - 11-членной частично насыщенной ароматической циклической группой (C_3-6 циклоалкильная группа, 4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа, 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа и 8 - 11-членная частично насыщенная ароматическая циклическая группа не замещены или замещены одним, двумя или тремя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из набора заместителей V^2b, моно-C_1-6 алкиламиносульфонильных групп и ди-C_1-6 алкиламиносульфонильных групп), таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(76) Соединение согласно (75), где L^3b представлен любой из следующих формул (XXXI^b-1)-(XXXI^b-5):

(где E^1b является атомом кислорода, а R^12b является атомом водорода, C_1-3 алкильной группой (C_1-3 алкильная группа не замещена или замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из цианогруппы, гидроксигруппы, C_1-3 алкоксигруппы, C_3-6 циклоалкильной группы и фенильной группы) или C_1-3 галоалкильной группой), и

R^2b является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой, C_1-6 галоалкильной группой (C_1-6 алкильная группа и C_1-6 галоалкильная группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, цианогрупп, C_1-3 алкоксигрупп, C_3-6 циклоалкильных групп, 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп, фенильных групп и 5 - 6-членных ароматических гетероциклильных групп (C_3-6 циклоалкильные группы, 4 - 7-членные неароматические гетероциклильные группы, фенильные группы и 5 - 6-членные ароматические гетероциклильные группы не замещены или замещены гидроксигруппой или атомом галогена)), C_3-6 циклоалкильной группой, 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой или 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-6 циклоалкильная группа, 4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, атомов галогенов, цианогрупп, C_1-3 алкильных групп, C_1-3 галоалкильных групп и C_1-6 алкоксикарбонильных групп), таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(77) Соединение согласно (75), где L^3b представлен формулой (XXXII^b):

(где R^12b является атомом водорода, C_1-3 алкильной группой (C_1-3 алкильная группа не замещена или замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из цианогруппы, гидроксигруппы, C_1-3 алкоксигруппы, C_3-6 циклоалкильной группы и фенильной группы) или C_1-3 галоалкильной группой), и

R^2b является атомом водорода, C_1-3 алкильной группой, C_1-3 галоалкильной группой (C_1-3 алкильная группа и C_1-3 галоалкильная группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, цианогрупп, C_1-3 алкоксигрупп, C_3-6 циклоалкильных групп (C_3-6 циклоалкильные группы не замещены или замещены гидроксигруппами), 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп, фенильных групп и 5 - 6-членных ароматических гетероциклильных групп), C_3-6 циклоалкильной группой или 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой (C_3-6 циклоалкильная группа и 4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-3 алкильных групп, C_1-3 галоалкильных групп и C_1-6 алкоксикарбонильных групп), таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(78) Соединение согласно любому из (41) или (68)-(77), где L^2b является одинарной связью или C_1-3 алкиленовой группой, а кольцо Bb является циклогексаном или пиперидином, таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(79) Соединение согласно любому из (41)-(78), где n^b является 0 или 1, а R^3b является C_1-3 алкильной группой, таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(80) Ингибитор JAK, содержащий соединение, определенное в любом из (1)-(79), таутомер или фармацевтически приемлемую соли соединения или их сольват, в качестве действующего вещества.

(81) Профилактическое, терапевтическое или улучшающее состояние средство для заболеваний, против которых является эффективным ингибирование JAK, где средство содержит ингибитор JAK, определенный в (80).

(82) Терапевтическое средство для суставного ревматизма, которое содержит ингибитор JAK, определенный в (80).

(83) Лекарственное средство, содержащее соединение, определенной в любом из (1)-(79), таутомер или фармацевтически приемлемую соль соединения или их сольват, в качестве действующего вещества.

Настоящее изобретение обеспечило возможность получения новых трициклических пиримидиновых соединений и трициклических пиридиновых соединений, которые обладают превосходным ингибирующим действием в отношении JAK и в особенности могут применяться для предотвращения и лечения аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний и аллергических заболеваний.

Далее настоящее изобретение будет описано более подробно.

В настоящем изобретении "н-" обозначает нормальный, "и-" обозначает изо, "в-", или "втор" обозначает вторичный, "т-", или "трет-" обозначает третичный, "ц-" обозначает цикло, "о-" обозначает орто, "м-" обозначает мета, "п-" обозначает пара, "цис-" обозначает цис-изомер, "транс-" обозначает транс-изомер, "(E)-" обозначает E-изомер, "(Z)-" обозначает Z-изомер, "рац" и "рацемат" обозначает рацемат, "диастереосмесь" обозначает смесь диастереомеров, "Ph" обозначает фенил, "Py" обозначает пиридил, "Me" обозначает метил, "Et" обозначает этил, "Pr" обозначает пропил, "Bu" обозначает бутил, "Boc" обозначает трет-бутоксикарбонил, "Cbz" обозначает бензилоксикарбонил, "Ms" обозначает метансульфонил, "Tf" обозначает трифторметансульфонил, "Ts" обозначает p-толуолсульфонил, "SEM" обозначает [2-(триметилсилил)этокси]метил, "TIPS" обозначает триизопропилсилил, "TBDPS" обозначает трет-бутилдифенилсилил и "TBS" обозначает трет-бутилдиметилсилил.

Сначала будут объяснены термины, используемые в настоящей заявке для описания химических структур.

"Атом галогена" является атомом фтора, атомом хлора, атомом брома или атомом иода.

"C_1-3 алкильная группа" является метильной группой, этильной группой, пропильной группой или изопропильной группой.

"C_1-6 алкильная группа" является нормальной или разветвленной алкильной группой, содержащей один - шесть атомов углерода, и может быть, например, метильной группой, этильной группой, н-пропильной группой, изопропильной группой, н-бутильной группой, изобутильной группой, трет-бутильной группой, н-пентильной группой, н-гексильной группой или подобным.

"C_1-3 галоалкильная группа" является группой, полученной из вышеуказанной C_1-3 алкильной группы при замещении одного или более атомов водорода в произвольном положении(ях) одним или более одинаковыми или различными атомами галогена, выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, атомов брома и атомов иода.

"C_1-6 галоалкильная группа" является группой, полученной из вышеуказанной C_1-6 алкильнойгруппы при замещении одного или более атомов водорода в произвольном положении(ях) одним или более одинаковыми или различными атомами галогена, выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, атомов брома и атомов иода.

"C_3-11 циклоалкан" является моноциклическим, конденсированным, имеющим внутренний мостик или спиро-алифатическим углеводородным кольцом, содержащим 3 - 11 составляющих кольцо атомов углерода, и может быть, например, циклопропаном, циклобутаном, циклопентаном, циклогексаном, циклогептаном, циклооктаном, адамантаном, бицикло[3.1.0]октаном, бицикло[2.2.1]гептаном, спиро[5.5]ундеканом или подобным.

"C_3-11 циклоалкильная группа" является одновалентной группой, полученной из вышеуказанного "C_3-11 циклоалкана" при удалении атома водорода в произвольном положении.

"C_3-6 циклоалкан" является кольцом, содержащим 3 - 6 составляющих кольцо атомов углерода, в рамках вышеуказанного "C_3-11 циклоалкана" и может быть, например, циклопропаном, циклобутаном, циклопентаном, циклогексаном или подобным.

"C_3-6 циклоалкильная группа" является группой, содержащей 3 - 6 составляющих кольцо атомов углерода, в рамках вышеуказанной "C_3-11 циклоалкильной группы", и может быть, например, циклопропильной группой, циклобутильной группой, циклопентильной группой, циклогексильной группой или подобным.

"C_4-7 циклоалкан" является кольцом, содержащим 4 - 7 составляющих кольцо атомов углерода, в рамках вышеуказанного "C_3-11 циклоалкана" и может быть, например, циклобутаном, циклопентаном, циклогексаном, циклогептаном или подобным.

"C_3-11 циклоалкен" является неароматическим кольцом, полученным в результате замены одной или более связей в вышеуказанном "C_3-11 циклоалкане" двойной связью (связями) и может быть, например, циклопропеном, циклобутеном, циклопентеном, циклогексеном, циклогекса-1,3-диеном, циклогекса-1,4-диеном, бицикло[2.2.1]гепта-2,5-диеном, спиро[2.5]окт-4-еном, 1,2,5,6-тетрагидронафталином или подобным.

"C_2-6 алкенильная группа" является нормальной или разветвленной алкенильной группой, содержащей по меньшей мере одну двойную связь и 2 - 6 атомов углерода, и может быть, например, этенильной (винильной) группой, 1-пропенильной группой, 2-пропенильной (аллиловой) группой, изопропенильной группой, 1-бутенильной группой, 2-бутенильной группой, 3-бутенильной (гомоаллиловой) группой, 4-пентенильной группой, 5-гексенильной группой или подобным.

"C_2-3 алкенильная группа" является этенильной (винильной) группой, 1-пропенильной группой, 2-пропенильной (аллиловой) группой или изопропенильной группой.

"C_2-6 галоалкенильная группа" является группой, полученной из вышеуказанной "C_2-6 алкенильной группы" при замене одного или более атомов водорода в произвольном положении(ях) одним или более одинаковыми или различными атомами галогена, выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, атомов брома и атомов иода.

"C_2-6 алкинильная группа" является нормальной или разветвленной алкинильной группой, имеющей по меньшей мере одну тройную связь и 2 - 6 атомов углерода, и может быть, например, этинильной группой, 1-пропинильной группой, 3-пропинильной группой, 1-бутинильной группой, 2-бутинильной группой, 3-бутинильной группой, 4-пентинильной группой, 5-гексинильной группой, 1,5-гександиинильной группой или подобным.

"C_1-6 алкоксигруппа" является нормальной или разветвленной алкоксигруппой, содержащей 1 - 6 атомов углерода и может быть, например, метоксигруппой, этоксигруппой, н-пропоксигруппой, изопропоксигруппой, н-бутоксигруппой, изобутоксигруппой, трет-бутоксигруппой, н-пентилоксигруппой, н-гексилоксигруппой или подобным.

"C_1-3 алкоксигруппа" является метоксигруппой, этоксигруппой, н-пропоксигруппой или и-пропоксигруппой.

"C_1-6 галоалкоксигруппа" является группой, полученной из вышеуказанной "C_1-6 алкоксигруппы" при замене одного или более атомов водорода в произвольном положении(ях) одним или более одинаковыми или различными атомами галогена, выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, атомов брома и атомов иода.

"C_1-3 галоалкоксигруппа" является группой, полученной из вышеуказанной "C_1-3 алкоксигруппы" при замене одного или более атомов водорода в произвольном положении(ях) одним или более одинаковыми или различными атомами галогена, выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, атомов брома и атомов иода.

"C_1-6 алкиленовая группа" является бивалентной группой, полученной из вышеуказанной "C_1-6 алкильнойгруппы" при удалении атома водорода в произвольном положении и может быть, например, метиленовой группой, этиленовой группой, пропан-1,3-диильной группой, пропан-1,2-диильной группой, 2,2-диметил-пропан-1,3-диильной группой, гексан-1,6-диильной группой, или 3-метилбутан-1,2-диильной группой или подобным.

"C_1-3 алкиленовая группа" является метиленовой группой, этиленовой группой, пропан-1,3-диильной группой или пропан-1,2-диильной группой.

"C_1-6 галоалкиленовая группа" является группой, полученной из вышеуказанной "C_1-6 алкиленовой группы" при замене одного или более атомов водорода в произвольном положении(ях) одним или более одинаковыми или различными атомами галогена, выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, атомов брома и атомов иода.

"C_1-3 галоалкиленовая группа" является группой, полученной из вышеуказанной "C_1-3 алкиленовой группы" при замене одного или более атомов водорода в произвольном положении(ях) одним или более одинаковыми или различными атомами галогена, выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, атомов брома и атомов иода.

"C_2-6 алкениленовая группа" является бивалентной группой, полученной из вышеуказанной "C_2-6 алкенильной группы" при удалении атома водорода в произвольном положении и может быть, например, этениленовой группой, этен-1,1-диильной группой, этан-1,2-диильной группой, пропен-1,1-диильной группой, пропен-1,2-диильной группой, пропен-1,3-диильной группой, бут-1-ен-1,4-диильной группой, бут-1-ен-1,3-диильной группой, бут-2-ен-1,4-диильной группой, бута-1,3-диен-1,4-диильной группой, пент-2-ен-1,5-диильной группой, гекс-3-ен-1,6-диильной группой, гекса-2,4-диен-1,6-диильной группой или подобным.

"C_2-3 алкениленовая группа" является этен-1,1-диильной группой, этан-1,2-диильной группой, пропен-1,1-диильной группой, пропен-1,2-диильной группой, пропен-1,3-диильной группой.

"C_2-6 алкиниленовая группа" является нормальной или разветвленной алкиниленовой группой, содержащей по меньшей мере одну тройную связь и 2 - 6 атомов углерода и может быть, например, этин-1,2-диильной группой, пропин-1,2-диильной группой, бут-1-ин-1,4-диильной группой, бут-1-ин-1,3-диильной группой, бут-2-ин-1,4-диильной группой, пент-2-ин-1,5-диильной группой, пент-2-ин-1,4-диильной группой, гекс-3-ин-1,6-диильной группой или подобным.

"C_6-14 ароматический карбоцикл" является моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим карбоциклом, содержащим 6 - 14 атомов углерода в качестве атомов, составляющих только кольцо, и может быть, например, бензолом, пенталеном, нафталином, азуленом, антраценом, фенантреном или подобным.

"C_6-14 арильная группа" является одновалентной группой, полученной из вышеуказанного "C_6-14 ароматического карбоцикла" при удалении атома водорода и может иметь свободную валентность в любом положении без какого-либо конкретного ограничения.

"5 - 10-членный ароматический гетероцикл" является моноциклической или конденсированной ароматической гетероциклильной группой, содержащей 5 - 10 составляющих кольцо атомов, включая 1 - 5 гетероатомов (таких как атомы азота, атомы кислорода и атомы серы), и может быть, например, фураном, тиофеном, пирролом, имидазолом, триазолом, тетразолом, тиазолом, пиразолом, оксазолом, изоксазолом, изотиазолом, тиадиазолом, оксадиазолом, пиридиномом, пиразином, пиридазином, пиримидином, триазином, пурином, птеридином, хинолином, изохинолином, нафтилидином, хиноксалином, циннолином, хиназолином, фталазином, имидазопиридином, имидазотиазолом, имидазооксазолом, бензотиазолом, бензоксазолом, бензимидазолом, индолом, изоиндолом, индазолом, пирролопиридином, тиенопиридином, фуропиридином, бензотиадиазолом, бензоксадиазолом, пиридопиримидином, бензофураном, бензотиофеном, тиенофураном или подобным.

В случае, когда "5 - 10-членный ароматический гетероцикл" имеет C=N двойную связь, он может быть в форме N-оксида.

"5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа" является одновалентной группой, полученной из вышеуказанного "5 - 10-членного ароматического гетероцикла" при удалении атома водорода в произвольном положении и может иметь свободную валентность в любом положении без каких-либо конкретных ограничений.

"5 - 6-членный ароматический гетероцикл" является моноциклической группой, содержащей 5 - 6 составляющих кольцо атомов, из вышеуказанных "5 - 10-членных ароматических гетероциклов" и может быть, например, пирролом, пиразолом, имидазолом, триазолом, тетразолом, пиридином, пиридазином, пиримидином, пиразином, триазином, фураном, тиофеном, тиазолом, изотиазолом, оксазолом, изоксазолом, оксадиазолом, тиадиазолом или подобным.

"5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа" является моновалентной группой, полученной из вышеуказанного "5 - 6-членного ароматического гетероцикла" при удалении атома водорода в произвольном положении и может иметь свободную валентность в любом положении без каких-либо конкретных ограничений.

"3 - 14-членный неароматический гетероцикл" является неароматическим гетероциклом:

1) который содержит 3 - 14 атомов, составляющих кольцо,

2) составляющие кольцо атомы которого включают 1 - 7 гетероатомов, выбранных из атомов азота, атомов кислорода или атомов серы,

3) который может содержать одну или более карбонильных групп, одну или более двойных или тройных связей в кольцевой системе,

4) который может содержать один или более атомов серы в форме сульфинильных или сульфонильных групп в качестве атомов, составляющих кольцо, и

5) который может быть моноциклическим кольцом, конденсированным кольцом (в конденсированном кольце, неароматическое кольцо может быть конденсировано с неароматическим кольцом (кольцами) или с ароматическим кольцом (кольцами)), кольцом с внутренним мостиком или спирокольцом. Он может быть, например, азетидином, пирролидином, пиперидином, азепаном, азоканом, тетрагидрофураном, тетрагидропираном, морфолином, тиоморфолином, пиперазином, тиазолидином, 1,4-диоксаном, имидазолином, тиазолином, бензопираном, изохроманом, хроманом, индолином, изоиндолином, азаинданом, тетрагидроазанафталином, азахроманом, тетрагидробензофураном, тетрагидробензотиофеном, 2,3,4,5-тетрагидро-бензо[b]тиофеном, 3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]диоксепаном, 6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиразином, 5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофеном, 4,5,6,7-тетрагидробенз[b]тиофеном, 2,3-дигидроизоиндол-1-оном, 3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-оном, 3,4-дигидро-2H-бензо[b]оксепин-5-оном, 2,3,4,4a,9,9a-гексагидро-1H-карбазолом, 1'H-спиро[циклопропан-1,2-хиноксалин]-3'(4'H)-оном, 10H-феноксазином, [1,3]диоксоло[4,5-f]хинолином или подобным.

"3 - 14-членная неароматическая гетероциклильная группа" является одновалентной группой, полученной из вышеуказанного "3 - 14-членного неароматического гетероцикла" при удалении атома водорода в произвольном положении. Она может иметь свободную валентность в любом положении без каких-либо конкретных ограничений, но в случае конденсированной кольцевой системы, состоящей из неароматического кольца, конденсированного с ароматическим кольцом, она имеет свободную валентность в неароматическом кольце.

"3 - 11-членный неароматический гетероцикл" является неароматическим гетероциклом:

1) который имеет 3 - 11 атомов, составляющих кольцо,

2) составляющие кольцо атомы которого содержат 1 - 5 гетероатомов, выбранных из атомов азота, атомов кислорода или атомов серы,

3) который может содержать одну или более карбонильных групп, одну или более двойных или тройных связей в кольцевой системе,

4) который может содержать один или более атомов серы в форме сульфинильных или сульфонильных групп в качестве атомов, составляющих кольцо, и

5) который может быть моноциклическим кольцом, конденсированным кольцом (в конденсированном кольце неароматическое кольцо может быть конденсировано с неароматическим кольцом (кольцами) или с ароматическим кольцом (кольцами)), кольцом с внутренним мостиком или спирокольцом. Он может быть, например, азетидином, пирролидином, пиперидином, азепаном, азоканом, тетрагидрофураном, тетрагидропираном, морфолином, тиоморфолином, пиперазином, тиазолидином, 1,4-диоксаном, имидазолином, тиазолином, бензопираном, изохроманом, хроманом, индолином, изоиндолином, азаинданом, тетрагидроазанафталином, азахроманом, тетрагидробензофураном, тетрагидробензотиофеном, 2,3,4,5-тетрагидро-бензо[b]тиофеном, 3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксепином, 6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиразином, 5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофеном, 4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофеном, 2,3-дигидроизоиндол-1-оном, 3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-оном, 3,4-дигидро-2H-бензо[b]оксепин-5-оном или подобным.

"3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа" является моновалентной группой, полученной из вышеуказанного "3 - 11-членного неароматического гетероцикла" при удалении атома водорода в произвольном положении. Она может иметь свободную валентность в любом положении без каких-либо конкретных ограничений, но в случае конденсированной кольцевой системы, состоящей из неароматического кольца, конденсированного с ароматическим кольцом, она имеет свободную валентность в неароматическом кольце.

"4 - 7-членный неароматический гетероцикл" является моноциклическим неароматическим гетероциклом:

1) который содержит 4 - 7 атомов, составляющих кольцо,

2) составляющие кольцо атомы которого содержат 1 - 3 гетероатома, выбранных из атомов азота, атомов кислорода и атомов серы,

3) который может иметь одну или более карбонильных групп, одну или более двойных или тройных связей в кольцевой системе, и

4) который может содержать один или более атомов серы в форме сульфинильных или сульфонильных групп в качестве атомов, составляющих кольцо. Он может быть, например, азетидином, пирролидином, пирролидиноном, оксазолидином, изоксазолидином, тиазолидином, изотиазолидином, пиперазином, пиперазиноном, пиперидином, пиперидиноном, морфолином, тиоморфолином, азепином, диазепином, оксетаном, тетрагидрофураном, 1,3-диоксораном, тетрагидропираном, 1,4-диоксаном, оксепаном, гомоморфолином или подобным.

"4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа" является моновалентной группой, полученной из вышеуказанного "4 - 7-членного неароматического гетероцикла" при удалении атома водорода в произвольном положении, и может иметь свободную валентность в любом положении без каких-либо конкретных ограничений.

"C_1-6 алкилтиогруппа" является группой, состоящей из вышеуказанной "C_1-6 алкильнойгруппы", которая присоединена к атому серы и может быть, например, метилтиогруппой, этилтиогруппой, н-пропилтиогруппой, изопропилтиогруппой, н-бутилтиогруппой, изобутилтиогруппой, трет-бутилтиогруппой, н-пентилтиогруппой, н-гексилтиогруппой или подобным.

"C_1-3 алкилтиогруппа" является группой, состоящей из вышеуказанной "C_1-3 алкильной группы", которая присоединена к атому серы и может быть, например, метилтиогруппой, этилтиогруппой, н-пропилтиогруппой или изопропилтиогруппой.

"C_1-6 галоалкилтиогруппа" является группой, полученной из вышеуказанной "C_1-6 алкилтиогруппы" при замене одного или более атомов водорода в произвольном положении(ях) одним или более одинаковыми или различными атомами галогена, выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, атомов брома и атомов иода.

"C_1-3 галоалкилтиогруппа" является группой, полученной из вышеуказанной "C_1-3 алкилтиогруппы" при замене одного или более атомов водорода в произвольном положении(ях) одним или более одинаковыми или различными атомами галогена, выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, атомов брома и атомов иода.

"C_1-6 алкилсульфонильная группа" является группой, состоящей из вышеуказанной "C_1-6 алкильнойгруппы", которая присоединена к сульфонильной группе и может быть, например, метилсульфонильной группой, этилсульфонильной группой, н-пропилсульфонильной группой, изопропилсульфонильной группой, н-бутилсульфонильной группой, изобутилсульфонильной группой, трет-бутилсульфонильной группой, н-пентилсульфонильной группой, н-гексилсульфонильной группой или подобным.

"C_1-3 алкилсульфонильная группа" является группой, состоящей из вышеуказанной "C_1-3 алкильной группы", которая присоединена к сульфонильной группе и может быть, например, метилсульфонильной группой, этилсульфонильной группой, н-пропилсульфонильной группой или изопропилсульфонильной группой.

"C_1-6 галоалкилсульфонильная группа" является группой, полученной из вышеуказанной "C_1-6 алкилсульфонильной группы" при замене одного или более атомов водорода в произвольном положении(ях) одним или более одинаковыми или различными атомами галогена, выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, атомов брома и атомов иода.

"C_1-3 галоалкилсульфонильная группа" является группой, полученной из вышеуказанной "C_1-3 алкилсульфонильной группы" при замене одного или более атомов водорода в произвольном положении(ях) одним или более одинаковыми или различными атомами галогена, выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, атомов брома и атомов иода.

"C_1-6 алкоксикарбонильная группа" является группой, состоящей из вышеуказанной "C_1-6 алкоксигруппы", которая присоединена к карбонильной группе и может быть, например, метоксикарбонильной группой, этоксикарбонильной группой, н-пропоксикарбонильной группой, изопропоксикарбонильной группой, н-бутоксикарбонильной группой, изобутоксикарбонильной группой, трет-бутоксикарбонильной группой, н-пентилоксикарбонильной группой, н-гексилоксикарбонильной группой или подобным.

"C_1-3 алкоксикарбонильная группа" является метоксикарбонильной группой, этоксикарбонильной группой, н-пропоксикарбонильной группой или изопропоксикарбонильной группой.

"Моно-C_1-6 алкиламиногруппа" является группой, состоящей из вышеуказанной "C_1-6 алкильнойгруппы", которая присоединена к аминогруппе и может быть, например, метиламиногруппой, этиламиногруппой, н-пропиламиногруппой, изопропиламиногруппой, н-бутиламиногруппой, изобутиламиногруппой, трет-бутиламиногруппой, н-пентиламиногруппой, н-гексиламиногруппой или подобным.

"Моно-C_1-3 алкиламиногруппа" является метиламиногруппой, этиламиногруппой, н-пропиламиногруппой или изопропиламиногруппой.

"Ди-C_1-6 алкиламиногруппа" является группой, состоящей из аминогруппы, которая присоединена к двум одинаковым или различным "C_1-6 алкильным группам", таким как указанные выше, и может быть, например, диметиламиногруппой, диэтиламиногруппой, ди-н-пропиламиногруппой, диизопропиламиногруппой, ди-н-бутиламиногруппой, диизобутиламиногруппой, ди-т-бутиламиногруппой, ди-н-пентиламиногруппой, ди-н-гексиламиногруппой, N-этил-N-метиламиногруппой, N-метил-N-н-пропиламиногруппой, N-изопропил-N-метиламиногруппой, N-н-бутил-N-метиламиногруппой, N-изобутил-N-метиламиногруппой, N-т-бутил-N-метиламиногруппой, N-метил-N-н-пентиламиногруппой, N-н-гексил-N-метиламиногруппой, N-этил-N-н-пропиламиногруппой, N-этил-N-изопропиламиногруппой, N-н-бутил-N-этиламиногруппой, N-этил-N-изобутиламиногруппой, N-т-бутил-N-этиламиногруппой, N-этил-N-н-пентиламиногруппой, N-этил-N-н-гексиламиногруппой или подобным.

"Ди-C_1-3 алкиламиногруппа" является диметиламиногруппой, диэтиламиногруппой, ди-н-пропиламиногруппой, диизопропиламиногруппой, N-этил-N-метиламиногруппой, N-метил-N-н-пропиламиногруппой, N-изопропил-N-метиламиногруппой, N-этил-N-н-пропиламиногруппой или N-этил-N-изопропиламиногруппой.

"C_1-6 алкилкарбонильная группа" является группой, состоящей из вышеуказанной "C_1-6 алкильнойгруппы", которая присоединена к карбонильной группе и может быть, например, ацетильной группой, пропионильной группой, бутирильной группой, изобутирильной группой, пентаноильной группой, 3-метилбутаноильной группой, пивалоильной группой, гексаноильной группой или гептаноильной группой.

"C_1-3 алкилкарбонильная группа" является ацетильной группой, пропионильной группой, бутирильной группой или изобутирильной группой.

"C_1-6 галоалкилкарбонильная группа" является группой, полученной из вышеуказанной "C_1-6 алкилкарбонильной группы" при замене одного или более атомов водорода в произвольном положении(ях) одним или более одинаковыми или различными атомами галогена, выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, атомов брома и атомов иода.

"C_1-3 галоалкилкарбонильная группа" является группой, полученной из вышеуказанной "C_1-3 алкилкарбонильной группы" при замене одного или более атомов водорода в произвольном положении(ях) одним или более одинаковыми или различными атомами галогена, выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, атомов брома и атомов иода.

"Моно-C_1-6 алкиламинокарбонильная группа" является группой, состоящей из вышеуказанной "моно-C_1-6 алкиламиногруппы", которая присоединена к карбонильной группе и может быть, например, метиламинокарбонильной группой, этиламинокарбонильной группой, н-пропиламинокарбонильной группой, изопропиламинокарбонильной группой, н-бутиламинокарбонильной группой, изобутиламинокарбонильной группой, трет-бутиламинокарбонильной группой, н-пентиламинокарбонильной группой, н-гексиламинокарбонильной группой или подобным.

"Моно-C_1-3 алкиламинокарбонильная группа" является метиламинокарбонильной группой, этиламинокарбонильной группой, н-пропиламинокарбонильной группой или изопропиламинокарбонильной группой.

"Ди-C_1-6 алкиламинокарбонильная группа" является группой, состоящей из вышеуказанной "ди-C_1-6 алкиламиногруппы", которая присоединена к карбонильной группе и может быть, например, диметиламинокарбонильной группой, диэтиламинокарбонильной группой, ди-н-пропиламинокарбонильной группой, диизопропиламинокарбонильной группой, ди-н-бутиламинокарбонильной группой, диизобутиламинокарбонильной группой, ди-т-бутиламинокарбонильной группой, ди-н-пентиламинокарбонильной группой, ди-н-гексиламинокарбонильной группой, N-этил-N-метиламинокарбонильной группой, N-метил-N-н-пропиламинокарбонильной группой, N-изопропил-N-метиламинокарбонильной группой, N-н-бутил-N-метиламино-карбонильной группой, N-изобутил-N-метиламинокарбонильной группой, N-т-бутил-N-метиламинокарбонильной группой, N-метил-N-n-пентиламинокарбонильной группой, N-н-гексил-N-метиламинокарбонильной группой, N-этил-N-н-пропиламино-карбонильной группой, N-этил-N-изопропиламинокарбонильной группой, N-н-бутил-N-этиламинокарбонильной группой, N-этил-N-изобутиламинокарбонильной группой, N-т-бутил-N-этиламино-карбонильной группой, N-этил-N-н-пентиламинокарбонильной группой, N-этил-N-н-гексиламинокарбонильной группой или подобным.

"Ди-C_1-3 алкиламинокарбонильной группой" является диметиламинокарбонильной группой, диэтиламинокарбонильной группой, ди-н-пропиламинокарбонильной группой, диизопропиламинокарбонильной группой, N-этил-N-метиламинокарбонильной группой, N-метил-N-н-пропиламинокарбонильной группой, N-изопропил-N-метиламинокарбонильной группой, N-этил-N-н-пропиламино-карбонильной группой или N-этил-N-изопропиламинокарбонильной группой.

"C_1-6 алкилкарбониламиногруппа" является группой, состоящей из вышеуказанной "C_1-6 алкилкарбонильной группы", которая присоединена к аминогруппе и может быть, например, метилкарбониламиногруппой, этилкарбониламиногруппой, н-пропилкарбониламиногруппой, изопропилкарбониламиногруппой, н-бутилкарбониламиногруппой, изобутилкарбониламиногруппой, трет-бутилкарбониламиногруппой, н-пентилкарбониламиногруппой, н-гексилкарбониламиногруппой или подобным.

"C_1-3 алкилкарбониламиногруппа" является метилкарбониламиногруппой, этилкарбониламиногруппой, н-пропилкарбониламиногруппой или изопропилкарбониламиногруппой.

"Моно-C_1-6 алкиламиносульфонильная группа" является группой, состоящей из вышеуказанной "моно-C_1-6 алкиламиногруппы", которая присоединена к сульфонильной группе и может быть, например, метиламиносульфонильной группой, этиламиносульфонильной группой, н-пропиламиносульфонильной группой, изопропиламиносульфонильной группой, н-бутиламиносульфонильной группой, изобутиламиносульфонильной группой, трет-бутиламиносульфонильной группой, н-пентиламиносульфонильной группой, н-гексиламиносульфонильной группой или подобным.

"Моно-C_1-3 алкиламиносульфонильная группа" является метиламиносульфонильной группой, этиламиносульфонильной группой, н-пропиламиносульфонильной группой или изопропиламиносульфонильной группой.

"Ди-C_1-6 алкиламиносульфонильная группа" является группой, состоящей из вышеуказанной "ди-C_1-6 алкиламиногруппы", которая присоединена к сульфонильной группе и может быть, например, диметиламиносульфонильной группой, диэтиламиносульфонильной группой, ди-н-пропиламиносульфонильной группой, диизопропил-аминосульфонильной группой, ди-н-бутиламиносульфонильной группой, диизобутиламиносульфонильной группой, ди-т-бутиламиносульфонильной группой, ди-н-пентиламиносульфонильной группой, ди-н-гексиламиносульфонильной группой, N-этил-N-метиламиносульфонильной группой, N-метил-N-н-пропиламиносульфонильной группой, N-изопропил-N-метиламиносульфонильной группой, N-н-бутил-N-метиламиносульфонильной группой, N-изобутил-N-метиламиносульфонильной группой, N-т-бутил-N-метиламиносульфонильной группой, N-метил-N-н-пентиламиносульфонильной группой, N-н-гексил-N-метиламиносульфонильной группой, N-этил-N-н-пропиламиносульфонильной группой, N-этил-N-изопропиламиносульфонильной группой, N-н-бутил-N-этиламиносульфонильной группой, N-этил-N-изобутиламиносульфонильной группой, N-т-бутил-N-этиламиносульфонильной группой, N-этил-N-н-пентиламиносульфонильной группой, N-этил-N-н-гексиламиносульфонильной группой или подобным.

"Ди-C_1-3 алкиламиносульфонильная группа" является диметиламиносульфонильной группой, диэтиламиносульфонильной группой, ди-н-пропиламиносульфонильной группой, диизопропил-аминосульфонильной группой, N-этил-N-метиламиносульфонильной группой, N-метил-N-н-пропиламиносульфонильной группой, N-изопропил-N-метиламиносульфонильной группой, N-этил-N-н-пропиламиносульфонильной группой или N-этил-N-изопропиламиносульфонильной группой, или N-изопропил-N-н-пропиламиносульфонильной группой.

"C_1-6 алкилсульфониламиногруппа" является группой, состоящей из вышеуказанной "C_1-6 алкилсульфонильной группы", которая присоединена к аминогруппе и может быть, например, метилсульфониламиногруппой, этилсульфониламиногруппой, н-пропилсульфониламиногруппой, изопропилсульфониламиногруппой, н-бутилсульфониламиногруппой, изобутилсульфониламиногруппой, трет-бутилсульфониламиногруппой, н-пентилсульфониламиногруппой, н-гексилсульфониламиногруппой или подобным.

"C_1-6 алкоксикарбониламиногруппа" является группой, состоящей из вышеуказанной "C_1-6 алкоксикарбонильной группы", которая присоединена к аминогруппе и может быть, например, метоксикарбониламиногруппой, этоксикарбониламиногруппой, н-пропоксикарбониламиногруппой, изопропоксикарбониламиногруппой, н-бутоксикарбониламиногруппой, изобутоксикарбониламиногруппой, трет-бутоксикарбониламиногруппой, н-пентилоксикарбониламиногруппой, н-гексилоксикарбониламиногруппой или подобным.

"C_3-6 циклоалкоксигруппа" является группой, состоящей из вышеуказанной "C_3-6 циклоалкильной группы", которая присоединена к атому кислорода и может быть, например, циклопропоксигруппой, циклобутоксигруппой, циклопентилоксигруппой, циклогексилоксигруппой или подобным.

"C_3-6 циклоалкиламиногруппа" является группой, состоящей из вышеуказанной "C_3-6 циклоалкильной группы", которая присоединена к аминогруппе и может быть, например, циклопропиламиногруппой, циклобутиламиногруппой, циклопентиламиногруппой, циклогексиламиногруппой или подобным.

"Ди-C_3-6 циклоалкиламиногруппа" является группой, состоящей из аминогруппы, которая присоединена к двум одинаковым или различным "C_3-6 циклоалкильным группам", таким как указанные выше, и может быть, например, дициклопропиламиногруппой, дициклобутиламиногруппой, дициклопентиламиногруппой, дициклогексиламиногруппой или подобным.

"C_3-6 циклоалкилтиогруппа" является группой, состоящей из "C_3-6 циклоалкильной группы", которая присоединена к -S- и может быть, например, циклопропилтиогруппой, циклобутилтиогруппой, циклопентилтиогруппой, циклогексилтиогруппой или подобным.

"C_3-6 циклоалкилкарбонильная группа" является группой, состоящей из вышеуказанной "C_3-6 циклоалкильной группы", которая присоединена к карбонильной группе и может быть, например, циклопропилкарбонильной группой, циклобутилкарбонильной группой, циклопентилкарбонильной группой, циклогексилкарбонильной группой или подобным.

"C_3-6 циклоалкилсульфонильная группа" является группой, состоящей из вышеуказанной "C_3-6 циклоалкильной группы", которая присоединена к сульфонильной группе и может быть, например, циклопропилсульфонильной группой, циклобутилсульфонильной группой, циклопентилсульфонильной группой, циклогексилсульфонильной группой или подобным.

"8 - 14-членный ароматический алициклический углеводород с конденсированными кольцами" является конденсированной кольцевой системой:

1) которая содержит 8 - 14 атомов, составляющих кольцо,

2) все составляющие кольцо атомы которого являются атомами углерода,

3) который может иметь одну или более карбонильных групп, одну или более двойных или тройных связей в кольцевой системе, и

4) который состоит из неароматического кольца (колец), конденсированного с ароматическим кольцом (кольцами). Он может быть, например, 1H-инденом, 2,3-дигидроинденом, 1H-инден-1-оном, 1,2-дигидронафталином, 1,2,3,4-тетрагидронафталином, 3,4-дигидронафталин-1(2H)-оном, 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-метанонафталином, 1,2,3,4-тетрагидрофенантреном, 2,3-дигидро-1H-феналеном, 9H-флуореном или подобным.

"8 - 14-членная ароматическая алициклическая углеводородная группа с конденсированными кольцами" является моновалентной группой, полученной из вышеуказанного "8 - 14-членного ароматического алициклического углеводорода с конденсированными кольцами" при удалении атома водорода в произвольном положении. Она может иметь свободную валентность в любом положении в алициклическом карбоцикле без каких-либо конкретных ограничений.

Она может быть, например, 1H-инден-1-ильной группой, 1H-инден-2-ильной группой, 1H-инден-3-ильной группой, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ильной группой, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ильной группой, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-3-ильной группой, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-4-ильной группой, 4-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ильной группой, 9H-флуорен-9-ильной группой или подобным.

"8 - 14-членная частично насыщенная ароматическая циклическая группа" является группой, полученной из 1) бициклического или трициклического кольца, содержащего 8 - 14 атомов, составляющих кольцо, и состоящей из неароматического кольца, которое конденсировано с ароматическими кольцами из вышеуказанного "3 - 14-членного неароматического гетероцикла", или 2) вышеуказанного "8 - 14-членного ароматического алициклического углеводорода с конденсированными кольцами", при удалении атома водорода в произвольном положении. Она может иметь свободную валентность в любом положении в ароматическом кольце без каких-либо конкретных ограничений.

Она может быть, например, 1H-инден-4-ильной группой, 1H-инден-5-ильной группой, 1H-инден-6-ильной группой, 1H-инден-7-ильной группой, 5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ильной группой, 5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ильной группой, 5,6,7,8-тетрагидронафталин-3-ильной группой, 5,6,7,8-тетрагидронафталин-4-ильной группой, 9H-флуорен-2-ильной группой, индолин-4-ильной группой, индолин-5-ильной группой, индолин-6-ильной группой, индолин-7-ильной группой, хроман-5-ильной группой, хроман-6-ильной группой, хроман-7-ильной группой, хроман-8-ильной группой, 4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-ильной группой, 2,3,4,4a,9,9a-гексагидро-1H-карбазол-5-ильной группой или подобным.

"8 - 11-членный ароматический алициклический углеводород с конденсированными кольцами" является конденсированной кольцевой системой:

1) которая содержит 8 - 11 атомов, составляющих кольцо,

2) все составляющие кольцо атомы которого являются атомами углерода,

3) который может иметь одну или более карбонильных групп, одну или более двойных или тройных связей в кольцевой системе, и

4) который состоит из алициклического углеводорода, конденсированного с бензольным кольцом, и он может быть, например, 1H-инденом, 2,3-дигидроинденом, 1H-инден-1-оном, 1,2-дигидронафталином, 1,2,3,4-тетрагидронафталином, 3,4-дигидронафталин-1(2H)-оном или подобным.

"8 - 11-членная ароматическая алициклическая углеводородная группа с конденсированными кольцами" является группой, полученной из вышеуказанного "8 - 11-членного ароматического алициклического углеводорода с конденсированными кольцами" при удалении атома водорода в произвольном положении, и может иметь свободную валентность в любом положении в алициклическом карбоцикле без каких-либо конкретных ограничений.

Она может быть, например, 1H-инден-4-ильной группой, 1H-инден-5-ильной группой, 1H-инден-6-ильной группой, 1H-инден-7-ильной группой, 5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ильной группой, 5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ильной группой, 5,6,7,8-тетрагидронафталин-3-ильной группой, 5,6,7,8-тетрагидронафталин-4-ильной группой или подобным.

"8 - 11-членная частично насыщенная ароматическая циклическая группа" является группой, полученной из 1) частично насыщенного ароматического кольца, содержащего 8 - 11 атомов, составляющих кольцо, и состоящей из ароматического кольца, конденсированного с неароматическим кольцом, или из 2) вышеуказанной "8 - 11-членной ароматической алициклической углеводородной группы с конденсированными кольцами", при удалении атома водорода в произвольном положении, и может иметь свободную валентность в любом положении в ароматическом кольце без каких-либо конкретных ограничений.

Она может быть, например, 1H-инден-4-ильной группой, 1H-инден-5-ильной группой, 1H-инден-6-ильной группой, 1H-инден-7-ильной группой, 5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ильной группой, 5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ильной группой, 5,6,7,8-тетрагидронафталин-3-ильной группой, 5,6,7,8-тетрагидронафталин-4-ильной группой, индолин-4-ильной группой, индолин-5-ильной группой, индолин-6-ильной группой, индолин-7-ильной группой, хроман-5-ильной группой, хроман-6-ильной группой, хроман-7-ильной группой, хроман-8-ильной группой, 4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-ильной группой или подобным.

Далее будут описаны трициклические пиримидиновые соединения настоящего изобретения, представленные формулой (I^a).

Сначала будет описано, как кольцо A^a конденсировано в трициклических пиримидиновых соединениях настоящего изобретения.

Как показано в формуле (I^a), кольцо A^a конденсировано с пиримидиновым кольцом так, что оно соединяет атом углерода и атом азота и присоединено к L^1a через атом углерода в кольце A^a в формуле (I^a).

Таким образом, когда кольцо A^a представлено формулой (II^a-1),

молекула в целом представлена формулой (I^a)-2:

а когда кольцо A^a представлено формулой (II^a-2),

молекула в целом представлена формулой (I^a)-3.

В настоящем изобретении, формулы, представляющие L^3a, указывают, что левые концы формул связаны с L^2a, а правые концы формул связаны с R^2a.

В настоящем изобретении L^1a, L^2a и R^3a могут быть связаны с кольцом B^a в формуле (I^a) в любых положениях кольца B^a без каких-либо конкретных ограничений.

Далее будут указаны предпочтительные структуры соответствующих заместителей.

Предпочтительный вариант осуществления заместителя R^1a является атомом водорода или атомом галогена.

Более предпочтительный вариант осуществления заместителя R^1a является атомом водорода.

Предпочтительным вариантом осуществления заместителя Y^a является CR^10a (где R^10a является атомом водорода, атомом галогена, цианогруппой, C_1-6 алкильной группой, C_1-6 галоалкильной группой или C_3-6 циклоалкильной группой).

Более предпочтительным вариантом осуществления заместителя Y^a является CR^10a (где R^10a является атомом водорода).

Предпочтительным вариантом осуществления заместителя X^a является CR^9a (где R^9a является атомом водорода, атомом галогена, цианогруппой, C_1-6 алкильной группой, C_1-6 галоалкильной группой или C_3-6 циклоалкильной группой) или атомом азота.

Более предпочтительным вариантом осуществления заместителя X^a является CR^9a (где R^9a является атомом водорода).

Другим более предпочтительным вариантом осуществления заместителя X^a является CR^9a (где R^9a является атомом галогена).

Предпочтительный вариант осуществления кольца A^a представлен любой из следующих формул (VII^a-1)-(VII^a-4):

(где E^2a является атомом кислорода или атомом серы, каждый из R^4a, R^7a и R^8a независимо является атомом водорода, аминогруппой, карбамоильной группой, атомом галогена, цианогруппой, C_1-6 алкильной группой, C_1-6 алкоксигруппой, C_1-6 алкилтиогруппой, C_1-6 алкилсульфонильной группой (C_1-6 алкильная группа, C_1-6 алкоксигруппа, C_1-6 алкилтиогруппа и C_1-6 алкилсульфонильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^3a), C_3-6 циклоалкильной группой, 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой или 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-6 циклоалкильная группа, 4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^1a), и R^6a является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа не замещена или замещена одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^3a), C_3-6 циклоалкильной группой, 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой или 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-6 циклоалкильная группа, 4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^1a)).

Более предпочтительный вариант осуществления кольца A^a представлен любой из следующих формул (IV^a-1)-(IV^a-3):

(где E^2a является атомом кислорода или атомом серы, R^4a является атомом водорода, атомом галогена, C_1-3 алкильной группой, C_1-3 алкоксигруппой, C_1-3 алкилтиогруппой или C_1-3 алкилсульфонильной группой, и R^6a является атомом водорода или C_1-3 алкильной группой).

Другой предпочтительный вариант осуществления кольца A^a представлен любой из следующих формул (VIII^a-1)-(VIII^a-5).

Особенно предпочтительный вариант осуществления кольца A^a представлен формулой (XXXa).

Предпочтительный вариант осуществления заместителя L^1a является одинарной связью или C_1-3 алкиленовой группой.

Более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^1a является одинарной связью или метиленовой группой.

Другим предпочтительным вариант осуществления заместителя L^1a является одинарная связь.

Предпочтительным вариантом осуществления кольца B^a является C_3-11 циклоалкан, 3 - 11-членный неароматический гетероцикл, C_6-14 ароматический карбоцикл или 5 - 10-членный ароматический гетероцикл.

Другим предпочтительным вариантом осуществления кольца B^a является C_3-11 циклоалкан (составляющая кольцо метиленовая группа C_3-11 циклоалкана и C_3-11 циклоалкена заменена карбонильной группой).

Более предпочтительным вариантом осуществления кольца B^a является C_4-7 циклоалкан, 4 - 7-членный неароматический гетероцикл, бензол или 5 - 6-членный ароматический гетероцикл.

Другим более предпочтительным вариантом осуществления кольца B^a является C_4-7 циклоалкан (составляющая кольцо метиленовая группа C_4-7 циклоалкана заменена карбонильной группой).

Другим более предпочтительным вариантом осуществления кольца B^a является спиро[2,5]октан или адамантан.

Следующим предпочтительным вариантом осуществления кольца B^a является азетидин, пирролидин, пиперидин, азепан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, бицикло[2.2.1]гептан, циклогептан или бензол.

Другим более предпочтительным вариантом осуществления кольца B^a является циклогексанон.

Особенно предпочтительным вариантом осуществления кольца B^a является циклогексан или пиперидин.

Предпочтительным вариантом осуществления заместителя L^2a является одинарная связь, C_1-3 алкиленовая группа или C_1-3 галоалкиленовая группа (C_1-3 алкиленовая группа и C_1-3 галоалкиленовая группа замещены цианогруппой).

Другим предпочтительным вариантом осуществления заместителя L^2a является C_1-3 алкиленовая группа или C_1-3 галоалкиленовая группа (C_1-3 алкиленовая группа и C_1-3 галоалкиленовая группа не замещены или замещены гидроксигруппой).

Другим предпочтительным вариантом осуществления заместителя L^2a является C_2-3 алкениленовая группа (C_2-3 алкениленовая группа не замещена или замещена гидроксигруппой или цианогруппой).

Другим предпочтительным вариантом осуществления заместителя L^2a является C_1-3 алкиленовая группа или C_2-3 алкениленовая группа (C_1-3 алкиленовая группа и C_2-3 алкениленовая группа замещены двумя цианогруппами).

Другим предпочтительным вариантом осуществления заместителя L^2a является C_1-6 алкиленовая группа или C_2-6 алкениленовая группа (C_1-6 алкиленовая группа и C_2-6 алкениленовая группа не замещены или замещены одной или двумя цианогруппами), или C_1-6 галоалкиленом.

Другим предпочтительным вариантом осуществления заместителя L^2a является =C(R^15a)- (где R^15a является атомом водорода или цианогруппой, а связь, соединяющая кольцо B^a и L^2a, является двойной связью) или =C(R^15a)-CH₂- (где R^15a является цианогруппой, а связь, соединяющая кольцо B^a и L^2a, является двойной связью).

Более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^2a является одинарной связью или метиленовой группой (метиленовая группа не замещена или замещена одним или более одинаковыми или различными атомами галогенов, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, атомов брома и атомов иода, или гидроксигруппой).

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^2a является этиленовой группой (этиленовая группа не замещена или замещена одним или более одинаковыми или различными атомами галогена, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, атомов брома и атомов иода, или гидроксигруппой) или пропиленовой группой.

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^2a является C_1-3 алкиленовая группа (C_1-3 алкиленовая группа замещена цианогруппой).

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^2a является C_1-3 алкиленовой группой (C_1-3 алкиленовая группа замещена двумя цианогруппами).

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^2a является C_2-3 алкениленовой группой (C_2-3 алкениленовая группа замещена цианогруппой).

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^2a является C_2-3 алкениленовой группой (C_2-3 алкениленовая группа замещена двумя цианогруппами).

Другой предпочтительный вариант осуществления заместителя L^2a является одинарной связью или метиленовой группой.

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^2a является C_1-3 алкиленовой группой (C_1-3 алкиленовая группа замещена одной или двумя цианогруппами).

Предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a является одинарной связью, а R^2a является атомом водорода, атомом галогена, C_3-6 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой или 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-6 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа и 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^1a).

Другой предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a является одинарной связью, а R^2a является атомом водорода, атомом галогена, азидогруппой, C_3-6 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой или 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-6 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа и 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из набора заместителей V^4a, набора заместителей V^9a и C_1-6 алкильнойгруппы (C_1-6 алкильные группы замещены C_1-6 алкоксикарбониламиногруппой (C_1-6 алкоксикарбониламиногруппа не замещена или замещена одним или более одинаковыми или различными атомами галогена, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, атомов брома и атомов иода))).

Другой предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a является одинарной связью, а R^2a является 8 - 11-членной частично насыщенной ароматической циклической группой (8 - 11-членная частично насыщенная ароматическая циклическая группа не замещена или замещена одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^1a).

Другой предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен любой из следующих формул (V^a-1)-(V^a-11):

(где E^1a является атомом кислорода или атомом серы, а каждый из R^12a и R^13a независимо является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой или C_1-6 галоалкильной группой), и R^2a является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа не замещена или замещена одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^5a), C_2-6 алкенильной группой, C_3-6 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой или 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой (C_2-6 алкенильная группа, C_3-6 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа и 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^4a).

Другой предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен любой из следующих формул (XIV^a-1)-(XIV^a-15) и (XIII^a):

(где E^1a является атомом кислорода, атомом серы или NR^11a (где R^11a является гидроксигруппой), а каждый из R^12a и R^13a независимо является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой или C_1-6 галоалкильной группой), и R^2a является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой, C_2-6 алкенильной группой, C_2-6 алкинильной группой (C_1-6 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа и C_2-6 алкинильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^6a и набора заместителей V^9a), C_3-11 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой, нафтильной группой, 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой, 8 - 11-членной частично насыщенной ароматической циклической группой или 8 - 11-членной ароматической алициклической углеводородной группой с конденсированными кольцами (C_3-11 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа, нафтильная группа, 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа, 8 - 11-членная частично насыщенная ароматическая циклическая группа и 8 - 11-членная ароматическая алициклическая углеводородная группа с конденсированными кольцами не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^4a и набора заместителей V^9a).

Другой предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен формулой (X^a-9):

, и

R^2a является атомом водорода.

Другой предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен любой из следующих формул (XXVI^a-1)-(XXVI^a-5):

(где E^1a является атомом кислорода или атомом серы, а R^12a является C_1-6 алкильной группой или C_1-6 галоалкильной группой (C_1-6 алкильная группа и C_1-6 галоалкильная группа замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, аминогрупп, карбоксигрупп, карбамоильных групп, сульфамоильных групп, атомов галогенов, цианогрупп, нитрогрупп, C_1-6 алкоксигрупп, C_1-6 галоалкоксигрупп, C_1-6 алкилтиогрупп, C_1-6 галоалкилтиогрупп, C_1-6 алкилкарбонильных групп, C_1-6 галоалкилкарбонильных групп, C_1-6 алкилсульфонильных групп, C_1-6 галоалкилсульфонильных групп, C_1-6 алкоксикарбонильных групп, моно-C_1-6 алкиламиногрупп, ди-C_1-6 алкиламиногрупп, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, C_1-6 алкилкарбониламиногрупп, C_3-11 циклоалкильных групп, 3 - 11-членных неароматических гетероциклильных групп, C_6-14 арильных групп и 5 - 10-членных ароматических гетероциклильных групп (C_3-11 циклоалкильные группы, 3 - 11-членные неароматические гетероциклильные группы, C_6-14 арильные группы и 5 - 10-членные ароматические гетероциклильные группы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^1a)), C_3-11 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, C_6-14 арильной группой или 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-11 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, C_6-14 арильная группа и 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^1a)), и

R^2a является C_1-6 алкильной группой, C_2-6 алкенильной группой, C_2-6 алкинильной группой (C_1-6 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа и C_2-6 алкинильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^6a и набора заместителей V^9a), C_3-6 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой, нафтильной группой или 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-6 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа, нафтильная группа и 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^4a и набора заместителей V^9a).

Более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a является одинарной связью, а R^2a является атомом водорода, атомом галогена, C_3-6 циклоалкильной группой, фенильной группой или 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-6 циклоалкильная группа, фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^1a).

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a является одинарной связью, а R^2a является 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой (3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа не замещена или замещена одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^1a).

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a является одинарной связью, а R^2a является C_3-6 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой или 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-6 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа замещена одним, двумя или тремя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-6 алкильных групп, C_1-6 алкоксигрупп, C_1-6 алкилтиогрупп, C_1-6 алкилсульфонильных групп, C_1-6 алкилкарбонильных групп (C_1-6 алкильныегруппы, C_1-6 алкоксигруппы, C_1-6 алкилтиогруппы, C_1-6 алкилсульфонильные группы и C_1-6 алкилкарбонильные группы замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксигруппы, цианогруппы, C_1-6 алкоксигруппы и C_1-6 алкоксикарбониламиногруппы), C_1-6 алкоксикарбонильных групп, моно-C_1-6 алкиламиногрупп, ди-C_1-6 алкиламиногрупп, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, C_1-6 алкилкарбониламиногрупп, (C_1-6 алкоксикарбонильные группы, моно-C_1-6 алкиламиногруппы, ди-C_1-6 алкиламиногруппы, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильные группы, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильные группы и C_1-6 алкилкарбониламиногруппы замещены одним или более одинаковыми или различными атомами галогенов, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, атомов брома и атомов иода, или гидроксигруппой или цианогруппой), моно-алкиламиносульфонильных групп, ди-C_1-6 алкиламиносульфонильных групп, C_1-6 алкилсульфониламиногрупп, C_1-6 алкоксикарбониламиногрупп (моно-C_1-6 алкиламиносульфонильные группы, ди-C_1-6 алкиламиносульфонильные группы, C_1-6 алкилсульфониламиногруппы и C_1-6 алкоксикарбониламиногруппы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными атомами галогенов, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, атомов брома и атомов иода), фенильных групп и 5 - 6-членных ароматических гетероциклильных групп (фенильные группы и 5 - 6-членные ароматические гетероциклильные группы не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^1a)).

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a является одинарной связью, а R^2a является C_3-6 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой или 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-6 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-6 алкильнойгруппы, C_1-6 алкоксигруппы (C_1-6 алкильная группа и C_1-6 алкоксигруппа замещены гидроксигруппой или цианогруппой), моно-C_1-6 алкиламиногруппы, ди-C_1-6 алкиламиногруппы, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильной группы, C_1-6 алкилкарбониламиногруппы (моно-C_1-6 алкиламиногруппа, ди-C_1-6 алкиламиногруппа, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильная группа и C_1-6 алкилкарбониламиногруппа замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, гидроксигрупп и цианогрупп), фенильной группы, 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группы (фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, цианогрупп, C_1-6 алкильныхгрупп и C_1-6 галоалкильных групп), моно-C_1-6 алкиламиносульфонильной группы, ди-C_1-6 алкиламиносульфонильной группы, C_1-6 алкилсульфониламиногруппы и C_1-6 алкоксикарбониламиногруппы (моно-C_1-6 алкиламиносульфонильная группа, ди-C_1-6 алкиламиносульфонильная группа, C_1-6 алкилсульфониламиногруппа и C_1-6 алкоксикарбониламиногруппа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными атомами галогенов, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, атомов брома и атомов иода), и одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, атомов галогенов, цианогрупп, C_1-6 алкильных групп, C_1-6 галоалкильных групп, C_1-6 алкоксигрупп, C_1-6 галоалкоксигрупп, C_1-6 алкилсульфонильных групп и C_1-6 галоалкилсульфонильных групп).

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a является одинарной связью, а R^2a является азидогруппой.

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a является одинарной связью, а R^2a является 8 - 11-членной частично насыщенной ароматической циклической группой (8 - 11-членная частично насыщенная ароматическая циклическая группа не замещена или замещена одним или двумя одинаковыми или различными атомами галогена, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, атомов брома и атомов иода).

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен любой из следующих формул (IX^a-1)-(IX^a-9):

(где R^12a является атомом водорода или C_1-3 алкильной группой), а R^2a является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой или C_1-6 галоалкильной группой (C_1-6 алкильная группа и C_1-6 галоалкильная группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, аминогрупп, карбамоильных групп, сульфамоильных групп, тетразолильных групп, цианогрупп, нитрогрупп, C_3-6 циклоалкильных групп, C_1-3 алкоксигрупп, C_1-6 галоалкоксигрупп, C_1-3 алкилсульфонильных групп, C_1-3 галоалкилсульфонильных групп, 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп, фенильных групп и 5 - 6-членных ароматических гетероциклильных групп).

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен любой из следующих формул (IX^a-1)-(IX^a-9):

(где R^12a является атомом водорода, C_1-3 алкильной группой или C_1-3 галоалкильной группой), а R^2a является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой, C_1-6 галоалкильной группой (C_1-6 алкильная группа и C_1-6 галоалкильная группа не замещены или замещены одним, двумя или тремя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, аминогрупп, карбамоильных групп, сульфамоильных групп, цианогрупп, нитрогрупп, C_1-6 алкоксигрупп, C_1-6 галоалкоксигрупп, C_1-6 алкилсульфонильных групп, C_1-6 галоалкилсульфонильных групп, моно-C_1-6 алкиламиногрупп, ди-C_1-6 алкиламиногрупп, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп (моно-C_1-6 алкиламиногруппы, ди-C_1-6 алкиламиногруппы, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильные группы и ди-C_1-6 алкиламинокарбонильные группы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными атомами галогенов, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, атомов брома и атомов иода), C_3-6 циклоалкильных групп, 3 - 11-членных неароматических гетероциклильных групп, фенильных групп и 5 - 10-членных ароматических гетероциклильных групп (C_3-6 циклоалкильные группы, 3 - 11-членные неароматические гетероциклильные группы, фенильные группы и 5 - 10-членные ароматические гетероциклильные группы не замещены или замещены одинаковым или различным, одним или большим количеством заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из гидроксигрупп, аминогрупп, атомов галогенов, цианогрупп, карбамоильных групп, C_1-6 алкоксигрупп, C_1-6 галоалкоксигрупп, C_1-6 алкилтиогрупп, C_1-6 галоалкилтиогрупп, C_1-6 алкилсульфонильных групп, C_1-6 галоалкилсульфонильных групп, моно-C_1-6 алкиламиногрупп, ди-C_1-6 алкиламиногрупп, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, C_1-6 алкилкарбониламиногрупп, C_1-6 алкоксикарбонильных групп (моно-C_1-6 алкиламиногруппы, ди-C_1-6 алкиламиногруппы, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильные группы, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильные группы, C_1-6 алкилкарбониламиногруппы и C_1-6 алкоксикарбонильные группы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными атомами галогенов, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, атомов брома и атомов иода), 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп, фенильных групп и 5 - 6-членных ароматических гетероциклильных групп)), C_3-6 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой или 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-6 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа и 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одинаковым или различным одним или большим количеством заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из гидроксигрупп, аминогрупп, атомов галогенов, цианогрупп, карбамоильных групп, C_1-6 алкильныхгрупп (C_1-6 алкильныегруппы не замещены или замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксигруппы, цианогруппы и C_1-3 алкоксигруппа), C_1-6 галоалкильных групп, C_1-6 алкоксигрупп, C_1-6 галоалкоксигрупп, C_1-6 алкилтиогрупп, C_1-6 галоалкилтиогрупп, C_1-6 алкилсульфонильных групп, C_1-6 галоалкилсульфонильных групп, моно-C_1-6 алкиламиногрупп, ди-C_1-6 алкиламиногрупп, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, C_1-6 алкилкарбониламиногрупп, C_1-6 алкоксикарбонильных групп (моно-C_1-6 алкиламиногруппы, ди-C_1-6 алкиламиногруппы, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильные группы, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильные группы, C_1-6 алкилкарбониламиногруппы и C_1-6 алкоксикарбонильные группы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными атомами галогенов, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, атомов брома и атомов иода), 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп, фенильных групп и 5 - 6-членных ароматических гетероциклильных групп (фенильные группы и 5 - 6-членные ароматические гетероциклильные группы не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, цианогруппы и C_1-3 галоалкильных групп)).

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен любой из следующих формул (XVII^a-1)-(XVII^a-3):

, и

R^2a является атомом водорода или C_1-6 алкильной группой.

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен формулой (XVIII^a):

(где R^12a является атомом водорода), а R^2a является C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа не замещена или замещена фенильной группой).

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен любой из следующих формул (IX^a-1)-(IX^a-9):

(где R^12a является атомом водорода, C_1-3 алкильной группой или C_1-3 галоалкильной группой), а R^2a является C_1-6 алкильной группой, C_1-6 галоалкильной группой (C_1-6 алкильная группа и C_1-6 галоалкильная группа замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_3-6 циклоалкильной группы, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группы, фенильной группы и 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группы (C_3-6 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа и 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-6 алкильных групп (C_1-6 алкильныегруппы не замещены или замещены гидроксигруппой или цианогруппой) и C_1-6 галоалкильных групп)) или C_2-6 алкинильной группой.

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен любой из следующих формул (IX^a-1)-(IX^a-9):

(где R^12a является атомом водорода, C_1-3 алкильной группой или C_1-3 галоалкильной группой), а R^2a является C_1-6 алкильной группой или C_1-6 галоалкильной группой (C_1-6 алкильная группа и C_1-6 галоалкильная группа замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_3-6 циклоалкильной группы, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группы, фенильной группы и 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группы (C_3-6 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа и 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-6 алкильных групп и C_1-6 галоалкильных групп, и одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, аминогрупп, атомов галогенов, цианогрупп, C_1-6 алкоксигрупп, C_1-6 галоалкоксигрупп, моно-C_1-6 алкиламиногрупп, ди-C_1-6 алкиламиногрупп, C_1-6 алкилтиогрупп, C_1-6 галоалкилтиогрупп, C_1-6 алкилсульфонильных групп, C_1-6 галоалкилсульфонильных групп, C_3-6 циклоалкильных групп, 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп, фенильных групп и 5 - 6-членных ароматических гетероциклильных групп)).

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен формулой (XVI^a):

(где R^12a является атомом водорода), а R^2a является 8 - 11-членной частично насыщенной ароматической циклической группой или 8 - 11-членной ароматической алициклической углеводородной группой с конденсированными кольцами (8 - 11-членная частично насыщенная ароматическая циклическая группа и 8 - 11-членная ароматическая алициклическая углеводородная группа с конденсированными кольцами не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов и гидроксигрупп).

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен формулой (X^a-10):

(где E^1a является NR^11a (где R^11a является гидроксигруппой)), а R^2a является атомом водорода.

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен любой из следующих формул (XXVI^a-1)-(XXVI^a-5):

(где E^1a является атомом кислорода, а R^12a является C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксигруппы, цианогруппы, C_1-3 алкоксигруппы, C_3-6 циклоалкильной группы, 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группы, фенильной группы и 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группы (C_3-6 циклоалкильная группа, 4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксигруппы, атома галогена, цианогруппы, C_1-3 алкильной группы, C_1-3 галоалкильной группы и C_1-3 алкоксигруппы)), C_3-6 циклоалкильной группой, 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой или 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-6 циклоалкильная группа, 4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, атомов галогенов, цианогрупп, C_1-3 алкильных групп, C_1-3 галоалкильных групп и C_1-3 алкоксигрупп)), и

R^2a является C_1-6 алкильной группой, C_1-6 галоалкильной группой (C_1-6 алкильная группа и C_1-6 галоалкильная группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, цианогрупп, C_1-3 алкоксигрупп, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп (моно-C_1-6 алкиламинокарбонильные группы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными атомами галогенов, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, атомов брома и атомов иода), C_3-6 циклоалкильных групп, 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп, фенильных групп и 5 - 6-членных ароматических гетероциклильных групп (C_3-6 циклоалкильные группы, 4 - 7-членные неароматические гетероциклильные группы, фенильные группы и 5 - 6-членные ароматические гетероциклильные группы не замещены или замещены одинаковыми или различными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, атомов галогенов, цианогрупп, карбамоильных групп, C_1-6 алкильныхгрупп, C_1-6 галоалкильных групп, C_1-6 алкоксигрупп, C_1-6 галоалкоксигрупп, моно-C_1-6 алкиламиногрупп и ди-C_1-6 алкиламиногрупп)), C_2-6 алкинильной группой, C_3-6 циклоалкильной группой, 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой или 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-6 циклоалкильная группа, 4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним, двумя или тремя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, атомов галогенов, цианогрупп, карбамоильных групп, C_1-6 алкильныхгрупп, C_1-6 галоалкильных групп, C_1-6 алкоксигрупп, C_1-6 галоалкоксигрупп, моно-C_1-6 алкиламиногрупп, ди-C_1-6 алкиламиногрупп, фенильных групп и 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группы).

Другой предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a является одинарной связью, а R^2a является атомом водорода, атомом галогена, C_3-6 циклоалкильной группой, фенильной группой или 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-6 циклоалкильная группа, фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним, двумя или тремя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, аминогрупп, атомов галогенов, цианогрупп, нитрогрупп, карбамоильных групп, сульфамоильных групп, C_1-6 алкильныхгрупп, C_1-6 галоалкильных групп, C_1-6 алкоксигрупп, C_1-6 галоалкоксигрупп, моно-C_1-6 алкиламиногрупп, ди-C_1-6 алкиламиногрупп, C_1-6 алкилтиогрупп, C_1-6 галоалкилтиогрупп, C_1-6 алкилкарбонильных групп, C_1-6 галоалкилкарбонильных групп, C_1-6 алкилсульфонильных групп, C_1-6 галоалкилсульфонильных групп, карбоксигрупп, C_1-6 алкоксикарбонильных групп, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, C_1-6 алкилкарбониламиногрупп, C_3-6 циклоалкильных групп и 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп).

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a является одинарной связью, а R^2a является 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой (3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа не замещена или замещена одним, двумя или тремя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, аминогрупп, атомов галогенов, цианогрупп, нитрогрупп, карбамоильных групп, сульфамоильных групп, C_1-6 алкильныхгрупп, C_1-6 галоалкильных групп, C_1-6 алкоксигрупп, C_1-6 галоалкоксигрупп, моно-C_1-6 алкиламиногрупп, ди-C_1-6 алкиламиногрупп, C_1-6 алкилтиогрупп, C_1-6 галоалкилтиогрупп, C_1-6 алкилкарбонильных групп, C_1-6 галоалкилкарбонильных групп, C_1-6 алкилсульфонильных групп, C_1-6 галоалкилсульфонильных групп, карбоксигрупп, C_1-6 алкоксикарбонильных групп, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, C_1-6 алкилкарбониламиногрупп, C_3-6 циклоалкильных групп и 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп).

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a является одинарной связью, а R^2a является 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой или 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой (4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа замещена C_1-6 алкильной группой, C_1-6 алкоксигруппой (C_1-6 алкильная группа и C_1-6 алкоксигруппа замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксигруппы, цианогруппы и C_1-6 алкоксикарбониламиногруппы), моно-C_1-6 алкиламиногруппой, ди-C_1-6 алкиламиногруппой, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильной группой, C_1-6 алкилкарбониламиногруппой (моно-C_1-6 алкиламиногруппа, ди-C_1-6 алкиламиногруппа, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильная группа и C_1-6 алкилкарбониламиногруппа замещены одним или более одинаковыми или различными атомами галогенов, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, атомов брома и атомов иода, или гидроксигруппой или цианогруппой), C_1-6 алкоксикарбониламиногруппой, фенильной группой и 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой (фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, цианогрупп, C_1-3 алкильных групп и C_1-3 галоалкильных групп)).

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a является одинарной связью, R^2a является 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой (3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа замещена ди-C_1-3 алкиламиносульфонильной группой).

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a является одинарной связью, R^2a является 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой (4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа замещена фенильной группой (фенильная группа не замещена или замещена одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, C_1-3 алкильных групп и C_1-3 галоалкильных групп) и заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксигруппы, атома галогена, цианогруппы, C_1-3 алкильной группы и C_1-3 галоалкильной группы).

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен любой из следующих формул (XX^a-1)-(XX^a-3):

(где R^12a является атомом водорода или C_1-3 алкильной группой), а R^2a является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой или C_1-6 галоалкильной группой (C_1-6 алкильная группа и C_1-6 галоалкильная группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, цианогрупп, C_1-3 алкоксигрупп, C_3-6 циклоалкильных групп, 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп, фенильных групп и 5 - 6-членных ароматических гетероциклильных групп).

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен любой из следующих формул (XXI^a-1)-(XXI^a-3):

и R^2a является атомом водорода или C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа не замещена или замещена фенильными группами).

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен формулой (X^a-4):

, и

R^2a является C_1-3 галоалкильной группой.

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен любой из следующих формул (XXVIII^a-1)-(XXVIII^a-3):

(где E^1a является атомом кислорода, а R^12a является атомом водорода или C_1-3 алкильной группой), и R^2a является C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа не замещена или замещена цианогруппой) или C_1-6 галоалкильной группой.

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен любой из следующих формул (XX^a-1)-(XX^a-3):

(где R^12a является атомом водорода или C_1-3 алкильной группой), а R^2a является C_1-6 алкильной группой или C_1-6 галоалкильной группой (C_1-6 алкильная группа и C_1-6 галоалкильная группа замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из моно-C_1-6 алкиламинокарбонильной группы (моно-C_1-6 алкиламинокарбонильная группа не замещена или замещена одним или более одинаковыми или различными атомами галогена, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, атомов брома и атомов иода), C_3-6 циклоалкильной группы, 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группы, фенильной группы и 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группы (C_3-6 циклоалкильная группа, 4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, аминогрупп, атомов галогенов, цианогрупп, карбамоильных групп, C_1-6 алкоксигрупп, C_1-6 галоалкоксигрупп, моно-C_1-6 алкиламиногрупп, ди-C_1-6 алкиламиногрупп, C_1-6 алкилтиогрупп, C_1-6 галоалкилтиогрупп, C_1-6 алкилсульфонильных групп, C_1-6 галоалкилсульфонильных групп, C_1-6 алкоксикарбонильных групп и фенильных групп (фенильные группы не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов и C_1-3 галоалкильных групп))).

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен любой из следующих формул (XX^a-1)-(XX^a-3):

(где R^12a является атомом водорода или C_1-3 алкильной группой), а R^2a является C_1-6 алкильной группой или C_1-6 галоалкильной группой (C_1-6 алкильная группа и C_1-6 галоалкильная группа замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_3-6 циклоалкильной группы, 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группы, фенильной группы и 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группы (C_3-6 циклоалкильная группа, 4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, аминогрупп, атомов галогенов, цианогрупп, карбамоильных групп, C_1-6 алкоксигрупп, C_1-6 галоалкоксигрупп, моно-C_1-6 алкиламиногрупп, ди-C_1-6 алкиламиногрупп, C_1-6 алкилтиогрупп, C_1-6 галоалкилтиогрупп, C_1-6 алкилсульфонильных групп, C_1-6 галоалкилсульфонильных групп и 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп) и заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксигруппы и цианогруппы).

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен любой из следующих формул (XXVII^a-1)-(XXVII^a-5):

(где R^12a является атомом водорода или C_1-3 алкильной группой), а R^2a является C_3-6 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой или 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-6 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа и 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, аминогрупп, атомов галогенов, цианогрупп, карбамоильных групп, C_1-6 алкильных групп (C_1-6 алкильныегруппы не замещены или замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксигруппы, цианогруппы и C_1-3 алкоксигруппы), C_1-6 галоалкильных групп, C_1-6 алкоксигрупп, C_1-6 галоалкоксигрупп, моно-C_1-6 алкиламиногрупп, ди-C_1-6 алкиламиногрупп, C_1-6 алкилтиогрупп, C_1-6 галоалкилтиогрупп, C_1-6 алкилсульфонильных групп, C_1-6 галоалкилсульфонильных групп, C_1-6 алкоксикарбонильных групп, 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп, фенильные групп и 5 - 6-членных ароматических гетероциклильных групп (фенильные группы и 5 - 6-членные ароматические гетероциклильные группы не замещены или замещены атомом галогена)).

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен любой из следующих формул (XXVI^a-1)-(XXVI^a-5):

(где E^1a является атомом кислорода, и R^12a является C_1-6 галоалкильной группой), а R^2a является C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа не замещена или замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксигруппы, цианогруппы, C_1-3 алкоксигруппы, C_3-6 циклоалкильной группы и фенильной группы) или C_1-6 галоалкильной группой.

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен формулой (X^a-5):

, и

R^2a является C_1-3 алкильной группой.

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен формулой (X^a-6):

, и

R^2a является атомом водорода.

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен формулой (XVIII^a):

(где R^12a является атомом водорода), а R^2a является C_1-6 алкильной группой или C_1-3 алкильной группой (C_1-3 алкильная группа замещена фенильной группой).

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен формулой (X^a-8):

, и

R^2a является C_1-3 алкильной группой.

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен любой из следующих формул (XX^a-1)-(XX^a-3):

(где R^12a является атомом водорода или C_1-3 алкильной группой), а R^2a является C_1-3 алкильной группой (C_1-3 алкильная группа замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_3-6 циклоалкильной группы, 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группы, фенильной группы и 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группы (C_3-6 циклоалкильная группа, 4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа замещены C_1-3 алкильной группой или C_1-3 галоалкильной группой)) или C_2-6 алкинильной группой.

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен любой из следующих формул (XX^a-1)-(XX^a-3):

(где R^12a является атомом водорода или C_1-3 алкильной группой), иа R^2a является C_1-3 алкильной группой (C_1-3 алкильная группа замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из фенильной группы и 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группы (фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа замещены C_1-3 алкильной группой или C_1-3 галоалкильной группой и заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, C_1-3 алкоксигруппы, C_1-3 галоалкоксигруппы и C_1-3 алкилсульфонильной группы)).

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен формулой (XVI^a):

(где R^12a является атомом водорода), а R^2a является 8 - 11-членной частично насыщенной ароматической циклической группой или 8 - 11-членной ароматической алициклической углеводородной группой с конденсированными кольцами (8 - 11-членная частично насыщенная ароматическая циклическая группа и 8 - 11-членная ароматическая алициклическая углеводородная группа с конденсированными кольцами не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов и гидроксигрупп).

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен любой из следующих формул (XXVI^a-1)-(XXVI^a-5):

(где E^1a является атомом кислорода, а R^12a является C_1-3 алкильной группой (C_1-3 алкильная группа замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из цианогруппы, гидроксигруппы, C_1-3 алкоксигруппы, C_3-6 циклоалкильной группы, фенильной группы и 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группы (5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещена или замещена C_1-3 алкильной группой)), C_3-6 циклоалкильной группой или фенильной группой (фенильная группа не замещена или замещена галогеном или цианогруппой)), и

R^2a является C_1-3 алкильной группой, C_1-3 галоалкильной группой (C_1-3 алкильная группа и C_1-3 галоалкильная группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, цианогрупп, C_1-3 алкоксигрупп, C_3-6 циклоалкильных групп, фенильных групп и 5 - 6-членных ароматических гетероциклильных групп).

Особенно предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a является одинарной связью, а R^2a является атомом водорода или атомом галогена.

Другой особенно предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a является одинарной связью, а R^2a является C_3-6 циклоалкильной группой (C_3-6 циклоалкильная группа не замещена или замещена C_1-3 галоалкильной группой).

Другой особенно предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a является одинарной связью, а R^2a является фенильной группой или 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой (фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним, двумя или тремя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, цианогрупп, карбамоильных групп, C_1-3 алкильных групп, C_1-3 алкоксигрупп, C_1-3 алкилтиогрупп, C_1-3 алкилсульфонильных групп, C_1-3 галоалкильных групп, C_1-3 галоалкоксигрупп, C_1-3 галоалкилтиогрупп и 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп).

Другой особенно предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a является одинарной связью, а R^2a является 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой (4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа не замещена или замещена одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из цианогрупп, атомов галогенов, C_1-3 алкильных групп, C_1-3 галоалкильных групп, гидроксигрупп, ди-C_1-3 алкиламиногрупп, карбоксигрупп, карбамоильных групп, C_1-3 галоалкоксигрупп, C_1-3 алкилкарбониламиногрупп и 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп).

Другой особенно предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a является одинарной связью, а R^2a является фенильной группой (фенильная группа замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-3 алкоксигруппы, ди-C_1-3 алкиламиногруппы (C_1-3 алкоксигруппа и ди-C_1-3 алкиламиногруппа замещены гидроксигруппой или цианогруппой) и 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группы).

Другой особенно предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a является одинарной связью, а R^2a является 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой (5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа замещена C_1-3 алкильной группой (C_1-3 алкильная группа замещена гидроксигруппой).

Другой особенно предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a является одинарной связью, а R^2a является 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой (4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-6 алкильнойгруппы (C_1-6 алкильная группа замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксигруппы, цианогруппы и C_1-6 алкоксикарбониламиногруппы), моно-C_1-3 алкиламинокарбонильной группы, C_1-3 алкилкарбониламиногруппы (моно-C_1-3 алкиламинокарбонильная группа и C_1-3 алкилкарбониламиногруппа замещены одним или более одинаковыми или различными атомами галогенов, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, атомов брома и атомов иода) и C_1-6 алкоксикарбониламиногруппы).

Другой особенно предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a является одинарной связью, а R^2a является 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой (4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа замещена фенильной группой (фенильная группа не замещена или замещена одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов и C_1-3 галоалкильных групп) и гидроксигруппой или цианогруппой).

Другой особенно предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен формулой (X^a-1):

, и

R^2a является метильной группой (метильная группа не замещена или замещена цианогруппой).

Другой особенно предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен формулой (X^a-1):

, и

R^2a является атомом водорода или C_1-3 галоалкильной группой.

Другой особенно предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен формулой (X^a-1):

, и

R^2a является 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой или фенильной группой (4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа и фенильная группа не замещены или замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксигруппы, цианогруппы, атома галогена и C_1-3 галоалкильной группы).

Другой особенно предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен формулой (X^a-7):

(где R^12a является атомом водорода), а R^2a является атомом водорода, C_1-3 алкильной группой или C_1-3 галоалкильной группой (C_1-3 алкильная группа и C_1-3 галоалкильная группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, цианогрупп и фенильных групп).

Другой особенно предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен формулой (X^a-7):

(где R^12a является атомом водорода), а R^2a является C_1-3 алкильной группой (C_1-3 алкильная группа замещена фенильной группой (фенильная группа замещена атомом галогена или цианогруппой)).

Другой особенно предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен формулой (X^a-7):

(где R^12a является атомом водорода), а R^2a является C_1-3 галоалкильной группой (C_1-3 галоалкильная группа замещена фенильной группой (фенильная группа замещена атомом галогена) и гидроксигруппой).

Другой особенно предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен формулой (X^a-7):

(где R^12a является атомом водорода), а R^2a является C_3-6 циклоалкильной группой, фенильной группой или 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-6 циклоалкильная группа, фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-3 алкильной группы, C_1-3 галоалкильной группы и атома галогена).

Другой особенно предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен формулой (XVI^a):

(где R^12a является атомом водорода или C_1-3 алкильной группой), а R^2a является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа не замещена или замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксигруппы, цианогруппы, C_1-3 алкоксигруппы, C_3-6 циклоалкильной группы, 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группы, фенильной группы и 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группы) или C_1-6 галоалкильной группой (C_1-6 галоалкильная группа не замещена или замещена гидроксигруппой).

Другой особенно предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен формулой (XVI^a):

(где R^12a является C_1-3 галоалкильной группой), а R^2a является C_1-3 алкильной группой (C_1-3 алкильная группа замещена C_3-6 циклоалкильной группой).

Другой особенно предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен формулой (XVI^a):

(где R^12a является атомом водорода), а R^2a является C_1-3 алкильной группой или C_1-3 галоалкильной группой (C_1-3 алкильная группа и C_1-3 галоалкильная группа замещены гидроксигруппой и фенильной группой или 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой).

Другой особенно предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен формулой (XVI^a):

(где R^12a является атомом водорода или C_1-3 алкильной группой), а R^2a является C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа замещена фенильной группой или 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой (фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, цианогрупп, C_1-3 алкоксигрупп, C_1-3 галоалкоксигрупп и C_1-3 алкилсульфонильных групп)).

Другой особенно предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен формулой (XVI^a):

(где R^12a является атомом водорода), а R^2a является C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа замещена C_3-6 циклоалкильной группой или 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой (C_3-6 циклоалкильная группа и 4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксигруппы, C_1-6 алкоксикарбонильной группы и фенильной группы (фенильная группа не замещена или замещена атомом галогена))).

Другой особенно предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен формулой (XVI^a):

(где R^12a является атомом водорода), а R^2a является C_1-3 алкильной группой или C_1-3 галоалкильной группой (C_1-3 алкильная группа и C_1-3 галоалкильная группа замещены фенильной группой или 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой (фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, C_1-3 алкоксигрупп, C_1-3 галоалкоксигрупп и C_1-3 алкилтиогрупп) и гидроксигруппой).

Другой особенно предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен формулой (XVI^a):

(где R^12a является атомом водорода или C_1-3 алкильной группой), а R^2a является C_3-6 циклоалкильной группой, 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой (C_3-6 циклоалкильная группа и 4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, C_1-3 алкильных групп (C_1-3 алкильные группы не замещены или замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксигруппы, цианогруппы и C_1-3 алкоксигруппы), C_1-3 галоалкильных групп, C_1-6 алкоксикарбонильных групп и фенильных групп (фенильные группы не замещены или замещены атомом галогена), фенильной группой или 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой (фенильная группа, и 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещена или замещена одинаковыми или различными одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, цианогрупп, C_1-3 алкильных групп, C_1-3 галоалкильных групп, C_1-3 алкоксигрупп, C_1-3 галоалкоксигрупп, C_1-3 галоалкилсульфонильных групп и 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп).

Другой особенно предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен формулой (X^a-2):

, и

R^2a является метильной группой (метильная группа не замещена или замещена фенильной группой).

Другой особенно предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен формулой (X^a-2):

, и

R^2a является атомом водорода или трет-бутильной группой.

Другой особенно предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен формулой (X^a-3):

, и

R^2a является атомом водорода.

Другой особенно предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен формулой (X^a-3):

, и

R^2a является C_1-3 алкильной группой.

Другой особенно предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен формулой (X^a-4):

, и

R^2a является C_1-3 алкильной группой.

Другой особенно предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен формулой (X^a-4):

, и

R^2a является C_3-6 циклоалкильной группой или фенильной группой (фенильная группа не замещена или замещена атомом галогена).

Другой особенно предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен формулой (X^a-11):

(где R^12a является атомом водорода или C_1-3 алкильной группой), а R^2a является C_1-3 алкильной группой (C_1-3 алкильная группа не замещена или замещена цианогруппой) или C_1-3 галоалкильной группой.

Другой особенно предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен формулой (X^a-11):

(где R^12a является C_1-3 галоалкильной группой), и R^2a является C_1-3 алкильной группой (C_1-3 алкильная группа не замещена или замещена цианогруппой), или C_1-3 галоалкильная группа.

Другой особенно предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен формулой (X^a-12):

(где R^12a является атомом водорода или C_1-3 алкильной группой), а R^2a является C_1-3 алкильной группой (C_1-3 алкильная группа не замещена или замещена цианогруппой) или C_1-3 галоалкильной группой.

Другой особенно предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен формулой (X^a-12):

(где R^12a является атомом водорода), а R^2a является C_3-6 циклоалкильной группой.

Другой особенно предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен формулой (X^a-13):

(где R^12a является атомом водорода), а R^2a является C_1-3 алкильной группой.

Другой особенно предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен формулой (X^a-5):

, и

R^2a является метильной группой.

Другой особенно предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен формулой (XVIII^a):

(где R^12a является атомом водорода), а R^2a является метильной группой (метильная группа замещена фенильной группой) или трет-бутильной группой.

Другой особенно предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен формулой (X^a-8):

, и

R^2a является метильной группой.

Другой особенно предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен формулой (X^a-7):

(где R^12a является атомом водорода), а R^2a является C_1-3 алкильной группой (C_1-3 алкильная группа замещена 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой (5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа замещена C_1-3 алкильной группой)).

Другой особенно предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен формулой (XVI^a):

(где R^12a является атомом водорода), а R^2a является C_1-3 алкильной группой (C_1-3 алкильная группа замещена фенильной группой или 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой (фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа замещена C_1-3 алкильной группой или C_1-3 галоалкильной группой)) или C_2-6 алкинильной группой.

Другой особенно предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен формулой (XVI^a):

(где R^12a является атомом водорода), а R^2a является C_1-3 алкильной группой (C_1-3 алкильная группа замещена фенильной группой или 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой (фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа замещена C_1-3 алкильной группой или C_1-3 галоалкильной группой и атомом галогена)).

Другой особенно предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен формулой (X^a-11):

(где R^12a является C_1-3 алкильной группой (C_1-3 алкильная группа замещена цианогруппой или 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой (5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещена или замещена C_1-3 алкильной группой)) или C_3-6 циклоалкильной группой), а R^2a является C_1-3 алкильной группой (C_1-3 алкильная группа не замещена или замещена цианогруппой) или C_1-3 галоалкильной группой.

Другой особенно предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3a и заместителя R^2a является таким, что L^3a представлен формулой (XVI^a):

(где R^12a является C_1-3 алкильной группой (C_1-3 алкильная группа замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из цианогруппы, гидроксигруппы, C_1-3 алкоксигруппы, C_3-6 циклоалкильной группы и фенильной группы), C_3-6 циклоалкильной группой или фенильной группой), а R^2a является C_1-3 алкильной группой (C_1-3 алкильная группа замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из цианогруппы, гидроксигруппы, C_1-3 алкоксигруппы, C_3-6 циклоалкильной группы и фенильной группы).

Предпочтительный вариант осуществления n^a и заместителя R^3a является таким, что n^a является 0, 1 или 2, а R^3a является гидроксигруппой, аминогруппой, атомом галогена, цианогруппой, C_1-3 алкильной группой, C_1-3 галоалкильной группой, C_1-3 алкоксигруппой или C_1-3 галоалкоксигруппой (когда n^a является 2, группы R^3a могут быть одинаковыми или различными).

Другой предпочтительный вариант осуществления n^a и заместителя R^3a является таким, что n^a является 0, 1 или 2, а R^3a является карбамоильной группой, карбоксигруппой, C_1-3 галоалкилкарбонильной группой, C_1-6 алкоксикарбонильной группой, моно-C_1-3алкиламиногруппой, ди-C_1-3 алкиламиногруппой, моно-C_1-3 алкиламинокарбонильной группой, ди-C_1-3 алкиламинокарбонильной группой или C_1-3 алкилкарбониламиногруппой (когда n^a является 2, группы R^3a могут быть одинаковыми или различными).

Более предпочтительный вариант осуществления n^a и заместителя R^3a является таким, что n^a является 0 или 1, а R^3a является C_1-3 алкильной группой.

Другой более предпочтительный вариант осуществления n^a и заместителя R^3a является таким, что n^a является 0 или 1, а R^3a является атомом галогена.

Другой более предпочтительный вариант осуществления n^a и заместителя R^3a является таким, что n^a является 0 или 1, а R^3a является цианогруппой.

Другой более предпочтительный вариант осуществления n^a и заместителя R^3a является таким, что n^a является 0 или 1, а R^3a является гидроксигруппой.

Другой более предпочтительный вариант осуществления n^a и заместителя R^3a является таким, что n^a является 2, а R^3a является атомом галогена или C_1-3 алкильной группой (группы R^3a могут быть одинаковыми или различными).

В качестве предпочтительных трициклических пиримидиновых соединений настоящего изобретения для применения в качестве ингибиторов JAK и в качестве профилактического, терапевтического и/или улучшающего состояние средства для заболеваний, против которых ингибирование JAK является эффективным, может быть указаны следующие соединения.

1^a) Соединения, представленные формулой (I^a):

[где R^1a является атомом водорода или атомом галогена,

X^a является CR^9a (где R^9a является атомом водорода, атомом галогена, цианогруппой, C_1-6 алкильной группой, C_1-6 галоалкильной группой или C_3-6 циклоалкильной группой) или атомом азота,

Y^a является CR^10a (где R^10a является атомом водорода),

кольцо A^a представлено следующей формулой (II^a-1) или (II^a-2):

(где T^1a является атомом азота или CR^4a, U^1a является атомом азота или CR^5a, T^2a является одинарной связью, и E^2a является атомом кислорода или атомом серы),

кольцо B^a являетсяC_3-11 циклоалканом, C_3-11 циклоалкеном (составляющая кольцо метиленовая группа C_3-11 циклоалкана и C_3-11 циклоалкена может быть заменена карбонильной группой), 3 - 11-членным неароматическим гетероциклом, C_6-14 ароматическим карбоциклом или 5 - 10-членным ароматическим гетероциклом,

L^1a является одинарной связью или C_1-6 алкиленовой группой,

L^2a является одинарной связью, C_1-6 алкиленовой группой, C_2-6 алкениленовой группой (C_1-6 алкиленовая группа и C_2-6 алкениленовая группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, гидроксигрупп, аминогрупп и цианогрупп), =C(R^15a)- (где R^15a является атомом водорода или цианогруппой, а связь, соединяющая кольцо B^a и L^2a, является двойной связью) или =C(R^15a)-CH₂- (где R^15a является атомом водорода или цианогруппой, а связь, соединяющая кольцо B^a и L^2a, является двойной связью),

L^3a является одинарной связью или представлен любой из следующих формул (XIV^a-1)-(XIV^a-15) или (XIII^a):

(где E^1a является атомом кислорода или атомом серы),

когда L^3a является одинарной связью, R^2a является атомом водорода, атомом галогена, азидогруппой, C_3-11 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, C_6-14 арильной группой, 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой, 8 - 11-членной частично насыщенной ароматической циклической группой или 8 - 11-членной ароматической алициклической углеводородной группой с конденсированными кольцами (C_3-11 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, C_6-14 арильная группа, 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа, 8 - 11-членная частично насыщенная ароматическая циклическая группа и 8 - 11-членная ароматическая алициклическая углеводородная группа с конденсированными кольцами не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из набора заместителей V^4a, набора заместителей V^9a и C_1-6 алкильныхгрупп (C_1-6 алкильные группы замещены C_1-6 алкоксикарбониламиногруппой (C_1-6 алкоксикарбониламиногруппа не замещена или замещена одним или более одинаковыми или различными атомами галогенов, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, атомов брома и атомов иода)),

в случае, когда L^3a не является одинарной связью, R^2a является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой, C_2-6 алкенильной группой, C_2-6 алкинильной группой (C_1-6 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа и C_2-6 алкинильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^6a и набора заместителей V^9a), C_3-11 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, C_6-14 арильной группой, 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой, 8 - 11-членной частично насыщенной ароматической циклической группой или 8 - 11-членной ароматической алициклической углеводородной группой с конденсированными кольцами (C_3-11 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, C_6-14 арильная группа, 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа, 8 - 11-членная частично насыщенная ароматическая циклическая группа и 8 - 11-членная ароматическая алициклическая углеводородная группа с конденсированными кольцами не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^4a и набора заместителей V^9a),

n^a является 0, 1 или 2,

R^3a является гидроксигруппой, аминогруппой, карбоксигруппой, карбамоильной группой, сульфамоильной группой, фосфоногруппой, фосфонооксигруппой, сульфогруппой, сульфоксигруппой, тетразолильной группой, атомом галогена, цианогруппой, нитрогруппой, C_1-6 алкильной группой, C_1-6 галоалкильной группой, C_3-11 циклоалкильной группой, C_2-6 алкенильной группой, C_2-6 галоалкенильной группой, C_1-6 алкоксигруппой, C_1-6 галоалкоксигруппой, C_1-6 алкилтиогруппой, C_1-6 галоалкилтио группой, C_1-6 алкилкарбонильной группой, C_1-6 галоалкилкарбонильной группой, C_1-6 алкилсульфонильной группой, C_1-6 галоалкилсульфонильной группой, C_1-6 алкоксикарбонильной группой, моно-C_1-6 алкиламиногруппой, ди-C_1-6 алкиламиногруппой, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильной группой, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильной группой илиC_1-6 алкилкарбониламиногруппой (когда n^a является 2, группы R^3a могут быть одинаковыми или различными),

каждый из R^4a и R^5a независимо является атомом водорода, гидроксигруппой, аминогруппой, карбоксигруппой, карбамоильной группой, тетразолильной группой, атомом галогена, цианогруппой, C_1-6 алкильной группой, C_2-6 алкенильной группой, C_1-6 алкоксигруппой, C_1-6 алкилтиогруппой, C_1-6 алкилкарбонильной группой, C_1-6 алкилсульфонильной группой, моно-C_1-6 алкиламиногруппой, ди-C_1-6 алкиламиногруппой (C_1-6 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_1-6 алкоксигруппа, C_1-6 алкилтиогруппа, C_1-6 алкилкарбонильная группа, C_1-6 алкилсульфонильная группа, моно-C_1-6 алкиламиногруппа и ди-C_1-6 алкиламиногруппа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^3a), C_1-6 алкоксикарбонильной группой, C_3-11 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, C_6-14 арильной группой или 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-11 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, C_6-14 арильная группа и 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^1a),

R^6a является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа не замещена или замещена одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^3a), C_3-6 циклоалкильной группой, 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой или 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-6 циклоалкильная группа, 4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^1a),

каждый из R^12a и R^13a независимо является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой, C_1-6 галоалкильной группой (C_1-6 алкильная группа и C_1-6 галоалкильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^2a, набора заместителей V^8a и набора заместителей V^9a), C_3-11 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, C_6-14 арильной группой, 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой, 8 - 14-членной частично насыщенной ароматической циклической группой или 8 - 14-членной ароматической алициклической углеводородной группой с конденсированными кольцами (C_3-11 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, C_6-14 арильная группа, 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа, 8 - 14-членная частично насыщенная ароматическая циклическая группа и 8 - 14-членная ароматическая алициклическая углеводородная группа с конденсированными кольцами не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^4a или набора заместителей V^9a)], таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

2^a) Соединения согласно 1^a), где R^1a является атомом водорода или атомом галогена,

X^a является CR^9a (где R^9a является атомом водорода, атомом галогена, цианогруппой, C_1-6 алкильной группой, C_1-6 галоалкильной группой или C_3-6 циклоалкильной группой) или атомом азота,

Y^a является CR^10a (где R^10a является атомом водорода),

кольцо A^a представлено следующей формулой (II^a-1) или (II^a-2):

(где T^1a является атомом азота или CR^4a, U^1a является атомом азота или CR^5a, T^2a является одинарной связью, E^2a является атомом кислорода или атомом серы, и R^6a является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа не замещена или замещена одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^3a), C_3-6 циклоалкильной группой, 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой или 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-6 циклоалкильная группа, 4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^1a)),

L^1a является одинарной связью или C_1-3 алкиленовой группой,

L^2a является одинарной связью, C_1-6 алкиленовой группой или C_1-6 галоалкиленовой группой (C_1-6 алкиленовая группа и C_1-6 галоалкиленовая группа не замещены или замещены гидроксигруппой или цианогруппой),

кольцо B^a являетсяC_3-11 циклоалканом, C_3-11 циклоалкеном, 3 - 11-членным неароматическим гетероциклом, C_6-14 ароматическим карбоциклом или 5 - 10-членным ароматическим гетероциклом,

n^a является 0 или 1, R^3a является гидроксигруппой, аминогруппой, карбоксигруппой, карбамоильной группой, тетразолильной группой, атомом галогена, цианогруппой, нитрогруппой, C_1-3 алкильной группой, C_1-3 галоалкильной группой, C_3-6 циклоалкильной группой, C_1-3 алкоксигруппой, C_1-3 галоалкоксигруппой или C_1-3 алкилсульфонильной группой, и

L^3a является одинарной связью, а R^2a является атомом водорода, атомом галогена, C_3-6 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой или 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-6 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^4a), или

L^3a представлен любой из следующих формул (V^a-1)-(V^a-11):

(где E^1a является атомом кислорода, и каждый из R^12a и R^13a независимо является атомом водорода или C_1-6 алкильной группой), а R^2a является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа не замещена или замещена одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^5a), C_3-6 циклоалкильной группой, 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой или 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-6 циклоалкильная группа, 4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^4a), и

каждый из R^4a и R^5a независимо является атомом водорода, аминогруппой, карбамоильной группой, атомом галогена, цианогруппой, C_1-6 алкильной группой, C_1-6 галоалкильной группой, C_3-6 циклоалкильной группой, C_1-6 алкоксигруппой, C_1-6 галоалкоксигруппой, C_1-6 алкилсульфонильной группой, 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой или 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

3^a) Соединения согласно 2^a), где R^1a является атомом водорода, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

4^a) Соединения согласно 2^a) или 3^a), где Y^a является CR^10a (где R^10a является атомом водорода), таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

5^a) Соединения согласно любому из 2^a) - 4^a), где X^a является атомом азота или CR^9a (где R^9a является атомом водорода, атомом галогена или цианогруппой), таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

6^a) Соединения согласно любому из 2^a) - 5^a), где X^a является CR^9a (где R^9a является атомом водорода), таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

7^a) Соединения согласно любому из 2^a) - 6^a), где кольцо A^a представлено любой из следующих формул (IV^a-1)-(IV^a-3):

(где E^2a является атомом кислорода или атомом серы, R^4a является атомом водорода, аминогруппой, карбамоильной группой, атомом галогена, цианогруппой, C_1-6 алкильной группой, C_1-6 галоалкильной группой, C_3-6 циклоалкильной группой, C_1-6 алкоксигруппой, C_1-6 галоалкоксигруппой, C_1-6 алкилсульфонильной группой, 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой или 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой, и R^6a является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой, C_1-6 галоалкильной группой, C_3-6 циклоалкильной группой, 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой или 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой), таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

8^a) Соединения согласно любому из 2^a) - 7^a), где кольцо A^a представлено любой из следующих формул (VIII^a-1)-(VIII^a-5):

таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

9^a) Соединения согласно любому из 2^a) - 8^a), где L^1a является одинарной связью, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

10^a) Соединения согласно любому из 2^a) - 9^a), где L^2a является одинарной связью или C_1-3 алкиленовой группой (C_1-3 алкиленовая группа не замещена или замещена цианогруппой), или C_1-3 галоалкиленовой группой, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

11^a) Соединения согласно любому из 2^a) - 9^a), где L^2a является одинарной связью или метиленовой группой, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

12^a) Соединения согласно любому из 2^a) - 11^a), где кольцо B^a является C_4-7 циклоалканом, бензолом или 4 - 7-членным неароматическим гетероциклом, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

13^a) Соединения согласно любому из 2^a) - 11^a), где кольцо B^a является циклогексаном, бензолом или пиперидином, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

14^a) Соединения согласно любому из 2^a) - 11^a), где кольцо B^a является спиро[2,5]октаном или адамантаном, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

15^a) Соединения согласно любому из 2^a) - 11^a), где кольцо B^a является циклогексаном, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

16^a) Соединения согласно любому из 2^a) - 15^a), где n^a является 0 или 1, а R^3a является метильной группой, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

17^a) Соединения согласно любому из 2^a) - 15^a), где n^a является 0 или 1, а R^3a является атомом галогена, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

18^a) Соединения согласно любому из 2^a) - 15^a), где n^a является 0 или 1, а R^3a является цианогруппой, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

19^a) Соединения согласно любому из 2^a) - 15^a), где n^a является 0 или 1, а R^3a является гидроксигруппой, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

20^a) Соединения согласно любому из 2^a) - 15^a), где n^a является 0, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

21^a) Соединения согласно любому из 2^a) - 20^a), где L^3a является одинарной связью, а R^2a является атомом водорода, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

22^a) Соединения согласно любому из 2^a) - 20^a), где L^3a является одинарной связью, а R^2a является атомом галогена, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

23^a) Соединения согласно любому из 2^a) - 20^a), где L^3a является одинарной связью, а R^2a является C_3-6 циклоалкильной группой или 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой (C_3-6 циклоалкильная группа и 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, цианогрупп, атомов галогенов, карбоксигрупп, карбамоильных групп, C_1-6 алкильныхгрупп (C_1-6 алкильныегруппы не замещены или замещены гидроксигруппой или цианогруппой), C_1-6 галоалкильные групп, C_1-6 галоалкоксигрупп, ди-C_1-6 алкиламиногрупп, C_1-6 алкилсульфонильных групп, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, C_1-6 алкилкарбониламиногрупп (моно-C_1-6 алкиламинокарбонильные группы и C_1-6 алкилкарбониламиногруппы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными атомами галогенов, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, атомов брома и атомов иода), 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп и фенильных групп (фенильные группы не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов и C_1-6 галоалкильных групп)), таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

24^a) Соединения согласно 23^a), где L^3a является одинарной связью, а R^2a является циклогексильной группой или циклопентильной группой (циклогексильная группа, и циклопентильная группа не замещены или замещены C_1-3 алкильной группой или C_1-3 галоалкильной группой), таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

25^a) Соединения согласно 23^a), где L^3a является одинарной связью, а R^2a является азетидинильной группой, пирролидинильной группой, пиперидинильной группой, морфолинильной группой, 1,1-диоксотиоморфолиногруппой, тиазолидинильной группой, пиперадинильной группой, оксопиперадинильной группой или индолинильной группой (азетидинильная группа, пирролидинильная группа, пиперидинильная группа, морфолинильная группа, 1,1-диоксотиоморфолиногруппа, тиазолидинильная группа, пиперадинильная группа, оксопиперадинильная группа и индолинильная группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, цианогрупп, атомов галогена, карбоксигрупп, карбамоильных групп, C_1-6 алкильныхгрупп (C_1-6 алкильныегруппы не замещены или замещены гидроксигруппой или цианогруппой), C_1-6 галоалкильных групп, C_1-6 галоалкоксигрупп, ди-C_1-6 алкиламиногрупп, C_1-6 алкилсульфонильных групп, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, C_1-6 алкилкарбонил-аминогрупп (моно-C_1-6 алкиламинокарбонильные группы и C_1-6 алкилкарбониламиногруппы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными атомами галогенов, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, атомов брома и атомов иода), 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп и фенильных групп (фенильные группы не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов и C_1-6 галоалкильных групп)), таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

26^a) Соединения согласно любому из 2^a) - 20^a), где L^3a является одинарной связью, а R^2a является фенильной группой или 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой (фенильная группа и 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, цианогрупп, карбамоильных групп, C_1-6 алкильныхгрупп, C_1-6 алкоксигрупп, ди-C_1-3 алкиламиногрупп (C_1-6 алкильныегруппы, C_1-6 алкоксигруппы и ди-C_1-3 алкиламиногруппы не замещены или замещены гидроксигруппой или цианогруппой), C_1-6 алкилтиогрупп, C_1-6 алкилсульфонильных групп, C_1-6 галоалкильных групп, C_1-6 галоалкоксигрупп, C_1-6 галоалкилтиогрупп, 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп и 5 - 6-членных ароматических гетероциклильных групп), таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

27^a) Соединения согласно любому из 2^a) - 20^a), где L^3a является одинарной связью, а R^2a является фенильной группой или 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой (фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним, двумя или тремя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, гидроксигрупп, цианогрупп, C_1-6 алкильныхгрупп, C_1-6 алкоксигрупп, C_1-6 алкилтиогрупп, моно-C_1-3 алкиламиногрупп, ди-C_1-3 алкиламиногрупп, C_1-6 алкилсульфонильных групп (C_1-6 алкильная группа, C_1-6 алкоксигруппа, C_1-6 алкилтиогруппа, моно-C_1-3 алкиламиногруппа, ди-C_1-3 алкиламиногруппа и C_1-6 алкилсульфонильная группа не замещены или замещены гидроксигруппой или цианогруппой), C_1-6 галоалкильных групп, C_1-6 галоалкоксигрупп, C_1-6 галоалкилтиогрупп и C_1-6 галоалкилсульфонильных групп), таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

28^a) Соединения согласно 27^a), где L^3a является одинарной связью, а R^2a является фенильной группой (фенильная группа не замещена или замещена одним, двумя или тремя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, цианогрупп, C_1-3 алкильных групп, C_1-3 алкоксигрупп (C_1-3 алкоксигруппа не замещена или замещена гидроксигруппой или цианогруппой), C_1-3 алкилтиогрупп, C_1-3 алкилсульфонильных групп, C_1-3 галоалкильных групп, C_1-3 галоалкоксигрупп, C_1-3 галоалкилтиогрупп, ди-C_1-3 алкиламиногрупп (ди-C_1-3 алкиламиногруппы не замещены или замещены цианогруппой), карбамоильных групп и 5 - 6-членных ароматических гетероциклильных групп), таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

29^a) Соединения согласно 27^a), где L^3a является одинарной связью, а R^2a является фуранильной группой, тиенильной группой, пиразолильной группой, изоксазолильной группой, тиазолильной группой, тиадиазолильной группой, индазолильной группой, хиноксалинильной группой, оксазолильной группой, бензотиазолильной группой, триазолильной группой или пиридинильной группой (фуранильная группа, тиенильная группа, пиразолильная группа, изоксазолильная группа, тиазолильная группа, тиадиазолильная группа, индазолильная группа, хиноксалинильная группа, оксазолильная группа, бензотиазолильная группа, триазолильная группа и пиридинильная группа не замещены или замещены одним, двумя или тремя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, цианогрупп, C_1-3 алкильных групп (C_1-3 алкильные группы не замещены или замещены гидроксигруппой), C_1-3 галоалкильных групп, гидроксигрупп, C_1-3 алкоксигрупп, 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группы и C_1-3 галоалкоксигрупп), таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

30^a) Соединения согласно любому из 2^a) - 20^a), где L^3a представлен следующей формулой (XI^a-1) или (XI^a-2):

, и

R^2a является метильной группой (метильная группа не замещена или замещена цианогруппами или фенильной группой), таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

31^a) Соединения согласно любому из 2^a) - 20^a), где L^3a представлен формулой (X^a-1):

, и

R^2a является атомом водорода, C_1-3 алкильной группой (C_1-3 алкильная группа не замещена или замещена цианогруппой), C_1-3 галоалкильной группой, 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой или фенильной группой (4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа и фенильная группа не замещены или замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксигруппы, атома галогена, C_1-3 алкильной группы и C_1-3 галоалкильной группы), таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

32^a) Соединения согласно любому из 2^a) - 20^a), где L^3a представлен формулой (X^a-10):

(где E^1a является NR^11a (где R^11a является гидроксигруппой)), а R^2a является атомом водорода, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

33^a) Соединения согласно любому из 2^a) - 20^a), где L^3a представлен формулой (X^a-2):

, и

R^2a является C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа не замещена или замещена фенильной группой), таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

34^a) Соединения согласно любому из 2^a) - 20^a), где L^3a представлен формулой (X^a-3):

, и

R^2a является атомом водорода, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

35^a) Соединения согласно любому из 2^a) - 20^a), где L^3a представлен формулой (X^a-3):

, и

R^2a является C_1-3 алкильной группой, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

36^a) Соединения согласно любому из 2^a) - 20^a), где L^3a представлен формулой (X^a-4):

, и

R^2a является C_1-3 алкильной группой, C_1-3 галоалкильной группой, C_3-6 циклоалкильной группой или фенильной группой (фенильная группа не замещена или замещена атомом галогена), таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

37^a) Соединения согласно любому из 2^a) - 20^a), где L^3a представлен формулой (X^a-7):

(где R^12a является атомом водорода), а R^2a является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой, C_1-6 галоалкильной группой (C_1-6 алкильная группа и C_1-6 галоалкильная группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, цианогрупп и фенильных групп (фенильные группы не замещены или замещены атомом галогена или цианогруппой)), C_3-6 циклоалкильной группой, фенильной группой или 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-6 циклоалкильная группа, фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-3 алкильной группы, C_1-3 галоалкильной группы и атома галогена), таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

38^a) Соединения согласно любому из 2^a) - 20^a), где L^3a представлен формулой (XVI^a):

(где R^12a является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой или C_1-6 галоалкильной группой), и

R^2a является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой, C_1-6 галоалкильной группой (C_1-6 алкильная группа и C_1-6 галоалкильная группа не замещены или замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксигруппы, цианогруппы, C_1-3 алкоксигруппы, моно-C_1-3 алкиламинокарбонильной группы (моно-C_1-3 алкиламинокарбонильная группа не замещена или замещена одним или более одинаковыми или различными атомами галогена, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, атомов брома и атомов иода), C_3-6 циклоалкильной группы, 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группы, фенильной группы и 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группы (C_3-6 циклоалкильная группа, 4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, цианогрупп, гидроксигрупп, C_1-3 алкоксигрупп, C_1-3 галоалкоксигрупп, C_1-3 галоалкилсульфонильных групп, C_1-6 алкоксикарбонильных групп, 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп и фенильных групп (фенильные группы не замещены или замещены атомом галогена))), C_3-6 циклоалкильной группой, 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой или 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-6 циклоалкильная группа, 4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, атомов галогенов, цианогрупп, C_1-3 алкильных групп (C_1-3 алкильные группы не замещены или замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксигруппы, цианогруппы и C_1-3 алкоксигруппа), C_1-3 галоалкильных групп, C_1-3 алкоксигрупп, C_1-3 галоалкоксигрупп, C_1-3 галоалкилсульфонильных групп, 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп и фенильных групп (фенильные группы не замещены или замещены атомом галогена)), таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

39^a) Соединения согласно любому из 2^a) - 20^a), где L^3a представлен формулой (XVI^a):

(где R^12a является атомом водорода или C_1-3 алкильной группой), а R^2a является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой или C_1-6 галоалкильной группой (C_1-6 алкильная группа и C_1-6 галоалкильная группа замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксигруппы и цианогруппы, и заместителем, выбранным из группы, состоящей из фенильной группы и 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группы (фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, цианогрупп, C_1-3 алкоксигрупп и C_1-3 алкилтиогрупп)), таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

40^a) Соединения согласно любому из 2^a) - 20^a), где L^3a представлен формулой (X^a-11):

(где R^12a является атомом водорода, C_1-3 алкильной группой или C_1-3 галоалкильной группой), а R^2a является C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа не замещена или замещена цианогруппой) или C_1-6 галоалкильной группой, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

41^a) Соединения согласно любому из 2^a) - 20^a), где L^3a представлен формулой (X^a-12):

(где R^12a является атомом водорода или C_1-3 алкильной группой), а R^2a является C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа не замещена или замещена цианогруппой), C_1-6 галоалкильной группой или C_3-6 циклоалкильной группой, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

42^a) Соединения согласно любому из 2^a) - 20^a), где L^3a представлен формулой (X^a-13):

(где R^12a является атомом водорода), а R^2a является C_1-6 алкильной группой, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

43^a) Соединения согласно 1^a), где R^1a является атомом водорода,

X^a является CR^9a (где R^9a является атомом водорода),

Y^a является CR^10a (где R^10a является атомом водорода),

кольцо A^a представлено любой из следующих формул (VIII^a-1)-(VIII^a-5):

L^1a является одинарной связью,

кольцо B^a является C_4-7 циклоалканом (составляющая кольцо метиленовая группа C_4-7 циклоалкана может быть заменена карбонильной группой) или 4 - 7-членным неароматическим гетероциклом,

n^a является 0 или 1,

R^3a является гидроксигруппой, цианогруппой, атомом галогена или C_1-3 алкильной группой,

L^2a является одинарной связью, C_1-6 алкиленовой группой (C_1-6 алкиленовая группа не замещена или замещена одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп и цианогрупп), C_1-6 галоалкиленовой группой, C_2-6 алкениленовой группой (C_1-6 галоалкиленовая группа и C_2-6 алкениленовая группа не замещены или замещены одной или двумя цианогруппами), =C(R^15a)- (где R^15a является атомом водорода или цианогруппой, а связь, соединяющая кольцо B^a и L^2a, является двойной связью) или =C(R^15a)-CH₂- (где R^15a является атомом водорода или цианогруппой, а связь, соединяющая кольцо B^a и L^2a, является двойной связью), таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

44^a) Соединения согласно 43^a), где кольцо B^a является циклогексаном или пиперидином, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

45^a) Соединения согласно 43^a), где L^2a является одинарной связью, C_1-3 алкиленом, C_2-3 алкениленовой группой (C_1-3 алкиленовая группа и C_2-3 алкениленовая группа не замещены или замещены одной или двумя цианогруппами) или C_1-3 галоалкиленовой группой, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

46^a) Соединения согласно 43^a), где n^a является 0, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

47^a) Соединения согласно любому из 1^a) или 43^a) - 46^a), где L^3a является одинарной связью,

R^2a является атомом водорода, атомом галогена, азидогруппой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой, 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой или 8 - 11-членной частично насыщенной ароматической циклической группой (3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа, 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа и 8 - 11-членная частично насыщенная ароматическая циклическая группа не замещены или замещены одним, двумя или тремя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, аминогрупп, атомов галогенов, цианогрупп, нитрогрупп, карбамоильных групп, сульфамоильных групп, C_1-6 алкильныхгрупп, C_1-6 галоалкильных групп, C_1-6 алкоксигрупп, C_1-6 галоалкоксигрупп, моно-C_1-6 алкиламиногрупп, ди-C_1-6 алкиламиногрупп, C_1-6 алкилтиогрупп, C_1-6 галоалкилтиогрупп, C_1-6 алкилкарбонильных групп, C_1-6 галоалкилкарбонильных групп, C_1-6 алкилсульфонильных групп, C_1-6 галоалкилсульфонильных групп, моно-C_1-6 алкиламиносульфонильных групп, ди-C_1-6 алкиламиносульфонильных групп, C_1-6 алкоксикарбонильных групп, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, C_1-6 алкилкарбониламиногрупп, C_1-6 алкоксикарбониламиногрупп (C_1-6 алкоксикарбонильные группы, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильные группы, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильные группы, C_1-6 алкилкарбониламиногруппы и C_1-6 алкоксикарбониламиногруппы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными атомами галогенов, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, атомов брома и атомов иода), C_3-6 циклоалкильных групп, 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп, фенильных групп и 5 - 6-членных ароматических гетероциклильных групп), таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

48^a) Соединения согласно любому из 1^a) или 43^a) - 46^a), где R^2a является 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой (3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа не замещена или замещена одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из цианогрупп, атомов галогенов, гидроксигрупп, аминогрупп, карбамоильных групп, сульфамоильных групп, C_1-3 алкильных групп (C_1-3 алкильные группы не замещены или замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из цианогруппы, гидроксигруппы и C_1-6 алкоксикарбониламиногруппы), C_1-3 галоалкильных групп, C_1-3 алкоксигрупп, моно-C_1-3 алкиламиногрупп, ди-C_1-3 алкиламиногрупп, C_1-3 алкилсульфонильных групп, моно-C_1-3 алкиламинокарбонильных групп, ди-C_1-3 алкиламинокарбонильных групп, моно-C_1-3 алкиламиносульфонильных групп, ди-C_1-3 алкиламиносульфонильных групп, C_1-3 алкилкарбониламиногрупп и C_1-6 алкоксикарбониламиногрупп (C_1-3 алкоксигруппы, моно-C_1-3 алкиламиногруппы, ди-C_1-3 алкиламиногруппы, C_1-3 алкилсульфонильные группы, моно-C_1-3 алкиламинокарбонильные группы, ди-C_1-3 алкиламинокарбонильные группы, моно-C_1-3 алкиламиносульфонильные группы, ди-C_1-3 алкиламиносульфонильные группы, C_1-3 алкилкарбониламиногруппы и C_1-6 алкоксикарбониламиногруппы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными атомами галогенов, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, атомов брома и атомов иода, или цианогруппой)), таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

49^a) Соединения согласно любому из 1^a) или 43^a) - 46^a), где L^3a представлен формулами (XVI^a):

(где R^12a является атомом водорода, C_1-3 алкильной группой (C_1-3 алкильная группа не замещена или замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксигруппы, цианогруппы, C_1-3 алкоксигруппы, C_3-6 циклоалкильной группы и фенильной группы), C_1-3 галоалкильной группой, C_3-6 циклоалкильной группой или фенильной группой (фенильная группа не замещена или замещена атомом галогена или цианогруппой)), и

R^2a является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа не замещена или замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксигруппы, цианогруппы, C_1-3 алкоксигруппы, моно-C_1-3 алкиламинокарбонильной группы (C_1-3 алкоксигруппа и моно-C_1-3 алкиламинокарбонильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными атомами галогенов, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, атомов брома и атомов иода), C_3-6 циклоалкильной группы, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группы, фенильной группы и 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группы (C_3-6 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа и 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, цианогрупп, C_1-3 алкильных групп, C_1-3 галоалкильных групп, C_1-3 алкоксигрупп, C_1-3 галоалкоксигрупп, C_1-3 алкилтиогрупп, C_1-3 галоалкилтиогрупп, C_1-3 галоалкил-сульфонильных групп и 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп)), C_1-6 галоалкильной группой, C_2-6 алкинильной группой, C_3-6 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой, нафтильной группой, 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой, 8 - 11-членной частично насыщенной ароматической циклической группой или 8 - 11-членной ароматической алициклической углеводородной группой с конденсированными кольцами (C_3-6 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа, нафтильная группа, 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа, 8 - 11-членная частично насыщенная ароматическая циклическая группа и 8 - 11-членная ароматическая алициклическая углеводородная группа с конденсированными кольцами не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, атомов галогенов, цианогрупп, C_1-3 алкильных групп, C_1-3 галоалкильных групп, C_1-3 алкоксигрупп, C_1-3 галоалкоксигрупп, C_1-3 алкилтиогрупп, C_1-3 галоалкилтиогрупп, C_1-3 галоалкилсульфонильных групп и 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп), таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

50^a) Соединения согласно любому из 1^a) или 43^a) - 46^a), где L^3a представлен любой из следующих формул (XX^a-1)-(XX^a-3):

(где R^12a является атомом водорода, C_1-3 алкильной группой (C_1-3 алкильная группа не замещена или замещена цианогруппой) или C_1-3 галоалкильной группой), а R^2a является атомом водорода, C_1-3 алкильной группой или C_1-3 галоалкильной группой (C_1-3 алкильная группа и C_1-3 галоалкильная группа замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксигруппы и цианогруппы, и заместителем, выбранным из группы, состоящей из 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группы, фенильной группы и 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группы (3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа и 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, цианогрупп, C_1-3 алкильных групп, C_1-3 галоалкильных групп, C_1-3 алкоксигрупп и C_1-3 алкилтиогрупп)), таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

51^a) Соединения согласно любому из 1^a) или 43^a) - 46^a), где L^3a представлен любой из следующих формул (XXVI^a-1)-(XXVI^a-5):

(где E^1a является атомом кислорода, R^12a является C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа не замещена или замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из цианогруппы, гидроксигруппы, C_1-3 алкоксигруппы, C_3-6 циклоалкильной группы и фенильной группы), C_1-6 галоалкильной группой, C_3-6 циклоалкильной группой или фенильной группой (фенильная группа не замещена или замещена атомом галогена или цианогруппой)), и

R^2a является C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа не замещена или замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из цианогруппы, гидроксигруппы, C_1-3 алкоксигруппы, C_3-6 циклоалкильной группы и фенильной группы), C_1-6 галоалкильной группой, C_3-6 циклоалкильной группой или фенильной группой (фенильная группа не замещена или замещена атомом галогена)), таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

52^a) Соединения согласно любому из 1^a) или 43^a) - 46^a), где L^3a представлен формулой (X^a-11):

(где R^12a является атомом водорода, C_1-3 алкильной группой (C_1-3 алкильная группа не замещена или замещена цианогруппой или 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой (5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещена или замещена C_1-3 алкильной группой)), C_1-3 галоалкильной группой или C_3-6 циклоалкильной группой), а R^2a является C_1-3 алкильной группой (C_1-3 алкильная группа не замещена или замещена цианогруппой) или C_1-3 галоалкильной группой, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

53^a) Соединения согласно любому из 1^a) или 43^a) - 46^a), где L^3a представлен формулой (X^a-5):

, и

R^2a является C_1-3 алкильной группой, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

54^a) Соединения согласно любому из 1^a) или 43^a) - 46^a), где L^3a представлен формулой (X^a-6):

, и

R^2a является атомом водорода, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

55^a) Соединения согласно любому из 1^a) или 43^a) - 46^a), где L^3a представлен формулой (XVIII^a):

(где R^12a является атомом водорода), а R^2a является C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа не замещена или замещена фенильной группой), таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

56^a) Соединения согласно любому из 1^a) или 43^a) - 46^a), где L^3a представлен формулой (X^a-8):

, и

R^2a является C_1-3 алкильной группой, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

57^a) Соединения согласно любому из 1^a), 2^a) или 43^a) - 56^a), которые представлены следующей формулой (XXII^a-1) или (XXII^a-2):

таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

58^a) Соединения, представленные формулой (XII^a):

где X^a является CR^9a (где R^9a является атомом водорода, атомом галогена или цианогруппой), а кольца A^a и B^1a являются любой из следующих комбинаций, показанных в Таблице^a 1, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

Условные обозначения в Таблице^a 1 обозначают следующие заместители.

Таблица^a 1

59^a) Соединения, представленные формулой (XII^a-1):

где X^a является CR^9a (где R^9a является атомом водорода, атомом галогена или цианогруппой), а кольца A^a и B^2a являются любой из следующих комбинаций, показанных в Таблице^a 2, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

Условные обозначения в Таблице^a 2 обозначают следующие заместители.

Таблица^a 2

60^a) Соединения, представленные формулой (XII^a-2):

где X^a является CR^9a (где R^9a является атомом водорода, атомом галогена или цианогруппой), а кольца A^a и B^3a являются любой из следующих комбинаций, показанных в Таблице^a 3, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

Условные обозначения в Таблице^a 3 обозначают следующие заместители.

Таблица^a 3

61^a) Соединения, представленные формулой (XII^a-3):

где X^a является CR^9a (где R^9a является атомом водорода, атомом галогена или цианогруппа), кольца A^a и B^4a являются любой из следующих комбинаций, показанных в Таблице^a 4, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

Условные обозначения в Таблице^a 4 обозначают следующие заместители.

Таблица^a 4

62^a) Соединения с комбинациями заместителей, как определено в любом из 58^a) - 61^a), где X^a превращен в атом азота, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

Далее будут описаны трициклические пиридиновые соединения настоящего изобретения, представленные формулой (I^b).

Сначала будет описано, как кольцо A^b конденсировано в трициклических пиридиновых соединениях настоящего изобретения.

Как показано в формуле (I^b), кольцо A^b конденсировано с пиридиновым кольцом, при этом оно включает два соединенных атома углерода и присоединяется к L^1b через атом азота в кольце A^b в формуле (I^b).

Таким образом, когда кольцо A^b представлено формулой (II^b),

молекула соединений в целом представлена формулой (I^b)-2,

и когда кольцо A^b представлено формулой (III^b),

молекула в целом представлена формулой (I^b)-3,

и когда кольцо A^b представлено формулой (IV^b),

молекула в целом представлена формулой (I^b)-4.

В настоящем изобретении, в формулах, представляющих L^3b, показано, что левые концы формул связаны с L^2b, а правые концы формул связаны с R^2b.

В настоящем изобретении, L^1b, L^2b и R^3b могут быть связаны с кольцом B^b в формуле (I^b) в любых положениях кольца B^a без каких-либо конкретных ограничений.

Далее будут указаны предпочтительные структуры соответствующих заместителей.

Предпочтительный вариант осуществления заместителя R^1b является атомом водорода или атомом галогена.

Более предпочтительный вариант осуществления заместителя R^1b является атомом водорода.

Предпочтительный вариант осуществления заместителя X^b является атомом азота или CR^15b (где R^15b является атомом водорода, атомом галогена, цианогруппой, C_1-6 алкильной группой, C_1-6 галоалкильной группой или C_3-6 циклоалкильной группой).

Более предпочтительный вариант осуществления заместителя X^b является атомом азота или CR^15b (где R^15b является атомом водорода).

Другим более предпочтительным вариантом осуществления заместителя X^b является CR^15b (где R^15b является атомом галогена).

Другим предпочтительным вариантом осуществления заместителя X^b является CR^15b (где R^15b является атомом водорода).

Предпочтительным вариантом осуществления заместителя Y^b является CR^16b (где R^16b является атомом водорода).

Предпочтительный вариант осуществления кольца A^b представлен следующей формулой (IX^b-1) или (IX^b-2):

(где E^2b является атомом кислорода, атомом серы или NR^17b, а каждый из R^6b и R^8b независимо является атомом водорода, аминогруппой, карбамоильной группой, атомом галогена, цианогруппой, C_1-6 алкильной группой, C_1-6 алкоксигруппой, C_1-6 алкилсульфонильной группой (C_1-6 алкильная группа, C_1-6 алкоксигруппа и C_1-6 алкилсульфонильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^3b), C_3-6 циклоалкильной группой, 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой или 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-6 циклоалкильная группа, 4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^1b)).

Другой предпочтительный вариант осуществления кольца A^b представлен любой из следующих формул (X^b-1)-(X^b-10):

(где E^2b является атомом кислорода, атомом серы или NR^17b, а каждый из R^4b, R^5b, R^6b, R^8b и R^9b независимо является атомом водорода, аминогруппой, карбамоильной группой, атомом галогена, цианогруппой, C_1-6 алкильной группой, C_1-6 алкоксигруппой, C_1-6 алкилкарбонильной группой, C_1-6 алкилсульфонильной группой (C_1-6 алкильная группа, C_1-6 алкоксигруппа, C_1-6 алкилкарбонильная группа и C_1-6 алкилсульфонильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^3b), C_3-6 циклоалкильной группой, 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой или 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-6 циклоалкильная группа, 4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^1b), и R^10b является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа не замещена или замещена одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^3b), C_3-6 циклоалкильной группой, 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой или 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-6 циклоалкильная группа, 4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^1b)).

Более предпочтительный вариант осуществления кольца A^b представлен следующей формулой (IX^b-1) или (IX^b-2):

(где E^2b является атомом кислорода, каждый из R^6b и R^8b независимо является атомом водорода, атомом галогена или C_1-3 алкильной группой).

Другой более предпочтительный вариант осуществления кольца A^b представлен любой из следующих формул (XXIII^b-1)-(XXIII^b-5):

(где E^2b является атомом кислорода, каждый из R^4b, R^5b, R^8b и R^9b независимо является атомом водорода, атомом галогена или C_1-3 алкильной группой, а R^10b является атомом водорода или C_1-3 алкильной группой).

Другой более предпочтительный вариант осуществления кольца A^b представлен формулой (XXIV^b):

(где R^10b является атомом водорода или C_1-3 алкильной группой).

Другой более предпочтительный вариант осуществления кольца A^b представлен формулой (XXIV^b):

(где R^10b является C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа не замещена или замещена одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из цианогрупп, гидроксигрупп, C_1-3 алкоксигрупп, C_1-3 алкилтиогрупп, ди-C_1-3 алкиламиногрупп, ди-C_1-3 алкиламинокарбонильных групп, C_3-6 циклоалкильных групп, 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп, фенильных групп и 5 - 6-членных ароматических гетероциклильных групп (фенильные группы и 5 - 6-членные ароматические гетероциклильные группы не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, C_1-3 алкильных групп и C_1-3 галоалкильных групп)), C_1-6 галоалкильной группой, C_3-6 циклоалкильной группой или 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой).

Другой более предпочтительный вариант осуществления кольца A^b представлен формулой (XIV^b):

(где каждый из R^4b и R^5b независимо является атомом водорода или C_1-3 алкильной группой, а R^10b является C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа не замещена или замещена одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из цианогрупп, гидроксигрупп, C_1-3 алкоксигрупп, C_1-3 алкилтиогрупп, ди-C_1-3 алкиламиногрупп, ди-C_1-3 алкиламинокарбонильных групп, C_3-6 циклоалкильных групп, 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп), C_1-6 галоалкильной группой, C_3-6 циклоалкильной группой или 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой).

Дальнейший предпочтительный вариант осуществления кольца A^b представлен формулой (XI^b):

(где каждый из R^6b и R^8b независимо является атомом водорода, атомом галогена или C_1-3 алкильной группой).

Другой более предпочтительный вариант осуществления кольца A^b представлен формулой (XII^b):

(где R^8b является атомом водорода, атомом галогена или C_1-3 алкильной группой).

Другой более предпочтительный вариант осуществления кольца A^b представлен формулой (XIII^b):

(где R^4b является атомом водорода, атомом галогена или C_1-3 алкильной группой).

Другой более предпочтительный вариант осуществления кольца A^b представлен формулой (XIV^b):

(где каждый из R^4b, R^5b и R^10b независимо является атомом водорода или C_1-3 алкильной группой).

Другой более предпочтительный вариант осуществления кольца A^b представлен формулой (XXIV^b):

(где R^10b является атомом водорода).

Другой более предпочтительный вариант осуществления кольца A^b представлен формулой (XXIV^b):

(где R^10b является C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа не замещена или замещена одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из цианогрупп, гидроксигрупп, C_1-3 алкоксигрупп, C_1-3 алкилтиогрупп, ди-C_1-3 алкиламиногрупп и 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп), C_1-6 галоалкильной группой, C_3-6 циклоалкильной группой или 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой).

Особенно предпочтительный вариант осуществления A^b представлен формулой (XI^b):

(где R^6b является атомом водорода, атомом галогена или C_1-3 алкильная группа, и R^8b является атомом водорода).

Другой особенно предпочтительный вариант осуществления A^b представлен формулой (XII^b):

(где R^8b является атомом водорода).

Другой особенно предпочтительный вариант осуществления A^b представлен формулой (XIII^b):

(где R^4b является атомом водорода).

Другой особенно предпочтительный вариант осуществления A^b представлен формулой (XIV^b):

(где каждый из R^4b, R^5b и R^10b является атомом водорода).

Предпочтительный вариант осуществления заместителя L^1b является одинарной связью или C_1-3 алкиленовой группой.

Более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^1b является одинарной связью или метиленовой группой.

Другой предпочтительный вариант осуществления заместителя L^1b является одинарной связью.

Предпочтительный вариант осуществления кольца B^b является C_3-11 циклоалканом, 3 - 11-членным неароматическим гетероциклом, бензолом или 5 - 10-членным ароматическим гетероциклом.

Более предпочтительный вариант осуществления B^b является C_4-7 циклоалканом, 4 - 7-членным неароматическим гетероциклом или 5 - 6-членным ароматическим гетероциклом.

Другой более предпочтительный вариант осуществления B^b является адамантаном.

Другой предпочтительный вариант осуществления кольца B^b является C_4-7 циклоалканом или 4 - 7-членным неароматическим гетероциклом.

Особенно предпочтительный вариант осуществления кольца B^b является циклогексаном или пиперидином.

Предпочтительный вариант осуществления заместителя L^2b является одинарной связью, C_1-3 алкиленовой группой или C_1-3 галоалкиленовой группой (C_1-3 алкиленовая группа и C_1-3 галоалкиленовая группа замещены цианогруппой).

Другой предпочтительный вариант осуществления заместителя L^2b является C_1-3 алкиленовой группой, C_1-3 галоалкиленовой группой (C_1-3 алкиленовая группа и C_1-3 галоалкиленовая группа не замещены или замещены гидроксигруппой) или C_2-6 алкениленовой группой (C_2-6 алкениленовая группа не замещена или замещена цианогруппой).

Другой предпочтительный вариант осуществления заместителя L^2b является C_1-6 алкиленовой группой (C_1-6 алкиленовая группа не замещена или замещена одной или двумя цианогруппами) или C_1-6 галоалкиленовой группой.

Более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^2b является одинарной связью или C_1-3 алкиленовой группой.

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^2b является C_1-3 алкиленовой группой (C_1-3 алкиленовая группа замещена цианогруппой) или C_1-3 галоалкиленовой группой.

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^2b является C_2-3 алкениленовой группой (C_2-3 алкениленовая группа замещена цианогруппой).

Другой предпочтительный вариант осуществления заместителя L^2b является одинарной связью или метиленовой группой.

Предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3b и заместителя R^2b является таким, что L^3b является одинарной связью, а R^2b является атомом водорода, атомом галогена, C_3-6 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой или 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-6 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа и 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^1b).

Другой предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3b и заместителя R^2b является таким, что L^3b является одинарной связью, а R^2b является атомом водорода, атомом галогена, C_3-11 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой, нафтильной группой, 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой или 8 - 11-членной частично насыщенной ароматической циклической группой (C_3-11 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа, нафтильная группа, 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа и 8 - 11-членная частично насыщенная ароматическая циклическая группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^4b и набора заместителей V^9b).

Другой предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3b и заместителя R^2b является таким, что L^3b представлен любой из следующих формул (VI^b-1)-(VI^b-11):

(где E^1b является атомом кислорода или атомом серы, и каждый из R^12b и R^13b независимо является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой или C_1-6 галоалкильной группой), а R^2b является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа не замещена или замещена одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^5b), C_2-6 алкенильной группой, C_3-6 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой или 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой (C_2-6 алкенильная группа, C_3-6 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа и 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^4b).

Другой предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3b и заместителя R^2b является таким, что L^3b представлен любой из следующих формул (VI^b-1)-(VI^b-11):

(где E^1b является атомом кислорода или атомом серы, и каждый из R^12b и R^13b независимо является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой или C_1-6 галоалкильной группой (C_1-6 алкильная группа и C_1-6 галоалкильная группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из цианогрупп, гидроксигрупп, C_1-6 алкоксигрупп, C_3-6 циклоалкильных групп, 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп, фенильных групп и 5 - 6-членных ароматических гетероциклильных групп)), а R^2b является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой, C_2-6 алкенильной группой (C_1-6 алкильная группа и C_2-6 алкенильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^6b и набора заместителей V^9b), C_3-6 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой, 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой или 8 - 11-членной частично насыщенной ароматической циклической группой (C_3-6 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа, 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа и 8 - 11-членная частично насыщенная ароматическая циклическая группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^4b и набора заместителей V^9b).

Более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3b и заместителя R^2b является таким, что L^3b является одинарной связью, а R^2b является атомом водорода, атомом галогена, C_3-6 циклоалкильной группой, фенильной группой или 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-6 циклоалкильная группа, фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^1b).

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3b и заместителя R^2b является таким, что L^3b является одинарной связью, а R^2b является атомом водорода, атомом галогена, C_3-6 циклоалкильной группой, 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой или 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-6 циклоалкильная группа, 4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа и 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^1b).

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3b и заместителя R^2b является таким, что L^3b является одинарной связью, а R^2b является 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой или 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой (4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-6 алкильных групп, C_1-6 алкоксигрупп (C_1-6 алкильная группа и C_1-6 алкоксигруппа замещены гидроксигруппой или цианогруппой), моно-C_1-6 алкиламиногрупп, ди-C_1-6 алкиламиногрупп, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, C_1-6 алкилкарбониламиногрупп (моно-C_1-6 алкиламиногруппа, ди-C_1-6 алкиламиногруппа, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильные группы, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильные группы и C_1-6 алкилкарбониламиногруппы замещены одним или более одинаковыми или различными атомами галогенов, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, атомов брома и атомов иода), фенильных групп, 5 - 6-членных ароматических гетероциклильных групп (фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, цианогрупп и C_1-6 галоалкильных групп)).

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3b и заместителя R^2b является таким, что L^3b является одинарной связью, а R^2b является 8 - 11-членной частично насыщенной ароматической циклической группой (8 - 11-членная частично насыщенная ароматическая циклическая группа не замещена или замещена одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, аминогрупп, атомов галогенов, цианогрупп, нитрогрупп, карбамоильных групп, сульфамоильных групп, C_1-6 алкильныхгрупп, C_1-6 галоалкильных групп, C_1-6 алкоксигрупп, C_1-6 галоалкоксигрупп, моно-C_1-6 алкиламиногрупп, ди-C_1-6 алкиламиногрупп, C_1-6 алкилтиогрупп, C_1-6 галоалкилтиогрупп, C_1-6 алкилкарбонильных групп, C_1-6 галоалкилкарбонильных групп, C_1-6 алкилсульфонильных групп, C_1-6 галоалкилсульфонильных групп и C_1-6 алкоксикарбонильных групп).

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3b и заместителя R^2b является таким, что L^3b представлен любой из следующих формул (XV^b-1)-(XV^b-9):

(где R^12b является атомом водорода или C_1-6 алкильной группой), а R^2b является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой или C_1-6 галоалкильной группой (C_1-6 алкильная группа и C_1-6 галоалкильная группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, аминогрупп, карбамоильных групп, сульфамоильных групп, тетразолильных групп, цианогрупп, нитрогрупп, C_3-6 циклоалкильных групп, C_1-3 алкоксигрупп, C_1-6 галоалкоксигрупп, C_1-3 алкилсульфонильных групп, C_1-3 галоалкилсульфонильных групп, 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп, фенильных групп и 5 - 6-членных ароматических гетероциклильных групп).

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3b и заместителя R^2b является таким, что L^3b представлен любой из следующих формул (XV^b-1)-(XV^b-9):

(где R^12b является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой или C_1-6 галоалкильной группой), а R^2b является C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_3-6 циклоалкильной группы, 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группы, фенильной группы и 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группы (C_3-6 циклоалкильная группа, 4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, атомов галогенов и цианогрупп)), C_3-6 циклоалкильной группой, 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой или 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-6 циклоалкильная группа, 4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, атомов галогенов, цианогрупп, C_1-3 алкильных групп, C_1-3 галоалкильных групп и C_1-6 алкоксикарбонильных групп).

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3b и заместителя R^2b является таким, что L^3b представлен любой из следующих формул (XXXIV^b-1)-(XXXIV^b-3):

(где R^12b является C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из цианогруппы, гидроксигруппы и фенильной группы)), а R^2b является C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа не замещена или замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксигруппы, цианогруппы и фенильной группы) или C_1-6 галоалкильной группой.

Другой предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3b и R^2b является таким, что L^3b является одинарной связью, а R^2b является атомом водорода, фенильной группой (фенильная группа не замещена или замещена одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, гидроксигрупп, цианогрупп, C_1-3 алкильных групп, C_1-3 галоалкильных групп, C_1-3 алкоксигрупп и C_1-3 галоалкоксигрупп).

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3b и R^2b является таким, что L^3b является одинарной связью, а R^2b является атомом водорода, C_3-6 циклоалкильной группой, фенильной группой или 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой (фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, цианогрупп, нитрогрупп, C_1-3 алкильных групп, C_1-3 галоалкильных групп и C_1-3 алкоксикарбонильных групп).

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3b и R^2b является таким, что L^3b является одинарной связью, а R^2b является индолинильной группой.

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3b и R^2b является таким, что L^3b является одинарной связью, а R^2b является 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой (4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа не замещена или замещена одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, атомов галогенов, цианогрупп, C_1-6 алкильныхгрупп, C_1-6 галоалкильных групп, C_1-6 алкоксигрупп, C_1-6 галоалкоксигрупп и C_1-6 алкоксикарбонильных групп).

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3b и R^2b является таким, что L^3b является одинарной связью, а R^2b является 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой (4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа замещена C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильная группа замещена цианогруппой)).

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3b и R^2b является таким, что L^3b является одинарной связью, а R^2b является 8 - 11-членной частично насыщенной ароматической циклической группой (8 - 11-членная частично насыщенная ароматическая циклическая группа не замещена или замещена одним или более одинаковыми или различными атомами галогенов, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, атомов брома и атомов иода).

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3b и R^2b является таким, что L^3b представлен следующей формулой (VIII^b-1) или (VIII^b-2):

, и

R^2b является C_1-6 алкильной группой или C_1-3 галоалкильной группой (C_1-6 алкильная группа и C_1-3 галоалкильная группа не замещены или замещены цианогруппой или C_3-6 циклоалкильной группой).

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3b и R^2b является таким, что L^3b представлен следующей формулой (VIII^b-1) или (VIII^b-2):

, и

R^2b является C_1-3 алкильной группой (C_1-3 алкильная группа замещена фенильной группой).

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3b и R^2b является таким, что L^3b представлен следующей формулой (VIII^b-1) или (VIII^b-2):

, и

R^2b является C_1-3 алкильной группой (C_1-3 алкильная группа замещена фенильной группой (фенильная группа замещена атомом галогена)), C_3-6 циклоалкильной группой, фенильной группой или 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-6 циклоалкильная группа, фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, цианогрупп, C_1-6 алкильныхгрупп и C_1-3 галоалкильных групп).

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3b и R^2b является таким, что L^3b представлен формулой (XXV^b):

(где R^12b является атомом водорода), а R^2b является фенильной группой или 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой (фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-3 алкильной группы и C_1-3 галоалкильной группы).

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3b и R^2b является таким, что L^3b представлен формулой (XXVI^b):

, и

R^2b является C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа не замещена или замещена фенильной группой).

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3b и R^2b является таким, что L^3b представлен формулой (XXVII^b):

, и

R^2b является атомом водорода или C_1-3 алкильной группой.

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3b и R^2b является таким, что L^3b представлен формулой (XXXV^b):

(где R^12b является C_1-3 галоалкильной группой), а R^2b является C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа не замещена или замещена цианогруппой) или C_1-6 галоалкильной группой.

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3b и R^2b является таким, что L^3b представлен формулой (XXXII^b):

(где R^12b является атомом водорода или C_1-3 алкильной группой), а R^2b является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой или C_1-6 галоалкильной группой (C_1-6 алкильная группа и C_1-6 галоалкильная группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, цианогрупп, C_1-3 алкоксигрупп, C_3-6 циклоалкильных групп, 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп, фенильных групп и 5 - 6-членных ароматических гетероциклильных групп).

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3b и R^2b является таким, что L^3b представлен формулой (XXXII^b):

(где R^12b является C_1-3 галоалкильной группой), а R^2b является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой или C_1-6 галоалкильной группой (C_1-6 алкильная группа и C_1-6 галоалкильная группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, цианогрупп, C_1-3 алкоксигрупп, C_3-6 циклоалкильных групп, 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп, фенильных групп и 5 - 6-членных ароматических гетероциклильных групп).

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3b и R^2b является таким, что L^3b представлен формулой (XXXII^b):

(где R^12b является атомом водорода или C_1-3 алкильной группой), а R^2b является C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа замещена C_3-6 циклоалкильной группой (C_3-6 циклоалкильная группа замещена гидроксигруппой)), C_3-6 циклоалкильной группой, 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой или 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-6 циклоалкильная группа, 4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-3 алкильных групп, C_1-3 галоалкильных групп и C_1-6 алкоксикарбонильных групп).

Другой более предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3b и R^2b является таким, что L^3b представлен формулой (XXXII^b):

(где R^12b является C_1-3 алкильной группой (C_1-3 алкильная группа замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из цианогруппы, гидроксигруппы и фенильной группы)), а R^2b является C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа не замещена или замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксигруппы, цианогруппы и фенильной группы) или C_1-6 галоалкильной группой.

Особенно предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3b и R^2b является таким, что L^3b является одинарной связью, а R^2b является атомом водорода или фенильной группой (фенильная группа не замещена или замещена одним или более одинаковыми или различными атомами галогенов, выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, атомов брома и атомов иода).

Другой особенно предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3b и R^2b является таким, что L^3b является одинарной связью, а R^2b является фенильной группой (фенильная группа не замещена или замещена одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, цианогрупп и C_1-3 галоалкильных групп).

Другой особенно предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3b и R^2b является таким, что L^3b является одинарной связью, а R^2b является 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой (5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещена или замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, нитрогруппы, C_1-3 алкильной группы, C_1-3 галоалкильной группы и C_1-3 алкоксикарбонильной группы).

Другой особенно предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3b и R^2b является таким, что L^3b является одинарной связью, а R^2b является C_3-6 циклоалкильной группой.

Другой особенно предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3b и R^2b является таким, что L^3b является одинарной связью, а R^2b является 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой (4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа не замещена или замещена одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, атомов галогенов, цианогрупп, C_1-3 алкильных групп и C_1-3 галоалкильных групп).

Другой особенно предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3b и R^2b является таким, что L^3b представлен следующей формулой (VIII^b-1) или (VIII^b-2):

и R^2b является метильной группой (метильная группа не замещена или замещена цианогруппой, циклопропильной группой или трифторметильной группой) или изобутильной группой.

Другой особенно предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3b и R^2b является таким, что L^3b представлен следующей формулой (VIII^b-1) или (VIII^b-2):

и R^2b является фенильной группой (фенильная группа не замещена или замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы и C_1-3 галоалкильной группы) или 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой (5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещена или замещена атомом галогена).

Другой особенно предпочтительный вариант осуществления заместителя L^3b и R^2b является таким, что L^3b представлен формулой (XXXII^b):

(где R^12b является атомом водорода), а R^2b является C_3-6 циклоалкильной группой или 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой (C_3-6 циклоалкильная группа и 4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-3 алкильных групп, C_1-3 галоалкильных групп и C_1-6 алкоксикарбонильных групп).

Предпочтительный вариант осуществления n^b и заместителя R^3b является таким, что n^b является 0, 1 или 2, а R^3b является гидроксигруппой, аминогруппой, атомом галогена, цианогруппой, C_1-3 алкильной группой, C_1-3 галоалкильной группой, C_1-3 алкоксигруппой или C_1-3 галоалкоксигруппой (когда n^b является 2, группы R^3b могут быть одинаковыми или различными).

Более предпочтительный вариант осуществления n^b и заместителя R^3b является таким, что n^b является 0 или 1, а R^3b является C_1-3 алкильной группой.

В качестве предпочтительных трициклических пиридиновых соединений настоящего изобретения для применения в качестве ингибиторов JAK и в качестве профилактического, терапевтического и/или улучшающего состояние средства для заболеваний, против которых ингибирование JAK является эффективным, может быть указано следующее соединение.

1^b) Соединения, представленные формулой (I^b):

[где R^1b является атомом водорода или атомом галогена,

X^b является атомом азота или CR^15b (где R^15b является атомом водорода, атомом галогена, цианогруппой, C_1-6 алкильной группой, C_1-6 галоалкильной группой или C_3-6 циклоалкильной группой),

Y^b является CR^16b (где R^16b является атомом водорода),

кольцо A^b представлено формулой (II^b):

(где T^1b является CR^4bR^5b, C(=O), C(=S), C(=NR^17b), атомом серы, S(=O) или S(=O)₂, U^1b является атомом азота или CR^6b, и W^1b является атомом азота или CR^8b), формулой (III^b):

(где T^2b является CR^4b, U^2b является атомом азота или CR^6b, и W^2b является CR^8bR^9b, C(=O), C(=S), C(=NR^17b), NR^10b, атомом кислорода, атомом серы, S(=O) или S(=O)₂ (при условии, что когда U^2b является CR^6b, W^2b не является C(=O))), или формулой (IV^b):

(где T^3b является CR^4bR^5b, C(=O), C(=S), C(=NR^17b), атомом серы, S(=O) или S(=O)₂, U^3b является CR^6bR^7b, C(=O), C(=S), C(=NR^17b), NR^10b, атомом кислорода, атомом серы, S(=O) или S(=O)₂, и W^3b является CR^8bR^9b, C(=O), C(=S), C(=NR^17b), NR^11b, атомом кислорода, атомом серы, S(=O) или S(=O)₂ (при условии, что когда T^3b является CR^4bR^5b, а U^3b является CR^6bR^7b, W^3b не является CR^8bR^9b)),

L^1b является одинарной связью или C_1-3 алкиленовой группой,

L^2b является одинарной связью, C_1-6 алкиленовой группой, C_2-6 алкениленовой группой или C_2-6 алкиниленовой группой (C_1-6 алкиленовая группа, C_2-6 алкениленовая группа и C_2-6 алкиниленовая группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, гидроксигрупп, аминогрупп, цианогрупп и нитрогрупп),

кольцо B^b является C_3-11 циклоалканом, C_3-11 циклоалкеном, 3 - 11-членным неароматическим гетероциклом, C_6-14 ароматическим карбоциклом или 5 - 10-членным ароматическим гетероциклом,

n^b является 0 или 1,

R^3b является гидроксигруппой, аминогруппой, карбоксигруппой, карбамоильной группой, тетразолильной группой, атомом галогена, цианогруппой, нитрогруппой, C_1-3 алкильной группой, C_1-3 галоалкильной группой, C_3-6 циклоалкильной группой, C_1-3 алкоксигруппой, C_1-3 галоалкоксигруппой или C_1-3 алкилсульфонильной группой, и

L^3b является одинарной связью или представлен любой из следующих формул (XXII^b-1)-(XXII^b-15):

(где E^1b является атомом кислорода или атомом серы),

в случае, когда L^3b является одинарной связью, R^2b является атомом водорода, атомом галогена, C_3-11 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, C_6-14 арильной группой, 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой, 8 - 11-членной частично насыщенной ароматической циклической группой или 8 - 11-членной ароматической алициклической углеводородной группой с конденсированными кольцами (C_3-11 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, C_6-14 арильная группа, 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа, 8 - 11-членная частично насыщенная ароматическая циклическая группа и 8 - 11-членная ароматическая алициклическая углеводородная группа с конденсированными кольцами не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^4b и набора заместителей V^9b),

в случае, когда L^3b не является одинарной связью, R^2b является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой, C_2-6 алкенильной группой (C_1-6 алкильная группа и C_2-6 алкенильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^6b и набора заместителей V^9b), C_3-11 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, C_6-14 арильной группой, 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой, 8 - 11-членной частично насыщенной ароматической циклической группой или 8 - 11-членной ароматической алициклической углеводородной группой с конденсированными кольцами (C_3-11 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, C_6-14 арильная группа, 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа, 8 - 11-членная частично насыщенная ароматическая циклическая группа и 8 - 11-членная ароматическая алициклическая углеводородная группа с конденсированными кольцами не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^4b и набора заместителей V^9b),

n^b является 0, 1 или 2,

R^3b является гидроксигруппой, аминогруппой, карбоксигруппой, карбамоильной группой, сульфамоильной группой, фосфоногруппой, фосфонооксигруппой, сульфогруппой, сульфоксигруппой, тетразолильной группой, атомом галогена, цианогруппой, нитрогруппой, C_1-6 алкильной группой, C_1-6 галоалкильной группой, C_3-11 циклоалкильной группой, C_2-6 алкенильной группой, C_2-6 галоалкенильной группой, C_1-6 алкоксигруппой, C_1-6 галоалкоксигруппой, C_1-6 алкилтиогруппой, C_1-6 галоалкилтио группой, C_1-6 алкилкарбонильной группой, C_1-6 галоалкилкарбонильной группой, C_1-6 алкилсульфонильной группой, C_1-6 галоалкилсульфонильной группой, C_1-6 алкоксикарбонильной группой, моно-C_1-6 алкиламиногруппой, ди-C_1-6 алкиламиногруппой, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильной группой, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильной группой илиC_1-6 алкилкарбониламиногруппой (когда n^b является 2, группы R^3b могут быть одинаковыми или различными),

каждый из R^4b, R^5b, R^6b, R^7b, R^8b и R^9b независимо является атомом водорода, гидроксигруппой, аминогруппой, карбоксигруппой, карбамоильной группой, тетразолильной группой, атомом галогена, цианогруппой, C_1-6 алкильной группой, C_2-6 алкенильной группой, C_1-6 алкоксигруппой, C_1-6 алкилтиогруппой, C_1-6 алкилкарбонильной группой, C_1-6 алкилсульфонильной группой, моно-C_1-6 алкиламиногруппой, ди-C_1-6 алкиламиногруппой (C_1-6 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_1-6 алкоксигруппа, C_1-6 алкилтиогруппа, C_1-6 алкилкарбонильная группа, C_1-6 алкилсульфонильная группа, моно-C_1-6 алкиламиногруппа и ди-C_1-6 алкиламиногруппа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^3b), C_1-6 алкоксикарбонильной группой, C_3-11 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, C_6-14 арильной группой или 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-11 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, C_6-14 арильная группа и 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^1b),

каждый из R^10b и R^11b независимо является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой, C_2-6 алкенильной группой, C_1-6 алкилкарбонильной группой, C_1-6 алкилсульфонильной группой, C_1-6 алкоксикарбонильной группой, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильной группой, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильной группой (C_1-6 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_1-6 алкилкарбонильная группа, C_1-6 алкилсульфонильная группа, C_1-6 алкоксикарбонильная группа, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильная группа и ди-C_1-6 алкиламинокарбонильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^3b), C_3-11 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, C_6-14 арильной группой или 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-11 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, C_6-14 арильная группа и 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^1b),

каждый из R^12b и R^13b независимо является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой или C_1-6 галоалкильной группой (C_1-6 алкильная группа и C_1-6 галоалкильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^3b, набора заместителей V^8b и набора заместителей V^9b), и

R^17b является атомом водорода, гидроксигруппой, цианогруппой, нитрогруппой, C_1-6 алкильной группой илиC_1-6 алкоксигруппой], таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

2^b) Соединения согласно 1^b), где R^1b является атомом водорода или атомом галогена,

X^b является атомом азота или CR^15b (где R^15b является атомом водорода, атомом галогена, цианогруппой, C_1-6 алкильной группой, C_1-6 галоалкильной группой или C_3-6 циклоалкильной группой),

Y^b является CR^16b (где R^16b является атомом водорода),

кольцо A^b представлено формулой (II^b):

(где T^1b является CR^4bR^5b, C(=O), C(=S), C(=NR^17b), атомом серы, S(=O) или S(=O)₂, U^1b является атомом азота или CR^6b, и W^1b является атомом азота или CR^8b), формулой (III^b):

(где T^2b является CR^4b, U^2b является атомом азота или CR^6b, и W^2b является CR^8bR^9b, C(=O), C(=S), C(=NR^17b), NR^10b, атомом кислорода, атомом серы, S(=O) или S(=O)₂ (при условии, что когда U^2b является CR^6b, W^2b не является C(=O))), или формулой (IV^b):

(где T^3b является CR^4bR^5b, C(=O), C(=S), C(=NR^17b), атомом серы, S(=O) или S(=O)₂, U^3b является CR^6bR^7b, C(=O), C(=S), C(=NR^17b), NR^10b, атомом кислорода, атомом серы, S(=O) или S(=O)₂, и W^3b является CR^8bR^9b, C(=O), C(=S), C(=NR^17b), NR^11b, атомом кислорода, атомом серы, S(=O) или S(=O)₂ (при условии, что когда T^3b является CR^4bR^5b, а U^3b является CR^6bR^7b, W^3b не является CR^8bR^9b)),

L^1b является одинарной связью или C_1-3 алкиленовой группой,

L^2b является одинарной связью, C_1-6 алкиленовой группой или C_1-6 галоалкиленовой группой (C_1-6 алкиленовая группа и C_1-6 галоалкиленовая группа не замещены или замещены одной или более гидроксигруппами или одной или более цианогруппами),

кольцо B^b является C_3-11 циклоалканом, C_3-11 циклоалкеном, 3 - 11-членным неароматическим гетероциклом, C_6-14 ароматическим карбоциклом или 5 - 10-членным ароматическим гетероциклом,

n^b является 0 или 1,

R^3b является гидроксигруппой, аминогруппой, карбоксигруппой, карбамоильной группой, тетразолильной группой, атомом галогена, цианогруппой, нитрогруппой, C_1-3 алкильной группой, C_1-3 галоалкильной группой, C_3-6 циклоалкильной группой, C_1-3 алкоксигруппой, C_1-3 галоалкоксигруппой или C_1-3 алкилсульфонильной группой,

L^3b является одинарной связью, а R^2b является атомом водорода, атомом галогена, C_3-6 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой или 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-6 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^4b), или

L^3b представлен любой из следующих формул (VI^b-1)-(VI^b-11):

(где E^1b является атомом кислорода, и каждый из R^12b и R^13b независимо является атомом водорода или C_1-6 алкильной группой), а R^2b является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа не замещена или замещена одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^5b), C_3-6 циклоалкильной группой, 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой или 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-6 циклоалкильная группа, 4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^4b),

каждый из R^4b, R^5b, R^6b, R^7b, R^8b и R^9b независимо является атомом водорода, аминогруппой, карбамоильной группой, атомом галогена, цианогруппой, C_1-6 алкильной группой, C_1-6 галоалкильной группой, C_1-6 алкоксигруппой, C_1-6 галоалкоксигруппой, C_1-6 алкилсульфонильной группой, C_3-6 циклоалкильной группой, 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой или 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой (фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^1b),

каждый из R^10b и R^11b независимо является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой, C_1-6 галоалкильной группой, C_3-6 циклоалкильной группой, C_1-6 алкоксигруппой, C_1-6 галоалкоксигруппой, C_1-6 алкилсульфонильной группой, 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой или 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой (фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^1b), и

R^17b является атомом водорода, гидроксигруппой, цианогруппой, нитрогруппой, C_1-6 алкильной группой илиC_1-6 алкоксигруппой, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

3^b) Соединения согласно 1^b) или 2^b), где R^1b является атомом водорода, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

4^b) Соединения согласно любому из 1^b) - 3^b), где X^b является атомом азота или CR^15b (где R^15b является атомом водорода, атомом галогена или цианогруппой), или атомом азота, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

5^b) Соединения согласно любому из 1^b) - 4^b), где X^b является атомом азота или CR^15b (где R^15b является атомом водорода), таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

6^b) Соединения согласно любому из 1^b) - 5^b), где Y^b является CR^16b (где R^16b является атомом водорода), таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

7^b) Соединения согласно любому из 1^b) - 6^b), где кольцо A^b представлено любой из следующих формул (VII^b-1)-(VII^b-7):

(где E^2b является атомом кислорода или атомом серы, каждый из R^4b, R^5b, R^6b, R^8b и R^9b независимо является атомом водорода, аминогруппой, карбамоильной группой, атомом галогена, цианогруппой, C_1-6 алкильной группой, C_1-6 галоалкильной группой, C_3-6 циклоалкильной группой, C_1-6 алкоксигруппой, C_1-6 галоалкоксигруппой, C_1-6 алкилсульфонильной группой, 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой или 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой, а R^10b является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой, C_1-6 галоалкильной группой, C_3-6 циклоалкильной группой, C_1-6 алкоксигруппой, C_1-6 галоалкоксигруппой, C_1-6 алкилсульфонильной группой, 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой или 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой), таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

8^b) Соединения согласно любому из 1^b) - 6^b), где кольцо A^b представлено формулой (XXVIII^b):

(где каждый из E^2b и E^3b независимо является атомом кислорода или атомом серы, и R^10b является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа не замещена или замещена одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из цианогрупп, гидроксигрупп, C_1-3 алкоксигрупп, C_1-3 алкилтиогрупп, ди-C_1-3 алкиламиногрупп, ди-C_1-3 алкиламинокарбонильных групп, C_3-6 циклоалкильных групп и 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп), C_1-6 галоалкильной группой, C_3-6 циклоалкильной группой или 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой), таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

9^b) Соединения согласно любому из 1^b) - 7^b), где кольцо A^b представлено любой из следующих формул (XVI^b-1)-(XVI^b-7):

(где R^4b является атомом водорода или метильной группой), таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

10^b) Соединения согласно любому из 1^b) - 6^b), где кольцо A^b представлено любой следующей формулой (XXIX^b-1) или (XXIX^b-2)

(где E^2b и E^3b являются атомами кислорода, R^6b является атомом водорода, атомом галогена или C_1-3 алкильной группой, и R^8b и R^10b являются атомами водорода), таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

11^b) Соединения согласно любому из 1^b) - 10^b), где L^1b является одинарной связью, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

12^b) Соединения согласно любому из 1^b) - 11^b), где L^2b является одинарной связью или C_1-6 алкиленовой группой, C_1-6 алкениленовой группой (C_1-6 алкиленовая группа и C_1-6 алкениленовая группа не замещены или замещены цианогруппой) или C_1-6 галоалкиленовой группой, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

13^b) Соединения согласно любому из 1^b) - 11^b), где L^2b является одинарной связью или C_1-3 алкиленовой группой, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

14^b) Соединения согласно любому из 1^b) - 11^b), где L^2b является одинарной связью или метиленовой группой, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

15^b) Соединения согласно любому из 1^b) - 14^b), где кольцо B^b является C_4-7 циклоалканом или 4 - 7-членным неароматическим гетероциклом, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

16^b) Соединения согласно любому из 1^b) - 14^b), где кольцо B^b является циклогексаном или пиперидином, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

17^b) Соединения согласно любому из 1^b) - 16^b), где n^b является 0 или 1, а R^3b является метильной группой, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

18^b) Соединения согласно любому из 1^b) - 17^b), где L^3b является одинарной связью, а R^2b является атомом водорода, C_3-6 циклоалкильной группой, 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой или 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-11 циклоалкильная группа, 4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа и 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^1b), таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

19^b) Соединения согласно любому из 1^b) - 17^b), где L^3b является одинарной связью, а R^2b является атомом водорода, 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой или 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой (4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, атомов галогенов, цианогрупп, нитрогрупп, C_1-6 алкильныхгрупп, C_1-6 алкоксигрупп и C_1-6 алкоксикарбонильных групп (C_1-6 алкильныегруппы, C_1-6 алкоксигруппы и C_1-6 алкоксикарбонильные группы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов и цианогрупп)), таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

20^b) Соединения согласно любому из 1^b) - 17^b), где L^3b является одинарной связью, а R^2b является атомом водорода или фенильной группой (фенильная группа не замещена или замещена одним или двумя атомами галогена), таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

21^b) Соединения согласно любому из 1^b) - 17^b), где L^3b является одинарной связью, а R^2b является C_3-6 циклоалкильной группой, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

22^b) Соединения согласно любому из 1^b) - 17^b), где L^3b является одинарной связью, а R^2b является 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой (4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа не замещена или замещена одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, атомов галогенов, цианогрупп, C_1-6 алкильных групп (C_1-6 алкильныегруппы не замещены или замещены цианогруппой), C_1-6 галоалкильных групп, C_1-6 алкоксигрупп, C_1-6 галоалкоксигрупп и C_1-6 алкоксикарбонильных групп), таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

23^b) Соединения согласно любому из 1^b) - 17^b), где L^3b представлен любой из следующих формул (XIX^b-1)-(XIX^b-7):

(где E^1b является атомом кислорода, и R^12b является атомом водорода или C_1-3 алкильной группой), а R^2b является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой, C_1-6 галоалкильной группой (C_1-6 алкильная группа и C_1-6 галоалкильная группа не замещены или замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из цианогруппы, гидроксигруппы, C_3-6 циклоалкильной группы, фенильной группы и 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группы (C_3-6 циклоалкильная группа, фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, цианогрупп, C_1-3 алкоксигрупп, C_1-3 галоалкоксигрупп, C_1-3 алкилсульфонильных групп и C_1-3 галоалкилсульфонильных групп)), C_3-6 циклоалкильной группой, фенильной группой или 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-6 циклоалкильная группа, фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, цианогрупп, C_1-6 алкильныхгрупп, C_1-3 галоалкильных групп, C_1-3 алкоксигрупп, C_1-3 галоалкоксигрупп, C_1-3 алкилсульфонильных групп и C_1-3 галоалкилсульфонильных групп), таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

24^b) Соединения согласно любому из 1^b) - 17^b), где L^3b представлен следующей формулой (VIII^b-1) или (VIII^b-2):

и R^2b является C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа не замещена или замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из цианогруппы, C_3-6 циклоалкильной группы, фенильной группы и 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группы (фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов и цианогрупп)) или C_1-3 галоалкильной группой, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

25^b) Соединения согласно любому из 1^b) - 17^b), где L^3b представлен следующей формулой (VIII^b-1) или (VIII^b-2):

и R^2b является метильной группой (метильная группа не замещена или замещена цианогруппами, циклопропильными группами или трифторметильными группами) или изобутильной группой, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

26^b) Соединения согласно любому из 1^b) - 17^b), где L^3b представлен формулой (XXVI^b):

и R^2b является C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа не замещена или замещена цианогруппой или фенильной группой), таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

27^b) Соединения согласно любому из 1^b) - 17^b), где L^3b представлен формулой (XXV^b):

(где R^12b является атомом водорода), а R^2b является фенильной группой или 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой (фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены C_1-3 алкильной группой или C_1-3 галоалкильной группой), таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

28^b) Соединения согласно любому из 1^b) - 17^b), где L^3b представлен формулой (XXVII^b):

и R^2b является атомом водорода или C_1-3 алкильной группой, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

29^b) Соединения согласно любому из 1^b) - 17^b), где L^3b представлен формулой (XXXII^b):

(где R^12b является атомом водорода, C_1-3 алкильной группой (C_1-3 алкильная группа не замещена или замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из цианогруппы, гидроксигруппы, C_1-3 алкоксигруппы, C_3-6 циклоалкильной группы и фенильной группы) или C_1-3 галоалкильной группой), и

R^2b является атомом водорода, C_1-3 алкильной группой, C_1-3 галоалкильной группой (C_1-3 алкильная группа и C_1-3 галоалкильная группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, цианогрупп, C_1-3 алкоксигрупп, C_3-6 циклоалкильных групп, 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп, фенильных групп и 5 - 6-членных ароматических гетероциклильных групп (C_3-6 циклоалкильные группы, 4 - 7-членные неароматические гетероциклильные группы, фенильные группы и 5 - 6-членные ароматические гетероциклильные группы не замещены или замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксигруппы, атома галогена и цианогруппы)), C_3-6 циклоалкильной группой или 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой (C_3-6 циклоалкильная группа и 4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, цианогрупп, C_1-3 алкильных групп, C_1-3 галоалкильных групп и C_1-6 алкоксикарбонильных групп), таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

30^b) Соединения согласно любому из 1^b) - 17^b), где L^3b представлен формулой (XXXV^b):

(где R^12b является атомом водорода, C_1-3 алкильной группой или C_1-3 галоалкильной группой), а R^2b является C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа не замещена или замещена цианогруппой) или C_1-6 галоалкильной группой, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

31^b) Соединения согласно 1^b), где X^b является атомом азота или CR^15b (где R^15b является атомом водорода или атомом галогена),

Y^b является CR^16b (где R^16b является атомом водорода),

R^1b является атомом водорода,

кольцо A^b представлено любой из следующих формул (XVIII^b-1)-(XVIII^b-8):

(где каждый из E^2b и E^3b независимо является атомом кислорода или атомом серы, а каждый из R^4b, R^5b, R^6b, R^8b и R^9b независимо является атомом водорода или C_1-3 алкильной группой, и R^10b является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа не замещена или замещена одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из цианогрупп, гидроксигрупп, C_1-3 алкоксигрупп, ди-C_1-3 алкиламиногрупп, C_3-6 циклоалкильных групп, 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп, фенильных групп и 5 - 6-членных ароматических гетероциклильных групп (фенильная группа и 5 - 6-членные ароматические гетероциклильные группы не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, C_1-3 алкильных групп и C_1-3 галоалкильных групп)), C_1-6 галоалкильной группой, C_3-6 циклоалкильной группой, 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой или 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой),

кольцо B^b является C_3-11 циклоалканом, 3 - 11-членным неароматическим гетероциклом, C_6-14 ароматическим карбоциклом или 5 - 10-членным ароматическим гетероциклом,

L^1b является одинарной связью или C_1-3 алкиленовой группой,

L^2b является одинарной связью, C_1-6 алкиленовой группой или C_2-6 алкениленовой группой (C_1-6 алкиленовая группа и C_2-6 алкениленовая группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, гидроксигрупп, аминогрупп, цианогрупп и нитрогрупп),

n^b является 0 или 1,

R^3b является гидроксигруппой, аминогруппой, карбоксигруппой, карбамоильной группой, тетразолильной группой, атомом галогена, цианогруппой, нитрогруппой, C_1-3 алкильной группой, C_1-3 галоалкильной группой, C_3-6 циклоалкильной группой, C_1-3 алкоксигруппой, C_1-3 галоалкоксигруппой или C_1-3 алкилсульфонильной группой,

L^3b является одинарной связью или представлен любой из следующих формул (VI^b-1)-(VI^b-11)

(где E^1b является атомом кислорода или атомом серы, а каждый из R^12b и R^13b независимо является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой или C_1-6 галоалкильной группой (C_1-6 алкильная группа и C_1-6 галоалкильная группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из цианогрупп, гидроксигрупп, C_1-6 алкоксигрупп, C_3-6 циклоалкильных групп, 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп, фенильных групп и 5 - 6-членных ароматических гетероциклильных групп)), и

в случае, когда L^3b является одинарной связью, R^2b является атомом водорода, атомом галогена, C_3-11 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группа, нафтильной группой, 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой, 8 - 11-членной частично насыщенной ароматической циклической группой или 8 - 11-членной ароматической алициклической углеводородной группой с конденсированными кольцами (C_3-11 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа, нафтильная группа, 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа, 8 - 11-членная частично насыщенная ароматическая циклическая группа и 8 - 11-членная ароматическая алициклическая углеводородная группа с конденсированными кольцами не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^4b и набора заместителей V^9b), и

в случае, когда L^3b не является одинарной связью, R^2b является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой, C_2-6 алкенильной группой (C_1-6 алкильная группа и C_2-6 алкенильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^6b и набора заместителей V^9b), C_3-11 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, C_6-14 арильной группой, 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой, 8 - 11-членной частично насыщенной ароматической циклической группой или 8 - 11-членной ароматической алициклической углеводородной группой с конденсированными кольцами (C_3-11 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, C_6-14 арильная группа, 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа, 8 - 11-членная частично насыщенная ароматическая циклическая группа и 8 - 11-членная ароматическая алициклическая углеводородная группа с конденсированными кольцами не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^4b и набора заместителей V^9b), таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

32^b) Соединения согласно 1^b) или 31^b), где кольцо A^b представлено любой из следующих формул (XXI^b-1)-(XXI^b-4):

(где E^2b и E^3b являются атомами кислорода, R^4b, R^5b, R^8b и R^9b являются атомами водорода, и R^6b является атомом водорода, атомом галогена или C_1-3 алкильной группой, и R^10b является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа не замещена или замещена одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из цианогрупп, гидроксигрупп, C_1-3 алкоксигрупп, C_1-3 алкилтиогрупп, ди-C_1-3 алкиламиногрупп, ди-C_1-3 алкиламинокарбонильных групп, C_3-6 циклоалкильных групп и 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп), C_1-6 галоалкильной группой, C_3-6 циклоалкильной группой или 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой), таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

33^b) Соединения согласно 1^b), 31^b) или 32^b), где L^1b является одинарной связью,

L^2b является одинарной связью, C_1-6 алкиленовой группой (C_1-6 алкиленовая группа не замещена или замещена гидроксигруппой или цианогруппой) или C_1-6 галоалкиленовой группой,

кольцо B^b является C_4-7 циклоалканом или 4 - 7-членным неароматическим гетероциклом,

n^b является 0 или 1, и

R^3b является C_1-3 алкильной группой, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

34^b) Соединения согласно любому из 1^b) и 31^b) - 33^b), где L^3b является одинарной связью, и

R^2b является атомом водорода, 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой, 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой или 8 - 11-членной частично насыщенной ароматической циклической группой (4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа, 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа и 8 - 11-членная частично насыщенная ароматическая циклическая группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, аминогрупп, карбамоильных групп, сульфамоильных групп, атомов галогенов, цианогрупп, нитрогрупп, C_1-6 алкильныхгрупп (C_1-6 алкильныегруппы не замещены или замещены цианогруппой), C_1-6 галоалкильных групп, C_3-11 циклоалкильной группы, C_1-6 алкоксигрупп, C_1-6 галоалкоксигрупп, C_1-6 алкилтиогрупп, C_1-6 галоалкилтиогрупп, C_1-6 алкилсульфонильных групп, C_1-6 галоалкилсульфонильных групп, C_1-6 алкоксикарбонильных групп, 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп, моно-C_1-6 алкиламиногрупп, ди-C_1-6 алкиламиногрупп, фенильных групп и 5 - 6-членных ароматических гетероциклильных групп), таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

35^b) Соединения согласно любому из 1^b) и 31^b) - 33^b), где L^3b является одинарной связью, и

R^2b является 8 - 11-членной частично насыщенной ароматической циклической группой (8 - 11-членная частично насыщенная ароматическая циклическая группа не замещена или замещена одним или более одинаковыми или различными атомами галогенов, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, атомов брома и атомов иода), таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

36^b) Соединения согласно 34^b) или 35^b), где L^2b является C_1-3 алкиленовой группой, и

кольцо B^b является циклогексаном или пиперидином, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

37^b) Соединения согласно любому из 1^b) и 31^b) - 33^b), где L^3b представлен любой из следующих формул (XIX^b-1)-(XIX^b-7):

(где E^1b является атомом кислорода, и R^12b является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа не замещена или замещена одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из цианогрупп, гидроксигрупп, C_1-3 алкоксигрупп, C_3-6 циклоалкильных групп и фенильных групп) или C_1-6 галоалкильными группами), и

R^2b является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой, C_1-6 галоалкильной группой (C_1-6 алкильная группа и C_1-6 галоалкильная группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из цианогрупп, гидроксигрупп, C_3-6 циклоалкильных групп, 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп, фенильных групп, 5 - 6-членных ароматических гетероциклильных групп и 8 - 11-членных частично насыщенных ароматических циклических групп (C_3-6 циклоалкильные группы, 4 - 7-членные неароматические гетероциклильные группы, фенильные группы, 5 - 6-членные ароматические гетероциклильные группы и 8 - 11-членная частично насыщенная ароматическая циклическая группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, аминогрупп, атомов галогенов, цианогрупп, C_1-6 алкильныхгрупп, C_1-3 галоалкильных групп, C_1-3 алкоксигрупп, C_1-3 галоалкоксигрупп, C_1-3 алкилсульфонильных групп, C_1-3 галоалкилсульфонильных групп, 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группы, фенильных групп, 5 - 6-членных ароматических гетероциклильных групп (фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^1b), моно-C_1-6 алкиламиносульфонильных групп, ди-C_1-6 алкиламиносульфонильных групп и C_1-6 алкилсульфониламиногрупп)), C_3-6 циклоалкильной группой, 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой, фенильной группой, 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой или 8 - 11-членной частично насыщенной ароматической циклической группой (C_3-6 циклоалкильная группа, 4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа, 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа и 8 - 11-членная частично насыщенная ароматическая циклическая группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, аминогрупп, атомов галогенов, цианогрупп, C_1-6 алкильныхгрупп, C_1-3 галоалкильных групп, C_1-3 алкоксигрупп, C_1-3 галоалкоксигрупп, C_1-3 алкилсульфонильных групп, C_1-3 галоалкилсульфонильных групп, 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп, фенильных групп, 5 - 6-членных ароматических гетероциклильных групп (фенильные группы и 5 - 6-членные ароматические гетероциклильные группы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^1b), моно-C_1-6 алкиламиносульфонильных групп, ди-C_1-6 алкиламиносульфонильных групп и C_1-6 алкилсульфониламиногрупп), таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

38^b) Соединения согласно любому из 1^b), 31^b) - 33^b) и 37^b), где L^3b представлен любой из следующих формул (XXX^b-1)-(XXX^b-3):

(где E^1b является атомом кислорода, а R^12b является атомом водорода), и

R^2b является C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа не замещена или замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из цианогруппы, C_3-6 циклоалкильной группы, фенильной группы и 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группы (фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, цианогрупп, C_1-6 алкильныхгрупп и C_1-3 галоалкильных групп)), C_1-3 галоалкильной группой, C_3-6 циклоалкильной группой, фенильной группой или 5 - 6-членной ароматической гетероциклильной группой (фенильная группа и 5 - 6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, цианогрупп, C_1-3 алкильных групп и C_1-3 галоалкильных групп), таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

39^b) Соединения согласно любому из 1^b) и 31^b) - 33^b), где L^3b представлен формулой (XXXII^b):

(где R^12b является атомом водорода, C_1-3 алкильной группой (C_1-3 алкильная группа не замещена или замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из цианогруппы, гидроксигруппы, C_1-3 алкоксигруппы, C_3-6 циклоалкильной группы и фенильной группы) или C_1-3 галоалкильной группой), и

R^2b является атомом водорода, C_1-3 алкильной группой, C_1-3 галоалкильной группой (C_1-3 алкильная группа и C_1-3 галоалкильная группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, цианогрупп, C_1-3 алкоксигрупп, C_3-6 циклоалкильных групп, 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп, фенильных групп и 5 - 6-членных ароматических гетероциклильных групп (C_3-6 циклоалкильные группы, 4 - 7-членные неароматические гетероциклильные группы, фенильные группы и 5 - 6-членные ароматические гетероциклильные группы не замещены или замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксигруппы, атома галогена, цианогруппы и C_1-3 галоалкильной группы)), C_3-6 циклоалкильной группой или 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой (C_3-6 циклоалкильная группа и 4 - 7-членная неароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, цианогрупп, C_1-3 алкильных групп, C_1-3 галоалкильных групп и C_1-6 алкоксикарбонильных групп), таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

40^b) Соединения согласно любому из 1^b) и 31^b) - 33^b), где L^3b представлен следующей формулой (XXXVI^b-1) или (XXXVI^b-2):

(где R^12b является атомом водорода, C_1-3 алкильной группой (C_1-3 алкильная группа не замещена или замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из цианогруппы, гидроксигруппы, C_1-3 алкоксигруппы, C_3-6 циклоалкильной группы и фенильной группы) или C_1-3 галоалкильной группой), а R^2b является атомом водорода, C_1-3 алкильной группой, C_1-3 галоалкильной группой (C_1-3 алкильная группа и C_1-3 галоалкильная группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, цианогрупп, C_1-3 алкоксигрупп, C_3-6 циклоалкильных групп, 4 - 7-членных неароматических гетероциклильных групп, фенильных групп и 5 - 6-членных ароматических гетероциклильных групп), C_3-6 циклоалкильной группой или 4 - 7-членной неароматической гетероциклильной группой, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

41^b) Соединения согласно 37^b) или 40^b), где L^2b является одинарной связью или C_1-3 алкиленовой группой, а кольцо B^b является циклогексаном или пиперидином, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

42^b) Соединения, представленные формулой (XVII^b):

где X^b является CR^15b (где R^15b является атомом водорода, атомом галогена или цианогруппой), а кольца A^b и B^1b являются любой из следующих комбинаций, показанных в Таблице^b 1, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

Условные обозначения в Таблица^b 1 обозначают следующие заместители.

Таблица^b 1

43^b) Соединения, представленные формулой (XVII^b-1):

где X^b является CR^15b (где R^15b является атомом водорода, атомом галогена или цианогруппой), а кольца A^b и B^2b являются любой из следующих комбинаций, показанных в Таблице^b 2, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

Условные обозначения в Таблице^b 2 обозначают следующие заместители.

Таблица^b 2

44^b) Соединения с комбинациями заместителей, как определено в 42^b) или 43^b), где X^b превращен в атом азота, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты.

Соединения настоящего изобретения могут быть синтезированы способами, указанными ниже, однако получение соединений настоящего изобретения не ограничивается указанными общими примерами.

Соединения настоящего изобретения обычно можно очищать с помощью колоночной хроматографии, тонкослойной хроматографии, высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) или высокоэффективной жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС) и, в случае необходимости, они могут быть получены с высокой чистотой путем перекристаллизации или промывки растворителями.

Как правило, при получении соединений настоящего изобретения, любые растворители, которые являются устойчивыми и инертными в условиях реакции и не препятствуют протеканию реакций, могут применяться без каких-либо конкретных ограничений, при этом, например, могут быть указаны сульфоксидные растворители (такие как диметилсульфоксид), амидные растворители (такие как N,N-диметилформамид или N,N-диметилацетамид), эфирные растворители (такие как диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или циклопентилметиловый эфир), галогенированные растворители (такие как дихлорметан, хлороформ или 1,2-дихлорэтан), нитрильные растворители (такие как ацетонитрил или пропионитрил), ароматические углеводородные растворители (такие как бензол или толуол), алифатические углеводородные растворители (такие как гексан или гептан), сложноэфирные растворители (такие как этилацетат), спиртовые растворители (такие как метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол или этиленгликоль) и вода. Реакции могут проводиться в произвольной смеси указанных выше растворителей или в отсутствии растворителя.

Как правило, при получении соединений настоящего изобретения температуру реакции подбирают соответственно в пределах диапазона от -78°C до точки кипения растворителя, используемого для реакции, и получение соединений настоящего изобретения может быть выполнено при нормальном давлении или при повышенном давлении, или при облучении СВЧ-излучением.

В качестве кислот, обычно используемых при получении соединений настоящего изобретения, например, могут быть указаны органические кислоты (такие как уксусная кислота, трифторуксусная кислота или п-толуолсульфоновая кислота) и неорганические кислоты (такие как серная кислота или соляная кислота).

В качестве оснований, обычно используемых при получении соединений настоящего изобретения, например, могут быть указаны металлоорганические соединения (такие как н-бутиллитий, втор-бутиллитий, литийдиизопропиламид или изопропилмагнийбромид), органические основания (такие как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин или N,N-диметиламинопиридин) и неорганические основания (такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидроксид калия или гидрид натрия).

Общие способы получения соединений настоящего изобретения показаны ниже, при этом формулы промежуточного соединения и конечного продукта в каждой стадии в нем также концептуально охватывают соответствующие защищенные производные. В настоящем описании защищенные производные определяются как соединения, которые могут быть превращены в требуемый продукт, в случае необходимости, посредством гидролиза, восстановления, окисления, алкилирования или подобного и включают соединения, защищенные химически приемлемыми защитными группами.

Введение и снятие защитных групп могут быть выполнены с помощью общеизвестных реакций введения и снятия защиты (например, см. Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth edition, T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc. (2006)).

Гидролиз, восстановление и окисление могут быть выполнены посредством общеизвестных превращений функциональных групп (например, см. Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, R.C.Larock, Wiley-VCH (1999)).

Сначала будут описаны способы получения трициклических пиримидиновых соединений, представленных формулой (I^a).

Из трициклических пиримидиновых соединений, представленных формулой (I^a), соединения (1a)-3 могут быть получены, например, согласно следующей схеме (1a) (где R^PR является атомом водорода или защитной группой, такой как группа Ts, группа TIPS или группа SEM, а другие условные обозначения являются такими же, как определено выше).

Соединение (1a)-1 может быть превращено в соединение (1a)-2 при использовании эквивалентного или избыточного количества гидразина или его эквивалента в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником.

Соединение (1a)-2 может быть превращено в соединение (1a)-3 при использовании эквивалентного или избыточного количества окислителя, такого как диоксид марганца или иодбензолдиацетат в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. Присутствие кислоты или основания иногда эффективно для мягкого протекания реакции.

Соединение (1a)-3 может быть также получено при использовании соединения (1a)-1 и эквивалентного или избыточного количества тозилгидразина или его эквивалента в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. Присутствие основания иногда эффективно для мягкого протекания реакции.

Соединение (1a)-3, имеющее защитную группу в качестве R^PR, может быть превращено в соединение (1a)-3, имеющее атом водорода в качестве R^PR, при снятии защиты.

Из соединений, представленных формулой (I^a), соединения (2a)-2, (2a)-3 и (2a)-4 могут быть получены, например, согласно следующей схеме (2a) (где E^2a является атомом кислорода или атомом серы, R^PR является атомом водорода или защитной группой, такой как группа Ts, группа TIPS или группа SEM, а другие условные обозначения являются такими же, как определено выше).

Соединение (2a)-1 может быть превращено в соединение (2a)-2 при использовании эквивалентного или избыточного количества R^4aCHO, R^4aCO₂R^Q, R^4aC(OR^Q)₃, R^4aCONR^Q₂ или R^4aC(OR^Q)₂NR^Q₂ (где R^Q является атомом водорода или C_1-6 алкильной группой) в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. Обработка СВЧ-излучением или присутствие кислоты или основания иногда эффективны для мягкого протекания реакции.

Соединение (2a)-1 может быть превращено в соединение (2a)-3 при использовании эквивалентного или избыточного количества фосгена, димера фосгена, тримера фосгена, 1,1'-карбонилдиимидазола, диметилкарбоната, сероуглерода или 1,1'-тиокарбонилдиимидазола в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. Присутствие кислоты или основания иногда эффективно для мягкого протекания реакции.

Соединение (2a)-3 может быть превращено в соединение (2a)-4 при использовании эквивалентных или избыточных количеств R^6a-R^L (где R^L является уходящей группой, такой как атом галогена, метансульфонилоксигруппа или п-толуолсульфонилоксигруппа) и основания, такого как карбонат калия или гидрид натрия, в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником.

Соединение (2a)-3 или (2a)-4, имеющее атом кислорода в качестве E^2a, может быть превращено в соединение (2a)-3 или (2a)-4, имеющее атом серы в качестве E^2a, при использовании эквивалентного или избыточного количества тиокарбонилирующего реагента, такого как пентасульфид фосфора или реагент Лавессона, в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от -78°C до температуры кипения с обратным холодильником.

Соединения (2a)-2, (2a)-3 и (2a)-4, имеющие защитную группу в качестве R^PR, могут быть превращены в соединения (2a)-2, (2a)-3 и (2a)-4, имеющие атом водорода в качестве R^PR, при снятии защиты.

(Синтез исходных веществ 1a)

Соединения (3a)-3 и (3a)-6 могут быть получены, например, согласно следующей схеме (3a) (где X^a является атомом хлора, атомом брома или атомом иода, каждый из R^X и R^Y независимо является C_1-6 алкильной группой, и R^PR является атомом водорода или защитной группой, такой как группа Ts, группа TIPS или группа SEM, а другие условные обозначения являются такими же, как определено выше).

Соединение (3a)-1 может быть превращено в соединение (3a)-3 в металл-галоген обменной реакции при использовании эквивалентного или избыточного количества металлоорганического реагента, такого как изопропилмагнийхлорид, 2,6-диметилфенилмагнийбромид или н-бутиллитий в соответствующем растворителе при температуре от -78°C до комнатной температуры, с последующей обработкой эквивалентным или избыточным количеством соединения (3a)-2 в соответствующем растворителе при температуре от -78°C до комнатной температуры.

Соединение (3a)-1 может быть превращено в соединение (3a)-5 в металл-галоген обменной реакции при использовании эквивалентного или избыточного количества металлоорганического реагента, такого как изопропилмагнийхлорид, 2,6-диметилфенилмагнийбромид или н-бутиллитий, в соответствующем растворителе при температуре от -78°C до комнатной температуры, с последующей обработкой эквивалентным или избыточным количеством соединения (3a)-4 в соответствующем растворителе при температуре от -78°C до комнатной температуры.

Соединение (3a)-5 может быть превращено в соединение (3a)-3 при использовании эквивалентного или избыточного количества окислителя, такого как диоксид марганца или 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3(1H)-он (реагент Десса-Мартина) в соответствующем растворителе при температуре от -78°C до температуры кипения с обратным холодильником.

Соединение (3a)-3 может быть превращено в соединение (3a)-6 при использовании эквивалентных или избыточных количеств аминореагента, такого как ацетат аммония или гидроксиламин, и восстановителя, такого как триацетоксиборогидрид натрия или цинк, в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от -78°C до температуры кипения с обратным холодильником.

Соединение (3a)-5 может быть превращено в соединение (3a)-6 при проведении реакции с использованием эквивалентных или избыточных количеств фталимида, реагента Мицунобу и фосфинового реагента в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от -78°C до температуры кипения с обратным холодильником, с последующим снятием защиты. В качестве реагента Мицунобу могут быть указаны диэтилазодикарбоксилат, диизопропил-азодикарбоксилат или подобное, а в качестве фосфинового реагента могут быть указаны трифенилфосфин, трибутилфосфин или подобное.

Соединение (3a)-1, имеющее атом хлора в качестве X^A, может быть превращено в соединение (3a)-1, имеющее атом брома или иода в качестве X^A, при использовании эквивалентного или избыточного количества бромоводородной кислоты или иодоводородной кислоты в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником.

Соединения (3a)-3 и (3a)-6, имеющие защитную группу в качестве R^PR, могут быть превращены в соединения (3a)-3 и (3a)-6, имеющие атом водорода в качестве R^PR, при снятии защиты.

(Синтез исходных веществ 2a)

Соединения (4a)-2 могут быть получены, например, согласно следующей схеме (4a) (где каждый из R^X и R^Y независимо является C_1-6 алкильной группой, а другие условные обозначения является такими же, как определено выше).

Соединение (4a)-1 может быть превращено в соединение (4a)-2 при использовании эквивалентных или избыточных количеств R^YNH(OR^X) и конденсирующего реагента, такого как дициклогексилкарбодиимид или гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником. Присутствие кислоты или основания иногда эффективно для мягкого протекания реакции.

Из соединений, представленных формулой (I^a), соединения (5a)-3, (5a)-4, (5a)-5 и (5a)-6 могут быть получены, например, согласно следующей схеме (5a) (где m является 0, 1, 2 или 3, R^PR является атомом водорода или защитной группой, такой как группа Ts, группа TIPS или группа SEM, R^PR2 является защитной группой, такой как группа Boc или группа Cbz, E^3a является атомом кислорода или атомом серы, а другие условные обозначения являются такими же, как определено выше).

Соединение (5a)-1 из соединений (1a)-3 может быть превращено в соединение (5a)-2 при снятии защиты.

Соединение (5a)-2 может быть превращено в соединение (5a)-3 при использовании эквивалентных или избыточных количеств электрофильного реагента, представленного R^2aL^3aL^2a-R^L (где R^L является уходящей группой, такой как атом галогена, метансульфонилоксигруппа, п-толуолсульфонилоксигруппа), такого как алкилгалогенид, метансульфонатный сложный эфир, галогенангидрид, сульфонилхлорид, хлорформиат, и основания, такого как триэтиламин, в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от -78°C до температуры кипения с обратным холодильником.

Соединение (5a)-2 может быть превращено в соединение (5a)-3 при использовании эквивалентных или избыточных количеств R^2a-CHO и восстановителя, такого как 2-пиколин-борана или триацетоксиборогидрида натрия в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником.

Соединение (5a)-2 может быть превращено в соединение (5a)-4 при использовании эквивалентных или избыточных количеств соединения (5a)-7 и основания, такого как карбонат калия или триэтиламин, в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от -78°C до температуры кипения с обратным холодильником.

Соединение (5a)-2 может быть превращено в соединение (5a)-5 и/или (5a)-6 при использовании эквивалентных или избыточных количеств соединения (5a)-8, основания, такого как триэтиламин, и кислотного катализатора, такого как трифторметансульфонат иттербия (III), в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от -78°C до температуры кипения с обратным холодильником.

Соединения (5a)-3, (5a)-4, (5a)-5 и (5a)-6, имеющие защитную группу в качестве R^PR, могут быть превращены в соединения (5a)-3, (5a)-4, (5a)-5 и (5a)-6, имеющие атом водорода в качестве R^PR, при снятии защиты.

Из соединений, представленных формулой (I^a), соединения (6a)-3, (6a)-4 и (6a)-5 могут быть получены, например, согласно следующей схеме (6a) (где m является 0, 1, 2 или 3, R^PR является атомом водорода или защитной группой, такой как группа Ts, группа TIPS или группа SEM, R^PR3 является защитной группой, такой как бензильная группа или ацетильная группа, а другие условные обозначения являются такими же, как определено выше).

Соединение (6a)-1 из соединений (1a)-3 превращают в соединение (6a)-2 при снятии защиты.

Соединение (6a)-2 может быть превращено в соединение (6a)-3 при использовании эквивалентного или избыточного количества окислителя, такого как 2-иодоксибензойная кислота или хлорхромат пиридиния, в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от -78°C до температуры кипения с обратным холодильником.

Соединение (6a)-3 может быть превращено в соединение (6a)-4 при использовании эквивалентных или избыточных количеств соединения (6a)-6 и восстановителя, такого как 2-пиколин-боран или триацетоксиборогидрид натрия, в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником.

Соединение (6a)-2 может быть превращено в соединение (6a)-5 при использовании эквивалентных или избыточных количеств кислотного спирта, представленного R^2a-ОН, такого как фенол, реагента Мицунобу и фосфинового реагента в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от -78°C до температуры кипения с обратным холодильником. В качестве реагента Мицунобу могут быть указаны диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат или подобное, а в качестве фосфинового реагента могут быть указаны трифенилфосфин, трибутилфосфин или подобное.

Соединения (6a)-3, (6a)-4 и (6a)-5, имеющие защитную группу в качестве R^PR, могут быть превращены в соединения (6a)-3, (6a)-4 и (6a)-5, имеющие атом водорода в качестве R^PR, при снятии защиты.

Из соединений, представленных формулой (I^a), соединения (7a)-3, (7a)-4, (7a)-5, (7a)-6, (7a)-7, (7a)-8 и (7a)-9 могут быть получены, например, согласно следующей схеме (7a) (где m является 0, 1, 2 или 3, R^PR является атомом водорода или защитной группой, такой как группа Ts, группа TIPS или группа SEM, R^PR3 является защитной группой, такой как бензильная группа или ацетильная группа, R^Z является атомом водорода или C_1-6 алкильной группой, X^b является атомом галогена, а другие условные обозначения являются такими же, как определено выше).

Соединение (7a)-1 из соединений (1a)-3 может быть превращено в соединение (7a)-2 при снятии защиты.

Соединение (7a)-2 может быть превращено в соединение (7a)-3 при использовании эквивалентного или избыточного количества окислителя, такого как 2-иодоксибензойная кислота или хлорхромат пиридиния, в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от -78°C до температуры кипения с обратным холодильником.

Соединение (7a)-3 может быть превращено в соединение (7a)-4 при использовании эквивалентных или избыточных количеств соединения (7a)-10 и восстановителя, такого как 2-пиколин-боран или триацетоксиборогидрид натрия, в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником.

Соединение (7a)-5 может быть превращено в соединение (7a)-4 при использовании эквивалентного или избыточного количества соединения (7a)-10 в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от -78°C до температуры кипения с обратным холодильником. Присутствие основания иногда эффективно для мягкого протекания реакции.

Соединение (7a)-2 может быть превращено в соединение (7a)-5 при использовании эквивалентных или избыточных количеств галогенирующего реагента и фосфинового реагента в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от -78°C до температуры кипения с обратным холодильником. В качестве галогенирующего реагента могут быть указаны N-бромсукцинимид, трифторид N,N-диэтиламиносеры или подобное, а в качестве фосфинового реагента могут быть указаны трифенилфосфин, трибутилфосфин или подобное.

Соединение (7a)-5 может быть превращено в соединение (7a)-6 при использовании эквивалентного или избыточного количества соединения (7a)-11 в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. Присутствие кислоты или основания иногда эффективно для мягкого протекания реакции.

Соединение (7a)-2 может быть превращено в соединение (7a)-7 при использовании эквивалентных или избыточных количеств электрофильного реагента, представленного R^2a-R^L (R^L является уходящей группой, такой как атом галогена, метансульфонилоксигруппа или п-толуолсульфонилоксигруппа), такого как алкилгалогенид, метансульфониловый сложный эфир или галогенангидрид, и основания, такого как карбонат калия или гидроксид натрия, в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от -78°C до температуры кипения с обратным холодильником.

Соединение (7a)-2 может быть превращено в соединение (7a)-7 при использовании эквивалентных или избыточных количеств кислотного спирта, представленного R^2a-ОН, такого как фенол, реагента Мицунобу и фосфинового реагента в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от -78°C до температуры кипения с обратным холодильником. В качестве реагента Мицунобу могут быть указаны диэтилазодикарбоксилат, диизопропил-азодикарбоксилат или подобное, а в качестве фосфинового реагента могут быть указаны трифенилфосфин, трибутилфосфин или подобное.

Соединение (7a)-2 может быть превращено в соединение (7a)-8 или (7a)-9 при использовании эквивалентных или избыточных количеств R^2aC(=O)OH или R^2a(C=O)SH, реагента Мицунобу и фосфинового реагента в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от -78°C до температуры кипения с обратным холодильником. В качестве R^2aC(=O)OH может быть указана уксусная кислота или подобное, в качестве R^2a(C=O)SH может быть указана тиоуксусная кислота или подобное. В качестве реагента Мицунобу могут быть указаны диэтилазодикарбоксилат, диизопропил-азодикарбоксилат или подобное, а в качестве фосфинового реагента могут быть указаны трифенилфосфин, трибутилфосфин или подобное.

Соединения (7a)-3, (7a)-4, (7a)-5, (7a)-6, (7a)-7, (7a)-8 и (7a)-9, имеющие защитную группу в качестве R^PR, могут быть превращены в соединения (7a)-3, (7a)-4, (7a)-5, (7a)-6, (7a)-7, (7a)-8 и (7a)-9, имеющие атом водорода в качестве R^PR, при снятии защиты.

Из соединений, представленных формулой (I^a), соединения (8a)-2 и (8a)-3 могут быть получены, например, согласно следующей схеме (8a) (где m является 0, 1, 2 или 3, R^PR является атомом водорода или защитной группой, такой как группа Ts, группа TIPS или группа SEM, а другие условные обозначения являются такими же, как определено выше).

Соединение (8a)-1 из соединений (7a)-2 может быть превращено в соединение (8a)-2 при использовании эквивалентного или избыточного количества окислителя, такого как реагент Джонса, в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от -78°C до температуры кипения с обратным холодильником.

Соединение (8a)-2 может быть превращено в соединение (8a)-3 при использовании эквивалентных или избыточных количеств соединения (8a)-4 и конденсирующего реагента, такого как N,N'-дициклогексилкарбодиимид или гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником. Присутствие кислоты или основания иногда эффективно для мягкого протекания реакции.

Соединения (8a)-2 и (8a)-3, имеющие защитную группу в качестве R^PR, могут быть превращены в соединения (8a)-2 и (8a)-3, имеющие атом водорода в качестве R^PR, при снятии защиты.

Из соединений, представленных формулой (I^a), соединения (9a)-2 и (9a)-3 могут быть получены, например, согласно следующей схеме (9a) (где m является 0, 1, 2 или 3, R^PR является атомом водорода или защитной группой, такой как группа Ts, группа TIPS или группа SEM, R^Z является атомом водорода или C_1-6 алкильной группой, а другие условные обозначения являются такими же, как определено выше).

Соединение (9a)-1 из соединений (7a)-9 может быть превращено в соединение (9a)-2 при использовании эквивалентного или избыточного количества окислителя, такого как пероксид водорода, в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от -78°C до температуры кипения с обратным холодильником. Присутствие кислотного катализатора, такого как тетрагидрат молибдата аммония, иногда эффективно для мягкого протекания реакции.

Соединение (9a)-2 может быть превращено в соединение (9a)-3 при использовании эквивалентных или избыточных количеств соединения (9a)-4 и галогенирующего агента, такого как тионилхлорид или оксихлорид фосфора, в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником. Присутствие основания, такого как триэтиламин, иногда эффективно для плавного протекания реакции.

Соединения (9a)-2 и (9a)-3, имеющие защитную группу в качестве R^PR, могут быть превращены в соединения (9a)-2 и (9a)-3, имеющие атом водорода в качестве R^PR, при снятии защиты.

Из соединений, представленных формулой (I^a), соединения (10a)-2 и (10a)-3 могут быть получены, например, согласно следующей схеме (10a) (где m является 0, 1, 2 или 3, R^PR является атомом водорода или защитной группой, такой как группа Ts, группа TIPS или группа SEM, R^Z является атомом водорода или C_1-6 алкильной группой, а другие условные обозначения являются такими же, как определено выше).

Соединение (10a)-1 из соединений (7a)-4 может быть превращено в соединение (10a)-2 при использовании эквивалентного или избыточного количества галогенангидрида в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от -78°C до температуры кипения с обратным холодильником. Присутствие основания иногда эффективно для плавного протекания реакции.

Соединение (10a)-1 из соединений (7a)-4 может быть превращено в соединение (10a)-3 при использовании эквивалентного или избыточного количества сульфонил галида в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от -78°C до температуры кипения с обратным холодильником. Присутствие основы иногда эффективно для плавного протекания реакции.

Соединения (10a)-2 и (10a)-3, имеющие защитную группу в качестве R^PR, могут быть превращены в соединения (10a)-2 и (10a)-3, имеющие атом водорода в качестве R^PR, при снятии защиты.

Из соединений, представленных формулой (I^a), соединения (11a)-2, (11a)-3, (11a)-4, (11a)-5, (11a)-6, (11a)-7, (11a)-8 и (11a)-9 могут быть получены, например, согласно следующей схеме (11a) (где m является 0, 1, 2 или 3, R^PR является атомом водорода или защитной группой, такой как группа Ts, группа TIPS или группа SEM, R^Z является атомом водорода или C_1-6 алкильной группой, R^Z1 является C_1-6 алкильной группой, а другие условные обозначения являются такими же, как определено выше).

Соединение (11a)-1 может быть превращено в соединение (11a)-2, (11a)-3 или (11a)-4 при использовании эквивалентных или избыточных количеств илида фосфония, такого как реагент Хорнера-Уодсворта-Эммонса, и основания, такого как гидрид натрия, в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от -78°C до температуры кипения с обратным холодильником.

Соединение (11a)-2, (11a)-4 или (11a)-3 может быть превращено в соединение (11a)-5, (11a)-6 или (11a)-7, соответственно, при использовании эквивалентного или избыточного количества металла-катализатора, такого как палладий на угле, в атмосфере водорода, в соответствующем растворителе при температуре от -78°C до температуры кипения с обратным холодильником.

Соединения (11a)-7 могут быть превращены в соединения (11a)-8 при снятии защиты.

Соединение (11a)-8 может быть превращено в соединение (11a)-9 при использовании эквивалентных или избыточных количеств соединения (11a)-10 и конденсирующего реагента, такого как N,N'-дициклогексилкарбодиимид или гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником. Присутствие кислоты или основания иногда эффективно для плавного протекания реакции.

Соединения (11a)-2, (11a)-3, (11a)-4, (11a)-5, (11a)-6, (11a)-7, (11a)-8 и (11a)-9, имеющие защитную группу в качестве R^PR, могут быть превращены в соединения (11a)-2, (11a)-3, (11a)-4, (11a)-5, (11a)-6, (11a)-7, (11a)-8 и (11a)-9, имеющие атом водорода в качестве R^PR, при снятии защиты.

Из соединений, представленных формулой (I^a), соединения (12a)-2, (12a)-3, (12a)-4 и (12a)-5 могут быть получены, например, согласно следующей схеме (12a) (где m является 0, 1, 2 или 3, R^PR является атомом водорода или защитной группой, такой как группа Ts, группа TIPS или группа SEM, R^Z является атомом водорода или C_1-6 алкильной группой, а другие условные обозначения являются такими же, как определено выше).

Соединение (12a)-1 из соединений (7a)-3 может быть превращено в соединение (12a)-2 при использовании эквивалентных или избыточных количеств илида фосфония, такого как реагент Хорнера-Уодсворта-Эммонса, и основания, такого как гидрид натрия, в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от -78°C до температуры кипения с обратным холодильником.

Соединение (12a)-2 может быть превращено в соединение (12a)-3 при использовании эквивалентного или избыточного количества металла-катализатора, такого как палладий на угле, в атмосфере водорода, в соответствующем растворителе при температуре от -78°C до температуры кипения с обратным холодильником.

Соединение (12a)-1 может быть превращено в соединение (12a)-4 при использовании эквивалентных или избыточных количеств малононитрила, и основания, такого как пиперидин, в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от -78°C до температуры кипения с обратным холодильником.

Соединение (12a)-4 может быть превращено в соединение (12a)-5 при использовании эквивалентного или избыточного количества металла-катализатора, такого как палладий на угле, в атмосфере водорода, в соответствующем растворителе при температуре от -78°C до температуры кипения с обратным холодильником.

Соединения (12a)-2, (12a)-3, (12a)-4 и (12a)-5, имеющие защитную группу в качестве R^PR, могут быть превращены в соединения (12a)-2, (12a)-3, (12a)-4 и (12a)-5, имеющие атом водорода в качестве R^PR, при снятии защиты.

Далее будут описаны способы получения трициклических пиридиновых соединений, представленных формулой (I^b).

Из трициклических пиридиновых соединений, представленных формулой (I^b), соединения (1b)-2 могут быть получены, например, согласно следующей схеме (1b) (где R^PR является атомом водорода или защитной группой, такой как группа Ts, группа TIPS или группа SEM, а другие условные обозначения являются такими же, как определено выше).

Соединение (1b)-2 может быть получено при циклизации соединения (1b)-1.

Соединение (1b)-1 может быть превращено в соединение (1b)-2 при использовании эквивалентного или избыточного количества R^8bC(=O)R^9b или R^8bC(OR^Q)₂R^9b (где R^Q является атомом водорода или C_1-6 алкильной группой) в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. Обработка СВЧ-излучением или присутствие кислотного катализатора, такого как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, соляная кислота, серная кислота или п-толуолсульфоновая кислота, иногда эффективны для плавного протекания реакции.

Соединение (1b)-2, имеющее защитную группы в качестве R^PR, может быть превращено в соединение, имеющее атом водорода в качестве R^PR, при снятии защиты.

Из соединений, представленных формулой (I^b), соединения (2b)-2 и (3b)-2 могут быть получены, например, согласно следующим схемам (2b) и (3b) (где Y^A является атомом кислорода или атомом серы, R^PR является атомом водорода или защитной группой, такой как группа Ts, группа TIPS или группа SEM, а другие условные обозначения являются такими же, как определено выше).

Соединение (2b)-2 может быть получено при циклизации соединения (2b)-1.

Соединение (2b)-1 может быть превращено в соединение (2b)-2 при использовании эквивалентного или избыточного количества R^8bCHO, R^8bCO₂R^Q, R^8bC(OR^Q)₃, R^8bCONR^Q₂ или R^8bC(OR^Q)₂NR^Q₂ (где R^Q является атомом водорода или C_1-6 алкильной группой) в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. Обработка СВЧ-излучением или присутствие кислоты или основания иногда эффективны для плавного протекания реакции.

Соединение (2b)-2, имеющее атом кислорода в качестве Y^A, может быть превращено в соединение (2b)-2, имеющее атом серы в качестве Y^A, при использовании эквивалентного или избыточного количества тиокарбонилирующего реагента, такого как пентасульфид фосфора или реагент Лавессона, в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от -78°C до температуры кипения с обратным холодильником.

Соединение (2b)-2, имеющее защитную группу в качестве R^PR, может быть превращено в соединение, имеющее атом водорода в качестве R^PR, при снятии защиты.

Соединение (3b)-2 может быть получено при циклизации соединения (3b)-1, как в синтезе соединения (2b)-2.

Соединение (3b)-2, имеющее защитную группу в качестве R^PR, может быть превращено в соединение, имеющее атом водорода в качестве R^PR, при снятии защиты.

Из соединений, представленных формулой (I^b), соединения (4b)-2, (4b)-3 и (4b)-4 могут быть получены, например, согласно следующей схеме (4b) (где Y^A является атомом кислорода или атомом серы, R^PR является атомом водорода или защитной группой, такой как группа Ts, группа TIPS или группа SEM, а другие условные обозначения являются такими же, как определено выше).

Соединение (4b)-2 может быть получено при циклизации соединения (4b)-1.

Соединение (4b)-1 может быть превращено в соединение (4b)-2 при использовании эквивалентного или избыточного количества фосгена, димера фосгена, тримера фосгена, 1,1'-карбонилдиимидазола, диметилкарбоната, 1,1'-тиокарбонилдиимидазола, сероуглерода или подобного в соответствующем растворителе при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. Присутствие кислоты или основания иногда эффективно для плавного протекания реакции.

Соединение (4b)-2, имеющее атом водорода в качестве R^5b и R^10b, может быть превращено в соединение (4b)-3 при использовании катализатора, такого как палладий на угле или диоксид марганца, в соответствующем растворителе при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником.

Соединение (4b)-2 или (4b)-3, имеющее атом кислорода в качестве Y^A, может быть превращено в соединение (4b)-2 или (4b)-3, имеющее атом серы в качестве Y^A, при использовании тиокарбонилирующего реагента, такого как пентасульфид фосфора или реагент Лавессона, в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от -78°C до температуры кипения с обратным холодильником.

Соединение (4b)-2 или (4b)-3, имеющее защитную группу в качестве R^PR, может быть превращено в соединение, имеющее атом водорода в качестве R^PR, при снятии защиты.

Соединение (4b)-1, имеющее атом водорода в качестве R^10b, может быть превращено в соединение (4b)-4 при циклизации.

Соединение (4b)-1 может быть превращено в соединение (4b)-4 при использовании эквивалентного или избыточного количества R^8bCHO, R^8bCO₂R^Q, R^8bC(OR^Q)₃, R^8bCONR^Q₂ или R^8bC(OR^Q)₂NR^Q₂ (где R^Q является атомом водорода или C_1-6 алкильной группой) в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. Обработка СВЧ-излучением или присутствие кислоты или основания иногда эффективны для плавного протекания реакции.

Соединение (4b)-4, имеющее защитную группу в качестве R^PR, может быть превращено в соединение, имеющее атом водорода в качестве R^PR, при снятии защиты.

Из соединений, представленных формулой (I^b), соединения (5b)-2 могут быть получены, например, согласно следующей схеме (5b) (где Y^A является атомом кислорода или атомом серы, R^PR является атомом водорода или защитной группой, такой как группа Ts, группа TIPS или группа SEM, а другие условные обозначения являются такими же, как определено выше).

Соединение (5b)-2 может быть получено при циклизации соединения (5b)-1.

Соединение (5b)-1 может быть превращено в соединение (5b)-2 при использовании эквивалентного или избыточного количества R^8bCHO, R^8bCO₂R^Q, R^8bC(OR^Q)₃, R^8bCONR^Q₂ или R^8bC(OR^Q)₂NR^Q₂ (где R^Q является атомом водорода или C_1-6 алкильной группой) в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. Обработка СВЧ-излучением или присутствие кислоты или основания иногда эффективны для плавного протекания реакции.

Соединение (5b)-2, имеющее атом кислорода в качестве Y^A, может быть превращено в соединение, имеющее атом серы в качестве Y^A, при использовании эквивалентного или избыточного количества тиокарбонилирующего реагента, такого как пентасульфид фосфора или реагент Лавессона, в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от -78°C до температуры кипения с обратным холодильником.

Соединение (5b)-2, имеющее защитную группу в качестве R^PR, может быть превращено в соединение, имеющее атом водорода в качестве R^PR, при снятии защиты.

Из соединений, представленных формулой (I^b), соединения (6b)-2 и (6b)-3 могут быть получены, например, согласно следующей схеме (6b) (где X^B является атомом брома или атомом иода, R^PR является атомом водорода или защитной группой, такой как группа Ts, группа TIPS или группа SEM, а другие условные обозначения являются такими же, как определено выше).

Соединение (6b)-3 может быть получено при бромировании или иодировании соединения (6b)-1 с последующей цианизацией полученного соединения (6b)-2.

Соединение (6b)-1 может быть превращено в соединение (6b)-2 при использовании эквивалентного или избыточного количества галогенирующего агента, такого как бром, иод, N-бромсукцинимид или N-иодсукцинимид, в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от -78°C до температуры кипения с обратным холодильником.

Соединение (6b)-2 может быть превращено в соединение (6b)-3 при использовании эквивалентного или избыточного количества цианида металла, такого как цианид меди или цианид цинка, в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) или дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II), в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником.

Соединение (6b)-2 или (6b)-3, имеющее защитную группу в качестве R^PR, может быть превращено в соединение, имеющее атом водорода в качестве R^PR, при снятии защиты.

(Синтез исходных веществ 1b)

Соединения (7b)-2 могут быть получены, например, согласно следующей схеме (7b) (где R^L является уходящей группой, такой как атом хлора, метансульфонилоксигруппа или п-толуолсульфонилоксигруппа, R^PR является атомом водорода или защитной группой, такой как группа Ts, группа TIPS или группа SEM, а другие условные обозначения являются такими же, как определено выше).

Соединение (7b)-2 может быть получено в реакции Мицунобу соединения (7b)-1 с R^10bR^PR1NH (где R^PR1 является защитной группой, которая подходит для реакции Мицунобу, такой как метансульфонильная группа или п-толуолсульфонильная группа) с последующим снятием защиты.

Соединение (7b)-1 может быть превращено в соединение (7b)-2 при использовании эквивалентных или избыточных количеств R^10bR^PR1NH, реагента Мицунобу и фосфинового реагента в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от -78°C до температуры кипения с обратным холодильником, с последующим снятием защиты. В качестве реагента Мицунобу могут быть указаны диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат или подобное, а в качестве фосфинового реагента могут быть указаны трифенилфосфин, трибутилфосфин или подобное. Соединение (7b)-2, имеющее атом водорода в качестве R^10b, может быть получено в подобной реакции при использовании фталимида вместо R^10bR^PR1NH, с последующим снятием защиты.

Соединение (7b)-2 может быть получено в результате превращения соединения (7b)-1 в соединение (7b)-3, имеющее уходящую группу R^L, с последующей реакцией замещения с использованием R^10bNH₂.

Соединение (7b)-1 может быть превращено в соединение (7b)-3 при использовании эквивалентного или избыточного количества оксихлорида фосфора, тионилхлорид, метансульфонилхлорида, п-толуолсульфонилхлорида или подобного в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от -78°C до температуры кипения с обратным холодильником. Присутствие основания иногда эффективно для плавного протекания реакции.

Соединение (7b)-3 может быть превращено в соединение (7b)-2 при использовании эквивалентного или избыточного количества R^10bNH₂ в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от -78°C до температуры кипения с обратным холодильником. Обработка СВЧ-излучением или присутствие основания иногда эффективны для плавного протекания реакции.

(Синтез исходных веществ 2b)

Соединения (8b)-3 могут быть получены, например, согласно следующей схеме (8b) (где R^PR является атомом водорода или защитной группой, такой как группа Ts, группа TIPS или группа SEM, а другие условные обозначения являются такими же, как определено выше).

Соединение (8b)-3 может быть получено при окислении соединения (8b)-1 с последующей конденсацией полученного соединения (8b)-2.

Соединение (8b)-1 может быть превращено в соединение (8b)-2 при использовании эквивалентного или избыточного количества окислителя, такого как перманганат калия или хлорит натрия, в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником.

Соединение (8b)-2 может быть превращено в соединение (8b)-3 при использовании эквивалентных или избыточных количеств аммиака в метаноле или его эквивалента и конденсирующего реагента, такого как N,N'-дициклогексилкарбодиимид или гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником. Присутствие катализатора, такого как N-гидроксибензотриазол, или основания иногда эффективно для плавного протекания реакции.

(Синтез исходных веществ 3b)

Соединения (9b)-2 и (9b)-3 могут быть получены, например, согласно следующей схеме (9b) (где R^PR является атомом водорода или защитной группой, такой как группа Ts, группа TIPS или группа SEM, а другие условные обозначения являются такими же, как определено выше).

Соединение (9b)-2 может быть получено в реакции присоединения соединения (9b)-1.

Соединение (9b)-1 может быть превращено в соединение (9b)-2 при использовании эквивалентного или избыточного количества реагента реакции присоединения в растворителе, инертном в отношении реакции, при температуре от -78°C до температуры кипения с обратным холодильником. В качестве реагента реакции присоединения может быть указан гидридный восстанавливающий реагент, такой как борогидрид натрия или диизобутилалюминийгидрид или металлоорганический реагент, такой как метиллитий или фенилмагнийбромид.

Соединение (9b)-3 может быть получено при восстановительном N-алкилировании соединения (9b)-1 через образование имина.

Соединение (9b)-1 может быть превращено в соединение (9b)-3 при использовании эквивалентных или избыточных количеств R^10bNH₂ и гидридного восстановителя, такого как цианоборогидрид натрия или натрия триацетоксиборогидрид, в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником. Обработка СВЧ-излучением или присутствие кислоты иногда эффективны для плавного протекания реакции. Соединение, имеющее атом водорода в качестве R^10b, может быть получено при использовании гидроксиламина или его эквивалента вместо R^10bNH₂ и алюмогидрида лития, цинка или палладия на угле в атмосфере водорода в качестве восстановителя.

(Синтез исходных веществ 4b)

Соединения (10b)-3, (11b)-3 и (12b)-3 могут быть получены, например, согласно следующим схемам (10b), (11b) и (12b) (где R^PR является атомом водорода или защитной группой, такой как группа Ts, группа TIPS или группа SEM, а другие условные обозначения являются такими же, как определено выше).

Соединение (10b)-1 может быть превращено в соединение (10b)-3 при использовании эквивалентного или избыточного количества производного амина (10b)-2 в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. Реакцию замещения предпочтительно проводить при облучении СВЧ или иногда в присутствии основания или ее можно проводить при условиях реакции, используемых для реакции Бухвальда-Хартвига (например, см. Advanced Synthesis & Catalysis, 2004, 346, pp. 1599-1626). Можно соответственно объединить трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), ацетат палладия (II) или подобное с 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантеном (Xantphos), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенилом (SPhos), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенилом (XPhos) или подобным, без каких-либо конкретных ограничений.

Соединения (11b)-3 и (12b)-3 могут быть получены при использовании соединения (11b)-1 и производного амина (11b)-2 или соединения (12b)-1 и производного амина (12b)-2, как соединение (10b)-3.

(Синтез исходных веществ 5b)

Соединения (13b)-4 могут быть получены, например, согласно следующей схеме (13b) (где R^PR является атомом водорода или защитной группой, такой как группа Ts, группа TIPS или группа SEM, R^Q является атомом водорода или C_1-6 алкильной группой, а другие условные обозначения являются такими же, как определено выше).

Соединение (13b)-4 может быть получено в реакции Стилле соединений (13b)-2 и (13b)-3 (например, см. Bulletin of the Chemical Society of Japan, 1987, 60, pp. 767-768).

Соединение (13b)-2 может быть превращено в соединение (13b)-4 при использовании эквивалентного или избыточного количества соединения (13b)-3 в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) или дихлорид бис(ацетонитрил)палладия (II), в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. Присутствие кислоты или основания иногда эффективно для плавного протекания реакции.

Соединение (13b)-2 может быть получено при окислении соединения (13b)-1 с последующей реакцией полученного N-оксидного производного с хлорирующим агентом.

Соединение (13b)-1 может быть превращено в соединение (13b)-2 при окислении эквивалентным или избыточным количеством окислителя, такого как м-хлорпербензойная кислота, перуксусная кислота или водный пероксид водорода, в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником, с последующей реакцией полученного N-оксидного производного с эквивалентным или избыточным количеством хлорирующего агента, такого как оксихлорид фосфора или метансульфонилхлорид, в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником.

(Синтез исходных веществ 6b)

Соединения (14b)-3 и (14b)-5 могут быть получены, например, согласно следующей схеме (14b) (где R^PR является атомом водорода или защитной группой, такой как группа Ts, группа TIPS или группа SEM, а другие условные обозначения являются такими же, как определено выше).

Соединения (14b)-3 и (14b)-4 могут быть получены при конденсации аниона, полученного из соединения (14b)-2.

Соединение (14b)-2 может быть превращено в соединение (14b)-3 при литировании с использованием эквивалентного или избыточного количества металлоорганического реагента, такого как н-бутиллитий или втор-бутиллитий, в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от -78°C до комнатной температуры, с последующим соединением с электрофильным реагентом, таким как N,N-диметилформамид, R^4bCO₂R^Q, R^4bCONR^Q₂ или R^4bC(O)N(OR^Q)R^Q (где R^Q является атомом водорода или C_1-6 алкильной группой).

Соединение (14b)-2 может быть превращено в соединение (14b)-4 при литировании с использованием эквивалентного или избыточного количества металлоорганического реагента, такого как н-бутиллитий или втор-бутиллитий, в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от -78°C до комнатной температуры, с последующим соединением с электрофильным реагентом, таким как (R^6bCH₂S)₂.

Соединение (14b)-4 может быть превращено в соединение (14b)-5 при использовании эквивалентного или избыточного количества окислителя, такого как м-хлорпербензойная кислота, перуксусная кислота или водный пероксид водорода, в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником.

Соединение (14b)-1 может быть превращено в соединение (14b)-2 при окислении эквивалентным или избыточным количеством окислителя, такого как м-хлорпербензойная кислота, перуксусная кислота или водный пероксид водорода, в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником, с последующей реакцией полученного N-оксидного производного с эквивалентным или избыточным количеством хлорирующего агента, такого как оксихлорид фосфора или метансульфонилхлорид, в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником.

(Синтез исходных веществ 7b)

Соединения (15b)-4 могут быть получены, например, согласно следующей схеме (15b) (где R^PR является атомом водорода или защитной группой, такой как группа Ts, группа TIPS или группа SEM).

Соединение (15b)-4 может быть получено при бромировании или иодировании соединения (15b)-2 с последующим дегидрированием полученного соединения (15b)-3.

Соединение (15b)-3 может быть превращено в соединение (15b)-4 при использовании катализатора, такого как палладий на угле или диоксид марганца, в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником.

Соединение (15b)-2 может быть превращено в соединение (15b)-3 при использовании эквивалентного или избыточного количества галогенирующего агента, такого как бром, N-бромсукцинимид, иод или N-иодсукцинимид, в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником.

Соединение (15b)-1 может быть превращено в соединение (15b)-2 в присутствии палладия на угле под водородной атмосферой в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником.

(Синтез исходных веществ 8b)

Соединения (16b)-2 могут быть получены, например, согласно следующей схеме (16b).

Соединение (16b)-1 может быть превращено в соединение (16b)-2 при использовании эквивалентного или избыточного количества R^16bCO₂R^Q или R^16bC(OR^Q)₃ (где R^Q является атомом водорода или C_1-6 алкильной группой) в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником.

Для синтеза 7-азаиндола или 1-деазапурина могут быть указаны следующие общие способы.

В качестве общих способов синтеза 7-азаиндола известны способы, раскрытые в Current Organic Chemistry, 2001, 5, pp. 471-506.

В качестве общих способов синтеза 1-деазапурина известны способы, раскрытые в Shin-pen Hetero-kan Kagoubutsu Ouyou-hen (Kodansha, 2004) pp.233-251.

(Синтез исходных веществ 9b)

Соединения амина (17b)-1 могут быть получены из соответствующих нитрильных соединений, амидокислотных соединений, оксимовых соединений, галогеносоединений, кетонных соединений, альдегидных соединений, соединений спиртов, соединений бора, эпоксидных соединений, имидокислотных соединений и карбаматных соединений (например, см. Jikken Kagaku Koza vol. 20 Yuki Gosei II, edited by the Chemical Society of Japan, published by MARUZEN Co., Ltd., 1992; Bioorganic & Medicinal Chemistry, 13, 4022, 2005, Kuramochi T. et al.; Journal of Medicinal Chemistry, 50, 149, 2007; Journal of Organic Chemistry, 46, 4296, 1981; Journal of Organic Chemistry, 44, 2081, 1979; Acta Chemica Scandinavica, 19, 1741, 1965; и Organic Letters, 5, 4497, 2003).

Из соединений, представленных формулой (I^b), соединения (18b)-2 и (18b)-3 могут быть получены, например, согласно следующей схеме (18b) (где R^PR является атомом водорода или защитной группой, такой как группа Ts, группа TIPS или группа SEM, а другие условные обозначения являются такими же, как определено выше).

Соединение (18b)-3 может быть получено при циклизации соединения (18b)-1 с последующей реакцией замещения полученного соединения (18b)-2.

Соединение (18b)-1 может быть превращено в соединение (18b)-2 при использовании эквивалентного или избыточного количества фосгена, димера фосгена, тримера фосгена, 1,1'-карбонилдиимидазола, диметилкарбоната, 1,1'-тиокарбонилдиимидазола, сероуглерода или подобного в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. Присутствие кислоты или основания или СВЧ-излучения иногда эффективно для плавного протекания реакции.

Соединение (18b)-2 может быть превращено в соединение (18b)-3 при использовании эквивалентного или избыточного количества электрофильного реагента, представленного R^10b-R^L (где R^L является уходящей группой, такой как атом хлора, метансульфонилоксигруппа или п-толуолсульфонилоксигруппа), такого как алкилгалогенид, алкилмезилат или арилгалогенид, в присутствии основания, такого как триэтиламин, в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. Обработка СВЧ-излучением иногда эффективна для плавного протекания реакции. Соединение (18b)-2 также может быть превращено в соединение (18b)-3 при использовании эквивалентных или избыточных количеств первичного или вторичного спирта, реагента Мицунобу и фосфинового реагента в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от -78°C до температуры кипения с обратным холодильником. В качестве реагента Мицунобу могут быть указаны диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат или подобное, а в качестве фосфинового реагента могут быть указаны трифенилфосфин, трибутилфосфин или подобное.

Соединение (18b)-2 или (18b)-3, имеющее атом кислорода в качестве Y^a, может быть превращено в соединение (18b)-2 или (18b)-3, имеющее атом серы в качестве Y^a, при использовании эквивалентного или избыточного количества тиокарбонилирующего реагента, такого как пентасульфид фосфора или реагент Лавессона, в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от -78°C до температуры кипения с обратным холодильником.

Соединение (18b)-2 или (18)-3, имеющее защитную группу в качестве R^PR, может быть превращено в соединение, имеющее атом водорода в качестве R^PR, при снятии защиты.

Из соединений, представленных формулой (I^b), соединения (19b)-2 и (19b)-3 могут быть получены, например, согласно следующей схеме (19b) (где R^PR является атомом водорода или защитной группой, такой как группа Ts, группа TIPS или группа SEM, R^PR2 является защитной группой бензильного типа, такой как бензильная группа или бензилоксикарбонильная группа, m является 0~3, а другие условные обозначения являются такими же, как определено выше).

Соединение (19b)-3 может быть получено при удалении защитной группы R^PR2 в соединении (19b)-1 из соединений (2b)-2 с последующей реакцией замещения полученного соединения (19b)-2.

Соединение (19b)-1, имеющее защитную группу бензильного типа в качестве R^PR2, может быть превращено в соединение (19b)-2 при использовании каталитического количества палладия на угле в атмосфере водорода в соответствующем растворителе при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. Присутствие кислоты иногда эффективно для плавного протекания реакции.

Соединение (19b)-2 может быть превращено в соединение (19b)-3 при использовании эквивалентных или избыточных количеств электрофильного реагента, представленного R^2bL^3bL^2b-R^L (где R^L является уходящей группой, такой как атом галогена, метансульфонилоксигруппа или п-толуолсульфонилоксигруппа), такого как алкилгалогенид, хлорангидрид, сульфонилхлорид, хлорформиатный сложный эфир, изоцианат или изотиоцианат, и основания, такого как триэтиламин, в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от -78°C до температуры кипения с обратным холодильником. Соединение (19b)-2 может быть также превращено в соединение (19b)-3 при использовании эквивалентного или избыточного количества альдегида или кетона в присутствии гидрида, восстановителя, такого как цианоборогидрид натрия или 2-пиколин-боран, в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником. Обработка СВЧ-излучением или присутствие кислоты иногда эффективны для плавного протекания реакции.

Соединение (19b)-3, имеющее защитную группу в качестве R^PR, может быть превращено в соединение, имеющее атом водорода в качестве R^PR, при снятии защиты.

Из соединений, представленных формулой (I^b), соединения (20b)-2 и (20b)-3 могут быть получены, например, согласно следующей схеме (20b) (где R^PR является атомом водорода или защитной группой, такой как группа Ts, группа TIPS или группа SEM, R^PR2 является защитной группой бензильного типа, такой как бензильная группа или бензилоксикарбонильная группа, m является 0, 1, 2 или 3, а другие условные обозначения являются такими же, как определено выше).

Соединение (20b)-3 может быть получено при удалении защитной группы R^PR2 в соединении (20b)-1 из соединений (18b)-3 с последующей реакцией замещения полученного соединения (20b)-2.

Соединение (20b)-1, имеющее защитную группу бензильного типа в качестве R^PR2, может быть превращено в соединение (20b)-2 при использовании каталитического количества палладия на угле в атмосфере водорода в соответствующем растворителе при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. Присутствие кислоты иногда эффективно для плавного протекания реакции.

Соединение (20b)-2 может быть превращено в соединение (20b)-3 при использовании эквивалентных или избыточных количеств электрофильного реагента, представленного R^2bL^3bL^2b-R^L (где R^L является уходящей группой, такой как атом галогена, метансульфонилоксигруппа или п-толуолсульфонилоксигруппа), такого как алкилгалогенид, хлорангидрид, сульфонилхлорид, хлорформиат, изоцианат или изотиоцианат, и основания, такого как триэтиламин, в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от -78°C до температуры кипения с обратным холодильником. Соединение (20b)-2 может быть также превращено в соединение (20b)-3 при использовании эквивалентного или избыточного количества альдегида или кетона в присутствии восстановителя, такого как цианоборогидрид натрия или 2-пиколин-боран, в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником. Обработка СВЧ-излучением или присутствие кислоты иногда эффективны для плавного протекания реакции.

Соединение (20b)-3, имеющее защитную группу в качестве R^PR, может быть превращено в соединение, имеющее атом водорода в качестве R^PR, при снятии защиты.

Из соединений, представленных формулой (I^b), соединения (21b)-2, (21b)-3 и (21b)-4 могут быть получены, например, согласно следующей схеме (21b) (где R^PR является атомом водорода или защитной группой, такой как группа Ts, группа TIPS или группа SEM, R^PR5 является защитной группой, такой как бензильная группа или ацетильная группа, R^Z является атомом водорода или C_1-6 алкильной группой, m является 0, 1, 2 или 3, а другие условные обозначения являются такими же, как определено выше).

Соединение (21b)-1 из соединений (18b)-3 превращается в соединение (21b)-2 при снятии защиты.

Соединение (21b)-2 может быть превращено в соединение (21b)-3 при окислении эквивалентным или избыточным количеством окислителя, такого как 2-иодоксибензойная кислота или хлорхромат пиридиния, в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от -78°C до температуры кипения с обратным холодильником.

Соединение (21b)-3 может быть превращено в соединение (21b)-4 при использовании эквивалентных или избыточных количеств соединения (21b)-5 и восстановителя, такого как 2-пиколин-боран или триацетоксиборогидрид натрия, в соответствующем растворителе или в отсутствии растворителя при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником.

Соединения (21b)-3 и (21b)-4, имеющие защитную группу в качестве R^PR, могут быть превращены в соединения (21b)-3 и (21b)-4, имеющие атом водорода в качестве R^PR, при снятии защиты.

В настоящем изобретении трициклические пиримидиновые соединения настоящего изобретения, представленные формулой (I^a), и трициклические пиридиновые соединения настоящего изобретения, представленные формулой (I^b), могут присутствовать в форме таутомеров или геометрических изомеров, которые подвергаются эндоциклической или экзоциклической изомеризации, смесей таутомеров или геометрических изомеров или их смесей. В случае, когда соединения настоящего изобретения имеют асимметричный центр, возникший в результате изомеризации или нет, соединения настоящего изобретения могут быть в форме разделенных оптических изомеров или в форме смесей, содержащих их в некоторых соотношениях. Более того, когда соединения настоящего изобретения имеют два или более асимметричных центров, соединения настоящего изобретения могут быть в форме диастереомеров вследствие оптической изомерии вокруг них. Соединения настоящего изобретения могут быть в форме смеси всех указанных изомеров в некоторых соотношениях. Например, диастереомер может быть отделен методами, известными квалифицированным специалистам, такими как фракционная кристаллизация, а оптические изомеры могут быть получены методами, известными в области органической химии для этой цели.

Трициклические пиримидиновые соединения настоящего изобретения, представленные формулой (I^a), и трициклические пиридиновые соединения настоящего изобретения, представленные формулой (I^b), или их фармацевтически приемлемые соли могут находиться в форме произвольных кристаллов или произвольных гидратов, в зависимости от условий получения. Настоящее изобретение охватывает такие кристаллы, гидраты и смеси. Они могут находиться в форме сольватов с органическими растворителями, такими как ацетон, этанол, 1-пропанол и 2-пропанол, и настоящее изобретение охватывает любую из таких форм.

Настоящее изобретение охватывает фармацевтически приемлемые соли соединений настоящего изобретения, представленных формулами (I^a) и (I^b).

Соединения настоящего изобретения, представленные формулами (I^a) и (I^b), могут быть превращены в фармацевтически приемлемые соли или могут быть выделены из полученных солей в случае необходимости. Фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения могут быть, например, солями со щелочными металлами (такими как литий, натрий и калий), щелочноземельными металлами (такими как магний и кальций), аммонием, органическими основаниями, аминокислотами, неорганическими кислотами (такими как соляная кислота, бромоводородная кислота, фосфорная кислота и серная кислота) и органическими кислотами (такими как уксусная кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, бензолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота и п-толуолсульфоновая кислота).

Настоящее изобретение охватывает пролекарства соединений настоящего изобретения, представленных формулами (I^a) и (I^b).

Пролекарства являются производными лекарственных соединений, которые имеют химически или метаболически расщепляемые группы и образуют фармакологически активные лекарственные соединения при сольволизе в физиологических условиях in vivo. Методы отбора или получения соответствующих пролекарств раскрыты, например, в Design of Prodrugs (Elsevier, Amsterdam 1985). В настоящем изобретении, в случае соединения, имеющего гидроксигруппу, могут быть, например, указаны пролекарства, такие как ацилокси-производные, полученные при взаимодействии соединения с соответствующими ацилгалогенидами, соответствующими ангидридами кислот или соответствующими галоалкоксикарбонильными соединениями. Структуры, наиболее предпочтительные в качестве пролекарств, включают -OCOC₂H₅, -OCO(т-Bu), -OCOC₁₅H₃₁, -OCO(м-CO₂Na-Ph), -OCOCH₂CH₂CO₂Na, -OCOCH(NH₂)CH₃, -OCOCH₂N(CH₃)₂, -O-CH₂OC(=O)CH₃ или подобные. В случае соединения, имеющего аминогруппу, могут быть, например, указаны пролекарства, полученные при взаимодействии соединения, имеющего аминогруппу, с соответствующими галогенангидридами, соответствующими смешанными ангидридами кислот или галоалкоксикарбонильными соединениями. Структуры, наиболее предпочтительные в качестве пролекарств, включают -NHCO(CH₂)₂₀OCH₃, -NHCOCH(NH₂)CH₃, -NH-CH₂O(C=O)CH₃ или подобные.

Ингибиторы JAK и профилактические, терапевтические и/или улучшающие состояние средства для заболеваний, против которых ингибирование JAK является эффективным, являются соединениями, указаными ниже из трициклических пиримидиновых соединений и трициклических пиридиновых соединений настоящего изобретения.

1) Ингибиторы JAK, содержащие соединения, как определено в любом из 1^a) - 62^a) и 1^b) - 44^b), таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты, в качестве действующего вещества.

2) Профилактические, терапевтические или улучшающие состояние средства для заболеваний, против которых ингибирование JAK является эффективным, которые содержат ингибиторы JAK, определенные в 1), в качестве действующего вещества.

3) Терапевтические средства для ревматоидного артрита, которые содержат ингибиторы JAK, определенные в 1), в качестве действующего вещества.

4) Лекарственные средства, содержащие соединение, как определено в любом из 1^a) - 62a) и 1^b) - 44^b), таутомеры или фармацевтически приемлемые соли соединений или их сольваты, в качестве действующего вещества.

Профилактические, терапевтические и улучшающие состояние средства для заболеваний, против которых ингибирование JAK является эффективным, которые содержат ингибиторы JAK настоящего изобретения в качестве действующего вещества, можно обычно вводить в виде пероральных лекарственных препаратов, таких как таблетки, капсулы, порошок, гранулы, пилюли и сироп, в виде ректальных лекарственных препаратов, чрескожных лекарственных препаратов или препаратов для инъекций. Средства настоящего изобретения можно вводить в виде отдельного терапевтического средства или в виде смеси с другими терапевтическими средствами. Хотя их можно вводить в чистом виде, их обычно вводят в форме медицинских композиций. Такие фармацевтические препараты могут быть получены при добавлении фармакологически и фармацевтически приемлемых добавок стандартными методами. А именно, в случае пероральных лекарственных препаратов могут использоваться стандартные добавки, такие как вспомогательные вещества, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхлители, смачивающие вещества, пластификаторы и вещества для нанесения покрытия. Пероральные жидкие препараты могут находиться в форме водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров, или они могут поставляться в виде сухих сиропов, смешиваемых с водой или другими подходящими растворителями перед применением. Такие жидкие препараты могут содержать стандартные добавки, такие как суспендирующие вещества, ароматизаторы, разбавители и эмульгаторы. В случае ректального введения, их можно вводить в виде суппозиториев. В суппозиториях в качестве основы может использоваться подходящее вещество, такое как масло какао, лауриновый жир, макрогол, глицерожелатин, витепсол, стеарат натрия и их смеси, и, в случае необходимости, они могут содержать эмульгатор, суспендирующее вещество, консервант и т.п. В случае инъекций, для получения водных лекарственных форм или лекарственных форм, которые требуют разведения перед применением, могут использоваться такие фармацевтические компоненты, как дистиллированная вода для инъекций, физиологический раствор, 5%-ый раствор глюкозы, пропиленгликоль и другие растворители или солюбилизирующие агенты, регулятор pH, изотоническая добавка и стабилизатор.

Доза средств настоящего изобретения для введения человеку обычно составляет приблизительно от 0,1 до 1000 мг/день на человека в случае пероральных лекарственных препаратов или ректального введения и приблизительно от 0,05 мг до 500 мг/день на человека в случае инъекций, хотя это зависит от возраста и состояния пациента. Вышеуказанные диапазоны являются простыми примерами, и дозу требуется определять, исходя из состояния пациента.

Настоящее изобретение применяется, когда оно, как ожидают, улучшает патологию заболеваний, связанных с JAK1, JAK2 и JAK3, отдельно или в комбинации. Из таких заболеваний, JAK3-ассоциированными заболеваниями, в дополнение к ревматоидному артриту, являются воспалительные или пролиферативные дерматозы, такие как псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит, экзематоидный дерматит, себорейный дерматит, плоский лишай, пемфигус, пемфигоид, буллезный эпидермолиз, сыпь, ангионевротический отек, ангиит, эритема, кожная эозинофилия, красная волчанка, акне, гнездная алопеция, иммунные дерматозы, обратимая обструкция дыхательных путей, мукозит и васкулит. Среди указанных заболеваний, JAK3- и JAK1-ассоциированные заболевания, в дополнение к ревматоидному артриту, являются астмой, атопическим дерматитом, болезнью Альцгеймера, атеросклерозом, раком, лейкозом, отторженим органа или тканевого трансплантата (например, сердца, почки, печени, костного мозга, кожи, рога, легкого, поджелудочной железы, островков, тонкой кишки, конечностей, мышц, нервов, межпозвоночных дисков, трахеи, миобластов и хряща), реакцией трансплантат-против-хозяина после пересадки костного мозга и аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматическая болезнь, системная красная волчанка (СКВ), болезнь Хашимото, рассеянный склероз, тяжелая миастения, диабет I типа и диабетические осложнения. Среди указанных заболеваний, JAK2-ассоциированные заболевания включают, например, миелопролиферативные нарушения.

В качестве применения настоящего изобретения может быть указано лечение и предотвращение вышеуказанных заболеваний, но какого-либо ограничения нет.

Соединения настоящего изобретения вводят отдельно или в комбинации с одним или более дополнительными средствами, такими как иммуномодуляторы, противовоспалительные средства или противоревматические средства. Дополнительными средствами могут являться циклоспорин A, такролимус, лефлуномид, дезоксиспергуалин, микофенолат, имуран, этанерцепт (например, Enbrel^®), инфликсимаб (например, Remicade^®), адалимумаб (например, Humira^®), цертолизумаба пэгол (например, Cimzia^®), голимумаб (например, Simponi^®), анакинра (например, Kineret^®), ритуксимаб (например, Rituxan^®), тоцилизумаб (например, Actemra^®), метотрексат, аспирин, ацетаминофен, ибупрофен, напроксен, пироксикам и противовоспалительные стероиды (например преднизолон или дексаметазон), но без каких-либо ограничений.

Далее настоящее изобретение будет описано более подробно в отношении Справочных примеров синтеза, Примеров синтеза, Примеров анализа и Примеров лекарственных форм. Впрочем, следует понимать, что настоящее изобретение никоим образом не ограничивается такими конкретными Примерами. В Примерах, "ЯМР" обозначает ядерный магнитный резонанс, "ЖХ/МС" обозначает высокоэффективную жидкостную хроматографию-масс-спектрометрию, "об/об" обозначает объемное отношение. В таблицах, "Rf" обозначает Справочный пример синтеза, "Ex" обозначает Пример синтеза, "Структура" обозначает структурную химическую формулу, "диастереосмесь" обозначает диастереомерную смесь, "рацемат" обозначает рацемическую смесь, "цис/транс смесь" обозначает цис- и транс-изомерную смесь, и "E/Z смесь" обозначает E- и Z-изомерную смесь, и "Данные" обозначают данные физических свойств, "условие" обозначает условие измерения, "время удержания" обозначает время удержания в ЖХ/МС, "Название соединения" обозначает название синтезируемого соединения, "Морфология" обозначает морфологию синтезируемого соединения, "Выход" обозначает выход синтезируемого соединения, "колич." обозначает количественный, "мин" обозначает минуту.

В настоящих Примерах, "рац-" или "рацемат", используемые в текстах или таблицах применительно к соединению, имеющему больше одного асимметричного центра, означают, что соединение находится в форме рацемической смеси указанной абсолютной конфигурации и соответствующего энантиомера.

В данных ¹H-ЯМР показаны химические сдвиги δ (единицы: м.д.) (характер расщепления, значение интеграла), измеренные при 300 МГц (на JNM-ECP300 производства JEOL Ltd. или JNM-ECX300 производства JEOL Ltd.) с использованием тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта. "с" обозначает "синглет", "д" обозначает "дуплет", "т" обозначает "триплет", "кв" обозначает "квартет", "квинт" обозначает "квинтет", "секстет" обозначает "секстет", "септет" обозначает "септет", "дд" обозначает дуплет дуплетов, "дт" обозначает дуплет триплетов, "тд" обозначает триплет дуплетов, "дкв" обозначает дуплет квартетов, "квд" обозначает квартет дуплетов, "тт" обозначают триплет триплетов, "ддд" обозначает дуплет дуплетов дуплетов, "м" обозначает мултиплет, "шир" обозначает широкий, "J" обозначает константу взаимодействия, "CDCl₃" обозначает дейтерированный хлороформ, "CD₃OD" обозначает дейтерированный метанол и "DMSO-d6" обозначает дейтерированный диметилсульфоксид.

Для очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле использовали колонку Hi Flash производства Yamazen Corporation, силикагель 60 производства Merck & Co., Inc. или PSQ60B производства Fuji Silysia Chemical Ltd., если не отмечено иное.

Для очистки с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле использовали пластину PLC производства Merck and Co., Inc., если не отмечено иное.

В качестве СВЧ-реактора использовали Initiator sixty производства Biotage.

Спектры ЖХ/МС измеряли при использовании ESI (ионизации электрораспылением). "ESI+" обозначает ESI-положительный режим, и "ESI-" обозначает ESI-отрицательный режим.

Условие ЖХ/МС 1

Прибор: Waters Alliance-ZQ

Колонка: Waters SunFire C18 (3,5 мкм, 2,1×20 мм)

Темп. колонки: 40°C

Элюенты: Жидкость A: 0,1% водная муравьиная кислота

Жидкость B: 0,1% водная муравьиная кислота в ацетонитриле

Элюция: Смесь Жидкостей A и B подавали при 0,4 мл/мин, при этом соотношение смешивания линейно изменяли от 90/10 (об/об) до 15/85 (об/об) в течение первых 3 минут, после чего расход линейно изменяли на 0,5 мл/минуты в течение 2 минут с постоянным отношением смешивания 15/85 (об/об). Затем отношение смешивания линейно изменяли на 90/10 (об/об) в течение 0,5 мин и поддерживали на уровне 90/10 (об/об) в течение 2,5 минут.

Условие ЖХ/МС 2

Прибор: Waters Alliance-ZQ

Колонка: Waters SunFire C18 (3,5 мкм, 2,1×20 мм)

Темп. колонки: 40°C

Элюенты: Жидкость A: 0,2% водная муравьиная кислота

Жидкость B: ацетонитрил

Элюция: Смесь Жидкостей A и B подавали при 0,4 мл/мин, при этом отношение смешивания линейно изменяли с 90/10 (об/об) до 15/85 (об/об) в течение первых 3 минут, после чего расход линейно изменяли на 0,5 мл/мин в течение 2 минут с постоянным отношением смешивания 15/85 (об/об). Затем отношение смешивания линейно изменяли на 95/5 (об/об) в течение 0,5 мин и поддерживали на уровне 95/5 (об/об) в течение 1,5 минут.

Условие ЖХ/МС 3

Прибор: Thermo LTQ XL

Колонка: Waters AQUITY UPLC BEH C18 (1,7 мкм, 2,1×50 мм)

Темп. колонки: 40°C

Элюенты: Жидкость A: 0,1% водная муравьиная кислота

Жидкость B: 0,1% водная муравьиная кислота в ацетонитриле

Элюция: Смесь жидкостей A и B подавали при 0,6 мл/мин в отношении 90/10 (об/об) в течение первых 0,5 минут, и затем отношение кислота линейно изменяли на 10/90 (об/об) в теченее 2,5 минуты, а затем поддерживали при 10/90 (об/об) в течение 0,7 минут. Отношение смешивания и расход линейно изменяли на 90/10 (об/об) и 0,8 мл/мин, соответственно, за 0,1 минуты, поддерживали постоянным в течение 1 минуты и линейно изменяли на 90/10 (об/об) и 0,6 мл/минуты, соответственно, за 0,1 минуты.

Справочный пример синтеза^a 1

4-Иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин

Иодоводородную кислоту (55% по весу, 100 г) смешивали с 4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидином (производства Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., 10,6 г, 69,0 ммоль) при охлаждении льдом и перемешивали при 0°C в течение 1 часа, а затем при комнатной температуре в течение одного дня. Выпавший осадок собирали фильтрацией и промывали водой. Остаток суспендировали в воде, нейтрализовывали 1 М водным гидроксидом натрия и фильтровали. Желтое твердое вещество промывали водой и сушили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого вещества (16,2 г, выход 96%, включая 10% 4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина в качестве исходного соединения).

Справочный пример синтеза^a 2

4-Иод-7-(триизопропилсилил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин

4-Иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (352 мг, 1,44 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл), охлажденном до 0°C, смешивали с гидридом натрия (55% по весу дисперсия в минеральном масле, 75,5 мг, 1,73 ммоль) и хлортриизопропилсиланом (0,37 мл, 1,7 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат =100/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (431 мг, выход 74%).

Справочный пример синтеза^a 3

Циклогексил[7-(триизопропилсилил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]метанол

н-Бутиллитий (1,6 М раствор в гексане, 0,23 мл, 0,380 ммоль) постепенно по каплям добавляли к 4-иод-7-(триизопропилсилил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидину (126 мг, 0,310 ммоль) в тетрагидрофуране (1,5 мл), охлажденном до -78°C, и перемешивали реакционную смесь при -78°C в течение 30 минут. После добавления циклогексанкарбальдегида (42 мкл, 0,35 ммоль) в тетрагидрофуране (1,5 мл), реакционную смесь постепенно нагревали с -78°C до комнатной температуры и перемешивали в течение одного дня. После добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (колонка Hi Flash амино-типа производства Yamazen Corporation: гексан/этилацетат = 10/1→7/1→4/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (65,5 мг, выход 55%).

Справочный пример синтеза^a 4

Циклогексил[7-(триизопропилсилил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]метанон

Циклогексил[7-(триизопропилсилил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]метанол (211 мг, 0,540 ммоль) в дихлорметане (7 мл) перемешивали с 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3(1H)-оном (347 мг, 0,820 ммоль) при комнатной температуре в течение 2,5 часов. После добавления смеси (1/1 (об/об)) насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и насыщенного водного раствора тиосульфата натрия, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=30/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (117 мг, выход 55%).

Справочный пример синтеза^a 5

Циклогексил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)метанон

Циклогексил[7-(триизопропилсилил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]метанон (22,4 мг, 58,0 мкмоль) перемешивали с раствором хлороводорода в метаноле (10% по весу, 2,0 мл) при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (колонка Hi Flash амино-типа производства Yamazen Corporation: хлороформ/метанол=10/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (9,2 мг, выход 69%).

Справочный пример синтеза^a 6

Циклогексил(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)метанон

Циклогексил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)метанон (50,0 мг, 0,218 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл) смешивали с гидридом натрия (60% по весу дисперсия в минеральном масле, 9,6 мг, 0,24 ммоль) и [2-(хлорметокси)этил]триметилсиланом (42,5 мкл, 0,240 ммоль) при охлаждении льдом и перемешивали в течение 30 минут, при этом температуру постепенно повышали до комнатной температуры. Отдельно, циклогексил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)метанон (500 мг, 2,18 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) смешивали с гидридом натрия (60% по весу дисперсия в минеральном масле, 96 мг, 2,4 ммоль) и (хлорметокси)этил]триметилсиланом (425 мкл, 2,40 ммоль) при охлаждении льдом и перемешивали в течение 30 минут, при этом температуру постепенно повышали до комнатной температуры. После добавления воды, реакционный раствор и предварительно полученный реакционный раствор экстрагировали этилацетатом, соответственно, и органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Полученные остатки объединяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=5/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (850 мг, выход 99%).

Справочный пример синтеза^a 7

Циклогексил(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)метанамин

Циклогексил(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)метанон (406 мг, 1,13 ммоль) в метаноле (10 мл) перемешивали с гидрохлоридом гидроксиламина (395 мг, 5,66 ммоль) в течение 4 часов. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в этаноле (3,0 мл), смешивали с ацетатом аммония (105 мг, 1,36 ммоль), водой (3 мл) и водным аммиаком (5 мл) и кипятили с порошком цинка (600 мг, 9,17 ммоль) с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры, после чего фильтровали и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (колонка Hi Flash амино-типа производства Yamazen Corporation: хлороформ/метанол=20/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (390 мг, выход 79%).

Справочный пример синтеза^a 8

1-Циклогексил-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7H-имидазо[1,5-c]пирроло[3,2-e]пиримидин

Циклогексил(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)метанамин (10 мг, 0,028 ммоль) в диметилацетале N,N-диметилформамида (0,7 мл) перемешивали при 170°C в течение 30 минут под СВЧ-излучением. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры, после чего выпаривали при пониженном давлении, а полученный остаток растворяли в 1,3-диметилимидазолидин-2-оне (1,0 мл) и перемешивали при 230°C в течение 1,5 часа под СВЧ-излучением. Отдельно, циклогексил(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-илметанамин (89 мг, 0,25 ммоль) в диметилацетале N,N-диметилформамида (1 мл) перемешивали при 170°C в течение 30 минут под СВЧ-излучением. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры, после чего выпаривали при пониженном давлении, а полученный остаток растворяли в 1,3-диметилимидазолидин-2-оне (4,5 мл) и перемешивали при 230°C в течение 1,5 часа под СВЧ-излучением. Реакционную смесь и предварительно полученную реакционную смесь объединяли, разбавляли этилацетатом, подкисляли 1 М соляной кислотой и промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным водным раствором хлорида натрия, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=2/1→1/1→1/2 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (31,4 мг, выход 30%).

Справочный пример синтеза^a 9

N-Метокси-N,2-диметилбензамид

2-Метилбензойную кислоту (1,00 г, 7,34 ммоль) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (1,69 г, 8,81 ммоль) в хлороформе (10 мл) перемешивали с N,N-диизопропилэтиламином (1,50 мл, 8,81 ммоль) в течение 10 минут при охлаждении льдом, а затем перемешивали с гидрохлоридом N,O-диметилгидроксиламина (860 мг, 8,81 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (1,50 мл, 8,81 ммоль) в течение одного дня, при этом температуру постепенно повышали до комнатной температуры. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали хлороформом, и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=1/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (658 мг, выход 50%).

Справочный пример синтеза^a 10

(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)(о-толил)метанон

Изопропилмагнийхлорид (2,0 М раствор в тетрагидрофуране, 1,05 мл, 2,10 ммоль) постепенно по каплям добавляли к 4-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидину (245 мг, 1,00 ммоль), полученному в Справочном примере синтеза^a 1, в тетрагидрофуране (5 мл), охлажденном до -78°C, и перемешивали полученную реакционную смесь при -78°C в течение 15 минут. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали с (2,6-диметилфенил)-магнийбромидом (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 1,1 мл, 1,1 ммоль) и N-метокси-N,2-диметилбензамидом (180 мг, 1,00 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) при комнатной температуре в течение одного дня. После добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=2/1→1/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (162 мг, выход 68%).

Справочный пример синтеза^a 11

N-Метокси-N-метилциклогексанкарбоксамид

Реакции в Справочном примере синтеза^a 9 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 2-метилбензойной кислоты использовали циклогексанкарбоновую кислоту, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (2,14 г, выход 46%).

Справочный пример синтеза^a 12

Циклогексил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)метанон

Реакции в Справочном примере синтеза^a 10 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо N-метокси-N,2-диметилбензамида использовали N-метокси-N-метил-циклогексанкарбоксамид, получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (1,26 г, выход 67%).

Справочный пример синтеза^a 13

N-Метокси-N,2-диметилциклогексанкарбоксамид

Реакции в Справочном примере синтеза^a 9 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 2-метилбензойной кислоты использовали 2-метилциклогексанкарбоновую кислоту, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (623 мг, выход 48%).

Справочный пример синтеза^a 14

(2-Метилциклогексил)(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)метанон

Реакции в Справочном примере синтеза^a 10 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо N-метокси-N,2-диметилбензамида использовали N-метокси-N,2-диметил-циклогексанкарбоксамид, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (165 мг, выход 68%).

Справочный пример синтеза^a 15

4-Иод-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин

4-Иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (90 мг, 0,037 ммоль) полученный в Справочном примере синтеза^a 1, в N,N-диметилформамиде (4 мл) перемешивали с гидридом натрия (55% по весу дисперсия в минеральном масле, 19,2 мг, 0,0440 ммоль) и [2-(хлорметокси)этил]триметилсиланом (77,9 мкл, 0,0440 ммоль) при комнатной температуре в течение одного дня. После добавления насыщенного водного раствора хлорида натрия, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=10/1→4/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (115 мг, выход 83%).

Справочный пример синтеза^a 16

Бензил-3-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат

3-Пиперидинметанол (3,59 г, 31,2 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) смешивали с карбонатом калия (4,55 г, 33,0 ммоль), 1 М водным гидроксидом натрия (2 мл) и бензилхлорформиатом (5,20 мл, 36,4 ммоль) при охлаждении льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение одного дня. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали насыщенным водным гидросульфатом калия и насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=1/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (6,41 г, выход 83%).

Справочный пример синтеза^a 17

Бензил-3-[метокси(метил)карбамоил]пиперидин-1-карбоксилат

Бензил-3-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат (2,0 г, 8,0 ммоль) в дихлорметане (50 мл) перемешивали с 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3(1H)-оном (5,1 г, 12 ммоль) при комнатной температуре в течение 2,5 часов. После добавления смеси (1/1 (об/об)) насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и насыщенного водного раствора тиосульфата натрия, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в трет-бутаноле (25 мл), смешивали с дигидрофосфатом натрия (2,89 г, 24,1 ммоль), водой (25 мл) и 2-метил-2-бутеном (25 мл, 241 ммоль), затем перемешивали с хлоритом натрия (3,62 г, 40,1 ммоль) при 0°C в течение 1 часа, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После добавления насыщенного водного раствора тиосульфата натрия, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (60 мл) и смешивали с гидрохлоридом N,O-диметилгидроксиламина (1,02 г, 10,4 ммоль) и гексафторфосфатом O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (4,0 г, 10,4 ммоль) и затем перемешивали с триэтиламином (1,5 мл, 10 ммоль) при комнатной температуре в течение 2,5 часов. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=3/1→1/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (1,44 мг, выход 59% (три стадии)).

Справочный пример синтеза^a 18

Бензил-3-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-карбонил)пиперидин-1-карбоксилат

Изопропилмагнийхлорид (2,0 М раствор в тетрагидрофуране, 0,4 мл, 0,80 ммоль) постепенно по каплям добавляли к 4-иод-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидину (200 мг, 0,530 ммоль), полученному в Справочном примере синтеза^a 15, в тетрагидрофуране (3 мл), охлажденном до -78°C, и перемешивали полученную реакционную смесь при -78°C в течение 15 минут. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали с (2,6-диметилфенил)магнийбромидом (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 0,8 мл, 0,80 ммоль) и бензил-3-[метокси(метил)карбамоил]пиперидин-1-карбоксилатом (245 мг, 0,800 ммоль) в тетрагидрофуране (3,0 мл) при комнатной температуре в течение 2,5 часов. После добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=4/1→2/1→1/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (107 мг, выход 41%).

Справочный пример синтеза^a 19

Бензил-3-[амино(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)метил]пиперидин-1-карбоксилат

Реакции в Справочном примере синтеза^a 7 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо циклогексил(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)метанона использовали 3-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-карбонил)пиперидин-1-карбоксилат (253 мг, 0,510 ммоль), получив указанное в заголовке соединение в виде светло-голубого масла (183 мг, выход 72%).

Справочный пример синтеза^a 20

Бензил-3-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7H-имидазо[1,5-c]пирроло[3,2-e]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат

Бензил-3-[амино(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)метил]пиперидин-1-карбоксилат (63 мг, 0,13 ммоль) в диметилацетале N,N-диметилформамида (1 мл) перемешивали при 170°C в течение 30 минут под СВЧ-излучением. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры, после чего выпаривали при пониженном давлении, и полученный остаток растворяли в 1,3-диметилимидазолидин-2-оне (1 мл) и перемешивали при 230°C в течение 1,5 часов под СВЧ-излучением. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным водным раствором хлорида натрия, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=1/1→1/2 (об/об)), получив коричневое масло, содержащее указанное в заголовке соединение (45,2 мг). Полученную смесь использовали в следующей стадии.

Справочный пример синтеза^a 21

транс-4-(Гидроксиметил)-N-метокси-N-метилциклогексанкарбоксамид

Реакции в Справочном примере синтеза^a 9 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 2-метилбензойной кислоты использовали транс-4-(гидроксиметил)-циклогексанкарбоновую кислоту (производства Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (515 мг, выход 41%).

Справочный пример синтеза^a 22

транс-4-[(трет-Бутилдифенилсилилокси)метил]-N-метокси-N-метил-циклогексанкарбоксамид

транс-4-(Гидроксиметил)-N-метокси-N-метилциклогексан-карбоксамид (403 мг, 2,00 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) смешивали с трет-бутилхлордифенилсиланом (514 мкл, 2,00 ммоль) и 1H-имидазолом (136 мг, 2,00 ммоль) при охлаждении льдом и перемешивали в течение одного дня, при этом температуру постепенно повышали до комнатной температуры. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=8/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (536 мг, выход 61%).

Справочный пример синтеза^a 23

{транс-4-[(трет-Бутилдифенилсилилокси)метил]циклогексил}(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)метанон

Реакции в Справочном примере синтеза^a 10 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо N-метокси-N,2-диметилбензамида использовали транс-4-[(трет-бутилдифенилсилилокси)метил]-N-метокси-N-метилциклогексан-карбоксамид, получив указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (111 мг, выход 59%).

Справочный пример синтеза^a 24

1-{транс-4-[(трет-Бутилдифенилсилилокси)метил]циклогексил}-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин

Реакции в Примере синтеза^a 5 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что {транс-4-[(трет-бутилдифенилсилилокси)метил]циклогексил}(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)метанон, полученный в Справочном примере синтеза^a 23, использовали вместо (7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)(о-толил)метанона, получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (50,6 мг, выход 46%).

Справочный пример синтеза^a 25

3-Метил-1-трет-бутил 4-метилпиперидин-1,3-дикарбоксилат

4-Метилпиридин-3-карбоновую кислоту (1,13 г, 6,48 ммоль) в метаноле (20 мл) кипятили с обратным холодильником с концентрированной серной кислотой (4,0 мл) в течение 2 дней при нагревании. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении, постепенно доводили до pH 8 или выше насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и дважды экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении с получением красного масла (0,89 г). Реакции проводили с 4-метилпиридин-3-карбоновой кислотой (1,77 г, 10,2 ммоль), получив красное масло (1,37 г).

Красное масло (2,26 г), полученное выше, растворяли в этилацетате (35 мл), перемешивали с активированным углем (400 мг) при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь фильтровали и выпаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в уксусной кислоте (35 мл) и перемешивали с оксидом платины (IV) (162 мг) в атмосфере водорода при 0,5 МПа в течение 3 дней. Реакционную смесь фильтровали и выпаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в ацетонитриле (50 мл) и воде (40 мл) и перемешивали с гидрокарбонатом натрия (5,00 г, 59,5 ммоль) и трет-бутилбикарбонатом (5,10 г, 23,4 ммоль) в течение одного дня. Реакционную смесь дважды экстрагировали диэтиловым эфиром и промывали органический слой 1 М соляной кислотой и насыщенным водным раствором хлорида магния, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=1/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (4,33 г, выход 90% (три стадии)).

Справочный пример синтеза^a 26

трет-Бутил-3-[метокси(метил)карбамоил]-4-метилпиперидин-1-карбоксилат

Диизобутилалюминийгидрид (1,0 М раствор в толуоле, 23,4 мл, 23,7 ммоль) по каплям добавляли к 3-метил-1-трет-бутил-4-метилпиперидин-1,3-дикарбоксилату (2,43 г, 9,46 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл), охлажденном до -78°C, и перемешивали полученную реакционную смесь при -78°C в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 2 часов, затем перемешивали с метанолом и целитом при комнатной температуре в течение 30 минут и фильтровали. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток грубо очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=4/1→2/1→1/1 (об/об)), получив бесцветное масло (1,62 г). Неочищенный продукт (1,02 г) растворяли в дихлорметане (30 мл) и перемешивали с 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3(1H)-оном (2,83 г, 6,67 ммоль) при комнатной температуре в течение 1,5 часов. После добавления смеси (1/1 (об/об)) насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и насыщенного водного раствора тиосульфата натрия, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в трет-бутаноле (12 мл), смешивали с дигидрофосфатом натрия (1,33 г, 11,1 ммоль), водой (12 мл) и 2-метил-2-бутеном (12 мл, 111 ммоль) и перемешивали с хлоритом натрия (1,68 г, 18,6 ммоль) при охлаждении льдом в течение 30 минут, а затем при комнатной температуре 1 час. После добавления насыщенного водного раствора тиосульфата натрия, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (30 мл), смешивали с гидрохлоридом N,O-диметилгидроксиламина (396 мг, 4,06 ммоль) и гексафторфосфатом O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (2,00 г, 5,41 ммоль) и перемешивали с N,N-диизопропилэтиламином (1,50 мл, 8,45 ммоль) при комнатной температуре в течение одного дня. После добавления воды, реакционный раствор экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=4/1→2/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (644 мг, выход 38% (четыре стадии)).

Справочный пример синтеза^a 27

трет-Бутил-4-метил-3-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-карбонил)-пиперидин-1-карбоксилат

Реакции в Справочном примере синтеза^a 10 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо N-метокси-N,2-диметилбензамида использовали трет-бутил-3-[метокси(метил)карбамоил]-4-метилпиперидин-1-карбоксилат, получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (53,8 мг, выход 73%).

Справочный пример синтеза^a 28

трет-Бутил-3-[метокси(метил)карбамоил]пиперидин-1-карбоксилат

Реакции в Справочном примере синтеза^a 9 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 2-метилбензойной кислоты использовали 1-(трет-бутоксикарбонил)-пиперидин-3-карбоксилат, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (1,68 г, выход 57%).

Справочный пример синтеза^a 29

трет-Бутил-3-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-карбонил)пиперидин-1-карбоксилат

Реакции в Справочном примере синтеза^a 10 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо N-метокси-N,2-диметилбензамида использовали трет-бутил-3-[метокси(метил)карбамоил]пиперидин-1-карбоксилат, получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (1,19 г, выход 68%).

Справочный пример синтеза^a 30

1-[(Бензилокси)карбонил]пиперидин-3-карбоновая кислота

Нипекотиновую кислоту (3,93 г, 30,4 ммоль) и карбонат натрия (5,10 г, 48,1 ммоль) в воде (40 мл) смешивали с бензилхлорформиатом (5,20 мл, 36,4 ммоль) при охлаждении льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение одного дня. После добавления воды и 1 М водного гидрооксида натрия, реакционной смеси позволяли разделиться, добавляя диэтиловый эфир. Водный слой доводили до pH 1 концентрированной соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении, получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (5,86 г, выход 73%).

Справочный пример синтеза^a 31

Бензил-3-[метокси(метил)карбамоил]пиперидин-1-карбоксилат

1-[(Бензилокси)карбонил]пиперидин-3-карбоновую кислоту (5,86 г, 22,3 ммоль) и гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (3,55 г, 36,4 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) перемешивали с триэтиламином (5,50 мл, 39,5 ммоль), 1-гидроксибензотриазолом (1,17 г, 8,66 ммоль) и гидрохлоридом 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (7,18 г, 37,4 ммоль) при комнатной температуре в течение одного дня. После добавления воды, реакционный раствор экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=1/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (5,95 г, выход 87%).

Справочный пример синтеза^a 32

Бензил-3-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-карбонил)пиперидин-1-карбоксилат

Реакции в Справочном примере синтеза^a 10 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо N-метокси-N,2-диметилбензамида использовали бензил-3-[метокси(метил)карбамоил]пиперидин-1-карбоксилат, получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (3,56 г, выход 53%).

Справочный пример синтеза^a 33

1-Бензилпиперидин-3-карбоновая кислота

Нипекотиновую кислоту (1,31 г, 10,2 ммоль), бензальдегид (1,12 г, 10,6 ммоль) и 5% палладия на угле (0,18 г) в метаноле (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение одного дня в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали и выпаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в метаноле (50 мл), перемешивали с бензальдегидом (4,40 г, 41,5 ммоль) и 5% палладием на угле (0,118 г) при комнатной температуре в течение одного дня. Реакционную смесь фильтровали и выпаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол=10/1→5/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (1,41 г, выход 63%).

Справочный пример синтеза^a 34

1-Бензил-N-метокси-N-метилпиперидин-3-карбоксамид

1-Бензилпиперидин-3-карбоновую кислоту (318 мг, 1,45 ммоль) и гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (287 мг, 2,94 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) перемешивали с триэтиламином (283 мкл, 2,03 ммоль), 1-гидроксибензотриазолом (101 мг, 0,747 ммоль) и гидрохлоридом 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (560 мг, 2,92 ммоль) при комнатной температуре в течение одного дня. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остатки очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=1/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (272 мг, выход 71%).

Справочный пример синтеза^a 35

(1-Бензилпиперидин-3-ил)(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)метанон

Реакции в Справочном примере синтеза^a 10 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо N-метокси-N,2-диметилбензамида использовали 1-бензил-N-метокси-N-метилпиперидин-3-карбоксамид, получив указанное в заголовке соединение в виде аморфного желтого вещества (121 мг, выход 91%).

Справочный пример синтеза^a 36

Фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илкарбамат

1,3,4-Тиадиазол-2-амин (253 мг, 2,50 ммоль) в диметилацетамиде (3 мл) перемешивали с фенилхлорформиатом (392 мкл, 3,13 ммоль) при комнатной температуре в течение одного дня. После добавления воды, выпавший осадок собирали фильтрацией, промывали водой и гексаном и сушили при пониженном давлении, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (418 мг, выход 76%).

Справочный пример синтеза^a 37

Фенил-(3-метилизотиазол-5-ил)карбамат

3-Метилтиазол-5-амин (156 мг, 1,04 ммоль) в пиридине (1,2 мл) смешивали с фенилхлорформиатом (260 мкл, 2,07 ммоль) при охлаждении льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении и, после добавления воды, дважды экстрагировали хлороформом, и органический слой выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=1/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (173 мг, выход 71%).

Справочный пример синтеза^a 38

трет-Бутил-4-[метокси(метил)карбамоил]пиперидин-1-карбоксилат

Реакции в Справочном примере синтеза^a 9 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 2-метилбензойной кислоты использовали 1-(трет-бутокси-карбонил)пиперидинкарбоновую кислоту, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (763 мг, выход 64%).

Справочный пример синтеза^a 39

трет-Бутил-4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-карбонил)пиперидин-1-карбоксилат

Реакции в Справочном примере синтеза^a 10 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо N-метокси-N,2-диметилбензамида использовали трет-бутил-4-[метокси(метил)карбамоил]пиперидин-1-карбоксилат, получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого аморфного вещества (486 мг, выход 74%).

Справочный пример синтеза^a 40

Гидрохлорид N-метокси-N-метилпиперидин-4-карбоксамида

трет-Бутил-4-[метокси(метил)карбамоил]пиперидин-1-карбокси-лат (1,00 г, 3,67 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^a 38, в 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали с 4 М раствором хлороводорода в 1,4-диоксане (8 мл) при комнатной температуре в течение одного дня. Твердое вещество, выпавшее в осадок из реакционной смеси, собирали фильтрацией, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (650 мг, выход 85%).

Справочный пример синтеза^a 41

N-Метокси-N-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-карбоксамид

Гидрохлорид N-метокси-N-метилпиперидин-4-карбоксамида (600 мг, 2,88 ммоль) в воде (5 мл) доводоли до pH 10 водным 1 М раствором гидроксида натрия и экстрагировали 1-бутанолом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении с получением бесцветного твердого вещства. Полученное твердое вещство (200 мг, 1,16 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (4 мл) и перемешивали с карбонатом калия (481 мг, 3,48 ммоль) и 2,2,2-трифторэтил-трифторметансульфонатом (335 мкл, 2,32 ммоль) при комнатной температуре в течение одного дня. После добавления воды и насыщенного водного раствора хлорида натрия, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (метанол/хлороформ=1/19→1/9 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (190 мг, выход 26%).

Справочный пример синтеза^a 42

(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)[1-(2,2,2-трифторэтил)-пиперидин-4-ил]метанон

Реакции в Справочном примере синтеза^a 10 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо N-метокси-N,2-диметилбензамида использовали N-метокси-N-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-карбоксамид, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (100 мг, выход 43%).

Справочный пример синтеза^a 43

Бензил-4-[метокси(метил)карбамоил]пиперидин-1-карбоксилат

Бензилхлорформиат (1,64 мл, 11,6 ммоль) постепенно по каплям добавляли к пиперидин-4-карбоновой кислоте (1,00 г, 7,74 ммоль) и карбонату натрия (1,64 г, 15,5 ммоль) в воде (20 мл) при охлаждении льдом и перемешивали полученную реакционную смесь в течение 2 часов. После добавления 1 М водного гидроксида натрия, реакционной смеси позволяли разделиться, добавив этилацетат. Полученный водный слой доводили до pH 4 1 М соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении, получив бесцветное масло. Масло растворяли в хлороформе (30 мл) и перемешивали с гидрохлоридом N,O-диметилгидроксиламина (1,50 г, 15,4 ммоль), гидрохлоридом 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (3,00 г, 15,4 ммоль), 1-гидроксибензотриазолом (2,00 г, 15,4 ммоль) и триэтиламином (3,2 мл, 23,1 ммоль) при комнатной температуре в течение 3 дней. После добавления воды и насыщенного водного раствора хлорида аммония, реакционную смесь экстрагировали хлороформом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=1/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (1,57 г, выход 66%).

Справочный пример синтеза^a 44

Бензил-4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-карбонил)пиперидин-1-карбоксилат

Реакции в Справочном примере синтеза^a 10 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо N-метокси-N,2-диметилбензамида использовали бензил-4-[метокси(метил)карбамоил]пиперидин-1-карбоксилат, получив указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (1,40 г, выход 78%).

Справочный пример синтеза^a 45

трет-Бутил-{транс-4-[метокси(метил)карбамоил]циклогексил}-карбамат

транс-4-Аминоциклогексанкарбоновую кислоту (500 мг, 3,49 ммоль) в воде (10 мл) перемешивали с ди-трет-бутилбикарбонатом (1,50 г, 6,98 ммоль) и гидроксидом натрия (280 мг, 6,98 ммоль) при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь промывали этилацетатом, и водный слой доводили до pH 3 1 М соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении, получив бесцветное масло. Масло растворяли в хлороформе (10 мл) и перемешивали с гидрохлоридом N,O-диметилгидроксиламина (683 мг, 7,00 ммоль), гидрохлоридом 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (1,34 г, 7,00 ммоль), 1-гидроксибензотриазолом (946 мг, 7,00 ммоль) и триэтиламином (1,50 мл, 10,5 ммоль) при комнатной температуре в течение одного дня. После добавления воды и насыщенного водного раствора хлорида натрия, реакционную смесь экстрагировали хлороформом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=2/1→1/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (513 мг, выход 51%).

Справочный пример синтеза^a 46

трет-Бутил-[транс-4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-карбонил)-циклогексил]карбамат

Реакции в Справочном примере синтеза^a 10 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо N-метокси-N,2-диметилбензамида использовали трет-бутил-{транс-4-[метокси(метил)карбамоил]циклогексил}карбамат, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (52,0 мг, выход 8,4%).

Справочный пример синтеза^a 47

Бензил-{транс-4-[метокси(метил)карбамоил]циклогексил}карбамат

Бензилхлорформиат (885 мкл, 6,30 ммоль) постепенно по каплям добавляли к транс-4-аминоциклогексанкарбоновой кислоте (600 мг, 4,20 ммоль) и карбонату натрия (891 мг, 8,40 ммоль) в воде (12 мл) при охлаждении льдом и перемешивали реакционную смесь в течение одного дня. После добавления 1 М водного гидроксида натрия и этилацетата, нерастворимое твердое вещество собирали фильтрацией с получением бесцветного твердого вещства. Твердое вещество растворяли в хлороформе (10 мл) и перемешивали с гидрохлоридом N,O-диметилгидроксиламина (416 мг, 4,27 ммоль), гидрохлоридом 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (819 мг, 4,27 ммоль), 1-гидроксибензотриазолом (577 мг, 4,27 ммоль) и триэтиламином (892 мкл, 6,40 ммоль) при комнатной температуре в течение одного дня. После добавления воды и насыщенного водного раствора хлорида натрия, реакционную смесь экстрагировали хлороформом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=2/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (350 мг, выход 26%).

Справочный пример синтеза^a 48

Бензил[транс-4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-карбонил)циклогексил]карбамат

Реакции в Справочном примере синтеза^a 10 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо N-метокси-N,2-диметилбензамида использовали бензил-{транс-4-[метокси(метил)карбамоил]циклогексил}карбамат, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (33,0 мг, выход 9,0%).

Справочный пример синтеза^a 49

транс-N-Метокси-4-(метоксиметил)-N-метилциклогексанкарбоксамид

транс-4-(Гидроксиметил)-N-метокси-N-метилциклогексанкарбокс-амид (200 мг, 0,994 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^a 21, в N,N-диметилформамиде (2 мл) смешивали с гидридом натрия (55% по весу дисперсия в минеральном масле, 52,0 мг, 1,19 ммоль) и метилиодидом (74,0 мкл, 1,19 ммоль) при охлаждении льдом и перемешивали в течение 1 часа, при этом температуру постепенно повышали до комнатной температуры. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан=1/2→1/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (197 мг, выход 92%).

Справочный пример синтеза^a 50

[транс-4-(Метоксиметил)циклогексил](7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)метанон

Реакции в Справочном примере синтеза^a 10 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо N-метокси-N,2-диметилбензамида использовали транс-N-метокси-4-(метоксиметил)-N-метилциклогексанкарбоксамид, получив указанное в заголовке соединение в виде твердого кремового вещества (153 мг, выход 70%).

Справочный пример синтеза^a 51

транс-4-Гидрокси-N-метокси-N-метилциклогексанкарбоксамид

Реакции в Справочном примере синтеза^a 9 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 2-метилбензойной кислоты использовали транс-4-гидроксициклогексан-карбоновую кислоту, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (1,89 г, выход 48%).

Справочный пример синтеза^a 52

транс-N,4-диметокси-N-метилциклогексанкарбоксамид

транс-4-Гидрокси-N-метокси-N-метилциклогексанкарбоксамид (536 мг, 2,86 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) смешивали с гидридом натрия (55% по весу дисперсия в минеральном масле, 150 мг, 3,44 ммоль) и метилиодидом (214 мкл, 3,44 ммоль) при охлаждении льдом и перемешивали в течение 3 часов, при этом температуру постепенно повышали до комнатной температуры. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан=1/2→1/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (556 мг, выход 97%).

Справочный пример синтеза^a 53

(транс-4-Метоксициклогексил)(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)метанон

Реакции в Справочном примере синтеза^a 10 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо N-метокси-N,2-диметилбензамида использовали транс-N,4-диметокси-N-метилциклогексанкарбоксамид, получив указанное в заголовке соединение в виде твердого кремового вещества (178 мг, выход 69%).

Справочные примеры синтеза^a 54-60

Реакции в Справочном примере синтеза^a 9 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 2-метилбензойной кислоты использовали 4,4-дифторциклогексан-карбоновую кислоту, бицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновую кислоту, циклогептанкарбоновую кислоту, циклобутанкарбоновую кислоту, циклопентанкарбоновую кислоту, транс-4-(трифторметил)цикло-гексанкарбоновую кислоту или цис-4-(трифторметил)циклогексан-карбоновую кислоту, получив соединения Справочных примеров синтеза^a 54-60. Названия, морфологии и выходы синтезированных соединений показаны в Таблице^a 5.

Таблица^a 5 Rf Название соединения Морфология Выход

54 4,4-дифтор-N-метокси-N-метилциклогексанкарбоксамид бесцветное масло 63% 55 N-метокси-N-метилбицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид бесцветное масло 47% 56 N-метокси-N-метилциклогептанкарбоксамид бесцветное масло 49% 57 N-метокси-N-метилциклобутанкарбоксамид бесцветное масло 57% 58 N-метокси-N-метилциклопентанкарбоксамид бесцветное масло 45% 59 транс-N-метокси-N-метил-4-(трифторметил)циклогексанкарбоксамид бесцветное твердое
вещество 82% 60 цис-N-метокси-N-метил-4-(трифторметил)циклогексанкарбоксамид бесцветное масло 72%

Справочные примеры синтеза^a 61-67

Реакции в Справочном примере синтеза^a 10 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что соединения, полученные в Справочных примерах синтеза^a 54-60, использовали вместо N-метокси-N,2-диметилбензамида, получив соединения Справочных примеров синтеза^a 61-67. Названия, морфологии и выходы синтезированных соединений показаны в Таблице^a 6.

Таблица^a 6 Rf Название соединения Морфология Выход 61 (4,4-дифторциклогексил)(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)метанон желтое твердое вещество 44%

62 бицикло[2.2.1]гептан-2-ил(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)метанон бледно-желтое твердое вещество 66% 63 циклогептил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)метанон бледно-желтое твердое вещество 76% 64 циклобутил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)метанон бледно-желтое твердое вещество 38% 65 циклопентил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)метанон бледно-желтое твердое вещество 73% 66 (7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)[транс-4-(трифторметил)циклогексил]метанон молочное твердое вещество 65% 67 (7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)[цис-4 (трифторметил)циклогексил]метанон молочное твердое вещество 53%

Справочный пример синтеза^a 68

[транс-4-(трет-Бутилдифенилсилил)окси]-N-метокси-N-метилцикло-гексанкарбоксамид

транс-4-Гидрокси-N-метокси-N-метилциклогексанкарбоксамид (1,35 г, 7,21 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^a 51, в N,N-диметилформамиде (48 мл) перемешивали с имидазолом (598 мг, 8,65 ммоль) и трет-бутилхлордифенилсиланом (2,07 мл, 7,93 ммоль) в течение 4 часов при охлаждении льдом. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=15/1→7/1→3/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (1,52 г, выход 50%).

Справочный пример синтеза^a 69

{транс-4-[(трет-Бутилдифенилсилил)окси]циклогексил}(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)метанон

Реакции в Справочном примере синтеза^a 10 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо N-метокси-N,2-диметилбензамида использовали транс-4-[(трет-бутилдифенилсилил)окси]-N-метокси-N-метилциклогексанкарбоксамид, получив указанное в заголовке соединение в виде аморфного желтого вещества (1,34 г, выход 78%).

Справочный пример синтеза^a 70

1-{4-[(трет-Бутилдифенилсилил)окси]циклогексил}-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин

Реакции в Примере синтеза^a 5 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо (7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)(о-толил)метанона использовали {транс-4-[(трет-бутилдифенилсилил)окси]циклогексил}(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)метанон, получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (838 мг, выход 61%).

Справочный пример синтеза^a 71

4-Гидрокси-N-метокси-N-метилциклогексанкарбоксамид

4-Гидроксициклогексанкарбоновую кислоту (10,0 г, 69,4 ммоль) и гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (8,80 г, 90,2 ммоль) в дихлорметане (500 мл) перемешивали с гидрохлоридом 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (17,3 г, 90,2 ммоль), 1-гидроксибензотриазолом (12,2 г, 90,2 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (24,2 мл, 139 ммоль) при комнатной температуре в течение одного дня. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали хлороформом и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=1/1 (об/об)→этилацетат), получив указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (9,07 г, выход 70%).

Справочный пример синтеза^a 72

4-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]-N-метокси-N-метилциклогексан-карбоксамид

4-Гидрокси-N-метокси-N-метилциклогексанкарбоксамид (7,34 г, 39,2 ммоль) в N,N-диметилформамиде (200 мл) перемешивали с имидазолом (4,80 г, 70,6 ммоль) и трет-бутилхлордиметилсиланом (7,70 г, 51,0 ммоль) при комнатной температуре в течение одного дня. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=25/1→4/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (8,68 г, выход 73%).

Справочный пример синтеза^a 73

{4-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]циклогексил}(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)метанон

Реакции в Справочном примере синтеза^a 10 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо N-метокси-N,2-диметилбензамида использовали 4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-N-метокси-N-метилциклогексанкарбоксамид, получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (7,14 г, выход 69%).

Справочный пример синтеза^a 74

1-{4-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]циклогексил}-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин

Реакции в Примере синтеза^a 5 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо (7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)(о-толил)метанона использовали {4-[(трет-бутилдифенилсилил)окси]циклогексил}(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)метанон, получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (5,20 г, выход 70%).

Справочный пример синтеза^a 75

4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексанол

1-{4-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]циклогексил}-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин (500 мг, 1,35 ммоль) в смеси дихлорметана (5 мл) и метанола (5 мл) перемешивали с п-толуолсульфонатом пиридиния (338 мг, 1,35 ммоль) при 60°C в течение 3 часов. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=4/1→1/1 (об/об)→этилацетат), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (259 мг, выход 75%).

Справочный пример синтеза^a 76

Бензил-4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-карбонил)пиперидин-1-карбоксилат

Реакции в Справочном примере синтеза^a 18 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо бензил-3-[метокси(метил)карбамоил]пиперидин-1-карбоксилата использовали бензил-4-[метокси(метил)карбамоил]пиперидин-1-карбоксилат, полученный в Справочном примере синтеза^a 43, получив указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (49,6 мг, выход 71%).

Справочный пример синтеза^a 77

Бензил-4-[амино(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)метил]пиперидин-1-карбоксилат

Реакции в Справочном примере синтеза^a 7 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо циклогексил(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)метанона использовали бензил-4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-карбонил)пиперидин-1-карбоксилат, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (33,2 мг, выход 67%).

Справочный пример синтеза^a 78

Бензил-4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7H-имидазо[1,5-c]пирроло[3,2-e]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат

Реакции в Справочном примере синтеза^a 20 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо бензил-3-[амино(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)метил]пиперидин-1-карбоксилата использовали бензил-4-[амино(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)метил]пиперидин-1-карбоксилат, получив коричневую маслянистую смесь, содержащую указанное в заголовке соединение (16,0 мг). Полученную смесь использовали в следующей стадии без очистки.

Справочный пример синтеза^a 79

Бензил-4-[амино(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)метил]пиперидин-1-карбоксилат

Бензил 4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-карбонил)пиперидин-1-карбоксилат (50,0 мг, 0,137 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^a 44, в метаноле (1 мл) перемешивали с водным гидроксиламином (300 мкл) при 75°C в течение 4 часов и позволяли охладиться до комнатной температуры. После добавления воды и насыщенного водного раствора хлорида аммония, реакционную смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении, получив бесцветное масло. Масло растворяли в метаноле (3 мл), перемешивали с порошком цинка (45,0 мг, 0,685 ммоль) и уксусной кислотой (24,0 мкл, 0,411 ммоль) при 75°C в течение 3 часов и позволяли охладиться до комнатной температуры. После добавления воды и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, реакционную смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении, получив указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (50,0 мг, выход 99%).

Справочный пример синтеза^a 80

Гидрохлорид пиперидин-4-ил-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)метанона

трет-Бутил-4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-карбонил)пипери-дин-1-карбоксилат (840 мг, 2,54 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^a 39, в 1,4-диоксане (3 мл) перемешивали с 4 М раствором хлороводорода в 1,4-диоксане (3 мл) при комнатной температуре в течение одного дня. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (677 мг, выход 99%).

Справочный пример синтеза^a 81

(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил){1-[4-(трифторметил)бензил]-пиперидин-4-ил}метанон

Гидрохлорид пиперидин-4-ил-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)метанона (60,0 мг, 0,224 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) перемешивали с 4-(трифторметил)бензилбромидом (70,0 мг, 0,292 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (144 мкл, 0,784 ммоль) при 60°C в течение 2 часов и позволяли охладиться до комнатной температуры. После добавления воды и насыщенного водного раствора хлорида аммония, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=1/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (65,0 мг, выход 75%).

Справочный пример синтеза^a 82

(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил){1-[4-(трифторметил)бензил]-пиперидин-4-ил}метанамин

Реакции в Справочном примере синтеза^a 79 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо бензил-4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-карбонил)пиперидин-1-карбоксилата использовали (7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил){1-[4-(трифторметил)бензил]пиперидин-4-ил}метанон, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (65,0 мг, выход 99%).

Справочный пример синтеза^a 83

Бензил-3-[метокси(метил)карбамоил]азетидин-1-карбоксилат

Реакции в Справочном примере синтеза^a 43 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо пиперидин-4-карбоновой кислоты использовали азетидин-3-карбоновую кислоту, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (1,18 г, выход 21%).

Справочный пример синтеза^a 84

Бензил-3-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-карбонил)азетидин-1-карбоксилат

Реакции в Справочном примере синтеза^a 10 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо N-метокси-N,2-диметилбензамида использовали бензил-3-[метокси(метил)карбамоил]азетидин-1-карбоксилат, получив указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (656 мг, выход 46%).

Справочный пример синтеза^a 85

4-(Гидроксиметил)-N-метокси-N-метилбензамид

4-(Гидроксиметил)бензойную кислоту (3,00 г, 19,7 ммоль) и гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (2,31 г, 23,7 ммоль) в хлороформе (30 мл) перемешивали с гидрохлоридом 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (4,54 г, 23,7 ммоль), 1-гидроксибензотриазолом (3,20 г, 23,7 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (8,04 мл, 47,3 ммоль) при комнатной температуре в течение одного дня. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении, получив смесь, содержащую указанное в заголовке соединение, в виде бесцветного масла (4,20 г). Полученную смесь использовали в следующей стадии.

Справочный пример синтеза^a 86

4-{[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]метил}-N-метокси-N-метилбензамид

4-(Гидроксиметил)-N-метокси-N-метилбензамид (4,20 г), полученный в Справочном примере синтеза^a 85, в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали с имидазолом (4,00 г, 59,2 ммоль) и трет-бутилхлордиметилсиланом (3,60 г, 23,7 ммоль) при комнатной температуре в течение одного дня. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат =5/1→3/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (5,45 г, выход 89% (две стадии)).

Справочный пример синтеза^a 87

(4-{[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]метил}фенил)(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)метанон

Реакции в Справочном примере синтеза^a 10 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо N-метокси-N,2-диметилбензамида использовали 4-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил}-N-метокси-N-метилбензамид, получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (4,40 г, выход 68%).

Справочный пример синтеза^a 88

1-(4-{[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]метил}фенил)-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин

Реакции в Примере синтеза^a 5 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо (7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)(о-толил)метанона использовали (4-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил}фенил)(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)метанон, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (3,58 г, выход 79%).

Справочный пример синтеза^a 89

цис-4-(Гидроксиметил)-N-метокси-N-метилциклогексанкарбоксамид

Реакции в Справочном примере синтеза^a 85 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 4-(гидроксиметил)бензойной кислоты использовали цис-4-(гидроксиметил)циклогексанкарбоновую кислоту, получив смесь, содержащую указанное в заголовке соединение, в виде бесцветного масла (3,17 г). Полученную смесь использовали в следующей стадии.

Справочный пример синтеза^a 90

цис-4-{[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]метил}-N-метокси-N-метилциклогексанкарбоксамид

Реакции в Справочном примере синтеза^a 86 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 4-(гидроксиметил)-N-метокси-N-метилбензамида использовали цис-4-(гидроксиметил)-N-метокси-N-метилциклогексанкарбоксамид, полученный в Справочном примере синтеза^a 89, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (5,3 г, выход 89% (две стадии)).

Справочный пример синтеза^a 91

(цис-4-{[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]метил}циклогексил)(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)метанон

Реакции в Справочном примере синтеза^a 10 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо N-метокси-N,2-диметилбензамида использовали цис-4-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил}-N-метокси-N-метилциклогексан-карбоксамид, получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (4,50 г, выход 72%).

Справочный пример синтеза^a 92

1-(транс-4-{[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]метил} циклогексил)-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин

Реакции в Примере синтеза^a 5 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо (7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)(о-толил)метанона использовали (цис-4-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил}циклогексил)(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)метанон, получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (3,49 г, выход 75%) (хотя в качестве исходного вещества использовали цис-изомер, получили только транс-изомер указанного в заголовке соединения).

Справочный пример синтеза^a 93

5-(Бромметил)тиофен-2-карбонитрил

5-Метилтиофен-2-карбонитрил (500 мг, 4,06 ммоль) в тетрахлориде углерода (10 мл) перемешивали с N-бромсукцинимидом (867 мг, 4,87 ммоль) и 2,2'-азобис(изобутиронитрилом) (133 мг, 0,810 ммоль) при 60°C в течение 4,5 часов и позволяли охладиться до комнатной температуры. После добавления насыщенного водного раствора тиосульфата натрия, реакционную смесь экстрагировали хлороформом и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=2/1→1/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (186 мг, выход 23%).

Справочный пример синтеза^a 94

4-{[4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-карбонил)пиперидин-1-ил]метил}бензонитрил

Реакции в Справочном примере синтеза^a 81 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 4-(трифторметил)бензилбромида использовали 4-(бромметил)бензо-нитрил, получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (150,9 мг, выход 65%).

Справочный пример синтеза^a 95

4-{[4-(7-{[2-(Триметилсилил)этокси]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-карбонил)пиперидин-1-ил]метил}бензонитрил

Реакции в Справочном примере синтеза^a 15 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 4-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина использовали 4-{[4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-карбонил)пиперидин-1-ил]метил}бензо-нитрил, получив указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (124,1 мг, выход 75%).

Справочный пример синтеза^a 96

4-({4-[Амино(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)метил]пиперидин-1-ил}метил)бензонитрил

Реакции в Справочном примере синтеза^a 7 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо циклогексил(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)метанона использовали 4-({4-[амино(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)метил]пиперидин-1-ил}метил)бензонитрил, получив указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (42,9 мг, выход 34%).

Справочный пример синтеза^a 97

4-{[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7H-имидазо[1,5-c]пирроло[3,2-e]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил]метил}бензонитрил

Реакции в Справочном примере синтеза^a 20 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо бензил-3-[амино(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)метил]пиперидин-1-карбоксилата использовали 4-({4-[амино(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)метил]пиперидин-1-ил}метил)бензо-нитрил, получив коричневое масло, содержащее указанное в заголовке соединение (37,4 мг). Полученную смесь использовали в следующей стадии.

Справочный пример синтеза^a 98

Бензил-3-[метокси(метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилат

Триэтиламин (1,68 мл, 12,0 ммоль) по каплям добавляли к 1-[(бензилокси)карбонил]пирролидин-3-карбоновой кислоте (1,00 г, 4,01 ммоль), гидрохлориду N,O-диметилгидроксиламина (782 мг, 8,02 ммоль), гидрохлориду 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (1,54 г, 8,02 ммоль) и 1-гидроксибензотриазолу (1,08 г, 8,02 ммоль) в хлороформе (20 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. После добавления воды реакционную смесь экстрагировали хлороформом и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=1/1→3/7 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (1,11 г, выход 95%).

Справочный пример синтеза^a 99

Бензил-3-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-карбонил)пирролидин-1-карбоксилат

Реакции в Справочном примере синтеза^a 10 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо N-метокси-N,2-диметилбензамида использовали бензил-3-[метокси(метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилат, получив бледно-желтое твердое вещество, содержащее указанное в заголовке соединение (216 мг). Полученную смесь использовали в следующей стадии.

Справочный пример синтеза^a 100

3-Амино-2-(4-хлорфенил)-1,1,1-трифторпропан-2-ол

1-(4-Хлорфенил)-2,2,2-трифторэтанон (2,00 г, 9,59 ммоль) в нитрометане (10 мл) перемешивали с карбонатом калия (1,32 г, 9,59 ммоль) при комнатной температуре в течение 1 часа. После добавления воды реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток (аморфное бледно-желтое вещество, 3,3 г) растворяли в этаноле (52 мл), затем при охлаждении льдом по каплям добавляли 6 М соляную кислоту и постепенно добавляли порошок цинка (3,13 г, 48,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение одного дня, при этом температуру постепенно повышали до комнатной температуры, и фильтровали через целит. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Остаток смешивали с 28% по весу водным аммиаком и экстрагировали хлороформом, и органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=3/1→1/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (609 мг, выход 26%).

Справочный пример синтеза^a 101

3-Амино-1,1,1-трифтор-2-фенилпропан-2-ол

Реакции в Справочном примере синтеза^a 100 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 1-(4-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтанона использовали 2,2,2-трифтор-1-фенилэтанон, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (54 мг, выход 46%).

Справочный пример синтеза^a 102

3-Амино-1,1,1-трифтор-2-(4-фторфенил)пропан-2-ол

н-Бутиллитий (2,66 М раствор в гексане, 12,4 мл, 33,0 ммоль) по каплям добавляли к 1-бром-4-фторбензолу (5,25 г, 30,0 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл), охлажденном до -78°C, и перемешивали реакционную смесь при -78°C в течение 30 минут, смешивали с этил-2,2,2-трифторацетатом (4,64 мл, 45 ммоль) при -78°C, а затем перемешивали еще в течение 30 минут, при этом температуру постепенно повышали до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали с нитрометаном (3,25 мл, 60 ммоль) при комнатной температуре в течение 30 минут. Полученную реакционную смесь добавляли к 1 М соляной кислоте (50 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=5/1 (об/об/)), получив бесцветное масло. Бесцветное масло растворяли в этаноле (25 мл) и перемешивали с 10%-ым палладием на угле (1 г) при комнатной температуре в течение одного дня в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через целит и выпаривали фильтрат при пониженном давлении, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (4,52 г, выход 68% (три стадии)).

Справочный пример синтеза^a 103

2-[4-(Трифторметил)фенил]оксиран

Триметилсульфонийиодид (4,08 г, 20,0 ммоль) в диметилсульфоксиде (15 мл) перемешивали с гидридом натрия (55% по весу дисперсия в минеральном масле, 873 мг, 20,0 ммоль) при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем с 4-(трифторметил)стиролом (2,96 г, 17,0 ммоль) в диметилсульфоксиде (10 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=9/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (2,59 г, выход 81%).

Справочный пример синтеза^a 104

Ацетат 1-(пиперидин-4-ил)-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидина

5% палладий на угле (0,87 г) добавляли к бензил-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилату (4,88 г, 13,0 ммоль), полученному в Примере синтеза^a 26, в смеси уксусной кислоты (60 мл), воды (6 мл) и этанола (10 мл), и после продувки системы реакции водородом, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного дня, а затем фильтровали. Фильтрат выпаривали, а полученное желтое твердое вещество промывали этанолом с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (3,30 г, выход 84%).

Справочный пример синтеза^a 105

2-(4-Формилфенокси)ацетонитрил

4-Гидроксибензальдегид (244 мг, 2,00 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) смешивали с гидридом натрия (60% по весу дисперсия в жидком парафине, 120 мг, 3,00 ммоль) и хлорацетонитрилом (189 мкл, 3,00 ммоль) при охлаждении льдом, а затем перемешивали при 50°C в течение 3 часов. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры, смешивали с насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 1M водным гидроксидом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении, получив указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла (128 мг, выход 40%).

Справочный пример синтеза^a 106

4-(Бромметил)бензамид

4-(Бромметил)бензойную кислоту (300 мг, 1,40 ммоль) в этилацетате (5 мл) перемешивали с тионилхлоридом (249 мкл, 3,50 ммоль) при 75°C в течение 9 часов. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры, после чего выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане (5 мл) и перемешивали с 28%-ым водным раствором аммиака (380 мкл, 5,60 ммоль) при охлаждении льдом в течение 80 минут. Реакционную смесь смешивали с водой и собирали выпавший осадок фильтрацией, промывали дихлорметаном, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (274 мг, выход 91%).

Справочный пример синтеза^a 107

5-(Бромметил)-2-(трифторметил)бензонитрил

5-Метил-2-(трифторметил)бензонитрил (200 мг, 1,08 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (3 мл) перемешивали с N-бромсукцинимидом (192 мг, 1,08 ммоль) и азобисизобутиронитрилом (36,1 мг, 0,22 ммоль) при 80°C в течение 2 часов. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан→этилацетат/гексан=1/3 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (140 мг, выход 49%).

Справочный пример синтеза^a 108

4-(Бромметил)фталонитрил

Реакции в Справочном примере синтеза^a 107 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 5-метил-2-(трифторметил)бензонитрила использовали 4-метилфтало-нитрил, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (163 мг, выход 52%).

Справочный пример синтеза^a 109

4-(Бромметил)-2-(трифторметил)бензонитрил

Реакции в Справочном примере синтеза^a 107 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 5-метил-2-(трифторметил)бензонитрила использовали 4-метил-2-(трифторметил)бензонитрил, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (177 мг, выход 62%).

Справочный пример синтеза^a 110

трет-Бутил-4-цианофенэтилкарбамат

2-(4-Бромфенил)этиламин (2,00 г, 10,0 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) смешивали с ди-трет-бутилдикарбонатом (2,20 г, 10,0 ммоль) при охлаждении льдом, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение одного дня. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток (900 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (30 мл) и смешивали с цианидом цинка (705 мг, 60,0 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием (0) (347 мг, 0,300 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при 150°C в течение 20 минут под СВЧ-излучением. Полученной реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры, смешивали с насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=10/1→4/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (305 мг, выход 41%).

Справочный пример синтеза^a 111

4-(2-Аминоэтил)бензонитрил

трет-Бутил-4-цианофенэтилкарбамат (305 мг, 1,24 ммоль) в дихлорметане (4 мл) смешивали с трифторуксусной кислотой (3,50 мл, 47,1 ммоль) при охлаждении льдом, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении, смешивали с насыщенным водным раствором карбоната калия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении, получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-оранжевого твердого вещества (72,5 мг, выход 40%).

Справочный пример синтеза^a 112

трет-Бутил-3-оксоазетидин-1-карбоксилат

трет-Бутил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат (4,02 г, 23,2 ммоль) в дихлорметане (305 мл) смешивали с периодинаном Десса-Мартина (9,55 г, 22,5 ммоль) при охлаждении льдом, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После добавления 10%-ого водного раствора тиосульфата натрия и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия при охлаждении льдом, реакционную смесь экстрагировали хлороформом и промывали органический слой насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=2/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (3,39 г, выход 85%).

Справочный пример синтеза^a 113

трет-Бутил-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксилат

Раствор метилмагнийбромида в тетрагидрофуране (1,12 М, 3,90 мл, 4,38 ммоль) по каплям добавляли к трет-бутил-3-оксоазетидин-1-карбоксилату (500 мг, 2,92 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при охлаждении льдом и перемешивали в течение 90 минут. После добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=2/1→1/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (224 мг, выход 41%).

Справочный пример синтеза^a 114

Гидрохлорид 3-метилазетидин-3-ола

трет-Бутил-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксилата (224 мг, 1,20 ммоль) в этилацетате (1 мл) смешивали с 4 М раствором хлороводорода в 1,4-диоксане (3,0 мл) при охлаждении льдом, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении с получением смеси, содержащей указанное в заголовке соединение (бесцветное масло, 162 мг). Смесь использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

Справочный пример синтеза^a 115

Гидрохлорид 3-(трифторметил)азетидин-3-ола

трет-Бутил-3-оксоазетидин-1-карбоксилат (500 мг, 2,92 ммоль) полученный в Справочном примере синтеза^a 112, и (трифторметил)-триметилсилан (0,648 мл, 4,38 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) смешивали с раствором фторида тетрабутиламмония в тетрагидро-фуране (1 М, 0,291 мл, 0,291 ммоль) при охлаждении льдом, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония, реакционную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром, и органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток смешивали с этилацетатом (5 мл) и 1M водным раствором лимонной кислоты (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в этилацетате (1,0 мл), смешивали с 4 М раствором хлороводорода в 1,4-диоксане (4 мл) при охлаждении льдом, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении и промывали выпавший осадок этилацетатом, получив указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (340 мг, выход 66% (2 стадии)).

Справочный пример синтеза^a 116

трет-Бутил-3-(2,2,2-трифторэтокси)азетидин-1-карбоксилат

Гидрид натрия (55% по весу дисперсия в жидком парафине, 151 мг, 3,46 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) смешивали с трет-бутил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилатом (500 мг, 2,89 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) при охлаждении льдом и перемешивали в течение 30 минут, и полученную реакционную смесь смешивали с 2,2,2-трифторэтил-трифторметансульфонатом (0,499 мл, 3,46 ммоль) при охлаждении льдом, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали органический слой насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=3/1→1/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (350 мг, выход 48%).

Справочный пример синтеза^a 117

Гидрохлорид 3-(2,2,2-трифторэтокси)азетидина

трет-Бутил-3-(2,2,2-трифторэтокси)азетидин-1-карбоксилат (350 мг, 1,37 ммоль) в этилацетате (1,0 мл) смешивали с 4 М раствором хлороводорода в 1,4-диоксане (3,0 мл) при охлаждении льдом, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выпаривали с получением смеси, содержащей указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (224 мг). Смесь использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

Справочный пример синтеза^a 118

3-Амино-1,1,1-трифтор-2-(пиридин-3-ил)пропан-2-ол

Раствор комплекса изопропилмагнийхлорида - хлорида лития в тетрагидрофуране (1,3 М, 20,7 мл, 27,0 ммоль) по каплям добавляли к 5-бром-2-хлорпиридину (5,20 г, 27,0 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) при охлаждении льдом и перемешивали реакционную смесь в течение 30 минут, а затем смешивали с этил-2,2,2-трифторацетатом (11,5 г, 81,0 ммоль) при охлаждении льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. После добавления 1M соляной кислоты, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении, получив желтое масло. Желтое масло растворяли в нитрометане (30 мл) и перемешивали с карбонатом калия (3,73 г, 27,0 ммоль) при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь добавляли к 1M соляной кислоте и экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=3/1 (об/об)), получив желтое масло. Желтое масло растворяли в тетрагидрофуране (20 мл), смешивали с 10%-ым палладием на угле (600 мг) и триэтиламином (2,60 мл, 18,7 ммоль), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение одного дня в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали и выпаривали фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат→этилацетат/метанол/триэтиламин=9/1/1 (об/об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (913 мг, выход 31% (4 стадии)).

Справочный пример синтеза^a 119

3-Амино-1,1,1-трифтор-2-[4-(метилтио)фенил]пропан-2-ол

Реакции в Справочном примере синтеза^a 102 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 1-бром-4-фторбензола использовали (4-бромметил)(метил)сульфан, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (2,61 г, выход 64%).

Справочный пример синтеза^a 120

3-Амино-1,1,1-трифтор-2-(6-метоксипиридин-3-ил)пропан-2-ол

Реакции в Справочном примере синтеза^a 102 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 1-бром-4-фторбензола использовали 5-бром-2-метоксипиридин, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (1,52 г, выход 76%).

Справочный пример синтеза^a 121

3-Амино-1,1,1-трифтор-2-(4-метоксифенил)пропан-2-ол

Реакции в Справочном примере синтеза^a 100 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 1-(4-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтанона использовали 2,2,2-трифтор-1-(4-метоксифенил)этанон, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (823 мг, выход 36%).

Справочный пример синтеза^a 122

3-Амино-2-(3,4-диметоксифенил)-1,1,1-трифторпропан-2-ол

Реакции в Примере синтеза^a 100 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 1-(4-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтанона использовали 1-(3,4-диметоксифенил)-2,2,2-трифторэтанон, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (532 мг, выход 39%).

Справочный пример синтеза^a 123

Этил-(E)-3-(4-фторфенил)акрилат

4-Фторбензальдегид (9,61 г, 80,0 ммоль) в тетрагидрофуране (120 мл) смешивали с этил-2-(диэтоксифосфорил)ацетатом (17,9 г, 80,0 ммоль) при охлаждении льдом, а затем к смеси реакции при охлаждении льдом по каплям добавляли раствор этилата натрия в этаноле (21% по весу, 44,8 мл, 120 ммоль) и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=20/1→10/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (14,1 г, выход 91%).

Справочный пример синтеза^a 124

транс-Этил-2-(4-фторфенил)циклопропанкарбоксилат

Иодид триметилсульфоксония (7,92 г, 36,0 ммоль) в диметилсульфоксиде (40 мл) смешивали с гидридом натрия (55% по весу дисперсия в минеральном масле, 1,57 г, 36,0 ммоль) при охлаждении льдом, перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем перемешивали с (E)-этил-3-(4-фторфенил)-акрилатом (5,83 г, 30,0 ммоль) в течение 18 часов. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=10/1), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (793 мг, выход 13%).

Справочный пример синтеза^a 125

2-{[транс-2-(4-Фторфенил)циклопропил]метил}изоиндолин-1,3-дион

транс-Этил-2-(4-Фторфенил)циклопропан-1-карбоксилат (793 мг, 4,57 ммоль) в тетрагидрофуране (7 мл) перемешивали с алюмогидридом лития (173 мг, 4,57 ммоль) при охлаждении льдом в течение 10 минут. После добавления 1 М водного раствора гидроксида натрия, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), смешивали с трифенилфосфином (999 мг, 3,81 ммоль), изоиндолин-1,3-дионом (560 мг, 3,81 ммоль) и раствором диизопропилового эфира азодикарбоновой кислоты в толуоле (1,9 М, 2,00 мл, 3,81 ммоль) при охлаждении льдом, и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=5/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (975 мг, выход 87% (2 стадии)).

Справочный пример синтеза^a 126

[транс-2-(4-Фторфенил)циклопропил]метанамин

2-{[транс-2-(4-Фторфенил)циклопропил]метил}изоиндолин-1,3-дион (974 мг, 3,30 ммоль) в этаноле (50 мл) перемешивали с моногидратом гидразина (825 мг, 16,5 ммоль) при 100°C в течение 30 минут. Реакционную смесь выпаривали, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (360 мг, выход 66%).

Справочный пример синтеза^a 127

4-Аминоадамантан-1-ол

Концентрированную серную кислоту (35 мл) смешивали с концентрированной азотной кислотой (4,5 мл) и 2-адамантиламином (5,10 г, 4,57 ммоль) при охлаждении льдом и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь добавляли в воду со льдом и доводили до pH 10 7,5 М водным раствором гидроксида натрия. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали хлороформом, и органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении, получив указанное в заголовке соединение в виде твердого желтого вещества (2,79 г, выход 61%).

Справочный пример синтеза^a 128

128a: Бензил-[(1R,2s,3S,5s,7s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]карбамат

128b: Бензил-[(1R,2r,3S,5s,7s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]карбамат

4-Аминоадамантан-1-ол (2,57 г, 15,4 ммоль) в тетрагидро-фуране (25 мл) смешивали с бензилхлорформиатом (2,30 мл, 16,1 ммоль) и 1 М водным раствором гидроксида натрия (16,0 мл, 16,0 ммоль) при охлаждении льдом, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение одного дня. После добавления 10%-ого водного раствора гидросульфата калия, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=1/2 (об/об)), получив бензил-[(1R,2S,3S,5S,7S)-5-гидроксиадамантан-2-ил]карбамат (Справочный пример синтеза^a 128a; желтое масло, 1,72 г, выход 37%) в более полярной фракции и бензил-[(1R,2R,3S,5S,7S)-5-гидроксиадамантан-2-ил]карбамат (Справочный пример синтеза^a 128b; желтое масло, 2,24 г, выход 48%) в менее полярной фракции.

Справочный пример синтеза^a 129

(1s,3R,4s,5S,7s)-4-Аминоадамантан-1-ол

Бензил-[(1R,2s,3S,5s,7s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]карбамат (318 мг, 1?05 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^a 128a, и 5%-ый палладий на угле (63 мг) в метаноле (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение одного дня в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали и выпаривали фильтрат при пониженном давлении, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (144 мг, выход 82%).

Справочный пример синтеза^a 130

(1s,3R,4r,5S,7s)-4-Аминоадамантан-1-ол

Бензил-[(1R,2r,3S,5s,7s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]карбамат (2,24 г, 7,46 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^a 128b, и 5%-ый палладий на угле (700 мг) в метаноле (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение одного дня в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали и выпаривали фильтрат при пониженном давлении, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (1,29 г, количественный выход).

Справочный пример синтеза^a 131

Гидрохлорид 2-бром-2,2-дифторэтанамина

Раствор комплекса борана-тетрагидрофурана в тетрагидрофуране (1,06 М, 12,0 мл, 12,6 ммоль) по каплям добавляли к 2-бром-2,2-дифторацетамиду (2,00 г, 11,5 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при охлаждении льдом и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 5 часов. После добавления этанола (10 мл) и концентрированной соляной кислоты (7 мл), реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении. Выпавший осадок собирали фильтрацией, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (1,60 г, выход 71%).

Справочный пример синтеза^a 132

4-Цианофенэтил-4-метилбензолсульфонат

4-(2-Гидроксиэтил)бензонитрил (200 мг, 1,35 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) смешивали с 4-метилбензол-1-сульфонил-хлоридом (389 мг, 2,04 ммоль) и триэтиламином (569 мкл, 4,08 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=9/1→3/1→1/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (174 мг, выход 43%).

Справочный пример синтеза^a 133

4-{[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]метил}-N-метокси-N-метилцикло-гексанкарбоксамид

4-(Гидроксиметил)циклогексанкарбоновую кислоту (25,0 г, 158 ммоль) и гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (23,1 г, 237 ммоль) в хлороформе (100 мл) смешивали с гидрохлоридом 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (36,4 г, 190 ммоль), 1-гидроксибензотриазолом (5,00 г, 37,0 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (41,3 мл, 237 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (100 мл) и смешивали с имидазолом (21,5 г, 316 ммоль) и трет-бутилхлордиметилсиланом (26,2 г, 174 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=5/1→3/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (32,4 г, выход 65%).

Справочный пример синтеза^a 134

(4-{[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]метил}циклогексил)(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)метанон

Раствор комплекса изопропилмагнийхлорида - хлорида лития в тетрагидрофуране (1,3 М, 39,2 мл, 51,0 ммоль) по каплям добавляли к 4-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидину (5,00 г, 20,4 ммоль), полученному в Справочном примере синтеза^a 1, в тетрагидрофуране (50 мл) при -50°C и перемешивали при -50°C в течение 1 часа. Реакционную смесь смешивали с 4-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил}-N-метокси-N-метилциклогексан-карбоксамидом (6,44 г, 20,4 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) при -50°C, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 23 часов. После добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=3/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (5,14 г, выход 67%).

Справочный пример синтеза^a 135

135a: 1-(цис-4-{[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]метил}цикло-гексил)-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин

135b: 1-(транс-4-{[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]метил}цикло-гексил)-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин

(4-{[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]метил}циклогексил)(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)метанон (9,23 г, 24,7 ммоль) в метаноле (200 мл) смешивали с моногидратом гидразина (38,0 мл, 618 ммоль), а затем перемешивали при 80°C в течение 3 часов. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры и смешивали с этилацетатом, промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в хлороформе (240 мл) и смешивали с оксидом марганца (IV) (10,7 г, 124 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 1 дня. Реакционную смесь фильтровали и выпаривали фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=3/1 (об/об)), получив 1-(цис-4-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил)}циклогексил)-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин (Справочный пример синтеза^a 135a; бледно-желтое твердое вещество, 670 мг, выход 7%) в менее полярной фракции и 1-(транс-4-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил)}циклогексил)-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин (Справочный пример синтеза^a 135b; бледно-желтое твердое вещество, 5,02 г, выход 52%) в более полярной фракции.

Справочный пример синтеза^a 136

Гидрохлорид циклопропиламина

Циклопропиламин (0,600 мл, 8,76 ммоль) смешивали с на 1 М раствором хлороводорода в диэтиловом эфире (10 мл) при охлаждении льдом и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении и промывали образовавшийся осадок диэтиловым эфиром, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (686 мг, выход 84%).

Справочный пример синтеза^a 137

трет-Бутил-3-(диметиламино)азетидин-1-карбоксилат

трет-Бутил-3-оксоазетидин-1-карбоксилат (300 мг, 1,75 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^a 112, в метаноле (15 мл) смешивали с уксусной кислотой (1,0 мл), раствором диметиламина в тетрагидрофуране (2,0 M, 1,31 мл, 2,63 ммоль) и 2-пиколин-бораном (280 мг, 2,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. После добавления 1M водного раствора хлороводорода, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Водный слой доводили до pH 10 1 М водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (134 мг, выход 90%).

Справочный пример синтеза^a 138

трет-Бутил-3-[этил(метил)амино]азетидин-1-карбоксилат

Реакции в Справочном примере синтеза^a 137 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо раствора диметиламина в тетрагидрофуране использовали гидрохлорид N-метилэтанамина, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (121 мг, выход 46%).

Справочный пример синтеза^a 139

трет-Бутил-3-(цианометилен)азетидин-1-карбоксилат

трет-Бутилат калия (2,03 г, 21,1 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) смешивали с диэтил-цианометилфосфонатом (3,54 г, 20,0 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при охлаждении льдом и перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь смешивали с трет-бутил-3-оксоазетидин-1-карбоксилатом (2,96 г, 17,3 ммоль), полученным в Справочном примере синтеза^a 112, в тетрагидрофуране (20 мл) при охлаждении льдом, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=3/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (1,93 г, выход 58%).

Справочный пример синтеза^a 140

3-Гидрокси-N-метокси-N-метиладамантан-1-карбоксамид

3-Гидроксиадамантан-1-карбоновую кислоту (500 мг, 2,55 ммоль) в дихлорметане (15 мл) смешивали с гидрохлоридом 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (587 мг, 3,06 ммоль), 1-гидроксибензотриазолом (103 мг, 0,765 ммоль), гидрохлоридом N,O-диметилгидроксиламина (298 мг, 3,06 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (1,06 мл, 6,12 ммоль), а затем перемешивали при 40°C в течение 1 часа. Реакционную смесь перемешивали с 4-диметиламинопиридином (779 мг, 6,38 ммоль) при 40°C в течение 1 часа. После добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония, реакционную смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали 1M соляной кислотой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении, получив указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (248 мг, выход 41%).

Справочный пример синтеза^a 141

3-Гидроксиадамантан-1-ил)(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)метанон

Раствор изопропилмагнийхлорида в тетрагидрофуране (2,0 М, 0,518 мл, 1,035 ммоль) постепенно по каплям добавляли к 4-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидину (56,4 мг, 0,230 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл), охлажденном до -78°C, и перемешивали полученную реакционную смесь при -78°C в течение 15 минут. Реакционную смесь смешивали с раствором (2,6-диметилфенил)магнийбромида в тетрагидрофуране (1,0 М, 0,575 мл, 0,575 ммоль) и 3-гидрокси-N-метокси-N-метиладамантан-1-карбоксамидом (55,1 мг, 0,23 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. После добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (этилацетат), получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (22,5 мг, выход 33%).

Пример синтеза^a 1

1-Циклогексил-3-метил-7H-имидазо[1,5-c]пирроло[3,2-e]пиримидин

Циклогексил[7-(триизопропилсилил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]метанон (48,2 мг, 0,120 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^a 4, в уксусной кислоте (1,2 мл) перемешивали с ацетатом аммония (46,2 мг, 0,600 ммоль) и ацетальдегидом (чистота 90%, 15 мкл, 0,24 ммоль) при 110°C в течение 2,5 часов, после чего реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры, подщелачивали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (пластина NH-PLC05 производства Fuji Silysia Chemical Ltd.: этилацетат) и дополнительно очищали при таких же условиях, получив указанное в заголовке соединение в виде твердого коричневого вещества (12,4 мг, выход 41%).

Пример синтеза^a 2

1-Циклогексил-7H-имидазо[1,5-c]пирроло[3,2-e]пиримидин

Циклогексил[7-(триизопропилсилил)-7H-пирроло[2,3-d]-пиримидин-4-ил]метанон (52,5 мг, 0,136 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^a 4, в формамиде (2 мл) перемешивали с муравьиной кислотой (0,4 мл) при 170°C в течение 2 часов. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры и, после добавления воды по каплям, подщелачивали 10 М водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток перемешивали с оксихлоридом фосфора (2 мл) при 110°C в течение 4 часов. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры и, после добавления воды по каплям, подщелачивали 10 М водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (колонка Hi Flash амино-типа производства Yamazen Corporation: хлороформ/метанол=7/1 (об/об)) и дополнительно очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (пластина NH-PLC05 производства Fuji Silysia Chemical Ltd.: этилацетат), получив указанное в заголовке соединение в виде твердого коричневого вещества (2,29 мг, выход 7%).

Пример синтеза^a 3

Бензил-3-(7H-имидазо[1,5-c]пирроло[3,2-e]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат

Бензил-3-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7H-имидазо[1,5-c]пирроло[3,2-e]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат, полученный в Справочном примере синтеза^a 20, в дихлорметане (1 мл) перемешивали с трифторуксусной кислотой (0,5 мл) при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении и подвергали азеотропной перегонке с толуолом. Полученный остаток растворяли в смеси дихлорметана (1 мл) и метанола (0,5 мл) и перемешивали с этилендиамином (50 мкл, 0,75 ммоль) и 1 М водным гидроксидом натрия (0,5 мл, 0,5 ммоль) при комнатной температуре в течение одного дня. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным водным раствором хлорида натрия, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (колонка Hi Flash амино-типа производства Yamazen Corporation: хлороформ/метанол=10/1→5/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (17,3 мг, выход 52%).

Пример синтеза^a 4

3-[3-(7H-имидазо[1,5-c]пирроло[3,2-e]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-3-оксопропаннитрил

Бензил-3-(7H-имидазо[1,5-c]пирроло[3,2-e]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (13,3 мг, 0,0354 ммоль) и 10%-ый гидроксид палладия на угле (небольшое количество) в этаноле (1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали и выпаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (1 мл) и перемешивали с 2-цианоуксусной кислотой (5,0 мг, 0,054 ммоль), гексафторфосфатом O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (27,5 мг, 0,0722 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (19,0 мкл, 0,11 ммоль) при комнатной температуре в течение одного дня. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (пластина NH-PLC05 производства Fuji Silysia Chemical Ltd.: хлороформ/метанол =15/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (1,02 мг, выход 11%).

Пример синтеза^a 5

1-o-Толил-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин

(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)(о-толил)метанон (50,0 мг, 0,211 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^a 10, в метаноле (1 мл) перемешивали с моногидратом гидразина (295 мкл, 9,48 ммоль) при 75°C в течение 7 часов. После добавления воды и 1 М водного раствора гидроксида натрия, реакционную смесь экстрагировали хлороформом, и органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток (бледно-желтое аморфное вещество, 60,3 мг) растворяли в хлороформе (4 мл) и перемешивали с диоксидом марганца (91,6 мг, 1,05 ммоль) при 75°C в течение 6 часов. Реакционную смесь фильтровали и выпаривали фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=4/1→1/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (21,5 мг, выход 41%).

Пример синтеза^a 6

1-Циклогексил-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин

Реакции в Примере синтеза^a 5 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо (7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)(о-толил)метанона использовали циклогексил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)метанон, полученный в Справочном примере синтеза^a 12, получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (76,6 мг, выход 73%).

Пример синтеза^a 7

1-(2-Метилциклогексил)-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин

Реакции в Примере синтеза^a 5 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо (7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)(о-толил)метанона использовали (2-метилциклогексил)(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)метанон, полученный в Справочном примере синтеза^a 14, получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого аморфного вещества (16,9 мг, выход 32%).

Пример синтеза^a 8

1-Циклогексил-2H-имидазо[1,5-c]пирроло[3,2-e]пиримидин-3(7H)-тион

Циклогексил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)метанон (50 мг, 0,22 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^a 12, в метаноле (1 мл) перемешивали с гидроксиламином (50% по весу, водн., 735 мкл, 12,0 ммоль) при 75°C в течение 6 часов. После добавления воды и 1 М водного раствора гидроксида натрия, реакционную смесь экстрагировали хлороформом, и органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток (бесцветное масло, 53,0 мг) растворяли в метаноле (3 мл) и перемешивали с цинком (128 мг, 1,96 ммоль) и уксусной кислотой (37,5 мкл, 0,654 ммоль) при 75°C в течение 7 часов, после чего реакционную смесь фильтровали. К фильтрату добавляли хлороформ и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и выпавший осадок отделяли фильтрацией. Фильтрат экстрагировали хлороформом, и органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток (бледно-желтое масло, 23,7 мг) растворяли в метаноле (1 мл) и перемешивали с сероуглеродом (62,0 мкл, 1,03 ммоль) и триэтиламином (43,0 мкл, 0,309 ммоль) при 75°C в течение 2 часов. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (колонка Hi Flash амино-типа производства Yamazen Corporation: хлороформ/метанол=10/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде твердого желтого вещества (22,6 мг, выход 38%).

Пример синтеза^a 9

1-Циклогексил-2H-имидазо[1,5-c]пирроло[3,2-e]пиримидин-3(7H)-он

Циклогексил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)метанон (100 мг, 0,436 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^a 12, в метаноле (2 мл) перемешивали с гидроксиламином (50% по весу, водн., 1,34 мл, 21,8 ммоль) при 75°C в течение 5 часов. После добавления воды и 1 М водного раствора гидроксида натрия, реакционную смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток (бесцветное масло, 110 мг) растворяли в метаноле (3 мл) и перемешивали с цинком (258 мг, 3,93 ммоль) и уксусной кислотой (75,0 мкл, 1,31 ммоль) при 70°C в течение 7,5 часов, после чего реакционную смесь фильтровали. К фильтрату добавляли хлороформ и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и выпавший осадок отделяли фильтрацией. Фильтрат экстрагировали дихлорметаном, и органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток (бледно-желтое аморфное вещество, 57,5 мг) растворяли в хлороформе (1 мл) и перемешивали с трифосгеном (29,6 мг, 0,0999 ммоль) при комнатной температуре в течение 3 часов. После добавления метанола, реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (колонка Hi Flash амино-типа производства Yamazen Corporation: хлороформ/метанол=10/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде твердого желтого вещества (6,0 мг, выход 5,4%).

Пример синтеза^a 10

[транс-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метанол

1-{транс-4-[(трет-Бутилдифенилсилилокси)метил]циклогексил}-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин (48,0 мг, 0,0942 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^a 24, в тетрагидрофуране (3 мл) охлаждали льдом и перемешивали с фторидом тетрабутиламмония (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 104 мкл, 0,104 ммоль) в течение 4 часов, при этом температуру постепенно повышали до комнатной температуры. После добавления воды, реакционный раствор экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол=10/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (25,3 мг, выход 99%).

Пример синтеза^a 11

трет-Бутил-4-метил-3-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат

Реакции в Примере синтеза^a 5 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо (7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)(о-толил)метанона использовали трет-бутил-4-метил-3-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-карбонил)пиперидин-1-карбоксилат, полученный в Справочном примере синтеза^a 27, получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (1,0 мг, выход 1,3%).

Пример синтеза^a 12

3-[4-Метил-3-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-3-оксопропаннитрил

трет-Бутил-4-метил-3-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (5,6 мг, 0,016 ммоль) в 4 М растворе хлороводорода в 1,4-диоксане (1,0 мл) перемешивали при охлаждении льдом в течение 1 часа и выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (1 мл) и смешивали с 2-цианоуксусной кислотой (2,7 мг, 0,0314 ммоль) и гексафторфосфатом O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (11,9 мг, 0,0314 ммоль), а затем с N,N-диизопропилэтиламином (0,0082 мл, 0,0471 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (пластина NH-PLC05 производства Fuji Silysia Chemical Ltd.: хлороформ/метанол =15/1 (об/об)) и дополнительно очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (этилацетат), получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (0,62 мг, выход 12%).

Пример синтеза^a 13

трет-Бутил-3-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат

Реакции в Примере синтеза^a 5 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо (7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)(о-толил)метанона использовали трет-бутил-3-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-карбонил)пиперидин-1-карбоксилат, полученный в Справочном примере синтеза^a 29, получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (48,2 мг, выход 47%).

Пример синтеза^a 14

Бензил-3-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат

Реакции в Примере синтеза^a 5 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо (7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)(о-толил)метанона использовали бензил-3-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-карбонил)пиперидин-1-карбоксилат, полученный в Справочном примере синтеза^a 32, получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (185 мг, выход 85%).

Пример синтеза^a 15

1-(Пиперидин-3-ил)-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин

Бензил-3-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (25,0 мг, 0,0664 ммоль) в этаноле перемешивали с 5%-ым палладием на угле (10 мг) в атмосфере водорода при 50°C в течение 2,5 часов. Реакционную смесь фильтровали и выпаривали фильтрат при пониженном давлении, получив указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (16,1 мг, количественный выход).

Пример синтеза^a 16

1-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин

Реакции в Примере синтеза^a 5 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо (7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)(о-толил)метанона использовали (1-бензил-пиперидин-3-ил)(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)метанон, полученный в Справочном примере синтеза^a 35, получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (2,6 мг, выход 2,5%).

Пример синтеза^a 17

1-[3-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-3,3,3-трифторпропан-1-он

1-(Пиперидин-3-ил)-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин (20,0 мг, 0,0825 ммоль), полученный в Примере синтеза^a 15, в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) смешивали с 3,3,3-трифторпропановой кислотой (8,6 мкл, 0,099 ммоль) и гексафторфосфатом O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (62,7 мг, 0,165 ммоль), а затем с N,N-диизопропилэтиламином (0,0431 мл, 0,248 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение одного дня. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=1/1→1/2 (об/об)→этилацетат), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (7,3 мг, выход 25%).

Пример синтеза^a 18

1-[1-(Пиридин-3-илметил)пиперидин-3-ил]-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин

1-(Пиперидин-3-ил)-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин (21,9 мг, 0,0903 ммоль), полученный в Примере синтеза^a 15, в метаноле (1,5 мл) перемешивали с 3-пиридинкарбоксиальдегидом (12,7 мкл, 0,135 ммоль) при 50°C в течение 1,5 часов, затем с небольшим количеством уксусной кислоты при комнатной температуре в течение 2 часов и с триацетоксиборогидридом натрия (28,6 мг, 0,135 ммоль) при комнатной температуре в течение одного дня. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали хлороформом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (колонка Hi Flash амино-типа производства Yamazen Corporation: хлороформ/метанол=15/1 (об/об)), а затем с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (пластина NH-PLC05 производства Fuji Silysia Chemical Ltd.: этилацетат), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (5,8 мг, выход 19%).

Пример синтеза^a 19

5-{[3-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)-пиперидин-1-ил]метил}тиазол

Реакции в Примере синтеза^a 18 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 3-пиридинкарбоксиальдегида использовали тиазол-5-карбальдегид, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (3,4 мг, выход 12%).

Пример синтеза^a 20

3-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)-N-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксамид

1-(Пиперидин-3-ил)-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин (22,1 мг, 0,0912 ммоль), полученный в Примере синтеза^a 15, в тетрагидрофуране (1,5 мл) перемешивали с фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илкарбаматом (24,1 мг, 0,109 ммоль), полученным в Справочном примере синтеза^a 36, и триэтиламином (0,0191 мг, 0,137 ммоль) при 60°C в течение 1,5 часов, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение одного дня. Образовавшийся в реакционной смеси осадок промывали этилацетатом, метанолом и тетрагидрофураном и сушили твердое вещество при пониженном давлении, получив указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (2,4 мг, выход 7%).

Пример синтеза^a 21

N-(3-Метилизотиазол-5-ил)-3-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]-триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид

1-(Пиперидин-3-ил)-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин (23,2 мг, 0,0957 ммоль), полученный в Примере синтеза^a 15, в тетрагидрофуране (1,5 мл) перемешивали с фенил-(3-метилизотиазол-5-ил)карбаматом (26,9 мг, 0,115 ммоль), полученным в Справочном примере синтеза^a 37, и триэтиламином (0,0201 мл, 0,144 ммоль) при 60°C в течение 1,5 часов. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (колонка Hi Flash амино-типа производства Yamazen Corporation: хлороформ/метанол=7/1 (об/об)) и промывали полученное твердое вещество этилацетатом, метанолом и тетрагидрофураном, получив указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (3,0 мг, выход 8,3%).

Пример синтеза^a 22

4-{[3-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил]метил}бензонитрил

1-(Пиперидин-3-ил)-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин (29,4 мг, 0,121 ммоль), полученный в Примере синтеза^a 15, в ацетонитриле (1,5 мл) перемешивали с 4-(бромметил)-бензонитрилом (31,0 мг, 0,168 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (0,0317 мл, 0,182 ммоль) при 60°C в течение 2 часов. Реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (колонка Hi Flash амино-типа производства Yamazen Corporation: гексан/этилацетат=1/1 (об/об)→этилацетат), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (24,9 мг, выход 58%).

Пример синтеза^a 23

1-{1-[4-(Трифторметил)бензил]пиперидин-3-ил}-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин

Реакции в Примере синтеза^a 22 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 4-(бромметил)бензо-нитрила использовали 1-(бромметил)-4-(трифторметил)бензол, получив указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (30,9 мг, выход 68%).

Пример синтеза^a 24

трет-Бутил-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат

Реакции в Примере синтеза^a 5 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо (7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)(о-толил)метанона использовали трет-бутил-4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-карбонил)пиперидин-1-карбоксилат, полученный в Справочном примере синтеза^a 39, получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (157 мг, выход 69%).

Пример синтеза^a 25

1-[1-(2,2,2-Трифторэтил)пиперидин-4-ил]-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин

Реакции в Примере синтеза^a 5 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо (7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)(о-толил)метанона использовали (7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)[1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил]метанон, полученный в Справочном примере синтеза^a 42, получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (6,6 мг, выход 12%).

Пример синтеза^a 26

Бензил-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат

Реакции в Примере синтеза^a 5 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо (7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)(о-толил)метанона использовали бензил-4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-карбонил)пиперидин-1-карбоксилат, полученный в Справочном примере синтеза^a 44, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (49,6 мг, выход 34%).

Пример синтеза^a 27

1-(Пиперидин-4-ил)-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин

5%-ый палладий на угле (10,0 мг) добавляли к бензил-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилату (30,0 мг, 0,0800 ммоль) в метаноле (2 мл) под атмосферой аргона и, после продувки системы реакции водородом, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов, а затем фильтровали. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Полученное твердое желтое вещество промывали метанолом и собирали фильтрацией, получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (5,0 мг, выход 26%).

Пример синтеза^a 28

1-[1-(Пиридин-3-илметил)пиперидин-4-ил]-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин

1-(Пиперидин-4-ил)-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин (11,0 мг, 0,0450 ммоль) в смеси метанола (1 мл) и тетрагидрофурана (1 мл) перемешивали с 3-пиридинкарбоксиальдегидом (5,0 мкл, 0,054 ммоль), уксусной кислотой (33 мкл) и цианоборогидридом натрия (4,3 мг, 0,068 ммоль) при комнатной температуре в течение одного дня. Реакционную смесь перемешивали с триацетоксиборогидридом натрия (10,0 мг, 0,047 ммоль) еще в течение 2 часов. Полученную реакционную смесь дважды очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (метанол/хлороформ=1/9 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (1,4 мг, выход 9,3%).

Пример синтеза^a 29

1-[4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-3,3,3-трифторпропан-1-он

Ацетат 1-(пиперидин-4-ил)-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]-триазоло[1,5-c]пиримидина (30,0 мг, 0,0992 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^a 104, в N,N-диметилформамиде (1 мл) перемешивали с 3,3,3-трифторпропионовой кислотой (14,0 мкл, 0,161 ммоль), гидрохлоридом 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (48,0 мг, 0,248 ммоль), 1-гидроксибензотриазолом (34,0 мг, 0,248 ммоль) и триэтиламином (43,0 мкл, 0,310 ммоль) при комнатной температуре в течение 3 часов, а затем с водой (1 мл) в течение еще 1 дня. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=2/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (11,7 мг, выход 34%).

Пример синтеза^a 30

4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)-N-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксамид

Ацетат 1-(пиперидин-4-ил)-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]-триазоло[1,5-c]пиримидина (25,0 мг, 0,0827 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^a 104, в тетрагидрофуране (1 мл) перемешивали с фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илкарбаматом (27,0 мг, 0,124 ммоль), полученным в Справочном примере синтеза^a 36, и триэтиламином (22,0 мкл, 0,155 ммоль) при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат, и нерастворенные вещества собирали фильтрацией. Полученное твердое вещество промывали метанолом, хлороформом, ацетонитрилом и этанолом, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (19,3 мг, выход 63%).

Пример синтеза^a 31

N-(3-Метилизотиазол-5-ил)-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]-триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид

Реакции Примера синтеза^a 30 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илкарбамата использовали фенил-(3-метилизотиазол-5-ил)-карбамат, полученный в Справочном примере синтеза^a 37, получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (17,6 мг, выход 56%).

Пример синтеза^a 32

1-(1-Бензилпиперидин-4-ил)-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин

Ацетат 1-(пиперидин-4-ил)-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]-триазоло[1,5-c]пиримидина (20,0 мг, 0,0662 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^a 104, в ацетонитриле (1 мл) перемешивали с бензилбромидом (15,0 мкл, 0,124 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (28,0 мкл, 0,166 ммоль) при 60°C в течение 2 часов. Реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (метанол/хлороформ=1/30→1/25 (об/об)) и полученное твердое вещество промывали изопропиловым эфиром, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (2,92 мг, выход 13%).

Примеры синтеза^a 33-43

Реакции в Примере синтеза^a 32 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо бензилбромида использовали 4-(трифторметил)бензилбромид, 4-цианобензилбромид, 3-цианобензилбромид, 4-(хлорметил)-3,5-диметилизоксазол, 4-(трифторметокси)бензилбромид, 4-(трифторметилтио)бензилбромид, 3-(трифторметил)бензилбромид, 4-(бромметил)-3-фторбензонитрил, 1-бром-4-(бромметил)бензол, 1-(2-бромэтил)-4-(трифторметил)бензол или 4-фторбензилбромид, получив соединения Примеров синтеза^a 33-43. Названия, морфологии и выходы синтезированных соединений показаны в Таблице^a 7.

Таблица^a 7 Пр. Название соединения Морфология Выход 33 1-{1-[4-(трифторметил)бензил]пиперидин-4-ил)-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 64% 34 4-{[4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил]метил]бензонитрил бледно-желтое твердое вещество 38% 35 3-{[4-(7H-пирроло[3,2- бесцветное 37%

e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил]метил]бензонитрил твердое вещество 36 4-{[4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил]метил)-3,5-диметилизоксазол бесцветное твердое вещество 38% 37 1-{1-[4-(трифторметокси)бензил]пиперидин-4-ил)-7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 33% 38 1-(1-{4-[(трифторметил)тио]бензил}пиперидин-4-ил)-7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 28% 39 1-{1-[3-(трифторметил)бензил]пиперидин-4-ил)-7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 35% 40 4-{[4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил]метил)-3-фторбензонитрил бесцветное твердое вещество 45% 41 1-[1-(4-бромбензил)пиперидин-4-ил]-7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-с]пиримидин бесцветное твердое вещество 64% 42 гидрохлорид 1-{1-[4- бесцветное 33%

(трифторметил)фенэтил]пиперидин-4-ил]-7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидина твердое вещество 43 1-[1-(4-фторбензил)пиперидин-4-ил]-7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 2,0%

Пример синтеза^a 44

5-{[4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил]метил}тиазол

Ацетат 1-(Пиперидин-4-ил)-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]-триазоло[1,5-c]пиримидина (20,0 мг, 0,0662 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^a 104, в метаноле (1 мл) перемешивали с тиазол-5-карбальдегидом (11,0 мкл, 0,124 ммоль), уксусной кислотой (100 мкл) и 2-пиколин-бораном (13,0 мг, 0,124 ммоль) при комнатной температуре в течение одного дня. Реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (метанол/хлороформ=1/30→1/25→1/20 (об/об)). Полученное твердое вещество промывали изопропиловым эфиром, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (9,05 мг, выход 40%).

Примеры синтеза 45-55

Реакции в Примере синтеза 44 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо тиазол-5-карбальдегида использовали 3-фенилпропиональдегид, 3-фтор-4-метоксибензальдегид, 3,5-бис(трифторметил)бензальдегид, 2-формилтиазол, 5-хлортиофен-2-карбоксальдегид, циклогексанкарбоксальдегид, циклопентанон, 6-(трифторметил)-3-пиридинкарбоксальдегид, 3,5-дифтор-4-формилбензонитрил, 4-хлорбензальдегид или 3-фторбензальдегид, получив соединения Примеров синтеза^a 45-55. Названия, морфологии и выходы синтезированных соединений показаны в Таблице^a 8.

Таблица^a 8 Пр. Название соединения Морфология Выход 45 1-[1-(3-фенилпропил)пиперидин-4-ил]-7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 35% 46 1-[1-(3-фтор-4-метоксибензил)пиперидин-4-ил]-7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 62% 47 1-{1-[3,5-бис(трифторметил)бензил]пиперидин-4-ил)-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 31% 48 2-{[4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил]метил}тиазол бесцветное твердое вещество 61% 49 1-{1-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-с]пиримидин бесцветное твердое вещество 27% 50 1-[1-(циклогексилметил)пиперидин-4-ил]-7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 41%

51 1-(1-циклопентилпиперидин-4-ил)-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 63% 52 1-(1-{[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]метил}пиперидин-4-ил)-7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 55% 53 4-{[4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил]метил}-3,5-дифторбензонитрил бесцветное твердое вещество 5,0% 54 1-[1-(4-хлорбензил)пиперидин-4-ил]-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 24% 55 1-[1-(3-фторбензил)пиперидин-4-ил]-7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 33%

Пример синтеза^a 56

1-{1-[4-(Трифторметил)циклогексил]пиперидин-4-ил}-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин

Реакции в Примере синтеза^a 44 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо тиазол-5-карбальдегида использовали 4-(трифторметил)циклогексанон, получив смесь изомеров в виде бледно-желтого твердого вещества. Смесь изомеров очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (метанол/хлороформ=1/9 (об/об)), получив два изомера соединения, указанного в заголовке, в менее полярной фракции (Пример синтеза^a 56a; бледно-желтое твердое вещество, 5,6 мг, выход 22%) и в более полярной фракции (Пример синтеза^a 56b; бледно-желтое твердое вещество, 4,9 мг, выход 19%).

Пример синтеза^a 57

4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)-N-[3-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-карбоксамид

Ацетат 1-(Пиперидин-4-ил)-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]-триазоло[1,5-c]пиримидина (20,0 мг, 0,0662 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^a 104, в тетрагидрофуране (1 мл) перемешивали с 3-(трифторметил)фенилизоцианатом (14,0 мкл, 0,0990 ммоль) и триэтиламином (14,0 мкл, 0,0990 ммоль) при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (метанол/хлороформ=1/9 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде светло-серого твердого вещества (7,5 мг, выход 27%).

Пример синтеза^a 58

[4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил][4-(трифторметил)фенил]метанон

Ацетат 1-(пиперидин-4-ил)-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]-триазоло[1,5-c]пиримидина (20,0 мг, 0,0662 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^a 104, в N,N-диметилформамиде (1 мл) перемешивали с 4-(трифторметил)бензоилхлоридом (14,8 мкл, 0,100 ммоль) и триэтиламином (13,9 мкл, 0,100 ммоль) при охлаждении льдом в течение 80 минут. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали хлороформом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (метанол/хлороформ=1/19 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (16,3 мг, выход 59%).

Пример синтеза^a 59

трет-Бутил-[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]карбамат

Реакции в Примере синтеза^a 5 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо (7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)(о-толил)метанона использовали трет-бутил-[транс-4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-карбонил)циклогексил]-карбамат, полученный в Справочном примере синтеза^a 46, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (4,7 мг, выход 15%).

Пример синтеза^a 60

Бензил-[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]карбамат

Реакции в Примере синтеза^a 5 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо (7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)(о-толил)метанона использовали бензил-[транс-4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-карбонил)циклогексил]карбамат, полученный в Справочном примере синтеза^a 48, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (10,0 мг, выход 29%).

Пример синтеза^a 61

транс-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил) циклогексанамин

5%-ый палладий на угле (5,00 мг) добавляли к бензил[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)-циклогексил]карбамату (7,00 мг, 0,0180 ммоль) в смеси этанола (1 мл) и хлороформа (1 мл) под атмосферой аргона и, после продувки системы реакции водородом, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного дня, а затем фильтровали. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (пластина NH-PLC05 производства Fuji Silysia Chemical Ltd. :метанол/хлороформ=1/19 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (0,35 мг, выход 8,0%).

Пример синтеза^a 62

1-[транс-4-(Метоксиметил)циклогексил]-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин

Реакции в Примере синтеза^a 5 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо (7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)(о-толил)метанона использовали [транс-4-(метоксиметил)циклогексил](7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)метанон, полученный в Справочном примере синтеза^a 50, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (52,4 мг, выход 63%).

Пример синтеза^a 63

1-[транс-4-метоксициклогексил]-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин

Реакции в Примере синтеза^a 5 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо (7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)(о-толил)метанона использовали (транс-4-метоксициклогексил)(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)метанон, полученный в Справочном примере синтеза^a 53, получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (7,80 мг, выход 7,6%).

Примеры синтеза^a 64-69

Реакции в Примере синтеза^a 5 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо (7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)(о-толил)метанона использовали соединения, полученные в Справочных примерах синтеза^a 61-66, получив указанные в заголовках соединения Примеров синтеза^a 64-69. Названия, морфологии и выходы синтезированных соединений показаны в Таблице^a 9.

Таблица^a 9 Пр. Название соединения Морфология Выход 64 1-(4,4-дифторциклогексил)-7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бледно-кремовое твердое вещество 51% 65 1-(бицикло[2,2,1]гептан-2-ил)-7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 47% 66 1-циклогептил-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 49% 67 1-циклобутил-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 56% 68 1-циклопентил-7H-пирроло[3,2- желтое аморфное 10%

е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин вещество 69 1-[транс-4-(трифторметил)циклогексил]-7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-с]пиримидин бесцветное твердое вещество 12%

Пример синтеза^a 70

1-[транс-4-(Трифторметил)циклогексил]-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин

Реакции в Примере синтеза^a 5 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо (7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)(о-толил)метанона использовали (7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)[цис-4-(трифторметил)циклогексил]метанон, полученный в Справочном примере синтеза^a 67, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (12,0 мг, выход 23%) (хотя в качестве исходного вещества использовали цис-изомер, был получен только транс-изомер указанного в заголовке соединения).

Пример синтеза^a 71

S-{[транс-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}этантиоат

Трифенилфосфин (58,0 мг, 0,221 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) смешивали с диизопропилазодикарбоксилатом (116 мкл, 0,428 ммоль) и [транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метанолом (30,0 мг, 0,111 ммоль), полученным в Примере синтеза^a 10, и тиоуксусной кислотой (16,0 мкл, 0,225 ммоль) при охлаждении льдом и перемешивали в течение 30 минут, при этом температуру постепенно повышали до комнатной температуры. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан=1/10→1/3 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (22,4 мг, выход 62%).

Пример синтеза^a 72

[транс-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метилацетат

Реакции в Примере синтеза^a 71 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо тиоуксусной кислоты использовали уксусную кислоту, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (18,3 мг, выход 53%).

Пример синтеза^a 73

1-[транс-4-(Фторметил)циклогексил]-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин

[транс-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метанол (30,0 мг, 0,111 ммоль), полученный в Примере синтеза^a 10, суспендированный в дихлорметане (3 мл), смешивали с трифторидом N,N-диэтиламиносеры (16,1 мкл, 0,122 ммоль) при охлаждении льдом и перемешивали в течение 30 минут, при этом температуру постепенно повышали до комнатной температуры. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан=1/5→1/3 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (6,7 мг, выход 22%).

Пример синтеза^a 74

1-[транс-4-(Бромметил)циклогексил]-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин

[транс-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метанол (50,0 мг, 0,184 ммоль), полученный в Примере синтеза^a 10, в дихлорметане (3 мл) смешивали с трифенилфосфином (58,0 мг, 0,221 ммоль) и N-бромсукцинимидом (39,0 мг, 0,221 ммоль) при охлаждении льдом и перемешивали в течение 19 часов, при этом температуру постепенно повышали до комнатной температуры. Реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан=1/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (27,4 мг, выход 44%).

Пример синтеза^a 75

1-[транс-4-(Хлорметил)циклогексил]-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин

Реакции в Примере синтеза^a 74 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо N-бромсукцинимида использовали N-хлорсукцинимид, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (1,25 мг, выход 2%).

Пример синтеза^a 76

[транс-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метантиол

S-{[транс-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}этантиоат (30,0 мг, 0,0911 ммоль), полученный в Примере синтеза^a 71, в метаноле (2 мл) перемешивали с метилатом натрия (28% по весу раствор в метаноле, 10 мкл) при комнатной температуре в течение 30 минут. Твердое вещество, образовавшееся в реакционном растворе, удаляли при фильтрации и промывали метанолом. Фильтрат и промывки смешивали с водой, а выпавший осадок собирали фильтрацией и сушили при пониженном давлении, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (12,9 мг, выход 49%).

Пример синтеза^a 77

1-{транс-4-[(Метилсульфонил)метил]циклогексил}-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин

1-[транс-4-(Бромметил)циклогексил]-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин (27,3 мг, 0,0817 ммоль), полученный в Примере синтеза^a 74, в N,N-диметилформамиде (2 мл) перемешивали с метансульфинатом натрия (10,8 мг, 0,106 ммоль) при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем при 65°C в течение 1,5 часов. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры и перемешивали с метансульфинатом натрия (21,7 мг, 0,212 ммоль) при 65°C в течение 7,5 часов. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остатки очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан=1/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (5,3 мг, выход 25%).

Пример синтеза^a 78

транс-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)-циклогексанкарбальдегид

[транс-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метанол (50,0 мг, 0,184 ммоль), полученный в Примере синтеза^a 10, в смеси толуола (1 мл) и диметилсульфоксида (200 мкл) перемешивали с 2-иодоксибензойной кислотой (62,0 мг, 0,221 ммоль) при комнатной температуре в течение 30 минут и при 50°C в течение 3 часов. После добавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остатки очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан=1/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (38,0 мг, выход 77%).

Пример синтеза^a 79

1-[транс-4-(Дифторметил)циклогексил]-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин

Реакции в Примере синтеза^a 73 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо [транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)-циклогексил]метанола использовали транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексанкарбальдегид, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (21,1 мг, выход 65%).

Пример синтеза^a 80

транс-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)-циклогексанкарбоновая кислота

транс-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексанкарбальдегид (25,8 мг, 0,0958 ммоль), полученный в Примере синтеза^a 78, в трет-бутаноле (0,31 мл) смешивали с дигидрофосфатом натрия (34,4 мг, 0,287 ммоль), водой (0,31 мл) и 2-метил-2-бутеном (0,31 мл, 2,87 ммоль), а затем с хлоритом натрия (43,3 мг, 0,479 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После добавления насыщенного водного раствора тиосульфата натрия, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол=10/1→4/1→2/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (14,7 мг, выход 54%).

Пример синтеза^a 81

транс-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)-циклогексанол

1-{4-[(трет-Бутилдифенилсилил)окси]циклогексил}-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин (400 мг, 0,807 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^a 70, в тетрагидрофуране (8 мл) смешивали с фторидом тетрабутиламмония (1М раствор в тетрагидрофуране, 0,97 мл, 0,986 ммоль) при охлаждении льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, а затем при 40°C в течение 1,5 часов. Реакционный раствор перемешивали с фторидом тетрабутиламмония (1М раствор в тетрагидрофуране, 0,458 мл, 0,484 ммоль) при 40°C в течение 1 часа. После добавления воды, реакционный раствор экстрагировали хлороформом, и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат→хлороформ/метанол=10/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (78,1 мг, выход 37%).

Пример синтеза^a 82

4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексанон

Реакции в Примере синтеза^a 78 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо [транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]-метанола использовали транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексанол, получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (27,1 мг, выход 35%).

Пример синтеза^a 83

цис-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)-циклогексанол

1-{4-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]циклогексил}-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин (1,18 г, 3,16 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^a 74, в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали с фторидом тетрабутиламмония (1М раствор в тетрагидрофуране, 3,8 мл, 3,79 ммоль) при комнатной температуре в течение 15 часов, а затем с фторидом тетрабутиламмония (1М раствор в тетрагидрофуране, 7,6 мл, 7,58 ммоль) при 60°C в течение 8 часов, и затем позволяли охладиться до комнатной температуры. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан=1/1 (об/об)→этилацетат), получив менее полярную фракцию (бесцветное твердое вещество, 237 мг) и более полярную фракцию (бесцветное твердое вещество, 438 мг). Менее полярную фракцию перемешивали с фторидом тетрабутиламмония (1М раствор в тетрагидрофуране, 440 мкл) при комнатной температуре в течение 4 дней. После добавления воды, реакционный раствор экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=1/1 (об/об)→этилацетат), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (66,4 мг, выход 14%).

Пример синтеза^a 84

Бензил-4-(7H-имидазо[1,5-c]пирроло[3,2-e]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат

Реакции в Примере синтеза^a 3 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо бензил-3-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7H-имидазо[1,5-c]пирроло[3,2-e]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата использовали бензил-4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7H-имидазо[1,5-c]пирроло[3,2-e]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат, полученный в Справочном примере синтеза^a 78, получив указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (4,6 мг, выход 2%).

Пример синтеза^a 85

Бензил-4-(3-тиоксо-3,7-дигидро-2H-имидазо[1,5-c]пирроло[3,2-e]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат

Бензил-4-[амино(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)метил]-пиперидин-1-карбоксилат (50,0 мг, 0,137 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^a 79, в метаноле (1 мл) перемешивали с сероуглеродом (81,0 мкл, 1,35 ммоль) и триэтиламином (56,0 мкл, 0,405 ммоль) при 75°C в течение 1,5 часов. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры, и выпавший осадок собирали фильтрацией и промывали метанолом, получив указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (28,0 мг, выход 51%).

Пример синтеза^a 86

1-{1-[4-(Трифторметил)бензил]пиперидин-4-ил}-2H-имидазо[1,5-c]пирроло[3,2-e]пиримидин-3-(7H)-тион

Реакции в Примере синтеза^a 85 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо бензил-4-[амино(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)метил]пиперидин-1-карбоксилата использовали (7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил){1-[4-(трифтор-метил)бензил]пиперидин-4-ил}метанамин, полученный в Справочном примере синтеза^a 82, получив указанное в заголовке соединение в виде твердого желтого вещества (2,6 мг, выход 4%).

Пример синтеза^a 87

Бензил-3-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)азетидин-1-карбоксилат

Реакции в Примере синтеза^a 5 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо (7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)(о-толил)метанона использовали бензил-3-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-карбонил)азетидин-1-карбоксилат, полученный в Справочном примере синтеза^a 84, получив указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (186 мг, выход 60%).

Пример синтеза^a 88

4-{[транс-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}тиоморфолин-1,1-диоксид

транс-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексанкарбальдегид (30,0 мг, 0,111 ммоль), полученный в Примере синтеза^a 78, в смеси метанола (2 мл) и уксусной кислоты (200 мкл) перемешивали с тиоморфолин-1,1-диоксидом (22,6 мг, 0,167 ммоль) при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем с 2-пиколин-бораном (17,9 мг, 0,167 ммоль) при комнатной температуре еще в течение 3 часов. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Смесь этилацетата (1 мл), гексана (1 мл) и хлороформа (100 мкл) добавляли к остатку и выпавший осадок собирали фильтрацией, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (28,3 мг, выход 65%).

Примеры синтеза^a 89-120

Реакции в Примере синтеза^a 88 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо тиоморфолин-1,1-диоксида использовали пиперидин-4-карбонитрил, 3-аминопропаннитрил, морфолин, 4-аминобензонитрил, гидрохлорид 4-(аминометил)бензонитрила, (S)-3-фторпирролидина, (R)-3-фторпирролидин, гидрохлорид 3,3-диметилазетидина, гидрохлорид 4,4-дифторпиперидина, [4-(трифторметил)фенил]метанамин, 4-(трифторметил)анилин, 4-фторанилин, (4-фторфенил)метанамин, 4-фтор-N-метиланилин, 4-амино-3-метилбензонитрил, 2-метил-4-(трифторметокси)анилин, 4-амино-2-(трифторметил)бензонитрил, гидрохлорид (5-метилтиофен-2-ил)метанамина, гидрохлорид 2-фторэтанамина, 4-(метиламино)бензонитрил, 1-(3,4-дифторфенил)-этанамин, [4-(трифторметокси)фенил]метанамин, 2-(4-фторфенил) этанамин, [4-фтор-3-(трифторметил)фенил]метанамин, [4-(метилсульфонил)фенил]метанамин, 4-(трифторметокси)анилин, 2-хлор-4-(трифторметокси)анилин, 2-амино-5-фторбензонитрил, 4-фтор-2-(трифторметил)анилин, 4-морфолиноанилин, гидрохлорид (S)-пирролидин-3-ола или (S)-(тетрагидрофуран-2-ил)метанамин, получив соединения Примеров синтеза^a 89-120. Названия, морфологии и выходы синтезированных соединений показаны в Таблицах^a 10-12.

Таблица^a 10 Пр. Название соединения Морфология Выход 89 1-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-с]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}пиперидин-4-карбонитрил бесцветное твердое вещество 83% 90 3-({[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил)амино)пропаннитрил бесцветное твердое вещество 74% 91 4-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}морфолин бесцветное твердое вещество 73% 92 4-({[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил)амино)бензонитрил бесцветное твердое вещество 57% 93 4-[({[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}амино)метил]-бензонитрил бесцветное твердое вещество 64% 94 1-(транс-4-{[(S)-3-фторпирролидин-1-ил]метил)циклогексил)-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 80% 95 1-(транс-4-{[(R)-3-фторпирролидин-1-ил]метил)циклогексил)-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-с]пиримидин бесцветное твердое вещество 63% 96 1-{транс-4-[(3,3-диметилазетидин-1- бесцветное 37%

ил)метил]циклогексил}-7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин твердое вещество 97 1-{транс-4-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил]циклогексил]-7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 64% 98 1-{транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]-N-[4-(трифторметил)бензил]метанамин бесцветное твердое вещество 59% 99 N-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}-4-(трифторметил)анилин бесцветное твердое вещество 63% 100 N-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}-4-фторанилин бесцветное твердое вещество 31% 101 1-[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил-N-(4-фторбензил)метанамин бесцветное твердое вещество 67% 102 N-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}-4-фтор-N-метиланилин бесцветное твердое вещество 78% 103 4-({[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}амино)-3- бесцветное твердое вещество 82%

метилбензонитрил

Таблица^a 11 Пр. Название соединения Морфология Выход 104 N-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пирролидин-1-ил)циклогексил]метил}-2-метил-4-(трифторметокси)анилин бесцветное твердое вещество 66% 105 4-({[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}амино)-2-(трифторметил)бензонитрил бесцветное твердое вещество 61% 106 1-[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]-N-[(5-метилтиофен-2-ил)метил]метанамин бесцветное твердое вещество 49% 107 N-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,3-е]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}-2-фторэтанамин бесцветное твердое вещество 19% 108 4-({[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}(метил)амино)-бензонитрил бесцветное твердое вещество 36% 109 N-([транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}-1-(3,4- бесцветное твердое вещество 8,1%

дифторфенил)этанамин 110 1-[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]-N-[4-(трифторметокси)бензил]метанамин бесцветное твердое вещество 16% 111 N-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил)-2-(4-фторфенил)этанамин бледно-фиолетовое твердое вещество 12% 112 1-[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]-N-[4-фтор-3-(трифторметил)бензил]метанамин бесцветное твердое вещество 5,1% 113 1-[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]-N-[4-(метилсульфонил)бензил]метанамин бесцветное твердое вещество 5,0% 114 N-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}-4-(трифторметокси)анилин бесцветное твердое вещество 69% 115 N-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}-2-хлор-4-(трифторметокси)анилин бесцветное твердое вещество 77%

116 2-({[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}амино)-5-фторбензонитрил бесцветное твердое вещество 59%

Таблица^a 12 Пр. Название соединения Морфология Выход 117 N-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}-4-фтор-2-(трифторметил)анилин бесцветное твердое вещество 63% 118 N-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}-4-морфолиноанилин бесцветное твердое вещество 58% 119 (S)-1-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил)пирролидин-3-ол бледно-желтое твердое вещество 45% 120 1-[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]-N-{[(S)-тетрагидрофуран-2-ил]метил)метанамин бесцветное твердое вещество 33%

Пример синтеза^a 121

4-{[4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]амино}бензонитрил

4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил) циклогексанон (21,5 мг, 0,0842 ммоль), полученный в Примере синтеза^a 82, в смеси метанола (1 мл) и уксусной кислоты (0,1 мл) перемешивали с 4-аминобензонитрилом (15,0 мг, 0,126 ммоль) и 2-пиколинбораном (13,5 мг, 0,126 ммоль) при комнатной температуре в течение одного дня. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (пластина NH-PLC05 производства Fuji Silysia Chemical Ltd.: этилацетат), получив цис/транс смесь указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (17,1 мг, выход 57%).

Примеры синтеза^a 122-133

Реакции в Примере синтеза^a 121 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 4-аминобензонитрила использовали 2-(пиридин-4-ил)этанамин, 2-фенилэтанамин, морфолин, 2-[3-(трифторметил)фенил]этанамин, 2-морфолиноэтанамин, пиперидин-4-карбонитрил, 4-(трифторметил)анилин, 4-амино-3-фторбензонитрил, 4-фтор-N-метиланилин, 4-фторанилин, 4-амино-3-метилбензонитрил или 2-метил-4-(трифторметокси)анилин, получив соединения Примеров синтеза^a 122-133. Названия, морфологии и выходы синтезированных соединений показаны в Таблице^a 13.

Таблица^a 13 Пр. Название соединения Морфология Выход 122 N-[2-(пиридин-4-ил)этил]-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексанамин бесцветное твердое вещество 49%

123 N-фенэтил-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексанамин бесцветное твердое вещество 33% 124 4-[4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]морфолин бледно-коричневое твердое вещество 28% 125 4-{7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)-N-[3-(трифторметил)фенэтил]циклогексанамин бесцветное масло 2,2% 126 N-(2морфолиноэтил)-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-e]пиримидин-1-ил)циклогексанамин серое аморфное вещество 59% 127 1-[4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]пиперидин-4-карбонитрил бесцветное твердое вещество 67% 128 N-[4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]-4-(трифторметил)анилин бледно-желтое твердое вещество 71% 129 4-{[4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]амино}-3-фторбензонитрил бесцветное твердое вещество 8,8% 130 N-[4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]-4-фтор-N-метиланилин бесцветное твердое вещество 63%

131 N-[4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]-4-фторанилин бесцветное твердое вещество 59% 132 4-{[4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-с]пиримидин-1-ил)циклогексил]амино}-3-метилбензонитрил бесцветное твердое вещество 23% 133 N-[4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]-2-метил-4-(трифторметокси)анилин бесцветное твердое вещество 22%

Пример синтеза^a 134

134a: 4-{[цис-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]амино}бензонитрил

134b: 4-{[транс-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]амино}бензонитрил

4-{[4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]амино}бензонитрил (16,5 мг, 0,462 ммоль), полученный в Примере синтеза^a 121, разделяли с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=1/2 (об/об)) на 4-{[цис-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]амино}бензонитрил (Пример синтеза^a 134a; бледно-желтое твердое вещество, 7,3 мг, выход 44%) в менее полярной фракции и на 4-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]амино}-бензонитрил (Пример синтеза^a 134b; бледно-желтое твердое вещество, 3,0 мг, выход 18%) в более полярной фракции.

Пример синтеза^a 135

135a: цис-N-Фенэтил-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексанамин

135b: транс-N-Фенэтил-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексанамин

Реакции в Примере синтеза^a 134 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 4-{[4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)-циклогексил]амино}бензонитрила использовали N-фенэтил-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексанамин, полученный в Примере синтеза^a 123, получив цис-N-фенэтил-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексан-амин (Пример синтеза^a 135a; бесцветное твердое вещество, 3,22 мг, выход 16%) в менее полярной фракции и транс-N-фенэтил-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)-циклогексанамин (Пример синтеза^a 135b; бесцветное твердое вещество, 2,52 мг, выход 11%) в более полярной фракции.

Пример синтеза^a 136

136a: цис-N-(3-Фенилпропил)-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]-триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексанамин

136b: транс-N-(3-Фенилпропил)-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексанамин

4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексанон (30,0 мг, 0,118 ммоль), полученный в Примере синтеза^a 82, в смеси метанола (1,5 мл) и уксусной кислоты (0,15 мл) смешивали с 3-фенилпропан-1-амином (25,0 мкл, 0,176 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали при 40°C в течение 30 минут. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры и перемешивали с 2-пиколин-бораном (19,0 мг, 0,176 ммоль) при комнатной температуре в течение одного дня. После добавления 1 М соляной кислоты и этилацетата, водный слой отделяли и, после добавления 1 М водного раствора гидроксида натрия, экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (колонка с амино-силикагелем Hi Flash производства Yamazen Corporation: этилацетат/гексан=1/1 (об/об)→этилацетат), получив цис-N-(3-фенилпропил)-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексанамин (Пример синтеза^a 136a; бесцветное масло, 6,00 мг, выход 13%) в менее полярной фракции и транс-N-(3-фенилпропил)-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексанамин (Пример синтеза^a 136b; бесцветное твердое вещество, 2,52 мг, выход 5,7%) в более полярной фракции.

Примеры синтеза^a 137-139

Реакции в Примере синтеза^a 136 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 3-фенилпропан-1-амина использовали 4-(аминометил)бензонитрил, [4-(трифторметил)фенил]метанамин или морфолин-4-амин, получив соединения Примеров синтеза^a 137a - 139a в менее полярных фракциях и соединения Примеров синтеза^a 137b - 139b в более полярных фракциях. Названия, морфологии и выходы синтезированных соединений показаны в Таблице^a 14.

Таблица^a 14 Пр. Название соединения Морфология Выход 137а 4-({[цис-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]амино)метил)бензонитрил бесцветное твердое вещество 39% 137b 4-({[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]амино)метил)бензонитрил бесцветное твердое вещество 40% 138а цис-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)-N-[4-(трифторметил)бензил]циклогексанамин бесцветное твердое вещество 51% 138b транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)-N-[4-(трифторметил)бензил]циклогексанамин бесцветное твердое вещество 30% 139а N-[цис-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]морфолин-4-амин бледно-желтое твердое вещество 21% 139b N-[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]морфолин-4-амин бледно-желтое твердое вещество 17%

Пример синтеза^a 140

[4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)фенил]метанол

1-(4-{[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]метил}фенил)-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин (3,58 г, 9,43 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^a 88, в смеси дихлорметана (20 мл) и метанола (50 мл) перемешивали с п-толуолсульфонатом пиридиния (1,18 г, 4,72 ммоль) при 60°C в течение 8 часов. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=1/1 (об/об)→этилацетат→этилацетат/метанол=1/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде твердого кремового вещества (831 мг, выход 33%).

Пример синтеза^a 141

[транс-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метанол

Реакции в Примере синтеза^a 140 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 1-(4-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил}фенил)-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]-триазоло[1,5-c]пиримидина использовали 1-(транс-4-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил}циклогексил)-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин, полученный в Справочном примере синтеза^a 92, получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (2,05 г, выход 78%) (альтернатива Примеру синтеза^a 10).

Примеры синтеза^a 142-144

Реакции в Примере синтеза^a 32 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо бензилбромида использовали 1-(бромметил)-2-фторбензол, 2-(бромметил)-5-(трифторметил)фуран или 5-(бромметил)тиофен-2-карбонитрил (Справочный пример синтеза^a 93), получив соединения Примеров синтеза^a 142-144. Названия, морфологии и выходы синтезированных соединений показаны в Таблице^a 15.

Таблица^a 15 Пр. Название соединения Морфология Выход 142 1-[1-(2-фторбензил)пиперидин-4-ил]-7H-пирроло[3,2e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 11% 143 1-(1-{[5-(трифторметил)фуран-2-ил]метил}пиперидин-4-ил)-7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 4,0% 144 5-{[4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил]метил}тиофен-2-карбонитрил бесцветное твердое вещество 15%

Примеры синтеза^a 145-171

Реакции в Примере синтеза^a 44 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо тиазол-5-карбальдегида использовали 6-фторникотинальдегид, фуран-2-карбальдегид, 5-иодфуран-2-карбальдегид, тиофен-2-карбальдегид, 5-бромфуран-2-карбальдегид, 2-хлортиазол-5-карбальдегид, 1H-пиразол-5-карбальдегид, 1,2,3-тиадиазол-4-карбальдегид, 2-бромтиазол-5-карбальдегид, 4-фтор-3-(трифторметил)бензальдегид, 4-хлор-3-(трифторметил)бензальдегид, 4-(метилсульфонил)бензальдегид, 2-фтор-4-(трифторметил)бензальдегид, 4-хлор-2-фторбензальдегид, 4-хлор-3-фторбензальдегид, 2-хлоризоникотинальдегид, 3-фторизо-никотинальдегид, 5-фторпиридин-2-карбальдегид, 3-хлоризоникотин-альдегид, 2,4-дифторбензальдегид, 2-хлор-4-фторбензальдегид, 3,4-дифторбензальдегид, 3-фтор-4-(трифторметил)бензальдегид, 4-(2-гидроксиэтокси)бензальдегид, 4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)-бензальдегид, 6-метоксиникотинальдегид или трет-бутил-(2-оксоэтил)карбамат, получив соединения Примеров синтеза^a 145-171. Названия, морфологии и выходы синтезированных соединений показаны в Таблицах^a 16 и 17.

Таблица^a 16 Пр. Название соединения Морфология Выход 145 1-{1-[(6-фторпиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}-7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 66% 146 1-[1-(фуран-2-илметил)пиперидин-4-ил]-7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 7,0% 147 1-{1-[(5-иодфуран-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 66% 148 1-[1-(тиофен-2-илметил)пиперидин-4-ил]-7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 49% 149 1-{1-[(5-бромфуран-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 56% 150 5-{[4-(7H-пирроло[3,2- бесцветное 62%

е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил]метил}-2-хлортиазол твердое вещество 151 1-{1-[(1H-пиразол-5-ил)метил]пиперидин-4-ил}-7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 17% 152 4-{[4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил]метил}-1,2,3-тиадиазол бесцветное твердое вещество 45% 153 5-{[4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил]метил)-2-бромтиазол бесцветное твердое вещество 58% 154 1-{1-[4-фтор-3-(трифторметил)бензил]пиперидин-4-ил}-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 27% 155 1-{1-[4-хлор-3-(трифторметил)бензил]пиперидин-4-ил}-7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 9,0% 156 1-{1-[4-(метилсульфонил)бензил]пиперидин-4-ил}-7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 21% 157 1-{1-[2-фтор-4-(трифторметил)бензил]пиперидин-4-ил}-7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 8,0%

158 1-[1-(4-хлор-2-фторбензил)пиперидин-4-ил]-7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 50% 159 1-[1-(4-хлор-3-фторбензил)пиперидин-4-ил]-7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 44% 160 1-{1-[(2-хлорпиридин-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}-7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 39%

Таблица^a 17 Пр. Название соединения Морфология Выход 161 1-{1-[(3-фторпиридин-4-ил)метил]пиперидин-4-ил)-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-с]пиримидин бесцветное твердое вещество 22% 162 1-{1-[(5-фторпиридин-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 39% 163 1-{1-[(3-хлорпиридин-4-ил)метил]пиперидин-4-ил]-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 33% 164 1-{1-(2,4-дифторбензил)пиперидин-4-ил]-7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-с]пиримидин розовое твердое вещество 17% 165 1-[1-(2-хлор-4-фторбензил)пиперидин-4-ил]-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5- бесцветное твердое 18%

c]пиримидин вещество 166 l-[1-(3,4-дифторбензил)пиперидин-4-ил]-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 30% 167 1-{1-[3-фтор-4-(трифторметил)бензил]пиперидин-4-ил}-7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 15% 168 2-(4-{[4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил]метил)фенокси)этанол бесцветное твердое вещество 7,0% 169 1-{1-[4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензил]пиперидин-4-ил}-7H-пирроло[3,2-e]1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 11% 170 1-{1-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}-7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 15% 171 трет-бутил-{2-[4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил}карбамат аморфное бледно-желтое вещество 75%

Примеры синтеза^a 172-193

Реакции в Примере синтеза^a 88 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо тиоморфолин-1,1-диоксида использовали 3-амино-1,1,1-трифтор-2-фенилпропан-2-ол (Справочный пример синтеза^a 101), 4-[(трифторметил)-сульфонил]анилин, 2-фенилэтанамин, 2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-амин, 4-хлоранилин, (4-хлорфенил)метанамин, 2-(4-хлорфенил)этанамин, 5-фториндолин, 3,3'-азанедиилдипропаннитрил, (S)-N,N-диметилпирролидин-3-амин, (5-метилфуран-2-ил)метанамин, (5-метилпиразин-2-ил)метанамин, (S)-1-аминопропан-2-ол, (R)-1-аминопропан-2-ол, 2-амино-1-фенилэтанол, гидрохлорид (S)-пирролидин-3-карбонитрила, 2,2,2-трифторэтанамин, 5-(метилсульфонил)индолин, N,N-диметилиндолин-5-сульфонамид, 1-(2-аминоэтил)имидазолидин-2-он, дигидрохлорид 2-(1H-имидазол-4-ил)этанамина или фенилметанамин, получив соединения Примеров синтеза^a 172-193. Названия, морфологии и выходы синтезированных соединений показаны в Таблицах^a 18 и 19.

Таблица^a 18 Пр. Название соединения Морфология Выход 172 3-({[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил)амино)-1,1,1-трифтор-2-фенилпропан-2-ол бесцветное твердое вещество 31% 173 N-([транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}-4-[(трифторметил)сульфонил]анилин бесцветное твердое вещество 10% 174 N-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}-2-фенилэтанамин бесцветное твердое вещество 97%

175 N-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-амин бесцветное твердое вещество 15% 176 N-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}-4-хлоранилин бесцветное твердое вещество 52% 177 1-[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]-N-(4-хлорфенил)метанамин бесцветное твердое вещество 37% 178 N-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}-2-(4-хлорфенил)этанамин бледно-фиолетовое твердое вещество 86% 179 1-[транс-4-((5-фториндолин-1-ил)метил)циклогексил]-7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 83% 180 3,3'-({[транс-4-{7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}азанедиил)-дипропаннитрил бесцветное твердое вещество 74% 181 (S)-1-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}-N,N-диметилпирролидин-3-амин бесцветное твердое вещество 71% 182 1-[транс-4-(7H-пирроло[3,2- бледно- 44%

e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]-N-[(5-метилфуран-2-ил)метил]метанамин желтое твердое вещество 183 1-[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]-N-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]метанамин бесцветное твердое вещество 55% 184 (S)-1-({[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}амино)пропан-2-ол бесцветное твердое вещество 21% 185 (R)-1-({[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил)амино)пропан-2-ол бесцветное твердое вещество 20%

Таблица^a 19 Пр. Название соединения Морфология Выход 186 2-({[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}амино)-1-фенилэтанол бесцветное твердое вещество 24% 187 (S)-1-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}пирролидин-3-карбонитрил бесцветное твердое вещество 71% 188 N-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}-2,2,2-трифторэтанамин бесцветное твердое вещество 48%

189 1-(транс-4-{[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]метил}циклогексил)-7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-с]пиримидин бесцветное твердое вещество 57% 190 1-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-с]пиримидин-1-у1)циклогексил]метил}-N,N-диметилиндолин-5-сульфонамид бесцветное твердое вещество 72% 191 1-[2-({[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}амино)этил]-имидазолидин-2-он бесцветное твердое вещество 33% 192 N-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}-2-(1H-имидазол-4-ил)этанамин гидрохлорид бесцветное твердое вещество 56% 193 1-[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]-N-бензилметанамин бесцветное твердое вещество 84%

Примеры синтеза^a 194-197

Реакции в Примере синтеза^a 136 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 3-фенилпропан-1-амина использовали фенилметанамин, (4-фторфенил)метанамин, 3-амино-1,1,1-трифтор-2-фенилпропан-2-ол (Справочный пример синтеза^a 101) или (4-хлорфенил)метанамин, получив соединения Примеров синтеза^a 194a - 197a в менее полярных фракциях и соединения Примеров синтеза^a 194b - 197b в более полярных фракциях. Названия, морфологии и выходы синтезированных соединений показаны в Таблице^a 20.

Таблица^a 20 Пр. Название соединения Морфология Выход 194a цис-N-бензил-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексанамин бесцветное твердое вещество 44% 194b транс-N-бензил-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексанамин бесцветное твердое вещество 37% 195a цис-N-(4-фторбензил)-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексанамин бесцветное твердое вещество 30% 195b транс-N-(4-фторбензил)-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексанамин бесцветное твердое вещество 24% 196a 3-{[цис-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]амино}-1,1,1-трифтор-2-фенилпропан-2-ол бесцветное твердое вещество 34% 196b 3-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]амино}-1,1,1-трифтор-2-фенилпропан-2-ол бесцветное твердое вещество 39% 197a цис-N-(4-хлорбензил)-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5- бесцветное твердое 15%

c]пиримидин-1-ил)циклогексанамин вещество 197b транс-N-{4-хлорбензил)-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексанамин бесцветное твердое вещество 24%

Примеры синтеза^a 198-204

Реакции в Примере синтеза^a 136 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 3-фенилпропан-1-амина использовали 2-(4-хлорфенил)этанамин, 3-амино-2-(4-хлорфенил)-1,1,1-трифторпропан-2-ол (Справочный пример синтеза^a 100), 3-амино-1,1,1-трифтор-2-(4-фторфенил)пропан-2-ол (Справочный пример синтеза^a 102), 2-(4-фторфенил)этанамин, 2-амино-1-фенилэтанол, (S)-2-амино-1-фенилэтанол или (R)-2-амино-1-фенилэтанол, получив соединения Примеров синтеза^a 198b - 204b в более полярных фракциях. Названия, морфологии и выходы синтезированных соединений показаны в Таблице^a 21.

Таблица^a 21 Пр. Название соединения Морфология Выход 198b транс-N-(4-хлорфенэтил)-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексанамин бесцветное твердое вещество 17% 199b 3-({транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил)амино)-2-(4-хлорфенил)-1,1,1-трифторпропан-2-ол бледно-зеленое твердое вещество 37% 200b 3-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1- бледно-зеленое 42%

ил)циклогексил]амино}-1,1,1-трифтор-2-(4-фторфенил)пропан-2-ол твердое вещество 201b транс-N-(4-фторфенэтил)-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексанамин бесцветное твердое вещество 24% 202b 2-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]амино}-1-фенилэтанол бесцветное твердое вещество 8,0% 203b (S)-2-([транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]амино}-1-фенилэтанол бледно-желтое твердое вещество 26% 204b (R)-2-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]амино}-1-фенилэтанол бесцветное твердое вещество 9,0%

Пример синтеза^a 205

N-[4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]-4-хлоранилин

Реакции в Примере синтеза^a 121 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 4-аминобензонитрила использовали 4-хлоранилин, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (10,2 мг, выход 28%).

Пример синтеза^a 206

транс-N-(4-Фторфенил)-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексанкарбоксамид

транс-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексанкарбоновую кислоту (19,5 мг, 0,0683 ммоль), полученную в Примере синтеза^a 80, в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) смешивали с 4-фторанилином (0,0977 мл, 0,102 ммоль) и гексафторфосфатом O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетра-метилурония (38,8 мг, 0,102 ммоль), а затем с N,N-диизопропилэтиламином (0,0238 мл, 0,137 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (пластина NH-PLC05 производства Fuji Silysia Chemical Ltd.: этилацетат). Полученное твердое вещество промывали метанолом, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (6,45 мг, выход 25%).

Примеры синтеза^a 207-209

Реакции в Примере синтеза^a 206 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 4-фторанилина использовали (4-фторфенил)метанамин, 2-(4-фторфенил)этанамин или (S)-3-фторпирролидин, получив соединения Примеров синтеза^a 207-209. Названия, морфологии и выходы синтезированных соединений показаны в Таблице^a 22.

Таблица^a 22

Таблица^a 22 Пр. Название соединения Морфология Выход

207 транс-N-(4-фторбензил)-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексанкарбоксамид бесцветное твердое вещество 56% 208 транс-N-(4-фторфенэтил)-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексанкарбоксамид бесцветное твердое вещество 48% 209 [транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил][(S)-3-фторпирролидин-1-ил]метанон бесцветное твердое вещество 31%

Пример синтеза^a 210

4-{[4-(7H-Имидазо[1,5-c]пирроло[3,2-e]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил]метил}бензонитрил

Реакции в Примере синтеза^a 3 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо бензил-3-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7H-имидазо[1,5-c]пирроло[3,2-e]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата использовали 4-{[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7H-имидазо[1,5-c]пирроло[3,2-e]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил]метил}бензонитрил, полученный в Справочном примере синтеза^a 97, получив указанное в заголовке соединение в виде твердого коричневого вещества (1,3 мг, выход 4%).

Пример синтеза^a 211

Бензил-3-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил) пирролидин-1-карбоксилат

Реакции в Примере синтеза^a 5 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо (7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)(о-толил)метанона использовали бензил-3-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-карбонил)пирролидин-1-карбоксилат, полученный в Справочном примере синтеза^a 99, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (27,4 мг, выход 2%).

Пример синтеза^a 212

2-[4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-1-[4-(трифторметил)фенил]этанол

Ацетат 1-(Пиперидин-4-ил)-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]-триазоло[1,5-c]пиримидина (33,1 мг, 0,110 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^a 104, в этаноле (3 мл) перемешивали с водой (0,5 мл), триэтиламином (0,1 мл), трифторметансульфонатом иттербия (III) (12,7 мг, 0,0237 ммоль) и 2-[4-(трифторметил)фенил]оксираном (47,0 мг, 0,250 ммоль), полученным в Справочном примере синтеза^a 103, при 80°C в течение 3 часов. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали органический слой насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (метанол/хлороформ=1/20 (об/об)). Полученное твердое вещество промывали гексаном/ этилацетатом, получив указанное в заголовке соединение в виде твердого красного вещества (19,7 мг, выход 42%).

Примеры синтеза^a 213-226

Реакции в Примере синтеза^a 44 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо тиазол-5-карбальдегида использовали 2-(4-формилфенокси)ацетонитрил (Справочный пример синтеза^a 105), 6-хлорникотинальдегид, (E)-3-(фуран-2-ил)акрилальдегид, 1-метил-1H-пиррол-2-карбальдегид, 3-хлор-1H-индазол-5-карбальдегид, хиноксалин-6-карбальдегид, оксазол-4-карбальдегид, 4-(дифторметокси)бензальдегид, 4-(1H-имидазол-1-ил)бензальдегид, 2-фтор-4-формилбензонитрил, 2-фтор-5-формилбензонитрил, 2,6-дифтор-4-(трифторметил)бензальдегид, 3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-6-карбальдегид или 4-[(2-цианоэтил)метиламино]бензальдегид, получив соединения Примеров синтеза^a 213-226. Названия, морфологии и выходы синтезированных соединений показаны в Таблице^a 23.

Таблица^a 23 Пр. Название соединения Морфология Выход 213 2-(4-{[4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил]метил)фенокси)ацетонитрил бесцветное твердое вещество 15% 214 1-{1-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}-7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 8% 215 (E)-1-{1-[3-(фуран-2-ил)аллил]пиперидин-4-ил]-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 33% 216 1-(1-метилпиперидин-4-ил)-7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин желтое твердое вещество 27%

217 1-{1-[(3-хлор-1H-индазол-5-ил)метил]пиперидин-4-ил}-7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 4,0% 218 1-[1-(хиноксалин-6-илметил)пиперидин-4-ил]-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 42% 219 4-{[4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил]метил}оксазол бесцветное твердое вещество 23% 220 1-{1-[4-(дифторметокси)бензил]пиперидин-4-ил]-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 21% 221 1-{1-[4-(1H-имидазол-1-ил)бензил]пиперидин-4-ил]-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин желтое твердое вещество 64% 222 4-{[4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил]метил]-2-фторбензонитрил бесцветное твердое вещество 44% 223 5-{[4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил]метил]-2-фторбензонитрил бесцветное твердое вещество 61% 224 1-{1-[2,6-дифтор-4-(трифторметил)бензил]пиперидин-4-ил]-7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 26% 225 6-{[4-(7H-пирроло[3,2- бесцветное 12%

e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил]метил]-2H-бензо[b][1,4]оксазин-3(4H)-он твердое вещество 226 3-[(4-{[4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил]метил]фенил)(метил)-амино]пропаннитрил бесцветное твердое вещество 5,0%

Пример синтеза^a 227

1-{1-[(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)метил]пиперидин-4-ил}-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин

Ацетат 1-(пиперидин-4-ил)-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]-триазоло[1,5-c]пиримидина (20,0 мг, 0,0660 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^a 104, в метаноле (1 мл) смешивали с 2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-карбальдегидом (20,0 мкл, 0,0990 ммоль), никотиновой кислотой (12,3 мг, 0,0990 ммоль) и 2-пиколин-бораном (10,7 мг, 0,0990 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. После добавления 1M водного раствора гидроксида натрия, реакционную смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (метанол/хлороформ=1/10 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (13,1 мг, выход 48%).

Примеры синтеза^a 228-239

Реакции в Примере синтеза^a 227 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-карбальдегида использовали 5-хлор-фуран-2-карбальдегид, 2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-карбальдегид, 3-оксо-2-фенилпропаннитрил, 2,6-дихлорникотинальдегид, бензо[d]тиазол-2-карбальдегид, 4,5-дибромтиофен-2-карбальдегид, 2-морфолинотиазол-5-карбальдегид, 2-(4-хлорфенил)-3-оксо-пропаннитрил, 5-метилтиофен-2-карбальдегид, 4-бромтиофен-2-карбальдегид, 5-бромтиофен-2-карбальдегид или изоникотинальдегид, получив соединения Примеров синтеза^a 228-239. Названия, морфологии и выходы синтезированных соединений показаны в Таблице^a 24.

Таблица^a 24 Пр. Название соединения Морфология Выход 228 1-{1-[(5-хлорфуран-2-ил)метил]пиперидин-4-ил]-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 41% 229 1-{1-[(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 26% 230 (Z)-3-[4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-фенилакрилонитрил бесцветное твердое вещество 22% 231 1-{1-[(2,6-дихлорпиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}-7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 22% 232 2-{[4-(7H-пирроло[3,2- бесцветное 13%

e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил]метил}бензо[d]тиазол твердое вещество 233 1-{1-[(4,5-дибромтиофен-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 40% 234 4-(5-{[4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил]метил}тиазол-2-ил)морфолин бесцветное твердое вещество 13% 235 (Z)-3-[4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-(4-хлорфенил)акрилонитрил бледно-фиолетовое твердое вещество 5,0% 236 1-{1-[(5-метилтиофен-2-ил)метил]пиперидин-4-ил)-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бледное оранжевое тело 27% 237 1-{1-[(4-бромтиофен-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 8,0% 238 1-{1-[(5-бромтиофен-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 41% 239 1-[1-(пиридин-4-илметил)пиперидин-4-ил]-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 39%

Примеры синтеза^a 240-246

Реакции в Примере синтеза^a 32 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо бензилбромида использовали 4-(хлорметил)тиазол гидрохлорид, 4-(бромметил)бензамид (Справочный пример синтеза^a 106), 4-(бромметил)фталонитрил (Справочный пример синтеза^a 108), 5-(бромметил)-2-(трифторметил)бензонитрил (Справочный пример синтеза^a 107), 4-(бромметил)-2-(трифторметил)бензонитрил (Справочный пример синтеза^a 109), (1-бромэтил)бензол или 2-хлорацетонитрил, получив соединения Примеров синтеза^a 240-246. Названия, морфологии и выходы синтезированных соединений показаны в Таблице^a 25.

Таблица^a 25 Пр. Название соединения Морфология Выход 240 4-{[4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил]метил}тиазол бесцветное твердое вещество 21% 241 4-{[4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил]метил}бензамид бесцветное твердое вещество 24% 242 4-{[4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил]метил}фталонитрил бесцветное твердое вещество 11% 243 5-{[4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил]метил}-2-(трифторметил)бензонитрил бесцветное твердое вещество 11%

244 4-{[4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил]метил}-2-(трифторметил)бензонитрил бесцветное твердое вещество 68% 245 1-[1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил]-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бледно-фиолетовое твердое вещество 6,0% 246 2-[4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил]ацетонитрил бледно-фиолетовое твердое вещество 35%

Примеры синтеза^a 247-345

Реакции в Примере синтеза^a 88 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо тиоморфолин-1,1-диоксида использовали 4-амино-2-хлорбензонитрил, 4-амино-1-нафтонитрил, 3,4-дифторанилин, 3,4,5-трифторанилин, 4-фтор-3-(трифторметил)анилин, 5-амино-2-фторбензонитрил, гидрохлорид 3-аминодигидротиофен-2(3H)-она, тиазолидин, 2,2-дифторэтанамин, 3,3,3-трифторпропан-1-амин, гидрохлорид 3-гидроксиазетидина, гидрохлорид 4-(трифторметил)пиперидина, гидрохлорид 2-аминоацетонитрила, пиперазин-2-он, пиперидин-4-карбоксамид, 4-аминофталонитрил, 5-амино-2-хлорбензонитрил, 2-(4-аминофенил)-ацетонитрил, (R)-пирролидин-2-илметанол, (S)-пирролидин-2-илметанол, (R)-пирролидин-3-ол, 2-(бензиламино)этанол, гидрохлорид 2-бром-2,2-дифторэтанамина (Справочный пример синтеза^a 131), (4-метоксифенил)метанамин, пиперидин-4-ол, 2-аминоэтанол, 7-амино-2H-бензо[b][1,4]оксазин-3(4H)-он, 6-амино-2H-бензо[b][1,4]оксазин-3(4H)-он, 2,2-дифторбензо[d][1,3]ди-оксол-5-амин, (R)-2-амино-1-фенилэтанол, (S)-2-амино-1-фенил-этанол, азетидин-3-карбоновая кислота, гидробромид 3-аминодигидрофуран-2(3H)-она, циклопропиламин, гидрохлорид азетидин-3-карбонитрила, 4-(2-аминоэтил)бензонитрил (Справочный пример синтеза^a 111), циклобутанамин, циклопентанамин, циклопропилметанамин, гидрохлорид азетидина, пирролидин, (R)-4-аминоизоксазолидин-3-он, (R)-(тетрагидрофуран-2-ил)метанамин, гидрохлорид 2,2-диметилциклопропанамина, 2-метилциклопропанамин, 1-(трифторметил)циклопропанамин, гидрохлорид 1-(метоксиметил)-циклопропанамин, оксетан-3-амин, гидрохлорид 1-метилциклопропан-амина, гидрохлорид диметиламина, 2-(метиламино)этанол, 2,2'-азанедиил-диэтанол, (R)-трет-бутил-пирролидин-3-илкарбамат, 3-(фениламино)пропаннитрил, гидрохлорид (R)-пирролидин-3-карбонитрила, 3-(метиламино)пропаннитрил, (1s,3R,4r,5S,7s)-4-аминоадамантан-1-ол (Справочный пример синтеза^a 129), (1s,3R,4s,5S,7s)-4-аминоадамантан-1-ол (Справочный пример синтеза^a 130), транс-4-аминоциклогексанол, 2-(циклогексиламино)этанол, трет-бутил-(S)-пирролидин-3-илкарбамат, гидрохлорид 3-(4-хлорфенил)оксетан-3-амина, 4-[4-хлор-3-(трифторметил)-фенил]пиперидин-4-ол, гидрохлорид 4-фенилпиперидин-4-карбонитрила, 2-(пиперидин-4-ил)пропан-2-ол, гидрохлорид цис-2-(аминометил)-циклогексанола, гидрохлорид 1-(аминометил)циклогексанола, 3-(пиперазин-1-ил)пропаннитрил, 2-(пиперазин-1-ил)этанол, гидрохлорид бицикло[1.1.1]пентан-1-амина, 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-амин, (R)-N-(пирролидин-3-ил)ацетамид, (S)-N-(пирролидин-3-ил)ацетамид, гидрохлорид (R)-2,2,2-трифтор-N-(пирролидин-3-ил)ацетамида, гидрохлорид (S)-2,2,2-трифтор-N-(пирролидин-3-ил)ацетамида, гидрохлорид 3-(4-фторфенил)оксетан-3-амина, гидрохлорид 1-(4-фторфенил)циклопропанамина, гидрохлорид 1-(4-фторфенил)циклобутанамина, 2-метокси-N-метилэтанамин, бис(2-метоксиэтил)амин, гидрохлорид (1-амино-циклопропил)метанола, гидрохлорид 3,3-дифторпирролидина, гидрохлорид метанамина, гидрохлорид этанамина, пропан-2-амин, 2-метилпропан-2-амин, проп-2-ин-1-амин, 4-(пиперидин-4-ил)морфолин, трет-бутил-4-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилат, трет-бутил-(пиперидин-4-илметил)карбамат, трет-бутил-(S)-3-аминопирролидин-1-карбоксилат, гидрохлорид 3-фторазетидина, гидрохлорид 3,3-дифторазетидина, (R)-N,N-диметилпирролидин-3-амин, гидрохлорид 2-амино-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамида, 2,2,3,3,3-пентафторпропан-1-амин, 3-амино-1,1,1-трифторпропан-2-ол, гидробромид тиэтан-3-амина или 1-(этилсульфонил)пиперазин, получив соединения Примеров синтеза^a 247-345. Названия, морфологии и выходы синтезированных соединений показаны в Таблицах^a 26-33.

Таблица^a 26 Пр. Название соединения Морфология Выход 247 4-({[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}амино)-2- бесцветное твердое вещество 79%

хлорбензонитрил 248 4-({[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]амино)-1-нафтонитрил бледное розовое твердое вещество 56% 249 N-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]-3,4-дифторанилин бесцветное твердое вещество 47% 250 N-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]-3,4,5-трифторанилин бесцветное твердое вещество 65% 251 N-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]-4-фтор-3-(трифторметил)анилин бесцветное твердое вещество 47% 252 5-({[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]амино)-2-фторбензонитрил бесцветное твердое вещество 69% 253 3-({[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]амино)дигидротиофен-2(3H)-он бесцветное твердое вещество 73% 254 3-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]тиазолидин бледное розовое твердое 21%

вещество 255 N-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]-2,2-дифторэтанамин бледно-фиолетовое твердое вещество 62% 256 N-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]-3,3,3-трифторпропан-1-амин бесцветное твердое вещество 66% 257 1-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]азетидин-3-ол бесцветное твердое вещество 37% 258 1-(транс-4-{[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]метил]циклогексил)-7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 94% 259 2-({[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]амино)ацетонитрил бесцветное твердое вещество 27% 260 4-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]пиперазин-2-он бесцветное твердое вещество 52%

Таблица^a 27 Пр. Название соединения Морфология Выход 261 1-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1- бесцветное твердое 8,0%

ил)циклогексил]метил]пиперидин-4-карбоксамид вещество 262 4-({[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]амино)фталонитрил бесцветное твердое вещество 54% 263 5-({[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}амино)-2-хлорбензонитрил бесцветное твердое вещество 75% 264 2-[4-({[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]амино)фенил]-ацетонитрил бесцветное твердое вещество 54% 265 ((R)-1-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]пирролидин-2-ил)метанол бесцветное твердое вещество 71% 266 ((S)-1-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]пирролидин-2-ил) метанол бесцветное твердое вещество 87% 267 (R)-1-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]пирролидин-3-ол бесцветное твердое вещество 68% 268 2-({[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1- бесцветное твердое 62%

ил)циклогексил]метил](бензил)амино)этанол вещество 269 N-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]-2-бром-2,2-дифторэтанамин бесцветное твердое вещество 42% 270 1-[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]-N-(4-метоксибензил)метанамин бесцветное твердое вещество 30% 271 1-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]пиперидин-4-ол бесцветное твердое вещество 54% 272 2-({[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]амино) этанол бесцветное твердое вещество 34% 273 7-({[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]амино)-2H-бензо[b][1,4]оксазин-3(4H)-он бесцветное твердое вещество 80%

Таблица^a 28 Пр. Название соединения Морфология Выход 274 6-({[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил)амино)-2H-бензо[b][1,4]оксазин-3(4H)-он бледное розовое твердое вещество 98%

275 N-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]-2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-амин бесцветное твердое вещество 63% 276 (R)-2-({[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]амино)-1-фенилэтанол бесцветное твердое вещество 50% 277 (S)-2-({[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]амино)-1-фенилэтанол бесцветное твердое вещество 73% 278 1-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота бесцветное твердое вещество 90% 279 3-({[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]амино)дигидрофуран-2(3H)-он бесцветное твердое вещество колич. 280 N-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}циклопропанамин бесцветное твердое вещество 34% 281 1-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]азетидин-3-карбонитрил бесцветное твердое вещество 46% 282 4-[2-({[транс-4-(7H-пирроло[3,2- бесцветное 54%

e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]амино)этил]-бензонитрил твердое вещество 283 N-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}циклобутанамин бесцветное твердое вещество 70% 284 N-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]циклопентанамин бесцветное твердое вещество 63% 285 1-[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]-N-(циклопропилметил)метанамин бесцветное твердое вещество 53% 286 1-[транс-4-(азетидин-1-илметил)циклогексил]-7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 60%

Таблица^a 29 Пр. Название соединения Морфология Выход 287 1-[транс-4-(пирролидин-1-илметил)циклогексил]-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 64% 288 (R)-4-({[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}амино)изоксазолидин-3-он бесцветное твердое вещество 78%

289 1-[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]-N-{[(R)-тетрагидрофуран-2-ил]метил}метанамин бесцветное твердое вещество 46% 290 N-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]-2,2-диметилциклопропанамин бесцветное твердое вещество 44% 291 N-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]-2-метилциклопропанамин бесцветное твердое вещество 53% 292 N-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]-1-(трифторметил)циклопропанамин бесцветное твердое вещество 60% 293 N-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}-1-(метоксиметил)циклопропанамин бесцветное твердое вещество 52% 294 N-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]оксетан-3-амин бесцветное твердое вещество 40% 295 N-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]-1- бесцветное твердое вещество 25%

метилциклопропанамин 296 1-[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]-N,N-диметилметанамин бесцветное твердое вещество 43% 297 2-({[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил](метил)амино)этанол бесцветное твердое вещество 57% 298 2,2'-({[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]азанедиил)диэтанол бесцветное твердое вещество 43% 299 трет-бутил-((R)-1-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]пирролидин-3-ил)карбамат бесцветное твердое вещество 64%

Таблица^a 30 Пр. Название соединения Морфология Выход 300 3-({[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}(фенил)амино)-пропаннитрил бесцветное твердое вещество 12% 301 (R)-1-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}пирролидин-3-карбонитрил бесцветное твердое вещество 58%

302 3-({[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}(метил)амино)-пропаннитрил бесцветное твердое вещество 42% 303 (1S,3R,4r,5S,7S)-4-({[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил)амино)адамантан-1-ол бесцветное твердое вещество 61% 304 (1S,3R,4s,5S,7S)-4-({[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]амино)адамантан-1-ол бесцветное твердое вещество 53% 305 транс-4-({[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]амино)циклогексанол бесцветное твердое вещество 35% 306 2-({[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил](циклогексил)амино)-этанол бесцветное твердое вещество 40% 307 трет-бутил-((S)-1-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]пирролидин-3-ил)карбамат бесцветное твердое вещество 69% 308 N-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1- бесцветное твердое 72%

ил)циклогексил]метил]-3-(4-хлорфенил)оксетан-3-амин вещество 309 1-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]-4-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]пиперидин-4-ол бесцветное твердое вещество 54% 310 1-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]-4-фенилпиперидин-4-карбонитрил бесцветное твердое вещество 56% 311 2-(1-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]пиперидин-4-ил)пропан-2-ол бесцветное твердое вещество 59%

Таблица^a 31 Пр. Название соединения Морфология Выход 312 цис-2-[({[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}амино)метил]-циклогексанол бесцветное твердое вещество 14% 313 1-[({[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}амино)метил]-циклогексанол бесцветное твердое вещество 17% 314 3-(4-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2- бесцветное 35%

e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил)пиперазин-1-ил)пропаннитрил твердое вещество 315 2-(4-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил)пиперазин-1-ил)этанол бесцветное твердое вещество 35% 316 N-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]бицикло[1.1.1]пентан-1-амин бесцветное твердое вещество 44% 317 N-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-амин бесцветное твердое вещество 77% 318 N-((R)-1-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]пирролидин-3-ил}ацетамид бесцветное твердое вещество 48% 319 N-((S)-1-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]пирролидин-3-ил}ацетамид бесцветное твердое вещество 29% 320 N-((R)-1-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]пирролидин-3-ил)-2,2,2-трифторацетамид бесцветное твердое вещество 49%

321 N-((S)-1-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]пирролидин-3-ил)-2,2,2-трифторацетамид бесцветное твердое вещество 48% 322 N-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]-3-(4-фторфенил)оксетан-3-амин бесцветное твердое вещество 52% 323 N-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]-1-(4-фторфенил)циклопропанамин бесцветное твердое вещество 39%

Таблица^a 32 Пр. Название соединения Морфология Выход 324 N-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]-1-(4-фторфенил)циклобутанамин бесцветное твердое вещество 39% 325 N-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]-2-метокси-N-метилэтанамин бесцветное твердое вещество 71% 326 N-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]-2-метокси-N-(2- бесцветное твердое вещество 76%

метоксиэтил)этанамин 327 [1-({[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]амино)циклопропил]-метанол бесцветное твердое вещество 58% 328 1-{транс-4-[(3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил]циклогексил]-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 26% 329 1-[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]-N-метилметанамин бесцветное твердое вещество 26% 330 N-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]этанамин бесцветное твердое вещество 58% 331 N-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]пропан-2-амин бесцветное твердое вещество 55% 332 N-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]-2-метилпропан-2-амин бесцветное твердое вещество 34% 333 N-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]проп-2-ин-1-амин бесцветное твердое вещество 62% 334 4-(1-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]пиперидин-4- бесцветное твердое вещество 44%

ил)морфолин 335 трет-бутил-4-[({[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]амино)метил]пиперидин-1-карбоксилат бесцветное твердое вещество 17% 336 трет-бутил-[(1-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]пиперидин-4-ил)метил]карбамат бесцветное твердое вещество 3,0%

Таблица^a 33 Пр. Название соединения Морфология Выход 337 (S)-трет-бутил-3-({[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил)амино)пирролидин-1-карбоксилат бесцветное твердое вещество 10% 338 1-{транс-4-[(3-фторазетидин-1-ил)метил]циклогексил}-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 33% 339 1-{транс-4-[(3,3-дифторазетидин-1-ил)метил]циклогексил}-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 35% 340 (R)-1-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}-N,N- бесцветное твердое вещество 87%

диметилпирролидин-3-амин 341 2-({[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил)амино)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид бесцветное твердое вещество 63% 342 N-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]-2,2,3,3,3-пентафторпропан-1-амин бесцветное твердое вещество 74% 343 3-({[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]амино)-1,1,1-трифторпропан-2-ол бесцветное твердое вещество 66% 344 N-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил]тиетан-3-амин бесцветное твердое вещество 58% 345 1-(транс-4-{[4-(этилсульфонил)пиперазин-1-ил]метил]циклогексил)-7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 71%

Пример синтеза^a 346

транс-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-фенилпропил)циклогексанкарбоксамид

транс-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексанкарбоновую кислоту (10,0 мг, 0,0350 ммоль), полученную в Примере синтеза^a 80, в N,N-диметилформамиде (1 мл) смешивали с гидрохлоридом 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидом (8,10 мг, 0,0420 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (4,70 мг, 0,0350 ммоль) и 3-амино-1,1,1-трифтор-2-фенилпропан-2-олом (7,20 мг, 0,0350 ммоль), полученным в Справочном примере синтеза^a 101, и перемешивали при комнатной температуре в течение одного дня. После добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан=1/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (5,80 мг, выход 35%).

Пример синтеза^a 347

транс-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)-N-[3,3,3-трифтор-2-(4-фторфенил)-2-гидроксипропил]циклогексанкарбоксамид

Реакции в Примере синтеза^a 346 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 3-амино-1,1,1-трифтор-2-фенилпропан-2-ола использовали 3-амино-1,1,1-трифтор-2-(4-фторфенил)пропан-2-ол, полученный в Справочном примере синтеза^a 102, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (7,37 мг, выход 43%).

Пример синтеза^a 348-363

Реакции в Примере синтеза^a 206 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 4-фторанилина использовали хлорид аммония, 5-метилфурфуриламин, гидрохлорид 4-(аминометил)бензонитрила, гидрохлорид 2-фенилглицинонитрила, 2-(4-хлорфенил)этиламин, (S)-2-амино-1-фенилэтанол, гидрохлорид 2,2,2-трифторэтиламина, гидрохлорид 2-аминоацетонитрила, 3-аминопропионитрил, (S)-пирролидин-3-карбонитрил, (S)-пирролидин-3-ол, циклопропиламин, 2-аминоэтанол, 3-гидроксиазетидин гидрохлорид, 4-(2-аминоэтил)бензонитрил или гидрохлорид азетидин-3-карбонитрила, получив соединения Примеров синтеза^a 348-363. Названия, морфологии и выходы синтезированных соединений показаны в Таблицах^a 34-35.

Таблица^a 34 Пр. Название соединения Морфология Выход 348 транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексанкарбоксамид бесцветное твердое вещество 87% 349 транс-N-[(5-метилфуран-2-ил)метил]-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексанкарбоксамид бесцветное твердое вещество 69% 350 транс-N-(4-цианобензил)-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексанкарбоксамид бесцветное твердое вещество 57% 351 транс-N-[циано(фенил)метил]-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексанкарбоксамид бесцветное твердое вещество 58% 352 транс-N-(4-хлорфенэтил)-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексанкарбоксамид бледно-желтое твердое 68%

вещество 353 транс-N-[(S)-2-гидрокси-2-фенилэтил]-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексанкарбоксамид бесцветное твердое вещество 40%

Таблица^a 35 Пр. Название соединения Морфология Выход 354 транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)циклогексанкарбоксамид бесцветное твердое вещество 54% 355 транс-N-(цианометил)-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексанкарбоксамид бледно-коричневое твердое вещество 27% 356 транс-N-(2-цианоэтил)-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексанкарбоксамид бесцветное твердое вещество 29% 357 (S)-1-[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексанкарбонил]пирролидин-3-карбонитрил бесцветное твердое вещество 17% 358 [транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил][(S)-3-гидроксипирролидин-1-ил]метанон бесцветное твердое вещество 18% 359 транс-N-циклопропил-4-(7H-пирроло[3,2- бледно- 33%

e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексанкарбоксамид желтое твердое вещество 360 транс-N-(2-гидроксиэтил)-4-(7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексанкарбоксамид бледно-коричневое твердое вещество 15% 361 [транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил](3-гидроксиазетидин-1-ил)метанон бесцветное твердое вещество 87% 362 транс-N-(4-цианофенэтил)-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексанкарбоксамид бесцветное твердое вещество 12% 363 1-[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексанкарбонил]азетидин-3-карбонитрил бесцветное твердое вещество 20%

Примеры синтеза^a 364-366

Реакции в Примере синтеза^a 77 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо метансульфината натрия использовали бензолсульфинат натрия, 4-фторбензолсульфинат натрия или циклопропансульфинат натрия, получив соединения Примеров синтеза^a 364-366. Названия, морфологии и выходы синтезированных соединений показаны в Таблице^a 36.

Таблица^a 36 Пр. Название соединения Морфология Выход 364 1-{транс-4-[(фенилсульфонил)метил]циклогексил)-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 30% 365 1-(транс-4-{[(4-фторфенил)сульфонил]метил}циклогексил)-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 36% 366 1-{транс-4-[(циклопропилсульфонил)метил]циклогексил]-7H-пирроло[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин бесцветное твердое вещество 30%

Пример синтеза^a 367

1-[транс-4-(Иодметил)циклогексил]-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин

2,3-Дихлор-5,6-дициано-p-бензохинон (50,0 мг, 0,221 ммоль) и трифенилфосфин (58,0 мг, 0,221 ммоль) в дихлорметане (3 мл) смешивали с иодидом тетрабутиламмония (81,7 мг, 0,221 ммоль) и [транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метанолом (50,0 мг, 0,184 ммоль), полученным в Примере синтеза^a 10, а затем перемешивали при 40°C в течение 8 часов. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=1/1→3/2 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (51,9 мг, выход 74%).

Пример синтеза^a 368

1-(транс-4-{[(Трифторметил)сульфонил]метил}циклогексил)-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин

1-[транс-4-(Иодметил)циклогексил]-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин (50,0 мг, 0,131 ммоль) и трифторметилсульфинат натрия (205 мг, 1,31 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) перемешивали при 100°C в течение 26 часов. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлением. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=3/2→1/1 (об/об)) и препаративной ВЭЖХ (Waters XBridge Prep C18 мкм, 19×100 мм, ацетонитрил/0,1% водный раствор муравьиной кислоты = 20/80→80/20 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (6,30 мг, выход 12%).

Пример синтеза^a 369

1-[транс-4-(Азидометил)циклогексил]-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин

1-[транс-4-(Бромметил)циклогексил]-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин (50,0 мг, 0,150 ммоль), полученный в Примере синтеза^a 74, в тетрагидрофуране (2 мл) смешивали с триметилсилилазидом (39,0 мкл, 0,299 ммоль) и раствором фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1 М, 299 мкл, 0,299 ммоль), а затем перемешивали при 50°C в течение 3 часов. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток промывали этилацетатом/гексаном (1/5 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (30,6 мг, выход 69%).

Пример синтеза^a 370

2-(1-{[транс-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пирими-дин-1-ил)циклогексил]метил}-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-2-ол

1-[транс-4-(Азидометил)циклогексил]-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин (30,0 мг, 0,101 ммоль) и 2-метил-3-бутин-2-ол (12,0 мкл, 0,122 ммоль) в дихлорметане (3 мл) смешивали с сульфатом меди (II) (24,0 мг, 0,152 ммоль) и аскорбатом натрия (60,0 мг, 0,304 ммоль), а затем перемешивали при 80°C в течение 2 часов. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=4/1→0/1→этилацетат/метанол=20/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (13,2 мг, выход 34%).

Пример синтеза^a 371

[транс-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метанамин

1-[транс-4-(Азидометил)циклогексил]-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин (127 мг, 0,427 ммоль), полученный в Примере синтеза^a 369, и 5%-ом палладий на угле (12,7 мг) в метаноле (3 мл) и дихлорметане (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали и выпаривали фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол=1/0→10/1 (об/об/), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (95,0 мг, выход 82%).

Пример синтеза^a 372

N-{[транс-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}-2-цианоацетамид

[транс-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метанамин (40,0 мг, 0,148 ммоль), 2-цианоуксусную кислоту (15,0 мг, 0,178 ммоль) и гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (68,0 мг, 0,178 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) смешивали с N,N-диизопропилэтиламином (57,0 мкл, 0,326 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ацетон=1/1→2/3 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (11,4 мг, выход 23%).

Пример синтеза^a 373

N-{[транс-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}-3,3,3-трифторпропанамид

Реакции в Примере синтеза^a 372 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 2-цианоуксусной кислоты использовали 3,3,3-трифторпропановую кислоту, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (5,00 мг, выход 12%).

Пример синтеза^a 374

1-{1-[(3-Хлор-5-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин

3-Хлор-5-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид (100 мг, 0,692 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) смешивали с карбонатом калия (287 мг, 2,08 ммоль) и 2,2,2-трифторэтил-трифторметан-сульфонатом (200 мкл, 1,38 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. После добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония, реакционную смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток и ацетат 1-(пиперидин-4-ил)-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидина (20,0 мг, 0,0660 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^a 104, растворяли в метаноле (1 мл) и смешивали с никотиновой кислотой (12,3 мг, 0,0990 ммоль) и 2-пиколин-бораном (10,7 мг, 0,0990 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. После добавления 1 М водного раствора гидроксида натрия, реакционную смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (метанол/хлороформ=1/10 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (2,35 мг, выход 8%).

Пример синтеза^a 375

4-{2-[4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил}бензонитрил

Реакции в Примере синтеза^a 32 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо бензилабромида использовали 4-цианофенэтил-4-метилбензолсульфонат (Справочный пример синтеза^a 132), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (7,03 мг, выход 29%).

Пример синтеза^a 376

4-[4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил]бензонитрил

Ацетат 1-(пиперидин-4-ил)-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]-триазоло[1,5-c]пиримидина (30,0 мг, 0,0992 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^a 104, в N,N-диметилформамиде (1 мл) смешивали с 4-фторбензонитрилом (18,0 мг, 0,149 ммоль) и карбонатом калия (27,4 мг, 0,198 ммоль), а затем перемешивали при 80°C в течение 31 часа. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (метанол/хлороформ=1/19 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (0,520 мг, выход 2%).

Пример синтеза^a 377

4-{[4-(9-Хлор-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил]метил}бензонитрил

4-{[4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил]метил}бензонитрил (20,0 мг, 0,0660 ммоль). полученный в Примере синтеза^a 34, в N,N-диметилформамиде (1 мл) смешивали с N-хлорсукцинимидом (10,7 мг, 0,0990 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. После добавления 1M водного раствора гидроксида натрия, реакционную смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (метанол/хлороформ=1/10 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (13,1 мг, выход 48%).

Примеры синтеза^a 378-380

Реакции в Примере синтеза^a 121 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 4-аминобензонитрила использовали (1R,2S)-1-амино-2,3-дигидро-1H-инден-2-ол, (1S,2R)-1-амино-2,3-дигидро-1H-инден-2-ол или 3,3'-азанедиилдипропан-нитрил, получив цис/транс смесь соединений Синтетических Примеров 378-380. Названия, морфологии и выходы синтезированных соединений показаны в Таблице^a 37.

Таблица^a 37 Пр. Название соединения Морфология Выход 378 (1R,2S)-1-{[4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]амино}-2,3-дигидро-1H-инден-2-ол бледно-желтое твердое вещество 63% 379 (1S,2R)-1-{[4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]амино}-2,3-дигидро-1H-инден-2-ол бледно-желтое твердое вещество 78% 380 3,3'-{[4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]азанедиил}дипропаннитрил бесцветное твердое вещество 22%

Примеры синтеза^a 381-384

Реакции в Примере синтеза^a 136 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 3-фенилпропан-1-амина использовали 4-фторанилин, гидрохлорид 2-бром-2,2-дифторэтанамина (Справочный пример синтеза^a 131), 2,2,3,3,3-пентафторпропиламин или 2-амино-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид, получив соединения Примеров синтеза^a 381a - 384a в менее полярных фракциях и соединения Примеров синтеза^a 381b - 384b в более полярных фракциях. Названия, морфологии и выходы синтезированных соединений показаны в Таблице^a 38.

Таблица^a 38 Пр. Название соединения Морфология Выход 381a N-[цис-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]-4-фторанилин бледно-желтое твердое вещество 11% 381b N-[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]-4-фторанилин бледно-желтое твердое вещество 12% 382a цис-N-(2-бром-2,2-дифторэтил)-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексанамин бесцветное твердое вещество 1,0% 382b транс-N-(2-бром-2,2-дифторэтил)-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексанамин бесцветное твердое вещество 4,0% 383a цис-N-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексанамин бесцветное твердое вещество 12% 383b транс-N-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексанамин бесцветное твердое вещество 29% 384a 2-{[цис-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]амино}-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид бесцветное твердое вещество 11% 384b 2-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1- бесцветное твердое 27%

ил)циклогексил]амино}-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид вещество

Примеры синтеза^a 385-400

Реакции в Примере синтеза^a 136 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 3-фенилпропан-1-амина использовали 3-амино-1,1,1-трифтор-2-(пиридин-3-ил)пропан-2-ол, 3-амино-1,1,1-трифтор-2-[4-(метилтио)фенил]пропан-2-ол, 3-амино-1,1,1-трифтор-2-(6-метоксипиридин-3-ил)пропан-2-ол, 3-амино-1,1,1-трифтор-2-(4-метоксифенил)пропан-2-ол, [транс-2-(4-фторфенил)циклопропил]метанамин, 3-амино-2-(3,4-диметоксифенил)-1,1,1-трифторпропан-2-ол, 4-(2-аминоэтил)бензонитрил, цикло-пропиламин, гидрохлорид 2-аминоацетонитрила, 3-аминопропан-нитрил, гидрохлорид 2,2,2-трифторэтанамина, циклопропил-метанамин, диметиламин (2M раствор в тетрагидрофуране), метанамин (2M раствор в метаноле), 2,2-дифторэтанамин или 1,1,1,3,3,3,-гексафторпропан-2-амин, получив соединения Примеров синтеза^a 385b - 400b в более полярных фракциях. Названия, морфологии и выходы синтезированных соединений показаны в Таблицах^a 39-40.

Таблица^a 39 Пр. Название соединения Морфология Выход 385b 3-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]амино}-1,1,1-трифтор-2-(пиридин-3-ил)пропан-2-ол бесцветное твердое вещество 30% 386b 3-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2- бесцветное 31%

e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]амино}-1,1,1-трифтор-2-[4-(метилтио)фенилов]пропан-2-ол твердое вещество 387b 3-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]амино}-1,1,1-трифтор-2-(6-метоксипиридин-3-ил)пропан-2-ол бесцветное твердое вещество 26% 388b 3-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]амино}-1,1,1-трифтор-2-(4-метоксифенил)пропан-2-ол бесцветное твердое вещество 38% 389b транс-N-{[транс-2-(4-фторфенил)циклопропил]метил}-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексанамин бесцветное твердое вещество 16% 390b 3-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]амино}-2-(3,4-диметоксифенил)-1,1,1-трифторпропан-2-ол бесцветное твердое вещество 12% 391b 4-(2-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]амино]этил)бензонитрил бесцветное твердое вещество 12% 392b транс-N-циклопропил-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексанамин бесцветное твердое вещество 26%

393b 2-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]амино}ацетонитрил бледно-желтое твердое вещество 15% 394b 3-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]амино}пропаннитрил бледно-желтое твердое вещество 8,0% 395b транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)циклогексанамин бесцветное твердое вещество 15% 396b транс-N-(циклопропилметил)-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексанамин бледно-коричневое твердое вещество 40% 397b транс-N,N-диметил-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексанамин бледно-желтое твердое вещество 27%

Таблица^a 40 Пр. Название соединения Морфология Выход 398b транс-N-метил-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексанамин бесцветное твердое вещество 12% 399b транс-N-(2,2-дифторэтил)-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексанамин бледно-желтое твердое вещество 20%

400b транс-N-(1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ил)-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексанамин бесцветное твердое вещество 7,0%

Пример синтеза^a 401

[цис-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метанол

Реакции в Примере синтеза^a 141 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 1-(транс-4-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил}циклогексил)-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидина использовали 1-(цис-4-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил}циклогексил)-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин (Справочный пример синтеза^a 135a), получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-розового твердого вещества (297 мг, выход 57%).

Пример синтеза^a 402

цис-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексанкарбальдегид

Реакции в Примере синтеза^a 78 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо [транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]-метанола использовали [цис-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазо-ло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метанол, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (192 мг, выход 88%).

Пример синтеза^a 403

1-{[цис-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}азетидин-3-ол

цис-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексанкарбальдегид (30,0 мг, 0,111 ммоль) в метаноле (2 мл), тетрагидрофуране (1 мл) и уксусной кислоте (100 мкл) смешивали с гидрохлоридом 3-гидроксиазетидина (41,3 мг, 0,334 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь смешивали с 2-пиколин-бораном (23,8 мг, 0,334 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Водный слой доводили до pH 10 1 М водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток промывали гексаном/этилацетатом (5/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (7,40 мг, выход 31%).

Примеры синтеза^a 404-406

Реакции в Примере синтеза^a 403 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо гидрохлорида 3-гидроксиазетидина использовали гидрохлорид (S)-пирролидин-3-ола, гидрохлорид (R)-пирролидин-3-ола или гидрохлорид циклопропиламина (Справочный пример синтеза^a 136), получив соединения Примеров синтеза^a 404-406. Названия, морфологии и выходы синтезированных соединений показаны в Таблице^a 41.

Таблица^a 41 Пр. Название соединения Морфология Выход 404 (S)-1-{[цис-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}пирролидин-3-ол бесцветное твердое вещество 96% 405 (R)-1-{[цис-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}пирролидин-3-ол бесцветное твердое вещество 55% 406 N-{[цис-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}циклопропанамин бесцветное твердое вещество 16%

Пример синтеза^a 407

N-{[транс-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}-2-циано-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид

N-{[транс-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}-2,2,2-трифторэтанамин (20,0 мг, 0,0567 ммоль), полученный в Примере синтеза^a 188, в N,N-диметилформамиде (1 мл) смешивали с 2-цианоуксусной кислотой (9,60 мг, 0,113 ммоль) и гексафторфосфатом O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (45,0 мг, 0,113 ммоль) и перемешивали с N,N-диизопропилэтиламином (0,0346 мл, 0,198 ммоль) при комнатной температуре в течение 2 часов. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=1/1→6/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (23,6 мг, выход 99%).

Примеры синтеза^a 408-410

Реакции в Примере синтеза^a 407 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо N-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)-циклогексил]метил}-2,2,2-трифторэтанамина использовали 2-({[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}амино)ацетонитрил (Пример синтеза^a 259), N-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}циклопропанамин (Пример синтеза^a 280) или 1-[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]-N-[(5-метилфуран-2-ил)метил]метанамин (Пример синтеза^a 182), получив соединения Примеров синтеза^a 408-410. Названия, морфологии и выходы синтезированных соединений показаны в Таблице^a 42.

Таблица^a 42 Пр. Название соединения Морфология Выход 408 N-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}-2-циано-N-(цианометил)ацетамид бесцветное твердое вещество 53% 409 N-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1- бесцветное твердое 93%

ил)циклогексил]метил}-2-циано-N-циклопропилацетамид вещество 410 N-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}-2-циано-N-[(5-метилфуран-2-ил)метил]ацетамид серое твердое вещество 83%

Пример синтеза^a 411

N-{[транс-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}-3,3,3-трифтор-N-(2,2,2-трифторэтил)пропанамид

Реакции в Примере синтеза^a 407 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 2-цианоуксусной кислоты использовали 3,3,3-трифторпропионовую кислоту, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (8,80 мг, выход 33%).

Пример синтеза^a 412

N-{[транс-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}-N-(цианометил)-3,3,3-трифторпропанамид

Реакции в Примере синтеза^a 411 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо N-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)-циклогексил]метил}-2,2,2-трифторэтанамина использовали 2-({[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}амино)ацетонитрил (Пример синтеза^a 259), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (6,40 мг, выход 64%).

Пример синтеза^a 413

транс-N-(Циклопропилметил)-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]-триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)циклогексанамин

транс-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)циклогексанамин (5,00 мг, 0,0148 ммоль), полученный в Примере синтеза^a 395, в метаноле (1 мл) и уксусной кислоте (0.1 мл) смешивали с циклопропанкарбальдегидом (1,60 мкл, 0,0222 ммоль) и 2-пиколин-бораном (2,30 мг, 0,0222 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. После добавления 1 М водного раствора гидроксида натрия, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан=1/3→1/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (4,00 мг, выход 70%).

Примеры синтеза^a 414 И 415

Реакции в Примере синтеза^a 413 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)циклогексанамина использовали 2-({[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогек-сил]метил}амино)ацетонитрил (Пример синтеза^a 259) или N-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)-циклогексил]метил}-2,2,2-трифторэтанамин (Пример синтеза^a 188), получив соединения Примеров синтеза^a 414 и 415. Названия, морфологии и выходы синтезированных соединений показаны в Таблице^a 43.

Таблица^a 43 Пр. Название соединения Морфология Выход 414 2-({[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}(циклопропилметил)амино)ацетонитрил бесцветное твердое вещество 73% 415 N-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}-N-(циклопропилметил)-2,2,2-трифторэтанамин бесцветное твердое вещество 78%

Пример синтеза^a 416

[транс-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метансульфоновая кислота

S-[транс-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]-пиримидин-1-ил)циклогексил]метилэтантиоат (127 мг, 0,390 ммоль), полученный в Примере синтеза^a 71, в метаноле (4 мл) смешивали с тетрагидратом молибдата аммония (145 мг, 0,117 ммоль) и раствором пероксида водорода (0,63 мл, 7,80 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Реакционную смесь смешивали с насыщенным водным раствором тиосульфата натрия, выпаривали при пониженном давлении и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол=4/1→1/1 (об/об)). Полученное твердое вещество смешивали с водой и экстрагировали н-бутанолом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении, получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (39,8 мг, выход 28%).

Пример синтеза^a 417

1-[транс-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]-N-циклопропилметансульфонамид

[транс-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метансульфоновую кислоту (17,8 мг, 0,0530 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл) и N,N-диметилформамиде (1,8 мл) перемешивали с тионилхлоридом (0,00770 мл, 0,106 ммоль) при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане (1,0 мл) и смешивали с N,N-диизопропилэтиламином (0,0923 мл, 0,530 ммоль) и циклопропиламином (0,0148 мл, 0,212 ммоль) при охлаждении льдом, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=4/1→1/1→1/3 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде твердого коричневого вещества (1,50 мг, выход 7,5%).

Примеры синтеза^a 418-420

Реакции в Примере синтеза^a 417 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо циклопропиламина использовали гидрохлорид диметиламина, гидрохлорид 2-аминоацетонитрила или гидрохлорид 2,2,2-трифторэтанамина, получив соединения Примеров синтеза^a 418-420. Названия, морфологии и выходы синтезированных соединений показаны в Таблице^a 44.

Таблица^a 44 Пр. Название соединения Морфология Выход 418 1-[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]-N,N-диметилметансульфонамид бесцветное твердое вещество 15% 419 1-[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]-N-(цианометил)метансульфонамид желтое твердое вещество 12% 420 1-[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]-N-(2,2,2-трифторэтил)метансульфонамид бледно-желтое твердое вещество 5,0%

Пример синтеза^a 421

1-(транс-4-{[3-(2,2,2-Трифторэтокси)азетидин-1-ил]метил}циклогексил)-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин

трет-Бутил-3-(2,2,2-трифторэтокси)азетидин-1-карбоксилат (350 мг, 1,37 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^a 116, в этилацетате (1 мл) смешивали с 4 М раствором хлороводорода в 1,4-диоксане (3 мл) при охлаждении льдом, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выпаривали, получив бесцветное масло (224 мг). Полученное бесцветное масло (64,0 мг) растворяли в метаноле (2 мл), тетрагидрофуране (1 мл) и уксусной кислоте (100 мкл) и перемешивали с транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексанкарбальдегидом (30,0 мг, 0,111 ммоль), полученным в Примере синтеза^a 78, при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь смешивали с 2-пиколин-бораном (23,8 мг, 0,334 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Водный слой доводили до pH 10 1 М водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток промывали гексаном/этилацетатом (5/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде светло-фиолетового твердого вещества (14,9 мг, выход 33%).

Примеры синтеза^a 422-424

Реакции в Примере синтеза^a 421 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо трет-бутил-3-(2,2,2-трифторэтокси)азетидин-1-карбоксилата использовали трет-бутил-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксилат (Справочный пример синтеза^a 113), трет-бутил-3-(диметиламино)азетидин-1-карбоксилат (Справочный пример синтеза^a 137) или трет-бутил-3-[этил(метил)амино]азетидин-1-карбоксилат (Справочный пример синтеза^a 138), получив соединения Примеров синтеза^a 422-424. Названия, морфологии и выходы синтезированных соединений показаны в Таблице^a 45.

Таблица^a 45 Пр. Название соединения Морфология Выход 422 1-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}-3-метилазетидин-3-ол бесцветное твердое вещество 21% 423 1-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}-N,N-диметилазетидин-3-амин бесцветное твердое вещество 25% 424 1-{[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}-N-этил-N-метилазетидин-3-амин бесцветное твердое вещество 34%

Пример синтеза^a 425

1-{[транс-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}-3-(трифторметил)азетидин-3-ол

Реакции в Примере синтеза^a 88 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо тиоморфолин-1,1-диоксида использовали гидрохлорид 3-(трифторметил)азетидин-3-ола (Справочный пример синтеза^a 115), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (11,9 мг, выход 27%).

Пример синтеза^a 426

1-{[транс-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}-N-(2,2,2-трифторэтил)азетидин-3-карбоксамид

1-{[транс-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]-пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}азетидин-3-карбоновую кислоту (40,0 мг, 0,113 ммоль), полученную в Примере синтеза^a 278, и гидрохлориде 2,2,2-трифторэтанамина (19,9 мг, 0,147 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) смешивали с N,N-диизопропилэтиламином (74,9 мкл, 0,440 ммоль) и гексафторфосфатом (1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси)диметиламиноморфолино-карбения (62,8 мг, 0,147 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. После добавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток промывали гексаном/хлороформом (3/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (5,40 мг, выход 11%).

Пример синтеза^a 427

N-{[транс-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}метансульфонамид

[транс-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метанамин (20,0 мг, 0,0740 ммоль), полученный в Примере синтеза^a 371, в дихлорметане (2 мл) смешивали с метансульфонилхлоридом (13,8 мкл, 0,0814 ммоль) при охлаждении льдом, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 65 часов. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Водный слой промывали 1 М соляной кислотой и насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток промывали хлороформом/гексаном (1/5 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (6,00 мг, выход 23%).

Пример синтеза^a 428

трет-Бутил-3-({[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}амино)-3-(цианометил)азетидин-1-карбоксилат

[транс-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метанамин (11,2 мг, 0,0414 ммоль), полученный в Примере синтеза^a 371, и трет-бутил-3-(цианометилен)азетидин-1-карбоксилат (10,4 мг, 0,0535 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^a 139, в ацетонитриле (2 мл) смешивали с 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (12,0 мкл, 0,0535 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (NH-силикагель производства Fuji Silysia Chemical Ltd.; хлороформ/метанол=20/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (14,2 мг, выход 74%).

Пример синтеза^a 429

Оксим 4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексанкарбальдегида

[транс-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексилкарбальдегид (60,0 мг, 0,223 ммоль), полученный в Примере синтеза^a 78, в метаноле (1 мл) и воде (1 мл) смешивали с гидрохлоридом гидроксиламина (31,0 мг, 0,446 ммоль) и гидрокарбонатом натрия (37,4 мг, 0,446 ммоль), а затем перемешивали при 50°C в течение 5 часов. Реакционную смесь фильтровали и полученное твердое вещество промывали водой, водой/метанолом (10/1 (об/об)) и гексаном, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (44,6 мг, выход 70%).

Пример синтеза^a 430

транс-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексанкарбонитрил

Оксим транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]-пиримидин-1-ил)циклогексанкарбальдегида (37,4 мг, 0,132 ммоль) в дихлорметане (3 мл) смешивали с трифторметансульфоновым ангидридом (24,0 мкл, 0,145 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ун-дец-7-еном (43,0 мкл, 0,289 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=3/2 (об/об)) и промывали гексаном/этилацетатом (5/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (20,7 мг, выход 59%).

Пример синтеза^a 431

2-{[транс-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метилен}малононитрил

транс-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексилкарбальдегид (50,0 мг, 0,186 ммоль), полученный в Примере синтеза^a 78, и малононитрил (24,5 мг, 0,371 ммоль) смешивали с уксусной кислотой (3 мл), пиперидином (18,3 мкл, 0,186 ммоль) и дихлорметаном (2 мл) при охлаждении льдом и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь смешивали с безводным сульфатом натрия, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ацетон=2/1→3/2 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (36,3 мг, выход 62%).

Пример синтеза^a 432

2-{[транс-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}малононитрил

2-{[транс-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]-пиримидин-1-ил)циклогексил]метилен}малононитрил (25,8 мг, 0,0812 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) смешивали с диэтил-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилатом (30,8 мг, 0,122 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=1/1→1/2→0/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (14,2 мг, выход 55%).

Пример синтеза^a 433

1-(4-Метиленциклогексил)-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин

1-[транс-4-(Иодметил)циклогексил]-7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин (15,0 мг, 0,0393 ммоль), полученный в Примере синтеза^a 367, в тетрагидрофуране (1 мл) смешивали с (трифторметил)триметилсиланом (7,60 мкл, 0,0512 ммоль) и раствором фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1 М, 51,2 мкл, 0,0512 ммоль) при охлаждении льдом, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь смешивали с водой и собирали образовавшийся осадок фильтрацией. Полученный остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан=1/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (3,80 мг, выход 38%).

Пример синтеза^a 434

2-[4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексилиден]ацетонитрил

Диэтил(цианометил)фосфонат (37,0 мкл, 0,235 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) смешивали с гидридом натрия (55% по весу дисперсия в минеральном масле, 10,0 мг, 0,235 ммоль) при охлаждении льдом, а затем перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь смешивали с 4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]-триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексаноном (20,0 мг, 0,0783 ммоль), полученным в Примере синтеза^a 82, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан=1/2→1/1→1/0 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (20,0 мг, выход 92%).

Пример синтеза^a 435

435a: 2-[цис-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]ацетонитрил

435b: 2-[транс-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]ацетонитрил

2-[4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексилиден]ацетонитрил (20,0 г, 0,0720 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали с 5%-ым палладием на угле (10 мг) при комнатной температуре в течение 4 часов в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали и выпаривали фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=1/1 (об/об)), получив 2-[цис-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]-пиримидин-1-ил)циклогексил]ацетонитрил (Пример синтеза^a 435a; бесцветное твердое вещество, 1,30 мг, выход 6%) в менее полярной фракции и 2-[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]ацетонитрил (Пример синтеза^a 435b; бесцветное твердое вещество, 3,40 мг, выход 17%) в более полярной фракции.

Примеры синтеза^a 436 И 437

Реакции в Примере синтеза^a 434 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо диэтил(цианометил)-фосфоната использовали этил-2-(диэтоксифосфорил)ацетат или диэтил(1-цианоэтил)фосфонат, получив соединения Примеров синтеза^a 436 и 437. Названия, морфологии и выходы синтезированных соединений показаны в Таблице^a 46.

Таблица^a 46 Пр. Название соединения Морфология Выход 436 этил 2-[4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексилиден]ацетат бесцветное твердое вещество 94% 437 2-[4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексилиден]пропаннитрил бесцветное твердое вещество 41%

Пример синтеза^a 438

Этил-2-[4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]ацетат

Реакции в Примере синтеза^a 435 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 2-[4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)-циклогексилиден]ацетонитрила использовали этил-2-[4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексилиден]ацетат, полученный в Примере синтеза^a 436, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (цис/транс смесь; 29,0 мг, выход 51%).

Пример синтеза^a 439

439a: 2-[цис-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]пропаннитрил

439b: 2-[транс-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]пропаннитрил

Реакции в Примере синтеза^a 435 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 2-[4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)-циклогексилиден]ацетонитрила использовали 2-[4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексилиден]пропан-нитрил, полученный в Примере синтеза^a 437, получив 2-[цис-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)-циклогексил]пропаннитрил (Пример синтеза^a 439a; бесцветное твердое вещество, 0,750 мг, выход 7%) в менее полярной фракции и 2-[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]пропаннитрил (Пример синтеза^a 439b; бесцветное твердое вещество, 2,00 мг, выход 19%) в более полярной фракции.

Пример синтеза^a 440

(E)-3-[транс-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]акрилонитрил

Реакции в Примере синтеза^a 434 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексанона использовали транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексанкарбальдегид (30,0 мг, 0,111 ммоль), полученный в Примере синтеза^a 78, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (3,60 мг, выход 7%).

Пример синтеза^a 441

3-[транс-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]пропаннитрил

Реакции в Примере синтеза^a 438 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо этил-2-[4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)цикло-гексилиден]ацетата использовали (E)-3-[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]акрилонитрил, полученный в Примере синтеза^a 440, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (7,30 мг, выход 72%).

Пример синтеза^a 442

442a: 2-[цис-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]-N-2,2,2-трифторэтилацетамид

442b: 2-[транс-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]-N-2,2,2-трифторэтилацетамид

Этил-2-[4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]ацетат (10,0 мг, 0,0305 ммоль), полученный в Примере синтеза^a 438, в тетрагидрофуране (1 мл) смешивали с этанолом (0,5 мл), водой (0,25 мл) и 1 М водным раствором гидроксида лития (60 мкл, 0,0611 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь смешивали с 1 М соляной кислотой и выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (2 мл) и перемешивали с гексафторфосфатом O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (23,2 мг, 0,0610 ммоль), N,N-диизопропилэтиламином (21,0 мкл, 0,122 ммоль) и гидрохлоридом 2,2,2-трифторэтанамина (8,30 мг, 0,0610 ммоль) при комнатной температуре в течение 13 часов. После добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (этилацетат), получив 2-[цис-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид (Пример синтеза^a 442a; бесцветное твердое вещество, 5,80 мг, выход 50%) в менее полярной фракции и 2-[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид (Пример синтеза^a 442b; бесцветное твердое вещество, 3,10 мг, выход 27%) в более полярной фракции.

Пример синтеза^a 443

443a: 2-[цис-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пирими-дин-1-ил)циклогексил]-N-(цианометил)ацетамид

443b: 2-[транс-4-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пирими-дин-1-ил)циклогексил]-N-(цианометил)ацетамид

Реакции в Примере синтеза^a 442 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо гидрохлорида 2,2,2-трифторэтанамина использовали гидрохлорид 2-аминоацетонитрила, получив 2-[цис-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пирими-дин-1-ил)циклогексил]-N-(цианометил)ацетамид (Пример синтеза^a 443a; бледно-коричневое твердое вещество, 7,00 мг, выход 47%) в менее полярной фракции и 2-[транс-4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)циклогексил]-N-(циано-метил)ацетамид (Пример синтеза^a 443b; бледно-коричневое твердое вещество, 3,80 мг, выход 25%) в более полярной фракции.

Пример синтеза^a 444

6-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)спиро[2,5]октан-1-карбонитрил

Триметилсульфонийиодид (59,0 мкл, 0,269 ммоль) в диметилсульфоксиде (1 мл) перемешивали с гидридом натрия (55% по весу дисперсия в минеральном масле, 12,0 мг, 0,269 ммоль) при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь смешивали с 2-[4-(7H-пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]-пиримидин-1-ил)циклогексилиден]ацетонитрилом (15,0 мг, 0,0539 ммоль), полученным в Примере синтеза^a 434, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан=1/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (5,80 мг, выход 37%).

Пример синтеза^a 445

3-(7H-Пирроло[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидин-1-ил)адамантан-1-ол

(3-Гидроксиадамантан-1-ил)(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)метанон (22,5 мг, 0,0757 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^a 141, в метаноле (1,5 мл) смешивали с гидратом гидразина (0,141 мл, 2,27 ммоль), а затем перемешивали при 80°C в течение 2 часов. Реакционную смесь смешивали с гидратом гидразина (0,118 мл, 1,89 ммоль) и уксусной кислотой (1 капля) и перемешивали при 80°C в течение 2 часов. Реакционную смесь смешивали с этилацетатом, промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в хлороформе (1,5 мл) и смешивали с оксидом марганца (IV) (32,9 мг, 0,379 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 6 часов. Реакционную смесь фильтровали и выпаривали фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (этилацетат) и дополнительно с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (пластина NH-PLC05 производства Fuji Silysia Chemical Ltd.: этилацетат/гексан=15/1), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (3,30 мг, выход 14%).

Структурные формулы соединений, полученных в Справочных примерах синтеза^a и Примерах синтеза^a, показаны ниже в Таблицах^a 47-80. Физические свойства соединений, полученных в Справочных примерах синтеза^a и Примерах синтеза^a, показаны ниже в Таблицах^a 81-151.

Таблица^a 47

Таблица^a 48

Таблица^a 49

Таблица^a 50

Таблица^a 51

Таблица^a 52

Таблица^a 53

Таблица^a 54

Таблица^a 55

Таблица^a 56

Таблица^a 57

Таблица^a 58

Таблица^a 59

Таблица^a 60

Таблица^a 61

Таблица^a 62

Таблица^a 63

Таблица^a 64

Таблица^a 65

Таблица^a 66

Таблица^a 67

Таблица^a 68

Таблица^a 69

Таблица^a 70

Таблица^a 71

Таблица^a 72

Таблица^a 73

Таблица^a 74

Таблица^a 75

Таблица^a 76

Таблица^a 77

Таблица^a 78

Таблица^a 79

Таблица^a 80

Таблица^a 81 Спр. пр. Данные 1 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,63 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,67 (т, J=2,6 Гц, 1H), 8,44 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,61 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 246 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 244 [M-H]^- 2 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,11 (д, J=7,2 Гц, 18H), 1,79-1,89 (м, 3H), 6,46 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,31 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,47 (с, 1H).

ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 5,97 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 402 [M+H]⁺ 3 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,91 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 388 [M+H]⁺ 4 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,05 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 230 [M-TIPS]⁺ 5 ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 1,46 (дд, J=18,8, 9,5 Гц, 4H), 1,70-2,00 (м, 6H), 3,90-4,00 (м, 1H), 7,08 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,63 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,88 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,02 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 230 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 228 [M-H]^- 6 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,06 (с, 9H), 0,81-0,97 (м, 2H), 1,19-1,60 (м, 5H), 1,69-2,07 (м, 5H), 3,45-3,58 (м, 2H), 3,86-4,03 (м, 1H), 5,68 (с, 2H), 7,18-7,26 (м, 1H), 7,51 (д, J=3,6 Гц, 1H), 9,01 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 5,59 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 360 [M+H]⁺ 7 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,39 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 361 [M+H]⁺ 8 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,54 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 371 [M+1]⁺ 9 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,34 (с, 3H), 3,30 (с, 3H), 3,53 (шир.с, 3H), 7,12-7,22 (м, 3H), 7,27-7,39 (м, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,94 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 180 [M+H]⁺

10 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,46 (с, 3H), 7,02-7,10 (м, 1H), 7,21-7,39 (м, 2H), 7,40-7,48 (м, 1H), 7,50-7,58 (м, 2H), 9,01 (с, 1H), 9,49 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,59 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 238 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 236 [M-H]^- 11 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,15-1,58 (м, 5H), 1,61-1,90 (м, 5H), 2,58-2,78 (м, 1H), 3,17 (с, 3H), 3,69 (с, 3H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,47 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 172 [M+H]⁺ 12 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,19-1,60 (м, 5H), 1,68-2,10 (м, 5H), 3,85-4,07 (м, 1H), 7,19-7,25 (м, 1H), 7,45-7,58 (м, 1H), 9,00 (с, 1H), 9,43 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,05 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 230 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 228 [M-H]^-

Таблица^a 82 Спр. пр. Данные 13 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,91 (с, 1,5H), 0,94 (с, 1,5H), 1,21-1,91 (м, 8H), 2,00-2,19 (м, 1H), 2,80-2,94 (м, 1H), 3,17 (с, 3H), 3,68 (с, 3H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,84 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 186 [M+H]⁺ 14 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,77-0,86 (м, 3H), 1,20-2,00 (м, 8H),

2,31-2,50 (м, 1H), 4,10-4,20 (м, 1H), 7,17-7,22 (м, 1H), 7,43-7,52 (м, 1H), 8,98 (с, 1H), 9,18 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,22 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 244 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 242 [M-H]^- 15 ЖХ/МС: условие 2, время удержания = 4,17 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 376 [M+H]⁺ 16 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,10-1,90 (м, 5H), 2,73-3,20 (м, 2H), 3,50 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,65-4,15 (м, 2H), 5,13 (шир.с, 2H), 7,22-7,41 (м, 5H), 17 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,89 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 307 [M+H]⁺ 18 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 5,34 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 495 [M+H]⁺ 19 ЖХ/МС: условие 2, время удержания = 3,77 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 496 [M+H]⁺ 20 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,87 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 506 [M+H]⁺ 21 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,93-1,13 (м, 2H), 1,20-1,32 (м, 1H), 1,44-1,65 (м, 2H), 1,78-1,93 (м, 4H), 2,56-2,74 (м, 1H), 3,18 (с, 3H), 3,48 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,69 (с, 3H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 1,22 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 202 [M+H]⁺ 22 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,05 (с, 9H), 1,40-1,68 (м, 5H), 1,72-1,95 (м, 4H), 2,51-2,73 (м, 1H), 3,18 (с, 3H), 3,47 (д, J=6,3 Гц, 2H), 3,69 (с, 3H), 7,28-7,48 (м, 6H), 7,53-7,72

(м, 4H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 5,67 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 440 [M+H]⁺ 23 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,07 (с, 9H), 1,42-1,68 (м, 5H), 1,87-2,00 (м, 3H), 2,01-2,13 (м, 1H), 3,53 (д, J=6,0 Гц, 2H), 3,81-4,00 (м, 1H), 7,20-7,27 (м, 1H), 7,30-7,43 (м, 6H), 7,45-7,53 (м, 1H), 7,59-7,73 (м, 4H), 9,01 (д, J=4,5 Гц, 1H), 9,07 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 5,94 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 498 [M+H]⁺ 24 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,09 (с, 9H), 1,17-1,37 (м, 2H), 1,68-1,82 (м, 1H), 1,83-2,21 (м, 6H), 3,07-3,22 (м, 1H), 3,58 (д, J=6,3 Гц, 2H), 6,75-6,85 (м, 1H), 7,25-7,32 (м, 1H), 7,33-7,50 (м, 6H), 7,62-7,78 (м, 4H), 9,01 (шир.с, 1H), 9,21 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 5,67 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 510 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 508 [M-H]^-

Таблица^a 83

Спр. пр. Данные 25 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,90-0,98 (м, 3H), 1,45 (с, 9H), 1,30-1,90 (м, 4H), 2,05-2,30 (м, 1H), 2,50-2,85 (м, 1H), 3,30-3,50 (м, 1H), 3,50-4,20 (м, 4H), 26 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,87-1,01 (м, 3H), 1,41-1,47 (м, 9H),

1,54-1,79 (м, 4H), 2,80 (с, 2H), 2,89 (кв., J=6,3 Гц, 1H), 3,15-3,22 (м, 3H), 3,56 (шир.с, 1H), 3,68-3,73 (м, 3H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,97 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 231 [M-^tBu]⁺ 27 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,12 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 345 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 343 [M-H]^- 28 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,46 (с, 9H), 1,48-1,56 (м, 1H), 1,58-1,76 (м, 2H), 1,88-1,97 (м, 1H), 2,63-2,95 (м, 3H), 3,19 (с, 3H), 3,73 (с, 3H), 4,03-4,22 (м, 2H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,60 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 273 [M-^tBu]⁺ 29 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,87 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 275 [M-^tBu]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 329 [M-H]^- 30 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,88 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 222 [M+H]⁺ 31 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,52 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 235 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 233 [M-H]^- 32 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,65-1,75 (м, 2H), 1,80-1,87 (м, 1H), 2,16-2,23 (м, 1H), 2,91-3,02 (м, 1H), 3,22 (шир.с, 1H), 4,08-4,19 (м, 2H), 4,38 (шир.с, 1H), 5,10-5,18 (м, 2H), 7,21 (дд, J=3,6, 2,0 Гц, 1H), 7,28-7,39 (м, 5H), 7,51 (дд, J=4,0, 2,3 Гц, 1H), 8,95 (шир.с, 1H), 9,42 (шир.с,

1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,90 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 365 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 363 [M-H]^- 33 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,35-1,80 (м, 3H), 2,00-2,15 (м, 1H), 2,40-2,59 (м, 1H), 2,93 (ддд, J=13,0, 10,7, 3,0 Гц, 1H), 2,95-3,26 (м, 1H), 3,92-4,02 (м, 1H), 4,02-4,35 (м, 1H), 5,11 (д, J=12,4 Гц, 1H), 5,16 (д, J=12,4 Гц, 1H), 7,27-7,34 (м, 5H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,52 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 264 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 262 [M-H]^- 34 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,40-1,81 (м, 3H), 1,87-2,00 (м, 1H), 2,68-3,05 (м, 3H), 3,16 (с, 3H), 3,59-3,70 (м, 3H), 4,05-4,34 (м, 2H), 5,11 (д, J=12,7 Гц, 1H), 5,16 (д, J=12,7 Гц, 1H), 7,28-7,39 (м, 5H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,70 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 307 [M+H]⁺ 35 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,77 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 321 [M+H]⁺

Таблица^a 84

Спр. пр. Данные 36 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,16-1,40 (м, 3H), 1,61-1,82 (м, 1H), 1,85-2,09 (м, 4H), 2,10-2,26 (м, 2H), 3,09-3,25 (м, 1H),

3,58 (т, J=6,0 Гц, 2H), 6,74-6,85 (м, 1H), 7,20-7,32 (м, 1H), 9,04 (шир.с, 1H), 9,22 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,99 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 272 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 270 [M-H]^- 37 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,93-1,13 (м, 2H), 1,20-1,32 (м, 1H), 1,44-1,65 (м, 2H), 1,78-1,93 (м, 4H), 2,56-2,74 (м, 1H), 3,18 (с, 3H), 3,48 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,69 (с, 3H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 1,22 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 202 [M+H]⁺ 38 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,46 (с, 9H), 1,60-1,81 (м, 4H), 2,65-2,90 (м, 3H), 3,18 (с, 3H), 3,71 (с, 3H), 4,00-4,30 (м, 2H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,66 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 273 [M+H]⁺ 39 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,40-1,53 (м, 9H), 1,55-1,82 (м, 2H), 1,87-2,10 (м, 2H), 2,80-3,10 (м, 2H), 4,00-4,37 (м, 3H), 7,15-7,30 (м, 1H), 7,46-7,59 (м, 1H), 8,90-9,08 (м, 1H), 9,53 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,87 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 331 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 329 [M-H]^- 40 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,63-1,89 (м, 4H), 2,82-3,04 (м, 3H), 3,10 (с, 3H), 3,18-3,31 (м, 2H), 3,69 (с, 3H), 8,73 (шир.с, 1H), 9,07 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,50 мин

ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 173 [M+H]⁺ 41 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,65-1,92 (м, 4H), 2,38-2,51 (м, 2H), 2,57-2,72 (м, 1H), 2,92-3,06 (м, 4H), 3,18 (с, 3H), 3,70 (с, 3H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,74 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 255 [M+H]⁺ 42 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,78-2,05 (м, 4H), 2,56-2,68 (м, 2H), 2,87-3,12 (м, 4H), 3,87-4,00 (м, 1H), 7,22-7,25 (м, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,50-7,56 (м, 1H), 8,99 (с, 1H), 9,74 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,75 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 313 [M+H]⁺ 43 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,64-1,82 (м, 4H), 2,76-2,95 (м, 3H), 3,18 (с, 3H), 3,71 (с, 3H), 4,12-4,30 (м, 2H), 5,13 (с, 2H), 7,25-7,39 (м, 5H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,65 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 307 [M+H]⁺ 44 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,60-1,82 (м, 3H), 1,92-2,09 (м, 2H), 2,95-3,15 (м, 2H), 4,18-4,38 (м, 2H), 5,15 (с, 2H), 7,20-7,25 (м, 1H), 7,25-7,40 (м, 5H), 7,50-7,55 (м, 1H), 8,99 (с, 1H), 9,44-9,71 (м, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,90 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 365 [M+H]⁺

Таблица^a 85

Спр. пр. Данные 45 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,02-1,25 (м, 2H), 1,44 (с, 9H), 1,52-1,71 (м, 2H), 1,78-1,89 (м, 2H), 2,02-2,15 (м, 2H), 2,52-2,68 (м, 1H), 3,17 (с, 3H), 3,35-3,50 (м, 1H), 3,69 (с, 3H), 4,28-4,43 (м, 1H), 46 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,26-1,41 (м, 2H), 1,46 (с, 9H), 1,52-1,80 (м, 3H), 2,00-2,20 (м, 3H), 3,49 (шир.с, 1H), 3,82-3,99 (м, 1H), 4,46 (шир.с, 1H), 7,19-7,25 (м, 1H), 7,46-7,55 (м, 1H), 9,00 (с, 1H), 9,44-9,85 (м, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,84 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 345 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 343 [M-H]^- 47 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,01 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 321 [M+H]⁺ 48 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,18 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 379 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 377 [M-H]^- 49 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,94-1,13 (м, 2H), 1,42-1,71 (м, 4H), 1,75-1,93 (м, 4H), 2,55-2,73 (м, 1H), 3,10-3,26 (м, 4H), 3,32 (с, 3H), 3,68 (с, 3H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,19 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 216 [M+H]⁺ 50 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,10-1,30 (м, 2H), 1,41-1,78 (м, 3H), 1,86-2,12 (м, 4H), 3,25 (д, J=6,3 Гц, 2H), 3,35 (с, 3H),

3,85-4,02 (м, 1H), 7,15-7,30 (м, 1H), 7,45-7,55 (м, 1H), 9,00 (с, 1H), 9,46 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,65 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 274 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 272 [M-H]^- 51 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,20-1,41 (м, 1H), 1,48-1,70 (м, 4H), 1,77-1,92 (м, 2H), 2,00-2,13 (м, 1H), 2,50-2,73 (м, 1H), 3,18 (с, 3H), 3,55-3,78 (м, 1H), 3,70 (с, 3H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,60 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 189 [M+H]⁺ 52 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,22 (кв.д, J=13,8, 2,7 Гц, 2H), 1,55 (кв.д, J=13,8, 2,7 Гц, 2H), 1,86 (м, 2H), 2,15 (м, 2H), 2,64 (м, 1H), 3,14 (м, 1H), 3,17 (с, 3H), 3,36 (с, 3H), 3,70 (с, 3H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 1,77 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 202 [M+H]⁺ 53 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,50 (м, 4H), 2,15 (м, 4H), 3,21 (тт, J=10,5, 3,9 Гц, 1H), 3,40 (с, 3H), 3,95 (тт, J=11,4, 3,6 Гц, 1H), 7,23 (дд, J=3,3, 2,1 Гц, 1H), 7,56 (т, J=2,4 Гц, 1H), 9,03 (с, 1H), 10,9 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,35 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 260 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 258 [M-H]^-

Таблица^a 86

Спр. пр. Данные 54 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,60-1,95 (м, 6H), 2,10-2,30 (м, 2H), 2,64-2,83 (м, 1H), 3,18 (с, 3H), 3,71 (с, 3H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,05 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 208 [M+H]⁺ 55 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,60 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 184 [M+H]⁺ 56 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,35-1,88 (м, 12H), 2,73-2,90 (м, 1H), 3,17 (с, 3H), 3,69 (с, 3H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,81 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 186 [M+H]⁺ 57 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,96 (м, 2H), 2,13 (м, 2H), 2,33 (м, 2H), 3,17 (с, 3H), 3,48 (м, 1H), 3,65 (с, 3H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 1,85 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 144 [M+H]⁺ 58 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,57 (м, 2H), 1,78 (м, 6H), 3,10 (м, 1H), 3,19 (с, 3H), 3,69 (с, 3H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,94 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 158 [M+H]⁺ 59 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,28-1,64 (м, 4H), 1,83-2,19 (м, 5H), 2,57-2,76 (м, 1H), 3,18 (с, 3H), 3,70 (с, 3H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,74 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 240 [M+H]⁺ 60 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45-1,80 (м, 4H), 1,82-2,20 (м, 5H),

2,81-2,99 (м, 1H), 3,17 (с, 3H), 3,68 (с, 3H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,77 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 240 [M+H]⁺ 61 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,75-2,35 (м, 8H), 3,94-4,13 (м, 1H), 7,20-7,30 (м, 1H), 7,46-7,58 (м, 1H), 8,99 (с, 1H), 9,13 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,69 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 266 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 264 [M-H]^- 62 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,16-1,74 (м, 7H), 1,96 (ддд, J=12,9, 5,1, 3,3 Гц, 1H), 2,36 (шир.с, 1H), 2,86 (шир.с, 1H), 4,31 (м, 1H), 7,24 (м, 1H), 7,51 (м, 1H), 9,01 (с, 1H), 9,75 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,92 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 242 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 240 [M-H]^- 63 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,60-1,82 (м, 10H), 2,03 (м, 2H), 4,16 (тт, J=8,7, 4,5 Гц, 1H), 7,24 (м, 1H), 7,57 (м, 1H), 9,03 (с, 1H), 11,18 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,11 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 244 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 242 [M-H]^-

Таблица^a 87

Спр. пр. Данные 64 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,95 (м, 1H), 2,14 (м, 1H), 2,38 (м, 4H), 4,60 (квинтет, J=8,4 Гц, 1H), 7,28 (м, 1H), 7,52 (м, 1H), 8,97 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,22 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 202 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 200 [M-H]^- 65 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,76 (м, 4H), 1,91 (м, 2H), 2,03 (м, 2H), 4,36 (м, 1H), 7,26 (м, 1H), 7,55 (м, 1H), 9,03 (с, 1H), 10,43 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,64 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 216 [M+H]⁺ 66 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,30-1,60 (м, 4H), 1,90-2,13 (м, 4H), 2,20-2,45 (м, 1H), 3,80-4,00 (м, 1H), 6,91-7,05 (м, 1H), 7,75-7,90 (м, 1H), 8,96 (с, 1H), 12,47 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,07 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 298 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 296 [M-H]^- 67 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,50-1,88 (м, 6H), 1,95-2,11 (м, 2H), 2,30-2,45 (м, 1H), 4,05-4,20 (м, 1H), 6,90-7,05 (м, 1H), 7,75-7,90 (м, 1H), 8,93 (с, 1H), 12,46 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,00 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 298 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 296 [M-H]^-

68 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,05 (с, 9H), 1,38 (дкв., J=10,9, 3,0 Гц, 4H), 1,65-1,74 (м, 2H), 1,86-1,95 (м, 2H), 2,53-2,65 (м, 1H), 3,13 (с, 3H), 3,56-3,64 (м, 1H), 3,67 (с, 3H), 7,32-7,45 (м, 6H), 7,64-7,69 (м, 4H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 5,45 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 426 [M+H]⁺ 69 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,07 (с, 9H), 1,30-1,45 (м, 2H), 1,52-1,67 (м, 2H), 1,89-2,00 (м, 4H), 3,60-3,71 (м, 1H), 3,89 (тт, J=12,2, 3,0 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=3,6, 2,0 Гц, 1H), 7,33-7,49 (м, 7H), 7,65-7,72 (м, 4H), 8,99 (с, 1H), 9,11 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 5,64 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 484 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 482 [M-H]^- 70 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,09 (с, 5H), 1,15 (с, 4H), 1,53-1,97 (м, 5H), 1,98-2,08 (м, 2H), 2,49 (дкв., J=12,6, 3,0 Гц, 1H), 3,11 (тт, J=11,2, 3,3 Гц, 0,6H), 3,25 (тт, J=12,2, 3,3 Гц, 0,4H), 3,75-3,85 (м, 0,6H), 4,13-4,18 (м, 0,4H), 6,71 (дд, J=3,3, 2,0 Гц, 0,6H), 7,01 (дд, J=3,0, 2,3 Гц, 0,4H), 7,16 (т, J=3,3 Гц, 0,6H), 7,21-7,28 (м, 0,4H), 7,34-7,47 (м, 6H), 7,69-7,75 (м, 4H), 9,04 (шир.с, 1H), 9,18 (с, 0,6H), 9,24 (с, 0,4H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 5,32, 5,39 мин (цис/транс смесь)
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 496 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 494 [M-H]^-

Таблица^a 88

Спр. пр. Данные 71 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,31-1,46 (м, 1H), 1,54-1,67 (м, 4H), 1,81-1,99 (м, 3H), 2,02-2,10 (м, 1H), 2,57-2,79 (м, 1H), 3,18 (д, J=1,3 Гц, 3H), 3,70 (д, J=1,7 Гц, 3H), 3,98-4,04 (м, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,86 мин (цис/транс смесь)
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 188 [M+H]⁺ 72 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,03-0,05 (м, 6H), 0,85 (с, 4H), 0,86 (с, 5H), 1,27-1,52 (м, 4H), 1,67-1,82 (м, 2H), 1,93 (тд, J=11,9, 3,3 Гц, 2H), 2,53-2,66 (м, 1H), 3,14 (с, 3H), 3,66 (с, 3H), 3,94-3,98 (м, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,83, 5,00 мин (цис/транс смесь)
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 302 [M+H]⁺ 73 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,05 (с, 4H), 0,08 (с, 2H), 0,90 (с, 9H), 1,49-1,83 (м, 6H), 1,93-2,08 (м, 2H), 3,59-3,69 (м, 0,3H), 3,93 (тт, J=11,2, 3,0 Гц, 1H), 4,02-4,07 (м, 0,7H), 7,20-7,26 (м, 1H), 7,52 (дд, J=4,3, 2,3 Гц, 1H), 9,01 (с, 0,7H), 9,02 (с, 0,3H), 9,78 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 5,07, 5,14 мин (цис/транс смесь)
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 360 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 358 [M-H]^-

74 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,11 (с, 3H), 0,14 (с, 3H), 0,93 (с, 4,5H), 0,98 (с, 4,5H), 1,50-1,81 (м, 3H), 1,83-2,17 (м, 4H), 2,37 (дкв., J=12,9, 4,0 Гц, 1H), 3,15 (тт, J=11,9, 4,0 Гц, 0,5H), 3,29 (тт, J=12,6, 4,0 Гц, 0,5H), 3,72-3,84 (м, 0,5H), 4,17 (шир.с, 0,5H), 6,77 (дд, J=3,6, 2,0 Гц, 0,5H), 7,12 (дд, J=3,6, 2,0 Гц, 0,5H), 7,24-7,27 (м, 0,5H), 7,30 (т, J=3,3 Гц, 0,5H), 9,13 (шир.с, 1H), 9,22 (с, 0,5H), 9,23 (с, 0,5H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,88, 4,97 мин (цис/транс смесь)
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 372 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 370 [M-H]^- 75 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,35-1,51 (м, 1H), 1,59-1,71 (м, 1H), 1,71-1,86 (м, 2H), 1,92-2,03 (м, 3H), 3,10 (дт, J=12,9, 3,6 Гц, 0,7H), 3,18 (дт, J=15,2, 3,0 Гц, 0,3H), 3,51-3,63 (м, 0,7H), 3,92-3,99 (м, 0,3H), 4,51 (д, J=2,6 Гц, 0,3H), 4,61 (д, J=4,3 Гц, 0,7H), 6,82 (дд, J=3,3, 1,7 Гц, 0,7H), 6,97 (дд, J=3,3, 1,7 Гц, 0,3H), 7,48 (т, J=3,0 Гц, 1H), 9,51 (с, 0,7H), 9,51 (с, 0,3H), 12,51 (шир.с, 1H), 76 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,04 (с, 9H), 0,94 (т, J=8,1 Гц, 2H), 1,73 (кв.д, J=12,4, 3,8 Гц, 2H), 2,00 (шир.с, 2H), 3,01 (т, J=12,2 Гц, 2H), 3,55 (т, J=8,0 Гц, 2H), 4,16 (тт, J=11,4, 3,6 Гц, 2H), 4,29 (шир.с, 2H), 5,12 (с, 2H), 5,71 (с, 2H), 7,26 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,31-7,40 (м, 5H), 7,57 (д, J=3,6 Гц, 1H), 9,03 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 3,29 мин

ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 495 [M+H]⁺

Таблица^a 89

Спр. пр. Данные 77 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,07 (с, 9H), 0,91 (т, J=8,3 Гц, 2H), 1,27-1,38 (м, 3H), 1,97-2,02 (м, 2H), 2,70-2,74 (м, 2H), 3,53 (т, J=8,3 Гц, 2H), 4,02-4,23 (м, 3H), 5,10 (с, 2H), 5,64 (д, J=2,4 Гц, 2H), 6,61 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,26-7,33 (м, 6H), 8,85 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,26 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 496 [M+H]⁺ 78 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 3,05 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 506 [M+H]⁺ 79 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,55 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 366 [M+H]⁺ 80 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 0,70 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 231 [M+H]⁺ 81 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,63 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 389 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 387 [M-H]^- 82 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,08 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 390 [M+H]⁺ 83 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,20 (с, 3H), 3,65 (с, 3H), 3,68-3,70 (м, 1H), 4,14 (т, J=8,7 Гц, 2H), 4,22 (д, J=6,0 Гц, 2H), 5,09 (с, 2H), 7,30-7,36 (м, 5H).

ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,88 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 279 [M+H]⁺ 84 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,31-4,41 (м, 4H), 4,62-4,69 (м, 2H), 5,11 (с, 2H), 7,27-7,36 (м, 6H), 7,55 (дд, J=3,6, 2,4 Гц, 1H), 8,95 (с, 1H), 9,18 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,09 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 337 [M+H]⁺ 85 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,88 (шир.с, 1H), 3,35 (с, 3H), 3,55 (с, 3H), 4,74 (с, 2H), 7,39 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,67 (д, J=8,1 Гц, 2H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,84 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 196 [M+H]⁺ 86 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,11 (с, 6H), 0,95 (с, 9H), 3,35 (с, 3H), 3,55 (с, 3H), 4,77 (с, 2H), 7,35 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,65 (д, J=8,1 Гц, 2H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,73 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 310 [M+H]⁺ 87 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,12 (с, 6H), 0,96 (с, 9H), 4,83 (с, 2H), 7,00 (дд, J=3,9, 2,1 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,49 (м, 1H), 8,14 (д, J=8,1 Гц, 2H), 9,04 (с, 1H), 9,59 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,80 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 368 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 366 [M-H]^- 88 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,15 (с, 6H), 0,98 (с, 9H), 4,84 (с, 2H), 6,97 (дд, J=3,3, 2,1 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=6,0, 3,3

Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,98 (д, J=8,4 Гц, 2H), 9,22 (шир.с, 1H), 9,30 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,93 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 380 [M+H]⁺

Таблица^a 90

Спр. пр. Данные 89 1H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,58 (м, 4H), 1,73 (м, 5H), 2,80 (тт, J=8,4, 3,6 Гц, 1H), 3,17 (с, 3H), 3,62 (м, 2H), 3,69 (с, 3H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 1,42 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 202 [M+H]⁺ 90 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,04 (с, 6H), 0,89 (с, 9H), 1,55 (м, 4H), 1,69 (м, 5H), 2,80 (тт, J=7,8, 4,2 Гц, 1H), 3,17 (с, 3H), 3,58 (д, J=10,5 Гц, 2H), 3,68 (с, 3H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 5,08 мин
ЖХ/МС(ESI+) m/z; 316 [M+H]+ 91 1H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,06 (с, 6H), 0,90 (с, 9H), 1,71 (м, 7H), 1,90 (м, 2H), 3,53 (д, J=6,9 Гц, 2H), 4,07 (м, 1H), 7,20 (дд, J=3,3 2,1 Гц, 1H), 7,50 (т, J=3,3 Гц, 1H), 8,98 (с, 1H), 9,42 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 5,19 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 374 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 372 [M-H]^- 92 1H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,08 (с, 6H), 0,93 (с, 9H), 1,22 (м,

2H), 1,70 (м, 1H), 1,90-2,05 (м, 4H), 2,15 (м, 2H), 3,16 (м, 1H), 3,51 (д, J=6,6 Гц, 2H), 6,08 Гц (м, 1H), 7,27 (м, 1H), 9,16 (шир.с, 1H), 9,22 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 5,09 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 428 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 426 [M-H]^- 93 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,62 мин
ЖХ/МС(ESI+) m/z; 202, 204 [M+H]+ 94 1H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,83-2,04 (м, 4H), 2,25 (тд, J=11,6, 2,5 Гц, 2H), 2,93 (д, J=11,7 Гц, 2H), 3,59 (с, 2H), 3,92-3,99 (м, 1H), 7,24 (дд, J=3,6, 2,1 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,50 (дд, J=3,6, 2,4 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,1 Гц, 2H), 8,98 (с, 1H), 9,04 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,25 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 346 [M+H]⁺ 95 1H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,06 (с, 9H), 0,91 (т, J=8,3 Гц, 2H), 1,78-2,04 (м, 4H), 2,25 (тд, J=11,6, 2,8 Гц, 2H), 2,93 (д, J=11,7 Гц, 2H), 3,53 (т, J=8,3 Гц, 2H), 3,60 (с, 2H), 3,95 (тт, J=11,4, 3,9 Гц, 1H), 5,68 (с, 2H), 7,23 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,53 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,7 Гц, 2H), 8,99 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,19 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 476 [M+H]⁺ 96 1H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,07 (с, 9H), 0,90 (т, J=8,1 Гц, 2H), 1,23 (д, J=14,4 Гц, 1H), 1,31-1,53 (м, 2H), 1,78-2,01 (м, 6H), 2,73 (д, J=10,5 Гц, 1H), 2,89 (д, J=11,4 Гц, 1H),

3,49 (с, 2H), 3,54 (т, J=8,1 Гц, 2H), 4,05 (д, J=7,5 Гц, 1H), 5,65 (д, J=2,1 Гц, 2H), 6,63 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,32 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,57 (д, J=8,1 Гц, 2H), 8,86 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,64 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 477 [M+H]⁺ 97 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,15 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 487 [M+H]⁺

Таблица^a 91

Спр. пр. Данные 98 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,05-2,20 (м, 2H), 3,20 (с, 3H), 3,39-3,80 (м, 8H), 5,14 (с, 2H), 7,28-7,39 (м, 5H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,02 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 293 [M+H]⁺ 99 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,13 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 351 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 349 [M-H]^- 100 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,74 (шир.с, 2H), 2,96 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,54 (д, J=12,0 Гц, 1H), 7,35 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,50 (д, J=9,0 Гц, 2H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,78 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 240, 242 [M+H]⁺ 101 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,69 (шир.с, 1H), 3,02 (д, J=13,2 Гц, 1H), 3,52 (д, J=13,2 Гц, 1H), 7,38 (м, 3H), 7,57 (м, 2H).

ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,55 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 206 [M+H]⁺ 102 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,97 (д, J=12,9 Гц, 1H), 3,57 (д, J=13,2 Гц, 1H), 7,08 (м, 2H), 7,55 (м, 2H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,56 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 224 [M+H]⁺ 103 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,77 (ддд, J=5,5, 2,5, 1,2 Гц, 1H), 3,19 (ддд, J=5,5, 4,0, 1,1 Гц, 1H), 3,92 (дд, J=4,0, 2,5 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,61 (д, J=8,3 Гц, 2H). 104 ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 1,91 (с, 3H), 2,20-2,33 (м, 4H), 3,20-3,30 (м, 2H), 3,50-3,69 (м, 3H), 6,95 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,43 (д, J=3,3 Гц, 1H), 9,34 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,15 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 243 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 241 [M-H]^-

Таблица^a 92

Спр. пр. Данные 105 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,87 (с, 2H), 7,11 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,92 (д, J=8,9 Гц, 2H), 9,95 (с, 1H). 106 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 4,72 (с, 2H), 7,38 (шир.с, 1H), 7,50 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,83 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,97 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,48 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 213, 215 [M+H]⁺

107 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,49 (с, 2H), 7,73-7,81 (м, 2H), 7,87 (с, 1H). 108 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,48 (с, 2H), 7,74-7,84 (м, 3H). 109 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,50 (с, 2H), 7,70 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,81-7,84 (м, 2H). 110 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,43 (с, 9H), 2,87 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,39 (кв., J=6,9 Гц, 2H), 4,54 (шир.с, 1H), 7,31 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,58-7,62 (м, 2H). 111 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,83 (кв., J=6,9 Гц, 2H), 2,97-3,04 (м, 2H), 7,27-7,37 (м, 2H), 7,58-7,65 (м, 2H). 112 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,48 (с, 9H), 4,70 (с, 4H). 113 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (с, 9H), 1,52 (с, 3H), 1,99 (с, 1H), 3,82 (д, J=8,9 Гц, 2H), 3,86 (д, J=8,9 Гц, 2H). 115 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,06 (д, J=12,5 Гц, 2H), 4,23 (д, J=12,5 Гц, 2H), 7,96 (с, 1H), 9,76 (шир.с, 2H). 116 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (с, 9H), 3,77 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,85 (д, J=8,6 Гц, 1H) 3,85-3,92 (м, 2H), 4,06-4,15 (м, 2H), 4,30-4,40 (м, 1H). 118 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,01 (д, J=13,2 Гц, 1H), 3,62 (д, J=13,2 Гц, 1H), 7,35 (м, 1H), 7,93 (м, 1H), 8,60 (м, 1H), 8,78 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 0,39 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 207 [M+H]⁺ 119 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,49 (с, 3H), 2,98 (д, J=13,2 Гц, 1H), 3,52 (д, J=13,2 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,48 (д, J=8,1 Гц, 2H).

ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,44 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 252 [M+H]⁺ 120 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,98 (д, J=13,2 Гц, 1H), 3,55 (д, J=13,2 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H) 6,76 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,77 (дд, J=8,1, 2,4 Гц, 1H, 8,31 (д, J=2,4 Гц, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 0,54 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 237 [M+H]⁺ 121 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,02 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,37 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,77 (с, 3H), 6,88 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,45 (д, J=9,0 Гц, 2H).

Таблица^a 93

Спр. пр. Данные 122 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,02 (д, J=12,9 Гц, 1H), 3,50 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,91 (с, 3H), 6,86 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,04 (м, 1H), 7,17 (д, J=1,8 Гц, 1H), 123 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,34 (т, J=7,2 Гц, 3H), 4,26 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 6,35 (д, J=15,9 Гц, 1H), 7,07 (м, 2H), 7,51 (м, 2H), 7,64 (д, J=15,9 Гц, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,17 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 195 [M+H]⁺ 124 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,28 (м, 4H), 1,57 (м, 1H), 1,84 (м, 1H), 2,50 (м, 1H), 4,17 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 6,96 (м, 2H), 7,07 (м, 2H). 125 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,42 мин

ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 296 [M+H]⁺ 126 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,85 (м, 2H), 1,22 (м, 1H), 1,71 (м, 3H), 2,72 (м, 2H), 6,89-7,05 (м, 4H). 127 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,33 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 168 [M+H]⁺ 128a ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,52-1,80 (м, 9H), 2,05-2,25 (м, 3H), 3,60-3,75 (м, 1H), 4,90-5,15 (м, 1H), 5,10 (с, 2H), 7,25-7,45 (м, 5H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,63 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 302 [M+H]⁺ 128b ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,41-1,53 (м, 3H), 1,53-1,91 (м, 7H), 2,01-2,25 (м, 3H), 3,73-3,86 (м, 1H), 4,98-5,02 (м, 1H), 5,10 (с, 2H), 7,28-7,43 (м, 5H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,63 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 302 [M+H]⁺ 129 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,20 (д, J=12,3 Гц, 2H), 1,57 (м, 5H), 1,72 (с, 1H), 1,92-1,96 (м, 5H), 2,83 (с, 1H), 4,26 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,33 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 168 [M+H]⁺ 130 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,27 (д, J=12,7 Гц, 2H), 1,41-1,63 (м, 6H), 1,76-2,02 (м, 5H), 2,75-2,80 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,33 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 168 [M+H]⁺ 131 ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 4,03 (дд, J=13,5, 12,9 Гц, 2H). 132 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,18 мин

ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 302 [M+H]⁺ 133 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,04 (с, 9H), 0,89 (с, 6H), 1,52-1,57 (м, 5H), 1,63-1,72 (м, 5H), 3,17 (с, 3H), 3,55 (д, J=6,9 Гц, 2H), 3,68 (с, 3H). 134 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,04 (с, 6H), 0,85 (с, 9H), 1,43-1,77 (м, 8H), 1,80-1,94 (м, 2H), 3,49 (д, J=6,9 Гц, 2H), 7,16 (дд, J=3,6, 2,1 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=3,6, 2,7 Гц, 1H), 8,95 (с, 1H), 9,16 (шир.с, 1H).

Таблица^a 94

Спр.
пр. Данные 135ª ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,06 (с, 6H), 0,83 (с, 9H), 1,61-2,15 (м, 9H), 3,29-3,37 (м, 1H), 3,56 (д, J=6,6 Гц, 2H), 6,72 (дд, J=3,3 2,1 Гц, 1H),7,22 (т, J=3,3 Гц, 1H), ), 9,04 (с, 2H), 9,17 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 3,22 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 386 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 384 [M-H]^- 135b ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,08 (с, 6H), 0,93 (с, 9H), 1,20 (кв.д, J=12,2, 3,6 Гц, 2H), 1,76-1,61 (м, 1H), 2,05-1,84 (м, 4H), 2,19-2,09 (м, 2H), 3,16 (тт, J=12,2, 3,6 Гц, 1H), 3,52 (д, J=6,3 Гц, 2H), 6,81 (дд, J=3,3, 2,0 Гц, 1H), 7,29 (т, J=3,3 Гц, 1H), 9,21 (шир.с, 1H), 9,23 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 3,20 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 386 [M+H]⁺

ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 384 [M-H]^- 137 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,32 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 201 [M+H]⁺ 138 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,34 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 215 [M+H]⁺ 139 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,46 (с, 9H), 4,58-4,65 (м, 2H), 4,68-4,74 (м, 2H), 5,36-5,41 (м, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,44 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 195 [M+H]⁺ 140 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,56-1,75 (м, 6H), 1,82-1,96 (м, 6H), 2,22-2,28 (м, 2H), 3,17 (с, 3H), 3,68 (с, 3H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,84 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 240 [M+H]⁺ 141 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,50-1,97 (м, 8H), 2,10-2,27 (м, 6H), 2,33-2,38 (м, 2H), 6,96-6,99 (м, 1H), 7,43-7,47 (м, 1H), 8,93 (с, 1H), 9,25 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 3,17 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 298 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 296 [M-H]^-

Таблица^a 95 Пр. Данные 1 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,41-1,52 (м, 3H), 1,77-1,91 (м, 7H), 2,72 (с, 3H), 2,97-3,05 (м, 1H), 6,64 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,06 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,80 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 1,96 мин

ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 255 [M+H]⁺ 2 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,39-1,53 (м, 3H), 1,77-1,95 (м, 7H), 2,95-3,11 (м, 1H), 6,60 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,12 (д, J=3,0 Гц, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,69 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,84 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 241 [M+H]⁺ 3 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,56 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 376 [M+H]⁺ 4 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,96 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 309 [M+H]⁺ 5 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,46 (с, 3H), 6,60 (дд, J=3,3, 2,4 Гц, 1H), 7,18-7,23 (м, 1H), 7,28-7,43 (м, 3H), 7,54-7,63 (м, 1H), 9,04 (шир.с, 1H), 9,32 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,87 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 250 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 248 [M-H]^- 6 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,31-1,69 (м, 3H), 1,72-1,86 (м, 2H), 1,87-2,01 (м, 3H), 2,02-2,16 (м, 2H), 3,07-3,29 (м, 1H), 6,81 (дд, J=3,3, 2,1 Гц, 1H), 7,29 (т, J=3,0 Гц, 1H), 9,23 (с, 1H), 9,33 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,92 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 242 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 240 [M-H]^- 7 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,12 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 256 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 254 [M-H]^-

8 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,15-1,55 (м, 3H), 1,60-1,92 (м, 7H), 2,85-3,10 (м, 1H), 6,57 (с, 1H), 7,17 (т, J=3,0 Гц, 1H), 8,64 (с, 1H), 12,04 (с, 1H), 12,96 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,79 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 273 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 271 [M-H]^- 9 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,07-1,64 (м, 5H), 1,65-1,89 (м, 5H), 2,67-2,84 (м, 1H), 6,33 (с, 1H), 6,93 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,01 (д, J=1,2 Гц, 1H), 10,76 (с, 1H), 11,63 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,62 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 257 [M+H]⁺ 10 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,16-1,40 (м, 3H), 1,61-1,82 (м, 1H), 1,85-2,09 (м, 4H), 2,10-2,26 (м, 2H), 3,09-3,25 (м, 1H), 3,58 (т, J=6,0 Гц, 2H), 6,74-6,85 (м, 1H), 7,20-7,32 (м, 1H), 9,04 (шир.с, 1H), 9,22 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,99 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 272 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 270 [M-H]^-

Таблица^a 96 Пр. Данные 11 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,86 (д, J=6,5 Гц, 3H), 1,48 (шир.с, 9H), 1,87 (д, J=12,3 Гц, 1H), 2,04-2,11 (м, 1H), 2,23-2,39 (м, 2H), 2,92 (тд, J=11,0, 4,5 Гц, 2H), 3,17 (т, J=11,0 Гц, 1H), 3,48 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,24-7,32 (м, 2H), 9,18 (шир.с, 1H), 9,22 (с, 1H).

ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,05 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 301 [M-^tBu]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 355 [M-H]^- 12 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,09 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 324 [M+H]⁺ 13 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,18-1,29 (м, 1H), 1,49 (с, 9H), 1,63-1,77 (м, 1H), 1,90 (дт, J=13,9, 3,0 Гц, 1H), 2,09-2,33 (м, 2H), 2,87 (т, J=13,2 Гц, 1H), 3,30 (тт, J=11,6, 4,3 Гц, 1H), 4,23 (шир.с, 1H), 4,44 (шир.с, 1H), 6,92 (шир.с, 1H), 7,31 (т, J=3,3 Гц, 1H), 9,23 (с, 1H), 9,27 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,79 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 287 [M-^tBu]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 341 [M-H]^- 14 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,68-1,80 (м, 1H), 1,93 (д, J=13,5 Гц, 1H), 2,14-2,37 (м, 2H), 2,95 (шир.с, 1H), 3,07-3,22 (м, 1H), 3,26-3,38 (м, 1H), 4,33 (шир.с, 1H), 4,55 (шир.с, 1H), 5,20 (д, J=5,9 Гц, 2H), 6,95-7,17 (м, 1H), 7,28-7,43 (м, 6H), 9,22 (с, 1H), 9,39 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,84 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 377 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 375 [M-H]^- 15 ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 1,71-1,93 (м, 3H), 2,01-2,24 (м, 2H), 2,70-2,81 (м, 1H), 2,94-3,17 (м, 2H), 3,37-3,47 (м, 1H), 6,91 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,41 (д, J=3,0 Гц, 1H), 9,32 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,35 мин

ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 243 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 241 [M-H]^- 16 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,40 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 333 [M+H]⁺ 17 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,25 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 353 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 351 [M-H]^- 18 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,23-1,35 (м, 4H), 1,85-1,96 (м, 2H), 2,20 (м, 1H), 2,50 (т, J=11,6 Гц, 1H), 3,01 (д, J=10,9 Гц, 1H), 3,16 (д, J=10,9 Гц, 1H), 3,41-3,53 (м, 1H), 6,71 (дд, J=3,3, 2,0 Гц, 1H), 7,22-7,31 (м, 2H), 7,70 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,50 (дд, J=4,6, 2,0 Гц, 1H), 8,60 (д, J=2,0 Гц, 1H), 9,21 (с, 1H), 9,32 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,35 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 334 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 332 [M-H]^-

Таблица^a 97

Пр. Данные 19 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,23-1,29 (м, 1H), 1,85-1,96 (м, 3H), 2,13-2,27 (м, 2H), 2,49 (т, J=11,2 Гц, 1H), 3,05 (д, J=10,2 Гц, 1H), 3,20 (д, J=10,9 Гц, 1H), 3,41-3,53 (м, 1H), 6,75 (дд, J=3,3, 2,0 Гц, 1H), 7,23-7,29 (м, 1H), 8,74 (с, 1H), 9,19 (шир.с, 1H), 9,21 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,35 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 340 [M+H]⁺

ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 338 [M-H]^- 20 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,62-1,79 (т, J=12,6 Гц, 1H), 1,81-1,92 (м, 1H), 1,95-2,11 (м, 1H), 2,12-2,24 (м, 1H), 3,07 (т, J=12,6 Гц, 1H), 3,21 (м, 1H), 4,37 (д, J=12,6 Гц, 1H), 4,57 (д, J=11,6 Гц, 1H), 6,99 (с, 1H), 7,53 (с, 1H), 8,95 (шир.с, 1H), 9,56-9,60 (м, 1H), 12,59 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,94 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 370 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 368 [M-H]^- 21 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,64-1,79 (м, 1H), 1,82-2,06 (м, 2H), 2,13-2,22 (м, 1H), 2,25 (с, 3H), 3,07 (т, J=12,2 Гц, 1H), 4,22 (д, J=13,2 Гц, 1H), 4,43 (д, J=12,9 Гц, 1H), 6,59 (с, 1H), 6,98 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,53 (д, J=3,3 Гц, 1H), 9,57 (с, 1H), 10,46 (шир.с, 1H), 12,58 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,90 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 383 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 381 [M-H]^- 22 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,26 (т, J=7,3 Гц, 1H), 1,86-2,01 (м, 2H), 2,15-2,27 (м, 2H), 2,47 (т, J=11,2 Гц, 1H), 2,98 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,11 (дт, J=11,2, 1,7 Гц, 1H), 3,40-3,51 (м, 1H), 3,57 (д, J=13,9 Гц, 1H), 3,69 (д, J=13,9 Гц, 1H), 6,66 (дд, J=3,3, 2,0 Гц, 1H), 7,25-7,28 (м, 1H), 7,49 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,60 (д, J=7,9 Гц, 2H), 9,17 (шир.с, 1H), 9,21 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,59 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 358 [M+H]⁺

ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 356 [M-H]^- 23 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,23-1,32 (м, 1H), 1,81-1,98 (м, 2H), 2,15-2,27 (м, 2H), 2,42 (т, J=11,2 Гц, 1H), 3,01 (д, J=10,9 Гц, 1H), 3,15 (д, J=10,6 Гц, 1H), 3,45 (тд, J=11,6, 3,0 Гц, 1H), 3,56 (д, J=13,2 Гц, 1H), 3,71 (д, J=13,2 Гц, 1H), 6,58-6,62 (м, 1H), 7,20-7,24 (м, 1H), 7,48 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,56 (д, J=7,9 Гц, 2H), 9,21 (с, 2H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,49 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 401 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 399 [M-H]^- 24 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,51 (с, 9H), 1,95-2,20 (м, 4H), 2,85-3,10 (м, 2H), 3,29-3,48 (м, 1H), 4,15-4,42 (м, 2H), 6,71-6,80 (м, 1H), 7,27-7,35 (м, 1H), 9,23 (с, 1H), 9,27 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,94 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 343 [M-^tBu]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 341 [M-H]^-

Таблица^a 98

Пр. Данные 25 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,99-2,10 (м, 2H), 2,39 (дкв., J=11,7, 3,9 Гц, 2H), 2,65 (дт, J=11,7, 2,4 Гц, 2H), 3,09 (кв., J=9,6 Гц, 2H), 3,11-3,29 (м, 3H), 6,85 (дд, J=2,5, 0,9 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=3,0, 0,9 Гц, 1H), 9,11 (шир.с, 1H), 9,23 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,30 мин

ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 325 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 323 [M-H]^- 26 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,00-2,15 (м, 4H), 3,01-3,18 (м, 2H), 3,32-3,45 (м, 1H), 4,30-4,44 (м, 2H), 5,19 (с, 2H), 6,70-6,76 (м, 1H), 7,25-7,43 (м, 6H), 9,18 (шир.с, 1H), 9,22 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,79 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 377 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 375 [M-H]^- 27 ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 2,05-2,15 (м, 4H), 2,90-3,13 (м, 2H), 3,38-3,50 (м, 1H), 6,93 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,40 (д, J=3,3 Гц, 1H), 9,31 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,44 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 243 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 241 [M-H]^- 28 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,95-2,12 (м, 2H), 2,12-2,31 (м, 4H), 2,99-3,12 (м, 2H), 3,17-3,31 (м, 1H), 3,61 (с, 2H), 6,85 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,23-7,35 (м, 2H), 7,74 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,52 (дд, J=4,5, 1,2 Гц, 1H), 8,62 (д, J=2,1 Гц, 1H), 9,22 (с, 1H), 9,39 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 0,52 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 334 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 332 [M-H]^- 29 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,64-1,82 (м, 1H), 1,86-2,04 (м, 3H), 2,85-3,00 (м, 1H), 3,30-3,39 (м, 1H), 3,45-3,60 (м, 1H), 3,61-3,84 (м, 2H), 3,92-4,05 (м, 1H), 4,43-4,55 (м, 1H),

6,82-6,90 (м, 1H), 7,49-7,53 (м, 1H), 9,53 (с, 1H), 12,51 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,62 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 353 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 351 [M-H]^- 30 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,70-2,10 (м, 4H), 3,09-3,26 (м, 2H), 3,43-3,65 (м, 1H), 4,14-4,50 (м, 2H), 6,85 (с, 1H), 7,49 (с, 1H), 9,00 (шир.с, 1H), 9,53 (с, 1H), 11,34 (шир.с, 1H), 12,54 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,40 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 370 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 368 [M-H]^- 31 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,70-2,10 (м, 4H), 2,27 (с, 3H), 3,10-3,26 (м, 2H), 3,43-3,64 (м, 1H), 4,15-4,41 (м, 2H), 6,63 (с, 1H), 6,83-6,89 (м, 1H), 7,45-7,52 (м, 1H), 9,54 (с, 1H), 10,48 (с, 1H), 12,55 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,43 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 383 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 381 [M-H]^-

Таблица^a 99

Пр. Данные 32 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,85-2,08 (м, 4H), 2,13-2,30 (м, 2H), 2,90-3,03 (м, 2H), 3,11-3,25 (м, 1H), 3,55 (с, 2H), 6,81 (с, 1H), 7,20-7,40 (м, 5H), 7,49 (с, 1H), 9,52 (с, 1H), 12,53 (шир.с, 1H).

ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,31 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 333 [M+H]⁺ 33 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,87-2,11 (м, 4H), 2,18-2,31 (м, 2H), 2,88-3,02 (м, 2H), 3,12-3,26 (м, 1H), 3,65 (с, 2H), 6,83 (с, 1H), 7,49 (м, 1H), 7,60 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,71 (д, J=8,3 Гц, 2H), 9,52 (с, 1H), 12,53 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,63 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 401 [M+H]⁺ 34 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,85-2,10 (м, 4H), 2,19-2,33 (м, 2H), 2,87-3,00 (м, 2H), 3,10-3,26 (м, 1H), 3,65 (с, 2H), 6,82 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,49 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,81 (д, J=8,2 Гц, 2H), 9,52 (с, 1H), 12,53 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,23 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 358 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 356 [M-H]^- 35 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,85-2,10 (м, 4H), 2,18-2,31 (м, 2H), 2,87-2,99 (м, 2H), 3,13-3,23 (м, 1H), 3,62 (с, 2H), 6,83 (с, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,57 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,67-7,77 (м, 2H), 7,94 (с, 1H), 9,52 (с, 1H), 12,53 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,24 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 358 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 356 [M-H]^- 36 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,85-2,05 (м, 4H), 2,10-2,30 (м, 2H), 2,24 (с, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,85-2,99 (м, 2H), 3,10-3,27 (м, 1H), 6,79 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,49 (д, J=3,2 Гц, 1H),

9,52 (с, 1H), 12,53 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,07 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 352 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 350 [M-H]^- 37 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,86-2,08 (м, 4H), 2,16-2,29 (м, 2H), 2,88-3,00 (м, 2H), 3,10-3,25 (м, 1H), 3,58 (с, 2H), 6,82 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,46-7,55 (м, 3H), 9,53 (с, 1H), 12,54 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,69 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 417 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 415 [M-H]^- 38 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,87-2,06 (м, 4H), 2,16-2,30 (м, 2H), 2,90-3,03 (м, 2H), 3,12-3,25 (м, 1H), 3,63 (с, 2H), 6,80-6,85 (м, 1H), 7,49-7,53 (м, 1H), 7,55 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,70 (д, J=7,8 Гц, 2H), 9,53 (с, 1H), 12,54 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,78 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 433 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 431 [M-H]^-

Таблица^a 100

Пр. Данные 39 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,85-2,15 (м, 4H), 2,20-2,38 (м, 2H), 2,88-3,08 (м, 2H), 3,12-3,27 (м, 1H), 3,66 (с, 2H), 6,82 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,52-7,80 (м, 4H), 9,52 (с, 1H), 12,53 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,60 мин

ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 401 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 399 [M-H]^- 40 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,95-2,09 (м, 4H), 2,27-2,33 (м, 2H), 2,96 (д, J=11,4 Гц, 2H), 3,15-3,20 (м, 1H), 3,69 (с, 2H), 6,82 (дд, J=3,2, 1,4 Гц, 1H), 7,50 (т, J=2,9 Гц, 1H), 7,72 (д, J=4,2 Гц, 2H), 7,84 (д, J=9,9 Гц, 1H), 9,53 (с, 1H), 12,54 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,28 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 376 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 374 [M-H]^- 41 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,85-2,05 (м, 4H), 2,14-2,30 (м, 2H), 2,86-3,00 (м, 2H), 3,10-3,25 (м, 1H), 3,53 (с, 2H), 6,79-6,86 (м, 1H), 7,33 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,44-7,52 (м, 1H), 7,53 (д, J=8,3 Гц, 2H), 9,52 (с, 1H), 12,53 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,58 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 411, 413 [M+H]⁺ 42 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,15-2,37 (м, 4H), 3,16-3,30 (м, 3H), 3,36-3,50 (м, 3H), 3,50-3,73 (м, 1H), 3,79-3,82 (м, 2H), 7,07 (шир.с, 1H), 7,53-7,62 (м, 3H), 7,70-7,79 (м, 2H), 9,57 (с, 1H), 9,75-9,98 (шир.с, 1H), 12,61 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,79 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 415 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 413 [M-H]^- 43 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,94-2,06 (м, 4H), 2,20 (тд, J=10,8, 3,3 Гц, 2H), 2,94 (д, J=11,7 Гц, 2H), 3,18 (септет, J=5,2 Гц, 1H), 3,54 (с, 2H), 6,82 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,16 (тт,

J=9,2, 2,5 Гц, 2H), 7,40 (дд, J=8,4, 5,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=3,3 Гц, 1H), 9,52 (с, 1H), 12,53 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,49 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 351 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 349 [M-H]^- 44 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,86-2,08 (м, 4H), 2,20-2,35 (м, 2H), 2,92-3,06 (м, 2H), 3,10-3,25 (м, 1H), 3,84 (с, 2H), 6,82 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,49 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,80 (с, 1H), 9,03 (с, 1H), 9,52 (с, 1H), 12,53 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 0,62 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 340 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 338 [M-H]^- 45 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,73-1,88 (м, 2H), 1,88-2,12 (м, 4H), 2,14-2,32 (м, 2H), 2,33-2,50 (м, 2H), 2,59-2,71 (м, 2H), 2,98-3,13 (м, 2H), 3,14-3,25 (м, 1H), 6,82 (с, 1H), 7,10-7,36 (м, 5H), 7,49 (с, 1H), 9,52 (с, 1H), 12,53 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,55 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 361 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 359 [M-H]^-

Таблица^a 101 Пр. Данные 46 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,91-2,05 (м, 4H), 2,16-2,23 (м, 2H), 2,94 (д, J=11,4 Гц, 2H), 3,14-3,21 (м, 1H), 3,50 (с, 2H), 3,83 (с, 3H), 6,82 (т, J=2,4 Гц, 1H), 7,12-7,20 (м, 3H),

7,50 (т, J=2,7 Гц, 1H), 9,53 (с, 1H), 12,54 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,39 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 381 [M+H]⁺ 47 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,85-2,09 (м, 4H), 2,22-2,39 (м, 2H), 2,88-3,03 (м, 2H), 3,12-3,25 (м, 1H), 3,78 (с, 2H), 6,84 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,49 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,00 (с, 1H), 8,07 (с, 2H), 9,52 (с, 1H), 12,55 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,84 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 469 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 467 [M-H]^- 48 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,88-2,13 (м, 4H), 2,32-2,46 (м, 2H), 2,97-3,10 (м, 2H), 3,14-3,27 (м, 1H), 3,91 (с, 2H), 6,85 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,51 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,67 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,72 (д, J=3,3 Гц, 1H), 9,52 (с, 1H), 12,55 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 0,91 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 340 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 338 [M-H]^- 49 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,87-2,07 (м, 4H), 2,18-2,34 (м, 2H), 2,94-3,08 (м, 2H), 3,12-3,34 (м, 1H), 3,71 (с, 2H), 6,82 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,87 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,96 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,50 (д, J=3,6 Гц, 1H), 9,52 (с, 1H), 12,55 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,49 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 373, 375 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 371, 373 [M-H]^-

50 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,78-0,98 (м, 2H), 1,12-1,32 (м, 3H), 1,59-1,72 (м, 2H), 1,72-1,85 (м, 2H), 1,85-2,04 (м, 4H), 2,04-2,23 (м, 3H), 2,67-2,78 (м, 2H), 2,88-3,05 (м, 3H), 3,08-3,21 (м, 1H), 6,79 (с, 1H), 7,49 (с, 1H), 9,52 (с, 1H), 12,52 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,51 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 339 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 337 [M-H]^- 51 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,32-1,70 (м, 6H), 1,77-2,05 (м, 6H), 2,06-2,30 (м, 2H), 3,04-3,23 (м, 3H), 6,80 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 9,52 (с, 1H), 12,53 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,18 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 311 [M+H]⁺ 52 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,86-2,10 (м, 4H), 2,23-2,35 (м, 2H), 2,90-3,03 (м, 2H), 3,14-3,27 (м, 1H), 3,71 (с, 2H), 6,83 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,49 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,89 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,07 (д, J=9,3 Гц, 1H), 8,75 (с, 1H), 9,52 (с, 1H), 12,53 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,40 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 402 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 400 [M-H]^-

Таблица^a 102 Пр. Данные 53 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,90-1,97 (м, 4H), 2,26-2,34 (м, 2H), 2,93-2,97 (м, 2H), 3,13 (квинтет, J=6,2 Гц, 1H), 3,72 (с,

2H), 6,80 (дд, J=2,9 Гц, 1,7 Гц, 1H), 7,47 (т, J=2,9 Гц, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 9,51 (с, 1H), 12,51 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,26 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 394 [M+H]⁺ 54 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,95-2,02 (м, 4H), 2,18-2,24 (м, 2H), 2,94 (д, J=11,4 Гц, 2H), 3,55 (с, 2H), 6,79 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,40 (с, 4H), 7,48 (д, J=3,0 Гц, 1H), 9,48 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,75 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 367, 369 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 365, 367 [M-H]^- 55 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,95-2,03 (м, 4H), 2,19-2,27 (м, 2H), 2,95 (д, J=12,0 Гц, 2H), 3,58 (с, 2H), 6,80 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,05-7,22 (м, 3H), 7,35-7,42 (м, 1H), 7,48 (д, J=3,3 Гц, 1H), 9,49 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,61 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 351 [M+H]⁺ 56a ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,20-1,52 (м, 4H), 1,86-2,10 (м, 8H), 2,16-2,41 (м, 3H), 2,63-2,80 (м, 1H), 2,88-3,24 (м, 3H), 6,84 (шир.с, 1H), 7,46-7,53 (м, 1H), 9,52 (с, 1H), 12,53 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,57 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 393 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 391 [M-H]^- 56b ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,40-1,66 (м, 4H), 1,66-1,85 (м, 2H), 1,92-2,18 (м, 8H), 2,34-2,40 (м, 1H), 2,65-2,77 (м, 1H),

3,08-3,28 (м, 3H), 6,78-6,84 (м, 1H), 7,45-7,56 (м, 1H), 9,52 (с, 1H), 12,53 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,53 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 393 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 391 [M-H]^- 57 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,83-2,10 (м, 4H), 3,06-3,22 (м, 2H), 3,43-3,60 (м, 1H), 4,20-4,35 (м, 2H), 6,86 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,42-7,53 (м, 2H), 7,79 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,97 (с, 1H), 8,94 (с, 1H), 9,54 (с, 1H), 12,57 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,14 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 430 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 428 [M-H]^- 58 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,93-2,07 (м, 4H), 3,17 (шир.с, 1H), 3,56-3,62 (м, 2H), 4,58 (шир.с, 1H), 6,86 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,50 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,85 (д, J=8,4 Гц, 2H), 9,50 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,13 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 415 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 413 [M-H]^-

Таблица^a 103 Пр. Данные 59 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,20-1,42 (м, 4H), 1,48 (с, 9H), 1,92-2,30 (м, 5H), 3,10-3,25 (м, 1H), 3,63 (шир.с, 1H), 4,47 (шир.с, 1H), 6,79 (дд, J=3,3, 1,8 Гц, 1H), 7,29 (дд,

J=3,3, 1,8 Гц, 1H), 9,22 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,74 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 357 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 355 [M-H]^- 60 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,18 (д, J=6,6 Гц, 1H), 1,38-1,57 (м, 2H), 1,71-1,90 (м, 2H), 1,91-2,10 (м, 4H), 3,05-3,20 (м, 1H), 3,37-3,54 (м, 1H), 5,03 (с, 2H), 6,81 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,26-7,42 (м, 5H), 7,48 (д, J=3,3 Гц, 1H), 9,51 (с, 1H), 12,51 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,10 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 391 [M+H]⁺ 61 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 0,50 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 257 [M+H]⁺ 62 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,15-1,35 (м, 2H), 1,70-1,85 (м, 1H), 1,86-2,07 (м, 4H), 2,08-2,23 (м, 2H), 3,09-3,25 (м, 1H), 3,30 (д, J=6,3 Гц, 2H), 3,38 (с, 3H), 6,73-6,83 (м, 1H), 7,21-7,33 (м, 1H), 9,02 (шир.с, 1H), 9,21 (с, 1H),
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,57 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 286 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 284 [M-H]^- 63 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,46, (м, 2H), 1,95 (м, 2H), 2,24 (м, 4H), 3,18 (тт, J=12,0, 3,3 Гц, 1H), 3,34 (тт, J=10,8, 3,9 Гц, 1H), 3,43 (с, 3H), 6,79 (м, 1H), 7,30 (м, 1H), 9,22 (с, 1H), 9,31 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,13 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 272 [M+H]⁺

ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 270 [M-H]^- 64 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,83-2,43 (м, 8H), 3,27-3,45 (м, 1H), 6,81 (дд, J=3,3, 2,1 Гц, 1H), 7,28-7,39 (м, 1H), 9,24 (с, 1H), 9,25 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,59 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 278 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 276 [M-H]^- 65 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,23-1,87 (м, 7H), 2,46 (м, 2H), 2,57 (с, 1H), 3,22 (м, 1H), 6,80 (м, 1H), 7,29 (т, J=3,3 Гц, 1H), 9,17 (шир.с, 1H), 9,22 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,89 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 254 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 252 [M-H]^- 66 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,67-1,75 (м, 6H), 1,92 (м, 2H), 2,06-2,14 (м, 4H), 3,40 (тт, J=9,6, 4,8 Гц, 1H), 6,80 (м, 1H), 7,27 (т, J=2,7 Гц, 1H), 9,03 (шир.с, 1H), 9,21 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,94 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 256 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 254 [M-H]^-

Таблица^a 104 Пр. Данные 67 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,06-2,27 (м, 2H), 2,45-2,72 (м, 4H), 4,05 (квинтет, 8,4 Гц, 1H), 6,80 (дд, J=3,3, 2,1, 1H), 7,29 (т, J=2,7 Гц, 1H), 9,17 (шир.с, 1H), 9,22 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,34 мин

ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 214 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 212 [M-H]^- 68 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,60-2,08 (м, 8H), 3,71 (квинтет, J=9,0 Гц, 1H), 7,02 (дд, J=3,3, 2,1, 1H), 7,34 (дд, J=3,6, 2,4 Гц, 1H), 8,88 (с, 1H), 10,05 (шир.с, 1H), 69 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,50-1,70 (м, 2H), 1,71-1,92 (м, 2H), 1,93-2,18 (м, 4H), 2,30-2,67 (м, 1H), 3,15-3,38 (м, 1H), 6,87-7,00 (м, 1H), 7,40-7,55 (м, 1H), 9,52 (с, 1H), 12,52 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,97 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 310 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 308 [M-H]^- 70 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,49-1,70 (м, 2H), 1,72-1,93 (м, 2H), 1,95-2,15 (м, 4H), 2,36-2,66 (м, 1H), 3,14-3,39 (м, 1H), 6,93 (дд, J=3,3, 1,8 Гц, 1H), 7,42-7,55 (м, 1H), 9,52 (с, 1H), 12,52 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,95 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 310 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 308 [M-H]^- 71 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,10-1,43 (м, 2H), 1,49-2,17 (м, 7H), 2,36 (с, 3H), 2,87 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,05-3,22 (м, 1H), 6,73-6,90 (м, 1H), 7,40-7,59 (м, 1H), 9,50 (с, 1H), 12,50 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,88 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 330 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 328 [M-H]^-

72 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,17-1,40 (м, 2H), 1,71-2,28 (м, 7H), 2,10 (с, 3H), 3,10-3,27 (м, 1H), 4,00 (д, J=6,6 Гц, 2H), 6,79 (дд, J=3,3, 2,1 Гц, 1H), 7,21-7,35 (м, 1H), 9,12 (шир.с, 1H), 9,22 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,55 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 314 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 312 [M-H]^- 73 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,20-1,50 (м, 2H), 1,64-2,40 (м, 7H), 3,05-3,60 (м, 1H), 4,20-4,50 (м, 2H), 6,70-7,00 (м, 1H), 7,20-7,40 (м, 1H), 9,10 (шир.с, 1H), 9,22 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,63 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 274 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 272 [M-H]^- 74 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,20-1,45 (м, 2H), 1,75-2,28 (м, 7H), 3,07-3,23 (м, 1H), 3,41 (д, J=6,0 Гц, 2H), 6,72-6,84 (м, 1H), 7,24-7,35 (м, 1H), 9,02 (шир.с, 1H), 9,22 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,97 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 334, 336 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 332, 334 [M-H]^-

Таблица^a 105 Пр. Данные 75 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,23-1,44 (м, 2H), 1,76-2,27 (м, 7H), 3,09-3,25 (м, 1H), 3,51 (д, J=6,6 Гц, 2H), 6,79 (дд, J=3,3, 2,1 Гц, 1H), 7,20-7,33 (м, 1H), 9,03 (шир.с, 1H), 9,22 (с, 1H),

ЖХ/МС: условие 2, время удержания = 1,75 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 290, 292 [M+H]⁺ 76 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,15-1,31 (м, 2H), 1,32-1,42 (м, 1H), 1,50-1,73 (м, 1H), 1,85-2,03 (м, 2H), 2,04-2,25 (м, 4H), 2,55 (дд, J=8,3, 6,6 Гц, 2H), 3,06-3,25 (м, 1H), 6,72-6,85 (м, 1H), 7,20-7,36 (м, 1H), 9,00 (шир.с, 1H), 9,21 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,84 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 288 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 286 [M-H]^- 77 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,32-1,50 (м, 2H), 1,90-2,09 (м, 2H), 2,01-2,36 (м, 5H), 2,97 (с, 3H), 3,04 (д, J=5,4 Гц, 2H), 3,10-3,29 (м, 1H), 6,78 (дд, J=2,1, 3,3 Гц, 1H), 7,29 (т, J=3,0 Гц, 1H), 9,00 (шир.с, 1H), 9,21 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,87 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 334 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 332 [M-H]^- 78 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,41-1,69 (м, 2H), 1,89-2,10 (м, 2H), 2,16-2,32 (м, 4H), 2,36-2,54 (м, 1H), 3,09-3,27 (м, 1H), 6,70-6,80 (м, 1H), 7,27-7,35 (м, 1H), 9,03 (шир.с, 1H), 9,22 (с, 1H), 9,74 (д, J=1,2 Гц, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,13 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 270 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 268 [M-H]^- 79 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,35-1,60 (м, 2H), 1,80-2,40 (м, 7H), 3,10-3,60 (м, 1H), 5,40-5,90 (м, 1H), 6,72-6,85 (м, 1H),

7,20-7,40 (м, 1H), 9,02 (шир.с, 1H), 9,22 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,74 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 292 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 290 [M-H]^- 80 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,60 (дкв., J=12,2, 2,3 Гц, 2H), 1,78 (дкв., J=12,6, 2,3 Гц, 2H), 1,97-2,10 (м, 4H), 2,26-2,37 (м, 1H), 2,43-2,47 (м, 1H), 3,17 (тт, J=11,6, 3,3 Гц, 1H), 6,86 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,49 (д, J=3,0 Гц, 1H), 9,52 (с, 1H), 12,53 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,70 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 286 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 284 [M-H]^- 81 ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 1,54 (кв., J=11,2 Гц, 2H), 1,91 (дкв., J=12,2, 4,0 Гц, 2H), 2,05-2,18 (м, 4H), 3,17 (дт, J=12,9, 3,3 Гц, 1H), 3,67-3,78 (м, 1H), 6,82 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,40 (д, J=3,3 Гц, 1H), 9,30 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 1,79 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 258 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 256 [M-H]^-

Таблица^a 106 Пр. Данные 82 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,38-2,47 (м, 4H), 2,53-2,65 (м, 2H), 2,71 (дт, J=14,5, 5,0 Гц, 2H), 3,65-3,77 (м, 1H), 6,80 (дд, J=3,6, 2,0 Гц, 1H), 7,33 (т, J=3,0 Гц, 1H), 9,26 (с, 2H).

ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,55 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 256 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 254 [M-H]^- 83 ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 1,79 (м, 4H), 1,97 (м, 2H), 2,34 (м, 2H), 3,26 (м, 1H), 4,10 (шир.с, 1H), 6,96 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,37 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,89 (с, 1H), 9,28 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,67 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 258 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 256 [M-H]^- 84 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,97-2,09 (м, 4H), 3,02 (шир.с, 2H), 3,19-3,26 (м, 1H), 4,37 (шир.с, 2H), 5,18 (с, 2H), 6,61 (дд, J=3,2, 2,3 Гц, 1H), 7,09 (т, J=3,0 Гц, 1H), 7,28-7,41 (м, 5H), 8,11 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,89 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,05 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 376 [M+H]⁺ 85 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,64-1,92 (м, 4H), 3,01 (шир.с, 2H), 3,20-3,30 (м, 1H), 4,07-4,20 (м, 2H), 5,12 (с, 2H), 6,63 (шир.с, 1H), 7,14-7,20 (м, 1H), 7,29-7,43 (м, 5H), 8,63 (с, 1H), 12,05 (шир.с, 1H), 13,14 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,20 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 408 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 406 [M-H]^- 86 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,62-1,76 (м, 2H), 1,90-2,09 (м, 2H), 2,13-2,28 (м, 2H), 2,85-3,05 (м, 3H), 3,63 (с, 2H), 6,56 (шир.с, 1H), 7,14-7,21 (м, 1H), 7,69 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,71 (д, J=8,3 Гц, 2H), 8,64 (с, 1H), 12,05 (шир.с, 1H),

13,14 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,64 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 432 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 430 [M-H]^- 87 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,01 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 349 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 347 [M-H]^- 88 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,07-1,33 (м, 2H), 1,45-1,73 (м, 1H), 1,80-2,28 (м, 6H), 2,40 (д, J=7,1 Гц, 2H), 2,90-3,28 (м, 9H), 6,71-6,84 (м, 1H), 7,20-7,40 (м, 1H), 9,02 (шир.с, 1H), 9,22 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 1,84 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 389 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 387 [M-H]^- 89 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,04-1,24 (м, 2H), 1,60-2,40 (м, 15H), 2,55-2,77 (м, 3H), 3,05-3,25 (м, 1H), 6,71-6,84 (м, 1H), 7,20-7,36 (м, 1H), 8,99 (шир.с, 1H), 9,21 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,39 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 364 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 362 [M-H]^-

Таблица^a 107 Пр. Данные 90 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,21-1,32 (м, 2H), 1,40-2,27 (м, 8H), 2,50-2,75 (м, 4H), 2,97 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,10-3,25 (м, 1H), 6,71-6,87 (м, 1H), 7,20-7,35 (м, 1H), 9,00 (шир.с,

1H), 9,21 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,37 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 324 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 322 [M-H]^- 91 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,05-1,31 (м, 2H), 1,61-1,80 (м, 1H), 1,81-1,99 (м, 2H), 2,00-2,20 (м, 4H), 2,24 (д, J=7,1 Гц, 2H), 2,39-2,53 (м, 4H), 3,10-3,25 (м, 1H), 3,65-3,81 (м, 4H), 6,71-6,85 (м, 1H), 7,20-7,35 (м, 1H), 9,00 (шир.с, 1H), 9,21 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,37 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 341 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 339 [M-H]^- 92 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,15-1,40 (м, 2H), 1,55-1,90 (м, 3H), 1,92-2,12 (м, 4H), 2,99-3,09 (м, 2H), 3,00-3,26 (м, 1H), 6,69 (д, J=8,9 Гц, 2H), 6,81 (д, J=3,3 Гц, 2H), 7,45 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,50 (д, J=3,3 Гц, 1H), 9,52 (с, 1H), 12,54 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,95 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 372 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 370 [M-H]^- 93 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,10-1,31 (м, 2H), 1,50-1,77 (м, 1H), 1,82-2,20 (м, 6H), 2,56 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,07-3,23 (м, 1H), 3,89 (с, 2H), 6,78 (дд, J=3,3, 2,1 Гц, 1H), 7,21-7,32 (м, 1H), 7,48 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,56-7,68 (м, 2H), 9,02 (шир.с, 1H), 9,21 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,27 мин

ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 386 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 384 [M-H]^- 94 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,10-1,30 (м, 2H), 1,50-1,75 (м, 1H), 1,82-2,30 (м, 8H), 2,33-2,60 (м, 3H), 2,63-2,97 (м, 3H), 3,05-3,40 (м, 1H), 5,02-5,33 (м, 1H), 6,72-6,84 (м, 1H), 7,20-7,34 (м, 1H), 9,15 (шир.с, 1H), 9,21 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,44 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 343 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 341 [M-H]^- 95 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,04-1,32 (м, 2H), 1,50-1,77 (м, 1H), 1,81-2,29 (м, 8H), 2,33-2,61 (м, 3H), 2,65-2,98 (м, 3H), 3,09-3,40 (м, 1H), 5,00-5,35 (м, 1H), 6,73-6,85 (м, 1H), 7,21-7,35 (м, 1H), 9,12 (шир.с, 1H), 9,21 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,42 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 343 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 341 [M-H]^- 96 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,05-1,21 (м, 2H), 1,23 (с, 6H), 1,48-1,66 (м, 1H), 1,79-2,17 (м, 8H), 2,43 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,00-3,23 (м, 1H), 3,05 (с, 2H), 6,72-6,82 (м, 1H), 7,20-7,32 (м, 1H), 9,21 (с, 1H), 9,41 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,79 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 339 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 337 [M-H]^-

Таблица^a 108 Пр. Данные 97 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,05-1,33 (м, 2H), 1,50-1,80 (м, 1H), 1,82-2,20 (м, 10H), 2,28 (д, J=7,4 Гц, 2H), 2,49-2,62 (м, 4H), 3,07-3,44 (м, 1H), 6,79 (дд, J=3,3, 2,1 Гц, 1H), 7,20-7,34 (м, 1H), 9,15 (шир.с, 1H), 9,22 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,62 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 375 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 373 [M-H]^- 98 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,06-1,30 (м, 2H), 1,50-1,66 (м, 1H), 1,68-1,85 (м, 2H), 1,90-2,08 (м, 4H), 2,42 (д, J=6,6 Гц, 1H), 3,03-3,20 (м, 1H), 3,25-3,38 (м, 1H), 3,81 (с, 2H), 6,70-6,85 (м, 1H), 7,40-7,51 (м, 1H), 7,58 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,67 (д, J=8,0 Гц, 2H), 9,51 (с, 1H), 12,51 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,95 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 429 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 427 [M-H]^- 99 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,19-1,40 (м, 2H), 1,65-1,88 (м, 3H), 1,95-2,11 (м, 4H), 2,95-3,07 (м, 2H), 3,10-3,25 (м, 1H), 6,40-6,52 (м, 1H), 6,69 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,76-6,87 (м, 1H), 7,36 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,45-7,55 (м, 1H), 9,51 (с, 1H), 12,52 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,49 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 415 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 413 [M-H]^-

100 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,16-1,40 (м, 2H), 1,61-1,88 (м, 3H), 1,94-2,10 (м, 4H), 2,85-3,00 (м, 2H), 3,10-3,25 (м, 1H), 5,52-5,65 (м, 1H), 6,50-6,63 (м, 2H), 6,76-6,82 (м, 1H), 6,85-6,98 (м, 2H), 7,49 (т, J=3,0, 1H), 9,51 (с, 1H), 12,52 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,63 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 365 [M+H]⁺ 101 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,10-1,30 (м, 2H), 1,50-2,10 (м, 9H), 3,08-3,21 (м, 1H), 3,69-3,90 (м, 2H), 6,79 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,10-7,25 (м, 2H), 7,38-7,56 (м, 3H), 9,51 (с, 1H), 12,52 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,67 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 379 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 377 [M-H]^- 102 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,18-1,40 (м, 2H), 1,60-2,10 (м, 7H), 2,92 (с, 3H), 3,05-3,25 (м, 3H), 6,68 (дд, J=9,5, 4,2 Гц, 2H), 6,76-6,83 (м, 1H), 6,94-7,08 (м, 2H), 7,41-7,54 (м, 1H), 9,50 (с, 1H), 12,52 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,80 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 379 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 377 [M-H]^- 103 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,15-1,37 (м, 2H), 1,65-1,88 (м, 3H), 1,91-2,08 (м, 4H), 2,12 (с, 3H), 3,05-3,23 (м, 3H), 5,89-6,00 (м, 1H), 6,65 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,75-6,84 (м, 1H), 7,26-7,53 (м, 3H), 9,51 (с, 1H), 12,51 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,07 мин

ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 386 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 384 [M-H]^-

Таблица^a 109 Пр. Данные 104 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,15-1,38 (м, 2H), 1,66-1,90 (м, 3H), 1,95-2,10 (м, 4H), 2,13 (с, 3H), 2,95-3,08 (м, 2H), 3,10-3,25 (м, 1H), 6,56 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,76-6,85 (м, 1H), 6,91-7,05 (м, 2H), 7,41-7,54 (м, 1H), 9,51 (с, 1H), 12,51 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,67 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 445 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 443 [M-H]^- 105 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,15-1,40 (м, 2H), 1,65-1,88 (м, 3H), 1,95-2,10 (м, 4H), 3,01-3,25 (м, 3H), 6,75-6,95 (м, 2H), 7,01-7,12 (м, 1H), 7,27-7,39 (м, 1H), 7,43-7,53 (м, 1H), 7,66-7,77 (м, 1H), 9,51 (с, 1H), 12,52 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,22 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 440 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 438 [M-H]^- 106 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,06-1,29 (м, 2H), 1,45-1,63 (м, 1H), 1,65-1,85 (м, 2H), 1,89-2,07 (м, 4H), 2,32-2,62 (м, 2H), 2,39 (с, 3H), 3,05-3,20 (м, 1H), 3,74-3,89 (м, 2H), 6,55-6,67 (м, 1H), 6,71 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,80 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,42-7,54 (м, 1H), 9,50 (с, 1H), 12,51 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,75 мин

ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 381 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 379 [M-H]^- 107 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,06-1,30 (м, 2H), 1,45-1,63 (м, 1H), 1,65-1,87 (м, 2H), 1,89-2,08 (м, 4H), 2,77 (т, J=5,4 Гц, 1H), 2,81-2,91 (м, 1H), 3,05-3,20 (м, 1H), 4,39 (т, J=5,1 Гц, 1H), 4,49-4,61 (м, 1H), 6,72-6,85 (м, 1H), 7,40-7,53 (м, 1H), 9,51 (с, 1H), 12,51 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,39 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 317 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 315 [M-H]^- 108 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,19-1,42 (м, 2H), 1,60-2,10 (м, 7H), 3,05 (с, 3H), 3,07-3,22 (м, 1H), 3,25-3,41 (м, 2H), 6,70-6,90 (м, 3H), 7,40-7,60 (м, 3H), 9,50 (с, 1H), 12,51 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,10 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 386 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 384 [M-H]^- 109 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,12-1,28 (м, 2H), 1,33 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,37-2,16 (м, 7H), 2,30 (дд, J=11,4, 6,9 Гц, 1H), 2,48 (дд, J=11,7, 6,3 Гц, 1H), 3,15 (тт, J=12,0, 3,3 Гц, 1H), 3,74 (кв., J=6,3 Гц, 1H), 6,77 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,05-7,7,28 (м, 4H), 9,23 (с, 1H), 9,52 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,89 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 411 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 409 [M-H]^-

Таблица^a 110 Пр. Данные 110 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,22 (м, 2H), 1,86-2,17 (м, 7H), 2,58 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,18 (тт, J=11,7, 3,6 Гц, 1H), 3,83 (с, 2H), 6,77 (м, 1H), 7,16-7,39 (м, 5H), 9,22 (с, 1H), 9,43 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,03 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 445 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 443 [M-H]^- 111 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,22 (м, 2H), 1,85-2,14 (м, 7H), 2,58 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,72-2,95 (м, 4H), 3,16 (тт, J=11,7, 3,3 Гц, 1H), 6,78 (д, J=3,9 Гц, 1H), 6,95-7,27 (м, 5H), 9,21 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,81 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 393 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 391 [M-H]^- 112 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,25 (м, 2H), 1,70 (м, 1H), 1,86-2,18 (м, 6H), 2,57 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,17 (тт, J=11,7, 3,6 Гц, 1H), 3,84 (с, 2H), 6,78 (м, 1H), 7,15 (т, J=9,9 Гц, 1H), 7,29 (т, J=2,7 Гц, 1H), 7,54 (м, 1H), 7,60 (дд, J=6,9, 1,5 Гц, 1H), 9,25 (с, 1H), 9,60 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,97 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 447 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 445 [M-H]^- 113 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,22 (м, 2H), 1,87-2,17 (м, 7H), 2,57 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,06 (с, 3H), 3,16 (тт, J=12,0, 3,3 Гц,

1H), 3,93 (с, 2H), 6,78 (м, 1H), 7,27, (м, 1H), 7,58 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,90 (д, J=8,7 Гц, 2H), 9,09 (шир.с, 1H), 9,21 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,70 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 439 [M+H]⁺ 114 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,27 (кв., J=11,4 Гц, 2H), 1,68-1,85 (м, 3H), 1,96-2,09 (м, 4H), 2,94 (т, J=5,7 Гц, 1H), 3,17 (д, J=5,3 Гц, 2H), 5,96 (т, J=5,7 Гц, 1H), 6,62 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,80 (дд, J=3,3, 1,2 Гц, 1H), 7,04 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,48 (т, J=2,5 Гц, 1H), 9,51 (с, 1H), 12,51 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,49 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 431 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 429 [M-H]^- 115 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,26 (кв., J=11,4 Гц, 2H), 1,76 (кв., J=12,3 Гц, 3H), 1,92-2,07 (м, 4H), 3,10 (т, J=6,1 Гц, 2H), 5,61 (т, J=6,1 Гц, 1H), 6,78-6,82 (м, 2H), 7,17 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 7,35 (дд, J=2,9, 0,8 Гц, 1H), 7,48 (т, J=2,9 Гц, 1H), 9,51 (с, 1H), 12,51 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,77 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 465 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 463 [M-H]^-

Таблица^a 111 Пр. Данные 116 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,25 (кв., J=11,4 Гц, 2H), 1,67-1,83

(м, 3H), 1,91-2,07 (м, 4H), 3,08-3,22 (м, 3H), 6,08 (т, J=5,7 Гц, 1H), 6,79-6,87 (м, 2H), 7,33 (тд, J=9,0, 3,3 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=8,6, 2,9 Гц, 1H), 7,48 (д, J=2,9 Гц, 1H), 9,51 (с, 1H), 12,51 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,15 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 390 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 388 [M-H]^- 117 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,25 (дкв., J=12,3, 2,5 Гц, 2H), 1,67-1,83 (м, 3H), 1,94-2,03 (м, 4H), 3,07-3,22 (м, 3H), 5,33 (т, J=5,7 Гц, 1H), 6,80 (д, J=2,9 Гц, 1H), 6,88 (дд, J=9,0, 4,5 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=9,0, 3,3 Гц, 1H), 7,33 (дд, J=9,0, 3,3 Гц, 1H), 7,48 (шир.с, 1H), 9,50 (с, 1H), 12,51 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,55 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 433 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 431 [M-H]^- 118 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,26 (кв., J=11,9 Гц, 2H), 1,67-1,84 (м, 3H), 1,96-2,08 (м, 4H), 2,90 (шир.с, 5H), 3,17 (т, J=12,3 Гц, 1H), 3,31 (с, 2H), 3,71 (т, J=3,7 Гц, 4H), 6,55 (д, J=7,8 Гц, 2H), 6,77 (д, J=7,8 Гц, 2H), 6,80 (дд, J=3,3, 2,0 Гц, 1H), 7,48 (т, J=2,9 Гц, 1H), 9,51 (с, 1H), 12,52 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,80 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 432 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 430 [M-H]^- 119 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,06-1,37 (м, 2H), 1,57-2,37 (м, 11H),

2,38-2,47 (м, 2H), 2,48-2,59 (м, 1H), 2,72-2,87 (м, 1H), 2,90-3,04 (м, 1H), 3,09-3,25 (м, 1H), 4,25-4,44 (м, 1H), 6,71-6,87 (м, 1H), 7,22-7,38 (м, 1H), 9,10 (шир.с, 1H), 9,21 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,39 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 341 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 339 [M-H]^- 120 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,11-1,33 (м, 2H), 1,42-1,81 (м, 2H), 1,83-2,23 (м, 10H), 2,51-2,83 (м, 4H), 3,07-3,25 (м, 1H), 3,70-3,94 (м, 2H), 3,99-4,14 (м, 1H), 6,72-6,83 (м, 1H), 7,21-7,35 (м, 1H), 9,05 (шир.с, 1H), 9,21 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 1,19 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 355 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 353 [M-H]^- 121 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,74, 3,87 мин (цис/транс смесь)
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 358 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 356 [M-H]^- 122 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,36 мин (цис/транс смесь)
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 362 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 360 [M-H]^- 123 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,61 мин (цис/транс смесь)
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 361 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 359 [M-H]^-

Таблица^a 112 Пр. Данные 124 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,39 мин (цис/транс смесь)
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 327 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 325 [M-H]^- 125 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,04 мин (цис/транс смесь)
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 429 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 427 [M-H]^- 126 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,36 мин (цис/транс смесь)
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 370 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 368 [M-H]^- 127 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,37 мин (цис/транс смесь)
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 350 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 348 [M-H]^- 128 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,25, 4,39 мин (цис/транс смесь)
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 401 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 399 [M-H]^- 129 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,95 мин (цис/транс смесь)
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 376 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 374 [M-H]^-

130 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,79 мин (цис/транс смесь)
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 365 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 363 [M-H]^- 131 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,84, 3,24 мин (цис/транс смесь)
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 351 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 349 [M-H]^- 132 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,94, 4,02 мин (цис/транс смесь)
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 372 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 370 [M-H]^- 133 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,45 мин (цис/транс смесь)
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 431 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 429 [M-H]^- 134a ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,82-1,95 (м, 6H), 2,07-2,23 (м, 2H), 3,35-3,43 (м, 1H), 3,67 (шир.с, 1H), 6,77-6,73 (м, 3H), 6,86 (дд, J=2,9, 1,2 Гц, 1H), 7,44 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,50 (т, J=2,9 Гц, 1H), 9,53 (с, 1H), 12,53 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,88 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 358 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 356 [M-H]^- 134b ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,48 (дкв., J=11,9, 3,7 Гц, 2H), 1,86-2,18 (м, 6H), 3,15-3,25 (м, 1H), 3,50 (шир.с, 1H), 6,64 (д, J=8,1, 1H), 6,72 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,90 (дд, J=3,3,

1,6 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,50 (т, J=2,9 Гц, 1H), 9,52 (с, 1H), 12,53 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,74 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 358 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 356 [M-H]^-

Таблица^a 113 Пр. Данные 135a ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,91 (м, 6H), 2,29 (м, 2H), 2,92 (м, 5H), 3,34 (тт, J=9,9, 3,6 Гц, 1H), 7,10 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,18-7,33 (м, 6H), 9,21 (с, 1H), 9,69 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,78 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 361 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 359 [M-H]^- 135b ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,30 (м, 2H), 1,88 (м, 2H), 2,07 (м, 4H), 2,62 (тт, J=11,4, 3,3 Гц, 1H), 2,79 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,95 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,10 (тт, J=12,3, 3,3 Гц, 1H), 6,68 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,12-7,26 (м, 6H), 9,15 (с, 1H), 9,95 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,51 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 361 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 359 [M-H]^- 136a ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,31-1,94 (м, 10H), 2,30 (м, 1H), 2,72 (м, 4H), 2,92 (с, 1H), 3,30 (м, 1H), 7,14-7,34 (м, 7H), 9,21 (с, 1H), 9,48 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,84 мин

ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 375 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 373 [M-H]^- 136b ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,37 (м, 2H), 1,80-2,01 (м, 5H), 2,13 (м, 4H), 2,63 (м, 1H), 2,70 (т, J=7,5 Гц, 1H), 2,76 (т, J=7,5 Гц, 1H), 3,26 (м, 1H), 3,17 (м, 1H), 6,76 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,16-7,34 (м, 6H), 9,21 (шир.с, 1H), 9,21 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,76 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 375 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 373 [M-H]^- 136b ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,37 (м, 2H), 1,80-2,01 (м, 5H), 2,13 (м, 4H), 2,63 (м, 1H), 2,70 (т, J=7,5 Гц, 1H), 2,76 (т, J=7,5 Гц, 1H), 3,26 (м, 1H), 3,17 (м, 1H), 6,76 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,16-7,34 (м, 6H), 9,21 (шир.с, 1H), 9,21 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,76 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 375 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 373 [M-H]^- 137a ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,56-1,71 (м, 4H), 1,80-1,90 (м, 2H), 2,19-2,35 (м, 2H), 2,84 (шир.с, 1H), 3,19-3,26 (м, 1H), 3,84 (шир.с, 2H), 7,08 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,43 (т, J=2,6 Гц, 1H), 7,63 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,83 (д, J=8,3 Гц, 2H), 9,52 (с, 1H), 12,51 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 1,03 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 372 [M+H]⁺ 137b ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,40 (дкв., J=12,6, 3,3 Гц, 2H), 1,96

(дкв., J=12,9, 4,0 Гц, 2H), 2,12-2,22 (м, 4H), 2,71 (тт, J=11,2, 3,6 Гц, 1H), 3,19 (тт, J=12,2, 3,3 Гц, 1H), 3,96 (с, 2H), 6,77 (дд, J=3,6, 2,3 Гц, 1H), 7,30 (т, J=3,0 Гц, 1H), 7,50 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,64 (д, J=8,3 Гц, 2H), 9,14 (шир.с, 1H), 9,23 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,85 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 372 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 370 [M-H]^-

Таблица^a 114 Пр. Данные 138a ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,74 (т, J=3,3 Гц, 1H), 1,76-1,87 (м, 4H), 1,95 (шир.с, 2H), 2,27-2,42 (м, 2H), 2,99-3,05 (м, 1H), 3,29-3,41 (м, 1H), 3,91 (с, 2H), 7,10 (дд, J=3,3, 2,0 Гц, 1H), 7,19 (т, J=2,6 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,61 (д, J=8,3 Гц, 2H), 9,23 (с, 1H), 9,31 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,87 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 415 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 413 [M-H]^- 138b ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,35 (кв., J=10,6 Гц, 2H), 1,76 (кв., J=12,2 Гц, 2H), 1,95-2,14 (м, 4H), 2,19-2,32 (м, 1H), 3,15 (т, J=12,2 Гц, 1H), 3,89 (с, 2H), 6,80 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,49 (шир.с, 1H), 7,61 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,69 (д, J=8,3 Гц, 2H), 9,52 (д, J=1,3 Гц, 1H), 12,53 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,72 мин

ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 415 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 413 [M-H]^- 139a ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,64-1,78 (м, 5H), 1,90-1,99 (м, 2H), 2,33 (дкв., J=13,2, 3,0 Гц, 2H), 2,74 (шир.с, 4H), 3,21 (т, J=3,3 Гц, 1H), 3,27-3,38 (м, 1H), 3,75 (т, J=4,6 Гц, 4H), 7,23 (дд, J=3,6, 2,0 Гц, 1H), 7,28 (т, J=3,0 Гц, 1H), 9,21 (шир.с, 1H), 9,22 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,79 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 342 [M+H]⁺ 139b ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,37 (дкв., J=12,9, 4,0 Гц, 2H), 1,57 (шир.с, 1H), 1,96 (дкв., J=12,6, 3,0 Гц, 2H), 2,08-2,19 (м, 4H), 2,69 (шир.с, 4H), 2,94 (тт, J=11,2, 3,3 Гц, 1H), 3,18 (тт, J=12,2, 4,0 Гц, 1H), 3,76 (т, J=4,6 Гц, 4H), 6,78 (дд, J=3,3, 2,3 Гц, 1H), 7,29 (т, J=2,6 Гц, 1H), 9,09 (шир.с, 1H), 9,22 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,57 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 342 [M+H]⁺ 140 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 4,59 (д, J=5,4 Гц, 2H), 5,27 (т, J=6,0 Гц, 1H), 6,86 (м, 1H), 7,54 (м, 3H), 7,92 (д, J=8,1 Гц, 2H), 9,65 (с, 1H), 12,68 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,77 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 266 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 264 [M-H]^- 141 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,25 (м, 2H), 1,66 (м, 1H), 1,87 (м, 2H), 2,00-2,15 (м, 4H), 3,18 (тт, J=12,3 Гц, 3,6 Гц, 1H), 3,47 (д, J=6,6 Гц, 2H), 6,81 Гц (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,38

(д, J=3,3 Гц, 1H), 9,28 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,80 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 272 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 270 [M-H]^- 142 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,88-2,06 (м, 4H), 2,19-2,32 (м, 2H), 2,92-3,02 (м, 2H), 3,10-3,14 (м, 1H), 3,62 (с, 2H), 6,82 (шир.с, 1H), 7,13-7,25 (м, 2H), 7,27-7,40 (м, 1H), 7,45-7,53 (м, 2H), 9,52 (с, 1H), 12,52 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,33 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 351 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 349 [M-H]^-

Таблица^a 115 Пр. Данные 143 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,88-2,05 (м, 4H), 2,21-2,35 (м, 2H), 2,94-3,03 (м, 2H), 3,10-3,24 (м, 1H), 3,68 (с, 2H), 6,58 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,81 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,15-7,20 (м, 1H), 7,46-7,52 (м, 1H), 9,52 (с, 1H), 12,52 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,52 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 391 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 389 [M-H]^- 144 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,22 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 364 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 362 [M-H]^- 145 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,97-2,11 (м, 2H), 2,12-2,33 (м, 4H), 2,97-3,10 (м, 2H), 3,15-3,31 (м, 1H), 3,59 (с, 2H), 6,80-

6,87 (м, 1H), 6,93 (дд, J=8,4, 2,7 Гц, 1H), 7,31 (т, J=3,0 Гц, 1H), 7,80-7,90 (м, 1H), 8,15-8,20 (м, 1H), 9,15 (шир.с, 1H), 9,23 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,58 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 411, 413 [M+H]⁺ 146 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,90-2,04 (м, 4H), 2,19-2,31 (м, 2H), 2,92-3,03 (м, 2H), 3,06-3,20 (м, 1H), 3,57 (с, 2H), 6,30-6,35 (м, 1H), 6,40-6,45 (м, 1H), 6,78-6,84 (м, 1H), 7,47-7,53 (м, 1H), 7,60 (с, 1H), 9,52 (с, 1H), 12,52 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,14 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 323 [M+H]⁺ 147 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,84-2,06 (м, 4H), 2,15-2,33 (м, 2H), 2,87-3,04 (м, 2H), 3,06-3,22 (м, 1H), 3,58 (с, 2H), 6,29 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,63 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,81 (шир.с, 1H), 7,44-7,51 (м, 1H), 9,51 (с, 1H), 12,52 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,44 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 449 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 447 [M-H]^- 148 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,86-2,10 (м, 4H), 2,18-2,33 (м, 2H), 2,94-3,10 (м, 2H), 3,11-3,26 (м, 1H), 3,76 (с, 2H), 6,82 (шир.с, 1H), 6,91-7,03 (м, 2H), 7,40-7,46 (м, 1H), 7,46-7,53 (м, 1H), 9,52 (с, 1H), 12,52 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,24 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 339 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 337 [M-H]^-

149 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,84-2,06 (м, 4H), 2,17-2,33 (м, 2H), 2,88-3,04 (м, 2H), 3,05-3,22 (м, 1H), 3,57 (с, 2H), 6,40 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,51 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,81 (шир.с, 1H), 7,43-7,52 (м, 1H), 9,51 (с, 1H), 12,52 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,39 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 401, 403 [M+H]⁺ 150 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,85-2,08 (м, 4H), 2,20-2,37 (м, 2H), 2,94-3,05 (м, 2H), 3,11-3,27 (м, 1H), 3,78 (с, 2H), 6,82 (шир.с, 1H), 7,46-7,53 (м, 1H), 7,58 (с, 1H), 9,52 (с, 1H), 12,52 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,21 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 374 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 372 [M-H]^-

Таблица^a 116 Пр. Данные 151 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,82-2,08 (м, 4H), 2,12-2,28 (м, 2H), 2,86-3,05 (м, 2H), 3,05-3,20 (м, 1H), 3,46-3,65 (м, 2H), 6,09-6,23 (м, 1H), 6,81 (шир.с, 1H), 7,48 (шир.с, 1H), 9,52 (с, 1H), 12,52 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 0,63 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 323 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 321 [M-H]^- 152 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,87-2,12 (м, 4H), 2,25-2,42 (м, 2H), 2,97-3,10 (м, 2H), 3,10-3,25 (м, 1H), 4,13 (с, 2H), 6,82 (шир.с, 1H), 7,45-7,53 (м, 1H), 9,10 (с, 1H), 9,52 (с,

1H), 12,52 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 0,81 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 341 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 339 [M-H]^- 153 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,85-2,06 (м, 4H), 2,20-2,36 (м, 2H), 2,92-3,05 (м, 2H), 3,12-3,27 (м, 1H), 3,80 (с, 2H), 6,82 (шир.с, 1H), 7,48-7,53 (м, 1H), 7,59 (с, 1H), 9,52 (с, 1H), 12,52 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,58 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 418, 420 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 416, 418 [M-H]^- 154 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,96-2,03 (м, 4H), 2,23-2,29 (м, 2H), 2,94 (д, J=11,4 Гц, 2H), 3,16-3,21 (м, 1H), 3,63 (с, 2H), 6,82 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,46-7,52 (м, 2H), 7,74 (д, J=7,5 Гц, 2H), 9,52 (с, 1H), 12,55 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,68 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 419 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 417 [M-H]^- 155 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,95-2,06 (м, 4H), 2,23-2,30 (м, 2H), 2,94 (д, J=11,7 Гц, 2H), 3,16-3,19 (м, 1H), 3,65 (с, 2H), 6,82 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,49 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,71 (с, 2H), 7,84 (с, 1H), 9,52 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,79 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 435, 437 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 433, 435 [M-H]^- 156 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,96-2,04 (м, 4H), 2,23-2,30 (м, 2H),

2,96 (д, J=10,2 Гц, 2H), 3,22 (с, 3H), 3,67 (с, 2H), 6,81 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,49 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,91 (д, J=8,7 Гц, 2H), 9,49 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,12 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 411 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 409 [M-H]^- 157 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,95-2,07 (м, 4H), 2,27-2,33 (м, 2H), 2,98 (д, J=11,7 Гц, 2H), 3,15-3,18 (м, 1H), 3,70 (с, 2H), 6,82 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,49 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,61-7,68 (м, 2H), 7,76 (т, J=7,7 Гц, 1H), 9,51 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,66 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 419 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 417 [M-H]^-

Таблица^a 117 Пр. Данные 158 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,94-2,04 (м, 4H), 2,26 (тд, J=10,8, 3,5 Гц, 2H), 2,95 (д, J=11,7 Гц, 2H), 4,12 (с, 2H), 6,82 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=9,9, 2,1 Гц, 1H), 7,49-7,54 (м, 2H), 9,53 (с, 1H), 12,54 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,54 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 385, 387 [M+H]⁺ 159 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,95-2,06 (м, 4H), 2,21-2,27 (м, 2H), 2,94 (д, J=11,4 Гц, 2H), 3,15-3,22 (м, 1H), 3,57 (с, 2H), 6,83 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,25 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,40 (д,

J=10,8 Гц, 1H), 7,50 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,56 (т, J=8,1 Гц, 1H), 9,53 (с, 1H), 12,54 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,58 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 385, 387 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 383, 385 [M-H]^- 160 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,99-2,13 (м, 2H), 2,17-2,37 (м, 4H), 2,94-3,10 (м, 2H), 3,16-3,32 (м, 1H), 3,59 (с, 2H), 6,80-6,88 (м, 1H), 7,21-7,35 (м, 2H), 7,41 (с, 1H), 8,34 (д, J=5,1 Гц, 1H), 9,18 (шир.с, 1H), 9,24 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,16 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 368, 370 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 366, 368 [M-H]^- 161 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,00-2,16 (м, 2H), 2,16-2,42 (м, 4H), 3,00-3,15 (м, 2H), 3,15-3,30 (м, 1H), 3,71 (с, 2H), 6,80-6,90 (м, 1H), 7,28-7,37 (м, 1H), 7,53 (т, J=5,4 Гц, 1H), 8,38-8,50 (м, 2H), 9,11-9,30 (м, 2H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 0,86 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 352 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 350 [M-H]^- 162 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,00-2,10 (м, 2H), 2,16-2,42 (м, 4H), 3,01-3,15 (м, 2H), 3,16-3,32 (м, 1H), 3,74 (с, 2H), 6,80-6,89 (м, 1H), 7,29 (т, J=3,0 Гц, 1H), 7,40 (тд, J=8,7, 3,0 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=8,4, 4,5 Гц, 1H), 8,42 (д, J=2,7 Гц, 1H), 9,08 (шир.с, 1H), 9,22 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,17 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 352 [M+H]⁺

ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 350 [M-H]^- 163 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,00-2,15 (м, 2H), 2,19-2,50 (м, 4H), 3,02-3,14 (м, 2H), 3,18-3,33 (м, 1H), 3,70 (с, 2H), 6,82-6,91 (м, 1H), 7,29-7,38 (м, 1H), 7,59 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,48 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,54 (с, 1H), 9,09 (шир.с, 1H), 9,23 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,13 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 368, 370 [M+H]⁺ 164 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,93-2,00 (м, 4H), 2,21-2,27 (м, 2H), 2,95 (д, J=10,5 Гц, 2H), 3,59 (с, 2H), 6,81 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,10 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,21 (т, J=9,3 Гц, 1H), 7,48-7,56 (м, 2H), 9,52 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,39 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 369 [M+H]⁺

Таблица^a 118 Пр. Данные 165 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,95-2,07 (м, 4H), 2,23 (тд, J=11,3, 3,0 Гц, 2H), 2,97 (д, J=11,1 Гц, 2H), 3,62 (с, 2H), 6,83 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,25 (тд, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=8,9, 2,6 Гц, 1H), 7,50 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=8,6, 6,2 Гц, 1H), 9,52 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,50 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 385, 387 [M+H]⁺ 166 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,91-2,06 (м, 4H), 2,23 (тд, J=11,2, 3,1 Гц, 2H), 2,94 (д, J=11,7 Гц, 2H), 3,55 (с, 2H), 6,82

(д, J=3,3 Гц, 1H), 7,19-7,24 (м, 1H), 7,35-7,45 (м, 2H), 7,50 (д, J=3,3 Гц, 1H), 9,52 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,45 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 369 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 367 [M-H]^- 167 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,92-2,09 (м, 4H), 2,25-2,31 (м, 2H), 2,96 (д, J=12,0 Гц, 2H), 3,67 (с, 2H), 6,82 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,43-7,52 (м, 3H), 7,77 (т, J=8,0 Гц, 1H), 9,51 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,71 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 419 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 417 [M-H]^- 168 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,91-2,23 (м, 8H), 2,91 (т, J=11,6 Гц, 1H), 3,46 (с, 2H), 3,69-3,71 (м, 2H), 3,96 (шир.с, 2H), 6,71 (с, 1H), 6,90 (т, J=6,8 Гц, 2H), 7,25 (т, J=8,3 Гц, 2H), 7,43 (с, 1H), 9,37 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,15 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 393 [M+H]⁺ 169 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,98-2,13 (м, 2H), 2,13-2,34 (м, 4H), 2,98-3,16 (м, 2H), 3,16-3,32 (м, 1H), 3,59 (с, 2H), 5,91 (тт, J=56,1, 3,0 Гц, 1H), 6,81-6,90 (м, 1H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,27-7,33 (м, 1H), 7,41 (д, J=8,4 Гц, 2H), 9,19 (шир.с, 1H), 9,23 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,72 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 449 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 447 [M-H]^-

170 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,96-2,12 (м, 2H), 2,12-2,35 (м, 4H), 3,00-3,16 (м, 2H), 3,16-3,31 (м, 1H), 3,54 (с, 2H), 3,95 (с, 3H), 6,75 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,81-6,90 (м, 1H), 7,27-7,36 (м, 1H), 7,64 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 8,11 (д, J=2,1 Гц, 1H), 9,23 (с, 1H), 9,51 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,22 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 364 [M+H]⁺ 171 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,40 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 386 [M+H]⁺

Таблица^a 119 Пр. Данные 172 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,12-1,28 (м, 2H), 1,62 (м, 1H), 1,84-2,02 (м, 4H), 2,15 (м, 2H), 2,52 (дд, J=12,0, 6,9 Гц, 1H), 2,66 (дд, J=12,0, 6,6 Гц, 1H), 2,98 (д, J=12,9 Гц, 1H), 3,15 (тт, J=12,3, 3,3 Гц, 1H), 3,54 (д, J=12,9 Гц, 1H), 6,78 (м, 1H), 7,33-7,40 (м, 4H), 7,60 (м, 2H), 9,22 (с, 1H), 9,45 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,81 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 459 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 457 [M-H]^- 173 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,23-1,38 (м, 2H), 1,71-1,86 (м, 2H), 1,95-2,09 (м, 4H), 3,08-3,23 (м, 3H), 6,82 (дд, J=1,7, 3,3 Гц, 1H), 6,86 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,50 (т, J=3,0 Гц, 1H), 7,59 (т, J=5,6 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,9 Гц, 2H), 9,52 (с, 1H), 12,54 (шир.с, 1H).

ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,30 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 479 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 477 [M-H]^- 174 ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 1,17-1,33 (м, 2H), 1,70-1,78 (м, 1H), 1,78-1,90 (м, 2H), 1,93-2,01 (м, 2H), 2,06-2,15 (м, 2H), 2,66 (д, J=7,0 Гц, 2H), 2,79-3,02 (м, 5H), 3,17 (тт, J=12,3, 3,3 Гц, 1H), 6,79 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,16-7,32 (м, 6H), 7,38 (д, J=3,3 Гц, 1H), 9,27 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,75 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 375 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 373 [M-H]^- 175 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,24-1,39 (м, 2H), 1,71-1,87 (м, 3H), 2,01-2,09 (м, 5H), 3,00 (д, J=5,9 Гц, 2H), 3,13-3,25 (м, 1H), 5,94 (bs, 1H), 6,57 (шир.с, 1H), 6,79-6,83 (м, 2H), 7,44 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,50 (т, J=3,0 Гц, 1H), 9,52 (с, 1H), 12,53 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,35 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 455 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 453 [M-H]^- 176 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,19-1,34 (м, 2H), 1,69-1,84 (м, 3H), 1,96-2,07 (м, 4H), 2,93 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,11-3,25 (м, 1H), 5,89 (т, J=5,6 Гц, 1H), 6,56-6,62 (м, 2H), 6,81 (дд, J=3,0, 1,7 Гц, 1H), 7,05-7,11 (м, 2H), 7,49 (т, J=3,0 Гц, 1H), 9,52 (с, 1H), 12,53 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,32 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 381 [M+H]⁺

ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 379 [M-H]^- 177 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,24 (м, 2H), 1,76 (м, 1H), 1,86-2,17 (м, 6H), 2,57 (д, J=6,6 Гц, 1H), 3,16 (тт, J=12,3, 3,6 Гц, 1H), 3,81 (с, 2H), 6,77 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,26-7,29 (м, 5H), 9,22 (с, 1H), 9,70 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,84 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 395, 397 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 393, 395 [M-H]^-

Таблица^a 120 Пр. Данные 178 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,19 (м, 2H), 1,66 (м, 1H), 1,90 (м, 4H), 2,12 (м, 2H), 2,57 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,70-2,97 (м, 4H), 3,16 (тт, J=12,6, 3,3 Гц, 1H), 6,77 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,15 (м, 3H), 7,27 (м, 2H), 9,21 (с, 1H), 9,33 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,97 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 409, 411 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 407, 409 [M-H]^- 179 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,17-1,39 (м, 2H), 1,71-2,28 (м, 7H), 2,86-3,06 (м, 4H), 3,10-3,30 (м, 1H), 3,33-3,55 (м, 2H), 6,30-6,43 (м, 1H), 6,70-6,88 (м, 3H), 7,20-7,39 (м, 1H), 9,02 (шир.с, 1H), 9,22 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,40 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 391 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 389 [M-H]^-

180 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,04-1,28 (м, 2H), 1,46-1,73 (м, 1H), 1,82-2,02 (м, 2H), 2,04-2,23 (м, 4H), 2,39-2,60 (м, 6H), 2,84-3,00 (м, 4H), 3,09-3,28 (м, 1H), 6,72-6,83 (м, 1H), 7,27-7,37 (м, 1H), 8,99 (шир.с, 1H), 9,21 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,38 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 377 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 375 [M-H]^- 181 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,00-1,31 (м, 2H), 1,50-1,80 (м, 1H), 1,81-2,18 (м, 7H), 2,24 (с, 6H), 2,26-2,59 (м, 4H), 2,68-2,92 (м, 3H), 3,08-3,24 (м, 1H), 6,71-6,83 (м, 1H), 7,17-7,33 (м, 1H), 9,00-9,40 (м, 1H), 9,21 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,34 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 368 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 366 [M-H]^- 182 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,00-1,32 (м, 2H), 1,40-1,80 (м, 1H), 1,82-2,21 (м, 7H), 2,29 (с, 3H), 2,58 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,08-3,25 (м, 1H), 3,76 (с, 2H), 5,89 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,06 (д, J=3,0 Гц, 1H), 6,78 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,17-7,32 (м, 1H), 9,00-9,40 (м, 1H), 9,21 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,49 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 365 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 363 [M-H]^- 183 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,11-1,35 (м, 2H), 1,40-1,81 (м, 1H), 1,83-2,25 (м, 7H), 2,57 (с, 3H), 2,62 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,07-3,27 (м, 1H), 3,96 (с, 2H), 6,70-6,85 (м, 1H), 7,10-7,37 (м, 1H), 8,35-8,46 (м, 1H), 8,49-8,59 (м, 1H), 9,00-

9,40 (м, 1H), 9,21 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,77 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 377 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 375 [M-H]^- 184 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,11-1,38 (м, 5H), 1,55-2,35 (м, 9H), 2,40-2,85 (м, 4H), 3,09-3,27 (м, 1H), 3,72-3,92 (м, 1H), 6,80 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,30 (д, J=3,3 Гц, 1H), 8,60-10,00 (м, 1H), 9,23 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,39 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 329 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 327 [M-H]^-

Таблица^a 121 Пр. Данные 185 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,10-1,50 (м, 5H), 1,55-2,35 (м, 9H), 2,40-2,90 (м, 4H), 3,10-3,31 (м, 1H), 3,75-4,00 (м, 1H), 6,80 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,30 (д, J=3,3 Гц, 1H), 8,80-10,00 (м, 1H), 9,23 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,37 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 329 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 327 [M-H]^- 186 ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 1,30 (м, 2H), 1,70-2,15 (м, 7H), 2,74 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,92 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,21 (тт, J=12,0, 4,2 Гц, 1H), 4,92 (м, 1H), 6,82 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,83-7,43 (м, 6H), 9,30 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,52 мин

ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 391 [M+H]⁺, ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 389 [M-H]^- 187 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,07-1,31 (м, 2H), 1,47-1,74 (м, 1H), 1,80-2,32 (м, 8H), 2,34-2,49 (м, 2H), 2,55-2,80 (м, 3H), 2,88-3,25 (м, 3H), 6,71-6,86 (м, 1H), 7,18-7,39 (м, 1H), 9,01 (шир.с, 1H), 9,21 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,14 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 350 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 348 [M-H]^- 188 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,10-1,40 (м, 3H), 1,50-1,80 (м, 1H), 1,83-2,24 (м, 6H), 2,68 (д, J=6,0 Гц, 2H), 3,06-3,50 (м, 3H), 6,70-6,85 (м, 1H), 7,18-7,35 (м, 1H), 9,10 (шир.с, 1H), 9,22 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,30 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 353 [M+H]⁺ 189 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,11-1,45 (м, 3H), 1,78-2,36 (м, 6H), 2,91-3,31 (м, 5H), 3,00 (с, 3H), 3,52-3,80 (м, 2H), 6,40 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,70-6,90 (м, 1H), 7,20-7,38 (м, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,54-7,73 (м, 1H), 9,22 (с, 1H), 9,30 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,13 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 451 [M+H]⁺, ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 449 [M-H]^- 190 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,15-1,40 (м, 3H), 1,80-2,30 (м, 6H), 2,68 (с, 6H), 3,00-3,30 (м, 5H), 3,55-3,74 (м, 2H), 6,40 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,79 (т, J=2,4 Гц, 1H), 7,29 (т, J=3,0 Гц, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,50 (дд, J=8,3, 1,2 Гц, 1H), 9,09 (шир.с, 1H), 9,22 (с, 1H).

ЖХ/МС: условие 3, время удержания =2,35 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 480 [M+H]⁺, ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 478 [M-H]^- 191 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,00-1,40 (м, 3H), 1,50-2,40 (м, 7H), 2,51-2,93 (м, 4H), 3,00-3,23 (м, 1H), 3,25-3,68 (м, 6H), 4,50-4,89 (м, 1H), 6,67-6,84 (м, 1H), 7,20-7,42 (м, 1H), 9,20 (с, 1H), 9,97 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,13 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 383 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 381 [M-H]^- 192 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,13-1,42 (м, 2H), 1,64-2,15 (м, 6H), 2,78-3,60 (м, 9H), 6,81 (с, 1H), 7,40-7,62 (м, 2H), 8,99 (с, 1H), 9,08 (шир.с, 1H), 9,52 (с, 1H), 12,56 (с, 1H), 14,44 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 0,68 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 365 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 363 [M-H]^-

Таблица^a 122 Пр. Данные 193 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,10-1,26 (м, 2H), 1,51-1,63 (м, 1H), 1,75 (кв.д, J=12,2, 3,3 Гц, 2H), 1,92-2,04 (м, 4H), 2,42 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,13 (тт, J=12,6, 3,3 Гц, 1H), 3,72 (с, 2H), 6,80 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,22 (тт, J=6,9, 2,0 Гц, 1H), 7,28-7,38 (м, 4H), 7,49 (д, J=3,3 Гц, 1H), 9,51 (с, 1H), 12,52 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,67 мин

ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 361 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 359 [M-H]^- 194a ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,55-1,70 (м, 4H), 1,81-1,92 (м, 2H), 1,99-2,07 (м, 1H), 2,20-2,35 (м, 2H), 2,84-2,89 (м, 1H), 3,16-3,29 (м, 1H), 3,75 (с, 2H), 7,13 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,23 (тт, J=6,9, 1,7 Гц, 1H), 7,31-7,43 (м, 5H), 9,50 (с, 1H), 12,49 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,22 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 347 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 345 [M-H]^- 194b ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,26-1,42 (м, 2H), 1,75 (кв.д, J=12,7, 3,3 Гц, 2H), 1,95-2,14 (м, 5H), 2,51-2,62 (м, 1H), 3,15 (тт, J=12,3, 3,7 Гц, 1H), 3,79 (с, 2H), 6,79 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,22 (тт, J=7,4, 1,6 Гц, 1H), 7,28-7,39 (м, 4H), 7,48 (д, J=3,3 Гц, 1H), 9,50 (с, 1H), 12,51 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 1,47 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 347 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 345 [M-H]^- 195a ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,54-1,69 (м, 4H), 1,80-1,90 (м, 2H), 2,18-2,33 (м, 2H), 2,81-2,88 (м, 1H), 3,14-3,17 (м, 1H), 3,18-3,30 (м, 1H), 3,73 (с, 2H), 7,08-7,20 (м, 3H), 7,38-7,46 (м, 3H), 9,50 (с, 1H), 12,49 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,55 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 365 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 363 [M-H]^-

195b ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,25-1,41 (м, 2H), 1,67-1,83 (м, 2H), 1,95-2,12 (м, 5H), 2,51-2,60 (м, 1H), 3,08-3,20 (м, 1H), 3,78 (с, 2H), 6,80 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,10-7,18 (м, 2H), 7,37-7,44 (м, 2H), 7,49 (д, J=3,3 Гц, 1H), 9,51 (с, 1H), 12,53 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 1,03 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 365 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 363 [M-H]^- 196 a ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,77-1,92 (м, 6H), 2,19 (м, 2H), 2,81 (м, 1H), 3,00 (д, J=13,2 Гц, 1H), 3,35 (м, 1H), 3,55 (д, J=13,2 Гц, 1H), 6,75 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,30 (м, 1H), 7,37 (м, 3H), 7,60 (м, 2H), 9,22 (с, 1H), 9,44 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,75 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 445 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 443 [M-H]^-

Таблица^a 123 Пр. Данные 196b ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,26-1,38 (м, 2H), 1,92 (м, 2H), 2,15 (м, 4H), 2,62 (тт, J=11,4, 3,6 Гц, 1H), 3,02 (д, J=13,2 Гц, 1H), 3,15 (тт, J=12,0, 3,3 Гц, 1H), 3,60 (д, J=13,2 Гц, 1H), 6,74 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,30 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,39 (м, 3H), 7,61 (м, 2H), 9,22 (с, 1H), 9,63 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,57 мин

ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 445 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 443 [M-H]^- 197a ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,56-1,71 (м, 4H), 1,80-1,91 (м, 2H), 2,13-2,35 (м, 3H), 2,82-2,88 (м, 1H), 3,19-3,30 (м, 1H), 3,75 (с, 2H), 7,10 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,39-7,47 (м, 5H), 9,52 (с, 1H), 12,51 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,75 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 381 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 379 [M-H]^- 197b ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,26-1,41 (м, 2H), 1,75 (кв.д, J=12,6, 2,3 Гц, 2H), 1,95-2,12 (м, 5H), 2,54 (тт, J=10,9, 3,3 Гц, 1H), 3,14 (тт, J=11,9, 3,3 Гц, 1H), 3,78 (с, 2H), 6,80 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,34-7,43 (м, 4H), 7,49 (д, J=3,0 Гц, 1H), 9,51 (с, 1H), 12,53 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,62 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 381 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 379 [M-H]^- 198b ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,33 (м, 2H), 1,94 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 2,69 (м, 1H), 2,83 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,99 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,16 (тт, J=12,0, 3,3 Гц, 1H), 7,75 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,16 (м, 2H), 7,29 (м, 3H), 9,21 (с, 1H), 9,46 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,87 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 395, 397 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 393, 395 [M-H]^- 199b ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,26-1,38 (м, 2H), 1,92 (м, 2H), 2,15

(м, 4H), 2,62 (тт, J=11,1, 3,3 Гц, 1H), 2,98 (д, J=12,9 Гц, 1H), 3,16 (тт, J=12,6, 3,3 Гц, 1H), 3,60 (д, J=13,2 Гц, 1H), 6,74 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,30-7,39 (м, 3H), 7,55 (м, 2H), 9,23 (с, 1H), 9,77 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,97 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 479, 481 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 477, 479 [M-H]^- 200b ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,26-1,43 (м, 2H), 1,92 (м, 2H), 2,15 (м, 4H), 2,63 (тт, J=11,4, 3,3 Гц, 1H), 3,00 (д, J=13,2 Гц, 1H), 3,17 (тт, J=12,3, 3,3 Гц, 1H), 3,60 (д, J=13,2 Гц, 1H), 6,74 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,09 (т, J=8,4 Гц, 2H), 7,32 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,7, 5,7 Гц, 2H), 9,24 (с, 1H), 10,00 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,79 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 463 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 461 [M-H]^-

Таблица^a 124 Пр. Данные 201b ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,19-1,35 (м, 2H), 1,78 (кв.д, J=12,6, 4,0 Гц, 2H), 1,92-2,07 (м, 4H), 2,51-2,61 (м, 1H), 2,68-2,75 (м, 2H), 2,78-2,86 (м, 2H), 3,07-3,19 (м, 2H), 6,80 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,06-7,14 (м, 2H), 7,24-7,31 (м, 2H), 7,49 (д, J=3,6 Гц, 1H), 9,51 (с, 1H), 12,52 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,57 мин

ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 379 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 377 [M-H]^- 202b ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 1,52 (м, 2H), 1,90 (м, 2H), 2,18 (м, 4H), 2,80-3,00 (м, 3H), 3,23 (м, 1H), 4,92 (м, 1H), 6,82 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,83-7,43 (м, 6H), 9,29 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,94 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 377 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 375 [M-H]^- 203b ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 1,43 (м, 2H), 1,90 (м, 2H), 2,12 (м, 4H), 2,71 (тт, J=11,1, 3,9 Гц, 1H), 2,79-2,91 (м, 2H), 3,21 (тт, J=12,3, 3,6 Гц, 1H), 4,79 (м, 1H), 6,81 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,25-7,42 (м, 6H), 9,27 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 1,29 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 377 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 375 [M-H]^- 204b ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 1,57 (м, 2H), 1,93 (м, 2H), 2,20 (м, 4H), 2,95-3,09 (м, 3H), 3,24 (м, 1H), 4,90 (м, 1H), 6,83 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,27-7,44 (м, 6H), 9,30 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 1,29 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 377 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 375 [M-H]^- 205 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,80, 4,15 мин (цис/транс смесь)
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 367 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 365 [M-H]^- 206 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,72-1,88 (м, 4H), 1,96-2,13 (м, 4H),

3,19-3,38 (м, 2H), 6,89 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,10-7,18 (м, 2H), 7,51 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,63-7,70 (м, 2H), 9,54 (с, 1H), 9,98 (с, 1H), 12,55 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,63 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 379 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 377 [M-H]^- 207 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,66-1,82 (м, 4H), 1,89-1,97 (м, 2H), 2,00-2,09 (м, 2H), 2,32-2,43 (м, 1H), 3,14-3,25 (м, 1H), 4,27 (д, J=6,3 Гц, 2H), 6,86 (дд, J=3,0, 1,7 Гц, 1H), 7,12-7,20 (м, 2H), 7,26-7,32 (м, 2H), 7,50 (т, J=3,0 Гц, 1H), 8,31-8,37 (м, 1H), 9,52 (с, 1H), 12,53 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,49 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 393 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 391 [M-H]^-

Таблица^a 125 Пр. Данные 208 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,60-1,88 (м, 6H), 1,98-2,06 (м, 2H), 2,20-2,31 (м, 1H), 2,72 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,11-3,22 (м, 1H), 3,24-3,31 (м, 2H), 6,84 (дд, J=3,0, 1,7 Гц, 1H), 7,07-7,16 (м, 2H), 7,21-7,28 (м, 2H), 7,50 (т, J=3,0 Гц, 1H), 7,85 (т, J=5,6 Гц, 1H), 9,52 (с, 1H), 12,53 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,59 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 407 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 405 [M-H]^-

209 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,00 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 357 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 355 [M-H]^- 210 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,78-1,98 (м, 3H), 2,21 (шир.с, 1H), 2,91 (шир.с, 3H), 3,63 (с, 2H), 6,57 (с, 1H), 7,17 (с, 1H), 7,57 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,82 (д, J=7,5 Гц, 2H), 8,31 (с, 1H), 8,83 (с, 1H), 11,94 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,21 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 357 [M+H]⁺ 211 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,46-2,63 (м, 2H), 3,58-4,09 (м, 5H), 5,18 (с, 2H), 6,76 (с, 1H), 7,31-7,40 (м, 6H), 9,19 (шир.с, 1H), 9,24 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,05 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 363 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 361 [M-H]^- 212 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,02-2,41 (м, 5H), 2,45-2,73 (м, 3H), 3,02 (д, J=10,7 Гц, 1H), 3,21-3,36 (м, 1H), 3,37 (д, J=9,4 Гц, 1H), 4,86 (дд, J=10,7, 3,4 Гц, 1H), 6,82 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,32 (шир.с, 1H), 7,54 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,63 (д, J=8,3 Гц, 2H), 9,14 (шир.с, 1H), 9,25 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,67 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 431 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 429 [M-H]^-

Таблица^a 126 Пр. Данные 213 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,35 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 388 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 386 [M-H]^- 214 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,86-2,05 (м, 4H), 2,19-2,32 (м, 2H), 2,88-3,00 (м, 2H), 3,37-3,50 (м, 1H), 3,60 (с, 2H), 6,80-6,85 (м, 1H), 7,47-7,54 (м, 2H), 7,80-7,89 (м, 1H), 8,38-8,42 (м, 1H), 9,53 (с, 1H), 12,54 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,21 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 368 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 366 [M-H]^- 215 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,88-2,08 (м, 4H), 2,13-2,29 (м, 2H), 2,94-3,07 (м, 2H), 3,10-3,22 (м, 3H), 6,10-6,22 (м, 1H), 6,37-6,53 (м, 3H), 6,81 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,49 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,60 (с, 1H), 9,52 (с, 1H), 12,52 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,40 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 349 [M+H]⁺ 216 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,84-2,05 (м, 4H), 2,05-2,18 (м, 2H), 2,24 (с, 3H), 2,86-2,96 (м, 2H), 3,15-3,18 (м, 1H), 6,80 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,49 (д, J=3,2 Гц, 1H), 9,52 (с, 1H), 12,53 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 0,47 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 257 [M+H]⁺ 217 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,85-2,06 (м, 4H), 2,18-2,32 (м, 2H), 2,70-2,76 (м, 1H), 2,90-3,03 (м, 2H), 3,68 (с, 2H), 6,82

(д, J=3,3 Гц, 1H), 7,45-7,62 (м, 4H), 9,52 (с, 1H), 12,53 (шир.с, 1H), 13,22 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,35 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 407, 409 [M+H]⁺ 218 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,88-2,15 (м, 4H), 2,25-2,40 (м, 2H), 2,97-3,10 (м, 2H), 3,14-3,30 (м, 1H), 3,83 (с, 2H), 6,84 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,50 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,89-7,96 (м, 1H), 8,00-8,15 (м, 2H), 8,89-9,00 (м, 2H), 9,52 (с, 1H), 12,53 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,15 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 385 [M+H]⁺ 219 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,82-2,08 (м, 4H), 2,20-2,32 (м, 2H), 2,94-3,10 (м, 2H), 3,10-3,23 (м, 1H), 3,50 (с, 2H), 6,80 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,48 (д, J=3,2 Гц, 1H), 8,01 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 9,52 (с, 1H), 12,53 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 0,63 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 324 [M+H]⁺ 220 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,93-2,00 (м, 4H), 2,16-2,22 (м, 2H), 2,93 (д, J=11,4 Гц, 2H), 3,16 (с, 1H), 3,53 (с, 2H), 6,78 (дд, J=3,3, 1,2, 1H), 7,13 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,20 (с, 1H), 7,39 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,45-7,47 (м, 1H), 9,48 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,54 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 399 [M+H]⁺

Таблица^a 127 Пр. Данные 221 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,95-2,06 (м, 4H), 2,23 (т, J=9,8 Гц, 2H), 2,97 (д, J=10,8 Гц, 2H), 3,16 (с, 1H), 3,59 (с, 2H), 6,80 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,08 (с, 1H), 7,47-7,49 (м, 3H), 7,61 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,72 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 9,49 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 0,48 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 399 [M+H]⁺ 222 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,92-2,09 (м, 4H), 2,25-2,32 (м, 2H), 2,94 (д, J=11,1 Гц, 2H), 3,68 (с, 2H), 6,82 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,43-7,54 (м, 3H), 7,91 (т, J=7,5 Гц, 1H), 9,50 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,35 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 376 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 374 [M-H]^- 223 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,93-2,05 (м, 4H), 2,24 (тд, J=11,1, 3,3 Гц, 2H), 2,92 (д, J=11,7 Гц, 2H), 3,58 (с, 2H), 6,81 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,47-7,53 (м, 2H), 7,75-7,80 (м, 1H), 7,86 (дд, J=6,3, 2,1 Гц, 1H), 9,51 (с, 1H), 12,51 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,37 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 376 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 374 [M-H]^- 224 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,63 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 437 [M+H]⁺

ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 435 [M-H]^- 225 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,89-2,08 (м, 4H), 2,11-2,32 (м, 2H), 2,89-3,03 (м, 2H), 3,12-3,26 (м, 1H), 3,40-3,52 (м, 2H), 4,55 (с, 2H), 6,77-7,00 (м, 4H), 7,47-7,53 (м, 1H), 9,52 (с, 1H), 10,66 (шир.с, 1H), 12,53 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,23 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 404 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 402 [M-H]^- 226 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,90-1,97 (м, 4H), 2,13 (т, J=10,7 Гц, 2H), 2,69 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,91-2,96 (м, 5H), 3,41 (с, 2H), 3,64 (т, J=6,8 Гц, 2H), 6,73 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,79 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,48 (д, J=3,0 Гц, 1H), 9,50 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,48 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 415 [M+H]⁺ 227 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,87-2,08 (м, 4H), 2,15-2,30 (м, 2H), 2,90-3,00 (м, 2H), 3,10-3,26 (м, 1H), 3,57 (с, 2H), 6,82 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=1,5, 8,5 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,39 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,49 (д, J=3,3 Гц, 1H), 9,52 (с, 1H), 12,52 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,66 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 413 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 411 [M-H]^-

Таблица^a 128 Пр. Данные 228 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,87-2,08 (м, 4H), 2,18-2,32 (м, 2H), 2,90-3,03 (м, 2H), 3,04-3,22 (м, 1H), 3,55 (с, 2H), 6,39-6,48 (м, 2H), 6,81 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,48 (д, J=3,0 Гц, 1H), 9,51 (с, 1H), 12,52 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,37 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 357, 359 [M+H]⁺ 229 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,86-2,06 (м, 4H), 2,20-2,34 (м, 2H), 2,92-3,02 (м, 2H), 3,10-3,24 (м, 1H), 3,67 (с, 2H), 6,80-6,85 (м, 1H), 7,14-7,33 (м, 3H), 7,44-7,50 (м, 1H), 9,52 (с, 1H), 12,52 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,60 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 413 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 411 [M-H]^- 230 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,94-2,17 (м, 4H), 3,46-3,65 (м, 3H), 4,25-4,38 (м, 2H), 6,91 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,10 (т, J=6,9 Гц, 1H), 7,31 (т, J=6,9 Гц, 2H), 7,51 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,52 (с, 2H), 9,54 (с, 1H), 12,56 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,23 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 370 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 368 [M-H]^- 231 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,44 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 402, 404 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 400, 403 [M-H]^- 232 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,49 мин

ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 390 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 388 [M-H]^- 233 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,77 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 495, 497, 499 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 493, 495, 497 [M-H]^- 234 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,20 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 425 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 423 [M-H]^- 235 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,44 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 404, 406 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 402, 404 [M-H]^- 236 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,46 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 353 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 351 [M-H]^- 237 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,51 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 417, 419 [M+H]⁺ 238 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,55 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 417, 419 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 415, 417 [M-H]^- 239 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 0,50 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 334 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 332 [M-H]^-

Таблица^a 129 Пр. Данные 240 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,85-2,08 (м, 4H), 2,20-2,34 (м, 2H),

2,96-3,09 (м, 2H), 3,09-3,22 (м, 1H), 3,74 (с, 2H), 6,81 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,48 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,55 (с, 1H), 9,06 (с, 1H), 9,52 (с, 1H), 12,52 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 0,88 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 340 [M+H]⁺ 241 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,95-2,08 (м, 4H), 2,22 (т, J=11,1 Гц, 2H), 2,95 (д, J=9,9 Гц, 2H), 3,28 (с, 1H), 3,60 (с, 2H), 6,82 (шир.с, 1H), 7,28 (шир.с, 1H), 7,42 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,49 (т, J=2,7 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,91 (шир.с, 1H), 9,51 (с, 1H), 12,52 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 0,73 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 376 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 374 [M-H]^- 242 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,95-2,04 (м, 4H), 2,28 (т, J=10,1 Гц, 2H), 2,92 (д, J=11,7 Гц, 2H), 3,16-3,19 (м, 1H), 3,70 (с, 2H), 6,82 (дд, J=3,3, 1,5 Гц, 1H), 7,49 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,92 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,11-8,13 (м, 2H), 9,51 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,34 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 383 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 381 [M-H]^- 243 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,95-2,07 (м, 4H), 2,28 (т, J=10,1 Гц, 2H), 2,94 (д, J=11,1 Гц, 2H), 3,71 (с, 2H), 6,83 (дд, J=3,3, 1,2 Гц, 1H), 7,49 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,97 (м, 2H), 8,13 (с, 1H), 9,52 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,65 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 426 [M+H]⁺

ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 424 [M-H]^- 244 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,91-2,08 (м, 4H), 2,30 (тд, J=11,3, 2,9 Гц, 2H), 2,93 (д, J=11,7 Гц, 2H), 3,16-3,23 (м, 1H), 3,74 (с, 2H), 6,82 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,48 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,89 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,98 (с, 1H), 8,14 (д, J=7,8 Гц, 1H), 9,50 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,60 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 426 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 424 [M-H]^- 245 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,35 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,82-2,05 (м, 4H), 2,05-2,30 (м, 2H), 2,83-2,95 (м, 1H), 3,02-3,19 (м, 1H), 3,55 (кв., J=6,6 Гц, 1H), 6,79 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,18-7,28 (м, 1H), 7,28-7,40 (м, 4H), 7,48 (д, J=3,3 Гц, 1H), 9,51 (с, 1H), 12,51 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,44 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 347 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 345 [M-H]^- 246 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,16 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 282 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 280 [M-H]^-

Таблица^a 130 Пр. Данные 247 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,38 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 406 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 404 [M-H]^-

248 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,48 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 422 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 420 [M-H]^- 249 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,48 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 383 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 381 [M-H]^- 250 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,61 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 401 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 399 [M-H]^- 251 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,67 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 433 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 431 [M-H]^- 252 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,36 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 390 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 388 [M-H]^- 253 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 0,65 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 371 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 369 [M-H]^- 254 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,24 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 343 [M+H]⁺ 255 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,18 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 335 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 333 [M-H]^- 256 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,40 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 367 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 365 [M-H]^-

257 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,08 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 327 [M+H]⁺ 258 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,48 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 407 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 405 [M-H]^- 259 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,16 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 310 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 308 [M-H]^- 260 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 0,96 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 354 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 352 [M-H]^- 261 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,09 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 382 [M+H]⁺ 262 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,22 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 397 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 395 [M-H]^-

Таблица^a 131 Пр. Данные 263 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,49 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 406 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 404 [M-H]^- 264 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,06 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 386 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 384 [M-H]^- 265 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,17 мин

ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 355 [M+H]⁺ 266 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,17 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 355 [M+H]⁺ 267 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,10 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 341 [M+H]⁺ 268 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,51 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 405 [M+H]⁺ 269 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,51 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 413 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 411 [M-H]^- 270 ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 1,34 (м, 2H), 1,84-2,18 (м, 7H), 2,96 (д, J=6,9 Гц, 2H), 3,23 (м, 1H), 3,82 (с, 3H), 4,17 (с, 2H), 6,81 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,40 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,7 Гц, 2H) 9,30 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,72 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 391 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 389 [M-H]^- 271 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,37 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 355 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 353 [M-H]^- 272 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 1,40 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 315 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 313 [M-H]^- 273 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,12 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 418 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 416 [M-H]^-

274 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,05 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 418 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 416 [M-H]^- 275 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,40 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 427 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 425 [M-H]^- 276 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,59 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 391 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 389 [M-H]^- 277 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,52 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 391 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 389 [M-H]^-

Таблица^a 132 Пр. Данные 278 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,37 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 355 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 353 [M-H]^- 279 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,39 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 355 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 353 [M-H]^- 280 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,63 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 311 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 309 [M-H]^- 281 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,39 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 336 [M+H]⁺

ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 334 [M-H]^- 282 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,70 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 400 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 398 [M-H]^- 283 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,36 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 325 [M+H]⁺ 284 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,46 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 339 [M+H]⁺ 285 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,36 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 325 [M+H]⁺ 286 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,15 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 311 [M+H]⁺ 287 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,22 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 325 [M+H]⁺ 288 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,07 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 356 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 354 [M-H]^- 289 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,33 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 355 [M+H]⁺ 290 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,49 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 339 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 337 [M-H]^- 291 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,39 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 325 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 323 [M-H]^- 292 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,33 мин

ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 379 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 377 [M-H]^- 293 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,37 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 355 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 353 [M-H]^- 294 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,09 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 327 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 325 [M-H]^-

Таблица^a 133 Пр. Данные 295 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,36 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 325 [M+H]⁺ 296 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,10 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 299 [M+H]⁺ 297 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,07 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 329 [M+H]⁺ 298 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,03 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 359 [M+H]⁺ 299 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,62 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 440 [M+H]⁺ 300 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,38 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 400 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 398 [M-H]^- 301 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,16 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 350 [M+H]⁺

302 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,14 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 338 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 336 [M-H]^- 303 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,31 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 421 [M+H]⁺ 304 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,45 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 421 [M+H]⁺ 305 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,20 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 369 [M+H]⁺ 306 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,54 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 397 [M+H]⁺ 307 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,62 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 440 [M+H]⁺ 308 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,74 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 437 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 435 [M-H]^- 309 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,00 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 533 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 531 [M-H]^- 310 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,71 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 440 [M+H]⁺ 311 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,30 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 397 [M+H]⁺ 312 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,46 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 383 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 381 [M-H]^-

313 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,46 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 383 [M+H]⁺ 314 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,23 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 393 [M+H]⁺

Таблица^a 134 Пр. Данные 315 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 0,96 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 384 [M+H]⁺ 316 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,41 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 337 [M+H]⁺ 317 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,52 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 421 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 419 [M-H]^- 318 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,13 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 382 [M+H]⁺ 319 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,13 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 382 [M+H]⁺ 320 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,41 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 436 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 434 [M-H]^- 321 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,41 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 436 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 434 [M-H]^- 322 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,60 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 421 [M+H]⁺

ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 419 [M-H]^- 323 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,76 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 405 [M+H]⁺ 324 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,83 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 419 [M+H]⁺ 325 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,23 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 343 [M+H]⁺ 326 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,38 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 387 [M+H]⁺ 327 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,19 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 341 [M+H]⁺ 328 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,26 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 361 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 359 [M-H]^- 329 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,08 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 285 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 283 [M-H]^- 330 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,18 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 299 [M+H]⁺ 331 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,28 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 313 [M+H]⁺ 332 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,38 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 327 [M+H]⁺ 333 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,21 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 309 [M+H]⁺ 334 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,34 мин

ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 424 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 422 [M-H]^-

Таблица^a 135 Пр. Данные 335 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,94 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 468 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 466 [M-H]^- 336 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,75 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 468 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 466 [M-H]^- 337 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,77 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 440 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 438 [M-H]^- 338 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,15 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 329 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 327 [M-H]^- 339 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,19 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 347 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 345 [M-H]^- 340 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 0,81 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 368 [M+H]⁺ 341 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,39 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 410 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 408 [M-H]^- 342 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,85 мин

ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 403 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 401 [M-H]^- 343 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,38 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 383 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 381 [M-H]^- 344 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,31 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 343 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 341 [M-H]^- 345 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,31 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 432 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 430 [M-H]^- 346 ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 1,39-1,74 (м, 6H), 1,95 (м, 2H), 2,19 (тт, J=11,7, 3,3, 1H), 3,05 (тт, J=12,6, 3,9, 1H), 3,67 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,02 (д, J=14,4 Гц, 1H), 6,70 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,28 (м, 4H), 7,50 (м, 2H), 9,17 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,77 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 473 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 389 [M-H]^- 347 ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 1,41-1,76 (м, 6H), 1,96 (м, 2H), 2,20 (тт, J=12, 3,3, 1H), 3,06 (тт, J=11,7, 3,6, 1H), 3,65 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,02 (д, J=14,4 Гц, 1H), 6,70 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,02 (т, J=8,7 Гц, 2H), 7,28 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,53 (дд, J=8,7, 5,4 Гц, 2H), 9,17 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,84 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 491 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 489 [M-H]^-

Таблица^a 136 Пр. Данные 348 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,56-1,85 (м, 4H), 1,92 (дд, J=12,7, 2,5 Гц, 2H), 2,03 (дд, J=13,1, 3,3 Гц, 2H), 2,28 (тт, J=11,4, 3,3 Гц, 1H), 3,16 (тт, J=11,9, 3,7 Гц, 1H), 6,69 (шир.с, 1H), 6,82-6,85 (м, 1H), 7,24 (шир.с, 1H), 7,49 (т, J=2,9 Гц, 1H), 9,51 (с, 1H), 12,52 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 1,22 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 285 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 283 [M-H]^- 349 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,42 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 379 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 377 [M-H]^- 350 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,67-1,87 (м, 4H), 1,91-2,10 (м, 4H), 2,35-2,43 (м, 1H), 3,14-3,25 (м, 1H), 4,37 (д, J=5,7 Гц, 2H), 6,84-6,87 (м, 1H), 7,44 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,49 (т, J=2,9 Гц, 1H), 7,80 (д, J=7,8 Гц, 2H), 8,45 (т, J=5,7 Гц, 1H), 9,51 (с, 1H), 12,52 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,34 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 400 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 398 [M-H]^- 351 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,65-1,83 (м, 4H), 1,88-2,11 (м, 5H), 3,14-3,26 (м, 1H), 6,19 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,84-6,87 (м, 1H), 7,46-7,51 (м, 6H), 9,14 (д, J=7,8 Гц, 1H), 9,51 (с, 1H), 12,52 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,34 мин

ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 400 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 398 [M-H]^- 352 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,60-1,88 (м, 6H), 1,98-2,06 (м, 2H), 2,19-2,32 (м, 1H), 2,69-2,76 (м, 2H), 3,12-3,22 (м, 1H), 3,25-3,33 (м, 2H), 6,83-6,86 (м, 1H), 7,24 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,35 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,50 (т, J=2,6 Гц, 1H), 7,85 (т, J=5,6 Гц, 1H), 9,52 (с, 1H), 12,53 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,84 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 423 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 421 [M-H]^- 353 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,55-1,89 (м, 6H), 1,97-2,05 (м, 2H), 2,26-2,39 (м, 1H), 3,11-3,22 (м, 1H), 3,26-3,34 (м, 2H), 4,58-4,66 (м, 1H), 5,45 (д, J=4,5 Гц, 1H), 6,84 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,21-7,28 (м, 1H), 7,33 (д, J=4,1 Гц, 4H), 7,49 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,81 (т, J=5,3 Гц, 1H), 9,51 (с, 1H), 12,52 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,19 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 405 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 403 [M-H]^-

Таблица^a 137 Пр. Данные 354 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,65-1,82 (м, 4H), 1,87-1,95 (м, 2H), 2,00-2,09 (м, 2H), 2,36-2,43 (м, 1H), 3,13-3,24 (м, 1H), 3,85-3,98 (м, 2H), 6,84-6,87 (м, 1H), 7,49 (т, J=2,9 Гц, 1H), 8,47 (т, J=6,5 Гц, 1H), 9,51 (с, 1H), 12,52 (шир.с,

1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,27 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 367 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 365 [M-H]^- 355 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,64-1,82 (м, 4H), 1,87-1,96 (м, 2H), 2,01-2,09 (м, 2H), 2,26-2,39 (м, 1H), 3,14-3,25 (м, 1H), 4,15 (д, J=5,9 Гц, 2H), 6,85-6,88 (м, 1H), 7,50 (т, J=2,6 Гц, 1H), 8,55 (т, J=5,3 Гц, 1H), 9,52 (с, 1H), 12,53 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,65 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 324 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 322 [M-H]^- 356 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,64-1,82 (м, 4H), 1,87-1,95 (м, 2H), 2,00-2,08 (м, 2H), 2,26-2,37 (м, 1H), 2,66 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,13-3,24 (м, 1H), 3,26-3,32 (м, 2H), 6,84-6,87 (м, 1H), 7,50 (т, J=3,3 Гц, 1H), 8,19 (т, J=5,6 Гц, 1H), 9,52 (с, 1H), 12,53 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,65 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 338 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 336 [M-H]^- 357 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,90 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 364 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 362 [M-H]^- 358 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,47 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 355 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 353 [M-H]^-

359 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,39 (дд, J=4,3, 2,6 Гц, 2H), 0,61 (дд, J=6,9, 2,3 Гц, 2H), 1,61-1,78 (м, 4H), 1,80-1,89 (м, 2H), 1,98-2,07 (м, 2H), 2,16-2,28 (м, 1H), 2,60-2,68 (м, 1H), 3,11-3,22 (м, 1H), 6,84 (дд, J=3,3, 2,0 Гц, 1H), 7,50 (т, J=3,0 Гц, 1H), 7,83 (д, J=4,3 Гц, 1H), 9,52 (с, 1H), 12,53 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,92 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 325 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 323 [M-H]^- 360 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,62-1,80 (м, 4H), 1,83-1,92 (м, 2H), 1,99-2,07 (м, 2H), 2,26-2,37 (м, 1H), 3,10-3,19 (м, 1H), 3,32-3,44 (м, 4H), 4,65 (т, J=5,6 Гц, 1H), 6,83-6,87 (м, 1H), 7,48-7,52 (м, 1H), 7,76 (т, J=5,9 Гц, 1H), 9,52 (с, 1H), 12,53 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,34 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 329 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 327 [M-H]^-

Таблица^a 138 Пр. Данные 361 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,55-1,70 (м, 2H), 1,76-1,87 (м, 4H), 1,97-2,06 (м, 2H), 2,32-2,46 (м, 1H), 3,12-3,23 (м, 1H), 3,58 (дд, J=10,2, 3,6 Гц, 1H), 3,89-3,96 (м, 1H), 3,99-4,07 (м, 1H), 4,41-4,49 (м, 1H), 5,68-5,73 (м, 1H), 6,88 (дд, J=3,3, 2,0 Гц, 2H), 7,49 (т, J=3,0 Гц, 1H), 9,51 (с, 1H), 12,52 (шир.с, 1H).

ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 1,79 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 341 [M-H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 339 [M-H]^- 362 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,59-1,86 (м, 6H), 1,98-2,06 (м, 3H), 2,19-2,30 (м, 2H), 2,83 (т, J=7,3 Гц, 2H), 3,15-3,25 (м, 1H), 6,83-6,86 (м, 1H), 7,43 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,50 (т, J=3,0 Гц, 1H), 7,78 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,87 (т, J=5,6 Гц, 1H), 9,52 (с, 1H), 12,53 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,40 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 414 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 412 [M-H]^- 363 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,56-1,70 (м, 2H), 1,73-1,91 (м, 4H), 1,97-2,06 (м, 2H), 2,33-2,44 (м, 1H), 3,13-3,25 (м, 1H), 3,74-3,86 (м, 1H), 3,97-4,05 (м, 1H), 4,11-4,20 (м, 1H), 4,41-4,56 (м, 2H), 6,89 (дд, J=3,3, 2,0 Гц, 1H), 7,49 (т, J=2,6 Гц, 1H), 9,51 (с, 1H), 12,52 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,88 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 350 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 348 [M-H]^- 364 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,30-1,40 (м, 2H), 1,81-2,02 (м, 2H), 2,05-2,25 (м, 5H), 3,10 (д, J=6,0 Гц, 2H), 3,12-3,21 (м, 1H), 6,76 (дд, J=3,6, 2,1 Гц, 1H), 7,29 (т, J=3,0 Гц, 1H), 7,55-7,73 (м, 3H), 7,91-7,99 (м, 2H), 9,00 (шир.с, 1H), 9,21 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,00 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 396 [M+H]⁺

ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 394 [M-H]^- 365 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,31-1,56 (м, 2H), 1,86-2,02 (м, 2H), 2,06-2,24 (м, 5H), 3,09 (д, J=6,0 Гц, 2H), 3,11-3,22 (м, 1H), 6,76 (дд, J=6,0, 2,4 Гц, 1H), 7,22-7,31 (м, 3H), 7,93-8,00 (м, 2H), 9,13 (шир.с, 1H), 9,21 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,06 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 414 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 412 [M-H]^- 366 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,96-1,07 (м, 4H), 1,31-1,51 (м, 2H), 1,70-1,91 (м, 2H), 1,95-2,18 (м, 4H), 2,69-2,84 (м, 1H), 3,15 (д, J=5,7 Гц, 2H), 3,65 (с, 2H), 6,81 (дд, J=3,3, 1,8 Гц, 1H), 7,49 (т, J=2,7 Гц, 1H), 9,51 (с, 1H), 12,52 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,51 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 360 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 358 [M-H]^-

Таблица^a 139 Пр. Данные 367 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,20-1,38 (м, 2H), 1,58-1,67 (м, 1H), 1,87-2,05 (м, 2H), 2,06-2,21 (м, 4H), 3,09-3,19 (м, 1H), 3,22 (д, J=6,0 Гц, 2H), 6,78 (дд, J=3,0, 1,8 Гц, 1H), 7,29 (т, J=3,0 Гц, 1H), 9,11 (шир.с, 1H), 9,22 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,42 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 382 [M+H]⁺ 368 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,51-1,56 (м, 2H), 1,92-2,12 (м, 2H),

2,13-2,32 (м, 4H), 2,33-2,51 (м, 1H), 3,11-3,20 (м, 1H), 3,21 (д, J=6,6 Гц, 2H), 6,77 (дд, J=6,0, 2,1 Гц, 1H), 7,30 (т, J=6,0 Гц, 1H), 9,11 (шир.с, 1H), 9,22 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,16 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 388 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 386 [M-H]^- 369 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,20-1,38 (м, 2H), 1,70-1,85 (м, 1H), 1,85-2,08 (м, 4H), 2,11-2,22 (м, 2H), 3,10-3,22 (м, 1H), 3,26 (д, J=6,6 Гц, 2H), 6,78 (дд, J=3,3, 2,4 Гц, 1H), 7,29 (т, J=2,7 Гц, 1H), 9,14 (шир.с, 1H), 9,22 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,09 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 297 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 295 [M-H]^- 370 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,22-1,40 (м, 2H), 1,47 (с, 6H), 1,64-1,83 (м, 3H), 1,91-2,09 (м, 3H), 2,41-2,57 (м, 1H), 3,21-3,36 (м, 1H), 3,30 (шир.с, 1H), 4,26 (д, J=6,9 Гц, 1H), 5,07 (с, 1H), 6,85-6,90 (м, 1H), 7,42-7,52 (м, 1H), 7,89 (с, 1H), 9,52 (с, 1H), 12,53 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,53 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 381 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 379 [M-H]^- 371 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,06-1,24 (м, 2H), 1,29-1,45 (м, 1H), 1,66-1,84 (м, 2H), 1,87-2,07 (м, 4H), 2,40-2,54 (м, 2H), 3,05-3,20 (м, 1H), 3,30 (шир.с, 1H), 6,79 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,48 (д, J=3,3 Гц, 1H), 9,50 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 0,99 мин

ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 271 [M+H]⁺ 372 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,12-1,31 (м, 2H), 1,52-1,63 (м, 1H), 1,64-1,82 (м, 2H), 1,82-2,07 (м, 4H), 3,04 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,08-3,20 (м, 1H), 3,65 (с, 2H), 6,80 (дд, J=3,0, 1,8 Гц, 1H), 7,48 (т, J=3,0 Гц, 1H), 8,19-8,28 (м, 1H), 9,51 (с, 1H), 12,51 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,51 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 338 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 336 [M-H]^- 373 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,12-1,32 (м, 2H), 1,46-1,64 (м, 1H), 1,65-1,82 (м, 2H), 1,82-2,07 (м, 4H), 3,05 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,07-3,20 (м, 1H), 3,23 (д, J=11,6 Гц, 1H), 3,27-3,35 (м, 1H), 6,79 (дд, J=3,0, 1,8 Гц, 1H), 7,48 (т, J=3,0 Гц, 1H), 8,18-8,31 (м, 1H), 9,51 (с, 1H), 12,51 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,75 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 381 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 379 [M-H]^-

Таблица^a 140 Пр. Данные 374 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,85-2,02 (м, 4H), 2,13-2,30 (м, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,86-2,99 (м, 2H), 3,10-3,24 (м, 1H), 3,67 (с, 2H), 5,09 (кв., J=9,0 Гц, 2H), 6,81 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,49 (д, J=3,3 Гц, 1H), 9,52 (с, 1H), 12,54 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,50 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 381 [M+H]⁺

ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 379 [M-H]^- 375 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,86-2,04 (м, 4H), 2,16-2,32 (м, 2H), 2,62 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,89 (т, J=7,5 Гц, 2H), 3,01-3,12 (м, 2H), 3,12-3,24 (м, 1H), 6,76 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,47 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,49 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,76 (д, J=7,8 Гц, 2H), 9,52 (с, 1H), 12,53 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,38 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 372 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 370 [M-H]^- 376 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,19-2,28 (м, 4H), 3,14-3,23 (м, 2H), 3,46-3,53 (м, 1H), 4,06 (д, J=12,6 Гц, 2H), 6,67 (дд, J=3,3, 2,4 Гц, 1H), 6,96 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,53 (д, J=9,0 Гц, 2H), 9,06 (шир.с, 1H), 9,24 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,07 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 344 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 342 [M-H]^- 377 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,90-2,08 (м, 4H), 2,11-2,30 (м, 2H), 2,70-2,76 (м, 1H), 2,87-3,01 (м, 2H), 3,62 (с, 2H), 7,56 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,66 (с, 1H), 7,80 (д, J=3,3 Гц, 2H), 9,51 (с, 1H), 12,51 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,45 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 392, 394 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 390, 392 [M-H]^- 378 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,56 (м, 2H), 1,94-2,07 (м, 8H), 2,20-2,33 (м, 6H), 3,01-3,26 (м, 7H), 3,41 (м, 1H), 4,26 (д, J=5,4 Гц, 1H), 4,34 (д, J=5,4 Гц, 1H), 4,44 (м, 2H), 6,77

(м, 1H), 6,80 (м, 1H), 7,22-7,32 (м, 10H), 9,22 (с, 2H), 10,04 (шир.с, 2H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,99, 1,25 мин (цис/транс смесь)
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 389 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 387 [M-H]^- 379 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,57 (м, 2H), 1,94-2,07 (м, 8H), 2,19-2,32 (м, 6H), 3,01-3,22 (м, 7H), 3,41 (м, 1H), 4,27 (д, J=5,4 Гц, 1H), 4,34 (д, J=5,4 Гц, 1H), 4,44 (м, 2H), 6,76 (м, 1H), 6,80 (м, 1H), 7,22-7,30 (м, 10H), 9,22 (с, 2H), 10,28 (шир.с, 2H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,87, 1,03 мин (цис/транс смесь)
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 389 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 387 [M-H]^-

Таблица^a 141 Пр. Данные 380 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,58 (м, 6H), 1,75-1,84 (м, 12H), 2,02 (м, 4H), 2,17 (м, 2H), 2,60 (м, 12H), 2,75 (м, 3H), 2,82 (м, 12H), 3,17 (м, 2H), 3,51 (м, 1H), 6,82 (м, 1H), 6,88 (м, 2H), 7,48 (м, 3H), 9,50 (с, 2H), 9,52 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,75 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 363 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 361 [M-H]^- 381a ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,76-1,96 (м, 6H), 2,10-2,23 (м, 2H),

3,30-3,40 (м, 1H), 3,49-3,57 (м, 1H), 5,57 (д, J=6,9 Гц, 1H), 6,61-6,68 (м, 2H), 6,86-6,94 (м, 3H), 7,50 (т, J=2,6 Гц, 1H), 9,53 (с, 1H), 12,53 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,22 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 351 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 349 [M-H]^- 381b ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,41 (кв.д, J=12,9, 3,6 Гц, 2H), 1,84-2,19 (м, 6H), 3,20 (тт, J=11,9, 3,6 Гц, 1H), 3,31-3,39 (м, 1H), 5,37 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,60-6,66 (м, 2H), 6,86-6,95 (м, 3H), 7,50 (д, J=3,3 Гц, 1H), 9,53 (с, 1H), 12,54 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,82 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 351 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 349 [M-H]^- 382a ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,51 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 392, 399 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 390, 397 [M-H]^- 382b ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,26-1,46 (м, 2H), 1,87-2,05 (м, 2H), 2,08-2,23 (м, 4H), 2,76-2,91 (м, 1H), 3,10-3,24 (м, 1H), 3,44 (д, J=12,5 Гц, 1H), 3,48 (д, J=12,5 Гц, 1H), 6,76 (дд, J=3,3, 1,8 Гц, 1H), 7,29 (т, J=3,3 Гц, 1H), 9,08 (шир.с, 1H), 9,21 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,28 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 399 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 397 [M-H]^- 383a ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,60-1,75 (м, 4H), 1,77-1,88 (м, 2H),

2,12-2,25 (м, 1H), 2,25-2,37 (м, 1H), 2,85-2,92 (м, 1H), 3,20-3,40 (м, 3H), 6,98 (дд, J=3,3, 2,0 Гц, 1H), 7,45 (т, J=2,6 Гц, 1H), 9,52 (с, 1H), 12,51 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,90 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 389 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 387 [M-H]^- 383b ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,23-1,39 (м, 2H), 1,70-1,86 (м, 2H), 1,96-2,09 (м, 4H), 2,17-2,28 (м, 1H), 2,54-2,65 (м, 1H), 3,14 (тт, J=12,2, 3,0 Гц, 1H), 3,33-3,45 (м, 2H), 6,82 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,49 (д, J=2,6 Гц, 1H), 9,52 (с, 1H), 12,53 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 1,84 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 389 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 387 [M-H]^-

Таблица^a 142 Пр. Данные 384a ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,58-1,86 (м, 6H), 2,09-2,30 (м, 2H), 2,41-2,54 (м, 1H), 2,69-2,81 (м, 1H), 3,25 (с, 2H), 3,88-4,05 (м, 2H), 6,94-6,98 (м, 1H), 7,44 (т, J=3,0 Гц, 1H), 8,32-8,45 (м, 1H), 9,51 (с, 1H), 12,49 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,35 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 396 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 394 [M-H]^- 384b ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,25-1,41 (м, 2H), 1,67-1,84 (м, 2H), 1,94-2,05 (м, 4H), 2,44-2,57 (м, 1H), 3,06-3,20 (м, 1H),

3,26 (с, 2H), 3,87-4,02 (м, 2H), 6,78 (дд, J=3,0, 1,5 Гц, 1H), 7,48 (т, J=3,0 Гц, 1H), 8,41 (шир.с, 1H), 9,50 (с, 1H), 12,51 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,22 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 396 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 394 [M-H]^- 385b ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 1,35 (м, 2H), 1,84 (м, 2H), 2,07 (м, 4H), 2,58 (тт, J=11,4, 3,3 Гц, 1H), 3,16 (тт, J=12,3, 3,3 Гц, 1H), 3,36 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,46 (д, J=12,9 Гц, 1H), 6,77 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,38 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=7,5, 4,2 Гц, 1H), 8,10 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,55 (дд, J=5,1, 1,2 Гц, 1H), 8,81 (д, J=1,2 Гц, 1H), 9,27 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,39 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 446 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 444 [M-H]^- 386b ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 1,43 (м, 2H), 1,84 (м, 2H), 2,09 (м, 4H), 2,49 (с, 3H), 2,69 (тт, J=11,1, 3,6 Гц, 1H), 3,17 (тт, J=12,3, 3,3 Гц, 1H), 3,38 (д, J=13,2 Гц, 1H), 3,45 (д, J=12,9 Гц, 1H), 6,77 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,38 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,57 (д, J=8,7 Гц, 2H), 9,27 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,92 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 491 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 489 [M-H]^- 387b ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 1,40 (м, 2H), 1,85 (м, 2H), 2,10 (м,

4H), 2,65 (тт, J=11,4, 3,6 Гц, 1H), 3,17 (тт, J=12,3, 3,6 Гц, 1H), 3,35 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,42 (д, J=13,2 Гц, 1H), 3,93 (с, 3H), 6,77 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,84 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,38 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,89 (с, 1H), 8,38 (д, J=2,4 Гц, 1H), 9,27 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,49 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 476 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 474 [M-H]^- 388b ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 1,42 (м, 2H), 1,82 (м, 2H), 2,10 (м, 4H), 2,68 (тт, J=11,4, 3,6, 1H), 3,17 (тт, J=12,6, 3,3 Гц, 1H), 3,37 (д, J=13,2 Гц, 1H), 3,43 (д, 13,2 Гц, 1H), 3,81 (с, 3H), 6,77 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,97 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,38 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,4 Гц, 2H), 9,27 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,75 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 475 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 473 [M-H]^-

Таблица^a 143 Пр. Данные 389b ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,87 (м, 2H), 1,34 (м, 2H), 1,73 (м, 2H), 1,96 (м, 2H), 2,15 (м, 4H), 2,68-2,79 (м, 3H), 3,18 (м, 1H), 6,77 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,90-7,04 (м, 4H), 7,28 (д, J=3,3 Гц, 1H), 9,16 (шир.с, 1H), 9,21 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,75 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 405 [M+H]⁺

ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 403 [M-H]^- 390b ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,33 (м, 2H), 1,92 (м, 2H), 2,17 (м, 4H), 2,68 (тт, J=11,1, 3,3, 1H), 3,08 (д, J=12,6 Гц, 1H), 3,16 (тт, J=12,3, 3,9 Гц, 1H), 3,58 (д, J=12 Гц, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,60 (с, 3H), 6,73 (д, J=3,0 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,07 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,21 (м, 1H), 7,29 (м, 1H), 9,21 (с, 1H), 9,41 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,67 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 505 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 503 [M-H]^- 391b ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 1,40 (м, 2H), 1,90 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 2,71 (м, 1H), 2,94 (с, 4H), 3,29 (м, 1H), 6,82 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,40 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,67 (д, J=8,4 Гц, 2H) 9,30 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 1,62 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 386 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 384 [M-H]^- 392b ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,40 (м, 2H), 0,50 (м, 2H), 1,37 (м, 2H), 1,98 (м, 2H), 2,14-2,26 (м, 5H), 2,82 (м, 1H), 3,18 (тт, J=12,3, 3,3 Гц, 1H), 3,71, 6,78 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,30 (д, J=3,3 Гц, 1H), 9,23 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,55 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 424 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 422 [M-H]^- 393b ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,42 (м, 2H), 1,95-2,20 (м, 6H), 2,92 (м, 1H), 3,21 (тт, J=12,6, 3,6 Гц, 1H), 3,71 (д, J=7,8

Гц, 2H), 6,78 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,31 (д, J=3,3 Гц, 1H), 9,23 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,35 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 296 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 294 [M-H]^- 394b ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,37 (м, 2H), 1,96 (м, 2H), 2,16 (м, 4H), 2,56 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,71 (тт, J=11,7, 3,6 Гц, 1H), 3,04 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,18 (тт, J=11,7, 3,9 Гц, 1H), 6,77 (дд, J=3,3, 2,1 Гц, 1H), 7,30 (т, J=2,7 Гц, 1H), 9,22 (с, 1H), 9,36 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,35 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 310 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 308 [M-H]^-

Таблица^a 144 Пр. Данные 395b ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,38 (м, 2H), 1,96 (м, 2H), 2,17 (м, 4H), 2,78 (тт, J=11,1, 3,3 Гц, 1H), 3,18 (тт, J=12,4, 3,3 Гц, 1H), 3,29 (кв., J=9,6 Гц, 2H), 6,76 (дд, J=3,3, 2,1 Гц, 1H), 7,30 (т, J=2,7 Гц, 1H), 9,22 (с, 1H), 9,43 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,37 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 339 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 337 [M-H]^- 396b ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,16 (м, 2H), 0,51 (м, 2H), 1,01 (м, 1H), 1,42 (м, 2H), 1,98 (м, 2H), 2,17 (м, 4H), 2,60 (д,

J=6,9 Гц, 2H), 2,72 (тт, J=11,1, 3,9 Гц, 1H), 3,19 (тт, J=12,3, 3,3 Гц, 1H), 6,77 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,31 (д, J=3,3 Гц, 1H), 9,23 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,37 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 311 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 309 [M-H]^- 397b ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 1,51 (м, 2H), 1,95 (м, 2H), 2,18 (м, 4H), 2,39 (с, 6H), 2,42 (м, 1H), 3,15 (тт, J=11,7, 3,9 Гц, 1H), 6,79 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,29 (д, J=3,3 Гц, 1H), 9,22 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,35 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 285 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 283 [M-H]^- 398b ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,33 (м, 2H), 1,93 (м, 2H), 2,15 (м, 4H), 2,51 (с, 3H), 2,56 (м, 1H), 3,18 (тт, J=12,3, 3,6 Гц, 1H), 6,78 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,28 (д, J=3,3 Гц, 1H), 9,21 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,35 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 271 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 269 [M-H]^- 399b ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,37 (м, 2H), 1,97 (м, 2H), 2,17 (м, 4H), 2,72 (тт, J=11,4, 3,6 Гц, 1H), 3,08 (тд, J=15,3, 4,5 Гц, 2H), 3,18 (тт, J=12,3, 3,3 Гц, 1H), 5,88 (м, 1H), 6,77 (м, 1H), 7,31 (м, 1H), 9,23 (с, 1H), 9,59 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 0,81 мин

ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 321 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 319 [M-H]^- 400b ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (м, 2H), 1,96 (м, 2H), 2,16 (м, 4H), 2,97 (м, 1H), 3,18 (тт, J=12,0, 3,6 Гц, 1H), 3,79 (м, 1H), 6,77 (м, 1H), 7,31 (м, 1H), 9,17 (шир.с, 1H), 9,23 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,04 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 407 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 405 [M-H]^- 401 ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 1,71-2,18 (м, 9H), 3,33-3,45 (м, 1H), 3,67 (д, J=6,6 Гц, 2H), 6,80 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,39 (д, J=3,3 Гц, 1H), 9,30 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,53 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 272 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 270 [M-H]^-

Таблица^a 145 Пр. Данные 402 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,76-1,91 (м, 2H), 1,95-2,06 (м, 4H), 2,32-2,44 (м, 2H), 2,54-2,64 (м, 1H), 3,26-3,38 (м, 1H), 6,78 (дд, J=3,3, 1,8 Гц, 1H), 7,29 (т, J=3,0 Гц, 1H), 9,19 (шир.с, 1H), 9,22 (с, 1H), 9,84 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,71 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 270 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 268 [M-H]^- 403 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,56-1,99 (м, 10H), 2,39 (д, J=6,3 Гц,

2H), 2,65 (дд, J=7,4, 6,0 Гц, 2H), 3,50 (дд, J=7,4, 6,0 Гц, 2H), 4,14 (дд, J=9,8, 3,3 Гц, 2H), 6,76 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,47 (д, J=3,3 Гц, 1H), 9,50 (с, 1H), 12,50 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,94 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 327 [M+H]⁺ 404 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,47-1,62 (м, 1H), 1,63-1,85 (м, 4H), 1,89-2,07 (м, 3H), 2,24-2,59 (м, 6H), 2,65-2,75 (м, 1H), 3,22-3,44 (м, 1H), 4,08-4,29 (м, 1H), 4,62 (д, J=4,5 Гц, 1H), 2,86-2,98 (м, 1H), 3,29-3,39 (м, 1H), 6,77 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,48 (д, J=3,3 Гц, 1H), 9,51 (с, 1H), 12,51 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 0,95 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 341 [M+H]⁺ 405 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,59-1,96 (м, 7H), 2,06-2,31 (м, 5H), 2,42-2,61 (м, 3H), 2,75 (д, J=9,8 Гц, 1H), 2,86-2,98 (м, 1H), 3,29-3,39 (м, 1H), 4,26-4,37 (м, 1H), 6,77 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,28 (д, J=3,3 Гц, 1H), 9,22 (с, 1H), 9,30 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,20 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 341 [M+H]⁺ 406 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,31-0,49 (м, 4H), 1,54-1,98 (м, 7H), 2,09-2,42 (м, 3H), 2,78 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,36-3,44 (м, 1H), 6,78 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,29 (д, J=3,0 Гц, 1H), 9,23 (с, 1H), 9,27 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,29 мин

ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 311 [M+H]⁺ 407 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,21-1,38 (м, 2H), 1,70-1,83 (м, 4H), 1,91-2,07 (м, 3H), 3,08-3,19 (м, 1H), 3,33 (дд, J=18,4, 7,8 Гц, 2H), 4,11 (с, 1H), 4,20-4,27 (м, 3H), 6,79-6,83 (м, 1H), 7,49 (кв., J=2,5 Гц, 1H), 9,51 (с, 1H), 12,52 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,60 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 420 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 418 [M-H]^- 408 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,21-1,36 (м, 2H), 1,69-1,90 (м, 5H), 1,98-2,07 (м, 2H), 3,08-3,19 (м, 1H), 3,26-3,34 (м, 2H), 4,18 (с, 2H), 4,43 (с, 2H), 6,78-6,83 (м, 1H), 7,49-7,52 (м, 1H), 9,52 (с, 1H), 12,54 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,09 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 377 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 375 [M-H]^-

Таблица^a 146 Пр. Данные 409 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,81-0,89 (м, 4H), 1,17-1,30 (м, 2H), 1,70-1,89 (м, 5H), 1,98-2,07 (м, 2H), 2,74-2,81 (м, 1H), 3,10-3,20 (м, 1H), 3,25 (д, J=7,6 Гц, 2H), 4,16 (с, 2H), 6,81-6,85 (м, 1H), 7,47-7,52 (м, 1H), 9,52 (с, 1H), 12,53 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,38 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 378 [M+H]⁺

ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 376 [M-H]^- 410 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,72 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 432 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 430 [M-H]^- 411 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,13-1,38 (м, 2H), 1,70-1,85 (м, 4H), 1,89-2,06 (м, 4H), 3,08-3,21 (м, 1H), 3,21-3,32 (м, 1H), 3,38 (д, J=7,3 Гц, 2H), 3,76-3,89 (м, 1H), 4,21-4,32 (м, 1H), 6,80-6,84 (м, 1H), 7,47-7,52 (м, 1H), 9,52 (с, 1H), 12,53 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,97 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 463 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 461 [M-H]^- 412 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,22-1,41 (м, 2H), 1,69-1,96 (м, 5H), 1,98-2,08 (м, 2H), 3,10-3,22 (м, 1H), 3,37 (д, J=7,3 Гц, 2H), 3,71-3,86 (м, 2H), 4,44 (с, 2H), 6,79-6,82 (м, 1H), 7,48-7,53 (м, 1H), 9,53 (с, 1H), 12,54 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,54 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 420 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 418 [M-H]^- 413 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,15 (м, 2H), 0,55 (м, 2H), 0,90 (м, 1H), 1,48 (м, 2H), 1,90-2,04 (м, 4H), 2,18 (м, 2H), 2,61 (д, J=6,0 Гц, 2H), 2,97 (м, 1H), 3,12 (м, 1H), 3,18 (кв., J=9,6 Гц, 2H), 6,79 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,30 (м, 1H), 9,22 (с, 1H), 9,29 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,85 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 393 [M+H]⁺

ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 391 [M-H]^- 414 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,12-0,19 (м, 2H), 0,48-0,55 (м, 2H), 0,78-0,90 (м, 1H), 1,08-1,25 (м, 2H), 1,69-2,05 (м, 6H), 2,33-2,39 (м, 5H), 3,09-3,21 (м, 1H), 3,87 (с, 2H), 6,83-6,86 (м, 1H), 7,49 (т, J=3,0 Гц, 1H), 9,51 (с, 1H), 12,52 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,74 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 364 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 362 [M-H]^- 415 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,10-0,16 (м, 2H), 0,44-0,52 (м, 2H), 0,83-0,94 (м, 1H), 1,05-1,21 (м, 2H), 1,54-1,68 (м, 1H), 1,68-1,84 (м, 2H), 1,92-2,06 (м, 4H), 2,44-2,58 (м, 4H), 3,09-3,21 (м, 1H), 3,25-3,39 (м, 2H), 6,80-6,84 (м, 1H), 7,47-7,51 (м, 1H), 9,51 (с, 1H), 12,52 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,45 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 407 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 405 [M-H]^-

Таблица^a 147 Пр. Данные 416 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,16-1,28 (м, 3H), 1,67-1,88 (м, 3H), 1,93-2,01 (м, 2H), 2,11-2,19 (м, 2H), 2,40 (д, J=5,7 Гц, 2H), 3,10 (тт, J=11,9, 3,7 Гц, 1H), 6,77-6,80 (м, 1H), 7,48 (т, J=2,9 Гц, 1H), 9,50 (с, 1H), 12,50 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,75 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 336 [M+H]⁺

ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 334 [M-H]^- 417 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,30 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 375 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 373 [M-H]^- 418 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,39 (кв.д, J=12,6, 3,0 Гц, 2H), 1,72-1,87 (м, 2H), 1,97-2,15 (м, 4H), 2,71-2,80 (м, 1H), 2,79 (с, 6H), 2,99 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,15 (тт, J=12,2, 3,3 Гц, 1H), 6,81 (дд, J=3,3, 2,0 Гц, 1H), 7,50 (т, J=3,0 Гц, 1H), 9,52 (с, 1H), 12,54 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,30 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 363 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 361 [M-H]^- 419 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,13 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 374 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 372 [M-H]^- 420 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,89 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 417 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 415 [M-H]^- 421 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,07-1,30 (м, 2H), 1,80-2,04 (м, 4H), 2,06-2,19 (м, 2H), 2,44 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,92-3,04 (м, 2H), 3,07-3,19 (м, 1H), 3,67-3,78 (м, 2H), 3,76 (д, J=8,3 Гц, 1H), 3,82 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,20-4,32 (м, 1H), 6,75-6,80 (м, 1H), 7,23-7,29 (м, 1H), 9,10 (шир.с, 1H), 9,20 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,52 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 409 [M+H]⁺

422 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,12-1,30 (м, 3H), 1,51 (с, 3H), 1,84-2,18 (м, 7H), 2,43 (д, J=6,9 Гц, 2H), 3,06 (д, J=8,3 Гц, 2H), 3,09-3,20 (м, 1H), 3,35 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,75-6,81 (м, 1H), 7,22-7,29 (м, 1H), 9,13 (шир.с, 1H), 9,21 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,12 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 341 [M+H]⁺ 423 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,08-1,24 (м, 2H), 1,35-1,50 (м, 1H), 1,65-1,81 (м, 2H), 1,83-2,01 (м, 4H), 2,00 (с, 6H), 2,29 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,68-2,75 (м, 3H), 3,11 (тт, J=12,6, 3,6 Гц, 1H), 3,37-3,42 (м, 2H), 6,79 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,47 (д, J=3,3 Гц, 1H), 9,49 (с, 1H), 12,55 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,34 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 354 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 352 [M-H]^-

Таблица^a 148 Пр. Данные 424 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,94 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,15 (кв.д, J=12,6, 2,6 Гц, 2H), 1,36-1,50 (м, 1H), 1,73 (кв.д, J=12,6, 2,6 Гц, 2H), 1,84-2,03 (м, 4H), 1,98 (с, 3H), 2,20 (кв., J=7,3 Гц, 2H), 2,29 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,69 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,81-2,92 (м, 1H), 3,11 (тт, J=11,6, 3,3 Гц, 1H), 3,43 (т, J=6,9 Гц, 2H), 6,80 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,48 (д, J=3,3 Гц, 1H), 9,51 (с, 1H), 12,53 (шир.с, 1H).

ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,34 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 368 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 366 [M-H]^- 425 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,05-1,27 (м, 2H), 1,27-1,45 (м, 1H), 1,54-1,82 (м, 2H), 1,83-2,04 (м, 4H), 2,38 (д, J=6,6 Гц, 1H), 3,03-3,12 (м, 1H), 3,13 (д, J=9,5 Гц, 2H), 3,55 (д, J=9,5 Гц, 2H), 6,80 (дд, J=3,0, 2,1 Гц, 2H), 6,82 (с, 1H), 7,47 (т, J=3,0 Гц, 1H), 9,50 (с, 1H), 12,50 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,32 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 395 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 393 [M-H]^- 426 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,42 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 436 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 434 [M-H]^- 427 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,10-1,30 (м, 2H), 1,49-1,64 (м, 1H), 1,66-1,84 (м, 2H), 1,86-2,08 (м, 4H), 2,82-2,93 (м, 5H), 3,06-3,22 (м, 1H), 6,80 (дд, J=3,0, 2,1 Гц, 1H), 7,01 (т, J=6,3 Гц, 1H), 7,48 (т, J=3,0 Гц, 1H), 9,51 (с, 1H), 12,5 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,57 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 349 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 347 [M-H]^- 428 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,09-1,28 (м, 2H), 1,40 (с, 9H), 1,64-1,85 (м, 2H), 1,87-2,07 (м, 5H), 2,39-2,57 (м, 2H), 3,05-3,26 (м, 1H), 3,57 (шир.с, 2H), 4,32 (д, J=10,2 Гц, 2H), 4,62 (д, J=10,2 Гц, 2H), 6,93 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,75 (д,

J=3,3 Гц, 1H), 9,62 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,09 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 465 [M+H]⁺ 429 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,40-1,59 (м, 2H), 1,71-2,10 (м, 6H), 2,26-2,40 (м, 1H), 3,09-3,26 (м, 1H), 6,80-6,87 (м, 1H), 6,54 (д, J=6,8 Гц, 0,2H), 7,31 (д, J=4,8 Гц, 0,8H), 9,51 (с, 1H) , 10,4 (с, 0,8H), 10,7 (с, 0,2H), 12,51 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,51 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 271 [M+H]⁺ 430 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,76-2,06 (м, 4H), 2,16-2,28 (м, 2H), 2,30-2,41 (м, 2H), 2,58-2,73 (м, 1H), 3,17-3,30 (м, 1H), 6,75 (дд, J=3,3, 1,8 Гц, 1H), 7,31 (т, J=3,3 Гц, 1H), 9,15 (шир.с, 1H), 9,22 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,68 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 267 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 265 [M-H]^-

Таблица^a 149 Пр. Данные 431 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,48-1,65 (м, 2H), 1,95-2,13 (м, 4H), 2,19-2,33 (м, 2H), 2,85-3,02 (м, 1H), 3,15-3,29 (м, 1H), 6,76 (дд, J=3,3, 2,1 Гц, 1H), 7,23 (д, J=10,4 Гц, 1H), 7,31 (т, J=3,3 Гц, 1H), 9,20 (шир.с, 1H), 9,23 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,99 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 318 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 316 [M-H]^-

432 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,21-1,39 (м, 2H), 1,54-1,67 (м, 1H), 1,68-1,86 (м, 2H), 1,87-2,11 (м, 6H), 3,08-3,22 (м, 1H), 4,92 (т, J=7,4 Гц, 1H), 6,80 (дд, J=3,0, 1,8 Гц, 1H), 7,49 (т, J=3,0 Гц, 1H), 9,51 (с, 1H), 12,51 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,93 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 320 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 318 [M-H]^- 433 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,70-1,90 (м, 2H), 2,00-2,18 (м, 2H), 2,23-2,80 (м, 4H), 3,20-3,50 (м, 1H), 4,72 (с, 2H), 6,81 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,49 (д, J=1,8 Гц, 1H), 9,51 (с, 1H), 12,52 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,79 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 254 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 252 [M-H]^- 434 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,13 (м, 2H), 2,30 (м, 2H), 2,45 (м, 2H), 2,68 (м, 1H), 3,13 (м, 1H), 3,50 (тт, J=11,4, 3,9 Гц, 1H), 5,21 (с, 1H), 6,77 (т, J=3,0 Гц, 1H), 7,34 (т, J=3,0 Гц, 1H), 9,25 (с, 1H), 9,38 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,37 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 279 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 277 [M-H]^- 435a ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,86 (м, 4H), 1,96 (м, 2H), 2,09 (м, 1H), 2,19 (м, 2H), 2,42 (д, J=7,5 Гц, 2H), 3,46 (м, 1H), 6,75 (т, J=3,0 Гц, 1H), 7,30 (т, J=3,0 Гц, 1H), 9,23 (с, 1H), 9,25 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,38 мин

ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 281 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 279 [M-H]^- 435b ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,43 (м, 2H), 1,84-2,01 (м, 3H), 2,05-2,26 (м, 2H), 2,20 (м, 2H), 2,41 (м, 2H), 3,18 (тт, J=12, 3,6 Гц, 1H), 6,78 (м, 1H), 7,31 (м, 1H), 9,23 (с, 1H), 9,47 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,27 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 281 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 279 [M-H]^- 436 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,31 (т, 3H), 2,03-2,32 (м, 5H), 2,40-2,58 (м, 2H), 3,50 (тт, J=11,1, 3,6 Гц, 1H), 3,96 (м, 1H), 4,20 (кв., J=6,9 Гц, 2H), 5,76 (с, 1H), 6,78 (дд, J=3,3, 2,1 Гц, 1H), 7,33 (т, J=3,3 Гц, 1H), 9,26 (с, 1H), 10,02 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,80 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 326 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 324 [M-H]^-

Таблица^a 150 Пр. Данные 437 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,97 (с, 3H), 2,00-2,28 (м, 5H), 2,44 (м, 1H), 2,90 (м, 1H), 3,13 (м, 1H), 3,48 (тт, J=10,8, 3,9 Гц, 1H), 6,76 (м, 1H), 7,31 (м, 1H), 9,17 (шир.с, 1H), 9,23 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,54 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 293 [M+H]⁺

ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 291 [M-H]^- 438 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,28 (м, 6H), 1,75 (м, 4H), 1,81-2,02 (м, 8H), 2,13-2,32 (м, 8H), 2,43 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,17 (тт, J=11,7, 3,6 Гц, 1H), 3,39 (м, 1H), 4,16 (м, 4H), 6,78 (м, 2H), 7,32 (м, 2H) , 9,25 (с, 1H), 9,26 (с, 1H), 10,00 (шир.с, 2H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,80 мин (цис/транс смесь)
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 328 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 326 [M-H]^- 439a ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,34 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,42-1,61 (м, 5H), 1,80 (м, 2H), 1,93 (м, 2H), 2,68 (quin, J=7,2 Гц, 1H), 3,51 (м, 1H), 6,76 (м, 1H), 7,29 (м, 1H), 9,23 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,65 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 295 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 293 [M-H]^- 439b ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,40 (м, 3H), 1,42-1,61 (м, 5H), 1,97 (м, 2H), 2,20 (м, 2H), 2,65 (quin, J=6,6 Гц, 1H), 3,19 (м, 1H), 6,79 (м, 1H), 7,31 (м, 1H), 9,15 (шир.с, 1H), 9,23 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,49 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 295 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 293 [M-H]^- 440 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,42 (м, 2H), 1,91-2,04 (м, 4H), 2,20 (м, 2H), 2,36 (м, 1H), 3,16 (тт, J=12,0, 3,6 Гц, 1H),

5,37 (дд, J=16,5, 1,5 Гц, 1H), 6,76 (дд, J=16,5, 6,9 Гц, 1H), 6,77 (д, J=3,3, 1H), 7,29 (д, J=3,3 Гц, 1H), 9,16 (шир.с, 1H), 9,22 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,54 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 293 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 291 [M-H]^- 441 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,24 (м, 2H), 1,59-1,73 (м, 5H), 1,87-2,04 (м, 2H), 2,16 (м, 2H), 2,44 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,17 (тт, J=12,3, 3,3 Гц, 1H), 6,78 (дд, J=3,3, 2,1, 1H), 7,30 (т, J=3,3 Гц, 1H), 9,22 (с, 1H), 9,28 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,47 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 295 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 293 [M-H]^- 442a ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,74 (м, 4H), 1,91-2,17 (м, 6H), 2,31 (м, 1H), 3,40 (м, 1H), 3,93 (м, 2H), 6,77 (м, 1H), 7,25 (м, 1H), 9,12 (шир.с, 1H), 9,22 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,42 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 381 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 379 [M-H]^-

Таблица^a 151 Пр. Данные 442b ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,74 (м, 2H), 1,98 (м, 4H), 2,13 (м, 3H), 2,25 (м, 2H), 3,17 (м, 1H), 3,96 (м, 2H), 6,78 (м, 1H), 7,28 (м, 1H), 9,07 (шир.с, 1H), 9,21 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,30 мин

ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 381 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 379 [M-H]^- 443a ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 1,75 (м, 4H), 1,94 (м, 3H), 2,10-2,30 (м, 4H), 3,39 (м, 1H), 4,15 (с, 2H), 6,80 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,38 (д, J=3,3 Гц, 1H), 9,29 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,04 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 338 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 336 [M-H]^- 443b ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 1,75-2,33 (м, 11H), 3,54 (м, 1H), 4,16 (с, 2H), 6,83 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,40 (д, J=3,3 Гц, 1H), 9,29 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,85 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 338 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 336 [M-H]^- 444 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,13 (м, 3H), 1,33 (м, 2H), 2,13 (м, 6H), 3,19 (м, 1H), 6,83 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,33 (д, J=3,3 Гц, 1H), 9,24 (с, 1H), 9,35 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,32 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 293 [M+H]⁺
ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 291 [M-H]^- 445 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,60-1,80 (м, 6H), 1,99-2,11 (м, 6H), 2,26-2,32 (м, 2H), 4,60 (с, 1H), 6,83 (дд, J=3,0, 1,7 Гц, 1H), 7,52 (т, J=3,0 Гц, 1H), 9,54 (с, 1H), 12,58 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,10 мин
ЖХ/МС(ESI⁺) m/z; 310 [M+H]⁺

ЖХ/МС(ESI^-) m/z; 308 [M-H]^-

Фармакологический анализ

Далее будет описан фармакологический анализ трициклических пиримидиновых соединений настоящего изобретения.

ПРИМЕР АНАЛИЗА^a 1. Ферментный анализ

JAK1, JAK2, JAK3 и Tyk2 были приобретены у Carna Biosciences, Inc. В качестве субстрата использовали LANCE Ultra ULight-JAK1 Peptide (производства PerkinElmer Co., Ltd.(PE)). Разведенные растворы соединений и ферменты в буфере для анализа (50 мМ HEPES pH 7,5, 1 мМ EGTA, 1 мМ MgCl₂, 2 мМ DTT, 0,01% Tween20) вносили в лунки черного 384-луночного планшета. Через 5 минут предварительной инкубации добавляли разведенные растворы субстрата и АТФ (аденозинтрифосфат) в конечной концентрации 100 мкМ и инкубировали планшет при комнатной температуре в течение 2 часов. После добавления стоп-реагента, содержащего ЭДТА (этилендиаминтетрауксусную кислоту) в конечной концентрации 10 мМ, добавляли LANCE Eu-W1024 Anti-phosphotyrosine (PT66) (производства PE) и через 1 час инкубирования измеряли флуоресценцию с помощью ARVO-HTS. Из графика логарифма концентрации соединений и ингибирующей активности вычисляли IC₅₀. Результаты ферментных анализов JAK3, JAK1, JAK2 и Tyk2 соединений Примеров синтеза^a показаны в Таблицах^a 152-155. Знак "*" в Таблицах обозначает IC₅₀ >1 мкМ.

Таблица^a 152

Таблица^a 153

Таблица^a 154

Таблица^a 155

Трициклические пиримидиновые соединения настоящего изобретения обладают благоприятной ингибирующей активностью против JAK, как показано выше.

ПРИМЕР АНАЛИЗА^a 2. Сигнальный анализ в цельной человеческой крови

Для эффективности фармацевтического соединения против целевых заболеваний настоящего изобретения, в особенности против ревматоидного артрита, более предпочтительно, чтобы соединения показывали превосходную ингибирующую активность против JAK в цельной человеческой крови. Ингибирующая активность против JAK в цельной человеческой крови может быть оценена, например, с помощью анализа фосфорилирования STAT в цельной человеческой крови, как описано ниже.

Соединения добавляли в различных концентрациях в цельную человеческую кровь, которую забирали у здоровых добровольцев и предварительно инкубировали в течение 30 минут. Затем к смеси добавляли цитокин, такой как IL-2 или IL-6, и инкубировали в течение 15 минут. Цитокины могут быть приобретены, например, у PeproTech Inc. Цитокины добавляли к смеси в конечной концентрации 100 нг/мл. Смесь, включающую клетки крови, подвергали гемолизу, фиксации, пермеабилизации, промывке и ресуспендированию в буфере для окрашивания. Раствор BD Cytofix/Cytoperm^® (производства Becton, Dickinson and Company (BD)), например, может использоваться для гемолиза, фиксации и пермеабилизации. Буфер для окрашивания (производства BD), например, может использоваться в качестве буфера для окрашивания согласно каждой методике, опубликованной BD. Меченое флуоресцентной меткой антитело против фосфорилированного STAT и меченое флуоресцентной меткой антитело к CD3 добавляли в суспензию клеток и инкубировали в течение 30 минут. Затем клетки промывали и ресуспендировали в буфере для окрашивания. Меченое флуоресцентной меткой антитело против фосфорилированного STAT и меченое флуоресцентной меткой антитело к CD3 может быть приобретено, например, у BD, при этом конечная концентрация антител может быть определена согласно каждой методике, опубликованной BD. Интенсивность флуоресценции меченых флуоресценцией клеток в суспензии клеток обнаруживали методом поточной цитометрии. Поскольку регистрируемая интенсивность флуоресценции пропорциональна концентрации фосфорилированного белка STAT в CD3 положительных клетках, ингибирующая активность соединений против фосфорилированного STAT может быть вычислена из отношения между вышеуказанной интенсивностью флуоресценции и холостой интенсивностью флуоресценции, которую одновременно измеряют без соединений. Из графика логарифма концентрации и ингибирующей активности соединений, может быть вычислено значение IC₅₀.

ПРИМЕР АНАЛИЗА^a 3. Ингибирование пролиферации линии эритролейкозных клеток

Ингибирующая активность трициклических пиримидиновых соединений настоящего изобретения в отношении пролиферации клеток, опосредованной JAK сигналом, может быть оценена с использованием линии эритролейкозных клеток человека, TF-1.

Клетки TF-1 могут быть получены из ATCC (американской коллекции типовых культур). Клетки TF-1 могут быть выращены в среде RPMI1640, содержащей 5% FBS и 1 нг/мл ГМ-КСФ (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор), при использовании CO₂-инкубатора (5% CO₂, 37°C). В анализе, клетки TF-1, промытые PBS (фосфатно-солевой буфер), ресуспендировали в среде RPMI1640, содержащей 5% FBS, и вносили в 96-луночный планшет для культур клеток в количестве 1×10⁴ клеток/лунка. Соединения в различных концентрациях добавляли к клеткам и преинкубировали в течение 30 минут, а затем к клеткам добавляли цитокин, такой как IL-4 или IL-6. Планшеты для культур клеток инкубировали, используя CO₂-инкубатор(5% CO₂, 37°C), в течение 3 дней. Пролиферация клеток может быть оценена с использованием реагента WST-8 (Kishida Chemical Co., Ltd.) согласно инструкциям производителя. При добавлении раствора реагента WST-8 в каждую лунку планшета для культур клеток и последующем инкубировании в CO₂-инкубаторе(5% CO₂, 37°C) в течение 4 часов образуется формазановый пигмент, который затем детектируют при измерении оптического поглощения при 450 нм с помощью сканера для микропланшетов. Из графика логарифма концентраций и ингибирующих активностей соединений может быть вычислено значение IC₅₀.

Справочный пример синтеза^b 1

Метил-4-метилпиридин-3-илкарбамат

трет-Бутилат калия (10,3 г, 92,5 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл) перемешивали при 23-27°C в течение 30 минут, после чего добавляли диметилкарбонат (4,67 мл, 55,5 ммоль), при этом температуру поддерживали на уровне 35°C или ниже. К реакционной смеси, по каплям с перемешиванием при 20-35°C за 2 часа добавляли 3-амино-4-метилпиридин (5,00 г, 46,2 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл), перемешиваемом при 32-38°C в течение 90 минут. Полученную реакционную смесь охлаждали до 15-20°C, перемешивали с водой (25 мл) при 25°C или ниже в течение 1 часа и экстрагировали тетрагидрофураном. Органический слой подвергали азеотропной перегонке с толуолом при пониженном давлении до объема приблизительно 50 мл и перемешивали при 23-27°C в течение одного дня. Выпавший осадок собирали фильтрацией, промывали толуолом и сушили при пониженном давлении, получив указанное в заголовке соединение в виде твердого коричневого вещества (6,77 г, выход 88%).

Справочный пример синтеза^b 2

Метил-рац-(3R,4R)-1-бензил-4-метилпиперидин-3-илкарбамат

Метил-4-метилпиридин-3-илкарбамат (30,6 г, 184 ммоль) и 5%-ый родий на угле (12 г) в уксусной кислоте (120 мл) перемешивали при 72-78°C в атмосфере водорода (70-80 фунтов на кв. дюйм (0,48-0,55 МПа)). После подтверждения исчезновения исходных веществ согласно ЯМР, реакционную смесь фильтровали и выпаривали фильтрат при пониженном давлении, получив концентрат (40,9 г). Концентрат (31,7 г) перемешивали с бензальдегидом (21,5 мл, 202 ммоль) в толуоле (184 мл) при 20-30°C в течение 30 минут. Полученный раствор в толуоле по каплям при 30°C или ниже добавляли к раствору триацетоксиборогидрида натрия (9,35 г, 44,0 ммоль) в толуоле (40 мл) с перемешиванием при 20-30°C в течение 1 часа. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов, доводили до pH 6-7 3М водным раствором гидроксида натрия при 20-30°C и экстрагировали толуолом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении, получив коричневое масло (38,1 г), содержащее соединение, указанное в заголовке. Масло использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

Справочный пример синтеза^b 3

рац-(3R,4R)-1-Бензил-4-метилпиперидин-3-амин

Неочищенный метил-рац-(3R,4R)-1-бензил-4-метилпиперидин-3-илкарбамат (2,3 г) в концентрированной соляной кислоте (15 мл) кипятили с обратным холодильником в течение одного дня при нагревании и позволяли охладиться до комнатной температуры. Соляную кислоту удаляли при пониженном давлении и делили реакционную смесь между хлороформом и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Водный слой подщелачивали насыщенным водным раствором карбоната натрия и дважды экстрагировали этилацетатом, и органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Полученное коричневое масло (4,94 г), содержащее указанное в заголовке соединение, использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

Справочный пример синтеза^b 4

1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-7-оксид

м-Хлорпербензойную кислоту (водный раствор, 25% по весу, 12,7 г, 55,2 ммоль) в этилацетате (30 мл) постепенно по каплям добавляли к 1H-пирроло[2,3-b]пиридину (5,14 г, 43,5 ммоль) в этилацетате (45 мл), охлажденном до 0°C, и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение одного дня, а затем перемешивали с м-хлорпербензойной кислотой (водный раствор, 25% по весу, 3,93 г, 17,1 ммоль) в этилацетате (4 мл) при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали льдом и фильтровали, и полученное твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (силикагель NH-типа производства Fuji Silysia Chemical Ltd.: хлороформ/метанол=10/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (4,95 г, выход 85%).

Справочный пример синтеза^b 5

4-Хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин

1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-7-оксид (4,95 г, 36,9 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) нагревали до 50°C, смешивали с метансульфонилхлоридом (8,00 мл, 103 ммоль) и перемешивали при 73°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали льдом и разбавляли водой (70 мл), нейтрализовывали гидроксидом натрия и перемешивали в течение 10 минут при охлаждении льдом. Выпавший осадок собирали фильтрацией, промывали водой и сушили при пониженном давлении, получив указанное в заголовке соединение в виде красновато-коричневого твердого вещества (4,65 г, выход 83%).

Справочный пример синтеза^b 6

4-Хлор-1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин

4-Хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (2,84 г, 18.6 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) и тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали с гидридом натрия (55% по весу дисперсия в минеральном масле, 1,08 г, 27,0 ммоль) при охлаждении льдом в течение 1 часа. Реакционную смесь перемешивали с триизопропилсилилхлоридом (6,0 мл, 28 ммоль) при комнатной температуре в течение одного дня. После добавления воды, реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и дважды экстрагировали гексаном. Полученные органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан), получив указанное в заголовке соединение в виде красновато-коричневого масла (5,74 мг, выход 99%).

Справочный пример синтеза^b 7

4-Хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбальдегид

Раствор втор-бутиллития в гексане/циклогексане (1,06 М, 27 мл, 29 ммоль) добавляли к 4-хлор-1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридину (5,74 г, 18,6 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл), охлажденном до -78°C, и перемешивали реакционную смесь в течение 1 часа. Реакционную смесь перемешивали с N,N-диметилформамидом (7,0 мл, 90 ммоль) в течение еще 1 часа, а затем с 4М раствором хлороводорода в 1,4-диоксане (20 мл) в течение 30 минут и, после добавления воды, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в дихлорметане (15 мл) и перемешивали с трифторуксусной кислотой (15 мл) в течение одного дня. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении, разбавляли водой и нейтрализовывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, остаток собирали фильтрацией и сушили при пониженном давлении. Неочищенный продукт смешивали с этилацетатом (20 мл) и гексаном (20 мл), и собирали твердое вещество фильтрацией, промывали гексаном и сушили при пониженном давлении, получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (2,72 г, выход 81%).

Справочный пример синтеза^b 8

4-(Циклогексиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбальдегид

4-Хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбальдегид (845 мг, 4,68 ммоль) и циклогексиламин (2,5 мл, 22 ммоль) в этиленгликоле (2 мл) перемешивали при 170°C в течение 1 часа под СВЧ-излучением. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры и, после добавления воды, экстрагировали хлороформом. Органический слой перемешивали с 2М соляной кислотой (20 мл) в течение 1 часа, после чего органический слой отделяли. Водный слой доводили до pH 9 или выше 10М водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали хлороформом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол=10/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (804 мг, выход 71%).

Справочный пример синтеза^b 9

4-(Циклогексиламино)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбальдегид

4-(Циклогексиламино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбальдегид (273 мг, 1,12 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) перемешивали с гидридом натрия (55% по весу дисперсия в минеральном масле, 61,2 мг, 1,53 ммоль) в течение 1 часа при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали с [2-(хлорметокси)этил]триметил-силаном (260 мкл, 1,47 ммоль) при комнатной температуре в течение одного дня и, после добавления воды, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=5/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (265 мг, выход 63%).

Справочный пример синтеза^b 10

(4-(Циклогексиламино)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)метанол

4-(Циклогексиламино)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбальдегид (104 мг, 0,279 ммоль) в метаноле (3 мл) перемешивали с борогидридом натрия (15,8 мг, 0,418 ммоль) при комнатной температуре в течение 2 часов, после добавления воды реакционную смесь дважды экстрагировали хлороформом и объединяли органические слои, которые сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Полученное бледно-желтое масло, содержащее указанное в заголовке соединение, использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

Справочный пример синтеза^b 11

1-Циклогексил-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1,2,4,7-тетрагидропирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d][1,3]оксазин

[4-(Циклогексиламино)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)метанол (38 мг, 0,10 ммоль) и водный раствор формальдегида (35% по весу, 0,6 мл, 8 ммоль) в этаноле (2 мл) перемешивали при 75°C в течение 1 часа. Затем реакционную смесь перемешивали с уксусной кислотой (1 мл) при 75°C в течение 1 часа, позволяли охладиться до комнатной температуры и, после добавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=2/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (19,8 мг, выход 51%).

Справочный пример синтеза^b 12

5-(Аминометил)-N-циклогексил-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин

(4-(Циклогексиламино)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)метанол (870 мг, 2,31 ммоль) полученный в Справочном примере синтеза^b 10, фталимид (681 мг, 4,63 ммоль) и трифенилфосфин (1,21, 4,63 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем перемешивали с диизопропилазодикарбоксилатом (936 мг, 4,63 ммоль) в течение одного дня. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении и, после добавления воды, экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=10/1 (об/об)), чтобы удалить трифенилфосфиноксид. Полученный неочищенный продукт растворяли в этаноле (30 мл) и перемешивали с моногидратом гидразина (1,0 мл, 12 ммоль) при 80°C в течение 1 часа и позволяли охладиться до комнатной температуры. Выпавший осадок собирали фильтрацией и промывали этанолом и хлороформом. Фильтрат и промывки объединяли и выпаривали при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол=20/1 (об/об), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (513 мг, выход 59%).

Справочный пример синтеза^b 13

1-Циклогексил-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-3,4-дигидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2(7H)-он

5-(Аминометил)-N-циклогексил-1-{[2-(триметилсилил)этокси]-метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (127 мг, 0,339 ммоль) в дихлорметане перемешивали с 1,1'-карбонилдиимидазолом (65,9 мг, 0,407 ммоль) при 60°C в течение 2 часов. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении и, после добавления воды, экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (93,2 мг, выход 69%).

Справочный пример синтеза^b 14

1-Циклогексил-1,4-дигидро-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-пирроло[3',2':5,6]пиридо[3,4-e]пиримидин

5-(Аминометил)-N-циклогексил-1-{[2-(триметилсилил)этокси]-метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (104 мг, 0,278 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^b 12, в этилортоформиате (1 мл) подвергали реакции при 180°C в течение 30 минут под СВЧ-излучением и позволяли охладиться до комнатной температуры. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (колонка Hi Flash амино-типа производства Yamazen Corporation: этилацетат/гексан=1/1 (об/об), получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (48,8 мг, выход 45%).

Справочный пример синтеза^b 15

2,3-Дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин

1H-Пирроло[2,3-b]пиридин (8,78 г, 74,3 ммоль) и 5%-ый палладий на угле в смеси триэтиламина (5 мл) и муравьиной кислоты (30 мл) перемешивали при 80°C в течение 4 дней. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры и фильтровали, и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток доводили до pH 12 6М водным раствором гидроксида натрия и перемешивали при 65°C в течение 5 часов. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры и экстрагировали хлороформом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=1/2→этилацетат/метанол=20/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (2,15 г, выход 24%).

Справочный пример синтеза^b 16

5-Бром-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин

2,3-Дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (4,40 г, 36,6 ммоль) в смеси пиридина (4,4 мл) и дихлорметана (20 мл) постепенно добавляли по каплям к брому (7,00 г, 43,8 ммоль) в дихлорметане (20 мл), охлажденном до 0°C, и перемешивали полученную реакционную смесь при 0°C в течение 20 минут, после добавления насыщенного водного тиосульфата натрия, реакционную смесь экстрагировали хлороформом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=1/1→0/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде твердого коричневого вещества (2,83 г, выход 39%).

Справочный пример синтеза^b 17

5-Бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридин

5-Бром-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (2,83 г, 14,2 моль) и диоксид марганца (5,0 г, 58 ммоль) в хлороформе (30 мл) перемешивали при 65°C в течение 3 часов. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры и фильтровали, твердое вещество промывали хлороформом, после чего фильтрат и промывки объединяли и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат/хлороформ=2/1/1→1/1/0 (об/об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде твердого коричневого вещества (2,14 г, выход 76%).

Справочный пример синтеза^b 18

5-Бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-7-оксид

м-Хлорпербензойную кислоту (водный раствор, 25% по весу, 322 мг, 1,40 ммоль) в этилацетате (5 мл) постепенно по каплям добавляли к 5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридину (184 мг, 0,934 ммоль) в этилацетате (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. После добавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, реакционную смесь экстрагировали хлороформом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток смешивали со смесью этилацетата/гексана=1/1 (об/об), твердое вещество собирали фильтрацией, промывали гексаном и сушили при пониженном давлении, получив указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (150 мг, выход 75%).

Справочный пример синтеза^b 19

5-Бром-4-хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин

5-Бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-7-оксид (150 мг, 0,704 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) нагревали до 50°C и перемешивали с метансульфонилхлоридом (58 мкл, 0,75 ммоль) при 70°C в течение 2 часов, и позволяли охладиться до комнатной температуры. После добавления насыщенного водного раствора хлорида натрия, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (2 мл), охлажденном до 0°C, смешивали с гидридом натрия (55% по весу дисперсия в минеральном масле, 45 мг, 1,03 ммоль) и [2-(хлорметокси)этил]триметилсиланом (186 мкл, 1,05 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После добавления насыщенного водного раствора хлорида натрия, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=20/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (158 мг, выход 62%).

Справочный пример синтеза^b 20

5-Бром-N-циклогексил-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин

5-Бром-4-хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (150 мг, 0,415 ммоль) и циклогексиламин (1 мл, 9 ммоль) в этиленгликоле (1 мл) перемешивали при 200°C в течение 2 часов под СВЧ-излучением. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры и, после добавления насыщенного водного раствора хлорида натрия, экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=10/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде оранжевого масла (141 мг, выход 80%).

Справочный пример синтеза^b 21

1-(4-(Циклогексиламино)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)этанон

5-Бром-N-циклогексил-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (160 мг, 0,377 ммоль) в толуоле (3 мл) перемешивали с дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия (II) (35 мг, 0,050 ммоль) и трибутил(1-этоксивинил)оловом (382 мкл, 1,13 ммоль) при 75°C в течение 3 часов. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры и перемешивали с 1М соляной кислотой (2 мл) и фторидом калия (100 мг, 1,73 ммоль) при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь фильтровали и твердое вещество промывали этилацетатом. Фильтрат и прмывки смешивали с водой и экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=20/1→5/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (58 мг, выход 40%).

Справочный пример синтеза^b 22

1-(4-(Циклогексиламино)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)этанол

1-(4-(Циклогексиламино)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)этанон (13 мг, 0,034 ммоль) в метаноле (1 мл) перемешивали с борогидридом натрия (30 мг, 0,79 ммоль) при комнатной температуре в течение 1 часа и при 60°C еще в течение 5 часов. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры и, после добавления воды, экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=4/1→3/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (9,1 мг, выход 70%).

Справочный пример синтеза^b 23

1-Циклогексил-4-метил-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1,2,4,7-тетрагидропирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d][1,3]оксазин

1-(4-(Циклогексиламино)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)этанол (9 мг, 0,02 ммоль) и водный раствор формальдегида (35% по весу, 0,3 мл, 4 ммоль) в этаноле (1 мл) перемешивали при 75°C в течение 1 часа. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры и, после добавления воды, экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Полученное бледно-желтое масло (9 мг), содержащее указанное в заголовке соединение, использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

Справочный пример синтеза^b 24

1-Циклогексил-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он

1-(4-(Циклогексиламино)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)этанон (25 мг, 0,065 ммоль) полученный в Справочном примере синтеза^b 21, в диметилацетале N,N-диметилформамида (0,5 мл) перемешивали при 180°C в течение 3 часов под СВЧ-излучением. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры, после чего выпаривали при пониженном давлении, полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (1 мл) и перемешивали с 1М соляной кислотой (1 мл) при 80°C в течение 1 часа. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры и, после добавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, экстрагировали хлороформом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат/метанол=1/1/0→0/10/1 (об/об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (13,6 мг, выход 53%).

Справочный пример синтеза^b 25

4-Хлор-5-(метилсульфонил)-1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин

Раствор втор-бутиллития в гексане/циклогексане (1,06 М, 0,700 мл, 0,742 ммоль) постепенно по каплям добавляли к 4-хлор-1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридину (100 мг, 0,324 ммоль), полученному в Справочном примере синтеза^b 6, в тетрагидрофуране (1 мл), охлажденном до -78°C, перемешивали реакционную смесь при -78°C в течение 30 минут и перемешивали с диметилдисульфидом (30 мкл, 0,33 ммоль) при -78°C в течение 30 минут. После добавления 1М водного раствора гидроксида натрия, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в этаноле (2 мл) и перемешивали с тетрагидратом молибдата аммония (40 мг, 0,032 ммоль) и водным раствором пероксида водорода (30% по весу, 132 мкл, 1,29 ммоль) при комнатной температуре в течение 5 часов. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=20/1→5/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (61,4 мг, выход 49%).

Справочный пример синтеза^b 26

N-Циклогексил-5-(метилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин

4-Хлор-5-(метилсульфонил)-1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (61 мг, 0,16 ммоль) в циклогексиламине (200 мкл, 1,74 ммоль) перемешивали с N,N-диизопропилэтиламином (40 мкл, 0,23 ммоль) при 120°C в течение 30 минут. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры и, после добавления воды, экстрагировали хлороформом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=20/1→5/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (7,0 мг, выход 15%).

Справочный пример синтеза^b 27

N-Циклогексил-5-(метилсульфонил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин

N-Циклогексил-5-(метилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (7,0 мг, 0,024 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл) перемешивали с гидридом натрия (55% по весу дисперсия в минеральном масле, 3,0 мг, 0,069 ммоль) и [2-(хлорметокси)этил]триметилсиланом (10 мкл, 0,057 ммоль) при комнатной температуре в течение 2 часов. После добавления насыщенного водного раствора хлорида натрия, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=10/1→3/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (6,1 мг, выход 60%).

Справочный пример синтеза^b 28

1-Циклогексил-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1,4-дигидро-пирроло[3',2':5,6]пиридо[3,4-b][1,4]тиазин-4,4(7H)-дион

N-Циклогексил-5-(метилсульфонил)-1-{[2-(триметилсилил)-этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (6,1 мг, 0,014 ммоль) в диметилацетале N,N-диметилформамида (2,5 мл) перемешивали при 170°C в течение 3 часов под СВЧ-излучением. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры, после чего выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (1 мл) и перемешивали с 1М соляной кислотой (1 мл) при 80°C в течение 1 часа. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры и, после добавления воды, экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Полученное бледно-желтое масло (8,5 мг), содержащее указанное в заголовке соединение, использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

Справочный пример синтеза^b 29

4-(Циклогексиламино)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновая кислота

4-(Циклогексиламино)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбальдегид (380 мг, 1,02 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^b 9, в уксусной кислоте (4 мл) перемешивали с сульфаминовой кислотой (150 мг, 1,54 ммоль) и 2-метил-2-бутеном (500 мкл, 4,71 ммоль) при охлаждении льдом, а затем по каплям добавляли хлорит натрия (100 мг, 1,11 ммоль) в воде (0,5 мл) и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем по каплям добавляли еще хлорит натрия (30 мг, 0,33 ммоль) в воде (0,3 мл) и перемешивали полученную реакционную смесь в течение 1 часа. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали хлороформом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=3/1→0/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (207 мг, выход 52%).

Справочный пример синтеза^b 30

4-(Циклогексиламино)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид

4-(Циклогексиламино)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновую кислоту (100 мг, 0,257 ммоль) в дихлорметане (2 мл) перемешивали с гидрохлоридом 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (10 мг, 0,052 ммоль), N-гидроксибензотриазолом (50 мг, 0.37 ммоль) и 7М раствором аммиака в метаноле (0,2 мл, 1,4 ммоль) при комнатной температуре в течение одного дня. После добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония, реакционную смесь экстрагировали хлороформом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=1/1→0/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого аморфного вещества (71,1 мг, выход 71%).

Справочный пример синтеза^b 31

4-(Циклогексиламино)-N-формил-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид

4-(Циклогексиламино)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид (45 мг, 0,12 ммоль) в триэтилортоформиате (2 мл) перемешивали при 120°C в течение одного дня. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры, после чего выпаривали при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=3/1→0/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого аморфного вещества (12,4 мг, выход 27%).

Справочный пример синтеза^b 32

1-Циклогексил-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-4(7H)-он

4-(Циклогексиламино)-N-формил-1-{[2-(триметилсилил)-этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид (12,4 мг, 0,0311 ммоль) в N-метил-2-пирролидиноне (0,5 мл) перемешивали при 200°C в течение 30 минут под СВЧ-излучением. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры и, после добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония, экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=1/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого аморфного вещества (9,2 мг, выход 74%).

Справочный пример синтеза^b 33

1-(4-Хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)этанон

5-Бром-4-хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (47 мг, 0,13 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^b 19, в толуоле (1 мл) перемешивали с дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия (II) (10 мг, 0,014 ммоль) и трибутил(1-этоксивинил)оловом (50 мкл, 0,15 ммоль) при 120°C в течение 4 часов. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры и перемешивали с водой (2 мл) и фторидом калия (100 мг, 1,73 ммоль) при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали и твердое вещество промывали этилацетатом. Фильтрат и промывки смешивали с водой и экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перемешивали с раствором хлороводорода в метаноле (10% по весу, 0,1 мл) при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=10/1→2/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (20 мг, выход 47%).

Справочный пример синтеза^b 34

рац-1-(4-{[(3R,4R)-1-Бензил-4-метилпиперидин-3-ил]амино}-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)этанон

1-(4-Хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)этанон (15 мг, 0,46 ммоль) и рац-(3R,4R)-1-бензил-4-метилпиперидин-3-амин (34 мг, 0,17 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^b 3, в этиленгликоле (3 мл) перемешивали с N,N-диизопропилэтиламином (10 мкл, 0,057 ммоль) при 200°C в течение 1 часа под СВЧ-излучением. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры и перемешивали с метанолом (2 мл) и 1М соляной кислотой (1 мл) при 50°C в течение 30 минут. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры и, после добавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=10/1→4/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (7,0 мг, выход 31%).

Справочный пример синтеза^b 35

рац-1-[(3R,4R)-1-Бензил-4-метилпиперидин-3-ил]-7-{[2-(триметил-силил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он

рац-1-(4-{[(3R,4R)-1-Бензил-4-метилпиперидин-3-ил]амино}-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)этанон (20 мг, 0,041 ммоль) в диметилацетале N,N-диметилформамида (1 мл) перемешивали при 170°C в течение 6 часов под СВЧ-излучением. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры, после чего выпаривали при пониженном давлении, полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (1 мл) и перемешивали с 1М соляной кислотой (1 мл) при 80°C в течение 1 часа. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры и, после добавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, экстрагировали хлороформом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат/метанол=1/1/0→0/5/1 (об/об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (6,1 мг, выход 30%).

Справочный пример синтеза^b 36

рац-1-[(3R,4R)-4-Метилпиперидин-3-ил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он

рац-1-[(3R,4R)-1-Бензил-4-метилпиперидин-3-ил]-7-{[2-(триме-тилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он (98 мг, 0,20 ммоль) и 5%-ый палладий на угле (65 мг) в метаноле (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере водорода, затем при 40°C в течение 5 часов и при комнатной температуре в течение одного дня. Реакционную смесь фильтровали и выпаривали фильтрат при пониженном давлении, получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого аморфного вещества (76,8 мг, выход 95%).

Справочный пример синтеза^b 37

рац-1-[(3R,4R)-1-(Изобутилсульфонил)-4-метилпиперидин-3-ил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он

рац-1-[(3R,4R)-4-Метилпиперидин-3-ил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он (23 мг, 0,056 ммоль) в дихлорметане (2 мл) смешивали с N,N-диизопропилэтиламином (30 мкл, 0,17 ммоль) и 2-метилпропан-1-сульфонилхлоридом (12 мкл, 0,092 ммоль) при охлаждении льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат/метанол=1/1/0→0/10/1 (об/об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-розового твердого вещества (18,3 мг, выход 62%).

Справочный пример синтеза^b 38

рац-4-{[(3R,4R)-1-Бензил-4-метилпиперидин-3-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбальдегид

4-Хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбальдегид (247 мг, 1,36 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^b 7, и рац-(3R,4R)-1-бензил-4-метилпиперидин-3-амин (700 мг, 3,42 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^b 3, в этиленгликоле (3 мл) перемешивали при 180°C в течение 3 часов под СВЧ-излучением. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры и, после добавления воды и 1М водного раствора гидроксида натрия, экстрагировали хлороформом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток перемешивали с 1,4-диоксаном (5 мл), 4М раствором хлороводорода в 1,4-диоксане (10 мл) и водой (2 мл) при комнатной температуре в течение одного дня. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении, доводили до pH 9 или выше 1M водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали хлороформом и водой, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (колонка Hi Flash амино-типа производства Yamazen Corporation: гексан/этилацетат=1/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла (154 мг, выход 33%).

Справочный пример синтеза^b 39

рац-4-{[(3R,4R)-1-Бензил-4-метилпиперидин-3-ил]амино}-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбальдегид

рац-4-{[(3R,4R)-1-Бензил-4-метилпиперидин-3-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбальдегид (118 мг, 0,338 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) охлаждали до 0°C и перемешивали с гидридом натрия (55% по весу дисперсия в минеральном масле, 126 мг, 0,586 ммоль) в течение 30 минут, а затем с [2-(хлорметокси)этил]триметилсиланом (104 мкл, 0,586 ммоль) при комнатной температуре в течение одного дня. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали хлороформом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=1/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла (67,5 мг, выход 42%).

Справочный пример синтеза^b 40

рац-(4-{[(3R,4R)-1-Бензил-4-метилпиперидин-3-ил]амино}-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)метанол

рац-4-{[(3R,4R)-1-Бензил-4-метилпиперидин-3-ил]амино}-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбальдегид (112 мг, 0,234 ммоль) в метаноле перемешивали с борогидридом натрия (13,3 мг, 0,351 ммоль) при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении и, после добавления воды, экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (колонка Hi Flash амино-типа производства Yamazen Corporation: гексан/этилацетат=1/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (55 мг, выход 49%).

Справочный пример синтеза^b 41

рац-1-[(3R,4R)-1-Бензил-4-метилпиперидин-3-ил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1,2,4,7-тетрагидропирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d][1,3]оксазин

рац-(4-{[(3R,4R)-1-Бензил-4-метилпиперидин-3-ил]амино}-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)метанол (55 мг, 0,11 ммоль) перемешивали с муравьиной кислотой (2 мл) и уксусной кислотой (200 мкл) при 75°C в течение 4 часов. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении и, после добавления воды, экстрагировали хлороформом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=2/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение (34,3 мг, выход 61%).

Справочный пример синтеза^b 42

6-Бром-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

2,3-диамино-5-бромпиридин (4,10 г, 21,8 ммоль) в муравьиной кислоте (25 мл) перемешивали при 100°C в течение 4 часов. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры, после чего выпаривали при пониженном давлении, полученный остаток смешивали с водой и доводили до pH 8 или выше насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Выпавший осадок собирали фильтрацией, промывали водой и хлороформом и сушили при пониженном давлении, получив указанное в заголовке соединение в виде темно-коричневого твердого вещества (4,13 г, выход 96%).

Справочный пример синтеза^b 43

6-Бром-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-4-оксид

м-Хлорпербензойную кислоту (водный раствор, 25% по весу, 2,77 г, 12,0 ммоль) постепенно по каплям добавляли к 6-бром-3H-имидазо[4,5-b]пиридину (1,58 мг, 7,98 ммоль) в этилацетате (15 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение одного дня. Выпавший осадок собирали фильтрацией и промывали этилацетатом и диэтиловым эфиром и сушили при пониженном давлении, получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (1,67 г, выход 98%).

Справочный пример синтеза^b 44

6-Бром-7-хлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

6-Бром-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-4-оксид (1,88 г, 8,82 ммоль) в N,N-диметилформамиде (12 мл) нагревали до 50°C, смешивали с метансульфонилхлоридом (8,00 мл, 103 ммоль) и перемешивали при 73°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали льдом и постепенно вливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (75 мл), выпавший осадок собирали фильтрацией, промывали водой и хлороформом и сушили при пониженном давлении, получив указанное в заголовке соединение в виде темно-коричневого твердого вещества (1,07 г, выход 52%).

Справочный пример синтеза^b 45

6-Бром-7-хлор-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

6-Бром-7-хлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (1,07 г, 4,60 ммоль) в N,N-диметилформамиде (12 мл) охлаждали до 0°C, смешивали с гидридом натрия (55% по весу дисперсия в минеральном масле, 300 мг, 6,88 ммоль) и [2-(хлорметокси)этил]триметилсиланом (12,0 мл, 6,78 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После добавления насыщенного водного раствора хлорида натрия, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=10/1→5/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (640 мг, выход 38%).

Справочный пример синтеза^b 46

1-(7-Хлор-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)этанон

6-Бром-7-хлор-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (379 мг, 1,05 ммоль) в толуоле (6 мл) перемешивали с дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия (II) (106 мг, 0,151 ммоль) и трибутил(1-этоксивинил)оловом (435 мг, 1,21 ммоль) при 120°C 4 часа. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры и перемешивали с водой (20 мл) и фторидом калия (0,5 г) при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перемешивали с раствором хлороводорода в метаноле (10% по весу, 4 мл) при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=5/1→3/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (89,6 мг, выход 26%).

Справочный пример синтеза^b 47

1-[7-(Циклогексиламино)-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил]этанон

1-[7-Хлор-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил]этанон (89,6 мг, 0,275 ммоль) и циклогексиламин (214 мг, 2,16 ммоль) в этиленгликоле (2 мл) перемешивали при 180°C в течение 1 часа под СВЧ-излучением. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры и, после добавления насыщенного водного раствора хлорида натрия, экстрагировали хлороформом. Органический слой перемешивали с 2М соляной кислотой (12 мл) при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь подщелачивали 10М водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали хлороформом, органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле гексан/этилацетат=1/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде темно-коричневого масла (88,9 мг, выход 83%).

Справочный пример синтеза^b 48

9-Циклогексил-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-3H-имидазо[4,5-h][1,6]нафтиридин-6(9H)-он

1-[7-(Циклогексиламино)-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил]этанон (88,9 мг, 0,229 ммоль) в диметилацетале N,N-диметилформамида (2,0 мл) перемешивали при 180°C в течение 5 часов. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры, после чего выпаривали при пониженном давлении, полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и перемешивали с 1М соляной кислотой (2 мл) при 80°C в течение 1 часа. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры и, после добавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат/метанол=1/1/0→0/10/1 (об/об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (57,5 мг, выход 63%).

Справочный пример синтеза^b 49

1-(3-Бром-4-хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)этанон

1-(4-Хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)этанон (91 мг, 0,28 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^b 33, в дихлорметане (3 мл) смешивали с N-бромсукцинимидом (75 мг, 0,42 ммоль) при охлаждении льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После добавления насыщенного водного тиосульфата натрия, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=5/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (61,0 мг, выход 54%).

Справочный пример синтеза^b 50

рац-1-(4-{[(3R,4R)-1-Бензил-4-метилпиперидин-3-ил]амино}-3-бром-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)этанон

1-(3-Бром-4-хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)этанон (61 мг, 0,15 ммоль) перемешивали с рац-(3R,4R)-1-бензил-4-метилпиперидин-3-амином (85 мг, 0,42 ммоль), полученным в Справочном примере синтеза^b 3, и N,N-диизопропилэтиламином (50 мкл, 0,29 ммоль) при 130°C в течение 5 часов. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=10/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (28,7 мг, выход 33%).

Справочный пример синтеза^b 51

рац-1-[(3R,4R)-1-Бензил-4-метилпиперидин-3-ил]-9-бром-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4-(7H)-он

Реакции в Справочном примере синтеза^b 35 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо рац-1-(4-{[(3R,4R)-1-бензил-4-метилпиперидин-3-ил]амино}-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)этанона использовали рац-1-(4-{[(3R,4R)-1-бензил-4-метилпи-перидин-3-ил]амино}-3-бром-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)этанон, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (12,3 мг, выход 45%).

Справочный пример синтеза^b 52

1-(3,4-Дихлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)этанон

1-(4-Хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)этанон (80 мг, 0,25 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^b 33, в N,N-диметилформамиде (2 мл) перемешивали с N-хлорсукцинимидом (66 мг, 0,49 ммоль) при 80°C в течение 3 часов. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры и, после добавления насыщенного водного раствора хлорида натрия, экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=10/1→5/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (23,8 мг, выход 27%).

Справочный пример синтеза^b 53

рац-1-(4-{[(3R,4R)-1-Бензил-4-метилпиперидин-3-ил]амино}-3-хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)этанон

Реакции в Справочном примере синтеза^b 50 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 1-(3-бром-4-хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)этанона использовали 1-(3,4-дихлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)этанон, получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (13,4 мг, выход 39%).

Справочный пример синтеза^b 54

рац-1-[(3R,4R)-1-Бензил-4-метилпиперидин-3-ил]-9-хлор-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он

Реакции в Справочном примере синтеза^b 35 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо рац-1-(4-{[(3R,4R)-1-бензил-4-метилпиперидин-3-ил]амино}-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)этанона использовали рац-1-(4-{[(3R,4R)-1-бензил-4-метилпиперидин-3-ил]амино}-3-хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)этанон, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (5,6 мг, выход 42%).

Справочный пример синтеза^b 55

4-Хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбальдегид

4-Хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбальдегид (550 мг, 3,05 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^b 7, в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали с гидридом натрия (60% по весу дисперсия в жидком парафине, 150 мг, 3,75 ммоль) в течение 10 минут при охлаждении льдом, а затем перемешивали с [2-(хлорметокси)этил]триметилсиланом (650 мкл, 3,67 ммоль) при комнатной температуре в течение 30 минут. После добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=5/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (815 мг, выход 86%).

Справочный пример синтеза^b 56

1-(4-Хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)пропан-1-ол

4-Хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбальдегид (117 мг, 0,360 ммоль) в тетрагидро-фуране (2 мл) смешивали с раствором этилмагнийбромида в тетрагидрофуране (1,0 М, 1,0 мл, 1,0 ммоль) при охлаждении льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение одного дня. После добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=4/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (75,6 мг, выход 62%).

Справочный пример синтеза^b 57

1-(4-Хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)пропан-1-он

1-(4-Хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)пропан-1-ол (75,6 мг, 0,222 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (5 мл) энергично перемешивали с диоксидом марганца (450 мг, 5,17 ммоль) при 60°C в течение 3 часов, а затем при 80°C в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтровали, твердое вещество промывали хлороформом, и фильтрат и промывки выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=10/1→5/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (39,9 мг, выход 53%).

Справочный пример синтеза^b 58

рац-1-(4-{[(3R,4R)-1-Бензил-4-метилпиперидин-3-ил]амино}-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)пропан-1-он

Реакции в Справочном примере синтеза^b 50 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 1-(3-бром-4-хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)этанона использовали 1-(4-хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)пропан-1-он, получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (40,1 мг, выход 71%).

Справочный пример синтеза^b 59

рац-1-[(3R,4R)-1-Бензил-4-метилпиперидин-3-ил]-3-метил-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он

Реакции в Справочном примере синтеза^b 35 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо рац-1-(4-{[(3R,4R)-1-бензил-4-метилпиперидин-3-ил]амино}-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)этанона использовали рац-1-(4-{[(3R,4R)-1-бензил-4-метилпиперидин-3-ил]амино}-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)пропан-1-он, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (18,0 мг, выход 44%).

Справочный пример синтеза^b 60

рац-1-[(3R,4R)-1-Бензил-4-метилпиперидин-3-ил]-3-бром-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он

рац-1-[(3R,4R)-1-Бензил-4-метилпиперидин-3-ил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он (70 мг, 0,14 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^b 35, в дихлорметане (5 мл) смешивали с N-бромсукцинимидом (25 мг, 0,14 ммоль) при охлаждении льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение одного дня, а затем с N-бромсукцинимидом (8 мг, 0,04 ммоль) в течение одного дня. После добавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=5/1→2/1 (об/об)), получив смесь (22,4 мг), содержащую указанное в заголовке соединение. Смесь использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

Справочный пример синтеза^b 61

рац-2-{[(3R,4R)-4-Метил-3-(4-оксо-7-{[2-(триметилсилил)-этокси]метил}-4,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}бензонитрил

рац-1-[(3R,4R)-4-Метилпиперидин-3-ил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он (20 мг, 0,049 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^b 36, в дихлорметане (2 мл) перемешивали с 2-цианобензолсульфонил-хлоридом (15 мг, 0,074 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (20 мкл, 0,11 ммоль) при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат/метанол=1/1/0→0/10/1 (об/об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (24,5 мг, выход 87%).

Справочные примеры синтеза^b 62-71

Реакции в Справочном примере синтеза^b 61 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 2-цианобензолсульфонилхлорида использовали 3-цианобензолсульфонил-хлорид, этилхлорформиат, 1-изоцианато-2-(трифторметил)бензол, 1-изоцианато-3-(трифторметил)бензол, 2-(трифторметил)бензоил-хлорид, 3-(трифторметил)бензоилхлорид, 2-(4-фторфенил)ацетил-хлорид, 3-(трифторметил)бензолсульфонилхлорид, 4-(трифтор-метил)бензоилхлорид или бензилхлорформиат, получив соединения Справочных примеров синтеза^b 62-71. Названия, морфологии и выходы синтезированных соединений показаны в Таблицах^b 3-4.

Таблица^b 3 Спр. пр. Название соединения Морфология Выход 62 рац-3-{[(3R,4R)-4-метил-3-(4-оксо-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-4,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}бензонитрил бесцветное твердое вещество 65% 63 рац-(3R,4R)-этил-4-метил-3-(4-оксо-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-4,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат бесцветное масло 85% 64 рац-(3R,4R)-4-метил-3-(4-оксо-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-4,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-1-ил)-N-[2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1- бесцветное масло 87%

карбоксамид 65 рац-(3R,4R)-4-метил-3-(4-оксо-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-4,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-1-ил)-N-[3-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-карбоксамид бесцветное масло 98% 66 рац-1-{(3R,4R)-4-метил-1-[2-(трифторметил)бензоил]пиперидин-3-ил}-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он бесцветное масло 94% 67 рац-1-{(3R,4R)-4-метил-1-[3-(трифторметил)бензоил]пиперидин-3-ил}-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он бесцветное масло 92% 68 рац-1-{(3R,4R)-1-[2-(4-фторфенил)ацетил]-4-метилпиперидин-3-ил}-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он бесцветное масло 80% 69 рац-1-((3R,4R)-4-метил-1-{[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}-пиперидин-3-ил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он бесцветное масло 78% 70 рац-1-{(3R,4R)-4-метил-1-[4- бесцветное 69%

(трифторметил)бензоил]пиперидин-3-ил}-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он масло

Таблица^b 4 Спр. пр. Название соединения Морфология Выход 71 рац-(3R,4R)-бензил-4-метил-3-(4-оксо-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-4,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат бесцветное масло 66%

Справочный пример синтеза^b 72

Фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илкарбамат

1,3,4-Тиадиазол-2-амин (253 мг, 2,50 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (3 мл) перемешивали с фенилхлорформиатом (392 мкл, 3,13 ммоль) при комнатной температуре в течение одного дня. В реакционную смесь добавляли воду и выпавший осадок собирали фильтрацией, промывали водой и гексаном и сушили при пониженном давлении, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (418 мг, выход 76%).

Справочный пример синтеза^b 73

рац-(3R,4R)-4-Метил-3-(4-оксо-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-4,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-1-ил)-N-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксамид

рац-1-[(3R,4R)-4-Метилпиперидин-3-ил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он (30,2 мг, 0,0732 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^b 36, в тетрагидрофуране (3 мл) кипятили с обратным холодильником с фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илкарбаматом (19,6 мг, 0,0886 ммоль) и триэтиламином (17,9 мкл, 0,128 ммоль) в течение 3 часов при нагревании. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат→хлороформ/метанол=10/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (44,0 мг, количественный выход).

Справочный пример синтеза^b 74

Фенил-(3-метилизотиазол-5-ил)карбамат

3-Метилизотиазол-5-амин (156 мг, 1,04 ммоль) в пиридине (1,2 мл) смешивали с фенилхлорформиатом (260 мкл, 2,07 ммоль) при охлаждении льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении и, после добавления воды, дважды экстрагировали хлороформом и органический слой выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=1/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (173 мг, выход 71%).

Справочный пример синтеза^b 75

рац-(3R,4R)-4-Метил-N-(3-метилизотиазол-5-ил)-3-(4-оксо-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-4,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид

рац-1-[(3R,4R)-4-Метилпиперидин-3-ил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он (29,5 мг, 0,0715 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^b 36, в тетрагидрофуране (3 мл) кипятили с обратным холодильником с фенил-(3-метилтиазол-5-ил)карбаматом (21,2 мг, 0,0905 ммоль) и триэтиламином (17,5 мкл, 0,125 ммоль) в течение 3 часов при нагревании. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат→хлороформ/метанол=10/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (38,4 мг, выход 97%).

Справочный пример синтеза^b 76

рац-1-[(3R,4R)-1-(Циклопентанкарбонил)-4-метилпиперидин-3-ил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он

рац-1-[(3R,4R)-4-Метилпиперидин-3-ил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он (31,0 мг, 0,751 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^b 36, и триэтиламин (30,0 мкл, 0,215 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) перемешивали с циклопентанкарбонилхлоридом (20,0 мкл, 0,165 ммоль) при комнатной температуре в течение одного дня. После добавления 1М водного раствора гидроксида натрия, реакционную смесь экстрагировали хлороформом, органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол=10/1 об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (44,5 мг, количественный выход).

Справочный пример синтеза^b 77

рац-1-{(3R,4R)-4-метил-1-[3-(трифторметил)бензил]пиперидин-3-ил}-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он

рац-1-[(3R,4R)-4-Метилпиперидин-3-ил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он (24,8 мг, 0,0601 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^b 36, в тетрагидрофуране (4 мл) перемешивали с гидридом натрия (55% по весу дисперсия в минеральном масле, 49,4 мг, 1,23 ммоль) и 3-(трифторметил)бензилбромидом (38,2 мг, 0,160 ммоль) при комнатной температуре в течение одного дня. После добавления воды при охлаждении льдом, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат→хлороформ/метанол=20/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (26,8 мг, количественный выход).

Справочный пример синтеза^b 78

рац-1-{(3R,4R)-4-метил-1-[4-(трифторметил)бензил]пиперидин-3-ил}-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он

Реакции в Справочном примере синтеза^b 77 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 3-(трифторметил)бензилбромида использовали 4-(трифторметил)бензил-бромид, получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (32,8 мг, количественный выход).

Справочный пример синтеза^b 79

рац-1-{(3R,4R)-4-метил-1-[2-(трифторметил)бензил]пиперидин-3-ил}-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он

рац-1-[(3R,4R)-4-Метилпиперидин-3-ил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он (13,4 мг, 0,0325 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^b 36, в тетрагидрофуране (4 мл) перемешивали с гидридом натрия (55% по весу дисперсия в минеральном масле, 30,6 мг, 0,765 ммоль) и 2-(трифторметил)бензилбромидом (27,8 мг, 0,116 ммоль) при комнатной температуре в течение одного дня. После добавления воды при охлаждении льдом, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат→хлороформ/метанол=20/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла, которое использовали в следующей стадии.

Справочный пример синтеза^b 80

рац-3-{[(3R,4R)-4-Метил-3-(4-оксо-7-{[2-(триметилсилил)-этокси]метил}-4,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-1-ил)пиперидин-1-ил]метил}бензонитрил

рац-1-[(3R,4R)-4-Метилпиперидин-3-ил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он (25,0 мг, 0,0606 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^b 36, в тетрагидрофуране (3 мл) перемешивали с гидридом натрия (55% по весу дисперсия в минеральном масле, 15,4 мг, 0,385 ммоль) и 3-цианобензилбромидом (12,8 мг, 0,0653 ммоль) при комнатной температуре в течение одного дня. Затем реакционную смесь перемешивали с гидридом натрия (55% по весу дисперсия в минеральном масле, 20,8 мг, 0,520 ммоль) и 3-цианобензилбромидом (11,6 мг, 0,0592 ммоль) при комнатной температуре в течение одного дня. После добавления воды, реакционную смесь дважды экстрагировали хлороформом и органический слой выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат→хлороформ/метанол=10/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (32,4 мг, количественный выход).

Справочный пример синтеза^b 81

рац-2-{[(3R,4R)-4-Метил-3-(4-оксо-7-{[2-(триметилсилил)-этокси]метил}-4,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-1-ил)пиперидин-1-ил]метил}бензонитрил

Реакции в Справочном примере синтеза^b 77 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 3-(трифторметил)бензилбромида использовали 2-цианобензилбромид, получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (31,4 мг, выход 97%).

Справочный пример синтеза^b 82

рац-4-{[(3R,4R)-4-Метил-3-(4-оксо-7-{[2-(триметилсилил)-этокси]метил}-4,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-1-ил)пиперидин-1-ил]метил}бензонитрил

Реакции в Справочном примере синтеза^b 77 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 3-(трифторметил)бензилбромида использовали 4-цианобензилбромид, получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (28,5 мг, выход 89%).

Справочный пример синтеза^b 83

трет-бутил-рац-(3R,4R)-4-метил-3-(4-оксо-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-4,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат

рац-1-[(3R,4R)-4-Метилпиперидин-3-ил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он (20 мг, 0,049 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^b 36, в 1,4-диоксане (2 мл) перемешивали с ди-трет-бутилбикарбонатом (40 мг, 0,18 ммоль) и 1М водным раствором гидроксида натрия (200 мкл, 0,200 ммоль) при комнатной температуре в течение 1 часа. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол=1/0→10/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (21,1 мг, выход 85%).

Справочный пример синтеза^b 84

рац-1-[(3R,4R)-1-(4-Фторфенэтил)-4-метилпиперидин-3-ил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он

рац-1-[(3R,4R)-4-Метилпиперидин-3-ил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он (20 мг, 0,049 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^b 36, в смеси N,N-диметилформамида (2 мл) и дихлорметана (1 мл) перемешивали с 4-фторфенэтилбромидом (22 мкл, 0,16 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (20 мкл, 0,11 ммоль) при 50°C в течение 2 часов, а затем с гидридом натрия (60% по весу дисперсия в жидком парафине, 10 мг, 0,24 ммоль) при 70°C в течение 5 часов. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры и, после добавления насыщенного водного раствора хлорида натрия, экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=1/1→0/1 (об/об)), получив смесь (4,4 мг), содержащую указанное в заголовке соединение. Смесь использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

Справочный пример синтеза^b 85

рац-1-[(3R,4R)-1-циклопентил-4-метилпиперидин-3-ил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он

рац-1-[(3R,4R)-4-Метилпиперидин-3-ил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он (32 мг, 0,078 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^b 36, в смеси метанола (2 мл) и уксусной кислоты (0,2 мл) перемешивали с циклопентаноном (100 мкл, 1,13 ммоль) и 2-пиколин-бораном (50 мг, 0,47 ммоль) при комнатной температуре в течение 1 часа. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Полученное бесцветное масло (38 мг), содержащее указанное в заголовке соединение, использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

Справочный пример синтеза^b 86

1-{1-[4-(Трет-бутил)циклогексанкарбонил]-4-метилпиперидин-3-ил}-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он

рац-1-[(3R,4R)-4-Метилпиперидин-3-ил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он (20 мг, 0,049 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^b 36, в хлороформе (2 мл) перемешивали с 4-(трет-бутил)циклогексан-карбоновой кислотой (20 мг, 0,11 ммоль), гидрохлоридом 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (20 мг, 0,10 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (50 мкл, 0,29 ммоль) при комнатной температуре в течение 2 часов. После добавления 0,1М водного раствора гидроксида натрия, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали 0,1М соляной кислотой, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат), получив два изомера соединения, указанного в заголовке, в менее полярной фракции (Справочный пример синтеза^b 86a: бесцветное масло, 9,0 мг, выход 32%) и в более полярной фракции (Справочный пример синтеза^b 86b: бесцветное масло, 9,3 мг, выход 33%).

Справочный пример синтеза^b 87

4-Хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновая кислота

4-Хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбальдегид (486 мг, 1,56 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^b 55, в уксусной кислоте (10 мл) смешивали с сульфаминовой кислотой (227 мг, 2,34 ммоль) и 2-метил-2-бутеном (486 мкл, 4,58 ммоль), а затем по каплям добавляли хлорит натрия (254 мг, 2,81 ммоль) в воде (0,5 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и, после добавления воды, доводили до pH 7 1М водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол=10/1→1/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (484 мг, выход 95%).

Справочный пример синтеза^b 88

4-Хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид

4-Хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновую кислоту (480 мг, 1,47 ммоль) в тионилхлориде (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После добавления толуола, реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении и, после добавления толуола, выпаривали при пониженном давлением. Остаток растворяли в дихлорметане (5 мл) и по каплям добавляли раствор аммиака в метаноле (7,0 М, 1,0 мл, 7,0 ммоль), и перемешивали полученную реакционную смесь в течение 1 часа. После добавления насыщенного водного раствора хлорида натрия, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (461 мг, выход 96%).

Справочный пример синтеза^b 89

4-[(1-Бензилпиперидин-4-ил)амино]-1-{[2-(триметилсилил)-этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид

4-Хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид (456 мг, 1,40 ммоль) перемешивали с 1-бензил-4-аминопиперидином (900 мг, 4,73 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (250 мкл, 1,44 ммоль) при 140°C в течение 3 часов. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры и, после добавления воды, экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ→этилацетат/метанол=1/0→5/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (542 мг, выход 81%).

Справочный пример синтеза^b 90

1-(1-Бензилпиперидин-4-ил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион

4-[(1-Бензилпиперидин-4-ил)амино]-1-{[2-(триметилсилил)-этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид (484 мг, 1,01 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (5 мл) перемешивали с 1,1'-карбонилдиимидазолом (486 мг, 3,00 ммоль) при 120°C в течение 3 часов. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры и, после добавления насыщенного водного раствора хлорида натрия, экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол=20/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (360 мг, выход 70%).

Справочный пример синтеза^b 91

Гидрохлорид 1-(пиперидин-4-ил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-диона

1-(1-Бензилпиперидин-4-ил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]-метил}-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион (360 мг, 0,712 ммоль) и 5%-ый палладий на угле (100 мг) в смеси метанола и 10% по весу раствора хлорида водорода в метаноле (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере водорода, затем при 40°C в течение 5 часов и при комнатной температуре в течение одного дня. Реакционную смесь фильтровали и выпаривали фильтрат при пониженном давлении, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (324 мг, количественный выход).

Справочный пример синтеза^b 92

4-{[4-(2,4-Диоксо-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-2,3,4,7-тетрагидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил]метил}бензонитрил

Гидрохлорид 1-(пиперидин-4-ил)-7-{[2-(триметилсилил)-этокси]метил}-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-диона (50 мг, 0,111 ммоль) и 4-цианобензальдегид (29 мг, 0,22 ммоль) в смеси метанола (2 мл) и уксусной кислоты (0,2 мл) перемешивали с 2-пиколинбораном (50 мг, 0,47 ммоль) при комнатной температуре в течение 2 дней. После добавления 1М водного раствора гидроксида натрия, реакционную смесь экстрагировали смесью этилацетата и 2-пропанола, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол=10/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (23,4 мг, выход 40%).

Справочный пример синтеза^b 93

1-{1-[(5-Хлортиофен-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-7-{[2-(триметил-силил)этокси]метил}-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион

Реакции в Справочном примере синтеза^b 92 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 4-цианобензальдегида использовали 5-хлортиофен-2-карбальдегид, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (21,1 мг, выход 58%).

Справочный пример синтеза^b 94

1-{1-[4-(трифторметил)бензил]пиперидин-4-ил}-7-{[2-(триметил-силил)этокси]метил}-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион

Реакции в Справочном примере синтеза^b 92 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 4-цианобензальдегида использовали 4-(трифторметил)бензальдегид, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного аморфного вещества (28,1 мг, выход 44%).

Справочный пример синтеза^b 95

1-Циклогексил-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион

4-(Циклогексиламино)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид (26 мг, 0,067 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^b 30, в N,N-диметилацетамиде (1 мл) перемешивали с 1,1'-карбонилдиимидазолом (22 мг, 0,14 ммоль) при 170°C в течение 2 часов под СВЧ-излучением. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры и, после добавления воды, экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=1/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (13,7 мг, выход 49%).

Справочный пример синтеза^b 96

1-(4-Хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)этанон

Раствор метилмагнийбромида в диэтиловом эфире (3,0 М, 10 мл, 30 ммоль) по каплям добавляли к 4-хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбальдегиду (4,89 г, 15,7 ммоль), полученному в Справочном примере синтеза^b 55, в тетрагидрофуране (50 мл) при охлаждении льдом и перемешивали реакционную смесь в течение 2 часов. После добавления воды по каплям и добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 1,2-диметоксиэтане (25 мл) и энергично перемешивали с диоксидом марганца (9,0 г, 0,10 моль) при 80°C в течение 4 часов. Реакционную смесь фильтровали и выпаривали фильтрат при пониженном давлении. Остаток растворяли в 1,2-диметоксиэтане (25 мл) и энергично перемешивали с диоксидом марганца (9,0 г, 0,10 моль) при 80°C в течение 4 часов. Реакционную смесь фильтровали и выпаривали фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=10/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде оранжевого масла (3,09 г, выход 61%) (альтернатива Справочному примеру синтеза^b 33).

Справочный пример синтеза^b 97

1-(4-[(1-Бензилпиперидин-4-ил)амино]-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)этанон

1-(4-Хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)этанон (400 мг, 1,23 ммоль) и 1-бензилпиперидин-4-амин (1,70 мл, 8,93 ммоль) перемешивали с N,N-диизопропилэтил-амином (251 мкл, 1,47 ммоль) при 140°C в течение одного дня. Реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=1/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение (343 мг, выход 58%).

Справочный пример синтеза^b 98

1-(1-Бензилпиперидин-4-ил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он

1-{4-[(1-Бензилпиперидин-4-ил)амино]-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}этанон (343 мг, 0,720 ммоль) в диметилацетале N,N-диметилформамида (2 мл) перемешивали при 170°C в течение 6 часов под СВЧ-излучением. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры, после чего выпаривали при пониженном давлении, а остаток растворяли в тетрагидрофуран (5 мл) и перемешивали с 1М соляной кислотой (3 мл) при 80°C в течение 1 часа. После добавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, реакционную смесь экстрагировали хлороформом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол=9/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение (299 мг, выход 85%).

Справочный пример синтеза^b 99

1-(Пиперидин-4-ил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он

1-(1-Бензилпиперидин-4-ил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]-метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он (341 мг, 0,697 ммоль) в метаноле перемешивали с 5%-ым палладием на угле (500 мг) в течение одного дня в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали и выпаривали фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (колонка Hi Flash амино-типа производства Yamazen Corporation: хлороформ/метанол=9/1/(об/об)), получив указанное в заголовке соединение (189 мг, выход 68%).

Справочный пример синтеза^b 100

1-{1-[(5-Хлортиофен-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он

1-(Пиперидин-4-ил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он (20 мг, 0,050 ммоль) в метаноле перемешивали с 5-хлортиофен-2-карбальдегидом (6,3 мкл, 0,06 ммоль), 2-пиколин-бораном (6,4 мг, 0,06 ммоль) и уксусной кислотой (100 мкл) в течение одного дня. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол=10/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (20 мг, выход 75%).

Справочный пример синтеза^b 101

1-{1-[4-(трифторметил)бензил]пиперидин-4-ил}-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он

1-(Пиперидин-4-ил)-7-[{2-(триметилсилил)этокси}метил]-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он (20 мг, 0,050 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^b 99, в дихлорметане перемешивали с 4-(трифторметил)бензилбромидом (14,3 мг, 0,0600 ммоль) и триэтиламином (10,5 мкл, 0,0750 ммоль) в течение одного дня. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали хлороформом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол=9/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение (20 мг, выход 72%).

Справочный пример синтеза^b 102

4-{[4-(4-Оксо-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-4,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-1-ил)пиперидин-1-ил]метил}бензонитрил

Реакции в Справочном примере синтеза^b 101 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 4-(трифторметил)бензилбромида использовали 4-цианобензилбромид, получив указанное в заголовке соединение (29,7 мг, выход 77%).

Справочный пример синтеза^b 103

3-Фтор-4-{[4-(4-оксо-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-4,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-1-ил)пиперидин-1-ил]метил}бензонитрил

Реакции в Справочном примере синтеза^b 101 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 4-(трифторметил)бензилбромида использовали 4-(бромметил)-3-фторбензонитрил, получив указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (17,6 мг, выход 66%).

Справочный пример синтеза^b 104

4-[(1-Бензилпиперидин-4-ил)амино]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбальдегид

4-Хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбальдегид (600 мг, 3,32 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^b 7, и 1-бензилпиперидин-4-амин (2,53 г, 13,3 ммоль) в этиленгликоле (300 мкл) перемешивали при 180°C в течение 2 часов под СВЧ-излучением. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры и, после добавления воды, экстрагировали хлороформом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в 1,4-диоксане (5 мл) и перемешивали с 4М раствором хлороводорода в 1,4-диоксане (5 мл) и водой (2 мл) при комнатной температуре в течение одного дня. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении, доводили до pH 9 или выше 1M водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали хлороформом и водой, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (колонка Hi Flash амино-типа производства Yamazen Corporation: гексан/этилацетат=1/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение (672 мг, выход 60%).

Справочный пример синтеза^b 105

4-[(1-Бензилпиперидин-4-ил)амино]-1-{[2-(триметилсилил)-этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбальдегид

4-[(1-Бензилпиперидин-4-ил)амино]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбальдегид (672 мг, 2,01 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) смешивали с гидридом натрия (55% по весу дисперсия в минеральном масле, 436 мг, 10,0 ммоль) при охлаждении льдом и перемешивали реакционную смесь в течение 30 минут. Реакционную смесь перемешивали с [2-(хлорметокси)этил]триметилсиланом (885 мкл, 5,00 ммоль) при комнатной температуре в течение одного дня. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали хлороформом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=1/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение (392 мг, выход 42%).

Справочный пример синтеза^b 106

{4-[(1-Бензилпиперидин-4-ил)амино]-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}метанол

4-[(1-Бензилпиперидин-4-ил)амино]-1-{[2-(триметилсилил)-этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбальдегид (289 мг, 0,620 ммоль) в метаноле перемешивали с борогидридом натрия (35,3 мг, 0,93 ммоль) при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении и, после добавления воды, экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=1/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение (258 мг, выход 89%).

Справочный пример синтеза^b 107

5-(Аминометил)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин

{4-[(1-Бензилпиперидин-4-ил)амино]-1-{[2-(триметилси-лил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}метанол (212 мг, 0,454 ммоль), фталимид (134 мг, 0,909 ммоль) и трифенилфосфин (238 мг, 0,909 ммоль) в тетрагидрофуране перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и с диизопропилазодикарбоксилатом (184 мг, 0,909 ммоль) в течение одного дня. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении и, после добавления воды, экстрагировали этилацетатом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=1/1/(об/об)) для удаления трифенилфосфин-оксида. Остаток растворяли в этаноле (10 мл) и перемешивали с моногидратом гидразина (1,00 мл, 11,6 ммоль) при 80°C в течение 1 часа. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении и, после добавления воды, экстрагировали хлороформом, и органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=1/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение (51,1 мг, выход 24%).

Справочный пример синтеза^b 108

1-(1-Бензилпиперидин-4-ил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-3,4-дигидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2(7H)-он

5-(Аминометил)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-1-{[2-(триметил-силил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин (38 мг, 0,081 ммоль) в дихлорметане перемешивали с 1,1'-карбонилди-имидазолом (20,0 мг, 0,123 ммоль) при 80°C в течение 1 часа. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении и, после добавления воды, экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол=10/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение (30,9 мг, выход 77%).

Справочный пример синтеза^b 109

1-(Пиперидин-4-ил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-3,4-дигидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2(7H)-он

1-(1-Бензилпиперидин-4-ил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]-метил}-3,4-дигидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2(7H)-он (61 мг, 0,12 ммоль) в этаноле перемешивали с 5%-ым палладием на угле (60 мг) в течение одного дня в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали и выпаривали фильтрат при пониженном давлении, получив указанное в заголовке соединение (48 мг, выход 100%).

Справочный пример синтеза^b 110

1-[1-(Бензилсульфонил)пиперидин-4-ил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-3,4-дигидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2(7H)-он

1-(Пиперидин-4-ил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-3,4-дигидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2(7H)-он (18,5 мг, 0,0460 ммоль) в дихлорметане смешивали с фенилметансульфонилхлоридом (17,5 мг, 0,092 ммоль) и триэтиламином (12,8 мкл, 0,0920 ммоль) в течение 1 часа при охлаждении льдом. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали хлороформом, и органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол=9/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (18,4 мг, выход 72%).

Справочный пример синтеза^b 111

1-[1-(Пиридин-3-илметил)пиперидин-4-ил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-3,4-дигидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2(7H)-он

Реакции в Справочном примере синтеза^b 110 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо фенилметансульфонилхлорида использовали 3-пиколилбромид, получив указанное в заголовке соединение (14 мг, выход 46%).

Справочный пример синтеза^b 112

4-{[4-(2-Оксо-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-2,3,4,7-тетрагидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил]метил}бензонитрил

Реакции в Справочном примере синтеза^b 110 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо фенилметансульфонилхлорида использовали 4-цианобензилбромид, получив указанное в заголовке соединение (20,6 мг, выход 54%).

Справочный пример синтеза^b 113

1-{1-[4-(трифторметил)бензил]пиперидин-4-ил}-7-{[2-(триметилси-лил)этокси]метил}-3,4-дигидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2(7H)-он

Реакции в Справочном примере синтеза^b 110 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо фенилметансульфонилхлорида использовали 4-(трифторметил)бензилбромид, получив указанное в заголовке соединение (18,9 мг, выход 46%).

Справочный пример синтеза^b 114

4-(2-Оксо-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-2,3,4,7-тетрагидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил)-N-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксамид

1-(Пиперидин-4-ил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-3,4-дигидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2(7H)-он (16,3 мг, 0,0407 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^b 109, и фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илкарбамат (10,8 мг, 0,0488 моль), полученный в Справочном примере синтеза^b 72, в тетрагидрофуране перемешивали с триэтиламином (8,1 мкл, 0,061 ммоль) при 60°C в течение 2 часов. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол=9/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (20 мг, выход 93%).

Справочный пример синтеза^b 115

1-[1-(3,3,3-Трифторпропаноил)пиперидин-4-ил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-3,4-дигидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2(7H)-он

1-(Пиперидин-4-ил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-3,4-дигидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2(7H)-он (25 мг, 0,062 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^b 109, в N,N-диметилформамиде перемешивали с 3,3,3-трифторпропионовой кислотой (8,7 мг, 0,068 ммоль), гексафторфосфатом O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (28,1 мг, 0,0740 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (21,2 мкл, 0,124 ммоль) при комнатной температуре в течение 2 часов. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол=10/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (15,5 мг, выход 49%).

Справочный пример синтеза^b 116

1-[1-(Тиазол-5-илметил)пиперидин-4-ил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-3,4-дигидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2(7H)-он

1-(Пиперидин-4-ил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-3,4-дигидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2(7H)-он (20 мг, 0,050 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^b 109, в метаноле перемешивали с тиазол-5-карбальдегидом (6,6 мкл, 0,075 ммоль), 2-пиколин-бораном (8,0 мг, 0,075 ммоль) и уксусной кислотой (100 мкл) в течение одного дня. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол=10/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение (12 мг, выход 48%).

Справочный пример синтеза^b 117

рац-4-{[(3R,4R)-1-Бензил-4-метилпиперидин-3-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбальдегид

Реакции в Справочном примере синтеза^b 104 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 1-бензилпиперидин-4-амина использовали рац-(3R,4R)-1-бензил-4-метилпиперидин-3-амин, полученный в Справочном примере синтеза^b 3, получив указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла (282 мг, выход 30%) (альтернатива Справочному примеру синтеза^b 38).

Справочный пример синтеза^b 118

рац-4-{[(3R,4R)-1-Бензил-4-метилпиперидин-3-ил]амино}-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбальдегид

Реакции в Справочном примере синтеза^b 105 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 4-[(1-бензилпиперидин-4-ил)амино]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбальдегида использовали рац-4-{[(3R,4R)-1-бензил-4-метилпиперидин-3-ил]амино}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбальдегид, получив указанное в заголовке соединение (231 мг, выход 60%) (альтернатива Справочному примеру синтеза^b 39).

Справочный пример синтеза^b 119

рац-(4-{[(3R,4R)-1-Бензил-4-метилпиперидин-3-ил]амино}-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)метанол

Реакции в Справочном примере синтеза^b 106 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 4-[(1-бензилпиперидин-4-ил)амино]-1-{[2-(триметилсилил)-этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбальдегида использовали рац-4-{[(3R,4R)-1-бензил-4-метилпиперидин-3-ил]амино}-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбальдегид, получив указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (105 мг, выход 84%) (альтернатива Справочному примеру синтеза^b 40).

Справочный пример синтеза^b 120

рац-5-(Аминометил)-N-[(3R,4R)-1-бензил-4-метилпиперидин-3-ил]-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин

Реакции в Справочном примере синтеза^b 107 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо {4-[(1-бензилпиперидин-4-ил)амино]-1-{[2-(триметилсилил)-этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}метанола использовали рац-(4-{[(3R,4R)-1-бензил-4-метилпиперидин-3-ил]амино}-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)метанол, получив указанное в заголовке соединение (20,8 мг, выход 21%).

Справочный пример синтеза^b 121

рац-1-[(3R,4R)-1-бензил-4-метилпиперидин-3-ил]-7-{[2-(триметил-силил)этокси]метил}-3,4-дигидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2(7H)-он

Реакции в Справочном примере синтеза^b 108 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 5-(аминометил)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-1-{[2-(триметилси-лил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амина использовали рац-5-(аминометил)-N-[(3R,4R)-1-бензил-4-метилпиперидин-3-ил]-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-амин, получив указанное в заголовке соединение (22 мг, выход 100%).

Справочный пример синтеза^b 122

(транс-4-Аминоциклогексил)метанол

транс-4-Аминоциклогексанкарбоновую кислоту (314 мг, 2,19 ммоль) постепенно добавляли к раствору бис(2-метокси-этокси)алюмогидрида натрия в толуоле (65% по весу, 3,0 мл) в толуоле (3 мл) при 75°C и перемешивали реакционная смесь в течение 7 часов. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры и перемешивали с 1М водным раствором гидроксида натрия (20 мл) при 80°C в течение 10 минут. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры и делили между водой и толуолом, после чего водный слой три раза экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (170 мг, выход 60%).

Справочный пример синтеза^b 123

1-(4-{[транс-4-(Гидроксиметил)циклогексил]амино}-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)этанон

(транс-4-аминоциклогексил)метанол (170 мг, 1,32 ммоль) и 1-(4-хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)этанон (120 мг, 0,369 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^b 96, в N,N-диметилацетамиде (1 мл) перемешивали с N,N-диизопропилэтиламином (128 мкл, 0,735 ммоль) при 140°C в течение 7 часов. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры и, после добавления насыщенного водного раствора хлорида натрия, экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат), получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (118 мг, выход 77%).

Справочный пример синтеза^b 124

1-[транс-4-(Гидроксиметил)циклогексил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он

Реакции в Справочном примере синтеза^b 98 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 1-{4-[(1-бензилпиперидин-4-ил)амино]-1-{[2-(триметилсилил)-этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}этанона использовали 1-(4-{[транс-4-(гидроксиметил)циклогексил]амино}-1-{[2-(триметил-силил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)этанон, получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (35 мг, выход 29%).

Справочный пример синтеза^b 125

трет-Бутил-(транс-4-метоксициклогексил)карбамат

трет-Бутил-(транс-4-гидроксициклогексил)карбамат (1,0 г, 4,6 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) перемешивали с гидридом натрия (55% по весу дисперсия в минеральном масле, 24 мг, 6,4 ммоль) и 15-краун-5-эфиром (965 мкл) в течение 30 минут при охлаждении льдом, а затем с иодметаном (289 мкл) при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли метанол (2 мл) и выпавший осадок удаляли фильтрацией. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=8/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение (708 мг, выход 67%).

Справочный пример синтеза^b 126

Гидрохлорид транс-4-метоксициклогексанамина

трет-Бутил-(транс-4-метоксициклогексил)карбамат в этаноле (5 мл) перемешивали с ацетилхлоридом (1,5 мл) в течение одного дня при охлаждении льдом и выпаривали растворитель при пониженном давлении, получив указанное в заголовке соединение (475 мг, выход 95%).

Справочный пример синтеза^b 127

1-(4-[(транс-4-Метоксициклогексил)амино]-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)этанон

1-(4-Хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)этанон (228 мг, 0,170 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^b 96, в этиленгликоле (1 мл) перемешивали с гидрохлоридом транс-4-метоксициклогексанамина и N,N-диизопропилэтиламином при 180°C в течение 1 часа под СВЧ-излучением. После добавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=1/9 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (179 мг, выход 61%).

Справочный пример синтеза^b 128

1-(транс-4-метоксициклогексил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он

1-(4-[(транс-4-Метоксициклогексил)амино]-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)этанон (179 мг, 0,428 ммоль) в диметилацетале N,N-диметилформамида (3 мл) перемешивали при 170°C в течение 6 часов под СВЧ-излучением. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры, после чего выпаривали при пониженном давлении, и полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (3 мл) и перемешивали с 1М соляной кислотой (3 мл) при 80°C в течение 1 часа. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры и, после добавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, экстрагировали хлороформом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол=9/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение (141 мг, выход 77%).

Справочные примеры синтеза^b 129-134

Реакции в Справочном примере синтеза^b 101 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 4-(трифторметил)бензилбромида использовали 2-(бромметил)-5-(трифторметил)фуран, 2-(бромметил)-5-нитрофуран, этил-5-(хлор-метил)фуран-2-карбоксилат, 4-(хлорметил)-1,2-дифторбензол, 1,2-дихлор-4-(хлорметил)бензол или 5-(хлорметил)-2-(трифтор-метил)пиридин, получив соединения Справочных примеров^b 129-134. Названия, морфологии и выходы синтезированных соединений показаны в Таблице^b 5.

Таблица^b 5 Спр. пр. Название соединения Выход 129 1-(1-{[5-(трифторметил)фуран-2-ил]метил}пиперидин-4-ил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он 74% 130 1-{1-[(5-нитрофуран-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он 84% 131 этил-5-{[4-(4-оксо-7-{[2-(триметилсилил)этокси}метил]-4,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-1-ил)пиперидин-1-ил]метил}фуран-2-карбоксилат 74% 132 1-[1-(3,4-дифторбензил)пиперидин-4-ил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он 82% 133 1-[1-(3,4-дихлорбензил)пиперидин-4-ил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3- 95%

h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он 134 1-(1-{[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]метил}пиперидин-4-ил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси}метил]-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он 79%

Справочные примеры синтеза^b 135-143

Реакции в Справочном примере синтеза^b 100 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 5-хлортиофен-2-карбальдегида использовали 2-хлортиазол-5-карбальдегид, 4-фтор-3-(трифторметил)бензальдегид, 5-нитро-тиофен-3-карбальдегид, 5-бромфуран-2-карбальдегид, 5-бромтиофен-2-карбальдегид, 4-бромтиофен-2-карбальдегид, 2-бромтиазол-5-карбальдегид, 2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-карбальдегид или 1H-индол-5-карбальдегид, получив соединения Справочных примеров^b 135-143. Названия, морфологии и выходы синтезированных соединений показаны в Таблице^b 6.

Таблица^b 6 Спр. пр. Название соединения Выход 135 1-{1-[(2-хлортиазол-5-ил)метил]пиперидин-4-ил}-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он 82% 136 1-{1-[4-фтор-3-(трифторметил)бензил]пиперидин-4-ил}-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он 86% 137 1-{1-[(5-нитротиофен-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}-7- 86%

{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он 138 1-{1-[(5-бромфуран-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он 80% 139 1-{1-[(5-бромтиофен-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он 78% 140 1-{1-[(4-бромтиофен-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он 65% 141 1-{1-[(2-бромтиазол-5-ил)метил]пиперидин-4-ил}-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он 80% 142 1-{1-[(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)метил]пиперидин-4-ил}-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он 94% 143 1-{1-[(1H-индол-5-ил)метил]пиперидин-4-ил}-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он 81%

Справочный пример синтеза^b 144

1-[1-(5-Хлортиофен-2-карбонил)пиперидин-4-ил]-7-{[2-(триметил-силил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он

1-(Пиперидин-4-ил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он (20 мг, 0,050 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^b 99, в N,N-диметилформамиде (2 мл) перемешивали с 5-хлортиофен-2-карбоновой кислотой (13,4 мг, 0,0825 ммоль), N,N-диизопропилэтиламином (25,5 мкл, 0,150 ммоль) и гексафторфосфатом O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (34,2 мг, 0,0899 ммоль) в течение одного дня. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол=9/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение (40,0 мг, количественный выход).

Справочные примеры синтеза^b 145-150

Реакции в Справочном примере синтеза^b 92 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 4-цианобензальдегида использовали трет-бутил-(2-оксоэтил)карбамат, 5-бромтиофен-2-карбальдегид, 2-(тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)ацетальдегид, циклопропанкарбальдегид, 2-метилбутаналь или 2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)ацетальдегид, получив соединения Справочных примеров синтеза^b 145-150. Названия, морфологии и выходы синтезированных соединений показаны в Таблице^b 7.

Таблица^b 7 Спр. пр. Название соединения Морфология Выход 145 трет-бутил-{2-[4-(2,4-диоксо-7-{[2- бесцветное 89%

(триметилсилил)этокси]метил}-2,3,4,7-тетрагидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил}карбамат твердое вещество 146 1-{1-[(5-бромтиофен-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион бесцветное твердое вещество 70% 147 1-{1-[2-(тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)этил]пиперидин-4-ил}-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион желтое масло 36% 148 1-[1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион бесцветное твердое вещество 51% 149 1-[1-(2-метилбутил)пиперидин-4-ил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион бесцветное твердое вещество 56% 150 1-{1-[2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил]пиперидин-4-ил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси}метил]-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион бесцветное твердое вещество 80%

Справочный пример синтеза^b 151

2-[4-(2,4-Диоксо-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-2,3,4,7-тетрагидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил]ацетонитрил

Гидрохлорид 1-(пиперидин-4-ил)-7-{[2-(триметилсилил)-этокси]метил}-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион (40,0 мг, 0,0885 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^b 91, в ацетонитриле (1 мл) смешивали с 2-хлорацетонитрилом (8,2 мкл, 0,133 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (31,0 мкл, 0,177 ммоль) и перемешивали при 60°C в течение 26 часов. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ→метанол/хлороформ=8/92 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (31,2 мг, выход 78%).

Справочные примеры синтеза^b 152-156

Реакции в Справочном примере синтеза^b 151 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 2-хлорацетонитрила использовали 2,2,2-трифторэтил-трифторметан-сульфонат, 5-бромпентаннитрил, 6-бром-1,1,1-трифторгексан, 4-бромбутаннитрил или 2-(бромметил)тетрагидрофуран, получив соединения Справочных примеров синтеза^b 152-156. Названия, морфологии и выходы синтезированных соединений показаны в Таблице^b 8.

Таблица^b 8 Спр. пр. Название соединения Морфология Выход 152 1-[1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион бесцветное твердое вещество 81% 153 5-[4-(2,4-диоксо-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил]-2,3,4,7-тетрагидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил]пентаннитрил бесцветное твердое вещество 78% 154 1-[1-(6,6,6-трифторгексил)пиперидин-4-ил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион бледно-желтое твердое вещество 83% 155 4-[4-(2,4-диоксо-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил]-2,3,4,7-тетрагидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил]бутаннитрил бесцветное твердое вещество 76% 156 1-{1-[(тетрагидрофуран-2-ил)метил]пиперидин-4-ил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион бледное оранжевое твердое вещество 65%

Справочный пример синтеза^b 157

3-[4-(2,4-Диоксо-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-2,3,4,7-тетрагидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил]пропаннитрил

Гидрохлорид 1-(Пиперидин-4-ил)-7-{[2-(триметилсилил)-этокси]метил}-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-диона (40,0 мг, 0,0885 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^b 91, в этаноле (1 мл) кипятили с обратным холодильником с акрилонитрилом (11,5 мкл, 0,176 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (18,9 мкл, 0,110 ммоль) в течение 8,5 часов. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ→метанол/хлороформ=6/94 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (27,3 мг, выход 66%).

Справочный пример синтеза^b 158

4-Аминоадамантан-1-ол

Концентрированную серную кислоту (35 мл) смешивали с концентрированной азотной кислотой (4,5 мл) и 2-адамантиламином (5,10 г, 4,57 ммоль) при охлаждении льдом и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь добавляли к воде со льдом и доводили до pH 10 7,5М водным раствором гидроксида натрия. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали хлороформом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении, получив указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (2,79 г, выход 61%).

Справочный пример синтеза^b 159

159a: Бензил[(1R,2s,3S,5s,7s)-5-гидроксиадамантан-2-ил] карбамат

159b: Бензил[(1R,2r,3S,5s,7s)-5-гидроксиадамантан-2-ил] карбамат

4-Аминоадамантан-1-ол (2,57 г, 15,4 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл) смешивали с бензилхлорформиатом (2,30 мл, 16,1 ммоль) и 1М водным раствором гидроксида натрия (16,0 мл, 16,0 ммоль) при охлаждении льдом, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение одного дня. После добавления 10%-ого водного раствора гидросульфата калия, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=1/2 (об/об)), получив бензил[(1R,2s,3S,5s,7s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]карбамат (Справочный пример синтеза^b 159a; желтое масло, 1,72 г, выход 37%) в более полярной фракции и бензил[(1R,2r,3S,5s,7s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]карбамат (Справочный пример синтеза^b 159b; желтое масло, 2,24 г, выход 48%) в менее полярной фракции.

Справочный пример синтеза^b 160

(1s,3R,4s,5S,7s)-4-Аминоадамантан-1-ол

Бензил[(1R,2s,3S,5s,7s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]карбамат (318 мг, 1,05 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^b 159a, и 5%-ый палладий на угле (63 мг) в метаноле (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение одного дня в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали и выпаривали фильтрат при пониженном давлении, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (144 мг, выход 82%).

Справочный пример синтеза^b 161

(1s,3R,4R,5S,7s)-4-Аминоадамантан-1-ол

Бензил[(1R,2r,3S,5s,7s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]карбамат (2,24 г, 7,46 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^b 159b, и 5%-ый палладий на угле (700 мг) в метаноле (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение одного дня в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали и выпаривали фильтрат при пониженном давлении, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (1,29 г, количественный выход).

Справочный пример синтеза^b 162

трет-Бутил-3-оксоазетидин-1-карбоксилат

трет-Бутил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат (4,02 г, 23,2 ммоль) в дихлорметане (305 мл) смешивали с периодинаном Десса-Мартина (9,55 г, 22,5 ммоль) при охлаждении льдом, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После добавления 10%-ого водного раствора тиосульфата натрия и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия при охлаждении льдом, реакционную смесь экстрагировали хлороформом, органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=2/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (3,39 г, выход 85%).

Справочный пример синтеза^b 163

трет-Бутил-3-(цианометилен)азетидин-1-карбоксилат

Диэтил-цианометилфосфонат (3,54 г, 20,0 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли к трет-бутилату калия (2,03 г, 21,1 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) при охлаждении льдом и перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь смешивали с трет-бутил-3-оксоазетидин-1-карбоксилатом (2,96 г, 17,3 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня, и после добавления воды, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=3/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (1,93 г, выход 58%).

Справочный пример синтеза^b 164

трет-Бутил-3-(цианометил)азетидин-1-карбоксилат

трет-Бутил-3-(цианометилен)азетидин-1-карбоксилат (823 мг, 4,24 ммоль) в смеси метанола (20 мл) и 1,4-диоксана (10 мл) перемешивали с 5%-ым палладием на угле (129 мг) в течение одного дня в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали и выпаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=1/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (657 мг, выход 79%).

Справочный пример синтеза^b 165

Гидрохлорид 2-(азетидин-3-ил)ацетонитрила

трет-Бутил-3-(цианометил)азетидин-1-карбоксилат (621 мг, 3,17 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) перемешивали с 4М раствором хлороводорода в 1,4-диоксане (6 мл) при комнатной температуре в течение 1 дня. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (543 мг, количественный выход).

Справочный пример синтеза^b 166

4-{[транс-4-(Гидроксиметил)циклогексил]амино}-1-{[2-(триметилси-лил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид

4-Хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид (680 мг, 2,09 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^b 88, в N,N-диметилацетамиде (1,1 мл) смешивали с N,N-диизопропилэтиламином (1,1 мл) и (транс-4-аминоциклогексил)метанолом (945 мг, 7,31 ммоль), полученным в Справочном примере синтеза^b 122, и перемешивали при 130°C в течение 3 часов. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры и, после добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония, экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан=5/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (781 мг, выход 89%).

Справочный пример синтеза^b 167

1-[транс-4-(Гидроксиметил)циклогексил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион

4-{[транс-4-(Гидроксиметил)циклогексил]амино}-1-{[2-(три-метилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид (270 мг, 0,645 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (3 мл) смешивали с N,N-диизопропилэтиламином (3 мл) и 1,1'-карбонилдиимидазолом (1,04 г, 6,45 ммоль) и перемешивали при 120°C в течение 3 часов. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры и перемешивали с 1M водным раствором гидроксида натрия (3 мл) и ацетонитрилом (3 мл) в течение 5 часов. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан=9/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (206 мг, выход 73%).

Справочный пример синтеза^b 168

транс-4-(2,4-Диоксо-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-2,3,4,7-тетрагидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил)циклогексанкарбальдегид

1-[транс-4-(Гидроксиметил)циклогексил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион (107 мг, 0,240 ммоль) в смеси толуола (1 мл) и диметилсульфоксида (0,25 мл) смешивали с 2-иодоксибензойной кислотой (80,9 мг, 0,288 ммоль) и перемешивали при 50°C в течение 2 часов. После добавления насыщенного водного тиосульфата натрия и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан=1/1→7/3 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (70,1 мг, выход 66%).

Справочный пример синтеза^b 169

1-(4-{[(2,2,2-Трифторэтил)амино]метил}циклогексил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион

транс-4-(2,4-Диоксо-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-2,3,4,7-тетрагидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил)циклогексанкарбальдегид (30,4 мг, 0,0680 ммоль) в смеси метанола (0,5 мл) и уксусной кислоты (50 мкл) перемешивали с гидрохлоридом 2,2,2-трифторэтанамина (12,1 мг, 0,089 ммоль) и 2-пиколин-бораном (9,50 мг, 0,089 ммоль) при комнатной температуре в течение 1 дня. После добавления 1М водного раствора гидроксида натрия, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан=1/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (32,3 мг, выход 90%).

Справочный пример синтеза^b 170

3-[транс-4-(2,4-Диоксо-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-2,3,4,7-тетрагидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил)циклогексил]акрилонитрил

транс-4-(2,4-Диоксо-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-2,3,4,7-тетрагидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил)циклогексанкарбальдегид (34,2 мг, 0,0770 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^b 168, в тетрагидрофуране (2 мл) смешивали с диэтил-цианометилфосфонатом (37 мкл, 0,235 ммоль) и гидридом натрия (55% по весу дисперсия в минеральном масле, 10 мг, 0,235 ммоль) при охлаждении льдом, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан=1/2→1/0 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (32,0 мг, выход 92%).

Справочные примеры синтеза^b 171 И 172

Реакции в Справочном примере синтеза^b 89 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 1-бензил-4-аминопиперидина использовали (1s,3R,4R,5S,7s)-4-аминоадамантан-1-ол, полученный в Справочном примере синтеза^b 161, или (1s,3R,4s,5S,7s)-4-аминоадамантан-1-ол, полученный в Справочном примере синтеза^b 160, получив соединения Справочных примеров^b 171 и 172. Названия, морфологии и выходы синтезированных соединений показаны в Таблице^b 9.

Таблица^b 9 Спр. пр. Название соединения Морфология Выход 171 4-{[(1R,2r,3S,5s,7s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид коричневое масло 86% 172 4-{[(1R,2s,3S,5s,7s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид бесцветное масло 58%

Справочные примеры синтеза^b 173 и 174

Реакции в Справочном примере синтеза^b 90 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 4-[(1-бензилпиперидин-4-ил)амино]-1-{[2-(триметилсилил)этокси]-метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамида использовали 4-{[(1R,2r,3S,5s,7s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид, полученный в Справочном примере синтеза^b 171, или 4-{[(1R,2s,3S,5s,7s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид, полученный в Справочном примере синтеза^b 172, получив соединения Справочных примеров синтеза^b 173 и 174. Названия, морфологии и выходы синтезированных соединений показаны в Таблице^b 10.

Таблица^b 10 Спр. пр. Название соединения Морфология Выход 173 1-[(1R,2r,3S,5s,7s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион бесцветное твердое вещество 95% 174 1-[(1R,2s,3S,5s,7s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион желтое масло 99%

Справочные примеры синтеза^b 175 И 176

Реакции в Справочном примере синтеза^b 97 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 1-бензилпиперидин-4-амина использовали (1s,3R,4R,5S,7s)-4-аминоадамантан-1-ол, полученный в Справочном примере синтеза^b 161, или (1s,3R,4s,5S,7s)-4-аминоадамантан-1-ол, полученный в Справочном примере синтеза^b 160, получив соединения Справочных примеров синтеза^b 175 и 176. Названия, морфологии и выходы синтезированных соединений показаны в Таблице^b 11.

Таблица^b 11 Спр. пр. Название соединения Морфология Выход 175 1-(4-{[(1R,2r,3S,5s,7s)-5- желтое твердое 78%

гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)этанон вещество 176 1-(4-{[(1R,2s,3S,5s,7s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)этанон желтое твердое вещество 91%

Справочные примеры синтеза^b 177 и 178

Реакции в Справочном примере синтеза^b 98 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 1-{4-[(1-бензилпиперидин-4-ил)амино]-1-{[2-(триметилсилил)этокси]-метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}этанона использовали 1-(4-{[(1R,2r,3S,5s,7s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)этанон, полученный в Справочном примере синтеза^b 175, или 1-(4-{[(1R,2s,3S,5s,7s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]амино}-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)этанон, полученный в Справочном примере синтеза^b 176, получив соединения Справочных примеров синтеза^b 177 и 178. Названия, морфологии и выходы синтезированных соединений показаны в Таблице^b 12.

Таблица^b 12 Спр. пр. Название соединения Морфология Выход 177 1-[(1R,2r,3S,5s,7s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]-7-{[2- желтое твердое 82%

(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он вещество 178 1-[(1R,2s,3S,5s,7s)-5-гидроксиадамантан-2-ил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он желтое твердое вещество 83%

Справочный пример синтеза^b 179

3-Амино-1,1,1-трифтор-2-(пиридин-3-ил)пропан-2-ол

Раствор комплекса изопропилмагнийхлорида - хлорида лития в тетрагидрофуране (1,3 М, 20,7 мл, 27,0 ммоль) по каплям добавляли к 5-бром-2-хлорпиридину (5,20 г, 27,0 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) при охлаждении льдом и перемешивали реакционную смесь в течение 30 минут, а затем смешивали с этил-2,2,2-трифторацетатом (11,5 г, 81,0 ммоль) при охлаждении льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. После добавления 1M соляной кислоты реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении, получив желтое масло. Желтое масло растворяли в нитрометане (30 мл) и перемешивали с карбонатом калия (3,73 г, 27,0 ммоль) при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь добавляли к 1M соляной кислоте и экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=3/1 (об/об)), получив желтое масло. Желтое масло растворяли в тетрагидрофуране (20 мл), смешивали с 10%-ым палладием на угле (600 мг) и триэтиламином (2,60 мл, 18,7 ммоль), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение одного дня в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали и выпаривали фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат→этилацетат/метанол/триэтиламин=9/1/1 (об/об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (913 мг, выход 31% (4 стадии)).

Пример синтеза^b 1

1-Циклогексил-4-метил-1,2,4,7-тетрагидропирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d][1,3]оксазин

Неочищенный 1-циклогексил-4-метил-7-{[2-(триметилсилил)-этокси]метил}-1,2,4,7-тетрагидропирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d][1,3]оксазин (9 мг), полученный в Справочном примере синтеза^b 23, в N,N-диметилформамиде (1 мл) перемешивали с этилендиамином (50 мкл, 0,75 ммоль) и фторидом тетрабутиламмония (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 100 мкл, 0,100 ммоль) при 80°C в течение 1 часа и позволяли охладиться до комнатной температуры. После добавления насыщенного водного раствора хлорида натрия, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=1/2 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного аморфного вещества (1,8 мг, выход 29% (две стадии)).

Пример синтеза^b 2

1-Циклогексил-1,2,4,7-тетрагидропирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d][1,3]оксазин

1-Циклогексил-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1,2,4,7-тетрагидропирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d][1,3]оксазин (17 мг, 0,044 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^b 11, в N,N-диметилформамиде (1 мл) перемешивали с этилендиамином (50 мкл, 0,75 ммоль) и фторидом тетрабутиламмония (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 120 мкл, 0,120 ммоль) при 80°C в течение 2 часов и позволяли охладиться до комнатной температуры. После добавления насыщенного водного раствора хлорида натрия, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол=20/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (2,0 мг, выход 18%).

Пример синтеза^b 3

1-Циклогексил-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он

1-Циклогексил-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он (9 мг, 0,02 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^b 24, в N,N-диметилформамиде (1 мл) перемешивали с этилендиамином (25 мкл, 0,37 ммоль) и фторидом тетрабутиламмония (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 70 мкл, 0,070 ммоль) при 80°C в течение 30 минут и позволяли охладиться до комнатной температуры. После добавления насыщенного водного раствора хлорида натрия, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол=20/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (3,3 мг, выход 54%).

Пример синтеза^b 4

рац-1-[(3R,4R)-1-Бензил-4-метилпиперидин-3-ил]-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он

рац-1-[(3R,4R)-1-Бензил-4-метилпиперидин-3-ил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он (90 мг, 0,18 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^b 35, в N,N-диметилформамиде (3 мл) перемешивали с этилендиамином (50 мкл, 0,75 ммоль) и фторидом тетрабутиламмония (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 900 мкл, 0,900 ммоль) при 80°C в течение 2 часов и позволяли охладиться до комнатной температуры. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали хлороформом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток смешивали с этилацетатом и твердое вещество собирали фильтрацией, получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-оранжевого твердого вещества (46,5 мг, выход 70%).

Пример синтеза^b 5

Гидрохлорид рац-1-[(3R,4R)-4-метилпиперидин-3-ил]-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-она

рац-1-[(3R,4R)-1-Бензил-4-метилпиперидин-3-ил]-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он (16 мг, 0,043 ммоль) и 5%-ый палладий на угле (15 мг) в метаноле (2 мл) перемешивали с раствором хлороводорода в метаноле (10% по весу, 20 мкл) при 40°C в течение 2 часов в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали и выпаривали фильтрат при пониженном давлении, получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (15 мг, количественный выход).

Пример синтеза^b 6

рац-1-[(3R,4R)-1-(2,3-Дифторбензил)-4-метилпиперидин-3-ил]-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он (Пример синтеза^b 6a)

рац-1-[(3R,4R)-1,4-Диметилпиперидин-3-ил]-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он (Пример синтеза^b 6b)

Гидрохлорид рац-1-[(3R,4R)-4-метилпиперидин-3-ил]-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-она (18 мг, 0,057 ммоль) и 2,3-дифторбензальдегид (10 мг, 0,070 ммоль) в смеси метанола (1 мл)/уксусной кислоты (1 мл) перемешивали с 2-пиколин-бораном (10 мг, 0,094 ммоль) при комнатной температуре в течение одного дня. После добавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и 1М водного раствора гидроксида натрия, реакционную смесь экстрагировали хлороформом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол=20/1 (об/об)), получив рац-1-[(3R,4R)-1-(2,3-дифторбензил)-4-метилпиперидин-3-ил]-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он (менее полярная фракция: 6,1 мг, выход 26%) в виде бледно-желтого твердого вещества и рац-1-[(3R,4R)-1,4-диметилпиперидин-3-ил]-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он (более полярная фракция: 5,9 мг, выход 35%) в виде бесцветного масла.

Пример синтеза^b 7

рац-3-[(3R,4R)-4-Метил-3-(4-оксо-4,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-1-ил)пиперидин-1ил]-3-оксопропаннитрил

Гидрохлорид рац-1-[(3R,4R)-4-метилпиперидин-3-ил]-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-она (15 мг, 0,040 ммоль), полученный в Примере синтеза^b 5, гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (10 мг, 0,052 ммоль), N-гидроксибензотриазол (6 мг, 0,04 ммоль), 2-цианоуксусную кислоту (5 мг, 0,06 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (30 мкл, 0,017 ммоль) в N,N-диметилформамиде (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали хлороформом, и водный слой экстрагировали смесью хлороформа/2-пропанола. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол=20/1 (об/об)), после чего неочищенный продукт очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (пластина NH-PLC05 производства Fuji Silysia Chemical Ltd.: хлороформ/метанол=10/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (2,5 мг, выход 17%).

Пример синтеза^b 8

рац-1-[(3R,4R)-1-(2-Циклопропилацетил)-4-метилпиперидин-3-ил]-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он

Гидрохлорид рац-1-[(3R,4R)-4-метилпиперидин-3-ил]-1H-пирро-ло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-она (20 мг, 0,054 ммоль), полученный в Примере синтеза^b 5, гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (20 мг, 0,10 ммоль), 2-циклопропилуксусную кислоту (10 мкл) и N,N-диизопропилэтиламин (26 мкл, 0,015 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. После добавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, реакционную смесь экстрагировали хлороформом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол=15/1 (об/об)), после чего неочищенный продукт очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (пластина NH-PLC05 производства Fuji Silysia Chemical Ltd.: хлороформ/метанол=30/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (7,9 мг, выход 40%).

Пример синтеза^b 9

рац-1-[(3R,4R)-4-Метил-1-(3,3,3-трифторпропаноил)пиперидин-3-ил]-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он

Гидрохлорид рац-1-[(3R,4R)-4-метилпиперидин-3-ил]-1H-пирро-ло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-она (15,6 мг, 0,0489 ммоль), полученный в Примере синтеза^b 5, гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (12,5 мг, 0,0978 ммоль), 3,3,3-трифторпропионовую кислоту (13 мкл, 0,098 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (26 мкл, 0,015 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение одного дня. После добавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол=4/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (12,2 мг, выход 64%).

Пример синтеза^b 10

рац-1-[(3R,4R)-1-(Изобутилсульфонил)-4-метилпиперидин-3-ил]-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он

рац-1-[(3R,4R)-1-(Изобутилсульфонил)-4-метилпиперидин-3-ил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафти-ридин-4(7H)-он (18 мг, 0,034 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^b 37, в дихлорметане (1 мл) перемешивали с трифторуксусной кислотой (1 мл) при комнатной температуре в течение 3 часов. После добавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, реакционную смесь экстрагировали хлороформом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси дихлорметана (1 мл) и метанола (1 мл) и перемешивали с этилендиамином (100 мкл, 1,50 ммоль) и 1М водным раствором гидроксида натрия (100 мкл, 0,100 ммоль) при комнатной температуре в течение одного дня. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали хлороформом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол=20/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (8,2 мг, выход 60%).

Пример синтеза^b 11

рац-1-[(3R,4R)-4-Метил-1-(2,2,2-трифторэтилсульфонил)пиперидин-3-ил]-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он

Гидрохлорид рац-1-[(3R,4R)-4-метилпиперидин-3-ил]-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-она (16 мг, 0,050 ммоль), полученный в Примере синтеза^b 5, в смеси дихлорметана (1 мл) и N,N-диметилформамида (100 мкл) смешивали с N,N-диизопропилэтиламином (30 мкл, 0,17 ммоль) и 2,2,2-трифторэтансульфонилхлоридом (20 мг, 0,11 ммоль) при охлаждении льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение одного дня. После добавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, реакционную смесь экстрагировали хлороформом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол=10/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (2,5 мг, выход 12%).

Пример синтеза^b 12

1-Циклогексил-1,4-дигидропирроло[3',2':5,6]пиридо[3,4-b][1,4]тиазин-4,4(7H)-дион

Неочищенный 1-циклогексил-7-{[2-(триметилсилил)этокси]-метил}-1,4-дигидропирроло[3',2':5,6]пиридо[3,4-b][1,4]тиазин-4,4(7H)-дион (8,5 мг), полученный в Справочном примере синтеза^b 28, в дихлорметане (1 мл) перемешивали с трифторуксусной кислотой (1 мл) при комнатной температуре в течение 3 часов. После добавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, реакционную смесь экстрагировали хлороформом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в метаноле (1 мл) и перемешивали с этилендиамином (20 мкл, 0,30 ммоль) и 1М водным раствором гидроксида натрия (20 мкл, 0,020 ммоль) при комнатной температуре в течение 3 часов. Выпавший осадок собирали фильтрацией, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (1,7 мг, выход 39% (две стадии)).

Пример синтеза^b 13

1-Циклогексил-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-4(7H)-он

1-Циклогексил-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-4(7H)-он (9 мг, 0,02 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^b 32, в дихлорметане (2 мл) перемешивали с трифторуксусной кислотой (1 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. После добавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, реакционную смесь экстрагировали хлороформом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в метаноле (2 мл) и дихлорметане (1 мл) и перемешивали с этилендиамином (50 мкл, 0,75 ммоль) и 1М водным раствором гидроксида натрия (50 мкл, 0,050 ммоль) при комнатной температуре в течение 3 дней. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали хлороформом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол=30/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (2,1 мг, выход 35%).

Пример синтеза^b 14

рац-1-[(3R,4R)-1-Бензил-4-метилпиперидин-3-ил]-1,2,4,7-тетрагидропирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d][1,3]оксазин

рац-1-[(3R,4R)-1-Бензил-4-метилпиперидин-3-ил]-7-{[2-(три-метилсилил)этокси]метил}-1,2,4,7-тетрагидропирроло[3',2':5,6]-пиридо[4,3-d][1,3]оксазин (64,6 мг, 0,131 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^b 41, в дихлорметане (2 мл) перемешивали с трифторуксусной кислотой (1 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов и выпаривали реакционную смесь при пониженном давлении. Полученный остаток перемешивали с дихлорметаном (4 мл), метанолом (2 мл), этилендиамином (200 мкл, 3,00 ммоль) и 1М водным раствором гидроксида натрия (2 мл, 2 ммоль) при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор выпаривали при пониженном давлении и, после добавления воды, экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол=10/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого аморфного вещества (28,2 мг, выход 59%).

Пример синтеза^b 15

рац-1-[(3R,4R)-4-Метилпиперидин-3-ил]-1,2,4,7-тетрагидропирро-ло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d][1,3]оксазин

рац-1-[(3R,4R)-1-Бензил-4-метилпиперидин-3-ил]-1,2,4,7-тетрагидропирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d][1,3]оксазин (28,2 мг, 0,0777 ммоль) в этаноле перемешивали с 5%-ым палладием на угле (30 мг) и концентрированной соляной кислотой (2 капли) при 50°C в течение 2 часов в атмосфере водорода. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры, фильтровали и выпаривали фильтрат при пониженном давлении, получив указанное в заголовке соединение (21,2 мг, выход 100%).

Пример синтеза^b 16

рац-3-[(3R,4R)-4-Метил-3-(пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d][1,3]оксазин-1(2H,4H,7H)-ил)пиперидин-1-ил]-3-оксопропаннитрил

рац-1-[(3R,4R)-4-Метилпиперидин-3-ил]-1,2,4,7-тетрагидро-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d][1,3]оксазин (21,2 мг, 0,0777 ммоль) в N,N-диметилформамиде перемешивали с цианоуксусной кислотой (15 мг, 0,18 ммоль), гексафторфосфатом O-(7-азабензо-триазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (67 мг, 0,18 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (44,9 мкл, 0,264 ммоль) при комнатной температуре в течение одного дня. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (колонка Hi Flash амино-типа производства Yamazen Corporation: хлороформ/метанол=20/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (3 мг, выход 10%).

Пример синтеза^b 17

1-Циклогексил-3,4-дигидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2(7H)-он

1-Циклогексил-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-3,4-дигидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2(7H)-он (46,6 мг, 0,116 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^b 13, в дихлорметане (3 мл) перемешивали с трифторуксусной кислотой (1 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении, и полученный остаток перемешивали с дихлорметаном (2 мл), метанолом (1 мл), этилендиамином (200 мкл, 3,00 ммоль) и 1М водным раствором гидроксида натрия (1 мл, 1 ммоль) в течение одного дня. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении и, после добавления воды, экстрагировали хлороформом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (22,2 мг, выход 70%).

Пример синтеза^b 18

1-Циклогексил-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2(7H)-он

1-Циклогексил-3,4-дигидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2(7H)-он (18 мг, 0,066 ммоль) в хлороформе (2 мл) перемешивали с диоксидом марганца (100 мг, 1,15 ммоль) при 50°C в течение 5 часов. Реакционную смесь фильтровали и очищали фильтрат с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (колонка Hi Flash амино-типа производства Yamazen Corporation: хлороформ/метанол=10/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (0,58 мг, выход 3,2%).

Пример синтеза^b 19

1-Циклогексил-1,4-дигидро-7H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[3,4-e]пиримидин

1-Циклогексил-1,4-дигидро-7-{[2-(триметилсилил)этокси]-метил}пирроло[3',2':5,6]пиридо[3,4-e]пиримидин (48,8 мг, 0,127 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^b 14, в дихлорметане (2 мл) перемешивали с трифторуксусной кислотой (1 мл) в течение одного дня. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении и перемешивали с дихлорметаном (2 мл), метанолом (1 мл), этилендиамином (300 мкл, 4,49 ммоль) и 1М водным раствором гидроксида натрия (1 мл, 1 ммоль) в течение одного дня. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении и экстрагировали хлороформом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (колонка Hi Flash амино-типа производства Yamazen Corporation: хлороформ/метанол=10/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (11 мг, выход 34%).

Пример синтеза^b 20

9-Циклогексил-3H-имидазо[4,5-h][1,6]нафтиридин-6(9H)-он

9-Циклогексил-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-3H-имидазо[4,5-h][1,6]нафтиридин-6(9H)-он (57,5 мг, 0,144 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^b 48, в дихлорметане (2 мл) перемешивали с трифторуксусной кислотой (2 мл) при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении и перемешивали полученный остаток с дихлорметаном (4 мл), метанолом (1 мл), этилендиамином (200 мкл, 3,00 ммоль) и 1М водным раствором гидроксида натрия (1 мл, 1 ммоль) при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол=10/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (23,0 мг, выход 59%).

Примеры синтеза^b 21-47

Реакции в Примере синтеза^b 10 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо рац-1-[(3R,4R)-1-(изобутилсульфонил)-4-метилпиперидин-3-ил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-она использовали соединения, полученные в Справочных примерах синтеза^b 51, 54, 59-71, 73 или 75-85, получив соединения Примеров синтеза^b 21-47. Названия, морфологии и выходы синтезированных соединений показаны в Таблицах^b 13-15.

Таблица^b 13 Пр. Название соединения Морфология Выход 21 рац-1-[(3R,4R)-1-бензил-4-метилпиперидин-3-ил]-9-бром-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он бесцветное масло 34% 22 рац-1-[(3R,4R)-1-бензил-4-метилпиперидин-3-ил]-9-хлор-1H- бесцветное масло 69%

пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он 23 рац-1-[(3R,4R)-1-бензил-4-метилпиперидин-3-ил]-3-метил-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он бесцветное масло 60% 24 рац-1-[(3R,4R)-1-бензил-4-метилпиперидин-3-ил]-3-бром-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он бесцветное масло 2,3%
(две стадии) 25 рац-2-{[(3R,4R)-4-метил-3-(4-оксо-4,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}бензонитрил бесцветное твердое вещество 44% 26 рац-3-{[(3R,4R)-4-метил-3-(4-оксо-4,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}бензонитрил бесцветное твердое вещество 52% 27 рац-(3R,4R)-этил-4-метил-3-(4-оксо-4,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат бесцветное твердое вещество 53% 28 рац-(3R,4R)-4-метил-3-(4-оксо-4,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-1-ил)-N-[2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-карбоксамид бесцветное твердое вещество 75% 29 рац-(3R,4R)-4-метил-3-(4-оксо-4,7-дигидро-1H-пирроло[2,3- бесцветное твердое 36%

h][1,6]нафтиридин-1-ил)-N-[3-{трифторметил)фенил]пиперидин-1-карбоксамид вещество 30 рац-1-{(3R,4R)-4-метил-1-[2-(трифторметил)бензоил]пиперидин-3-ил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он бесцветное твердое вещество 37% 31 рац-1-{(3R,4R)-4-метил-1-[3-(трифторметил)бензоил]пиперидин-3-ил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он бесцветное твердое вещество 66% 32 рац-1-((3R,4R)-1-[2-(4-фторфенил)ацетил]-4-метилпиперидин-3-ил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)один бесцветное твердое вещество 79% 33 рац-1-((3R,4R)-4-метил-1-{[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}-пиперидин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он бесцветное твердое вещество 57%

Таблица^b 14 Пр. Название соединения Морфология Выход 34 рац-1-{(3R,4R)-4-метил-1-[4-(трифторметил)бензоил]пиперидин-3-ил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он бесцветное твердое вещество 70%

35 рац-(3R,4R)-бензил-4-метил-3-(4-оксо-4,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат бесцветное твердое вещество 56% 36 рац-(3R,4R)-4-метил-3-(4-оксо-4,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-1-ил)-N-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксамид бледно-желтое твердое вещество 81% 37 рац-(3R,4R)-4-метил-N-(3-метилизотиазол-5-ил)-3-(4-оксо-4,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид бледно-желтое твердое вещество 90% 38 рац-1-[(3R,4R)-1-(циклопентанкарбонил)-4-метилпиперидин-3-ил]-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он бледно-желтое твердое вещество 76% 39 рац-1-{(3R,4R)-4-метил-1-[3-(трифторметил)бензил]пиперидин-3-ил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он бледно-желтое твердое вещество 42% 40 рац-1-{(3R,4R)-4-метил-1-[4-(трифторметил)бензил]пиперидин-3-ил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он желтое твердое вещество 85% 41 рац-1-{(3R,4R)-4-метил-1-[2- желтое 57%

(трифторметил)бензил]пиперидин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он твердое вещество (две стадии) 42 рац-3-{[(3R,4R)-4-метил-3-(4-оксо-4,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-1-ил)пиперидин-1-ил]метил}бензонитрил бледно-желтое твердое вещество 88% 43 рац-2-{[(3R,4R)-4-метил-3-(4-оксо-4,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-1-ил)пиперидин-1-ил]метил}бензонитрил бледно-желтое твердое вещество 88% 44 рац-4-{[(3R,4R)-4-метил-3-(4-оксо-4,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-1-ил)пиперидин-1-ил]метил}бензонитрил желтое твердое вещество 41% 45 рац-(3R,4R)-трет-бутил 4-метил-3-(4-оксо-4,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат бесцветное твердое вещество 53%

Таблица^b 15 Пр. Название соединения Морфология Выход 46 рац-1-[(3R,4R)-1-(4-фторфенэтил)-4-метилпиперидин-3-ил]-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он бесцветное масло 12%
(две стадии)

47 рац-1-[(3R,4R)-1-циклопентил-4-метилпиперидин-3-ил]-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он бесцветное твердое вещество 55%
(две стадии)

Пример синтеза^b 48

1-{1-[4-(Трет-бутил)циклогексанкарбонил]-4-метилпиперидин-3-ил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он

Реакции в Примере синтеза^b 10 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо рац-1-[(3R,4R)-1-(изобутилсульфонил)-4-метилпиперидин-3-ил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-она использовали Справочные примеры синтеза^b 86a или 86b, полученные в Справочном примере синтеза^b 86, получив два изомера соелинения, указанного в заголовке, Пример синтеза^b 48a (бесцветное аморфное вещество, 5,0 мг, 71%) или Пример синтеза^b 48b (бесцветное аморфное вещество, 4,1 мг, выход 56%).

Примеры синтеза^b 49-53

Реакции в Примере синтеза^b 10 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо рац-1-[(3R,4R)-1-(изобутилсульфонил)-4-метилпиперидин-3-ил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-она использовали соединения, полученные в Справочных примерах синтеза^b 90 и 92-95, получив соединения Примеров синтеза^b 49-53. Названия, морфологии и выходы синтезированных соединений показаны в Таблице^b 16.

Таблица^b 16 Пр. Название соединения Морфология Выход 49 1-(1-бензилпиперидин-4-ил)-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион бесцветное твердое вещество 40% 50 4-{[4-(2,4-диоксо-2,3,4,7-тетрагидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил]метил}бензонитрил бесцветное твердое вещество 69% 51 1-(1-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион бесцветное твердое вещество 59% 52 1-{1-[4-{трифторметил)бензил]пиперидин-4-ил}-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион бесцветное твердое вещество 80% 53 1-циклогексил-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион бесцветное твердое вещество 21%

Примеры синтеза^b 54-58

Реакции в Примере синтеза^b 10 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо рац-1-[(3R,4R)-1-(изобутилсульфонил)-4-метилпиперидин-3-ил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-она использовали соединения, полученные в Справочных примерах синтеза^b 98 и 100-103, получив соединения Примеров синтеза^b 54-58. Названия, морфологии и выходы синтезированных соединений показаны в Таблице^b 17.

Таблица^b 17 Пр. Название соединения Морфология Выход 54 1-(1-бензилпиперидин-4-ил)-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он бесцветное твердое вещество 53% 55 1-{1-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он бледно-желтое твердое вещество 95% 56 1-{1-[4-(трифторметил)бензил]пиперидин-4-ил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он желтое твердое вещество 98% 57 4-{[4-(4-оксо-4,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-1-ил)пиперидин-1-ил]метил}бензонитрил желтое твердое вещество 69% 58 3-фтор-4-{[4-(4-оксо-4,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-1-ил)пиперидин-1-ил]метил}бензонитрил желтое твердое вещество 98%

Примеры синтеза^b 59-67

Реакции в Примере синтеза^b 10 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо рац-1-[(3R,4R)-1-(изобутилсульфонил)-4-метилпиперидин-3-ил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-она использовали соединения, полученные в Справочных примерах синтеза^b 108 и 110-116 и 121, получив соединения Примеров синтеза^b 59-67. Названия, морфологии и выходы синтезированных соединений показаны в Таблице^b 18.

Таблица^b 18 Пр. Название соединения Морфология Выход 59 1-(1-бензилпиперидин-4-ил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2(7H)-он бесцветное твердое вещество 99% 60 1-[1-(бензилсульфонил)пиперидин-4-ил]-3,4-дигидро-IH-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2(7H)-он бесцветное твердое вещество 47% 61 1-[1-(пиридин-3-илметил)пиперидин-4-ил]-3,4-дигидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2(7H)-он бесцветное твердое вещество 43% 62 4-{[4-(2-оксо-2,3,4,7-тетрагидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил) пиперидин-1-ил]метил}бензонитрил коричневое твердое вещество 72% 63 1-{1-[4-(трифторметил)бензил]пиперидин-4-ил}-3,4-дигидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2(7H)-он коричневое твердое вещество 77% 64 4-(2-оксо-2,3,4,7-тетрагидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил)-N-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксамид коричневое твердое вещество 86%

65 1-[1-(3,3,3-трифторпропаноил)пиперидин-4-ил]-3,4-дигидро-1H-пирроло[3',2',:5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2(7H)-он бесцветное твердое вещество 32% 66 1-[1-(тиазол-5-илметил)пиперидин-4-ил]-3,4-дигидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2(7H)-он бесцветное твердое вещество 92% 67 рац-1-[(3R,4R)-1-бензил-4-метилпиперидин-3-ил]-3,4-дигидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2-(7H)-он коричневое твердое вещество 56%

Пример синтеза^b 68

1-(Пиперидин-4-ил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2(7H)-он

1-(1-Бензилпиперидин-4-ил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2(7H)-он (25,6 мг, 0,0708 ммоль), полученный в Примере синтеза^b 59, и 5%-ом палладий на угле (30 мг) в этаноле перемешивали с 10% по весу раствором хлороводорода в метаноле (2 капли) при 50°C в течение 2 часов в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали и выпаривали фильтрат при пониженном давлении, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (9 мг, выход 46%).

Примеры синтеза^b 69-85

Реакции в Примере синтеза^b 10 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо рац-1-[(3R,4R)-1-(изобутилсульфонил)-4-метилпиперидин-3-ил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-она использовали соединения, полученные в Справочных примерах синтеза^b 124 и 128-144, получив соединения Примеров синтеза^b 69-85. Названия, морфологии и выходы синтезированных соединений показаны в Таблицах^b 19 и 20.

Таблица^b 19 Пр. Название соединения Морфология Выход 69 1-(транс-4-(гидроксиметил)циклогексил)-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он бледно-желтое твердое вещество 38% 70 1-(транс-4-метоксициклогексил)-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он коричневое твердое вещество 42% 71 1-(1-{[5-(трифторметил)фуран-2-ил]метил}пиперидин-4-ил)-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он желтое твердое вещество колич. 72 1-{1-[(5-нитрофуран-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он желтое масло 33% 73 этил-5-{[4-(4-оксо-4,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-1-ил)пиперидин-1-ил]метил}фуран-2-карбоксилат желтое аморфное вещество колич.

74 1-[1-(3,4-дифторбензил)пиперидин-4-ил]-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он желтое масло 80% 75 1-[1-(3,4-дихлорбензил)пиперидин-4-ил]-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он желтое твердое вещество колич. 76 1-(1-{[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]метил}пиперидин-4-ил)-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он желтое твердое вещество колич. 77 1-{1-[(2-хлортиазол-5-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он желтое масло 69% 78 1-{1-[4-фтор-3-(трифторметил)бензил]пиперидин-4-ил)-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он желтое твердое вещество 96% 79 1-{1-[(5-нитротиофен-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он коричневое твердое вещество 27% 80 1-{1-[(5-бромфуран-2-ил)метил]пиперидин-4-ил]-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он желтое твердое вещество колич. 81 1-{1-[(5-бромтиофен-2-ил)метил]пиперидин-4-ил]-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он желтое твердое вещество колич. 82 1-{1-[(4-бромтиофен-2- желтое колич.

ил)метил]пиперидин-4-ил]-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он твердое вещество

Таблица^b 20 Пр. Название соединения Морфология Выход 83 1-{1-[(2-бромтиазол-5-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он желтое твердое вещество колич. 84 1-{1-[(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он желтое твердое вещество колич. 85 1-{1-[(1H-индол-5-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он желтое твердое вещество 38%

Пример синтеза^b 86

1-{1-[(2-Метилтиазол-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он

1-(Пиперидин-4-ил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он (30 мг, 0,075 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^b 99, в дихлорметане перемешивали с гидрохлоридом 4-(хлорметил)-2-метилтиазола (13,3 мг, 0,0901 ммоль) и триэтиламином (16 мкл, 0,11 ммоль) при 40°C в течение одного дня. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали хлороформом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток грубо очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол=9/1 (об/об)), и полученный неочищенный продукт растворяли в дихлорметане (2 мл) и перемешивали с трифторуксусной кислотой (1 мл) при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении, остаток растворяли в смеси дихлорметана (2 мл) и метанола (1 мл) и перемешивали с этилендиамином (200 мкл) и 1М водным раствором гидроксида натрия (1 мл) в течение одного дня. После добавления воды, реакционную смесь экстрагировали хлороформом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении, получив указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла (6,3 мг, выход 22%).

Пример синтеза^b 87

1-[1-(5-Хлортиофен-2-карбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он

1-[1-(5-Хлортиофен-2-карбонил)пиперидин-4-ил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он, полученный в Справочном примере синтеза^b 144, в дихлорметане (2 мл) перемешивали с трифторуксусной кислотой (1 мл) при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении, а остаток растворяли в смеси дихлорметана (2 мл) и метанола (1 мл) и перемешивали с этилендиамином (200 мкл) и 1М водным раствором гидроксида натрия (1 мл) в течение одного дня. Выпавший осадок собирали фильтрацией, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (22,8 мг, выход 73%).

Примеры синтеза^b 88-107

Реакции в Примере синтеза^b 14 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо рац-1-[(3R,4R)-1-Бензил-4-метилпиперидин-3-ил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]-метил}-1,2,4,7-тетрагидро-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d][1,3]оксазина использовали соединения, полученные в Справочных примерах синтеза^b 145-157, 167, 169, 170, 173, 174, 177 или 178, получив соединения Примеров синтеза^b 88-107. Названия, морфологии и выходы синтезированных соединений показаны в Таблицах^b 21 и 22.

Таблица^b 21 Пр. Название соединения Морфология Выход 88 1-[1-(2-аминоэтил)пиперидин-4-ил]-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион коричневое твердое вещество 90% 89 1-{1-[(5-бромтиофен-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион бесцветное твердое вещество 77% 90 1-{1-[2-(тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)этил]пиперидин-4-ил}-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион бесцветное твердое вещество 26% 91 1-[1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил]-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион бесцветное твердое вещество 24% 92 1-[1-(2-метилбутил)пиперидин-4-ил]-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион бесцветное твердое вещество 4%

93 1-{1-[2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил]пиперидин-4-ил}-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион бесцветное твердое вещество 13% 94 2-[4-(2,4-диоксо-2,3,4,7-тетрагидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил]ацетонитрил бесцветное твердое вещество 3% 95 1-[1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил]-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион бесцветное твердое вещество 38% 96 5-[4-(2,4-диоксо-2,3,4,7-тетрагидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил]пентаннитрил бесцветное твердое вещество 88% 97 1-[1-(6,6,6-трифторгексил)пиперидин-4-ил]-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион бесцветное твердое вещество 29% 98 4-[4-(2,4-диоксо-2,3,4,7-тетрагидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил]бутаннитрил бесцветное твердое вещество 4%

Таблица^b 22 Пр. Название соединения Морфология Выход 99 1-{1-[(тетрагидрофуран-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион бесцветное твердое вещество 40%

100 3-[4-(2,4-диоксо-2,3,4,7-тетрагидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил]пропаннитрил бесцветное твердое вещество 43% 101 1-[транс-4-(гидроксиметил)циклогексил]-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион бесцветное твердое вещество 74% 102 1-(транс-4-{{(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}циклогексил)-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион бесцветное твердое вещество 75% 103 3-[транс-4-(2,4-диоксо-2,3,4,7-тетрагидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил)циклогексил]акрилонитрил бесцветное твердое вещество 53% 104 1-((1R,2r,3S,5s,7s)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион бесцветное твердое вещество 41% 105 1-((1R,2s,3S,5s,7s)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион коричневое масло 25% 106 1-((1R,2r,3S,5s,7s)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он бесцветное твердое вещество 55% 107 1-((1R,2s,3S,5s,7s)-5-гидроксиадамантан-2-ил)-1H-пирроло[2,3-h][1,6]нафтиридин-4(7H)-он бесцветное твердое вещество 69%

Пример синтеза^b 108

1-[1-(2-Морфолиноэтил)пиперидин-4-ил]-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион

Гидрохлорид 1-(пиперидин-4-ил)-7-{[2-(триметилсилил)-этокси]метил}-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-диона (30,0 мг, 0,0664 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^b 91, и гидрохлорид 4-(2-хлорэтил)морфолина (36,8 мг, 0,198 ммоль) в ацетонитриле (1,5 мл) смешивали с N,N-диизопропилэтиламином (79,5 мкл, 0,462 ммоль) и перемешивали при 60°C в течение 15 часов, а затем с гидрохлоридом 4-(2-хлорэтил)морфолина (36,8 мг, 0,198 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (34,1 мкл, 0,198 ммоль) в течение 30,5 часов. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры, после чего выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (метанол/хлороформ=3/97→12/88 (об/об)). Полученный неочищенный продукт растворяли в дихлорметане (1,5 мл) и перемешивали с трифторуксусной кислотой (0,5 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь подвергали азеотропной перегонке с толуолом при пониженном давлении, а остаток растворяли в метаноле (2 мл) и перемешивали с этилендиамином (75 мкл, 1,12 ммоль) и 1М водным раствором гидроксида натрия (0,8 мл) при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении и, после добавления воды, четыре раза экстрагировали 1-бутанолом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (колонка Hi Flash амино-типа производства Yamazen Corporation: метанол/хлороформ=0/1→9/91 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (1,5 мг, выход 6% (три стадии)).

Пример синтеза^b 109

трет-Бутил-4-({2-[4-(2,4-диоксо-2,3,4,7-тетрагидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил}амино)пиперидин-1-карбоксилат

1-[1-(2-Аминоэтил)пиперидин-4-ил]-1H-пирроло[3',2':5,6]-пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион (20,0 мг, 0,0609 ммоль), полученный в Примере синтеза^b 88, и трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат (24,3 мг, 0,122 ммоль) в смеси метанола (1 мл) и уксусной кислоты (100 мкл) перемешивали с 2-пиколин-бораном (13,0 мг, 0,122 ммоль) при комнатной температуре в течение 17 часов. Реакционную смесь подщелачивали 1М водным раствором гидроксида натрия и четыре раза экстрагировали смесью хлороформа и 2-пропанола. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (метанол/хлороформ=0/1→1/0 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (18,0 мг, выход 57%).

Пример синтеза^b 110

1-(1-{2-[(Циклопропилметил)амино]этил}пиперидин-4-ил)-1H-пирро-ло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион

Реакции в Примере синтеза^b 109 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата использовали циклопропанкарбальдегид, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (5,5 мг, выход 23%).

Пример синтеза^b 111

1-{1-[2-(Пиперидин-4-иламино)этил]пиперидин-4-ил}-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион

трет-Бутил-4-({2-[4-(2,4-диоксо-2,3,4,7-тетрагидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил}амино)пиперидин-1-карбоксилат (16,9 мг, 0,0330 ммоль), полученный в Примере синтеза^b 109, в смеси дихлорметана (1 мл) и метанола (1 мл) перемешивали с трифторуксусной кислотой (100 мкл, 1,31 ммоль) при комнатной температуре в течение 2,5 часов, затем с трифторуксусной кислотой (400 мкл, 5,23 ммоль) при комнатной температуре в течение 2,5 часов, затем с трифторуксусной кислотой (500 мкл, 6,53 ммоль) при комнатной температуре в течение 4,5 часов и затем с трифторуксусной кислотой (2 мл, 26,1 ммоль) при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении, а полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (колонка Hi Flash амино-типа производства Yamazen Corporation: метанол/этилацетат=1/4→4/1 (об/об)), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (4,21 мг, выход 30%).

Пример синтеза^b 112

1-{транс-4-[((R)-3-Гидроксипирролидин-1-ил)метил]циклогексил}-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион

транс-4-(2,4-Диоксо-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-2,3,4,7-тетрагидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил)циклогексанкарбальдегид (30,0 мг, 0,067 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^b 168, в смеси метанола (0,5 мл) и уксусной кислоты (50 мкл) перемешивали с (R)-3-гидрокси-пирролидином (14,3 мг, 0,088 ммоль) и 2-пиколин-бораном (9,4 мг, 0,088 ммоль) при комнатной температуре в течение 1 дня. После добавления 1M водного раствора гидроксида натрия, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол=10/1 (об/об)), получив соединение в виде бесцветного твердого вещества. Полученное бесцветное твердое вещество растворяли в дихлорметане (1,0 мл) и перемешивали с трифторуксусной кислотой (0,4 мл) при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении, а полученный остаток перемешивали с метанолом (0,7 мл), этилендиамином (30 мкл) и 1М водным раствором гидроксида натрия (30 мкл) при комнатной температуре в течение 1 дня. Реакционную смесь фильтровали и промывали полученное твердое вещество водой и метанолом, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (20,0 мг, выход 52% (три стадии)).

Примеры синтеза^b 113-132

Реакции в Примере синтеза^b 112 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо (R)-3-гидрокси-пирролидина использовали гидрохлорид 3-гидроксиазетидина, тиоморфолин-1,1-диоксид, 4,4-дифторпиперидин, 3,3'-иминодипропионитрил, циклопропилметиламин, (R)-3-цианопирролидин, 3,3-диметилазетидин, 2-метиламиноэтанол, 2-(фенилметил)аминоэтанол, 1-трифторметил-1-циклопропиламин, N-(2-аминоэтил)морфолин, гидрохлорид 2-(азетидин-3-ил)ацетонитрила, гидрохлорид 2,2-диметилциклопропиламина, 1-аминометилциклогексанол, гидрохлорид аминоацетонитрила, 4-трифторметилпиперидин, гидрохлорид 3-(трифторметил)азетидин-3-ола, тетрагидрофурилметиламин, 2-метоксиэтанамин или 3-амино-1,1,1-трифтор-2-(пиридин-3-ил)пропан-2-ол, полученный в Справочном примере синтеза^b 179, получив соединения Примеров синтеза^b 113-132. Названия, морфологии и выходы синтезированных соединений показаны в Таблицах^b 23 и 24.

Таблица^b 23 Пр. Название соединения Морфология Выход 113 1-{транс-4-[(3-гидроксиазетидин-1-ил)метил]циклогексил}-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион бесцветное твердое вещество 62%
(3 стадии) 114 1-{транс-4-[(1,1-диоксидотиоморфолино)метил]-циклогексил}-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион бесцветное твердое вещество 33%
(3 стадии)

115 1-{транс-4-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил]циклогексил}-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион бесцветное твердое вещество 68%
(3 стадии) 116 3,3 '-({[транс-4-(2,4-диоксо-2,3,4,7-тетрагидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}азанедиил)-дипропаннитрил бесцветное твердое вещество 63%
(3 стадии) 117 1-(транс-4-{[(циклопропилметил)амино]метил}-циклогексил)-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион бесцветное твердое вещество 45%
(3 стадии) 118 (R)-1-{[транс-4-(2,4-диоксо-2,3,4,7-тетрагидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}пирролидин-3-карбонитрил бесцветное твердое вещество 63%
(3 стадии) 119 1-{транс-4-[(3,3-диметилазетидин-1-ил)метил]циклогексил}-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион Коричневое масло 47%
(3 стадии) 120 1-(транс-4-{[(2- бесцветное 52%

гидроксиэтил)(метил)амино]метил}циклогексил)-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион твердое вещество (3 стадии) 121 1-(транс-4-{[бензил(2-гидроксиэтил)амино]метил}циклогексил)-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион бесцветное твердое вещество 56%
(3 стадии) 122 1-[транс-4-({[1-(трифторметил)циклопропил]амино}метил)цикло-гексил]-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион бесцветное твердое вещество 43%
(3 стадии)

Таблица^b 24 Пр. Название соединения Морфология Выход 123 1-(транс-4-{[(2-морфолиноэтил)амино]метил}циклогексил)-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион бесцветное твердое вещество 17%
(3 стадии) 124 2-(1-{[транс-4-(2,4-диоксо-2,3,4,7-тетрагидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}азетидин-3-ил)ацетонитрил бесцветное твердое вещество 5%
(3 стадии)

125 1-(транс-4-{[(2,2-диметилцикло-пропил)амино]метил}циклогексил)-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион бесцветное твердое вещество 35%
(3 стадии) 126 1-[транс-4-({[(1-гидроксициклогексил)метил]амино}метил)циклогексил]-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион бесцветное твердое вещество 23%
(3 стадии) 127 2-({[транс-4-(2,4-диоксо-2,3,4,7-тетрагидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}амино)-ацетонитрил бесцветное твердое вещество 46%
(3 стадии) 128 1-(транс-4-{[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]метил}циклогексил)-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион бесцветное твердое вещество 70%
(3 стадии) 129 1-(транс-4-{[3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил]метил}циклогексил)-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион коричневое масло 55%
(3 стадии) 130 1-[транс-4-({[(тетрагидрофуран-2- бесцветное 72%

ил)метил]амино}метил)циклогексил]-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион твердое вещество (3 стадии) 131 1-(транс-4-{[(2-метоксиэтил)амино]метил}циклогексил)-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион бесцветное твердое вещество 19%
(3 стадии) 132 1-[транс-4-({[3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-(пиридин-3-ил)пропил]амино}метил)циклогексил]-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион бесцветное твердое вещество 61%
(3 стадии)

Пример синтеза^b 133

транс-4-(2,4-Диоксо-2,3,4,7-тетрагидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил)циклогексанкарбальдегид

1-[транс-4-(Гидроксиметил)циклогексил]-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион (35,0 мг, 0,111 ммоль), полученный в Примере синтеза^b 101, в смеси толуола (1 мл) и диметилсульфоксида (0,25 мл) смешивали с 2-иодоксибензойной кислотой (37,4 мг, 0,133 ммоль) и перемешивали при 50°C в течение 2 часов. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры и перемешивали с насыщенным водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия при комнатной температуре в течение 30 минут. Выпавший осадок собирали фильтрацией, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (26,7 мг, выход 77%).

Пример синтеза^b 134

3-[транс-4-(2,4-Диоксо-2,3,4,7-тетрагидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил)циклогексил]пропан-нитрил

3-[транс-4-(2,4-Диоксо-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-2,3,4,7-тетрагидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил)циклогексил]акрилонитрил (16,2 мг, 0,0347 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^b 170, в тетрагидрофуране (1,0 мл) перемешивали с 5%-ым палладием на угле (10 мг) при комнатной температуре в течение 1 дня в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали и выпаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в дихлорметане (1,0 мл) и перемешивали с трифторуксусной кислотой (0,4 мл) при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении, а полученный остаток перемешивали с метанолом (0,7 мл), этилендиамином (30 мкл) и 1М водным раствором гидроксида натрия (30 мкл) при комнатной температуре в течение 1 дня. Реакционную смесь фильтровали и промывали полученное твердое вещество водой и метанолом, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (2,73 мг, выход 25% (три стадии)).

Пример синтеза^b 135

2-Циано-N-{[транс-4-(2,4-диоксо-2,3,4,7-тетрагидро-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил)циклогексил]-метил}-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид

1-(4-{[(2,2,2-Трифторэтил)амино]метил}циклогексил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион (25,0 мг, 0,048 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^b 169, в N,N-диметилформамиде (1 мл) перемешивали с 2-цианоуксусной кислотой (10 мг, 0,071 ммоль), гексафторфосфатом O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетра-метилурония (27 мг, 0,071 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (16 мкл, 0,095 ммоль) при комнатной температуре в течение 3 дней. После добавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, реакционную смесь экстрагировали хлороформом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол=19/1 (об/об)), получив соединение в виде желтого масла. Полученное желтое масло растворяли в дихлорметане (1,0 мл) и перемешивали с трифторуксусной кислотой (150 мкл) при комнатной температуре в течение 1 дня. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении, а полученный остаток перемешивали с метанолом (1 мл), этилендиамином (50 мкл) и 1М водным раствором гидроксида натрия (50 мкл) при комнатной температуре в течение 1 дня. Выпавший осадок собирали фильтрацией, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (2,70 мг, выход 14% (три стадии)).

Пример синтеза^b 136

1-(транс-4-{[Метил(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}циклогексил)-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион

1-(4-{[(2,2,2-Трифторэтил)амино]метил}циклогексил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион (30 мг, 0,048 моль), полученный в Справочном примере синтеза^b 169, в смеси метанола (1 мл) и уксусной кислоты (100 мкл) перемешивали с раствором формальдегида (37%) (20 мкл) и 2-пиколин-бораном (15 мг, 0,14 ммоль) при комнатной температуре в течение 3 дней. После добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония, реакционную смесь экстрагировали хлороформом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол=19/1 (об/об)), получив соединение в виде бесцветного твердого вещества. Полученное бесцветное твердое вещество растворяли в дихлорметане (1 мл) и перемешивали с трифторуксусной кислотой (150 мкл) при комнатной температуре в течение 1 дня. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении, а полученный остаток перемешивали с метанолом (1 мл), этилендиамином (50 мкл) и 1М водным раствором гидроксида натрия (50 мкл) при комнатной температуре в течение 1 дня. Выпавший осадок собирали фильтрацией, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (24,95 мг, количественный выход (три стадии)).

Пример синтеза^b 137

2-(1-Циклогексил-2,4-диоксо-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-3(2H,4H,7H)-ил)ацетонитрил

1-Циклогексил-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион (20 мг, 0,048 ммоль), полученный в Справочном примере синтеза^b 95, в N,N-диметилформамиде (1 мл) смешивали с карбонатом калия (10 мг, 0,072 ммоль) и 2-хлорацетонитрилом (5,0 мкл, 0,072 ммоль) и перемешивали при 80°C в течение 1 дня. После добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония, реакционную смесь экстрагировали хлороформом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан=1/4→1/3 (об/об)), получив соединение в виде желтого масла. Полученное желтое масло растворяли в дихлорметане (1 мл) и перемешивали с трифторуксусной кислотой (150 мкл) при комнатной температуре в течение 1 дня. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении, а полученный остаток перемешивали с метанолом (1 мл), этилендиамином (50 мкл) и 1М водным раствором гидроксида натрия (50 мкл) при комнатной температуре в течение 1 дня. Выпавший осадок собирали фильтрацией, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (24,5 мг, выход 79% (три стадии)).

Примеры синтеза^b 138-154

Реакции в Примере синтеза^b 137 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 2-хлорацетонитрила использовали иодметан, 2,2,2-трифторэтил-трифторметансульфонат, 2-бромэтанол, 3-бромпропан-1-ол, гидрохлорид 4-(2-хлорэтил)-морфолина, хлор(метокси)метан, 1-бром-4-фторбутан, 1-бром-2-метоксиэтан, 2-бромпропаннитрил, (хлорметил)(метил)сульфан, бромциклопентан, (бромметил)циклопропан, 2-(бромметил)тетра-гидрофуран, 3-(хлорметил)-3-метилоксетан, 2-хлор-N,N-диметил-ацетамид, гидрохлорид 2-хлор-N,N-диметилэтанамина или трет-бутил-4-бромпиперидин-1-карбоксилат, получив соединения Примеров синтеза^b 138-154. Названия, морфологии и выходы синтезированных соединений показаны в Таблицах^b 25 и 26.

Таблица^b 25 Пр. Название соединения Морфология Выход 138 1-циклогексил-3-метил-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион бесцветное твердое вещество 59%
(3 стадии) 139 1-циклогексил-3-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион бесцветное твердое вещество 49%
(3 стадии) 140 1-циклогексил-3-(2-гидроксиэтил)-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион бесцветное твердое вещество 61%
(3 стадии) 141 1-циклогексил-3-(3-гидроксипропил)-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион бесцветное твердое вещество 31%
(3 стадии) 142 1-циклогексил-3-(2-морфолиноэтил)-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион бесцветное твердое вещество 68%
(3 стадии) 143 1-циклогексил-3-(метоксиметил)-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион бесцветное твердое вещество 49%
(3 стадии) 144 1-циклогексил-3-(4-фторбутил)-1H- бесцветное 55%

пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион твердое вещество (3 стадии) 145 1-циклогексил-3-(2-метоксиэтил)-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион бесцветное твердое вещество 60%
(3 стадии) 146 2-(1-циклогексил-2,4-диоксо-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-3(2H, 4H,7H)-ил)пропаннитрил бесцветное твердое вещество 72%
(3 стадии) 147 1-циклогексил-3-[(метилтио)метил]-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион бесцветное твердое вещество 80%
(3 стадии)

Таблица^b 26 Пр. Название соединения Морфология Выход 148 1-циклогексил-3-циклопентил-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион бесцветное твердое вещество 55%
(3 стадии) 149 1-циклогексил-3-(циклопропилметил)-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион бесцветное твердое вещество 99%
(3 стадии) 150 1-циклогексил-3-[(тетрагидрофуран-2-ил)метил]-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион бесцветное твердое вещество 83%
(3 стадии) 151 1-циклогексил-3-[3-гидрокси-2- бесцветное 56%

(гидроксиметил)-2-метилпропил]-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион твердое вещество (3 стадии) 152 2-(1-циклогексил-2,4-диоксо-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-3(2H,4H,7H)-ил)-N,N-диметилацетамид бесцветное твердое вещество 64%
(3 стадии) 153 1-циклогексил-3-[2-(диметиламино)этил]-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион бесцветное твердое вещество 30%
(3 стадии) 154 1-циклогексил-3-(пиперидин-4-ил)-1H-пирроло[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион бесцветное твердое вещество 15%
(3 стадии)

Пример синтеза^b 155

N-{[транс-4-(2,4-Диоксо-2,3,4,7-тетрагидро-1H-пирроло-[3',2':5,6]пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил)циклогексил]метил}-3,3,3-трифтор-N-(2,2,2-трифторэтил)пропанамид

Реакции в Примере синтеза^b 135 проводили по существу таким же образом, за исключением того, что вместо 2-цианоуксусной кислоты использовали 3,3,3-трифторпропановую кислоту, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (1,95 мг, выход 8% (три стадии)).

Структурные формулы соединений, полученных в Справочных Примерах синтеза^b и Примерах синтеза^b, показаны ниже в Таблицах^b 27-44. Физические свойства соединений, полученных в Справочных Примерах синтеза^b и Примерах синтеза^b, показаны ниже в Таблицах^b 45-77.

Таблица^b 27

Таблица^b 28

Таблица^b 29

Таблица^b 30

Таблица^b 31

Таблица^b 32

Таблица^b 33

Таблица^b 34

Таблица^b 35

Таблица^b 36

Таблица^b 37

Таблица^b 38

Таблица^b 39 Таблица^b 40

Таблица^b 41

Таблица^b 42

Таблица^b 43

Таблица^b 44

Таблица^b 45 Спр. пр. Данные 1 ¹H-ЯМР (CD3OD) δ: 3,31 (с, 3H), 3,76 (с, 3H), 7,28 (д, J=5,36 Гц, 1H), 8,18 (д, J=4,76 Гц, 1H), 8,57 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,54 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 167 [M+H]⁺ 2 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,98 (д, J=6,5 Гц, 3H), 1,56-1,83 (м, 3H), 2,20-2,35 (м, 1H), 2,61-2,85 (м, 1H), 3,31 (д, J=10,9 Гц, 1H), 3,53 (д, J=14,9 Гц, 1H), 3,67 (с, 3H), 4,02 (дд, J=13,0, 5,4, 1H), 4,13-4,26 (м, 2H), 7,47 (д, J=2,4 Гц, 2H), 7,55 (д, J=2,38 Гц, 3H), 12,4 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,51 мин

ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 263 [M+H]⁺ 3 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,92 (д, 3H), 1,41-1,53 (м, 3H), 1,90-2,18 (м, 2H), 2,65-2,89 (м, 3H), 3,46 (с, 2H), 7,18-7,40 (м, 5H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,47 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 205 [M+H]⁺ 4 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 6,55 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=8,0, 6,3Гц, 1H), 7,43 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,26 (д, J=6,3 Гц, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,64 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 135,0 [M+H]⁺ 5 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 6,63 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,14 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,39 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,22 (д, J=5,2 Гц, 1H), 10,4 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,16 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 153, 155 [M+H]⁺ 6 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,11 (д, J=7,5 Гц, 18H), 1,84 (септет, J=7,5 Гц, 3H), 6,65 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,06 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,33 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,75 (д, J=5,2 Гц, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 6,91 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 309, 311 [M+H]⁺ 7 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,73 (дд, J=3,6, 2,1Гц, 1H), 7,75 (шир.т, J=3,0 Гц, 1H), 8,68 (с, 1H), 10,4 (с, 1H), 12,5 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,19 мин

ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 181, 183 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 179, 181 [M-H]^- 8 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,29-1,56 (м, 4H), 1,60-1,75 (м, 2H), 1,78-1,92 (м, 2H), 2,07-2,20 (м, 2H), 3,94-4,06 (м, 1H), 6,59 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,10 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,20 (с, 1H), 9,62 (шир.д, J=7,6 Гц, 1H), 9,80 (с, 1H), 11,0 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,02 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 244 [M+H]⁺ 9 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,05 (с, 9H), 0,91 (т, J=8,5 Гц, 2H), 1,25-1,75 (м, 6H), 1,75-1,90 (м, 2H), 2,07-2,20 (м, 2H), 3,54 (т, J=8,5 Гц, 2H), 3,90-4,05 (м, 1H), 5,61 (с, 2H), 6,60 (д, J=3,8 Гц, 1H), 7,09 (д, J=3,8 Гц, 1H), 8,18 (с, 1H), 9,58 (шир.д, J=7,7 Гц, 1H), 9,80 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 5,22 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 374 [M+H]⁺

Таблица^b 46 Спр. пр. Данные 11 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,06 (с, 9H), 0,90-1,00 (м, 2H), 1,10-1,80 (м, 6H), 1,80-1,95 (м, 2H), 1,95-2,10 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 2H), 3,90-4,10 (м, 1H), 4,76 (с, 2H), 4,96 (с, 2H), 5,62 (с, 2H), 6,43 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,20 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,82 (с, 1H).

ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,86 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 388 [M+H]⁺ 12 ¹H-ЯМР (CDCl₃)
δ : -0,06 (с, 9H), 0,90 (т, J=8,3 Гц, 2H), 1,37-1,54 (м, 6H), 1,74-1,92 (м, 2H), 2,02-2,24 (м, 2H), 3,54 (т, J=8,0 Гц, 2H), 3,83-4,04 (м, 3H), 5,58, (с, 2H), 6,52 (д, J=3,9 Гц,1H), 6,74-6,94 (м, 1H), 7,08 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,79 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,02 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 375 [M+H]⁺ 13 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,05 (с, 9H), 0,92, (т, J=8,3 Гц, 2H), 1,23-1,50 (м, 3H), 1,57-1,84 (м, 2H), 1,84-2,02 (м, 3H), 2,63-2,67 (м, 2H), 3,54 (т, J=8,0 Гц, 2H), 4,00-4,23 (м, 1H), 4,36 (д, J=2,1 Гц, 2H), 5,20 (с, 1H), 5,65 (с, 2H), 6,49 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,30 (д, J=3,9 Гц 1H), 7,97 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,79 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 401 [M+H]⁺ 14 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,46 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 385 [M+H]⁺ 15 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,06 (т, J=8,1 Гц, 2H), 3,61 (т, J=8,1 Гц, 2H), 4,48 (шир.с, 1H), 6,50 (дд, J=5,4, 6,9 Гц, 1H), 7,24 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,81 (д, J=5,4 Гц, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,50 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 121 [M+H]⁺ 16 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,07 (т, J=8,4 Гц, 2H), 3,65 (т, J=8,1

Гц, 2H), 4,50 (шир.с, 1H), 7,32 (с, 1H), 7,85 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,52 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 199, 201 [M+H]⁺ 17 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 6,40-6,50 (м, 1H), 7,30-7,40 (м, 1H), 8,07 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,35 (д, J=1,5 Гц, 1H), 9,50 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,52 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 197, 199 [M+H]⁺ 18 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 1,36 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 213, 215 [M+H]⁺ 19 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,06 (с, 9H), 0,90 (т, J=8,1 Гц, 2H), 3,52 (т, J=7,8 Гц, 2H), 5,63 (с, 2H), 6,60 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,38 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,41 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 5,54 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 361, 363, 365 [M+H]⁺ 20 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ:-0,06 (с, 9H), 0,90 (т, J=8,1 Гц, 2H), 1,30-1,70 (м, 6H), 1,80-1,90 (м, 2H), 2,10-2,20 (м, 2H), 3,53 (т, J=8,1 Гц, 2H), 3,90-4,00 (м, 1H), 4,97 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,58 (с, 2H), 6,51 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,12 (д, J=3,9 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 5,42 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 424, 426 [M+H]⁺

Таблица^b 47 Спр. пр. Данные 21 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 5,01 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 388 [M+H]⁺ 23 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,01 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 402 [M+H]⁺ 24 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,06 (с, 9H), 0,93 (т, J=8,1 Гц, 2H), 1,50-1,95 (м, 6H), 2,00-2,15 (м, 2H), 2,20-2,30 (м, 2H), 3,56 (т, J=8,1 Гц, 2H), 4,85-5,00 (м, 1H), 5,80 (с, 2H), 6,43 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,81 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,43 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,1 Гц, 1H), 9,41 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,64 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 398 [M+H]⁺ 25 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 5,46 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 387, 389 [M+H]⁺ 26 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,30-1,60 (м, 4H), 1,60-1,80 (м, 2H), 1,80-1,95 (м, 2H), 2,10-2,25 (м, 2H), 3,07 (с, 3H), 3,95-4,10 (м, 1H), 6,61 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,15-7,25 (м, 2H), 8,54 (с, 1H), 11,82 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,31 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 294 [M+H]⁺ 28 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,87 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 434 [M+H]⁺ 29 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,26 мин

ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 390 [M+1]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 388 [M-1]^- 30 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,05 (с, 9H), 0,91 (т, J=8,1 Гц, 2H), 1,35-1,45 (м, 5H), 1,60-1,70 (м, 1H), 1,75-1,90 (м, 2H), 2,05-2,20 (м, 2H), 3,54 (т, J=7,8 Гц, 2H), 3,90-4,05 (м, 1H), 5,58 (с, 2H), 5,55-5,70 (м, 2H), 6,59 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,08 (д, J=3,9 Гц, 1H), 8,29 (с, 1H), 9,32 (д, J=7,5 Гц, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,02 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 389 [M+H]⁺ 31 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,97 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 417 [M+H]⁺ 32 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,06 (с, 9H), 0,93 (т, J=8,1 Гц, 2H), 1,50-2,00 (м, 6H), 2,00-2,15 (м, 2H), 2,20-2,40 (м, 2H), 3,56 (т, J=8,1 Гц, 2H), 4,70-4,85 (м, 1H), 5,79 (с, 2H), 6,77 (д, J=4,2 Гц, 1H), 7,51 (д, J=3,9 Гц, 1H), 8,50 (с, 1H), 9,32 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,42 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 399 [M+H]⁺ 33 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,06 (с, 9H), 0,85-1,00 (м, 2H), 2,76 (с, 3H), 3,50-3,60 (м, 2H), 5,68 (с, 2H), 6,74 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,44 (с, J=3,6 Гц, 1H), 8,66 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,87 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 325, 327 [M+H]⁺

Таблица^b 48 Спр. пр. Данные 34 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,06 (с, 9H), 0,90 (т, J=8,1 Гц, 2H), 0,98 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,60-1,85 (м, 2H), 1,90-2,00 (м, 1H), 2,20-2,30 (м, 1H), 2,25-2,35 (м, 1H), 2,67 (с, 3H), 2,70-2,90 (м, 2H), 3,45-3,60 (м, 4H), 4,30-4,40 (м, 1H), 5,57 (с, 2H), 6,58 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,00 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,10-7,40 (м, 5H), 8,66 (с, 1H), 10,70 (д, J=9,9 Гц, 1H). 35 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,08 (с, 9H), 0,86 (д, J=6,9 Гц, 3H), 0,91 (т, J=8,1 Гц, 2H), 1,70-2,00 (м, 2H), 2,40-2,60 (м, 2H), 2,75-2,90 (м, 2H), 2,95-3,05 (м, 1H), 3,50-3,65 (м, 4H), 5,35-5,45 (м, 1H), 5,78 (дд, J=10,5, 15,0 Гц, 2H), 6,39 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,81 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,25-7,40 (м, 5H), 7,41 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,54 (шир.с, 1H), 9,41 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,59 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 503 [M+H]⁺ 36 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,06 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 413 [M+H]⁺ 37 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,06 (с, 9H), 0,93 (т, J=8,1 Гц, 2H), 1,02 (д, J=7,5 Гц, 3H), 1,14 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,80-1,90 (м, 1H), 2,15-2,45 (м, 2H), 2,65-2,80 (м, 1H), 2,87 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,15-3,35 (м, 1H), 3,56 (т, J=8,1 Гц, 2H), 3,55-3,75 (м, 2H), 3,85-3,95 (м, 1H),

5,35-5,45 (м, 1H), 5,80 (с, 2H), 6,40 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,75 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,46 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,60 (д, J=8,1 Гц, 1H), 9,42 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,52 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 533 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 577 [M+HCOO]^- 38 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,54 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 349 [M+H]⁺ 39 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,06 (с, 9H), 0,87-0,95 (м, 2H), 0,98 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,59-1,80 (м, 2H), 1,87-2,04 (м, 1H), 2,14-2,24 (м, 1H), 2,38-2,41 (м, 1H), 2,85-2,89 (м, 2H), 3,47-3,62 (м, 4H), 4,28-4,39 (м, 1H), 5,59 (с, 2H), 6,59 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,04 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,17-7,39 (м, 5H), 8,20 (с, 1H), 9,87 (с, 1H), 10,0 (д, J=9,5 Гц, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,57 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 479 [M+H]⁺ 40 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,07 (с, 9H), 0,86-0,92 (м, 2H), 1,01 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,43-1,96 (м, 3H), 2,07-2,14 (м, 1H), 2,25-2,28 (м, 1H), 2,78-2,93 (м, 2H), 3,46-3,55 (м, 4H), 4,20-4,31 (м, 1H), 4,77 (дд, J=20,8, 12,2 Гц, 2H), 5,57 (с, 2H), 5,95 (д, J=9,8 Гц, 1H), 6,51 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,07 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,18-7,29 (м, 5H), 7,87 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,04 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 481 [M+H]⁺

41 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,91 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 363 [M+H-SEM]⁺ 42 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,30 (шир.с, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,49 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,89 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 198, 200 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 196, 198 [M-H]^-

Таблица^b 49 Спр. пр. Данные 43 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,54 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 214, 216 [M+H]⁺ 44 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,50 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,57 (д, J=1,8 Гц, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,74 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 232, 234, 236 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 230, 232, 234 [M-H]^- 46 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,04 (с, 9H), 0,94 (т, J=8,4 Гц, 2H), 2,79 (с, 3H), 3,62 (т, J=8,4 Гц, 2H), 5,69 (с, 2H), 8,30 (с, 1H), 8,73 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,31 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 326, 328 [M+H]⁺ 47 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,03 (с, 9H), 0,93 (т, J=8,4 Гц, 2H), 1,22-1,78 (м, 6H), 1,78-1,90 (м, 2H), 2,03-2,18 (м, 2H), 2,63 (с, 3H), 3,61 (т, J=8,4 Гц, 2H), 4,87-5,03

(м, 1H), 5,58 (с, 2H), 7,88 (с, 1H), 8,69 (с, 1H), 10,10 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 5,19 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 389 [M+H]⁺ 48 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,04 (с, 9H), 0,95 (т, J=8,4 Гц, 2H), 1,20-1,38 (м, 1H), 1,58-2,24 (м, 9H), 3,65 (т, J=8,4 Гц, 2H), 5,77 (с, 2H), 6,46 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,40-6,55 (м, 1H), 7,81 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 9,47 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,66 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 399 [M+H]⁺

Таблица^b 50 Спр. пр. Данные 49 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,04 (с, 9H), 0,92 (т, J=8,4 Гц, 2H), 2,74 (с, 3H), 3,53 (т, J=8,7 Гц, 2H), 5,64 (с, 2H), 7,48 (с, 1H), 8,54 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 5,19 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 403, 405 [M+H]⁺ 50 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,07 (с, 9H), 0,72 (д, J=6,3 Гц, 3H), 0,96 (т, J=8,1 Гц, 2H), 1,45-1,60 (м, 1H), 1,70-1,90 (м, 2H), 2,05-2,18 (м, 1H), 2,31-2,42 (м, 1H), 2,71 (с, 3H), 2,88-3,00 (м, 1H), 3,10-3,22 (м, 1H), 3,51-3,69 (м, 4H), 4,60-4,80 (м, 1H), 5,61 (дд, J=10,8, 16,2 Гц, 2H), 7,21-7,43 (м, 6H), 8,65 (с, 1H),

ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,86 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 571, 573 [M+H]⁺ 51 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,08 (с, 9H), 0,20 (д, J=6,9 Гц, 3H), 0,90 (т, J=8,7 Гц, 2H), 1,40-1,52 (м, 1H), 1,62-1,72 (м, 1H), 1,82-2,00 (м, 1H), 2,05-2,20 (м, 1H), 2,70-2,82 (м, 1H), 3,02-3,17 (м, 1H), 3,50-3,60 (м, 4H), 3,60-3,71 (м, 1H), 5,40-5,50 (м, 1H), 5,74 (дд, J=13,8, 10,5 Гц, 2H), 6,44 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,20-7,45 (м, 5H), 7,47 (с, 1H), 9,34 (с, 1H), 9,49 (д, J=7,8 Гц, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,89 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 581, 583 [M+H]⁺ 52 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,05 (с, 9H), 0,91 (т, J=8,4 Гц, 2H), 2,74 (с, 3H), 3,52 (т, J=8,1 Гц, 2H), 5,63 (с, 2H), 7,40 (с, 1H), 8,54 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 5,00 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 359, 361 [M+H]⁺ 53 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,67 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 527, 529 [M+H]⁺ 54 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,10 (с, 9H), 0,27 (д, J=6,9 Гц, 3H), 0,90 (т, J=8,4 Гц, 2H), 1,41-1,56 (м, 1H), 1,60-1,80 (м, 1H), 1,86-2,03 (м, 1H), 2,06-2,20 (м, 1H), 2,68-2,80 (м, 1H), 3,05-3,20 (м, 1H), 3,50-3,70 (м, 5H), 5,35-5,42 (м, 1H), 5,74 (с, 2H), 6,44 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,22-7,48 (м, 6H), 9,34 (с, 1H), 9,45 (д, J=8,1 Гц, 1H).

ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,60 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 537, 539 [M+H]⁺ 55 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,79 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 311, 313 [M+H]⁺ 56 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,07 (с, 9H), 0,90 (т, J=8,4 Гц, 2H), 1,00 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,91 (quint, J=7,2 Гц, 2H), 3,53 (т, J=8,4 Гц, 2H), 5,10-5,20 (м, 1H), 5,65 (с, 2H), 6,60 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,36 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,45 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,81 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 341, 343 [M+H]⁺ 57 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 5,21 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 339, 341 [M+H]⁺ 58 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,71 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 507 [M+H]⁺

Таблица^b 51 Спр. пр. Данные 59 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,10 (с, 9H), 0,85 (д, J=7,2 Гц, 3H), 0,90 (т, J=9,0 Гц, 2H), 1,70-1,85 (м, 1H), 1,85-2,00 (м, 1H), 2,19 (с, 3H), 2,35-2,58 (м, 2H), 2,75-2,90 (м, 2H), 3,00-3,12 (м, 1H), 3,50-3,70 (м, 4H), 5,33-5,41 (м, 1H), 5,77 (дд, J=9,9, 15,0 Гц, 2H), 6,79 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,20-7,40 (м, 6H), 8,51 (шир.с, 1H), 9,45 (с, 1H),

ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,74 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 517 [M+H]⁺ 60 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,24 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 581, 583 [M+H]⁺ 61 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,05 (с, 9H), 0,85-0,95 (м, 2H), 0,99 (д, J=7,5 Гц, 3H), 1,85-1,95 (м, 1H), 2,25-2,35 (м, 1H), 2,65-2,75 (м, 1H), 3,35-3,45 (м, 1H), 3,58 (т, J=8,1 Гц, 2H), 3,65-3,85 (м, 2H), 3,90-4,00 (м, 1H), 5,40-5,50 (м, 1H), 5,80 (с, 2H), 6,36 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,75 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,46 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,70-7,85 (м, 2H), 7,90-7,95 (м, 1H), 8,10-8,15 (м, 1H), 9,40 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,56 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 578 [M+H]⁺ 62 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,07 (с, 9H), 0,88-0,96 (м, 5H), 1,82-1,98 (м, 1H), 2,10-2,29 (м, 1H), 2,55-2,70 (м, 1H), 3,08-3,21 (м, 1H), 3,42-3,64 (м, 4H), 3,70-3,82 (м, 1H), 5,40-5,50 (м, 1H), 5,80 (с, 2H), 6,40 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,68 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,46 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,60 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,76 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,95 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,06 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,12 (с, 1H), 9,41 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,59 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 578 [M+H]⁺ 63 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,07 (с, 9H), 0,82-0,99 (м, 2H), 1,03 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,26 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,70-1,85

(м, 1H), 2,65-2,80 (м, 1H), 3,24-3,42 (м, 1H), 3,57 (т, J=8,4 Гц, 2H), 3,66-3,84 (м, 1H), 3,90-4,02 (м, 1H), 4,10-4,29 (м, 4H), 5,12-5,22 (м, 1H), 5,76-5,84 (м, 2H), 6,40 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,72 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,44 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,54 (д, J=3,9 Гц, 1H), 9,43 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,27 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 485 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 529 [M+HCOO]^- 64 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,08 (с, 9H), 0,92 (т, J=8,4 Гц, 2H), 1,04 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,80-1,95 (м, 1H), 2,08-2,25 (м, 1H), 2,70-2,88 (м, 1H), 3,42-3,60 (м, 1H), 3,56 (т, J=8,4 Гц, 2H), 3,65-3,82 (м, 2H), 4,32-4,46 (м, 1H), 5,21-5,38 (м, 1H), 5,78 (с, 2H), 6,38 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,72 (д, J=4,2 Гц, 1H), 6,95-7,10 (м, 1H), 7,20 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,44 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,45-7,60 (м, 3H), 7,99 (д, J=8,1 Гц, 1H), 9,38 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,60 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 600 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 598 [M-H]^-

Таблица^b 52 Спр. пр. Данные 65 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,09 (с, 9H), 0,80-0,92 (м, 2H), 0,95 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,70-1,84 (м, 1H), 2,06-2,22 (м,

1H), 2,60-2,73 (м, 1H), 3,11-3,28 (м, 1H), 3,37-3,59 (м, 2H), 3,78-3,91 (м, 1H), 4,27-4,41 (м, 1H), 4,50-4,63 (м, 1H), 5,09-5,20 (м, 1H), 5,47 (д, J=10,8 Гц, 1H), 5,63 (д, J=10,2 Гц, 1H), 6,04 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,67 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,17-7,40 (м, 3H), 7,41 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,78 ( (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,07 (с, 1H), 8,74 (с, 1H), 9,66 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,74 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 600 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 598 [M-H]^- 66 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,62 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 585 [M+H]⁺ 67 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,68 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 585 [M+H]⁺ 68 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,51 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 549 [M+H]⁺ 69 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,06 (с, 9H), 0,82-0,99 (м, 5H), 1,80-1,96 (м, 1H), 2,09-2,28 (м, 1H), 2,51-2,68 (м, 1H), 3,07-3,26 (м, 1H), 3,42-3,63 (м, 4H), 3,70-3,81 (м, 1H), 5,39-5,48 (м, 1H), 5,80 (дд, 10,5, 12,9 Гц, 2H), 6,39 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,67 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,45 (д, J=4,2 Гц, 1H), 7,63 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,77 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,03 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,09 (с, 1H), 9,42 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,82 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 621 [M+H]⁺

70 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,69 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 585 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 629 [M+HCOO]- 71 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,72 мин
ЖХ/МС (ESI+) m/z; 547 [M+H]⁺ 72 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,88 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 222 [M+H]⁺ 73 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,86 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 540 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 538 [M-H]^- 74 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,52 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 235 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 233 [M-H]^- 75 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,97 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 553 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 551 [M-H]^- 76 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,34 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 509 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 553 [M+HCOO]^- 77 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 1,26 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 571 [M+H]⁺

Таблица^b 53 Спр. пр. Данные 78 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,21 мин

ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 571 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 615 [M+HCOO]^- 79 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,85 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 571 [M+H]⁺ 80 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,89 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 528 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 572 [M+HCOO]^- 81 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,45 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 528 [M+H]⁺ 82 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,89 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 528 [M+H]⁺ 83 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,15 (с, 9H), 0,93 (т, J=8,1 Гц, 2H), 1,01 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,44 (с, 9H), 1,70-1,80 (м, 1H), 1,95-2,10 (м, 1H), 2,60-2,77 (м, 1H), 3,25-3,45 (м, 1H), 3,57 (т, J=8,1 Гц, 2H), 3,64-3,90 (м, 2H), 4,00-4,20 (м, 1H), 5,10-5,22 (м, 1H), 5,80 (дд, J=10,8, 13,2 Гц, 2H), 6,48 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,72 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,44 (д, J=4,2 Гц, 1H), 7,57 (д, J=8,4 Гц, 1H), 9,43 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,55 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 513 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 557 [M+HCOO]^- 84 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,04 (с, 9H), 0,87-1,08 (м, 5H), 1,71-2,10 (м, 2H), 2,40-3,30 (м, 8H), 3,58-3,72 (м, 2H), 5,40-5,54 (м, 1H), 5,80-5,94 (м, 2H), 6,37 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,87 (д, J=3,9 Гц, 1H), 6,99-7,15 (м,

2H), 7,15-7,30 (м, 2H), 7,30-7,45 (м, 1H), 7,49 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,44 (шир.с, 1H), 9,50 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,14 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 535 [M+H]⁺ 85 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,89 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 481 [M+H]⁺ 86a ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 3,17 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 579 [M+H]⁺ 86b ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 3,09 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 579 [M+H]⁺ 87 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,66 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 327, 329 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 325, 327 [M-H]^- 88 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,06 (с, 9H), 0,91 (т, J=8,4 Гц, 2H), 3,53 (т, J=8,4 Гц, 2H), 5,68 (с, 2H), 6,71 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,45 (д, J=3,9 Гц, 1H), 8,81 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,40 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 326, 328 [M+H]⁺

Таблица^b 54 Спр. пр. Данные 89 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,06 (с, 9H), 0,90 (т, J=7,5 Гц, 2H), 1,60-1,84 (м, 2H), 2,07-2,19 (м, 2H), 2,21-2,38 (м, 2H), 2,77-2,91 (м, 2H), 3,46 (м, 4H), 3,92-4,10 (м, 1H), 5,57 (с, 4H), 6,58 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,08 (д,

J=3,9 Гц, 1H), 7,20-7,38 (м, 5H), 8,30 (с, 1H), 9,39 (д, J=7,5 Гц, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,89 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 480 [M+H]⁺ 90 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,05 (с, 9H), 0,93 (т, J=8,7 Гц, 2H), 1,80-1,96 (м, 2H), 2,10-2,28 (м, 1H), 2,94-3,22 (м, 4H), 3,56 (т, J=8,7 Гц, 2H), 3,59 (с, 2H), 4,68-4,85 (м, 1H), 5,73 (с, 2H), 6,74 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,22-7,48 (м, 6H), 8,03 (с, 1H), 9,04 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,18 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 506 [M+H]⁺ 91 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,90 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 416 [M+H]⁺ 92 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,04 (с, 9H), 0,94 (т, J=8,1 Гц, 2H), 1,84-1,98 (м, 2H), 2,18-2,32 (м, 2H), 3,00-3,18 (м, 4H), 3,57 (т, J=8,1 Гц, 2H), 3,65 (с, 2H), 4,70-4,84 (м, 1H), 5,75 (с, 2H), 6,73 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,45 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,64 (д, J=8,1 Гц, 2H), 8,09 (с, 1H), 9,06 (с, 1H),
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,23 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 531 [M+H]⁺ 93 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,05 (с, 9H), 0,93 (т, J=7,5 Гц, 2H), 1,81-1,96 (м, 2H), 2,18-2,30 (м, 2H), 2,93-3,26 (м, 4H), 3,51-3,62 (м, 2H), 3,71 (с, 2H), 4,66-4,83 (м, 1H), 5,74 (с, 2H), 6,66-6,80 (м, 2H), 7,44 (д, J=4,2 Гц, 1H), 8,03 (шир.с, 1H), 9,05 (с, 1H).

ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,21 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 546, 548 [M+H]⁺ 94 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,05 (с, 9H), 0,93 (т, J=8,1 Гц, 2H), 1,80-1,96 (м, 2H), 2,13-2,30 (м, 2H), 2,95-3,16 (м, 4H), 3,56 (т, J=8,1 Гц, 2H), 3,64 (с, 2H), 4,70-4,82 (м, 1H), 5,74 (с, 2H), 6,73 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,40-7,68 (м, 5H), 8,14 (с, 1H), 9,05 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,43 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 574 [M+H]⁺ 95 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,87 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 415 [M+H]⁺ 96 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,06 (с, 9H), 0,88 (т, J=8,1 Гц, 2H), 2,76 (с, 3H), 3,48-3,62 (м, 2H), 5,67 (с, 2H), 6,74 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,43 (д, J=3,9 Гц, 1H), 8,72 (с, 1H), 97 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,32 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 479 [M+H]⁺ 98 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,18 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 489 [M+H]⁺ 99 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,88 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 399 [M+H]⁺

Таблица^b 55 Спр. пр. Данные 100 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,50 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 529, 531 [M+H]⁺

101 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,50 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 557 [M+H]⁺ 102 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,26 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 514 [M+H]⁺ 103 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,98 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 532 [M+H]⁺ 104 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,35 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 335 [M+H]⁺ 105 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,30 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 465 [M+H]⁺ 106 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,07 (с, 9H), 0,85-0,98 (м, 2H), 1,52-1,79 (м, 2H), 2,04-2,38 (м, 4H), 2,79-2,95 (м, 2H), 3,44-3,62 (м, 4H), 3,89-4,06 (м, 1H), 4,70 (с, 2H), 5,58 (с, 2H), 6,49 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,11 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,23-7,40 (м, 5H), 7,82 (с, 1H), 107 ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: -0,03 (с, 9H), 0,92 (т, J=8,0 Гц, 2H), 1,70-1,91 (м, 2H), 2,12-2,51 (м, 4H), 2,90-3,10 (м, 2H), 3,54-3,78 (м, 4H), 3,96 (с, 2H), 4,02-4,19 (м, 1H), 5,61 (с, 2H), 6,65 (д, J=4,2 Гц, 1H), 7,28 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,31-7,53 (м, 5H), 7,84 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,37 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 466 [M+H]⁺ 108 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,24 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 492 [M+H]⁺ 109 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,96 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 402 [M+H]⁺

110 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,45 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 556 [M+H]⁺ 111 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,05 (с, 9H), 0,81-1,06 (м, 2H), 1,55-2,05 (м, 3H), 2,05-2,29 (м, 1H), 2,93-3,20 (м, 4H), 3,46-3,70 (м, 4H), 4,11-4,28 (м, 1H), 4,29-4,49 (м, 2H), 5,13 (с, 1H), 5,65 (с, 2H), 6,47 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,21-7,41 (м, 2H), 7,78 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,98 (с, 1H), 8,45-8,67 (м, 2H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,92 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 493 [M+H]⁺ 112 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,26 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 517 [M+H]⁺ 113 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,48 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 560 [M+H]⁺ 114 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,03 (с, 9H), 0,87-1,05 (м, 2H), 1,50-1,89 (м, 4H), 2,02-2,28 (м, 2H), 2,92-3,25 (м, 2H), 3,60 (т, J=8,3 Гц, 2H), 4,30-3,72 (м, 3H), 5,70 (с, 2H), 6,44 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,37 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,79 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 8,69 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,87 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 529 [M+H]⁺

Таблица^b 56 Спр. пр. Данные 115 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,05 (с, 9H), 0,80-1,03 (м, 2H),

1,53-1,77 (м, 4H), 1,93-2,13 (м, 2H), 3,10-3,40 (м, 2H), 3,55 (т, J=8,3 Гц, 2H), 3,90-4,07 (м, 1H), 4,31-4,53 (м, 2H), 4,82-4,98 (м, 1H), 5,21 (с, 1H), 5,67 (с, 2H), 6,35-6,48 (м, 1H), 7,35 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,01 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,17 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 512 [M+H]⁺ 116 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,99 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 499 [M+H]⁺ 117 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,52 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 349 [M+H]⁺ 118 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,57 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 479 [M+H]⁺ 119 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,91 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 481 [M+H]⁺ 120 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,42 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 480 [M+H]⁺ 121 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,36 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 506 [M+H]⁺ 122 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,92-1,19 (м, 4H), 1,41-1,51 (м, 1H), 1,74-1,96 (м, 4H), 2,55-2,68 (м, 1H), 3,45 (д, J=6,3 Гц, 2H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 0,29 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 130 [M+H]⁺ 123 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,33 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 418 [M+H]⁺ 124 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,16 мин

ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 428 [M+H]⁺ 125 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,62 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 230 [M+H]⁺ 126 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,39 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 130 [M+H]⁺ 127 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,43 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 418 [M+H]⁺ 128 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,08 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 428 [M+H]⁺ 129 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,58 мин
ЖХ/МС (ESI+) m/z; 547 [M+H]⁺ 130 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,52 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 524 [M+H]⁺ 131 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,38 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 551 [M+H]⁺ 132 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,34 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 525 [M+H]⁺ 133 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,56 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 557, 558, 559 [M+H]⁺

Таблица^b 57 Спр. пр. Данные 134 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,46 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 558 [M+H]⁺ 135 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,44 мин

ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 530, 532 [M+H]⁺ 136 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,56 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 575 [M+H]⁺ 137 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,28 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 540 [M+H]⁺ 138 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,30 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 557, 559 [M+H]⁺ 139 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,56 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 573, 575 [M+H]⁺ 140 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,50 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 573, 575 [M+H]⁺ 141 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,44 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 574, 576 [M+H]⁺ 142 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,46 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 569 [M+H]⁺ 143 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,19 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 528 [M+H]⁺ 144 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,33 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 543, 545 [M+H]⁺

Таблица^b 58 Спр. пр. Данные 145 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,21 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 559 [M+H]⁺ 146 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,32 мин

ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 590, 592 [M+H]⁺ 147 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,22 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 544 [M+H]⁺ 148 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,05 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 470 [M+H]⁺ 149 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,19 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 486 [M+H]⁺ 150 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,02 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 528 [M+H]⁺ 151 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,04 (с, 9H), 0,91-0,97 (м, 2H), 1,98 (д, J=12,3 Гц, 2H), 2,59 (т, J=11,7 Гц, 2H), 3,00-3,15 (м, 4H), 3,54-3,59 (м, 2H), 3,66 (с, 2H), 4,73-4,81 (м, 1H), 5,75 (с, 2H), 6,84 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,48 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,32 (шир.с, 1H), 9,06 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,35 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 455 [M+H]⁺ 152 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,05 (с, 9H), 0,94 (т, J=8,3 Гц, 2H), 1,87 (д, J=10,8 Гц, 2H), 2,67 (т, J=12 Гц, 2H), 2,98-3,21 (м, 6H), 3,56 (т, J=8,3 Гц, 2H), 4,71-4,79 (м, 1H), 5,74 (с, 2H), 6,71 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,45 (д, J=3,9 Гц, 1H), 8,08 (шир.с, 1H), 9,05 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,71 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 498 [M+H]⁺ 153 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,00 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 497 [M+H]⁺ 154 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,33 мин

ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 554 [M+H]⁺ 155 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,99 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 483 [M+H]⁺ 156 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,05 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 500 [M+H]⁺ 157 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,04 (с, 9H), 0,93 (т, J=8,4 Гц, 2H), 1,90 (д, J=12,3 Гц, 2H), 2,32 (т, J=11,1 Гц, 2H), 2,57 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,81 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,01-3,17 (м, 4H), 3,56 (т, J=8,3 Гц, 2H), 4,71-4,79 (м, 1H), 5,74 (с, 2H), 6,72 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,45 (д, J=3,9 Гц, 1H), 8,12 (шир.с, 1H), 9,05 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,97 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 469 [M+H]⁺ 158 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,33 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 168 [M+H]⁺

Таблица^b 59 Спр. пр. Данные 159a ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,52-1,80 (м, 9H), 2,05-2,25 (м, 3H), 3,60-3,75 (м, 1H), 4,90-5,15 (м, 1H), 5,10 (с, 2H), 7,25-7,45 (м, 5H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,63 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 302 [M+H]⁺ 159b ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,41-1,53 (м, 3H), 1,53-1,91 (м, 7H), 2,01-2,25 (м, 3H), 3,73-3,86 (м, 1H), 4,98-5,02 (м, 1H),

5,10 (с, 2H), 7,28-7,43 (м, 5H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,63 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 302 [M+H]⁺ 160 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,20 (д, J=12,3 Гц, 2H), 1,57 (м, 5H), 1,72 (с, 1H), 1,92-1,96 (м, 5H), 2,83 (с, 1H), 4,26 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,33 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 168 [M+H]⁺ 161 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,27 (д, J=12,7 Гц, 2H), 1,41-1,63 (м, 6H), 1,76-2,02 (м, 5H), 2,75-2,80 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,33 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 168 [M+H]⁺ 162 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,48 (с, 9H), 4,70 (с, 4H), 163 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,46 (с, 9H), 4,58-4,65 (м, 2H), 4,68-4,74 (м, 2H), 5,36-5,41 (м, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,44 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 195 [M+H]⁺ 164 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (с, 9H), 2,64 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,79-2,94 (м, 1H), 3,69 (дд, J=8,8, 5,5 Гц, 2H), 4,13 (дд, J=8,8, 8,3 Гц, 2H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,20 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 197 [M+H]⁺ 165 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,33 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 97 [M+H]⁺ 166 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,05 (с, 9H), 0,95 (т, J=8,4 Гц, 2H), 1,23 (м, 2H), 1,47 (м, 3H), 2,00 (д, J=8,7 Гц, 2H), 2,33

(д, J=8,7 Гц, 2H), 3,58 (м, 4H), 5,63 (шир.с, 4H), 6,62 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,13 (д, J=4,0 Гц, 1H), 8,33 (с, 1H), 9,29 (д, J=7,8 Гц, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,99 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 419 [M+H]⁺ 167 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,04 (с, 9H), 0,97 (т, J=8,4 Гц, 2H), 1,28 (м, 2H), 1,43 (м, 1H), 1,74 (м, 1H), 2,09 (м, 4H), 2,80 (м, 2H), 3,60 (т, J=8,4 Гц, 2H), 3,60 (м, 2H), 4,75 (м, 1H), 5,78 (с, 2H), 6,74 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,47 (д, J=4,0 Гц, 1H), 8,41 (с, 1H), 9,10 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,33 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 445 [M+H]⁺

Таблица^b 60 Спр. пр. Данные 168 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,04 (с, 9H), 0,95 (т, J=8,1 Гц, 2H), 1,53 (м, 2H), 2,06 (м, 4H), 2,42 (м, 1H), 2,85 (м, 2H), 3,60 (т, J=8,1 Гц, 2H), 4,75 (м, 1H), 5,78 (шир.с, 2H), 6,70 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,79 (д, J=4,0 Гц, 1H), 8,67 (шир.с, 1H), 9,10 (с, 1H), 9,79 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,52 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 443 [M+H]⁺ 169 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,06 (с, 9H), 0,96 (т, J=8,1 Гц, 2H), 1,19 (м, 2H), 1,30 (шир.с, 1H), 1,67 (шир.с, 1H), 2,07 (м, 4H), 2,08 (м, 2H), 2,80 (м, 2H), 3,25 (м, 2H), 3,60

(т, J=8,1 Гц, 2H), 4,74 (м, 1H), 5,78 (шир.с, 2H), 6,73 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,47 (д, J=4,0 Гц, 1H), 9,10 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,27 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 526 [M+H]⁺ 170 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,06 (с, 9H), 0,92 (т, J=8,1 Гц, 2H), 1,88 (м, 2H), 2,03 (м, 4H), 2,37 (м, 1H), 2,85 (м, 2H), 3,53 (т, J=8,1 Гц, 2H), 4,70 (м, 1H), 5,34 (м, 1H), 5,72 (шир.с, 2H), 6,30-6,74 (м, 1H), 6,70 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,44 (д, J=4,0 Гц, 1H), 9,04 (с, 1H), 9,31 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,65 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 446 [M+H]⁺ 171 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,23 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 457 [M+H]⁺ 172 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,23 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 457 [M+H]⁺ 173 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,46 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 483 [M+H]⁺ 174 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,28 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 483 [M+H]⁺ 175 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,04 (с, 9H), 0,91 (т, J=7,3 Гц, 2H), 1,53-1,88 (м, 8H), 2,02-2,12 (м, 2H), 2,18-2,27 (м, 1H), 2,37-2,49 (м, 2H), 2,63 (с, 3H), 3,54 (д, J=7,3 Гц, 2H), 4,05-4,20 (м, 1H), 5,61 (с, 2H), 6,53 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,07 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,67 (с, 1H), 10,78 (д, J=7,6 Гц, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,23 мин

ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 456 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 500 [M+HCOO]^- 176 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,05 (с, 9H), 0,91 (т, J=8,3 Гц, 2H), 1,40-1,62 (м, 4H), 1,73-2,13 (м, 6H), 2,18-2,28 (м, 1H), 2,30-2,42 (м, 2H), 2,65 (с, 3H), 3,54 (д, J=8,3 Гц, 2H), 4,19-4,30 (м, 1H), 5,58 (с, 2H), 6,51 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,07 (д, J=4,0 Гц, 1H), 8,66 (с, 1H), 10,75 (д, J=8,0 Гц, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 4,07 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 456 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 500 [M+HCOO]^-

Таблица^b 61 Спр. пр. Данные 177 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,33 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 466 [M+H]⁺ 178 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,15 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 466 [M+H]⁺ 179 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,01 (д, J=13,2 Гц, 1H), 3,62 (д, J=13,2 Гц, 1H), 7,35 (м, 1H), 7,93 (м, 1H), 8,60 (м, 1H), 8,78 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 0,39 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 207 [M+H]⁺

Таблица^b 62 Пр. Данные 1 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,10-2,00 (м, 10H), 1,58 (д, J=6,3 Гц, 3H), 3,90-4,10 (м, 1H), 4,67 (д, J=10,2 Гц, 1H), 4,83 (д, J=10,2 Гц, 1H), 5,13 (q, J=6,6 Гц, 1H), 6,43 (, (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,17 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,89 (с, 1H), 9,29 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,82 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 272 [M+H]⁺ 2 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,10-1,90 (м, 8H), 1,95-2,10 (м, 2H), 3,95-4,10 (м, 1H), 4,78 (с, 2H), 4,96 (с, 2H), 6,43 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,17 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,81 (с, 1H), 9,45 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,37 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 258 [M+H]⁺ 3 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,50-2,00 (м, 6H), 2,00-2,15 (м, 2H), 2,20-2,35 (м, 2H), 4,90-5,05 (м, 1H), 6,46 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,80-6,85 (м, 1H), 7,40-7,50 (м, 1H), 7,80 (д, J=8,1 Гц, 1H), 9,46 (с, 1H), 11,25 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,32 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 268 [M+H]⁺ 4 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,79 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 373 [M+H]⁺ 5 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,50 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 283 [M+H]⁺ 6a ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,87 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,60-2,00 (м,

2H), 2,40-2,60 (м, 2H), 2,75-3,00 (м, 2H), 3,00-3,20 (м, 1H), 3,70 (с, 2H), 5,40-5,50 (м, 1H), 6,42 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,80-6,85 (м, 1H), 7,00-7,20 (м, 3H), 7,45-7,50 (м, 1H), 8,51 (шир.с, 1H), 9,46 (с, 1H), 11,77 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,86 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 409 [M+H]⁺ 6b ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,88 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,60-2,00 (м, 2H), 2,37 (с, 3H), 2,40-2,55 (м, 2H), 2,55-2,70 (м, 1H), 2,80-2,90 (м, 1H), 2,95-3,05 (м, 1H), 5,40-5,50 (м, 1H), 6,42 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,83 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,40-7,50 (м, 1H), 8,30-8,50 (м, 1H), 9,48 (с, 1H), 11,85 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,50 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 297 [M+H]⁺ 7 ¹H-ЯМР (CD3OD) δ: 1,00-1,10 (м, 3H), 1,80-1,95 (м, 1H), 2,10-2,20 (м, 1H), 2,70-2,90 (м, 1H), 3,20-3,30 (м, 1H), 3,35 (с, 2H), 3,60-3,75 (м, 1H), 3,90-4,25 (м, 1H), 4,25-4,55 (м, 1H), 5,25-5,50 (м, 1H), 6,40-6,55 (м, 1H), 6,85-7,00 (м, 1H), 7,50-7,60 (м, 1H), 8,00-8,10 (м, 1H), 9,21 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 1,92 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 350 [M+H]⁺ 8 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,09 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 365 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 363 [M-H]^-

Таблица^b 63 Пр. Данные 9 ¹H-ЯМР (CD3OD) δ: 1,01-1,08 (м, 3H), 1,77-1,91 (м, 1H), 2,11-2,19 (м, 1H), 2,74-2,85 (м, 1H), 3,11-3,18 (м, 1H), 3,59-3,82 (м, 3H), 4,00 (дд, J=9,1, 12,7 Гц, 1H), 4,17 (д, J=6,8 Гц, 1H), 4,35-4,49 (м, 1H), 5,30-5,44 (м, 1H), 6,40-6,45 (м, 1H), 6,86-6,88 (м, 1H), 7,53-7,55 (м, 1H), 8,00-8,05 (м, 1H), 9,21 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 2, время удержания = 3,29 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 393 [M+1]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 391 [M-1]^- 10 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,02 (д, J=7,5 Гц, 3H), 1,15 (д, J=7,2 Гц, 6H), 1,80-1,95 (м, 1H), 2,10-2,40 (м, 2H), 2,70-2,80 (м, 1H), 2,91 (д, J=6,3 Гц, 2H), 3,25-3,40 (м, 1H), 3,50-3,70 (м, 1H), 3,70-3,80 (м, 1H), 3,85-4,00 (м, 1H), 5,40-5,55 (м, 1H), 6,41 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,70-6,80 (м, 1H), 7,40-7,50 (м, 1H), 7,67 (д, J=7,8 Гц, 1H), 9,39 (с, 1H), 11,91 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,44 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 403 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 401 [M-H]^- 11 ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 1,00 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,85-2,00 (м, 1H), 2,10-2,25 (м, 1H), 2,65-2,80 (м, 1H), 3,50-3,70 (м, 2H), 3,90-4,10 (м, 2H), 4,31 (q, J=9,6 Гц, 2H), 5,50-5,60 (м, 1H), 6,43 (д, J=8,1Гц, 1H), 6,92 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,57 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,15 (д, J=8,1 Гц, 1H), 9,22 (с,

1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,37 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 429 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 427 [M-H]^- 12 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,51 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 304 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 302 [M-H]^- 13 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,94 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 269 [M+H]⁺ 14 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,01 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,53-1,92 (м, 4H), 2,09-2,38 (м, 2H), 2,48-2,73 (м, 2H), 2,75-2,99 (м, 1H), 3,37-2,58 (м, 2H), 4,45-4,62 (м, 1H), 4,88-5,01 (м, 2H), 6,41 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,12 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,30-7,35 (м, 5H), 7,75 (с, 1H), 9,40 (шир.с, 1H), 15 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,50 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 273 [M+H]⁺ 16 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,15-1,27 (м, 3H), 1,70-2,05 (м, 2H), 2,44-2,55 (м, 1H), 3,48-3,94 (м, 5H), 4,32-4,36 (м, 1H), 4,65-4,85 (м, 2H), 4,95-5,07 (м, 2H), 6,32-6,38 (м, 1H), 7,19-7,29 (м, 2H), 7,83-7,88 (м, 1H), 9,60-9,49 (м, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,54 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 340 [M+H]⁺ 17 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,27 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 271 [M+H]⁺ 18 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,27 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 269 [M+H]⁺

19 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,54 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 255 [M+H]⁺

Таблица^b 64 Пр. Данные 20 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,20-2,10 (м, 10H), 6,25 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,42-6,58 (м, 1H), 8,22 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,49 (с, 1H), 9,10 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,24 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 269 [M+1]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 267 [M-1]^-

Таблица^b 65 Пр. Данные 21 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,23 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,42-1,56 (м, 1H), 1,60-1,80 (м, 1H), 1,86-2,01 (м, 1H), 2,08-2,21 (м, 1H), 2,72-2,82 (м, 1H), 3,05-3,18 (м, 1H), 3,60 (с, 2H), 3,68 (д, J=11,4 Гц, 1H), 5,50-5,58 (м, 1H), 6,48 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,25-7,42 (м, 5H), 7,48 (с, 1H), 9,38 (с, 1H), 9,54 (д, J=7,8 Гц, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,31 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 451, 453 [M+H]⁺ 22 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,31 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,40-1,55 (м, 1H), 1,60-1,85 (м, 1H), 1,90-2,05 (м, 1H), 2,10-2,25 (м, 1H), 2,70-2,80 (м, 1H), 3,05-3,20 (м, 1H), 3,50-3,65 (м, 1H), 3,59 (с, 2H), 5,45-5,50 (м, 1H), 6,48 (д, J=8,1 Гц,

1H), 7,25-7,50 (м, 6H), 9,39 (с, 1H), 9,49 (д, J=8,4 Гц, 1H), 11,9 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,09 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 407, 409 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 405, 407 [M-H]^- 23 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,86 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,60-1,80 (м, 1H), 1,85-2,00 (м, 1H), 2,22 (с, 3H), 2,40-2,60 (м, 2H), 2,75-2,90 (м, 2H), 3,00-3,10 (м, 1H), 3,65 (дд, J=22,2, 9,6 Гц, 2H), 5,40-5,50 (м, 1H), 6,80 (с, 1H), 7,20-7,50 (м, 6H), 8,58 (шир.с, 1H), 9,49 (с, 1H), 11,93 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 1,00 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 387 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 385 [M-H]^- 24 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,74 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 451, 453 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 449, 451 [M-H]^- 25 ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 0,95 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,90-2,00 (м, 1H), 2,10-2,25 (м, 1H), 2,60-2,70 (м, 1H), 3,50-3,60 (м, 2H), 3,85-4,05 (м, 2H), 5,45-5,60 (м, 1H), 6,40 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,82 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,54 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,80-7,90 (м, 2H), 8,00-8,05 (м, 1H), 8,10-8,15 (м, 1H), 8,16 (д, J=7,8 Гц, 1H), 9,20 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,73 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 448 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 446 [M-H]^-

26 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,78 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 448 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 446 [M-H]^- 27 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,04 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,26 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,70-1,86 (м, 1H), 2,00-2,18 (м, 1H), 2,68-2,84 (м, 1H), 3,28-3,50 (м, 1H), 3,68-3,88 (м, 1H), 3,88-4,02 (м, 1H), 4,05-4,38 (м, 3H), 5,15-5,25 (м, 1H), 6,43 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,73 (шир.с, 1H), 7,32 (шир.с, 1H), 7,58 (д, J=8,1 Гц, 1H), 9,47 (с, 1H), 11,51 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,59 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 355 [M+H]⁺

Таблица^b 66 Пр. Данные 28 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,98 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,77-1,88 (м, 1H), 2,16-2,31 (м, 1H), 2,68-2,82 (м, 1H), 3,26-3,42 (м, 1H), 3,90-4,05 (м, 1H), 4,10-4,28 (м, 1H), 4,44-4,59 (м, 1H), 5,38-5,50 (м, 1H), 6,18 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,89 (шир.с, 1H), 7,31 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,49-7,62 (м, 3H), 7,66 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,75 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,54 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,78 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 470 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 468 [M-H]^- 29 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,98 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 470 [M+H]⁺

ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 468 [M-H]^- 30 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,78 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 455 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 453 [M-H]^- 31 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,10 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,75-1,90 (м, 1H), 2,00-2,20 (м, 1H), 2,79-2,99 (м, 1H), 3,41-4,03 (м, 3H), 4,60-5,08 (м, 1H), 5,20-5,40 (м, 1H), 6,45 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,70 (с, 1H), 7,42-7,86 (м, 6H), 9,46 (с, 1H), 12,14 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,87 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 455 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 453 [M-H]^- 32 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,66 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 419 [M+H]⁺ 33 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,90 (с, 3H), 1,81-1,98 (м, 1H), 2,10-2,26 (м, 1H), 2,51-2,69 (м, 1H), 3,18-3,33 (м, 1H), 3,34-3,52 (м, 1H), 3,52-3,69 (м, 1H), 3,69-3,81 (м, 1H), 5,40-5,52 (м, 1H), 6,42 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,67 (с, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,65-7,86 (м, 2H), 7,95 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,05 (д, J=7,2 Гц, 1H), 8,10 (с, 1H), 9,43 (с, 1H), 11,40 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,07 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 491 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 489 [M-H]^- 34 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,89 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 455 [M+H]⁺

ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 453 [M-H]^- 35 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,88 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 417 [M+H]⁺ 36 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,57 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 410 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 408 [M-H]^- 37 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,57 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 423 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 421 [M-H]^- 38 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,20 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 379 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 377 [M-H]^-

Таблица^b 67 Пр. Данные 39 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,00 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 441 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 439 [M-H]^- 40 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,02 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 441 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 439 [M-H]^- 41 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,50 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 441 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 439 [M-H]^- 42 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,40 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 398 [M+H]⁺

ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 396 [M-H]^- 43 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,07 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 398 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 396 [M-H]^- 44 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 1,67 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 398 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 396 [M-H]^- 45 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,84 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 383 [M+H]⁺ 46 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,34 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 405 [M+H]⁺ 47 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,88 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,33-2,08 (м, 10H), 2,40-2,79 (м, 4H), 2,86-3,12 (м, 2H), 5,38-5,49 (м, 1H), 6,41 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,80-6,90 (м, 1H), 7,40-7,48 (м, 1H), 8,38 (шир.с, 1H), 9,48 (с, 1H), 11,33 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,06 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 351 [M+H]⁺ 48a ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,83 (с, 9H), 1,04 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,36-2,17 (м, 12H), 2,70-3,00 (м, 2H), 3,38-3,90 (м, 2H), 4,55-4,85 (м, 1H), 5,10-5,30 (м, 1H), 6,41 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,52 (с, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,57 (д, J=8,4 Гц, 1H), 9,46 (с, 1H), 11,74 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,37 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 449 [M+H]⁺ 48b ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,28 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 449 [M+H]⁺

49 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,22 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 376 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 374 [M-H]^- 50 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,79-1,90 (м, 2H), 2,12-2,28 (м, 2H), 2,70-2,90 (м, 2H), 2,90-3,04 (м, 2H), 3,63 (с, 2H), 4,62-4,87 (м, 1H), 6,64 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,61 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,74 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,37 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 401 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 399 [M-H]^-

Таблица^b 68 Пр. Данные 51 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,77-1,93 (м, 2H), 2,08-2,30 (м, 2H), 2,66-2,89 (м, 2H), 2,98-3,14 (м, 2H), 3,69 (с, 2H), 4,60-4,80 (м, 1H), 6,60-6,70 (м, 1H), 6,86 (д, J=3,6 Гц, 1H), 6,96 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,61 (д, J=3,0 Гц, 1H), 8,74 (с, 1H), 12,36 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,43 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 416, 418 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 414, 416 [M-H]^- 52 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,78-1,90 (м, 2H), 2,10-2,28 (м, 2H), 2,70-2,90 (м, 2H), 2,90-3,05 (м, 2H), 3,63 (с, 2H), 4,61-4,79 (м, 1H), 6,65 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,52-7,64 (м, 3H), 7,71 (д, J=8,1 Гц, 2H), 8,74 (с, 1H).

ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,75 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 444 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 442 [M-H]^- 53 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,79 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 285 [M+H]⁺ 54 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,05-2,48 (м, 6H), 3,10-3,30 (м, 2H), 3,64 (с, 2H), 4,91-5,10 (м, 1H), 6,46 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,76-6,89 (м, 1H), 7,21-7,41 (м, 5H), 7,42-7,53 (м, 1H), 7,82 (д, J=8,0 Гц, 1H), 9,44 (с, 1H), 12,1 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,37 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 359 [M+H]⁺ 55 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,98-2,22 (м, 4H), 2,30-2,68 (м, 2H), 3,00-3,18 (м, 2H), 3,76 (с, 2H), 4,83-5,02 (м, 1H), 6,19 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,80 (д, J=3,6 Гц, 1H), 6,90 (д, J=3,6 Гц, 1H), 6,92-7,03 (м, 1H), 7,60 (д, J=3,3 Гц, 1H), 8,21 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,32 (с, 1H), 9,02 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,94 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 399 [M+H]⁺ 56 ¹H-ЯМР (CD3OD) δ: 2,12-2,32 (м, 4H), 2,39-2,57 (м, 2H), 3,08-3,23 (м, 2H), 3,75 (с, 2H), 5,09-5,25 (м, 1H), 6,47 (д, J=8,04 Гц, 1H), 6,95 (д, J=4,2 Гц, 1H), 7,50-7,70 (м, 5H), 8,28 (д, J=8,0 Гц, 1H), 9,19 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 1,65 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 427 [M+H]⁺ 57 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,98-2,43 (м, 6H), 2,95-3,09 (м, 2H), 3,69 (с, 2H), 4,86-5,01 (м, 1H), 6,19 (д, J=8,0 Гц, 1H),

7,81 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,50-7,68 (м, 3H), 7,83 (д, J=8,3 Гц, 2H), 8,21 (д, J=8,9 Гц, 1H), 9,02 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,37 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 384 [M+H]⁺ 58 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,97-2,24 (м, 4H), 2,35-2,60 (м, 2H), 2,92-3,11 (м, 2H), 3,73 (с, 2H), 4,85-5,03 (м, 1H), 6,01 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,81 (д, J=3,6 Гц, 1H), 6,60 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,64-7,79 (м, 2H), 7,86 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,20 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,32 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,45 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 402 [M+H]⁺

Таблица^b 69 Пр. Данные 59 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,74-1,90 (м, 2H), 1,98-2,19 (м, 2H), 2,70-3,15 (м, 4H), 3,50 (с, 2H), 3,98-4,14 (м, 1H), 4,18 (с, 2H), 6,31 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,18 (шир.с, 1H), 7,22-7,29 (м, 1H), 7,31-7,38 (м, 5H), 7,4 (шир.с, 1H), 7,93 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,35 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 362 [M+H]⁺ 60 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,80-1,98 (м, 2H), 2,68-3,00 (м, 4H), 3,63-3,60 (м, 2H), 4,11-4,31 (м, 3H), 4,43 (с, 2H), 6,29 (шир.с, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,32-7,50 (м, 5H), 7,95 (с, 1H), 11,7 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,78 мин

ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 426 [M+H]⁺ 61 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,71-1,90 (м, 2H), 2,00-2,20 (м, 2H), 2,68-3,03 (м, 4H), 3,54 (с, 2H), 3,98-4,26 (м, 3H), 6,31 (с, 1H), 7,19 (с, 1H), 7,32-7,49 (м, 2H), 7,68-7,80 (м, 1H), 7,93 (с, 1H), 8,40-8,61 (м, 2H), 11,7 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,33 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 363 [M+H]⁺ 62 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,80-1,92 (м, 2H), 2,02-2,20 (м, 2H), 2,68-3,09 (м, 4H), 3,60 (с, 2H), 4,00-4,29 (м, 3H), 6,31 (с, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,55 (д, J=7,7 Гц, 2H), 7,81 (д, J=7,4 Гц, 2H), 7,94 (с, 1H), 11,7 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,35 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 387 [M+H]⁺ 63 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,70-1,92 (м, 2H), 2,01-2,20 (м, 2H), 2,71-3,12 (м, 4H), 3,60 (с, 2H), 4,00-4,33 (м, 3H), 6,32 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,42 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,58 (с, J=7,7 Гц, 2H), 7,71 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,94 (с, 1H), 11,7 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,64 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 430 [M+H]⁺ 64 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,80-2,00 (м, 2H), 2,55-2,79 (м, 2H), 2,85-3,10 (м, 2H), 4,20 (с, 2H), 4,25-4,51 (м, 3H), 6,39 (д, J=2,4, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 8,94 (с, 1H), 11,7 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,39 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 399 [M+H]⁺

65 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,95-2,13 (м, 2H), 2,80-3,10 (м, 4H), 3,48-3,62 (м, 2H), 4,02-4,18 (м, 1H), 4,40 (с, 2H), 4,80-4,98 (м, 1H), 5,66 (с, 1H), 6,33-6,51 (м, 1H), 7,15-7,45 (м, 1H), 7,99 (с, 1H), 9,31 (с, 1H), 66 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,89-2,00 (м, 2H), 2,11-2,28 (м, 2H), 2,91-3,24 (м, 4H), 3,84 (с, 2H), 4,14-4,30 (м, 1H), 4,39 (с, 2H), 5,32 (с, 1H), 6,45 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,30 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 8,77 (с, 1H), 9,62 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,33 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 369 [M+H]⁺ 67 ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 0,90-1,05 (м, 3H), 1,53-2,87 (м, 7H), 3,39-3,53 (м, 2H), 4,20-4,56 (м, 3H), 6,48 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,00-7,35 (м, 5H), 7,67 (с, 1H), 7,90 (с, 1H),

Таблица^b 70 Пр. Данные 68 ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 2,11-2,22 (м, 2H), 2,92-3,18 (м, 4H), 3,41-3,52 (м, 2H), 4,33 (д, J=3,9 Гц, 2H), 4,42-4,65 (м, 1H), 6,44-6,49 (м, 1H), 7,36-7,43 (м, 1H), 7,92 (д, J=4,5 Гц, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,35 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 272 [M+H]⁺ 69 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,22 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 298 [M+H]⁺ 70 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,40-2,10 (м, 4H), 2,15-2,60 (м, 4H),

3,22-3,62 (м, 4H), 4,88-5,21 (м, 1H), 6,45 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,81 (с, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,74 (д, J=7,7 Гц, 1H), 9,43 (с, 1H), 12,1 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,62 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 298 [M+H]⁺ 71 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,08-2,31 (м, 4H), 2,32-2,53 (м, 2H), 3,12-3,32 (м, 2H), 3,73 (с, 2H), 4,90-5,11 (m 1H), 6,36 (д, J=3,6 Гц, 1H), 6,46 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,78 (д, J=3,9 Гц, 2H), 7,47 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8,3 Гц, 1H), 9,43 (с, 1H), 11,6 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,89 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 417 [M+H]⁺ 72 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,55 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 394 [M+H]⁺ 73 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,62 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 421 [M+H]⁺ 74 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,02-2,49 (м, 6H), 3,06-3,26 (м, 2H), 3,57 (д, J=4,5 Гц, 2H), 4,83-5,13 (м, 1H), 5,87 (с, 1H), 6,43 (дд, J=14,0, 8,0 Гц, 1H), 6,76 (дд, J=18,8, 3,3Гц, 1H), 7,02-7,35 (м, 3H), 7,42-7,56 (м, 1H), 7,79 (дд, J=12,8, 8,0 Гц, 1H), 11,3 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,40 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 395 [M+H]⁺ 75 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,95-2,42 (м, 6H), 2,92-3,10 (м, 2H), 3,61 (с, 2H), 4,86-5,04 (м, 1H), 6,19 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,81 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,52-7,68

(м, 3H), 8,22 (д, J=8,3 Гц, 1H), 9,02 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,42 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 427, 428, 429 [M+H]⁺ 76 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,87 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 428 [M+H]⁺ 77 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,79-2,60 (м, 6H), 3,15-3,38 (м, 2H), 3,80 (с, 2H), 4,92-5,17 (м, 1H), 6,46 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,78 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,49 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8,3 Гц, 1H), 9,39 (с, 1H), 12,2 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,37 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 400, 402 [M+H]⁺

Таблица^b 71 Пр. Данные 78 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,98-2,70 (м, 6H), 2,92-3,10 (м, 2H), 3,67 (с, 2H), 4,84-5,03 (м, 1H), 6,18 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,81 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,43-7,62 (м, 2H), 7,75 (д, J=6,9 Гц, 2H), 8,22 (д, J=7,7 Гц, 1H), 9,02 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 2,49 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 445 [M+H]⁺ 79 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,37 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 410 [M+H]⁺ 80 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,09-2,56 (м, 6H), 3,13-3,36 (м, 2H), 3,66 (с, 2H), 4,90-5,11 (м, 1H), 6,28 (дд, J=9,5, 3,3 Гц, 2H), 6,40-6,55 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,78 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,49 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8,3 Гц, 1H), 9,41 (с,

1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,62 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 427, 429 [M+H]⁺ 81 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ： 2,06-2,51 (м, 6H), 3,15-3,33 (м, 2H), 3,80 (с, 2H), 4,90-5,11 (м, 1H), 6,47 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,79 (д, J=3,9 Гц, 1H), 6,89 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,18 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,47 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,3 Гц, 1H), 9,44 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,87 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 443, 445 [M+H]⁺ 82 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,84 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 443, 445 [M+H]⁺ 83 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ： 2,05-2,52 (м, 6H), 3,18-3,30 (м, 2H), 3,82 (с, 2H), 4,93-5,12 (м, 1H), 6,46 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,78 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,48 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8,0 Гц, 1H), 9,42 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,50 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 443, 445 [M+H]⁺ 84 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ：2,05-2,43 (м, 6H), 3,09-3,25 (м, 2H), 3,60 (с, 2H), 4,91-5,11 (м, 1H), 6,46 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,80 (д, J=3,8 Гц, 1H), 6,95-7,11 (м, 2H), 7,15 (с, 1H), 7,46 (д, J=3,4 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,2 Гц, 1H), 9,43 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 1,37 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 439 [M+H]⁺

85 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,37 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 398 [M+H]⁺ 86 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 0,35 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 380 [M+H]⁺ 87 ЖХ/МС: условие 1, время удержания = 3,32 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 413, 415 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 411, 413 [M-H]^-

Таблица^b 72 Пр. Данные 88 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 0,37 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 329 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 327 [M-H]^- 89 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,43 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 460, 462 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 458, 460 [M-H]^- 90 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,33 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 414 [M+H]⁺ 91 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 0,75 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 340 [M+H]⁺ 92 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,22 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 356 [M+H]⁺ 93 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,03 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 398 [M+H]⁺ 94 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,16 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 325 [M+H]⁺

95 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,51 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 368 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 366 [M-H]^- 96 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 0,61 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 367 [M+H]⁺ 97 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,49 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 424 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 422 [M-H]^- 98 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 0,48 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 353 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 351 [M-H]^- 99 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 0,85 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 370 [M+H]⁺ 100 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,82 (д, J=11,7 Гц, 2H), 2,18 (т, J=11,3 Гц, 2H), 2,61-2,78 (м, 6H), 3,05 (д, J=11,4 Гц, 2H), 4,66 (т, J=11,7 Гц, 1H), 6,64 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,60 (д, J=3,3 Гц, 1H), 8,73 (с, 1H), 11,48 (шир.с, 1H), 12,36 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 0,43 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 339 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 337 [M-H]^- 101 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,13 (м, 2H), 1,43 (шир.с, 1H), 1,90 (м, 4H), 2,52 (м, 2H), 3,30 (м, 2H), 4,43 (т, J=8,1 Гц, 1H), 4,62 (м, 1H), 6,61 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,60 (д, J=3,9 Гц, 1H), 8,73 (с, 1H), 11,42 (шир.с, 1H), 12,34 (шир.с, 1H).

ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,28 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 315 [M+H]⁺ 102 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,10 (м, 2H), 1,45 (шир.с, 1H), 1,93 (м, 4H), 2,31 (м, 1H), 3,23 (м, 6H), 4,64 (м, 1H), 6,62 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,60 (д, J=3,3 Гц, 1H), 8,74 (с, 1H), 11,42 (шир.с, 1H), 12,35 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,20 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 396 [M+H]⁺

Таблица^b 73 Пр. Данные 103 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,23-1,60 (м, 2H), 1,81-1,92 (м, 4H), 2,16 (шир.с, 1H), 2,60 (м, 2H), 4,66 (м, 1H), 5,64-5,77 (м, 1H), 6,56-6,92 (м, 2H), 7,60 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,73 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,70 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 336 [M+H]⁺ 104 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,45 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 353 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 351 [M-H]^- 105 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,27 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 353 [M+H]⁺ 106 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,43-1,84 (м, 7H), 2,00-2,23 (м, 4H), 2,63-2,77 (м, 2H), 4,57 (шир.с, 1H), 4,91-4,98 (м, 1H), 6,21 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,90 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,58 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,17 (д, J=8,3 Гц, 1H), 9,05 (с, 1H), 12,06

(шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,39 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 336 [M+H]⁺ 107 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,40-1,54 (м, 2H), 1,60-1,84 (м, 5H), 2,03-2,18 (м, 4H), 2,63 (шир.с, 2H), 4,65 (шир.с, 1H), 5,06 (шир.с, 1H), 6,19 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,85 (с, 1H), 7,57-7,63 (м, 1H), 8,20 (д, J=8,3 Гц, 1H), 9,03 (с, 1H), 12,26 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,24 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 336 [M+H]⁺ 108 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 0,62 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 399 [M+H]⁺ 109 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,16 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 512 [M+H]⁺ 110 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 0,74 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 383 [M+H]⁺ 111 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 0,47 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 412 [M+H]⁺ 112 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,07 (м, 2H), 1,51 (м, 2H), 1,96 (м, 5H), 2,27 (м, 3H), 2,40 (дд, J=13,5, 7,8 Гц, 1H), 2,50-2,57 (м, 3H), 2,68 (дд, J=9,6, 6,3 Гц, 1H), 4,17 (шир.с, 1H), 4,63, (д, J=1,5 Гц, 2H), 6,62 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,59 (д, J=4,0 Гц, 1H), 8,73 (с, 1H), 11,44 (шир.с, 1H), 12,34 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 0,81 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 384 [M+H]⁺

113 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,04 (м, 2H), 1,27 (шир.с, 1H), 1,86 (д, J=8,7 Гц, 4H), 2,22 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,50 (м, 2H), 2,62 (дд, J=7,5, 6,6 Гц, 2H), 3,48 (дд, J=7,5, 6,3 Гц, 2H), 4,11 (шир.с, 1H), 4,58 (м, 1H), 5,18 (шир.с, 1H), 6,57 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,56 (д, J=3,3 Гц, 1H), 8,70 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 0,74 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 370 [M+H]⁺

Таблица^b 74 Пр. Данные 114 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,04 (м, 2H), 1,51 (шир.с, 1H), 1,90 (м, 4H), 2,30 (д, J=7,5 Гц, 2H), 2,50 (м, 2H), 2,86 (шир.с, 4H), 3,14 (шир.с, 4H), 4,61 (м, 1H), 6,57 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,56 (д, J=3,3 Гц, 1H), 8,71 (с, 1H), 11,40 (шир.с, 1H), 12,32 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,17 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 432 [M+H]⁺ 115 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,18 (м, 2H), 1,56 (шир.с, 1H), 1,93 (м, 8H), 2,21 (д, J=7,8 Гц, 2H), 2,50 (м, 6H), 4,64 (м, 1H), 6,62 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,59 (д, J=3,9 Гц, 1H), 8,74 (д, J=2,7 Гц, 1H), 11,39 (шир.с, 1H), 12,35 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,19 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 418 [M+H]⁺ 116 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,09 (м, 2H), 1,53 (шир.с, 1H), 1,90 (д, J=12,0 Гц, 2H), 2,01 (д, J=12,0 Гц, 2H), 2,33 (д,

J=7,2 Гц, 2H), 2,55 (м, 2H), 2,61 (м, 4H), 2,76 (м, 4H), 4,64 (м, 1H), 6,62 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,60 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,75 (с, 1H), 11,33 (шир.с, 1H), 12,34 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,62 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 420 [M+H]⁺ 117 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,09 (м, 2H), 0,39 (м, 2H), 0,87 (м, 1H), 1,11 (м, 2H), 1,45 (шир.с, 1H), 1,92 (м, 4H), 2,40 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,43 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,51 (м, 3H), 4,64 (м, 1H), 6,61 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,59 (д, J=3,3 Гц, 1H), 8,73 (с, 1H), 11,40 (шир.с, 1H), 12,32 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,23 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 368 [M+H]⁺ 118 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,09 (м, 2H), 1,52 (шир.с, 1H), 1,93 (м, 4H), 2,29 (м, 4H), 2,58-2,68 (м, 7H), 4,64 (м, 1H), 6,61 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,58 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,74 (с, 1H), 11,31 (шир.с, 1H), 12,32 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 0,97 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 393 [M+H]⁺ 119 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,04 (м, 2H), 1,16 (с, 6H), 1,28 (шир.с, 1H), 1,89 (м, 4H), 2,24 (д, J=5,4 Гц, 2H), 2,51 (м, 2H), 2,84 (м, 4H), 4,61 (м, 1H), 6,59 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,59 (д, J=3,3 Гц, 1H), 8,73 (с, 1H), 11,42 (шир.с, 1H), 12,34 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,23 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 382 [M+H]⁺ 120 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,05 (м, 2H), 1,51 (шир.с, 1H), 1,92

(м, 4H), 2,18 (м, 5H), 2,39 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,55 (м, 2H), 3,47 (дд, J=12,0, 5,4 Гц, 2H), 4,28 (т, J=5,4 Гц, 1H), 4,64 (м, 1H), 6,62 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,59 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,73 (с, 1H), 11,37 (шир.с, 1H), 12,34 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 0,75 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 372 [M+H]⁺

Таблица^b 75 Пр. Данные 121 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,99 (м, 2H), 1,56 (шир.с, 1H), 1,89 (д, J=10,8 Гц, 2H), 2,00 (д, J=10,8 Гц, 2H), 2,30 (д, J=3,9 Гц, 2H), 2,60 (м, 4H), 3,47 (дд, J=12,0, 6,6 Гц, 2H), 3,59 (с, 2H), 4,31 (т, J=5,4 Гц, 1H), 4,61 (м, 1H), 6,58 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,21-7,35 (м, 5H), 7,57 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,73 (с, 1H), 11,41 (шир.с, 1H), 12,33 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,14 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 448 [M+H]⁺ 122 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,85 (с, 2H), 0,92 (с, 2H), 1,13 (м, 2H), 1,28 (шир.с, 1H), 1,90 (м, 4H), 2,26 (м, 1H), 2,56 (м, 4H), 4,61 (м, 1H), 6,61 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,59 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,73 (с, 1H), 11,45 (шир.с, 1H), 12,32 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,88 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 422 [M+H]⁺

123 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,09 (м, 2H), 1,46 (шир.с, 1H), 1,92 (м, 4H), 2,35-2,43 (м, 9H), 2,60 (м, 4H), 3,56 (м, 4H), 4,63 (м, 1H), 6,61 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,59 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,73 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,40 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 427 [M+H]⁺ 124 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,05 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 393 [M+H]⁺ 125 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,04 (т, J=4,2 Гц, 1H), 0,35 (дд, J=7,2, 4,2 Гц, 1H), 0,98 (с, 3H), 1,11 (с, 3H), 1,13 (м, 2H), 1,46 (шир.с, 1H), 1,82 (дд, J=7,2, 3,6 Гц, 1H), 1,93 (м, 5H), 2,41 (м, 2H), 2,55 (м, 2H), 4,64 (м, 1H), 6,62 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,59 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,73 (с, 1H), 11,37 (шир.с, 1H), 12,34 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,37 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 382 [M+H]⁺ 126 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,05-1,27 (м, 3H), 1,36-1,58 (м, 6H), 1,94 (м, 4H), 2,41 (с, 1H), 2,42 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,55 (м, 6H), 3,93 (шир.с, 2H), 4,65 (м, 2H), 6,63 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,60 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,73 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,35 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 426 [M+H]⁺ 127 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,16 (м, 2H), 1,48 (шир.с, 1H), 1,92 (м, 4H), 2,55 (м, 5H), 3,61 (д, J=6,0 Гц, 2H), 4,65 (м, 1H), 6,62 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,59 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,73 (с, 1H), 11,34 (шир.с, 1H), 12,34 (шир.с, 1H).

ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,02 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 353 [M+H]⁺ 128 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,07 (м, 2H), 1,47 (м, 2H), 1,56 (шир.с, 1H), 1,78 (д, J=17,4 Гц, 2H), 1,95 (м, 6H), 2,15 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,21 (м, 1H), 2,55 (м, 2H), 2,92 (д, J=17,4 Гц, 2H), 4,64 (м, 1H), 6,62 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,59 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,73 (с, 1H), 11,42 (шир.с, 1H), 12,34 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,36 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 450 [M+H]⁺

Таблица^b 76 Пр. Данные 129 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,10 (м, 2H), 1,34 (шир.с, 1H), 1,89 (м, 4H), 2,35 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,55 (м, 2H), 3,11 (д, J=8,4 Гц, 2H), 3,53 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,61 (м, 1H), 6,60 (д, J=3,6 Гц, 1H), 6,82 (с, 1H), 7,59 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,70 (с, 1H), 11,37 (шир.с, 1H), 12,34 (шир.с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,20 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 438 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 436 [M-H]^- 130 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,09 (м, 2H), 1,51 (м, 2H), 1,74-1,84 (м, 4H), 1,92 (м, 4H), 2,43 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,55 (м, 4H), 3,59 (ддд, J=14,4, 7,8, 1,2 Гц, 1H), 3,72 (ддд, J=14,4, 7,8, 1,2 Гц, 1H), 3,85 (м, 1H), 4,64 (м, 1H), 6,62 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,59 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,73 (с, 1H).

ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,21 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 398 [M+H]⁺ 131 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,10 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 372 [M+H]⁺ 132 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,25 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 503 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 501 [M-H]^- 133 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,39 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 313 [M+H]⁺ 134 ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,19 (м, 2H), 1,42 (шир.с, 1H), 1,56 (дд, J=14,1, 7,5 Гц, 2H), 1,80 (м, 2H), 1,92 (м, 4H), 2,55 (м, 2H), 4,64 (м, 1H), 6,62 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,59 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,73 (с, 1H).
ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,66 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 338 [M+H]⁺ 135 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,80 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 463 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 461 [M-H]^- 136 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,85 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 410 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 408 [M-H]^- 137 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,13 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 324 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 322 [M-H]^- 138 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,13 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 299 [M+H]⁺

ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 297 [M-H]^- 139 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,49 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 367 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 365 [M-H]^- 140 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,86 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 329 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 327 [M-H]^-

Таблица^b 77 Пр. Данные 141 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,93 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 343 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 341 [M-H]^- 142 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,61 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 398 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 396 [M-H]^- 143 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,13 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 329 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 327 [M-H]^- 144 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,45 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 359 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 357 [M-H]^- 145 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,19 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 343 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 341 [M-H]^- 146 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,26 мин

ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 338 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 336 [M-H]^- 147 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,41 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 345 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 343 [M-H]^- 148 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,83 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 353 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 351 [M-H]^- 149 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,58 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 339 [M+H]⁺ 150 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,31 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 369 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 367 [M-H]^- 151 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,95 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 387 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 385 [M-H]^- 152 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,94 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 370 [M+H]⁺ 153 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,62 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 356 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 354 [M-H]^- 154 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 1,64 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 368 [M+H]⁺ 155 ЖХ/МС: условие 3, время удержания = 2,07 мин
ЖХ/МС (ESI⁺) m/z; 506 [M+H]⁺
ЖХ/МС (ESI^-) m/z; 504 [M-H]^-

Фармакологический анализ

Далее будет описан фармакологический анализ трициклических пиридиновых соединений настоящего изобретения.

Пример анализа^b 1. Ферментный анализ

JAK1, JAK2, JAK3 и Tyk2 были приобретены у Carna Biosciences, Inc. В качестве субстрата использовали LANCE Ultra ULight-JAK1 Peptide (производства PerkinElmer, Ltd. (PE)). Разведенные растворы соединений и ферменты в буфере для анализа (50 мМ HEPES pH 7,5, 1 мМ EGTA, 1 мМ MgCl₂, 2 мМ DTT, 0,01% Tween20) вносили в лунки черного 384-луночного планшета. Через 5 минут предварительной инкубации добавляли разведенные растворы субстрата и АТФ (аденозинтрифосфат) в конечной концентрации 100 μM и инкубировали планшет при комнатной температуре в течение 2 часов. После добавления стоп-реагента, содержащего ЭДТА (этилендиаминтетрауксусную кислоту) в конечной концентрации 10 мМ, добавляли LANCE Eu-W1024 Anti-phosphotyrosine (PT66) (производства PE) и через 1 час инкубирования измеряли флуоресценцию с помощью ARVO-HTS. Из графика логарифма концентрации соединений и ингибирующей активности вычисляли IC₅₀. Результаты ферментных анализов JAK3, JAK1, JAK2 и Tyk2 соединений Примеров синтеза^b показаны в Таблицах^b 78-81. Знак "*" в Таблицах обозначает IC₅₀ >1 мкМ.

Таблица^b 78

Таблица^b 79

Таблица^b 80

Таблица^b 81

Трициклические пиридиновые соединения настоящего изобретения обладают благоприятной ингибирующей активностью против JAK, как показано выше.

ПРИМЕР АНАЛИЗА^b 2. Сигнальный анализ в цельной человеческой крови

Для эффективности фармацевтического соединения против целевых заболеваний настоящего изобретения, в особенности против ревматоидного артрита, более предпочтительно, чтобы соединения показывали превосходную ингибирующую активность против JAK в цельной человеческой крови. Ингибирующая активность против JAK в цельной человеческой крови может быть оценена, например, с помощью анализа фосфорилирования STAT в цельной человеческой крови, как описано ниже.

Соединения добавляли в различных концентрациях в цельную человеческую кровь, которую забирали у здоровых добровольцев и предварительно инкубировали в течение 30 минут. Затем к смеси добавляли цитокин, такой как IL-2 или IL-6, и инкубировали в течение 15 минут. Цитокины могут быть приобретены, например, у PeproTech Inc. Цитокины добавляли к смеси в конечной концентрации 100 нг/мл. Смесь, включающую клетки крови, подвергали гемолизу, фиксации, пермеабилизации, промывке и ресуспендированию в буфере для окрашивания. Раствор BD Cytofix/Cytoperm^® (производства Becton, Dickinson and Company (BD)), например, может использоваться для гемолиза, фиксации и пермеабилизации. Буфер для окрашивания (производства BD), например, может использоваться в качестве буфера для окрашивания согласно каждой методике, опубликованной BD. Меченое флуоресцентной меткой антитело против фосфорилированного STAT и меченое флуоресцентной меткой антитело к CD3 добавляли в суспензию клеток и инкубировали в течение 30 минут. Затем клетки промывали и ресуспендировали в буфере для окрашивания. Меченое флуоресцентной меткой антитело против фосфорилированного STAT и меченое флуоресцентной меткой антитело к CD3 может быть приобретено, например, у BD, при этом конечная концентрация антител может быть определена согласно каждой методике, опубликованной BD. Интенсивность флуоресценции меченых флуоресценцией клеток в суспензии клеток обнаруживали методом поточной цитометрии. Поскольку регистрируемая интенсивность флуоресценции пропорциональна концентрации фосфорилированного белка STAT в CD3 положительных клетках, ингибирующая активность соединений против фосфорилированного STAT может быть вычислена из отношения между вышеуказанной интенсивностью флуоресценции и холостой интенсивностью флуоресценции, которую одновременно измеряют без соединений. Из графика логарифма концентрации и ингибирующей активности соединений, может быть вычислено значение IC₅₀.

ПРИМЕР АНАЛИЗА^b 3. Ингибирование пролиферации линии эритролейкозных клеток

Ингибирующая активность трициклических пиридиновых соединений настоящего изобретения в отношении пролиферации клеток, опосредованной JAK сигналом, может быть оценена с использованием линии эритролейкозных клеток человека, TF-1.

Клетки TF-1 могут быть получены из ATCC (американской коллекции типовых культур). Клетки TF-1 могут быть выращены в среде RPMI1640, содержащей 5% FBS и 1 нг/мл ГМ-КСФ (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор), при использовании CO₂-инкубатора (5% CO₂, 37°C). В анализе, клетки TF-1, промытые PBS (фосфатно-солевой буфер), ресуспендировали в среде RPMI1640, содержащей 5% FBS, и вносили в 96-луночный планшет для культур клеток в количестве 1×10⁴ клеток/лунка. Соединения в различных концентрациях добавляли к клеткам и преинкубировали в течение 30 минут, а затем к клеткам добавляли цитокин, такой как IL-4 или IL-6. Планшеты для культур клеток инкубировали, используя CO₂-инкубатор(5% CO₂, 37°C), в течение 3 дней. Пролиферация клеток может быть оценена с использованием реагента WST-8 (Kishida Chemical Co., Ltd.) согласно инструкциям производителя. При добавлении раствора реагента WST-8 в каждую лунку планшета для культур клеток и последующем инкубировании в CO₂-инкубаторе(5% CO₂, 37°C) в течение 4 часов образуется формазановый пигмент, который затем детектируют при измерении оптического поглощения при 450 нм с помощью сканера для микропланшетов. Из графика логарифма концентраций и ингибирующих активностей соединений может быть вычислено значение IC₅₀.

Далее будут показаны примеры лекарственных форм трициклических пиримидиновых соединений, представленных формулой (I^a), и трициклических пиридиновых соединений, представленных формулой (I^b), согласно настоящему изобретению (в дальнейшем вместе именуемых как соединения, представленные формулой (I)).

ПРИМЕР ПРИГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ 1

Приготавливали гранулированный препарат, содержащий следующие компоненты.

Компоненты

Соединение, представленное формулой (I) 10 мг Лактоза 700 мг Кукурузный крахмал 274 мг HPC-L 16 мг Общее количество 1000 мг

Соединение, представленное формулой (I), и лактозу просеивали через сито с ячейками 60 меш (0,251 мм). Кукурузный крахмал просеивали через сито с ячейками 120 меш (0,125 мм). Их смешивали в смесителе V-типа. Порошковую смесь растирали с водным раствором гидроксипропилцеллюлозы низкой вязкости (HPC-L), гранулировали (экструзионная грануляция, размер головки 0,5-1 мм) и сушили. Полученные сухие гранулы просеивали через вибросито (12/60 меш), получив гранулированный препарат.

ПРИМЕР ПРИГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ 2

Приготавливали порошковый препарат для капсулирования, содержащий следующие компоненты.

Компоненты

Соединение, представленное формулой (I) 10 мг Лактоза 79 мг Кукурузный крахмал 10 мг Стеарат Магния 1 мг Общее количество 100 мг

Соединение, представленное формулой (I), и лактозу просеивали через сито с ячейками 60 меш (0,251 мм). Кукурузный крахмал просеивали через сито с ячейками 120 меш (0,125 мм). Их смешивали со стеаратом магния в смесителе V-типа. 10% порошок помещали в твердые желатиновые капсулы номер 5, по 100 мг каждая.

ПРИМЕР ПРИГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ 3

Приготавливали гранулы для инкапсулировния, содержащие следующие компоненты.

Компоненты

Соединение, представленное формулой (1) 15 мг Лактоза 90 мг Кукурузный крахмал 42 мг HPC-L 3 мг Общее количество 150 мг

Соединение, представленное формулой (I), и лактозу просеивали через сито с ячейками 60 меш (0,251 мм). Кукурузный крахмал просеивали через сито с ячейками 120 меш (0,125 мм). Их смешивали в смесителе V-типа. Порошковую смесь растирали с водным раствором гидроксипропилцеллюлозы низкой вязкости (HPC-L), гранулировали и сушили. Полученные сухие гранулы просеивали через вибросито (12/60 меш). Гранулы помещены в твердые желатиновые капсулы номер 4, по 150 мг каждая.

ПРИМЕР ПРИГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ 4

Приготавливали таблетки, содержащие следующие компоненты.

Компоненты

Соединение, представленное формулой (I) 10 мг Лактоза 90 мг Микрокристаллическая целлюлоза 30 мг Стеарат магния 5 мг КМЦ-Na 15 мг Общее количество 150 мг

Соединение, представленное формулой (I), лактозу, микрокристаллическую целлюлозу и КМЦ-Na (натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы) просеивали через сито с ячейками 60 меш и смешивали. Порошковую смесь смешивали со стеаратом магния, получив порошковую смесь. Порошковую смесь непосредственно прессовали в таблетки по 150 мг.

ПРИМЕР ПРИГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ 5

Препарат для внутривенного введения приготавливали следующим образом.

Соединение, представленное формулой (I) 100 мг Глицерид насыщенной жирной кислоты 1000 мл

Растворы, имеющие вышеуказанный состав, обычно вводят пациенту внутривено при скорости 1 мл в 1 минуту.

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

Соединения настоящего изобретения обладают превосходной JAK-ингибирующей активностью и могут применяться для предотвращения или лечения аутоиммунных заболеваний, в особенности ревматоидного артрита, воспалительных заболеваний и аллергических заболеваний.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (I^a):

в которой кольцо А^а представлено следующей формулой (II^a-1),

где Т^1а является атомом азота, U^1a является атомом азота, Х^а является CR^9a (где R^9a представляет собой атом водорода), Y^a является CR^10a (где R^10a представляет собой атом водорода), R^1a является атомом водорода, кольцо В^а является С_4-7 циклоалканом, бензолом или 4-6-членным неароматическим гетероциклом, содержащим 1 гетероатом, выбранный из атома азота, L^1a является одинарной связью, L^2a является одинарной связью, C_1-3 алкиленовой группой (С_1-3 алкиленовая группа не замещена или замещена цианогруппой) или C_1-3 галогеналкиленовой группой, L^3a является одинарной связью или представлен любой из следующих формул:

,

n^a является 0 или 1, R^3a является гидроксигруппой, атомом галогена, цианогруппой или метильной группой, значения остальных радикалов представлены в формуле изобретения. Изобретение относится также к соединению, представленному формулой (I^b), к ингибитору JAK, содержащему соединение изобретения, к профилактическому, терапевтическому или улучшающему состояние средству для заболеваний, при которых ингибирование JAK является эффективным, к лекарственному средству. Технический результат: получены новые соединения, обладающие ингибирующей активностью против JAK. 5 н. и 31 з.п. ф-лы, 236 табл., 611 пр.

1. Соединение, представленное формулой (I^a):

где кольцо А^а представлено следующей формулой (II^a-1):

где Т^1а является атомом азота, U^1a является атомом азота,

Х^а является CR^9a (где R^9a представляет собой атом водорода),

Y^a является CR^10a (где R^10a представляет собой атом водорода),

R^1a является атомом водорода,

кольцо В^а является С_4-7 циклоалканом, бензолом или 4-6-членным неароматическим гетероциклом, содержащим 1 гетероатом, выбранный из атома азота,

L^1a является одинарной связью,

L^2a является одинарной связью, C_1-3 алкиленовой группой (С_1-3 алкиленовая группа не замещена или замещена цианогруппой) или C_1-3 галогеналкиленовой группой,

L^3a является одинарной связью или представлен любой из следующих формул:

когда L^3a является одинарной связью,

R^2a является атомом водорода, атомом галогена, С_3-6 циклоалкильной группой, 4-6-членной неароматической гетероциклильной группой, содержащей 1-2 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода, атома серы (замещенной двумя оксогруппами) (С_3-6 циклоалкильная группа и 4-6-членная неароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, цианогрупп, атомов галогенов, карбоксигрупп, C_1-6 алкильных групп, C_1-6 галогеналкильных групп, ди-C_1-6 алкиламиногрупп, C_1-6 алкилкарбониламиногрупп (C_1-6 алкилкарбониоаминогруппы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными атомами галогена, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, атомов брома и атомов иода)),

фенильной группой или 5-6-членной ароматической гетероциклильной группой, содержащей 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода, атома серы, 9-10-членной бициклической гетероарильной группой, содержащей 2 гетероатома, выбранных из атома азота, 9-10-членной бициклической частично ненасыщенной гетероарильной группой, содержащей 1-2 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода (фенильная группа, 5-6-членная ароматическая гетероциклильная группа, 9-10-членная бициклическая гетероарильная группа, 9-10-членная бициклическая частично ненасыщенная гетероарильная группа не замещены или замещены одним, двумя или тремя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, цианогрупп, C_1-6 алкильных групп, C_1-6 алкоксигрупп, ди-С_1-3 алкиламиногрупп, C_1-6 алкилсульфонильных групп, ди-С_1-3 алкиламиносульфонильных групп (C_1-6 алкильная группа, C_1-6 алкоксигруппа, ди-С_1-3 алкиламиногруппа, C_1-6 алкилсульфонильная группа, ди-С_1-3 алкиламиносульфонильная группа не замещены или замещены гидроксигруппой или цианогруппой), C_1-6 галогеналкильных групп, C_1-6 галогеналкоксильных групп, C_1-6 галогеналкилтиогрупп),

в случае, когда L^3a представляет формулу (Х^а-1):

, и

R^2a является атомом водорода, С_1-3 алкильной группой (С_1-3 алкильная группа не замещена или замещена цианогруппой), С_1-3 галогеналкильной группой, 5-членной неароматической гетероциклильной группой, содержащей 1 гетероатом, выбранный из атома азота, или фенильной группой (5-членная неароматическая гетероциклильная группа и фенильная группа не замещены или замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена, С_1-3 галогеналкильной группы),

в случае, когда L^3a представляет формулу(Х^а-2):

, и

R^2a является C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа не замещена или замещена фенильной группой),

в случае, когда L^3a представляет формулу(Х^а-3):

, и

R^2a является атомом водорода или С_1-3 алкильной группой,

в случае, когда L^3a представляет формулу (Х^а-4):

, и

R^2a является С_1-3 алкильной группой,

в случае, когда L^3a представляет формулу (Х^а-7):

(где R^12a является атомом водорода), и R^2a представляет собой C_1-6 алкильную группу (C_1-6 алкильная группа не замещена или замещена одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильных групп (фенильные группы не замещены или замещены атомом галогена)), фенильную группу или 5-6-членную ароматическую гетероциклильную группу, содержащую 2-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы (фенильная группа и 5-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из С_1-3 алкильной группы, С_1-3 галогеналкильной группы и атома галогена),

в случае, когда L^3a представляет формулу (XVI^a):

(где R^12a является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой или C_1-6 галогеналкильной группой), и R^2a является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой, C_1-6 галогеналкильной группой (C_1-6 алкильная группа и C_1-6 галогеналкильная группа не замещены или замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксигруппы, цианогруппы), С_3-6 циклоалкильной группой, 4-6-членной неароматической гетероциклильной группой, содержащей 1-2 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота, фенильной группой и 5-6-членной ароматической гетероциклильной группой, содержащей 1-2 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода, атома серы (5-6-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа и 5-6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, цианогрупп, C_1-6 алкильных групп, С_1-3 алкоксигрупп, С_1-3 галогеналкоксигрупп, С_3-6 циклоалкильных групп, 4-6-членных неароматических гетероциклильных групп, содержащих 1-2 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота), фенильной группой, нафтильной группой (С_3-6 циклоалкильная группа, 4-6-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа, нафтильная группа не замещены или замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, атомов галогена, цианогрупп, С_1-3 алкильных групп (С_1-3 алкильные группы не замещены или замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксигруппы), С_1-3 галогеналкильных групп, С_1-3 галогеналкоксигрупп, C_1-6 галогеналкилсульфонильных групп, 6-членных неароматических гетероциклильных групп, содержащих 2 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода),

в случае, когда L^3a представляет формулу (Х^а-11):

(где R^12a является атомом водорода), и R^2a является C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа не замещена или замещена цианогруппой) или C_1-6 галогеналкильной группой,

в случае, когда L^3a представляет формулу (Х^а-12):

(где R^12a является атомом водорода или С_1-3 алкильной группой), и R^2a является C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа не замещена или замещена цианогруппой), C_1-6 галогеналкильной группой или С_3-6 циклоалкильной группой,

в случае, когда L^3a представляет формулу (Х^а-13):

(где R^12a является атомом водорода), и R^2a является C_1-6 алкильной группой,

n^a является 0 или 1,

R^3a является гидроксигруппой, атомом галогена, цианогруппой или метильной группой,

или фармацевтически приемлемая соль соединения.

2. Соединение по п. 1, где L^2a является одинарной связью или метиленовой группой,

или фармацевтически приемлемая соль соединения.

3. Соединение по п. 1, где кольцо В^а является циклогексаном, бензолом или пиперидином,

или фармацевтически приемлемая соль соединения.

4. Соединение по п. 1, где кольцо В^а является циклогексаном или пиперидином,

или фармацевтически приемлемая соль соединения.

5. Соединение по п. 1, где n^a является 0,

или фармацевтически приемлемая соль соединения.

6. Соединение по п. 1, где L^3a является одинарной связью и R^2a является атомом водорода,

или фармацевтически приемлемая соль соединения.

7. Соединение по п. 1, где L^3a является одинарной связью и R^2a является атомом галогена,

или фармацевтически приемлемая соль соединения.

8. Соединение по п. 1, где L^3a является одинарной связью, R^2a является С_3-6 циклоалкильной группой или 4-6-членной неароматической гетероциклильной группой, содержащей атом азота, атом кислорода, атом серы (С_3-6 циклоалкильная группа и 4-6-членная неароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, цианогрупп, атомов галогена, карбоксигрупп, C_1-6 алкильных групп, C_1-6 галогеналкильных групп, ди-С_1-6 алкиламиногрупп, C_1-6 алкилкарбониламиногрупп (C_1-6 алкилкарбониламиногруппы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными атомами галогенов, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, атомов брома и атомов иода)),

или фармацевтически приемлемая соль соединения.

9. Соединение по п. 8, где L^3a является одинарной связью и R^2a является циклогексильной группой или циклопентильной группой (циклогексильная группа и циклопентильная группа не замещены или замещены С_1-3 алкильной группой или С_1-3 галогеналкильной группой),

или фармацевтически приемлемая соль соединения.

10. Соединение по п. 8, где L^3a является одинарной связью и R^2a является азетидинильной группой, пирролидинильной группой, пиперидинильной группой, морфолинильной группой, 1,1-диоксотиоморфолиногруппой, тиазолидинильной группой, пиперадинильной группой, оксопиперадинильной группой или индолинильной группой (азетидинильная группа, пирролидинильная группа, пиперидинильная группа, морфолинильная группа, 1,1-диоксотиоморфолиногруппа, тиазолидинильная группа, пиперадинильная группа, оксопиперадинильная группа и индолинильная группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, цианогрупп, атомов галогена, карбоксигрупп, C_1-6 алкильных групп, C_1-6 галогеналкильных групп, ди-С_1-6 алкиламиногрупп, C_1-6 алкилкарбониламиногрупп (C_1-6 алкилкарбониламиногруппы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными атомами галогенов, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, атомов брома и атомов иода), фенильных групп (фенильные группы не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов)),

или фармацевтически приемлемая соль соединения.

11. Соединение по п. 1, где L^3a является одинарной связью и R^2a является фенильной группой или 5-6-членной ароматической гетероциклильной группой (фенильная группа и 5-6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним, двумя или тремя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, цианогрупп, C_1-6 алкильных групп, C_1-6 алкоксигрупп, ди-С_1-3 алкиламиногрупп, C_1-6 алкилсульфонильных групп (C_1-6 алкильная группа, C_1-6 алкоксигруппа, ди-С_1-3 алкиламиногруппа и C_1-6 алкилсульфонильная группа не замещены или замещены гидроксигруппой или цианогруппой), C_1-6 галогеналкильных групп, C_1-6 галогеналкоксигрупп, C_1-6 галогеналкилтиогрупп),

или фармацевтически приемлемая соль соединения.

12. Соединение по п. 11, где L^3a является одинарной связью и R^2a является фенильной группой (фенильная группа не замещена или замещена одним, двумя или тремя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, цианогрупп, С_1-3 алкильных групп, С_1-3 алкоксигрупп (С_1-3 алкоксигруппа не замещена или замещена гидроксигруппой или цианогруппой), С_1-3 галогеналкильных групп, С_1-3 галогеналкоксигрупп, С_1-3 галогеналкилтиогрупп),

или фармацевтически приемлемая соль соединения.

13. Соединение по п. 11, где L^3a является одинарной связью и R^2a является фуранильной группой, тиенильной группой, пиразолильной группой, изоксазолильной группой, тиазолильной группой, тиадиазолильной группой, оксазолильной группой, триазолильной группой или пиридинильной группой (фуранильная группа, тиенильная группа, пиразолильная группа, изоксазолильная группа, тиазолильная группа, тиадиазолильная группа, оксазолильная группа, триазолильная группа и пиридинильная группа не замещены или замещены одним, двумя или тремя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, цианогрупп, С_1-3 алкильных групп (С_1-3 алкильные группы не замещены или замещены гидроксигруппой), С_1-3 галогеналкильных групп и С_1-3 галогеналкоксигрупп),

или фармацевтически приемлемая соль соединения.

14. Соединение по п. 1, где L^3a представлен формулой (Х^а-1):

, и

R^2a является атомом водорода, С_1-3 алкильной группой (С_1-3 алкильная группа не замещена или замещена цианогруппой), С_1-3 галоалкильной группой, 5-членной неароматической гетероциклильной группой или фенильной группой (5-членная неароматическая гетероциклильная группа и фенильная группа не замещены или замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена, С_1-3 галогеналкильной группы),

или фармацевтически приемлемая соль соединения.

15. Соединение по п. 1, где L^3a представлен формулой (Х^а-2):

, и

R^2a является C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа не замещена или замещена фенильной группой),

или фармацевтически приемлемая соль соединения.

16. Соединение по п. 1, где L^3a представлен формулой (Х^а-3):

, и

R^2a является атомом водорода,

или фармацевтически приемлемая соль соединения.

17. Соединение по п. 1, где L^3a представлен формулой (Х^а-3):

, и

R^2a является С_1-3 алкильной группой,

или фармацевтически приемлемая соль соединения.

18. Соединение по п. 1, где L^3a представлен формулой (Х^а-4):

, и

R^2a является С_1-3 алкильной группой,

или фармацевтически приемлемая соль соединения.

19. Соединение по п. 1, где L^3a представлен формулой (Х^а-7):

(где R^12a является атомом водорода), a R^2a является C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа не замещена или замещена одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильных групп (фенильные группы не замещены или замещены атомом галогена)), фенильной группой или 5-6-членной ароматической гетероциклильной группой (фенильная группа и 5-6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из С_1-3 алкильной группы, С_1-3 галогеналкильной группы и атома галогена),

или фармацевтически приемлемая соль соединения.

20. Соединение по п. 1, где L^3a представлен формулой (XVI^a):

(где R^12a является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой или C_1-6 галогеналкильной группой), и

R^2a является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой, C_1-6 галогеналкильной группой (C_1-6 алкильная группа и C_1-6 галогеналкильная группа не замещены или замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксигруппы, цианогруппы, С_3-6 циклоалкильной группы, 4-6-членной неароматической гетероциклильной группы, фенильной группы и 5-6-членной ароматической гетероциклильной группы (5-6-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа и 5-6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, цианогрупп, С_1-3 алкоксигрупп, С_1-3 галогеналкоксигрупп, 4-6-членных неароматических гетероциклильных групп и фенильных групп (фенильные группы не замещены или замещены атомом галогена))), С_1-3 галогеналкильных групп, С_1-3 галогеналкоксигрупп, С_1-3 галогеналкилсульфонильных групп, 4-6-членных неароматических гетероциклильных групп,

или фармацевтически приемлемая соль соединения.

21. Соединение по п. 1, где L^3a представлен формулой (XVI^a):

(где R^12a является атомом водорода или С_1-3 алкильной группой), a R^2a является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой или C_1-6 галогеналкильной группой (C_1-6 алкильная группа и C_1-6 галогеналкильная группа замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксигруппы и цианогруппы, фенильной группы и 5-6-членной ароматической гетероциклильной группы (фенильная группа и 5-6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов, цианогрупп, С_1-3 алкоксигрупп)),

или фармацевтически приемлемая соль соединения.

22. Соединение по п. 1, где L^3a представлен формулой (Х^а-11):

(где R^12a является атомом водорода), a R^2a является C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа не замещена или замещена цианогруппой) или C_1-6 галогеналкильной группой,

или фармацевтически приемлемая соль соединения.

23. Соединение по п. 1, где L^3a представлен формулой (Х^а-12):

(где R^12a является атомом водорода или C_1-3 алкильной группой), a R^2a является C_1-6 алкильной группой (C_1-6 алкильная группа не замещена или замещена цианогруппой), C_1-6 галогеналкильной группой или С_3-6 циклоалкильной группой,

или фармацевтически приемлемая соль соединения.

24. Соединение по п. 1, где L^3a представлен формулой (Х^а-13):

(где R^12a является атомом водорода), a R^2a является C_1-6 алкильной группой,

или фармацевтически приемлемая соль соединения.

25. Соединение, представленное формулой (I^b):

где кольцо A^b представлено любой следующей формулой (XXIX^b-1) или (XXIX^b-2)

где E^2b и E^3b являются атомами кислорода, R^6b является атомом водорода, атомом галогена и R^8b и R^10b являются атомами водорода

X^b является CR^15b (где R^15b является атомом водорода),

Y^b является CR^16b (где R^16b является атомом водорода),

R^1b является атомом водорода,

кольцо B^b является С_4-7 циклоалканом или 4-6-членным неароматическим гетероциклом, содержащим 1 гетероатом, выбранный из атома азота,

L^1b является одинарной связью,

L^2b является одинарной связью, С_1-6 алкиленовой группой, С_2-6 алкениленовой группой (C_1-6 алкиленовая группа и С_2-6 алкениленовая группа не замещены или замещены цианогруппой) или C_1-6 галогеналкиленовой группой,

L^3b является одинарной связью или представлен любой из следующих формул (XIX^b-1)-(XIX^b-7):

(где E^1b является атомом кислорода, R^12b является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой, C_1-6 галогеналкильной группой),

в случае, когда L^3b является одинарной связью, R^2b является атомом водорода, 4-6-членной неароматической гетероциклильной группой, содержащей 1-2 гетероатома, выбранных из атома серы (замещенной двумя оксогруппами), атома кислорода, фенильной группой или 5-6-членной ароматической гетероциклильной группой, содержащей 1-2 гетероатома, выбранных из атома серы, атома кислорода, атома азота (4-6-членная неароматическая гетероциклильная группа, фенильная группа и 5-6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, атомов галогенов, цианогрупп, нитрогрупп, C_1-6 алкильных групп и C_1-6 алкоксикарбонильных групп (C_1-6 алкильные группы и C_1-6 алкоксикарбонильные группы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов и цианогрупп)),

в случае, когда L^3b не является одинарной связью, R^2b является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой, C_1-6 галогеналкильной группой (C_1-6 алкильная группа и C_1-6 галогеналкильная группа не замещены или замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из цианогруппы, гидроксигруппы, С_3-6 циклоалкильной группы, фенильной группы и 5-6-членной ароматической гетероциклильной группы, содержащей 1 гетероатом, выбранный из атома азота (С_3-6 циклоалкильная группа, фенильная группа и 5-6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов), С_3-6 циклоалкильной группой, фенильной группой, 5-членной ароматической гетероциклильной группой, содержащей 2-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы (С_3-6 циклоалкильная группа, фенильная группа, 5-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из цианогрупп, C_1-6 алкильных групп, C_1-3 галогеналкильных групп),

n^b является 0 или 1,

R^3b является метильной группой,

или фармацевтически приемлемая соль соединения.

26. Соединение по п. 25, где L^2b является одинарной связью или С_1-3 алкиленовой группой,

или фармацевтически приемлемая соль соединения.

27. Соединение по п. 25, где L^2b является одинарной связью или метиленовой группой,

или фармацевтически приемлемая соль соединения.

28. Соединение по п. 25, где кольцо B^b является циклогексаном или пиперидином,

или фармацевтически приемлемая соль соединения.

29. Соединение по п. 25, где n^b является 0,

или фармацевтически приемлемая соль соединения.

30. Соединение по п. 25, где L^3b является одинарной связью и R^2b является атомом водорода или фенильной группой (фенильная группа не замещена или замещена одним или двумя атомами галогенов),

или фармацевтически приемлемая соль соединения.

31. Соединение по п. 25, где L^3b является одинарной связью и R^2b является 4-6-членной ароматической гетероциклильной группой (4-6-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещена или замещена одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксигрупп, атомов галогенов, цианогрупп, C_1-6 алкильных групп (C_1-6 алкильные группы не замещены или замещены цианогруппой), C_1-6 алкоксикарбонильных групп),

или фармацевтически приемлемая соль соединения.

32. Соединение по п. 25, где L^3b не является одинарной связью и R^2b является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой, C_1-6 галогеналкильной группой (C_1-6 алкильная группа и C_1-6 галогеналкильная группа не замещены или замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из цианогруппы, гидроксигруппы, С_3-6 циклоалкильной группы и фенильной группы (С_3-6 циклоалкильная группа и фенильная группа не замещены или замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогена)),

или фармацевтически приемлемая соль соединения.

33. Соединение по п. 25, где L^3b не является одинарной связью и R^2b является атомом водорода, С_1-3 алкильной группой, С_1-3 галогеналкильной группой (С_1-3 алкильная группа и С_1-3 галогеналкильная группа не замещены или замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из цианогруппы и гидроксигруппы),

или фармацевтически приемлемая соль соединения.

34. Ингибитор JAK, содержащий соединение, как определено в любом из пп. 1-33, или фармацевтически приемлемую соль соединения, в качестве активного вещества.

35. Профилактическое, терапевтическое или улучшающее состояние средство для заболеваний, при которых ингибирование JAK является эффективным, которое содержит ингибитор JAK, как определено в п. 34.

36. Лекарственное средство, обладающее ингибирующей активностью против JAK, содержащее соединение, как определено в любом из пп. 1-33, или фармацевтически приемлемую соль соединения, в качестве действующего вещества.

название	год	авторы	номер документа
ТРИЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ И ИНГИБИТОР JAK	2015	Ватанабе Цунео Такахаси Кейдзи Хаяси Кеиси Накамура Таканори Минами Масатака Курихара Казунори Ямамото Акио Нисимура Такуя Уни Миюки Камияма Тосихико Ивамото Сунсуке	RU2674262C2
FGFR И ЕГО ИНГИБИТОР МУТАЦИЙ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ	2021	Дэн, Хайбин Ин, Хайянь Юй, Хунпин Чэнь, Чжуй Сюй, Яочан	RU2811207C1
ЗАМЕЩЕННЫЕ ПУРИНОВЫЕ И 7-ДЕАЗАПУРИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ	2011	Олхава Эдвард Джеймс Чесуорт Ричард Кунтц Кевин Уэйн Ричон Виктория Мари Поллок Рой Макфарлэйн Дэйгл Скотт Ричард	RU2606514C2
СОЕДИНЕНИЕ ТРИАЗИНОНА И ИНГИБИТОР КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ Т-ТИПА	2013	Саито Норико Еги Дзун Нагаи Хироси Уено Мегуми Синтани Юсуке Инаба Юсуке Адати Митиаки Хираи Юити Кавадзу Такеси Ясутаке Коити Такахаси Даики	RU2645158C2
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PRMT5	2018	Вадивелу, Сараванан Раджагопал, Сридхаран Бурри, Рагхунадха Редди Гарапати, Шивани Сиванандхан, Дханалакшми Тхакур, Маниш Кумар Натараджан, Тамижарасан Свами, Инду Н Нагараджу, Нагендра Канагарадж, Субраманиам Мохд, Заинуддин Саркар, Саянтани Саманта, Свапан Кумар Харипракаш	RU2797822C2
КОНДЕНСИРОВАННОЕ ХИНОЛИНОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ	2005	Кадзино Масахиро Херд Николас Уилльям Таруи Наоки Банно Хироси Кавано Ясухико Инатоми Нобухиро	RU2384571C2
5-ФТОРПИРИМИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ФУНГИЦИДОВ	2009	Бенко Золтан Бебель Тимоти Бро Ннека Брайан Кристи Дэвис Джордж Эпп Джеффри Лорсбах Бет Мартин Тимоти Мейер Кевин Надер Бассам Оуэн В. Побанс Марк Руис Джеймс Смит Фрисби Салленбергер Майкл Вебстер Джеффри Яо Чэнлинь Янг Дэвид	RU2522430C2
ОКСИСТЕРОЛЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ	2017	Робишо, Альбер, Жан Салитуро, Франческо, Г. Мартинесботелья, Габрьель Харрисон, Бойд, Л. Рид, Джон, Грегори	RU2754130C2
ГЕТЕРОАРИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ IRAK II ТИПА И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ	2019	Жоран-Лебрен, Кэтрин Бруггер, Надя Джонсон, Тереза	RU2810338C2
ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ ПИРРОЛО ПРОИЗВОДНЫЕ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗЫ	2012	Кальдарелли Марина Анджолини Мауро Берия Итало Браска Мария Габриелла Казушелли Франческо Д'Алессио Роберто Ломбарди Борджиа Андреа	RU2591191C2

RU 2008148607 A, 20.06.2010
WO 2011012540 A1, 03.02.2011
WO 2011068881 A1, 09.06.2011
WO 2011086053 A1, 21.07.2011
ВИСЯЧАЯ НАРУЖНАЯ СТЕНА ДЛЯ ЖИЛЫХ СТРОЕНИЙ	1927	Агафонов Л.Д.	SU6227A1
WO 2012085176 A1, 28.06.2012.

ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИНГИБИТОРЫ JAK Российский патент 2017 года по МПК C07D471/14 C07D487/14 C07D498/14 C07D513/14 A61K31/4375 A61K31/519 A61K31/5365 A61K31/542 A61P19/02 A61P37/00

Описание патента на изобретение RU2632870C2

Похожие патенты RU2632870C2

Реферат патента 2017 года ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИНГИБИТОРЫ JAK

Формула изобретения RU 2 632 870 C2

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2017 года RU2632870C2

RU 2 632 870 C2