Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к области фармацевтической химии в целом. В частности, настоящее изобретение относится к разработке соединений, ингибирующих PRMT5, формулы I, формулы Ia или формулы Ib их аналогов, таутомерных форм, стереоизомеров, геометрических изомеров, полиморфов, гидратов, сольватов, фармацевтически приемлемых солей, фармацевтических композиций, метаболитов, и их пролекарств, активных в отношении белка PRMT5.
Кроме того, оно относится к синтезу и характеристике вышеупомянутых соединений, проявляющих ингибирующую активность в отношении PRMT5.
Соединения, описанные в настоящем документе, являются замещенными гетероциклическими соединениями, которые ингибируют фермент PRMT5, и могут быть использованы для лечения состояния, опосредованного PRMT5, или пролиферативного расстройства или рака.
Предпосылки создания изобретения
Метилирование аргинина, осуществляемое аргининметилтрансферазами (PRMT), представляет собой модификацию, которая так же распространена, как фосфорилирование и убиквитинирование (Larsen SC et al., Science Signaling, 2016, 9(443): RS9). Семейство PRMT представляет собой группу из девяти белков, которые ответственны за каталитический перенос метильной группы от S-аденозилметионина (SAM) к гуанидиновым атомам азота аргинина (Bedford M.T. et al., Molecular Cell, 2009, 33:1-13; Yang Y et al., Nature Review Cancer, 2013, 13:37-50).
Существуют три основные категории в соответствии с каталитической активностью PRMT: тип I (PRMT1, PRMT2, PRMT3, PRMT4, PRMT6 и PRMT8), тип II (PRMT5 и PRMT9) и тип III (PRMT7). Среди этих ферментов PRMT5 является основным ферментом, ответственным за моно- и симметричное диметилирование аргинина. Этот белок является регуляторным белком, обладающим критической биологической функцией в широком спектре клеточных процессов. Известно, что метилирование путем PRMT5 регулирует организацию генома, транскрипцию, стволовые клетки, примордиальные зародышевые клетки, дифференцировку, клеточный цикл и сборку сплайсосом. Он образует активный комплекс с MEP50 и переносит метильные группы из S-аденозилметионина (SAM) в гистоновые белки и факторы транскрипции. Эти метилирования образуют моно- и симметрично диметилированные остатки аргинина.
Человеческий PRMT5 был впервые идентифицирован как Jak-связывающий белок 1 (JBP1) (Pollack B.P. et al., J. Biological Chemistry, 1999, 274(44):31531-42; Branscombe T.L. et al., J. Biological Chemistry, 2001, 276(35):32971-6) и показано, что он метилирует гистоны H2A, H4 на Arg3 (H2AR3, H4R3), и H3 на Arg8 (H3R8) вместе с рядом негистоновых белков, включая P53 (Jansson et al., Nature Cell Biology, 2008, 10(12):1431-9), и рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) (Hsu J.M. et al., Nature Cell Biology, 2011, 13(2):174-81), NF-κB (Wei H. et al., Proc. Natl. Acad. Sci, 2013, 110(13):13516-21).
Активность PRMT5 играет важную роль в передаче сигналов в клетках, ремоделировании хроматина и контроле экспрессии генов и, таким образом, при таких заболеваниях, как рак, болезни почек и сердца, а также неврологических расстройствах. Он главным образом функционирует как ко-репрессор (транскрипционный репрессор), где антитело H4R3me2s распознается ДНК-метилтрансферазой DNMT3a. После рекрутирования DNMT3a метилирует соседнюю ДНК для дальнейшего усиления ассоциированной репрессии генов с помощью PMRT5 (Fabbrizo E. et al., EMBO Reports, 2002, 3(7):641-5; Zhao Q. et al., Nature Structural and Molecular Biology, 2009, 16:304-11). Помимо того, что он является транскрипционным репрессором, PRMT5, наряду с PRMT7, играет важную роль в сплайсинге мРНК через метилирование сплайсосомный белков (Sm белки D1, D3, B/B' и т.п.), которые затем собираются в малые ядерные рибонуклеопротеины (snRNP). По этой причине клетки с дефицитом PRMT5 имеют многочисленные дефекты в сплайсинге (Brahms H et al., RNA, 2001, 7(11):1531-42; Meister г et al., EMBO J, 2002, 21(21):5853-63; Stopa N. et al., Cellular and Molecular Life Sciences, 2015, 72(11):2014-59).
PRMT5 становится важным ферментом, участвующим в опухолеобразовании и поддержании стволовых клеток, так как он высоко экспрессируется при нескольких типах рака, включая рак яичников, легких, лимфатической системы, глиобластому, рак толстой кишки, меланому, рак желудочно-кишечного тракта, рак мочевого пузыря и эмбрионально-клеточные опухоли (Eckert D. et al., BMC Developmental Biology, 2008, 8(106):1-11; Gu Z. et al., Biochemistry J, 2012, 446(2):235-41; Bao X. et al., J.Histochem Cytochem, 2013, 61(3):206-17; Nicholas C. et al., PLoS ONE, 2013, 8(9):e74710; Stopa N. et al., Cellular and Molecular Life Sciences, 2015, 72(11):2014-59).
Таким образом, PRMT5 считается клинически значимой мишенью и потенциалом. Ингибиторы PRMT5 находятся в стадии разработки, как указано в заявках, таких как, WO 2017153518 A1, WO 2017153186 A1, WO 2016034671 A1, WO 216034673 A1, WO 2016034675 A1, WO 2016022605 A1 и WO 2015200677 A2. Тем не менее все еще существует потребность в новых, сильных ингибиторах PRMT5 в качестве противораковых терапий.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В аспекте настоящего изобретения предоставлены соединения формулы I, их аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, геометрические изомеры, полиморфы, гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, метаболиты, и их пролекарства, где
где A выбран из 
или 
; ---- представляет собой необязательную одинарную или двойную связь; n равно 0 или 1; m равно 0-2; p равно 1 или 2; o равно 1-3; R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила или C1-6 алкила, где C1-6 алкил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из гидроксила или галогена; R7 и R12 независимо выбраны из водорода или С1-6 алкила, где С1-6 алкил необязательно замещен С5-6 арилом, и где С5-6 арил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С1-6 алкила, C1-6 алкокси, галогена, гидроксила или циано; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c и R13d независимо выбраны из водорода, галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила или C1-6 алкокси; X, Y и Z независимо выбраны из CR10, NR10, O или S; W и B независимо выбраны из N или C; R8 отсутствует или выбран из водорода, галогена, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-6 галогеналкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероарила или C3-15 гетероциклила; и R10 выбран из водорода, галогена, гидроксила, оксо, нитро, циано, азидо, нитрозо, амино, гидразино, формила, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C1-6 алкиламино, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra, или 3-15-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-5 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и 3-15-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидроксила, циано, оксо, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C3-6 циклоалкила, C(O)Rb или 3-6-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где 3-6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, необязательно замещено C(O)Rb, и где Ra, Rb и Rc независимо выбраны из водорода, C1-6 алкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероциклила или C3-15 гетероарила, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и C3-15 гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано или C1-6 алкила; или Ra и Rb могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического, насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O.
В аспекте настоящего изобретения предоставлены соединения формулы Ia, их аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, геометрические изомеры, полиморфы, гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, метаболиты, и их пролекарства, где
A выбран из или ; n равно 0 или 1; m равно 0-2; o равно 1-3; R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила или C1-6 алкила, где C1-6 алкил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из гидроксила или галогена; R7 и R12 независимо выбраны из водорода и C1-6 алкила, где C1-6 алкил необязательно замещен C5-6 арилом, и где C5-6 арил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из C1-6 алкила, C1-6 алкокси, галогена, гидроксила или циано; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c и R13d независимо выбраны из водорода, галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила или C1-6 алкокси; Y1, Y2 и Y3 независимо выбраны из N или CH; W выбран из N или C; R8 отсутствует или выбран из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 алкенила, C1-6 алкинила, C1-6 галогеналкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероарила или C3-15 гетероциклила; и R10 выбран из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, азидо, нитрозо, амино, гидразино, формила, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, 3-15-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-5 гетероатомами, выбранными из N, S или O, C1-6 алкиламино, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa или SO2Ra, где C5-6 арил и 3-15-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, оксо, C3-6 циклоалкила, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6алкокси, C3-6 циклоалкила, C(O)Rb, 3-6-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-5 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где 3-6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, необязательно замещено C(O)Rb, и где Ra, Rb и Rc независимо выбраны из водорода, C1-6 алкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероциклила и C3-15 гетероарила, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и C3-15 гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано или C1-6 алкила; или или Ra и Rb могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического, насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O.
В аспекте настоящего изобретения предоставлены соединения формулы Ib, их аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, геометрические изомеры, полиморфы, гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, метаболиты, и их пролекарства, где
где А выбран из или ; n равно 0 или 1; m равно 0-2; p равно 1; o равно 1-3; R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила или C1-6 алкила, где C1-6 алкил необязательно замещен гидроксилом или галогеном; R5 и R6 независимо выбраны из водорода, C1-6 алкила или галогена, где C1-6 алкил необязательно замещен гидроксилом или галогеном; R7 и R12 независимо выбраны из водорода или С1-6 алкила, где С1-6 алкил необязательно замещен С5-6 арилом, и где С5-6 арил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С1-6 алкила, C1-6 алкокси, галогена, гидроксила или циано; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c и R13d независимо выбраны из водорода, галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила или C1-6 алкокси; X, Y и Z независимо выбраны из CR10, NR10, O или S; W выбран из N или C; R8 отсутствует или выбран из водорода, галогена, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-6 галогеналкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероарила или C3-15 гетероциклила; и R10 выбран из водорода, галогена, гидроксила, оксо, нитро, циано, азидо, нитрозо, амино, гидразино, формила, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C1-6 алкиламино, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra, или 3-15-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-5 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и 3-15-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидроксила, оксо, C3-6 циклоалкила, C(O)Rb, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, или 3-6-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где 3-6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещено C(O)Rb, и где Ra, Rb и Rc независимо выбраны из водорода, C1-6 алкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероциклила или C3-15 гетероарила, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и C3-15 гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано или C1-6 алкила; или Ra и Rb могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического, насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O.
Настоящее изобретение дополнительно описывает способ получения соединений формулы I, формулы Ia или формулы Ib, их аналогов, таутомерных форм, стереоизомеров, геометрических изомеров, полиморфов, гидратов, сольватов, фармацевтически приемлемых солей, фармацевтических композиций, метаболитов, и их пролекарств.
Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы I, формулы Ia или формулы Ib или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым носителем, необязательно в комбинации с одной или несколькими другими фармацевтическими композициями.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу лечения и/или профилактики различных заболеваний, включая рак и инфекционные заболевания, включающему введение субъекту, страдающему пролиферативным расстройством или раком, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, формулы Ia или формулы Ib или фармацевтической композиции с другими клинически значимыми цитотоксическими средствами или нецитотоксическими средствами субъекту, нуждающемуся в этом.
Эти и другие особенности, аспекты и преимущества настоящего изобретения станут более понятными со ссылкой на следующее описание. Это краткое изложение предоставлено, чтобы представить выборку концепций в упрощенной форме. Это краткое изложение не предназначено для определения ключевых признаков или существенных признаков раскрытия, а также не предназначено для ограничения объекта изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Специалистам в данной области будет понятно, что настоящее раскрытие подвержено изменениям и модификациям, отличным от тех, которые конкретно описаны. Следует понимать, что настоящее раскрытие включает все такие вариации и модификации. Раскрытие также включает все такие стадии, признаки, композиции и соединения, упомянутые или указанные в настоящем описании, индивидуально или совместно, и любые и все комбинации любых или более таких стадий или признаков.
Определения
Для удобства, перед дальнейшим описанием настоящего раскрытия, здесь собраны некоторые термины, используемые в описании, и примеры. Эти определения следует прочитывать с учетом остальной части раскрытия и понимать так, как понимают специалисты в данной области техники. Термины, используемые в настоящем документе, имеют значения, признанные и известные специалистам в данной области техники, однако для удобства и полноты конкретные термины и их значения изложены ниже.
Формы единственного числа используются для обозначения одного или более чем одного (т.е., по меньшей мере, одного) грамматического объекта предмета.
В описании и нижеследующей формуле изобретения, если контекст не требует иного, слово “содержит” и вариации, такие как “содержит” и “содержащий”, подразумевают включение указанного целого числа или шага или группы целых чисел, но не исключая любое другое целое число или шаг или группу целых чисел или шагов.
Термин “включая” используется для обозначения “включая, но не ограничиваясь этим”. “Включая” и “включая, но не ограничиваясь этим” используются взаимозаменяемо.
В структурных формулах, приведенных в настоящем разделе и во всем настоящем раскрытии, следующие далее термины имеют указанные значения, если конкретно не указано иное.
Термин «эффективное количество» относится к количеству или концентрации соединения формулы Ib, формулы Ia и формулы I, которые вызывают биологический ответ или индивидуально, или когда присутствуют в фармацевтической композиции. Термин эффективное количество или эффективная доза может использоваться взаимозаменяемо, когда измерения проводят либо in vivo, либо in vitro.
Термин «цитотоксические средства» или «ингибиторы» используется для идентификации любых средств или лекарств, которые способны убивать клетки, включая раковые клетки. Эти средства или ингибиторы могут препятствовать росту и делению раковых клеток и могут приводить к уменьшению размеров опухолей.
Термин «нецитотоксические средства» или «ингибиторы» используется для идентификации любых средств или ингибиторов, которые непосредственно не убивают клетки, но вместо этого влияют на клеточный транспорт и метаболические функции, что в конечном итоге приводит к гибели клеток.
Термин «средства ингибиторы контрольных точек иммунного ответа» или «средства иммуномодуляторы» используются для идентификации любых средств или ингибиторов, которые блокируют определенные белки, вырабатываемые некоторыми типами клеток иммунной системы, такими как Т-клетки и некоторые раковые клетки. Эти белки помогают держать иммунные реакции под контролем и могут удерживать Т-клетки от уничтожения раковых клеток. Когда эти белки блокируют, освобождаются «тормоза» иммунной системы, и Т-клетки способны лучше убивать раковые клетки. Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа включают ингибиторы против молекул контрольных точек иммунного ответа, такие как CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, 0X40, GITR, CSF1R, JAK, PI3K дельта, PI3K гамма, TAM, aiginase, CD137 (также известный как 4-1BB), ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, PD-1, PD-L1 и PD-L2. Термины «средства иммуномодуляторы» и «ингибиторы контрольных точек иммунного ответа» используются взаимозаменяемо в настоящем описании.
Термин «алкил» относится к алифатическим углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью, имеющим указанное число атомов углерода, которые присоединены к остальной части молекулы одним атомом, который может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как описано ниже в описании. К примеру, которые не являются ограничивающими, C1-6 алкил относится к алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода, или 1-5, или 1-4 атомов углерода. Алкильные группы могут быть группами с прямой или разветвленной цепью. Типичные разветвленные алкильные группы имеют одну, две или три ветви. Предпочтительные алкильные группы включают, без ограничения, метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил и тому подобное.
Термин «алкенил» относится к алифатической углеводородной группе, содержащей двойную углерод-углеродную связь, и которая может иметь прямую или разветвленную цепь, имеющую примерно 2-6 атомов углерода, которая может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, как описано далее в настоящем раскрытии. Предпочтительные алкенильные группы включают, без ограничения, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и тому подобное.
Термин «алкинил» относится к углеводородным радикалам с прямой или разветвленной цепью, имеющим по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь и имеющим в диапазоне 2-6 атомов углерода, которые могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, как описано далее в настоящем раскрытии. Предпочтительные алкинильные группы включают, без ограничения, этинил, пропинил, бутинил и тому подобное.
Термин «алкокси» относится к алкильной группе, как определено выше, присоединенной через кислородную связь к остальной части молекулы, которая может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, как описано далее в настоящем раскрытии. Например, C1-6 алкокси относится к алкильной группе, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, или 1-4, или 1-3 атомов углерода, связанных через кислородную связь с остальной частью молекулы. Предпочтительные алкоксигруппы включают, без ограничения, -OCH3 (метокси), -OC2H5 (этокси), и тому подобное.
Термин «алкиламино» относится к алкильной группе, как определено выше, присоединенной через аминогруппу к остальной части молекулы, которая может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, как описано далее в настоящем раскрытии. Например, C1-6 алкиламино относится к алкильной группе, имеющей от 1 до 6 атомов углерода или 1-4 атомов углерода, присоединенной через аминогруппу к остальной части молекулы. Предпочтительные алкиламиногруппы включают, без ограничения, -NHCH3, -N(CH3)2, и тому подобное.
Термин “галогеналкил” относится к галогену в алкильной группе, как определено выше, присоединенный через алкильную связь к остальной части молекулы. Например, C1-6 галогеналкил относится к алкильной группе, имеющей от 1 до 6 атомов углерода или 1-4 атомов углерода, присоединенных посредством галогенных связей к остальной части молекулы. Предпочтительные галогеналкильные группы группы включают, без ограничения, -CH2Cl, -CHCl2, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, и тому подобное.
Термин «галогеналкокси» относится к галогену в алкоксигруппе, как определено выше, присоединенной через кислородную связь к остальной части молекулы. Например, C1-6 галогеналкокси относится к алкоксигруппе, имеющей от 1 до 6 атомов углерода или от 1 до 4 атомов углерода, присоединенной через кислородную связь алкоксигруппы к остальной части молекулы. Предпочтительные галогеналкоксигруппы включают, без ограничения, -OCH2Cl, -OCHCl2, и тому подобное.
Термин «галоген» относится к галогенам, например, фтору, хлору, брому или йоду.
Термин «циклоалкил» относится к неароматической моно- или полициклической кольцевой системе с примерно 3-6 атомами углерода, которая может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, как описано далее в настоящем раскрытии. Полициклический цикл обозначает углеводородные системы, содержащие две или больше циклических систем с одним или несколькими циклическими атомами углерода в обычных, т.е. спиро, слитых или мостиковых структурах. К примеру, которые не являются ограничивающими, C3-6 циклоалкил относится к циклоалкильной группе, имеющей от 3 до 6 членных атомов. Предпочтительные циклоалкильные группы включают, без ограничения, циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную, циклооктанильную, пергидронафтильную, адамантильную, норадамантильную и норборнильную группы, мостиковые циклические группы или спиробициклические группы, например, спиро[4,4]нон-2-ил, и тому подобное.
Термин «арил» относится к ароматическому кольцу, имеющему указанное количество (5-6) атомов углерода, которое может быть необязательно замещено одним или несколькими заместителями, как описано далее в настоящем раскрытии. Например, C5-6 арил относится к арильной группе, имеющей 5 или 6-членных атомов или 6-членных атомов. Предпочтительные арильные группы включают, без ограничения, фенил, нафтил, инданил, бифенил, и тому подобное.
Термин «гетероарил» относится к ароматическому гетероциклическому кольцу, как определено выше, которое может быть необязательно замещено одним или несколькими заместителями, как описано далее в настоящем раскрытии. Гетероарильное кольцо может быть присоединено к основной структуре на любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит к созданию стабильной структуры. «Гетероарил» включает пиридинил, тетразолил и пиразолил.
Термин «гетероциклил» относится к гетероциклическому кольцевому радикалу, который может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как описано далее в настоящем раскрытии. Гетероциклильный кольцевой радикал может быть присоединен к основной структуре на любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит к созданию стабильной структуры. Кроме того, термин «гетероциклил» относится к стабильному 3-15-членному кольцевому радикалу, который состоит из атомов углерода и от одного до пяти гетероатомов, выбранных из азота, фосфора, кислорода и серы. Для целей настоящего изобретения гетероциклический кольцевой радикал может представлять собой моноциклические, бициклические или трициклические кольцевые системы, и атомы азота, фосфора, углерода, кислорода или серы в гетероциклическом кольцевом радикале могут быть необязательно окислены до различных степеней окисления. Кроме того, атом азота может быть необязательно кватернизован; и кольцевой радикал может быть частично или полностью насыщенным. Предпочтительные гетероциклические группы, без ограничения, включают азетидинил, акридинил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензофуранил, карбазолил, циннолинил, диоксоланил, индолизинил, нафтиридинил, пергидроазепинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, пиридил, птеридинил, пуринил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, изохинолинил, тетразолил, имидазолил, тетрагидроизохинолинил, пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, 2-оксоазепинил, азепинил, пирролил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, оксазолинил, триазолил, инданил, изоксазолил, изоксазолидинил, тиазолил, тиазолинил, тиазолидинил, изотиазолил, хинуклидинил, изотиазолидинил, индолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолинил, хинолил, изохинолил, декагидроизохинолил, бензимидазолил, тиадиазолил, бензопиранил, бензотиазолил, бензоксазолил, тиенил, морфолинил, тиоморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, фурил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, хроманил и изохроманил.
Кроме того, соединение формулы I, формулы Ia или формулы Ib может представлять собой его производные, аналоги, стереоизомеры, диастереомеры, геометрические изомеры, полиморфы, сольваты, сокристаллы, промежуточные соединения, гидраты, метаболиты, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли и композиции.
Понятно, что в семейство соединений формулы I, формулы Ia или формулы Ib входят изомерные формы, включая диастереоизомеры, энантиомеры, таутомеры и геометрические изомеры в «E» или «Z» конфигурационном изомере или в смеси E и Z изомеров. Также понятно, что некоторые изомерные формы, такие как диастереомеры, энантиомеры и геометрические изомеры, могут быть разделены физическими и/или химическими методами специалистами в данной области.
Соединения, раскрытые в настоящем документе, могут существовать в виде одиночных стереоизомеров, рацематов и или смесей энантиомеров и/или диастереомеров. Предполагается, что все такие единичные стереоизомеры, рацематы и их смеси входят в объем описанного предмета изобретения.
Соединения, раскрытые в настоящем описании, включают изотопы водорода, углерода, кислорода, фтора, хлора, йода и серы, которые могут быть включены в соединения, такие как, но не ограничиваясь ими, 2H (D), 3H (T), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 35S, 36Cl и 125I. Соединения по настоящему изобретению, где атомы был изотопно меченными, например, радиоизотопы, такие как 3H, 13C, 14C, и тому подобное, можно использовать в исследованиях метаболизма, кинетических исследованиях и методах визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография, используемая для понимания распределения лекарственных средств в тканях. Соединения по настоящему изобретению, где водород заменен дейтерием, могут улучшить метаболическую стабильность и фармакокинетические свойства лекарственного средства, такие как период полувыведения in vivo. Соединения по изобретению, где изотопно меченный 18F может быть полезен в качестве исследований ПЭТ-визуализации.
Соединения формулы I, формулы Ia или формулы Ib и их аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, геометрические изомеры, полиморфы, гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, метаболиты и их пролекарства могут также называться «соединениями по настоящему изобретению».
Термин «полиморфы» относится к кристаллическим формам одной и той же молекулы, и разные полиморфы могут иметь разные физические свойства, такие как, например, температуры плавления, теплоты плавления, растворимости, скорости растворения и/или колебательные спектры в результате расположения или конформация молекул в кристаллической решетке. Соединения, описанные в настоящем документе, могут также проявлять полиморфизм. Это раскрытие дополнительно включает различные полиморфы соединений настоящего изобретения. Термин полиморф относится к конкретному кристаллическому состоянию вещества, имеющего определенные физические свойства, такие как дифракция рентгеновских лучей, ИК-спектры, температура плавления, и тому подобное.
Термин «замещенный» применительно к группе означает, что атом водорода, присоединенный к атому-члену в группе, замещен. Следует понимать, что термин «замещенный» включает неявное положение о том, что такое замещение должно соответствовать допустимой валентности замещенного атома и заместителя и что замещение приводит к стабильному соединению (т.е. соединению, которое не подвергается самопроизвольному превращению, такому как перегруппировка, циклизация или устранение). В некоторых вариантах осуществления один атом может быть замещен более чем одним заместителем, если такое замещение соответствует допустимой валентности атома. Подходящие заместители определены в настоящем докумене для каждой замещенной или необязательно замещенной группы.
Термин «пролекарства» относится к предшественнику соединения формулы I, который при введении подвергается химической конверсии в результате метаболических процессов перед тем, как стать активными фармакологическими веществами. В настоящем документе описаны пролекарства соединения формулы I, формулы Ia или формулы Ib, которые при введении подвергаются химическому превращению в результате метаболических процессов перед тем, как стать активными фармакологическими веществами. Как правило, такие пролекарства будут функциональными производными соединения по настоящему изобретению, которые легко превращаются in vivo в соединение по настоящему изобретению.
Соединения, описанные в настоящем документе, также могут быть получены в любой твердой или жидкой физической форме, например, соединение может быть в кристаллической форме, в аморфной форме и иметь любой размер частиц. Кроме того, частицы соединения могут быть микронизированными или наноразмерными или могут быть агломерированными, гранулами в виде частиц, порошками, маслами, масляными суспензиями или любой другой формой твердых или жидких физических форм.
Фраза «фармацевтически приемлемый» относится к соединениям или композициям, которые являются физиологически переносимыми и обычно не вызывают аллергических или подобных неблагоприятных реакций, включая, но не ограничиваясь, расстройство желудка или головокружение при введении млекопитающему.
Используемый в настоящем описании термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям, которые сохраняют желаемую биологическую активность целевого соединения и проявляют минимальные нежелательные токсикологические эффекты. Фармацевтически приемлемые соли, образующие часть настоящего изобретения, включают соли, полученные с неорганическими основаниями, такими как Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn и Mn, аммоний, и соли замещенного аммония, соли аммония и тому подобное; соли органических оснований, таких как N, N'-диацетилэтилендиамин, глюкамин, триэтиламин, холин, дициклогексиламин, бензиламин, триалкиламин, тиамин, гуанидин, диэтаноламин, α-фенилэтиламин, пиперидин, морфолин, пиридин, гидроксиэтилпирролидин, гидроксиэтилпиперидин, и тому подобное. Соли также включают соли аминокислот, таких как глицин, аланин, цистин, цистеин, лизин, аргинин, фенилаланин, гуанидин и т.д. Соли могут включать кислотно-аддитивные соли, где это уместно, которые представляют собой сульфаты, нитраты, фосфаты, перхлораты, бораты, гидрогалогениды, ацетаты, тартраты, малеаты, цитраты, сукцинаты, пальмоаты, метансульфонаты, тозилаты, бензоаты, салицилаты, гидроксинафтоаты, бензолсульфонаты, аскорбаты, глицерофосфаты, кетоглутараты, и тому подобное.
Термины «протеин-аргинин-метилтрансфераза» и «PRMT» предназначены для обозначения любого из семейства ферментов, которые переносят метильную группу в аргинины гистона или белков.
Термин «протеин-аргинин-метилтрансферазы ингибитор» или «ингибитор протеин-аргинин-метилтрансферазы» используется для идентификации соединения, которое способно взаимодействовать с и ингибировать его активность, в частности, его ферментативную активность. Ингибирование ферментативной активности протеин-аргинин-метилтрансферазы означает снижение способности протеин-аргинин-метилтрансферазы к метилированию остатка аргинина гистона или других белков.
Термин «протеин-аргинин-метилтрансферазы ингибитор-5» или «ингибитор протеин-аргинин-метилтрансферазы-5 или ингибиторы PRMT5» используется для идентификации соединения, которое способно взаимодействовать с протеин-аргинин-метилтрансферазой и ингибировать его активность, в частности, его ферментативную активность. Ингибирование ферментативной активности протеин-аргинин-метилтрансферазы-5 означает снижение способности протеин-аргинин-метилтрансферазы-5 к симметричному диметилированию остатка аргинина гистона или других белков.
Изобретение также предоставляет способ лечения рака у пациентов, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I, формулы Ia или формулы Ib. Изобретение также предоставляет способ лечения пролиферативных состояний или рака, включающий введение субъекту, страдающему пролиферативными состояниями или раком, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, формулы Ia или формулы Ib в присутствии или отсутствии других клинически значимых цитотоксических средств или нецитотоксических средств, нуждающемуся в этом.
Настоящее изобретение относится к способу лечения расстройства, вызванного, связанного или сопровождающегося нарушением пролиферации клеток и/или ангиогенеза и последующего метастазирования, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I, формулы Ia или формулы Ib.
Настоящее изобретение относится к способу лечения рака у пациента, включающему введение эффективного количества соединений формулы I, формулы Ia или формулы Ib. Рак может быть гематологическим злокачественным новообразованием или солидной опухолью. Гематологическая злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из B-клеточной лимфомы, T-клеточной лимфомы и лейкоза. В случае солидных опухолей опухоли выбраны из группы, состоящей из рака молочной железы, рака легкого, рака яичника, рака простаты, рака головы, рака шеи, рака почки, рака желудка, рака толстой кишки, рака поджелудочной железы и рака головного мозга.
Как обсуждалось выше, соединения по настоящему изобретению являются полезными для лечения пролиферативных заболеваний. Пролиферативные заболевания включают, например, опухолевое заболевание и/или метастазы. Соединения по настоящему изобретению являются полезными для лечения пролиферативного заболевания, которое не поддается лечению другими химиотерапевтическими средствами; или опухоли, которая не поддается лечению другими лекарственными средствами вследствие множественной лекарственной устойчивости.
Соединения по настоящему изобретению способны замедлять рост опухоли, останавливать рост опухоли или вызывать регрессию опухолей и предотвращать образование опухолевых метастазов (включая микрометастазы) и рост метастазов (включая микрометастазы). Кроме того, они могут быть использованы при эпидермальной гиперпролиферации.
Соединение формулы I по настоящему изобретению можно использовать в качестве профилактического или терапевтического средства для лечения рака. Примеры рака включают, но не ограничиваются ими, рак молочной железы, рак простаты, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак легкого, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак пищевода, рак двенадцатиперстной кишки, рак языка, фарингеальный рак, опухоль головного мозга, невриному, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак печени, рак почки, рак желчных протоков, рак тела матки, рак шейки матки, рак яичников, мочевой пузырь, рак кожи, гемангиому, злокачественную лимфому, злокачественную меланому, рак щитовидной железы, опухоль кости, сосудистую фиброму, ретинобластому, рак полового члена, детский солидный рак, лимфому, миелому и лейкоз (включая, например, острый миелогенный лейкоз (AML), хронический миелогенный лейкоз (CML), хронический нейтрофильный лейкоз, хронический эозинофильный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), острый лимфобластный лейкоз (ALL) или волосатоклеточный лейкоз).
«Комбинированная терапия» включает введение рассматриваемых соединений в дополнительной комбинации с другими биологически активными ингредиентами (такими как, но не ограничиваясь этим, различные противоопухолевые средства) и немедикаментозной терапией (такой как, но не ограничиваясь этим, хирургическое вмешательство или лучевая терапия). Соединения, описанные в настоящем документе, можно использовать в комбинации с другими фармацевтически активными соединениями, предпочтительно, которые будут усиливать действие соединений по настоящему изобретению. Соединения могут вводиться одновременно или последовательно с другой лекарственной терапией.
В одном варианте осуществления изобретение относится к способу ингибирования активности PRMT5, включающему введение пациенту, нуждающемуся в лечении, количества композиции, содержащей соединение формулы I, формулы Ia или формулы Ib и фармацевтически приемлемый носитель, достаточного для ингибирования активность PRMT5.
В одном аспекте этого варианта осуществления изобретение относится к соединению формулы I для применения в ингибировании PRMT5. В связанном аспекте изобретение относится к применению соединения формулы I, формулы Ia или формулы Ib для производства лекарственного средства для ингибирования PRMT5.
В одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения и/или профилактики нейродегенеративного заболевания или расстройства, включающему введение пациенту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы I, формулы Ia или формулы Ib и фармацевтически приемлемый носитель.
В аспекте этого варианта осуществления изобретение относится к соединению формулы I для применения в лечении и/или профилактике нейродегенеративного расстройства или состояния. В связанном аспекте изобретение относится к применению соединения формулы I, формулы Ia или формулы Ib для производства лекарственного средства для лечения и/или профилактики нейродегенеративного расстройства или состояния.
В другом аспекте соединение может вводиться в комбинированной терапии путем объединения соединения формулы I, формулы Ia или формулы Ib с одним или несколькими отдельными средствами, не ограничиваясь мишенями, такими как ДНК-метилтрансфераза, белки теплового шока (например, HSP90), киназы, эпигенетические и другие матричные металлопротеиназы.
В другом аспекте заявленные соединения можно комбинировать с антинеопластическими средствами (например, малыми молекулами, цитотоксическими реагентами, нецитотоксическими реагентами, моноклональными антителами, антисмысловыми РНК и слитыми белками), которые ингибируют одну или несколько биологических мишеней. Такая комбинация может усиливать терапевтическую эффективность по сравнению с эффективностью, достигаемой любым одним средством, и может предотвращать или задерживать появление резистентных вариантов.
В еще одном аспекте заявленные соединения можно комбинировать с иммунонкологическими лекарственными средствами, не ограничивающимися по отношению к PDL-1, IDO, TDO, CTLA4 или любыми другими лекарственными средствами, которые участвуют в иммуномодуляции.
Как обсуждалось в разделе предпосылки создания, ферменты PRMT5 играют важную роль при раке и других связанных с ним заболеваниях. Следовательно, существует потребность в ингибиторах PRMT5 для лечения рака и других заболеваний или состояний, связанных со сверхэкспрессией PRMT5.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предоставлены соединения формулы I, их аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, геометрические изомеры, полиморфы, гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, метаболиты, и их пролекарства, где
где А выбран из или ; ---- представляет собой необязательную одинарную или двойную связь; n равно 0 или 1; m равно 0-2; p равно 1 или 2; o равно 1-3; R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила или C1-6 алкила, где C1-6 алкил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из гидроксила или галогена; R7 и R12 независимо выбраны из водорода или С1-6 алкила, где С1-6 алкил необязательно замещен С5-6 арилом, и где С5-6 арил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С1-6 алкила, C1-6 алкокси, галогена, гидроксила или циано; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c и R13d независимо выбраны из водорода, галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила или C1-6 алкокси; X, Y и Z независимо выбраны из CR10, NR10, O или S; W и B независимо выбраны из N или C; R8 отсутствует или выбран из водорода, галогена, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-6 галогеналкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероарила или C3-15 гетероциклила; и R10 выбран из водорода, галогена, гидроксила, оксо, нитро, циано, азидо, нитрозо, амино, гидразино, формила, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C1-6 алкиламино, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra, или 3-15-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-5 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и 3-15-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидроксила, циано, оксо, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C3-6 циклоалкила, C(O)Rb или 3-6-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где 3-6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, необязательно замещено C(O)Rb, и где Ra, Rb и Rc независимо выбраны из водорода, C1-6 алкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероциклила или C3-15 гетероарила, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и C3-15 гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано или C1-6 алкила; или Ra и Rb могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического, насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предоставлены соединения формулы I, их аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, геометрические изомеры, полиморфы, гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, метаболиты, и их пролекарства, где
A представляет собой ; ---- представляет собой необязательную одинарную или двойную связь; n равно 0 или 1; m равно 0-2; p равно 1 или 2; o равно 1-3; R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила или C1-6 алкила, где C1-6 алкил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из гидроксила или галогена; R7 и R12 независимо выбраны из водорода или С1-6 алкила, где С1-6 алкил необязательно замещен С5-6 арилом, и где С5-6 арил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С1-6 алкила, C1-6 алкокси, галогена, гидроксила или циано; R11a, R11b, R11c и R11d независимо выбраны из водорода, галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила или C1-6 алкокси; X, Y и Z независимо выбраны из CR10, NR10, O или S; W и B независимо выбраны из N или C; R8 отсутствует или выбран из водорода, галогена, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-6 галогеналкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероарила или C3-15 гетероциклила; и R10 выбран из водорода, галогена, гидроксила, оксо, нитро, циано, азидо, нитрозо, амино, гидразино, формила, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C1-6 алкиламино, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra, или 3-15-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-5 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и 3-15-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидроксила, циано, оксо, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C3-6 циклоалкила, C(O)Rb или 3-6-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где 3-6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, необязательно замещено C(O)Rb, и где Ra, Rb и Rc независимо выбраны из водорода, C1-6 алкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероциклила или C3-15 гетероарила, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и C3-15 гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано или C1-6 алкила; или Ra и Rb могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического, насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предоставлены соединения формулы I, их аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, геометрические изомеры, полиморфы, гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, метаболиты, и их пролекарства, где
A представляет собой ; ---- представляет собой необязательную одинарную или двойную связь; n равно 0 или 1; m равно 0-2; p равно 1 или 2; o равно 1-3; R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила или C1-6 алкила, где C1-6 алкил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из гидроксила или галогена; R7 и R12 независимо выбраны из водорода или С1-6 алкила, где С1-6 алкил необязательно замещен С5-6 арилом, и где С5-6 арил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С1-6 алкила, C1-6 алкокси, галогена, гидроксила или циано; R13a, R13b, R13c и R13d независимо выбраны из водорода, галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила или C1-6 алкокси; X, Y и Z независимо выбраны из CR10, NR10, O или S; W и B независимо выбраны из N или C; R8 отсутствует или выбран из водорода, галогена, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-6 галогеналкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероарила или C3-15 гетероциклила; и R10 выбран из водорода, галогена, гидроксила, оксо, нитро, циано, азидо, нитрозо, амино, гидразино, формила, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C1-6 алкиламино, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra, или 3-15-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-5 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и 3-15-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидроксила, циано, оксо, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C3-6 циклоалкила, C(O)Rb или 3-6-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где 3-6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, необязательно замещено C(O)Rb, и где Ra, Rb и Rc независимо выбраны из водорода, C1-6 алкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероциклила или C3-15 гетероарила, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и C3-15 гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано или C1-6 алкила; или Ra и Rb могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического, насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предоставлены соединения формулы I, их аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, геометрические изомеры, полиморфы, гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, метаболиты, и их пролекарства, где А выбран из или ; ---- представляет собой необязательную одинарную или двойную связь; n равно 0 или 1; m равно 0-2; p равно 1; o равно 1 или 2; R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, или C1-6 алкила, где C1-6 алкил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из гидроксила и галогена; R7 и R12 независимо выбраны из водорода или C1-6 алкила, где C1-6 алкил необязательно замещен C5-6 арилом, и где C5-6 арил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из C1-6 алкила, C1-6 алкокси, галогена, гидроксила или циано; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c и R13d независимо выбраны из водорода, галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила или C1-6 алкокси; X, Y и Z независимо выбраны из CR10, NR10, O или S; W и B независимо выбраны из N или C; R8 отсутствует или выбран из водорода, галогена, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-6 галогеналкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероарила или C3-15 гетероциклила; и R10 выбран из водорода, галогена, гидроксила, оксо, нитро, циано, азидо, нитрозо, амино, гидразино, формила, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C1-6 алкиламино, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SF5, SRa, SORa, SO2Ra, или 3-15-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-5 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и 3-15-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидроксила, циано, оксо, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C3-6 циклоалкила, C(O)Rb или 3-6-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где 3-6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, необязательно замещено C(O)Rb, и где Ra, Rb и Rc независимо выбраны из водорода, C1-6 алкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-6 циклоалкила, C3-15 гетероциклила или C3-15 гетероарила, где C5-6 арил и C3-15 гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано или C1-6 алкила; или Ra и Rb могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического, насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предоставлены соединения формулы Ia, их аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, геометрические изомеры, полиморфы, гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, метаболиты, и их пролекарства, где
А выбран из или ; n равно 0 или 1; m равно 0-2; o равно 1-3; R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила или C1-6 алкила, где C1-6 алкил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из гидроксила или галогена; R7 и R12 независимо выбраны из водорода и C1-6 алкила, где C1-6 алкил необязательно замещен C5-6 арилом, и где C5-6 арил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из C1-6 алкила, C1-6 алкокси, галогена, гидроксила или циано; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c и R13d независимо выбраны из водорода, галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила или C1-6 алкокси; Y1, Y2 и Y3 независимо выбраны из N или CH;
W выбран из N или C; R8 отсутствует или выбран из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 алкенила, C1-6 алкинила, C1-6 галогеналкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероарила или C3-15 гетероциклила; и R10 выбран из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, азидо, нитрозо, амино, гидразино, формила, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, 3-15-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-5 гетероатомами, выбранными из N, S или O, C1-6 алкиламино, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa или SO2Ra, где C5-6 арил и 3-15-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, оксо, C3-6 циклоалкила, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C3-6 циклоалкила, C(O)Rb, 3-6-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-5 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где 3-6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, необязательно замещено C(O)Rb, и где Ra, Rb и Rc независимо выбраны из водорода, C1-6 алкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероциклила и C3-15 гетероарила, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и C3-15 гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано или C1-6 алкила; или или Ra и Rb могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического, насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предоставлены соединения формулы Ia, их аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, геометрические изомеры, полиморфы, гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, метаболиты, и их пролекарства, где А выбран из или ; n равно 0 или 1; m равно 0-2; o равно 1-3; R1, R2, R3, R4, R5, и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила и C1-5 алкила, где C1-5 алкил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из гидроксила или галогена; R7 и R12 независимо выбраны из водорода и C1-6 алкила, где C1-6 алкил необязательно замещен C5-6 арилом, где C5-6 арил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из C1-6 алкила, C1-6 алкокси, галогена, гидроксила или циано; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c и R13d независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, или C1-6 алкокси; Y1, Y2 и Y3 независимо выбраны из N или CH; W выбран из N или C; R8 отсутствует или выбран из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 алкенила, C1-6 алкинила, C1-6 галогеналкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероарила или C3-15 гетероциклила; и R10 выбран из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, азидо, нитрозо, амино, гидразино, формила, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, 3-15-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-5 гетероатомами, выбранными из N, S или O, C1-6 алкиламино, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa и SO2Ra, где C5-6 арил и 3-15-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, оксо, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C3-6 циклоалкила, 3-6-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где 3-6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, необязательно замещено C(O)Rb, и где Ra, Rb и Rc независимо выбраны из водорода, C1-6 алкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероциклила и C3-15 гетероарила, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и C3-15 гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано или C1-6 алкила; или Ra и Rb могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического, насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предоставлены соединения формулы Ia, их аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, геометрические изомеры, полиморфы, гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, метаболиты, и их пролекарства, где А выбран из или ; n равно 0 или 1; m равно 0-2; o равно 1-3; R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила и C1-4 алкила, где C1-4 алкил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из гидроксила или галогена; R7 и R12 независимо выбраны из водорода и C1-6 алкила, где C1-6 алкил необязательно замещен C5-6 арилом, где C5-6 арил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из C1-6 алкила, C1-6 алкокси, галогена, гидроксила, или циано; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c и R13d независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила или C1-6 алкокси; Y1, Y2 и Y3 независимо выбраны из N или CH; W выбран из N или C; R8 отсутствует или выбран из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 алкенила, C1-6 алкинила, C1-6 галогеналкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероарила или C3-15 гетероциклила; и R10 выбран из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, азидо, нитрозо, амино, гидразино, формила, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, 3-15-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-5 гетероатомами, выбранными из N, S или O, C1-6 алкиламино, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa и SO2Ra, где C5-6 арил и 3-15-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, оксо, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C3-6 циклоалкила, 3-6-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где 3-6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, необязательно замещено C(O)Rb, и где Ra, Rb и Rc независимо выбраны из водорода, C1-6 алкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероциклила и C3-15 гетероарила, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и C3-15 гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано или C1-6 алкила; или Ra и Rb могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического, насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предоставлены соединения формулы Ia, их аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, геометрические изомеры, полиморфы, гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, метаболиты, и их пролекарства, где А выбран из или ; n равно 0 или 1; m равно 0-2; o равно 1-3; R1, R2, R3 R4, R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила или C1-4 алкила, где C1-4 алкил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из гидроксила или галогена; R7 и R12 независимо выбраны из водорода или C1-4 алкила, где C1-4 алкил необязательно замещен C6 арилом, и где C6 арил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из C1-4 алкила, C1-4 алкокси, галогена, гидроксила, или циано; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c и R13d независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила или C1-6 алкокси; Y1, Y2 и Y3 независимо выбраны из N или CH; W выбран из N или C; R8 отсутствует или выбран из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 алкенила, C1-6 алкинила, C1-6 галогеналкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероарила и C3-15 гетероциклила; и R10 выбран из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, азидо, нитрозо, амино, гидразино, формила, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, 3-15-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-5 гетероатомами, выбранными из N, S или O, C1-6 алкиламино, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa и SO2Ra, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и 3-15-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, оксо, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C3-6 циклоалкила, C(O)Rb, или 3-6-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, и где 3-6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, необязательно замещено C(O)Rb, где Ra, Rb и Rc независимо выбраны из водорода, C1-6 алкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероциклила и C3-15 гетероарила, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и C3-15 гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано или C1-6 алкила; или Ra и Rb могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического, насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предоставлены соединения формулы Ia, их аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, геометрические изомеры, полиморфы, гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, метаболиты, и их пролекарства, где А выбран из или ; n равно 0 или 1; m равно 0 или 1; o равно 1-3; R1, R2, R3 R4, R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила или C1-4 алкила, где C1-4 алкил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из гидроксила или галогена; R7 и R12 независимо выбраны из водорода или C1-4 алкила, где C1-4 алкил необязательно замещен C6 арилом, и где C6 арил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из C1-4 алкила, C1-4 алкокси, галогена, гидроксила или циано; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c и R13d независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила или C1-6 алкокси; Y1, Y2 и Y3 независимо выбраны из N или CH; W выбран из N или C; R8 отсутствует или выбран из водорода, галогена, C1-6 алкила, C1-6 алкенила, C1-6 алкинила, C1-6 галогеналкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероарила и C3-15 гетероциклила; и R10 выбран из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, азидо, нитрозо, амино, гидразино, формила, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, 3-15-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-5 гетероатомами, выбранными из N, S или O, C1-6 алкиламино, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa и SO2Ra, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и 3-15-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, оксо, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C3-6 циклоалкила, C(O)Rb, или 3-6-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, и где 3-6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, необязательно замещено C(O)Rb, где Ra, Rb и Rc независимо выбраны из водорода, C1-6 алкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероциклила и C3-15 гетероарила, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и C3-15 гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано или C1-6 алкила; или Ra и Rb могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического, насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предоставлены соединения формулы Ia, их аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, геометрические изомеры, полиморфы, гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, метаболиты, и их пролекарства, где А выбран из или ; n равно 0 или 1; m равно 0 или 1; o равно 1-3; R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила и C1-4 алкила, где C1-4 алкил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из гидроксила, фтора, хлора или брома; R7 и R12 независимо выбраны из водорода и C1-4 алкила, где C1-4 алкил необязательно замещен C6 арилом, и где C6 арил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из C1-4 алкила, C1-4 алкокси, галогена, гидроксила, или циано; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c и R13d независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила или C1-6 алкокси; Y1, Y2 и Y3 независимо выбраны из N или CH; W выбран из N или C; R8 отсутствует или выбран из водорода, галогена, C1-4 алкила, C1-4 алкенила, C1-4 алкинила, C1-4 галогеналкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероарила или C3-15 гетероциклила; и R10 выбран из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, азидо, нитрозо, амино, гидразино, формила, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила, C1-4 алкокси, C1-4 галогеналкокси, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, 3-15-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-5 гетероатомами, выбранными из N, S или O, C1-4алкиламино, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, ORa, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, OC(O)NRaRb, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa и SO2Ra, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и 3-15-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, оксо, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила, C1-4 алкокси, C3-6 циклоалкила, C(O)Rb, 3-6-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где 3-6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, необязательно замещено C(O)Rb, и где Ra, Rb и Rc независимо выбраны из водорода, C1-4 алкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-6 циклоалкила, C3-15 гетероциклила и C3-15 гетероарила, где C5-6 арил и C3-15 гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано или C1-6 алкила; или Ra и Rb могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического, насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предоставлены соединения формулы Ia, их аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, геометрические изомеры, полиморфы, гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, метаболиты, и их пролекарства, где А выбран из или ; n равно 0; m равно 0; o равно 1-3; R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила и C1-4 алкила, где C1-4 алкил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из гидроксила, фтора, хлора или брома; R7 и R12 независимо выбраны из водорода и C1-4 алкила, где C1-4 алкил необязательно замещен C6 арилом, и где C6 арил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из C1-4 алкила, C1-4 алкокси, галогена, гидроксила или циано; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c и R13d независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила или C1-6 алкокси; Y1, Y2 и Y3 независимо выбраны из N или CH; W выбран из N или C; R8 отсутствует или выбран из водорода, галогена, C1-4 алкила, C1-4 алкенила, C1-4 алкинила, C1-4 галогеналкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероарила или C3-15 гетероциклила; и R10 выбран из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, азидо, нитрозо, амино, гидразино, формила, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила, C1-4 алкокси, C1-4 галогеналкокси, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, 3-15-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-5 гетероатомами, выбранными из N, S или O, C1-4алкиламино, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, ORa, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, OC(O)NRaRb, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa и SO2Ra, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и 3-15-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, оксо, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила, C1-4 алкокси, C3-6 циклоалкила, C(O)Rb, 3-6-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где 3-6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, необязательно замещено C(O)Rb, и где Ra, Rb и Rc независимо выбраны из водорода, C1-4 алкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-6 циклоалкила, C3-15 гетероциклила и C3-15 гетероарила, где C5-6 арил и C3-15 гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано или C1-6 алкила; или Ra и Rb могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического, насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предоставлены соединения формулы Ia, их аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, геометрические изомеры, полиморфы, гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, метаболиты, и их пролекарства, где А выбран из или ; n равно 1; m равно 1; o равно 1-3; R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила и C1-4 алкила, где C1-4 алкил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из гидроксила, фтора, хлора или брома; R7 и R12 независимо выбраны из водорода и C1-4 алкила, где C1-4 алкил необязательно замещен C6 арилом, и где C6 арил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из C1-4 алкила, C1-4 алкокси, галогена, гидроксила, или циано; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c и R13d независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила или C1-6 алкокси; Y1, Y2 и Y3 независимо выбраны из N или CH; W выбран из N или C; R8 отсутствует или выбран из водорода, галогена, C1-4 алкила, C1-4 алкенила, C1-4 алкинила, C1-4 галогеналкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероарила или C3-15 гетероциклила; и R10 выбран из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, азидо, нитрозо, амино, гидразино, формила, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила, C1-4 алкокси, C1-4 галогеналкокси, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, 3-15-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-5 гетероатомами, выбранными из N, S или O, C1-4алкиламино, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, ORa, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, OC(O)NRaRb, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa и SO2Ra, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и 3-15-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, оксо, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила, C1-4 алкокси, C3-6 циклоалкила, C(O)Rb, 3-6-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где 3-6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, необязательно замещено C(O)Rb, и где Ra, Rb и Rc независимо выбраны из водорода, C1-4 алкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-6 циклоалкила, C3-15 гетероциклила и C3-15 гетероарила, где C5-6 арил и C3-15 гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано или C1-6 алкила; или Ra и Rb могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического, насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предоставлены соединения формулы Ia, их аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, геометрические изомеры, полиморфы, гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, метаболиты, и их пролекарства, где A представляет собой ; n равно 0; m равно 1; o равно 1-3; R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила и C1-4 алкила, где C1-4 алкил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из гидроксила, фтора, хлора или брома; R7 выбран из водорода и C1-4 алкила, где C1-4 алкил необязательно замещен C6 арилом, и где C6 арил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из C1-4 алкила, C1-4 алкокси, галогена, гидроксила или циано; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c и R13d независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила или C1-6 алкокси; Y1, Y2 и Y3 независимо выбраны из N или CH; W выбран из N или C; R8 отсутствует или выбран из водорода, галогена, C1-4 алкила, C1-4 алкенила, C1-4 алкинила, C1-4 галогеналкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероарила или C3-15 гетероциклила; и R10 выбран из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, азидо, нитрозо, амино, гидразино, формила, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила, C1-4 алкокси, C1-4 галогеналкокси, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, 3-15-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-5 гетероатомами, выбранными из N, S или O, C1-4алкиламино, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, ORa, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, OC(O)NRaRb, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa и SO2Ra, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и 3-15-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, оксо, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила, C1-4 алкокси, C3-6 циклоалкила, C(O)Rb, 3-6-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где 3-6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, необязательно замещено C(O)Rb, и где Ra, Rb и Rc независимо выбраны из водорода, C1-4 алкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-6 циклоалкила, C3-15 гетероциклила и C3-15 гетероарила, где C5-6 арил и C3-15 гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано или C1-6 алкила; или Ra и Rb могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического, насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предоставлены соединения формулы Ia, их аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, геометрические изомеры, полиморфы, гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, метаболиты, и их пролекарства, где A представляет собой ; n равно 0; m равно 1; o равно 1-3; R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила и C1-4 алкила, где C1-4 алкил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из гидроксила, фтора, хлора или брома; R7 и R12 независимо выбраны из водорода и C1-4 алкила, где C1-4 алкил необязательно замещен C6 арилом, и где C6 арил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из C1-4 алкила, C1-4 алкокси, галогена, гидроксила, или циано; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c и R13d независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила или C1-6 алкокси; Y1, Y2 и Y3 независимо выбраны из N или CH; W выбран из N или C; R8 отсутствует или выбран из водорода, галогена, C1-4 алкила, C1-4 алкенила, C1-4 алкинила, C1-4 галогеналкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероарила или C3-15 гетероциклила; и R10 выбран из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, азидо, нитрозо, амино, гидразино, формила, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила, C1-4 алкокси, C1-4 галогеналкокси, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, 3-15-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-5 гетероатомами, выбранными из N, S или O, C1-4алкиламино, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, ORa, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, OC(O)NRaRb, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa и SO2Ra, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и 3-15-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, оксо, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила, C1-4 алкокси, C3-6 циклоалкила, C(O)Rb, 3-6-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где 3-6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, необязательно замещено C(O)Rb, и где Ra, Rb и Rc независимо выбраны из водорода, C1-4 алкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-6 циклоалкила, C3-15 гетероциклила и C3-15 гетероарила, где C5-6 арил и C3-15 гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано или C1-6 алкила; или Ra и Rb могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического, насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предоставлены соединения формулы Ia, их аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, геометрические изомеры, полиморфы, гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, метаболиты, и их пролекарства, где А выбран из или ; n равно 0 или 1; m равно 0 или 1; o равно 1-3; R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила и C1-4 алкила, где C1-4 алкил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из гидроксила, фтора, хлора или брома; R7 и R12 независимо выбраны из водорода и C1-4 алкила, где C1-4 алкил необязательно замещен C6 арилом, и где C6 арил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из C1-4 алкила, C1-4 алкокси, галогена, гидроксила, или циано; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c и R13d независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, или C1-6 алкокси; Y1, Y2 и Y3 независимо выбраны из N или CH; W представляет собой C; R8 отсутствует или выбран из водорода, галогена, C1-4 алкила, C1-4 алкенила, C1-4 алкинила, C1-4 галогеналкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероарила или C3-15 гетероциклила; и R10 выбран из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, азидо, нитрозо, амино, гидразино, формила, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила, C1-4 алкокси, C1-4 галогеналкокси, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, 3-15-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-5 гетероатомами, выбранными из N, S или O, C1-4алкиламино, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, ORa, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, OC(O)NRaRb, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa и SO2Ra, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и 3-15-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, оксо, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила, C1-4 алкокси, C3-6 циклоалкила, C(O)Rb, 3-6-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где 3-6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, необязательно замещено C(O)Rb, и где Ra, Rb и Rc независимо выбраны из водорода, C1-4 алкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-6 циклоалкила, C3-15 гетероциклила и C3-15 гетероарила, где C5-6 арил и C3-15 гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано или C1-6 алкила; или Ra и Rb могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического, насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предоставлены соединения формулы Ia, их аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, геометрические изомеры, полиморфы, гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, метаболиты, и их пролекарства, где А выбран из или ; n равно 0 или 1; m равно 0 или 1; o равно 1-3; R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила и C1-4 алкила, где C1-4 алкил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из гидроксила или брома; R7 и R12 независимо выбраны из водорода и C1-4 алкила, где C1-4 алкил необязательно замещен C6 арилом, и где C6 арил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из C1-4 алкила, C1-4 алкокси, галогена, гидроксила, или циано; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c и R13d независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, или C1-6 алкокси; Y1, Y2 и Y3 независимо выбраны из N или CH; W выбран из N или C; R8 отсутствует или выбран из водорода, галогена, C1-4 алкила, C1-4 алкенила, C1-4 алкинила, C1-4 галогеналкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероарила или C3-15 гетероциклила; и R10 выбран из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, азидо, нитрозо, амино, гидразино, формила, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила, C1-4 алкокси, C1-4 галогеналкокси, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, 3-15-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-5 гетероатомами, выбранными из N, S или O, C1-4алкиламино, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, ORa, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, OC(O)NRaRb, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa и SO2Ra, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и 3-15-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, оксо, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила, C1-4 алкокси, C3-6 циклоалкила, C(O)Rb, 3-6-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где 3-6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, необязательно замещено C(O)Rb, и где Ra, Rb и Rc независимо выбраны из водорода, C1-4 алкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-6 циклоалкила, C3-15 гетероциклила и C3-15 гетероарила, где C5-6 арил и C3-15 гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано или C1-6 алкила; или Ra и Rb могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического, насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предоставлены соединения формулы Ia, их аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, геометрические изомеры, полиморфы, гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, метаболиты, и их пролекарства, где А выбран из или ; n равно 0 или 1; m равно 0 или 1; o равно 1-3; R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила и C1-4 алкила, где C1-4 алкил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из гидроксила, фтора, хлора или брома; R7 выбран из водорода или C1-4 алкила; R12 выбран из водорода и C1-4 алкила, где C1-4 алкил необязательно замещен C6 арилом, и где C6 арил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из C1-4 алкила, C1-4 алкокси, галогена, гидроксила, или циано; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c и R13d независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, или C1-6 алкокси; Y1, Y2 и Y3 независимо выбраны из N или CH; W выбран из N или C; R8 отсутствует или выбран из водорода, галогена, C1-4 алкила, C1-4 алкенила, C1-4 алкинила, C1-4 галогеналкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероарила или C3-15 гетероциклила; и R10 выбран из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, азидо, нитрозо, амино, гидразино, формила, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила, C1-4 алкокси, C1-4 галогеналкокси, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, 3-15-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-5 гетероатомами, выбранными из N, S или O, C1-4алкиламино, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, ORa, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, OC(O)NRaRb, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa и SO2Ra, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и 3-15-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, оксо, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила, C1-4 алкокси, C3-6 циклоалкила, C(O)Rb, 3-6-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где 3-6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, необязательно замещено C(O)Rb, и где Ra, Rb и Rc независимо выбраны из водорода, C1-4 алкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-6 циклоалкила, C3-15 гетероциклила и C3-15 гетероарила, где C5-6 арил и C3-15 гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано или C1-6 алкила; или Ra и Rb могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического, насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предоставлены соединения формулы Ib, их аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, геометрические изомеры, полиморфы, гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, метаболиты, и их пролекарства, где
где А выбран из
или ; n равно 0 или 1; m равно 0-2; p равно 1; o равно 1-3; R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила или C1-6 алкила, где C1-6 алкил необязательно замещен гидроксилом или галогеном; R5 и R6 независимо выбраны из водорода, C1-6 алкила или галогена, где C1-6 алкил необязательно замещен гидроксилом или галогеном; R7 и R12 независимо выбраны из водорода или С1-6 алкила, где С1-6 алкил необязательно замещен С5-6 арилом, и где С5-6 арил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С1-6 алкила, C1-6 алкокси, галогена, гидроксила или циано; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c и R13d независимо выбраны из водорода, галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила или C1-6 алкокси; X, Y и Z независимо выбраны из CR10, NR10, O или S; W выбран из N или C; R8 отсутствует или выбран из водорода, галогена, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-6 галогеналкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероарила или C3-15 гетероциклила; и R10 выбран из водорода, галогена, гидроксила, оксо, нитро, циано, азидо, нитрозо, амино, гидразино, формила, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C1-6 алкиламино, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra, или 3-15-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-5 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и 3-15-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидроксила, оксо, C3-6 циклоалкила, C(O)Rb, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси или 3-6-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где 3-6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещено C(O)Rb, и где Ra, Rb и Rc независимо выбраны из водорода, C1-6 алкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероциклила или C3-15 гетероарила, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и C3-15 гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано или C1-6 алкила; или Ra и Rb могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического, насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предоставлены соединения формулы Ib, их аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, геометрические изомеры, полиморфы, гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, метаболиты, и их пролекарства, где A представляет собой 
n равно 0 или 1; m равно 0-2; p равно 1; o равно 1-3; R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, или C1-6 алкила, где C1-6 алкил необязательно замещен гидроксилом или галогеном; R5 и R6 независимо выбраны из водорода, C1-6 алкила или галогена, где C1-6 алкил необязательно замещен гидроксилом или галогеном; R7 выбран из водорода или C1-6 алкила, где C1-6 алкил необязательно замещен C5-6 арилом, и где C5-6 арил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из C1-6 алкила, C1-6 алкокси, галогена, гидроксила или циано; R11a, R11b, R11c и R11d независимо выбраны из водорода, галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила или C1-6 алкокси; X, Y и Z независимо выбраны из CR10, NR10, O или S; W выбран из N или C; R8 отсутствует или выбран из водорода, галогена, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-6 галогеналкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероарила или C3-15 гетероциклила; и R10 выбран из водорода, галогена, гидроксила, оксо, нитро, циано, азидо, нитрозо, амино, гидразино, формила, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C1-6 алкиламино, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra, или 3-15-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-5 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и 3-15-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидроксила, оксо, C3-6 циклоалкила, C(O)Rb, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси или 3-6-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где 3-6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещено C(O)Rb, и где Ra, Rb и Rc независимо выбраны из водорода, C1-6 алкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероциклила или C3-15 гетероарила, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и C3-15 гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано или C1-6 алкила; или Ra и Rb могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического, насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предоставлены соединения формулы Ib, их аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, геометрические изомеры, полиморфы, гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, метаболиты, и их пролекарства, где A представляет собой 
n равно 0 или 1; m равно 0 -2; p равно 1; o равно 1-3; R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила или C1-6 алкила, где C1-6 алкил необязательно замещен гидроксилом или галогеном; R5 и R6 независимо выбраны из водорода, C1-6 алкила или галогена, где C1-6 алкил необязательно замещен гидроксилом или галогеном; R7 и R12 независимо выбраны из водорода или С1-6 алкила, где С1-6 алкил необязательно замещен С5-6 арилом, и где С5-6 арил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С1-6 алкила, C1-6 алкокси, галогена, гидроксила или циано; R13a, R13b, R13c и R13d независимо выбраны из водорода, галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила или C1-6 алкокси; X, Y и Z независимо выбраны из CR10, NR10, O или S; W выбран из N или C; R8 отсутствует или выбран из водорода, галогена, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-6 галогеналкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероарила или C3-15 гетероциклила; и R10 выбран из водорода, галогена, гидроксила, оксо, нитро, циано, азидо, нитрозо, амино, гидразино, формила, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C1-6 алкиламино, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra или 3-15-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-5 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и 3-15-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидроксила, оксо, C3-6 циклоалкила, C(O)Rb, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси или 3-6-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где 3-6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещено C(O)Rb, и где Ra, Rb и Rc независимо выбраны из водорода, C1-6 алкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероциклила или C3-15 гетероарила, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и C3-15 гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано или C1-6 алкила; или Ra и Rb могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического, насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предоставлены соединения формулы Ib, их аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, геометрические изомеры, полиморфы, гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, метаболиты, и их пролекарства, где А выбран из 
или n равно 0; m равно 0 -2; p равно 1; o равно 1-3; R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, или C1-6 алкила, где C1-6 алкил необязательно замещен гидроксилом или галогеном; R5 и R6 независимо выбраны из водорода, C1-6 алкила, или галогена, где C1-6 алкил необязательно замещен гидроксилом или галогеном; R7 и R12 независимо выбраны из водорода или С1-6 алкила, где С1-6 алкил необязательно замещен С5-6 арилом, и где С5-6 арил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С1-6 алкила, C1-6 алкокси, галогена, гидроксила или циано; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c и R13d независимо выбраны из водорода, галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила или C1-6 алкокси; X, Y и Z независимо выбраны из CR10, NR10, O или S; W выбран из N или C; R8 отсутствует или выбран из водорода, галогена, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-6 галогеналкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероарила или C3-15 гетероциклила; и R10 выбран из водорода, галогена, гидроксила, оксо, нитро, циано, азидо, нитрозо, амино, гидразино, формила, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C1-6 алкиламино, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra, или 3-15-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-5 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и 3-15-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидроксила, оксо, C3-6 циклоалкила, C(O)Rb, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси или 3-6-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где 3-6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещено C(O)Rb, и где Ra, Rb и Rc независимо выбраны из водорода, C1-6 алкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероциклила или C3-15 гетероарила, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и C3-15 гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано или C1-6 алкила; или Ra и Rb могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического, насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предоставлены соединения формулы Ib, их аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, геометрические изомеры, полиморфы, гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, метаболиты, и их пролекарства, где А выбран из или n равно 0 или 1; m равно 1; p равно 1; o равно 1-3; R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила или C1-6 алкила, где C1-6 алкил необязательно замещен гидроксилом или галогеном; R5 и R6 независимо выбраны из водорода, C1-6 алкила или галогена, где C1-6 алкил необязательно замещен гидроксилом или галогеном; R7 и R12 независимо выбраны из водорода или С1-6 алкила, где С1-6 алкил необязательно замещен С5-6 арилом, и где С5-6 арил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С1-6 алкила, C1-6 алкокси, галогена, гидроксила или циано; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c и R13d независимо выбраны из водорода, галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила или C1-6 алкокси; X, Y и Z независимо выбраны из CR10, NR10, O или S; W выбран из N или C; R8 отсутствует или выбран из водорода, галогена, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-6 галогеналкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероарила или C3-15 гетероциклила; и R10 выбран из водорода, галогена, гидроксила, оксо, нитро, циано, азидо, нитрозо, амино, гидразино, формила, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C1-6 алкиламино, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra, или 3-15-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-5 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и 3-15-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидроксила, оксо, C3-6 циклоалкила, C(O)Rb, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси или 3-6-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где 3-6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещено C(O)Rb, и где Ra, Rb и Rc независимо выбраны из водорода, C1-6 алкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероциклила или C3-15 гетероарила, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и C3-15 гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано или C1-6 алкила; или Ra и Rb могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического, насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предоставлены соединения формулы Ib, их аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, геометрические изомеры, полиморфы, гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, метаболиты, и их пролекарства, где А выбран из или n равно 0 или 1; m равно 0-2; p равно 1; o равно 1-3; R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила или C1-6 алкила; R7 и R12 независимо выбраны из водорода или С1-6 алкила, где С1-6 алкил необязательно замещен С5-6 арилом, и где С5-6 арил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С1-6 алкила, C1-6 алкокси, галогена, гидроксила или циано; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c и R13d независимо выбраны из водорода, галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила или C1-6 алкокси; X, Y и Z независимо выбраны из CR10, NR10, O или S; W выбран из N или C; R8 отсутствует или выбран из водорода, галогена, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-6 галогеналкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероарила или C3-15 гетероциклила; и R10 выбран из водорода, галогена, гидроксила, оксо, нитро, циано, азидо, нитрозо, амино, гидразино, формила, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C1-6 алкиламино, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra, или 3-15-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-5 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и 3-15-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидроксила, оксо, C3-6 циклоалкила, C(O)Rb, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси или 3-6-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где 3-6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещено C(O)Rb, и где Ra, Rb и Rc независимо выбраны из водорода, C1-6 алкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероциклила или C3-15 гетероарила, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и C3-15 гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано или C1-6 алкила; или Ra и Rb могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического, насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предоставлены соединения формулы Ib, их аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, геометрические изомеры, полиморфы, гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, метаболиты, и их пролекарства, где А выбран из или n равно 0 или 1; m равно 0-2; p равно 1; o равно 1-3; R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, или C1-6 алкила, где C1-6 алкил необязательно замещен гидроксилом или галогеном; R5 и R6 независимо выбраны из водорода, C1-6 алкила или галогена, где C1-6 алкил необязательно замещен гидроксилом или галогеном; R7 и R12 независимо выбраны из водорода или С1-6 алкила, где С1-6 алкил необязательно замещен С5-6 арилом, и где С5-6 арил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С1-6 алкила, C1-6 алкокси, галогена, гидроксила или циано; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c и R13d независимо выбраны из водорода, галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила или C1-6 алкокси; X представляет собой CH2, Y, и Z независимо выбраны из CR10, NR10 или O; W выбран из N или C; R8 отсутствует или выбран из водорода, галогена, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-6 галогеналкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероарила или C3-15 гетероциклила; и R10 выбран из водорода, галогена, гидроксила, оксо, нитро, циано, азидо, нитрозо, амино, гидразино, формила, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C1-6 алкиламино, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra, или 3-15-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-5 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и 3-15-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидроксила, оксо, C3-6 циклоалкила, C(O)Rb, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси или 3-6-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где 3-6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещено C(O)Rb, и где Ra, Rb и Rc независимо выбраны из водорода, C1-6 алкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероциклила или C3-15 гетероарила, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и C3-15 гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано или C1-6 алкила; или Ra и Rb могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического, насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предоставлены соединения формулы Ib, их аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, геометрические изомеры, полиморфы, гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, метаболиты, и их пролекарства, где А выбран из или n равно 0 или 1; m равно 0-2; p равно 1; o равно 1-3; R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, или C1-6 алкила, где C1-6 алкил необязательно замещен гидроксилом или галогеном; R5 и R6 независимо выбраны из водорода, C1-6 алкила или галогена, где C1-6 алкил необязательно замещен гидроксилом или галогеном; R7 и R12 независимо выбраны из водорода или C1-6 алкила; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c и R13d независимо выбраны из водорода, галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила или C1-6 алкокси; X, Y и Z независимо выбраны из CR10, NR10, O или S; W выбран из N или C; R8 отсутствует или выбран из водорода, галогена, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-6 галогеналкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероарила или C3-15 гетероциклила; и R10 выбран из водорода, галогена, гидроксила, оксо, нитро, циано, азидо, нитрозо, амино, гидразино, формила, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C1-6 алкиламино, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra, или 3-15-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-5 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и 3-15-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидроксила, оксо, C3-6 циклоалкила, C(O)Rb, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси или 3-6-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где 3-6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещено C(O)Rb, и где Ra, Rb и Rc независимо выбраны из водорода, C1-6 алкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероциклила или C3-15 гетероарила, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и C3-15 гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано или C1-6 алкила; или Ra и Rb могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического, насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предоставлены соединения формулы Ib, их аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, геометрические изомеры, полиморфы, гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, метаболиты, и их пролекарства, где А выбран из или n равно 0 или 1; m равно 0 или 1; p равно 1; o равно 1-3; R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила или C1-5 алкила, где C1-5 алкил необязательно замещен гидроксилом или галогеном; R5 и R6 независимо выбраны из водорода, C1-5 алкила, или галогена, где C1-5 алкил необязательно замещен гидроксилом или галогеном; R7 и R12 независимо выбраны из водорода или С1-6 алкила, где С1-6 алкил необязательно замещен С5-6 арилом, и где С5-6 арил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С1-6 алкила, C1-6 алкокси, галогена, гидроксила или циано; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c и R13d независимо выбраны из водорода, галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила или C1-6 алкокси; X, Y и Z независимо выбраны из CR9, NR10, O или S; W выбран из N или C; R8 отсутствует или выбран из водорода, галогена, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-6 галогеналкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероарила или C3-15 гетероциклила; и R10 выбран из водорода, галогена, гидроксила, оксо, нитро, циано, азидо, нитрозо, амино, гидразино, формила, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C1-6 алкиламино, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra или 3-15-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-5 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил, и 3-15-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещено одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидроксила, оксо, C3-6 циклоалкила, C(O)Rb, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси или 3-6-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где 3-6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещено C(O)Rb, и где Ra, Rb и Rc независимо выбраны из водорода, C1-6 алкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероциклила или C3-15 гетероарила, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и C3-15 гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано или C1-6 алкила; или Ra и Rb могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического, насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предоставлены соединения формулы Ib, их аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, геометрические изомеры, полиморфы, гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, метаболиты, и их пролекарства, где А выбран из или n равно 0 или 1; m равно 0 или 1; p равно 1; o равно 1-3; R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, или C1-5 алкила, где C1-5 алкил необязательно замещен гидроксилом или галогеном; R5 и R6 независимо выбраны из водорода, C1-5 алкила, или галогена, где C1-5 алкил необязательно замещен гидроксилом или галогеном; R7 и R12 независимо выбраны из водорода или С1-6 алкила, где С1-6 алкил необязательно замещен С5-6 арилом, и где С5-6 арил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С1-6 алкила, C1-6 алкокси, галогена, гидроксила или циано; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c и R13d независимо выбраны из водорода, галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила или C1-6 алкокси; X, Y и Z независимо выбраны из CR9, NR10, O или S; W выбран из N или C; R8 отсутствует или выбран из водорода, галогена, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-6 галогеналкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероарила или C3-15 гетероциклила; и R10 выбран из водорода, галогена, гидроксила, оксо, нитро, циано, азидо, нитрозо, амино, гидразино, формила, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C1-6 алкиламино, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra или 3-15-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-5 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и 3-15-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидроксила, оксо, C3-6 циклоалкила, C(O)Rb, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси или 3-6-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где 3-6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещено C(O)Rb, и где Ra, Rb и Rc независимо выбраны из водорода, C1-6 алкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероциклила или C3-15 гетероарила, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и C3-15 гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано или C1-6 алкила; или Ra и Rb могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического, насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предоставлены соединения формулы Ib, их аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, геометрические изомеры, полиморфы, гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, метаболиты, и их пролекарства, где А выбран из или n равно 0 или 1; m равно 0 или 1; p равно 1; o равно 1-3; R1, R2, R3, и R4 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, или C1-4 алкила, где C1-4 алкил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из гидроксила, хлора, брома, фтора или йода; R5 и R6 независимо выбраны из водорода, C1-4 алкила или галогена, где C1-4 алкил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из гидроксила, хлора, брома, фтора или йода; R7 и R12 независимо выбраны из водорода или C1-4 алкила, где C1-4 алкил необязательно замещен C6 арилом, и где C6 арил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из C1-4 алкила, C1-4 алкокси, галогена, гидроксила, или циано; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c и R13d независимо выбраны из водорода, галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила или C1-6 алкокси; X, Y и Z независимо выбраны из CR10, NR10, O или S; W выбран из N или C; R8 отсутствует или выбран из водорода, галогена, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-6 галогеналкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероарила или C3-15 гетероциклила; R10 выбран из водорода, галогена, гидроксила, оксо, нитро, циано, азидо, нитрозо, амино, гидразино, формила, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C1-6 алкиламино, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra или 3-15-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-5 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и 3-15-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидроксила, оксо, C3-6 циклоалкила, C(O)Rb, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси или 3-6-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где 3-6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещено C(O)Rb, и где Ra, Rb и Rc независимо выбраны из водорода, C1-6 алкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероциклила или C3-15 гетероарила, где C5-6 арил и C3-15 гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано или C1-6 алкила; или Ra и Rb могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического, насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предоставлены соединения формулы Ib, их аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, геометрические изомеры, полиморфы, гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, метаболиты, и их пролекарства, где А выбран из или n равно 0 или 1; m равно 0 или 1; p равно 1; o равно 1-3; R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, или C1-4 алкила; R7 и R12 независимо выбраны из водорода или C1-4 алкила, где C1-4 алкил необязательно замещен C6 арилом, и где C6 арил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из C1-4 алкила, C1-4 алкокси, галогена, гидроксила или циано; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c и R13d независимо выбраны из водорода, галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила или C1-6 алкокси; X, Y и Z независимо выбраны из CR10, NR10, O или S; W выбран из N или C; R8 отсутствует или выбран из водорода, галогена, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-6 галогеналкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероарила или C3-15 гетероциклила; R10 выбран из водорода, галогена, гидроксила, оксо, нитро, циано, азидо, нитрозо, амино, гидразино, формила, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C1-6 алкиламино, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra или 3-15-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-5 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и 3-15-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидроксила, оксо, C3-6 циклоалкила, C(O)Rb, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси или 3-6-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где 3-6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещено C(O)Rb, и где Ra, Rb, и Rc независимо выбраны из водорода, C1-6 алкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероциклила или C3-15 гетероарила, где C5-6 арил и C3-15 гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано или C1-6 алкила; или Ra и Rb могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического, насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предоставлены соединения формулы Ib, их аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, геометрические изомеры, полиморфы, гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, метаболиты, и их пролекарства, где А выбран из или n равно 0 или 1; m равно 0 или 1; p равно 1; o равно 1-3; R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила или C1-4 алкила, где C1-4 алкил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из гидроксила, хлора, брома, фтора или йода; R5 и R6 независимо выбраны из водорода, C1-4 алкила или галогена, где C1-4 алкил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из гидроксила, хлора, брома, фтора или йода; R7 и R12 независимо выбраны из водорода или C1-4 алкила, где C1-4 алкил необязательно замещен C6 арилом, и где C6 арил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из C1-4 алкила, C1-4 алкокси, галогена, гидроксила или циано; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c и R13d независимо выбраны из водорода, галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила или C1-6 алкокси; X, Y и Z независимо выбраны из CR10, NR10, O или S; W представляет собой C; R8 выбран из водорода, галогена или C1-6 алкила; R10 выбран из водорода, галогена, гидроксила, оксо, нитро, циано, азидо, нитрозо, амино, гидразино, формила, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C1-6 алкиламино, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra или 3-15-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-5 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и 3-15-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидроксила, оксо, C3-6 циклоалкила, C(O)Rb, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси или 3-6-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где 3-6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещено C(O)Rb, и где Ra, Rb и Rc независимо выбраны из водорода, C1-6 алкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероциклила или C3-15 гетероарила, где C5-6 арил и C3-15 гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано или C1-6 алкила; или Ra и Rb могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического, насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предоставлены соединения формулы Ib, их аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, геометрические изомеры, полиморфы, гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, метаболиты, и их пролекарства, где А выбран из или n равно 0 или 1; m равно 0 или 1; p равно 1; o равно 1-3; R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, или C1-4 алкила, где C1-4 алкил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из гидроксила, фтора или хлора; R5 и R6 независимо выбраны из водорода, C1-4 алкила или галогена, где C1-4 алкил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из гидроксила, хлора, брома, фтора или йода; R7 и R12 независимо выбраны из водорода или C1-4 алкила, где C1-4 алкил необязательно замещен C6 арилом, и где C6 арил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из C1-4 алкила, C1-4 алкокси, галогена, гидроксила или циано; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c и R13d независимо выбраны из водорода, галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила или C1-6 алкокси; X, Y и Z независимо выбраны из CR10, NR10, O или S; W выбран из N или C; R8 отсутствует или выбран из водорода, галогена, C1-4 алкила, C2-4 алкенила, C2-4 алкинила, C1-4 галогеналкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероарила или C3-15 гетероциклила; и R10 выбран из водорода, галогена, гидроксила, оксо, нитро, циано, азидо, нитрозо, амино, гидразино, формила, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила, C1-4алкокси, C1-4 галогеналкокси, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C1-4 алкиламино, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, ORa, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, OC(O)NRaRb, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra или 3-15-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-5 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и 3-15-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидроксила, оксо, циано, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила, C1-4 алкокси, C3-6 циклоалкила, C(O)Rb, или 3-6-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где 3-6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещено C(O)Rb, и где Ra, Rb и Rc независимо выбраны из водорода, C1-4 алкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероциклила или C3-15 гетероарила, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и C3-15 гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано или C1-6 алкила; или Ra и Rb могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического, насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предоставлены соединения формулы Ib, их аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, геометрические изомеры, полиморфы, гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, метаболиты, и их пролекарства, где А выбран из или ; n равно 0 или 1; m равно 0 или 1; p равно 1; o равно 1-3; R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из водорода или гидроксила; R5 и R6 независимо выбраны из водорода, C1-4 алкила, или галогена, где C1-4 алкил необязательно замещен гидроксилом, хлором, бромом, фтором или йодом; R7 и R12 независимо выбраны из водорода или C1-4 алкила, где C1-4 алкил необязательно замещен C6 арилом, и где C6 арил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из C1-4 алкила, C1-4 алкокси, галогена, гидроксила или циано; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c и R13d независимо выбраны из водорода, галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила или C1-6 алкокси; X, Y и Z независимо выбраны из CR10, NR10, O или S; W выбран из N или C; R8 отсутствует или выбран из водорода, галогена, C1-4 алкила, C2-4 алкенила, C2-4 алкинила, C1-4 галогеналкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероарила или C3-15 гетероциклила; и R10 выбран из водорода, галогена, гидроксила, оксо, нитро, циано, азидо, нитрозо, амино, гидразино, формила, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C1-6 алкиламино, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra или 3-15-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-5 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и 3-15-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидроксила, оксо, C3-6 циклоалкила, C(O)Rb, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси или 3-6-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где 3-6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещено C(O)Rb, и где Ra, Rb, и Rc независимо выбраны из водорода, C1-6 алкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероциклила или C3-15 гетероарила, где C5-6 арил и C3-15 гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано или C1-6 алкила; или Ra и Rb могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического, насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предоставлены соединения формулы Ib, их аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, геометрические изомеры, полиморфы, гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, метаболиты, и их пролекарства, где А выбран из или n равно 0 или 1; m равно 0 или 1; p равно 1; o равно 1-3; R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила или C1-4 алкила, где C1-4 алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксила, фтора или хлора; R5 и R6 независимо выбраны из водорода, C1-4 алкила, или галогена, где C1-4 алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксила, хлора, брома, фтора или йода; R7 и R12 независимо выбраны из водорода, или C1-4 алкила, где C1-4 алкил необязательно замещен C6 арилом, и где C6 арил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из C1-4 алкила, C1-4 алкокси, галогена, гидроксила, или циано; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c и R13d независимо выбраны из водорода, галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила или C1-6 алкокси; X, Y и Z независимо выбраны из CR10, NR10 или O или S; W представляет собой C; R8 выбран из водорода, галогена, C1-4 алкила, C2-4 алкенила, C2-4 алкинила, C1-4 галогеналкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероарила или C3-15 гетероциклила; и R10 выбран из водорода, галогена, гидроксила, оксо, нитро, циано, азидо, нитрозо, амино, гидразино, формила, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C1-6 алкиламино, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra или 3-15-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-5 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и 3-15-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидроксила, оксо, C3-6 циклоалкила, C(O)Rb, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси или 3-6-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где 3-6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещено C(O)Rb, и где Ra, Rb и Rc независимо выбраны из водорода, C1-6 алкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероциклила или C3-15 гетероарила, где C5-6 арил и C3-15 гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано или C1-6 алкила; или Ra и Rb могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического, насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предоставлены соединения формулы Ib, их аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, геометрические изомеры, полиморфы, гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, метаболиты, и их пролекарства, где А выбран из или n равно 0 или 1; m равно 0 или 1; p равно 1; o равно 1-3; R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила или C1-4 алкила; R7 и R12 независимо выбраны из водорода или C1-4 алкила, где C1-4 алкил необязательно замещен C6 арилом, и где C6 арил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из C1-4 алкила, C1-4 алкокси, галогена или гидроксила; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c и R13d независимо выбраны из водорода; X и Y независимо выбраны из CR10, NR10 или O; Z представляет собой O; W представляет собой C; R8 представляет собой водород; и R10 выбран из водорода, галогена, гидроксила, оксо, нитро, циано, азидо, нитрозо, амино, гидразино, формила, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C1-6 алкиламино, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra или 3-15-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-5 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и 3-15-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидроксила, оксо, C3-6 циклоалкила, C(O)Rb, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси или 3-6-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где 3-6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещено C(O)Rb, и где Ra, Rb и Rc независимо выбраны из водорода, C1-6 алкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероциклила или C3-15 гетероарила, где C5-6 арил и C3-15 гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано или C1-6 алкила; или Ra и Rb могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического, насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, предоставлены соединения формулы Ib, их аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, геометрические изомеры, полиморфы, гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, метаболиты, и их пролекарства, где A представляет собой ; n равно 0 или 1; m равно 1; p равно 1; o равно 1-3; R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила или C1-4 алкила; R7 из водорода или C1-4 алкила; R11a, R11b, R11c и R11d независимо выбраны из водорода; X представляет собой CR10; Y выбран из CR10 или O; Z выбран из CR10, NR10 или O; W представляет собой C; R8 представляет собой водород; и R10 выбран из водорода, галогена, гидроксила, оксо, нитро, циано, азидо, нитрозо, амино, гидразино, формила, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C1-6 алкиламино, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra или 3-15-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-5 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и 3-15-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидроксила, оксо, C3-6 циклоалкила, C(O)Rb, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси или 3-6-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где 3-6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещено C(O)Rb, и где Ra, Rb, и Rc независимо выбраны из водорода, C1-6 алкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероциклила или C3-15 гетероарила, где C5-6 арил и C3-15 гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано или C1-6 алкила; или Ra и Rb могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического, насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предоставлены соединения формулы Ib, их аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, геометрические изомеры, полиморфы, гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, метаболиты, и их пролекарства, где A представляет собой n равно 0 или 1; m равно 1; p равно 1; o равно 1-3; R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила или C1-4 алкила; R7 и R12 независимо выбраны из водорода или C1-4 алкила, где C1-4 алкил необязательно замещен C6 арилом, и где C6 арил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из C1-4 алкила, C1-4 алкокси, галогена или гидроксила; R13a, R13b, R13c и R13d независимо выбраны из водорода; X представляет собой CR10; Y выбран из CR10 или O; Z выбран из CR10, NR10 или O; W представляет собой C; R8 представляет собой водород; и R10 выбран из водорода, галогена, гидроксила, оксо, нитро, циано, азидо, нитрозо, амино, гидразино, формила, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C1-6 алкиламино, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra или 3-15-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-5 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и 3-15-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидроксила, оксо, C3-6 циклоалкила, C(O)Rb, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси или 3-6-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где 3-6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещено C(O)Rb, и где Ra, Rb и Rc независимо выбраны из водорода, C1-6 алкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероциклила или C3-15 гетероарила, где C5-6 арил и C3-15 гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано или C1-6 алкила; или Ra и Rb могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического, насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, формулы Ia или формулы Ib, их аналогам, таутомерным формам, стереоизомерам, геометрическим изомерам, полиморфам, гидратам, сольватам, фармацевтически приемлемым солям, фармацевтическим композициям, метаболитам, и их пролекарствам, которое выбрано из группы, состоящей из: N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 1),
N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-метилимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 2),
N-(2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-1-гидроксиэтил)-7-(4-фторфенил) имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 3),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 4),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(5-пропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 5),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 6)
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 7),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 8),
N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-метоксиимидазо[1,2a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 9),
N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-фенилимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 10),
N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(4-фторфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 11),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-изопропилимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 12),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 13),
(S)-6-(4-цианофенил)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 14),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 15),
(S)-6-(3,5-дифторфенил)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 16),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(4фторфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 17),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-изобутил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 18),
(S)-6-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 19),
N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-((R)-тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 20),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 21),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-(оксетан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 22),
(S)-6-(1-(1-ацетилазетидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 23),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(5-изопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 24),
(S)-6-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 25),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример-26),
(S)-6-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 27),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(2-метилпиримидин-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 28),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(6-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 29),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(6-метилпиридазин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 30),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(2-метилтиазол-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 31),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(4,5-диметилтиазол-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 32),
(S)-6-(5-хлорпиридин-2-ил)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 33),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 34),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 35),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 36),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-изопропил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 37),
(S)-N2-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-N6-метилимидазо[1,2-a]пиридин-2,6-дикарбоксамида (Пример 38),
(S)-6-ацетамидо-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 39),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-сульфамоилимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 40),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(метилсульфонамидо)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 41),
((S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиримидин-2-карбоксамида (Пример 42),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-2-карбоксамида (Пример 43),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-2-карбоксамида (Пример 44),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксамида (Пример 45),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоксамида (Пример 46),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксамида (Пример 47),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоксамида (Пример 48),
(S)-6-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоксамида (Пример 49),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(трифторметил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоксамид (Пример 50),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксамида (Пример 51),
(S)-6-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиразин-2-карбоксамида (Пример 52),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-2-карбоксамида (Пример 53),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-3-метил-6-(трифторметил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоксамида (Пример 54),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-3,6-диметилимидазо[1,2-a]пиразин-2-карбоксамида (Пример 55),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоксамида (Пример 56),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-2-карбоксамида (Пример 57),
(S)-6-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиразин-2-карбоксамида (Пример 58),
(S)-6-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 59),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-5-(трифторметил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксамида (Пример 60),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(3-гидроксиоксетан-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 61),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксамида (Пример 62),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-5-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксамида (Пример 63),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-3-метил-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксамида (Пример 64),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-3-метил-6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксамида (Пример 65),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-3-метил-6-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксамида (Пример 66),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-5-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксамида (Пример 67),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-3-фтор-5-(трифторметил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксамида (Пример 68),
(S)-6-(азетидин-1-ил)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 69),
N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(3-фторпирролидин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 70),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 71),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-морфолиноимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 72),
N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(3-фторпирролидин-1-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксамида (Пример 73),
(S)-6-(4-цианофенил)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиразин-2-карбоксамида (Пример 74),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксамида (Пример 75,
N-((2S,3S)-4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2,3-дигидроксибутил)-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 76),
N-((2R,3R)-4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2,3-дигидроксибутил)-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 77),
N-((2S,3S)-4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2,3-дигидроксибутил)-6-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример-78),
N-((2S,3S)-4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2,3-дигидроксибутил)-6-(1-((R)-тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 79),
N-((2S,3S)-4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2,3-дигидроксибутил)-6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 80),
N-((2S,3S)-4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2,3-дигидроксибутил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 81),
(S)-N-(3-(6-фтор-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 82),
(S)-N-(3-(6-фтор-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(трифторметил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоксамида (Пример 83),
(S)-N-(3-(6-фтор-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-2-карбоксамида (Пример 84),
(S)-N-(3-(6-фтор-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксамида (Пример 85),
(S)-6-(дифторметил)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 86),
6-(дифторметил)-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 87),
(R)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-N-метил-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 88),
(R)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-N-метил-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-2-карбоксамида (Пример 89),
(R)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-N-метил-5-(трифторметил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксамида (Пример 90),
(R)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-N-метил-6-(трифторметил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоксамида (Пример 91),
(R)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-N-метил-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксамида (Пример 92),
(R)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-N-метил-6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксамида (Пример 93),
(R)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-N-метил-6-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксамида (Пример 94),
(R)-6-(4-цианофенил)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-N-метилимидазо[1,2-a]пиразин-2-карбоксамида (Пример 95), N-(3-((2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)-2-гидроксипропил)-6-трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 96),
N-(3-((2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)-2-гидроксипропил)-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 97),
6-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-N-(3-((2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 98),
N-(3-((2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)-2-гидроксипропил)-6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 99),
N-(4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-1-гидроксибутан-2-ил)-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 100),
N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-5,6,7,8 тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 101),
N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 102),
N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-7-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 103),
6-циклопропил-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 104),
N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-7-пропил-5,6,7,8 тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 105),
N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-пропил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 106),
(R)-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-метокси-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 7a) и (S)-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-метокси-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 107b) (Пример 107a и 7b),
N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-изопропил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 108),
N-(2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-1-гидроксиэтил)-7-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 109),
N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 110),
N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 111),
N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-фенил-5,6-дигидро-8H-имидазо[2,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксамида (Пример 112),
N-(3-(3, 4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-7-изопропил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1, 2-a]пиразин-2-карбоксамида (Пример 113),
N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 114),
N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 115),
N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(4-фторфенил)-5,6-дигидро-8H-имидазо[2,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксамида (Пример 116),
N-((2S,3S)-4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2,3-дигидроксибутил)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 117),
(R)-6-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (-Пример 118A),
(S)-6-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 118B),
N--3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-N-метил-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример-119),
(R)-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 120A),
(S)-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (-(Пример 120B),
(S)-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 121A),
(R)-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 121B),
(R)-6-бром-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 122),
(S)-6-циано-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример_123),
(R)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 124),
(R)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-фторимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 125),
(R)-2-((3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)карбамоил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоновой кислоты (Пример 126),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(пиперидин-1-карбонил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 127),
(S)-N6-(3,3-дифторциклобутил)-N2-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2,6-дикарбоксамида (Пример 128),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(пиперазин-1-карбонил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 129),
(S)-N6-циклогексил-N2-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2,6-дикарбоксамида (Пример 130),
(R)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 131),
N-((R)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(октагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 132),
N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(пиперидин-1-карбонил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 133),
N6-(3,3-дифторциклобутил)-N2-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2,6-дикарбоксамида (Пример 134),
N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(пиперазин-1-карбонил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 135),
N-((R)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 136),
N-((R)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(октагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 137),
(S)-6-бензамидо-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 138),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(2-фторбензамидо)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 139),
(S)-6-(циклогексанкарбоксамидо)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 140),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамидо)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 141),
(S)-6-(циклопропанкарбоксамидо)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 142),
(S)-6-(циклобутанкарбоксамидо)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 143),
(S)-6-(4-цианобензамидо)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 144),
6-(4-цианобензамидо)-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 145),
6-бензамидо-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 146),
N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(изоникотинамидо)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 147),
N-(2-(((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)карбамоил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)оксазол-4-карбоксамида (Пример 148),
N-((R)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамидо)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 149),
6-(циклопентанкарбоксамидо)-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 150),
6-(циклопропанкарбоксамидо)-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 151),
6-(циклогексанкарбоксамидо)-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 152),
6-(циклобутанкарбоксамидо)-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 153),
(R)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(фенилсульфонамидо)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 154),
N-((R)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(фенилсульфонамидо)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 155),
рац-(R)-6-(азетидин-1-карбонил)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 156),
(S)-N-(2-((3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)карбамоил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)изоксазол-3-карбоксамида (Пример 157),
6-(бицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамидо)-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 158),
(S)-N-(2-((3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)карбамоил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)оксазол-2-карбоксамида (Пример 159),
(S)-N-(2-((3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)карбамоил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)тиазол-5-карбоксамида (Пример 160),
N-(2-(((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)карбамоил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)изоксазол-3-карбоксамида (Пример 161),
6-(бицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамидо)-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 162),
N-(2-(((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)карбамоил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)оксазол-2-карбоксамида (Пример 163),
N-(2-(((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)карбамоил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)тиазол-5-карбоксамида (Пример 164),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-этилимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 165),
(S)-6-(1,1-дифторэтил)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 166), и (S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(пентафтор-l6-сульфанеил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 167).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы I или их аналогов, таутомерных форм, стереоизомеров, геометрических изомеров, полиморфов, гидратов, сольватов, фармацевтически приемлемых солей, фармацевтических композиций, метаболитов, и их пролекарств, как описано в настоящем документе, где способ включает взаимодействие соединений формулы II с формулой III в присутствии реагента реакций сочетания и растворителя для получения соединений формулы I
.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы I или их аналогов, таутомерных форм, стереоизомеров, геометрических изомеров, полиморфов, гидратов, сольватов, фармацевтически приемлемых солей, фармацевтических композиций, метаболитов, и их пролекарств, как описано в настоящем документе, где способ включает взаимодействие соединений формулы II с формулой III в присутствии реагента реакций сочетания и растворителя для получения соединений формулы I, где X, Y и Z формулы III независимо выбраны из CR10, NR10, O или S; W и B независимо выбраны из N или C, p равно 1 или 2; o равно 1-3; R8 отсутствует или выбран из водорода, галогена, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-6 галогеналкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероарила или C3-15 гетероциклила, и R10 выбран из водорода, галогена, гидроксила, оксо, нитро, циано, азидо, нитрозо, амино, гидразино, формила, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C1-6 алкиламино, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra или 3-15-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-5 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и 3-15-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещено одной или несколькими группами, выбранными из галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси или 3-15-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-5 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где Ra, Rb и Rc независимо выбраны из водорода, C1-6 алкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероциклила или C3-15 гетероарила, где C5-6 арил и C3-15 гетероарил необязательно замещены C1-6 алкилом; n равно 0-1; А формулы II выбран из 
или 
n равно 0-1; m равно 0-2; R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила или C1-6 алкила, где C1-6 алкил необязательно замещен гидроксилом, галогеном и их комбинациями; R5 и R6 независимо выбраны из водорода, C1-6 алкила или галогена, где C1-6 алкил необязательно замещен гидроксилом, галогеном и их комбинациями; R7 и R12 независимо выбраны из водорода или C1-6 алкила, где C1-6 алкил необязательно замещен C5-6 арилом, и где C5-6 арил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из C1-6 алкила, C1-6алкокси, галогена, гидроксила или циано; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c и R13d независимо выбраны из водорода, галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила или C1-6 алкокси; А формулы I выбран из или ; --- представляет собой необязательную одинарную или двойную связь; n равно 0 или 1; m равно 0-2; p равно 1 или 2; o равно 1-3; R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила или C1-6 алкила, где C1-6 алкил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из гидроксила или галогена; R7 и R12 независимо выбраны из водорода или С1-6 алкила, где С1-6 алкил необязательно замещен С5-6 арилом, и где С5-6 арил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С1-6 алкила, C1-6 алкокси, галогена, гидроксила или циано; R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c и R13d независимо выбраны из водорода, галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила или C1-6 алкокси; X, Y и Z независимо выбраны из CR10, NR10, O или S; W и B независимо выбраны из N или C; R8 отсутствует или выбран из водорода, галогена, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-6 галогеналкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероарила или C3-15 гетероциклила; и R10 выбран из водорода, галогена, гидроксила, оксо, нитро, циано, азидо, нитрозо, амино, гидразино, формила, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C1-6 алкиламино, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra или 3-15-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-5 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и 3-15-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидроксила, циано, оксо, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C3-6 циклоалкила, C(O)Rb или 3-6-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где 3-6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, необязательно замещено C(O)Rb, и где Ra, Rb и Rc независимо выбраны из водорода, C1-6 алкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероциклила или C3-15 гетероарила, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и C3-15 гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано или C1-6 алкила; или Ra и Rb могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического, насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы I, как описано в настоящем документе, где реагент реакции сочетания выбран из группы, состоящей из N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид гидрохлорида, гидроксибензотриазола, ангидрид пропан-фосфоновой кислоты и их комбинаций.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы I, как описано в настоящем документе, где растворитель представляет собой полярный апротонный растворитель, выбранный из группы, состоящей из DMF, диоксана, ацетонитрила, THF и их комбинаций.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, формулы Ia или формулы Ib, как описано в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым носителем, необязательно в комбинации с одним или несколькими другими фармацевтическими композициями.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, как описано в настоящем документе, где композиция находится в форме, выбранной из группы, состоящей из таблетки, капсулы, порошка, сиропа, раствора, аэрозоля и суспензии.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики различных заболеваний, включая рак и инфекционные заболевания, включающему введение субъекту, страдающему пролиферативным расстройством или раком, терапевтически эффективного количества соединений формулы I Формулы Ia или формулы Ib или их фармацевтически приемлемой соли или вместе с фармацевтически приемлемым носителем с другими клинически значимыми цитотоксическими средствами или нецитотоксическими средствами субъекту, нуждающегося в этом.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединений формулы I, формулы Ia или формулы Ib или их фармацевтически приемлемых солей вместе с фармацевтически приемлемым носителем для лечения и/или профилактики различных заболеваний, включая пролиферативное расстройство или рак; или лечения рака вместе с другими клинически значимыми цитотоксическими средствами или нецитотоксическими средствами.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединений формулы формулы Ib, формулы Ia, формулы I или их фармацевтически приемлемых солей вместе с фармацевтически приемлемым носителем для лечения и/или профилактики различных заболеваний, включая пролиферативное расстройство или рак; или лечения рака вместе с другими клинически значимыми цитотоксическими средствами или нецитотоксическими средствами, такими как карбоплатин, бортезомиб, карфилзомиб, леналидомид, помалидомид, доксорубицин, даунорубицин, децитабин, денилейкин, денилейкин-дифтитокс,, дексразоксан, доцетаксел, доксорубицин, дромостанолона пропионат циклофосфамид, 5-фторурацил, иматиниб, метотрексат, иринотекан, топтекан, винбластин, этопозид, винкристин, кармустин, паклитаксел, вориностат, белиностат, панбиностат, ромидепсин, чиадамид, энтиностат, моцетиностат, афатиниб, бозутиниб, цетуксимаб, энтерктиниб, лапатиниб, нилотиниб, пазопаниб, руксолитиниб, сорафеениб, сунитиниб, вермурафениб, акситиниб, гефитиниб, кобиметиниб, карбозантиниб, темозоломид, идарубицин, абареликс, альдеслейкин, алемтузумаб, аллопуринол, альтретамин, анастрозол, аспарагиназа, бексаротин, барицитиниб, блеомицин, бусульфан, капецитабин, кладрибин, клофарабин, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, натрий, дасатиниб, летрозол, тамоксифен, оксалиплатин, прокарбазин и золеронат.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения рака, как описано в настоящем документе, где указанный способ включает введение комбинации соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей, вместе с фармацевтически приемлемым носителем, с другими клинически значимыми цитотоксическими средствами или нецитотоксическими средствами субъекту, нуждающемуся в этом.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения рака, как описано в настоящем документе, где указанный способ включает введение комбинации соединений формулы I или фармацевтической композиции с другими клинически значимыми иммуномодуляторными средствами субъекту, нуждающемуся в этом.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения рака, как описано в настоящем документе, где указанный способ включает введение комбинации соединений формулы I, формулы Ia или формулы Ib или фармацевтической композиции с другими клинически значимыми ингибиторами контрольных точек иммунного ответа. В другом варианте настоящего изобретения ингибиторы контрольных точек иммунного ответа выбраны из группы, состоящей из CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, 0X40, GITR, CSF1R, JAK, PI3K дельта, PI3K гамма, TAM, aiginase, CD137 (также известный как 4-1BB), ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, PD-1, PD-L1, PD-L2, и их комбинаций.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения рака, как описано в настоящем документе, где указанный способ включает введение комбинации соединений формулы I, формулы Ia или формулы Ib или фармацевтической композиции с другими клинически значимыми ингибиторами контрольных точек иммунного ответа, такими как ниволумаб, пембролизумаб, пидилимумаб, bms-986016, эпакадостат, тремелимумаб, ингибиторы CD73 и ингибиторы аргиназы, субъекту, нуждающемуся в этом.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединений формулы I или фармацевтической композиции для лечения состояния, опосредованного PRMT5; лечения и/или профилактики пролиферативного расстройства или рака; или лечения рака вместе с другими клинически значимыми цитотоксическими средствами или нецитотоксическими средствами.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики состояния, опосредованного PRMT5, или пролиферативного расстройства или рака, как описано в настоящем документе, где указанный способ включает введение субъекту, страдающему от состояния, опосредованного PRMT5, или пролиферативного расстройства или рака, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или фармацевтической композиции.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, формулы Ia или формулы Ib, их аналогам, таутомерным формам, стереоизомерам, геометрическим изомерам, полиморфам, гидратам, сольватам, фармацевтически приемлемым солям, фармацевтическим композициям, метаболитам и их пролекарствам, где А выбран из или 
.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, его аналогам, таутомерным формам, стереоизомерам, геометрическим изомерам, полиморфам, гидратам, сольватам, фармацевтически приемлемым солям, фармацевтическим композициям, метаболитам, и их пролекарствам, где n равно 0 или 1; m равно 0-2; p равно 1 или 2; и o равно 1-3.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы Ia, его аналогам, таутомерным формам, стереоизомерам, геометрическим изомерам, полиморфам, гидратам, сольватам, фармацевтически приемлемым солям, фармацевтическим композициям, метаболитам, и их пролекарствам, где n равно 0 или 1; и m равно 0-2.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, его аналогам, таутомерным формам, стереоизомерам, геометрическим изомерам, полиморфам, гидратам, сольватам, фармацевтически приемлемым солям, фармацевтическим композициям, метаболитам, и их пролекарствам, где n равно 0 или 1; m равно 0-2; и p равно 1.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I или формулы Ia, его аналогам, таутомерным формам, стереоизомерам, геометрическим изомерам, полиморфам, гидратам, сольватам, фармацевтически приемлемым солям, фармацевтическим композициям, метаболитам, и их пролекарствам, где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила или C1-6 алкила, где C1-6 алкил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из гидроксила или галогена.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы Ib, его аналогам, таутомерным формам, стереоизомерам, геометрическим изомерам, полиморфам, гидратам, сольватам, фармацевтически приемлемым солям, фармацевтическим композициям, метаболитам, и их пролекарствам, где R1, R2, R3, и R4 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила или C1-6 алкила, где C1-6 алкил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из гидроксила или галогена; и R5 и R6 независимо выбраны из водорода, C1-6 алкила или галогена, где C1-6 алкил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из гидроксила или галогена.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, формулы Ia или формулы Ib, его аналогам, таутомерным формам, стереоизомерам, геометрическим изомерам, полиморфам, гидратам, сольватам, фармацевтически приемлемым солям, фармацевтическим композициям, метаболитам и их пролекарствам, где R7 выбран из водорода или C1-4 алкила.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, формулы Ia или формулы Ib, его аналогам, таутомерным формам, стереоизомерам, геометрическим изомерам, полиморфам, гидратам, сольватам, фармацевтически приемлемым солям, фармацевтическим композициям, метаболитам, и их пролекарствам, где R12 отсутствует или выбран из водорода или C1-4 алкила, где C1-4 алкил необязательно замещен C6 арилом, и где C6 арил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из C1-4 алкила, C1-4алкокси, галогена, гидроксила, или циано.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, формулы Ia или формулы Ib, его аналогам, таутомерным формам, стереоизомерам, геометрическим изомерам, полиморфам, гидратам, сольватам, фармацевтически приемлемым солям, фармацевтическим композициям, метаболитам, и их пролекарствам, где R11a, R11b, R11c, R11d, R13a, R13b, R13c и R13d независимо выбраны из водорода, галогена, циано, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила или C1-6 алкокси.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, формулы Ia или формулы Ib, его аналогам, таутомерным формам, стереоизомерам, геометрическим изомерам, полиморфам, гидратам, сольватам, фармацевтически приемлемым солям, фармацевтическим композициям, метаболитам, и их пролекарствам, где X, Y и Z независимо выбраны из CR10, NR10, O или S.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, его аналогам, таутомерным формам, стереоизомерам, геометрическим изомерам, полиморфам, гидратам, сольватам, фармацевтически приемлемым солям, фармацевтическим композициям, метаболитам, и их пролекарствам, где R10 выбран из водорода, галогена, гидроксила, оксо, нитро, циано, азидо, нитрозо, амино, гидразино, формила, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C1-6 алкиламино, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra, или 3-15-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-5 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и 3-15-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидроксила, циано, оксо, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C3-6 циклоалкила, C(O)Rb или 3-6-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где 3-6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, необязательно замещено C(O)Rb, и где Ra, Rb и Rc независимо выбраны из водорода, C1-6 алкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероциклила или C3-15 гетероарила, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и C3-15 гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано или C1-6 алкила; или Ra и Rb могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического, насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы Ia, его аналогам, таутомерным формам, стереоизомерам, геометрическим изомерам, полиморфам, гидратам, сольватам, фармацевтически приемлемым солям, фармацевтическим композициям, метаболитам, и их пролекарствам, где R10 выбран из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, азидо, нитрозо, амино, гидразино, формила, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, 3-15-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-5 гетероатомами, выбранными из N, S или O, C1-6 алкиламино, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa или SO2Ra, где C5-6 арил и 3-15-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, оксо, C3-6 циклоалкила, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6алкокси, C3-6 циклоалкила, C(O)Rb, 3-6-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-5 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где 3-6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, необязательно замещено C(O)Rb, и где Ra, Rb и Rc независимо выбраны из водорода, C1-6 алкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероциклила и C3-15 гетероарила, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и C3-15 гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано или C1-6 алкила; или или Ra и Rb могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического, насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы Ib, его аналогам, таутомерным формам, стереоизомерам, геометрическим изомерам, полиморфам, гидратам, сольватам, фармацевтически приемлемым солям, фармацевтическим композициям, метаболитам, и их пролекарствам, где R10 выбран из водорода, галогена, гидроксила, оксо, нитро, циано, азидо, нитрозо, амино, гидразино, формила, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C1-6 алкиламино, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NRaC(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra, или 3-15-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-5 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и 3-15-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидроксила, циано, оксо, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C3-6 циклоалкила, C(O)Rb или 3-6-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклильного или гетероарильного кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O, где 3-6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклильное или гетероарильное кольцо необязательно замещено C(O)Rb, и где Ra, Rb и Rc независимо выбраны из водорода, C1-6 алкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероциклила или C3-15 гетероарила, где C5-6 арил, C3-6 циклоалкил и C3-15 гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано или C1-6 алкила; или Ra и Rb могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического, насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, S или O.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, формулы Ia или формулы Ib, их аналогам, таутомерным формам, стереоизомерам, геометрическим изомерам, полиморфам, гидратам, сольватам, фармацевтически приемлемым солям, фармацевтическим композициям, метаболитам и их пролекарствам, где W выбран из N или C.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, формулы Ia или формулы Ib, его аналогам, таутомерным формам, стереоизомерам, геометрическим изомерам, полиморфам, гидратам, сольватам, фармацевтически приемлемым солям, фармацевтическим композициям, метаболитам, и их пролекарствам, где R8 отсутствует или выбран из водорода, галогена, C1-4 алкила, C2-4 алкенила, C2-4 алкинила, C1-4 галогеналкила, C3-6 циклоалкила, C5-6 арила, C3-15 гетероарила или C3-15 гетероциклила.
Примеры
Используемые в настоящем описании символы и условные обозначения, используемые в этих процессах, схемах и примерах, соответствуют тем, которые используются в современной научной литературе, например, Journal of the American Chemical Society or the Journal of Biological Chemistry. Стандартные однобуквенные или трехбуквенные сокращения обычно используются для обозначения аминокислотных остатков, которые, как предполагается, находятся в L-конфигурации, если не указано иное. Если не указано иное, все исходные материалы были получены от коммерческих поставщиков и использованы без дополнительной очистки. В частности, в примерах и во всем описании могут быть использованы следующие сокращения:
Сокращения:
BSA - бычий сывороточный альбумин;
DCE - 1,2-дихлорэтан;
DCM - дихлорметан;
DME - 1,2-диметоксиэтан;
DMF - диметилформамид;
основание Хунига - N-этил-N-(1-метилэтил)-2-пропанамин;
Диоксан - 1,4-Диоксан;
DMSO - Диметилсульфоксид;
DTT - дитиотреитол;
N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид гидрохлорид;
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография;
HOBT - гидроксибензотриазол;
LiOH.H2O - Моногидрат гидроксида лития;
ЯМР - ядерный магнитный резонанс;
DCMКомплекс - [1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II). дихлорметановый комплекс;
тетракис(трифенилфосфин)палладий(0); (1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний 3-оксид гексафторфосфат);
Ком.темп. - Комнатная температура;
TCEP - (Трис(2-карбоксиэтил)фосфин)
TLC - тонкослойная хроматография;
TMS - Тетраметилсилан;
T3P - ангидрид пропан-фосфоновой кислоты;
TFA - Трифторуксусная кислота; и
THF – Тетрагидрофуран.
Следующие примеры предоставляют подробности о синтезе, активности и применениях соединений по настоящему изобретению. Следует понимать, что нижеследующее является только репрезентативным и что раскрытие не ограничивается деталями, изложенными в этих примерах.
Соединения по изобретению могут быть получены различными способами, включая стандартную химию. Любая ранее определенная переменная будет иметь ранее определенное значение, если не указано иное. Иллюстративные общие способы синтеза представлены в нижеследующих схемах и могут быть легко адаптированы для получения других соединений по изобретению.
Также предложен способ, как показано на нижеследующей схеме - 1, для получения соединений формулы I, где все группы являются такими, как определено ранее.
Пример 1
Общий способ синтеза соединений формулы I
Упомянутый способ получения соединений формулы I включает: (а) взаимодействие соединений формулы II с соединениями формулы III в присутствии реагента реакции сочетания, такого как EDCI.HCl, HOBT, T3P и тому подобное в растворителях, таких как полярные апротонные растворители, такие как DMF, диоксан и тому подобное дают соединение формулы I.
Соединения формулы I, когда они изотопно меченные, могут быть синтезированы с использованием общего протокола, приведенного на схеме 1, с использованием соответствующих исходных материалов, меченных изотопами.
Общие подходы и аналитические методы:
Соединения, используемые в реакционных процессах, если не указано иное, были коммерчески доступны и приобретены у Aldrich. Данные ЯМР получены на спектрометре Varian 400 МГц. Все соединения были охарактеризованы с помощью 1Н ЯМР, ВЭЖХ и масс-спектрометрии (LCMS (ES)), жидкостная хроматография-масс-спектрометрия). Все химические сдвиги 1Н были представлены в частях на миллион (ppm) и были измерены относительно TMS или остаточного дейтерированного DMSO в качестве растворителя. Измерения LCMS (ES) проводили на спектрометрах Agilent и WatersMass. Выходы представленных соединений относятся к выделенным соединениям.
Примеры, приведенные ниже, приведены только в качестве иллюстрации и поэтому не должны рассматриваться как ограничивающие объем раскрытия.
Общая процедура синтеза промежуточных соединений
Синтез 1-амино-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)пропан-2-ола (I-1)
Стадия- 1: Получение 2-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)изоиндолин-1,3-диона (A3)
К перемешиваемой суспензии соединения 2-(оксиран-2-ил-метил) изоиндолин-1, 3-диона (A2, 20,0 г, 98,0 ммоль) в этаноле (200 мл) добавляли 1, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолин (A1, 13,1 г, 98,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 16 ч и охлаждали до комнатной температуры. Растворитель выпаривали, с получением сырого продукта A3 (32,8 г), который непосредственно использовали на следующей стадии. MS (ESI) m/z=337,2 [M+H]+.
Стадия- 2: Получение 1-амино-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)пропан-2-ола (I-1)
К перемешиваемому раствору сырого продукта 2-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2 гидроксипропил)изоиндолин-1,3-диона (A3, 32,8 г, 97 ммоль) в этаноле 200 мл добавляли гидразин гидрат (24 мл, 488 ммоль). Дополнительно добавляли 800 мл этанола. Реакционную смесь перемешивали при 23-25°C до исчезновения исходного материала. Растворитель фильтровали и остаток промывали дихлорметаном (DCM). Фильтрат концентрировали досуха. Остаток помещали в DCM и добавляли минимальное количество воды (~50 мл). Органический и водный слои разделяли. Слой DCM сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением соединения 1-амино-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)пропан-2-ол I-1 в виде желтой сиропообразной жидкости. Выход: 24,4 г (90%). MS (ESI) m/z=207,1 [M+H]+.
Синтез (S)-1-амино-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)пропан-2-ола (I-2)
Стадия-1: Получение (R)-2-(оксиран-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (A4)
К раствору 1,2,3,4-тетрагидрохинолина (A1, 1 г, 7,5 ммоль) в THF (10 мл) при 0°C добавляли KF (0,87 г, 15 ммоль). Через 1 час добавляли (S)-оксиран-2-ил-метил-3-нитробензолсульфонат (A3, 2,2 г, 8,49 ммоль) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Твердое вещество удаляли фильтрацией и промывали THF. Раствор концентрировали с получением соединения А4 (1 г), использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (ESI) m/z=190,2 [M+H]+.
Стадия-2: Получение (S)-1-амино-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)пропан-2-ола (I-2)
К раствору сырого (R)-2-(оксиран-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (A4, 1 г, 4,85 ммоль) в этаноле (20 мл) при -78°C медленно барботировали аммиак в течение 30 мин. Реакционную смесь герметизировали и нагревали при 80°C в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали и сырой продукт I-2 (1 г, чистота 80%) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (ESI) m/z=207,2 [M+H]+.
Синтез 1-амино-3-((2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)(4-метоксибензил)амино)пропан-2-ола (I-3)
Стадия 1: Получение 2-(3-((2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)(4-метоксибензил)амино)-2-гидроксипропил)изоиндолин-1,3-диона (B3)
К перемешиваемому раствору N-(4-метоксибензил)-2,3-дигидробензофуран-2-амина (A4, 7,1 г, 28,4 ммоль) в EtOH (60 мл) добавляли 2-(оксиран-2-илметил)-1H-инден-1,3(2H)-дион (A2, 5,7 г, 28,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 80°C. Растворитель выпаривали с получением продукта B3 в виде коричневой жидкости (10,1 г, 78%). MS (ESI) m/z= 457,2 [M+H]+.
Стадия 2: Получение 1-амино-3-((2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)(4-метоксибензил)амино)пропан-2-ола (I-3)
К перемешиваемому раствору 2-(3-((2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)(4-метоксибензил)амино)-2-гидроксипропил)изоиндолин-1,3-диона (B3, 11 г, 2,41 ммоль) в EtOH добавляли гидразин гидрат (50 мл, 6,03 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в смеси этилацетат/H2O. Органический слой отделяли и сушили над безводным Na2SO4. Органический слой концентрировали с получением желтого маслянистого продукта I-3 (5,6 г, 65%). MS (ESI) m/z= 327,1 [M+H]+.
Синтез трет-бутил (4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-1-гидроксибутан-2-ил)карбамата (I-4)
Стадия 1: Получение (трет-бутоксикарбонил)гомосерина (A8)
К раствору DL-гомосерина (A7, 12,12 г, 101,89 ммоль) в 1 н NaOH (111 мл) и EtOH (97 мл) добавляли раствор Boc ангидрида (24,43 г, 112 ммоль) в THF (97 мл) в течение 15 минут. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем смесь промывали эфиром (3×200 мл), подкисляли 1 н. HCl до pH 2 и экстрагировали этилацетатом (6×250 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (250 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. С получением 5,9 г A8 в виде бесцветной жидкости. MS (ESI) m/z= 218,9 [M+H]+.
Стадия 2: Получение (трет-бутоксикарбонил)гомосериндициклогексил аминного комплекса (A10)
К раствору (трет-бутоксикарбонил)гомосерина (A8, 5,9 г, 26,9 ммоль) в EtOH (41 мл) добавляли по каплям дициклогексиламин (A9, 5,82 мл, 29,3 ммоль). Смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре и затем концентрировали при пониженном давлении. Белое твердое вещество сушили в высоком вакууме и затем растирали с эфиром (1000 мл). Мелко измельченный белый порошок собирали фильтрацией, промывали эфиром и сушили в высоком вакууме. (6,37 г, 59% выход). Сырой материал A10 непосредственно использовали на следующей стадии.
Стадия 3: Получение метил (трет-бутоксикарбонил)гомосерината (A11)
К суспензии (трет-бутоксикарбонил)гомосериндициклогексил аминного комплекса (A10, 6,37 г, 15,9 ммоль) в DMF (52 мл) добавляли йодметан (1,18 мл, 19,1 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Чистый раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 × 100 мл) и перемешивали в течение 2 ч перед разделением слоев. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором (250 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением желтого масла. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием силикагеля, элюируя смесью этилацетат/гексан, с получением метил (трет-бутоксикарбонил)гомосерината A11 в виде бесцветного масла (2 г, 54% выход). Сырой материал непосредственно использовали на следующей стадии.
Стадия 4: Получение метил 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)бутаноата (A12)
К раствору метил (трет-бутоксикарбонил)гомосерината (A11, 0,2 г, 0,86 ммоль) в сухом дихлорметане (5 мл), добавляли диизопропилэтиламин (0,75 мл, 4,2 ммоль) и охлаждали до -60°C, к реакционной смеси медленно добавляли трифлатный ангидрид (0,21 мл, 1,28 ммоль) и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой материал очищали с помощью колоночной хроматографии, используя силикагель, элюируя смесью этилацетат/гексан, с получением метил 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)бутаноата A11 в виде бесцветной жидкости (0,18 г, 60%). MS (ESI) m/z= 349,2 [M+H]+.
Стадия 5: Получение трет-бутил (4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-1-гидроксибутан-2-ил)карбамата (A13)
Раствор метил 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)бутаноат метилового эфира (A12, 0,18 г, 0,51 ммоль) в 7 мл THF охлаждали до 0°C на бане со льдом. Затем сразу добавляли (1,29 мл, 1,29 ммоль) 1M раствора LiBH4 в THF. Баню со льдом убирали через 2 мин. потом. Раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 22 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. раствором NH4Cl, затем осторожно добавляли вследствие полученного выделения водорода. После прекращения образования пузырьков полученную смесь экстрагировали дихлорметаном и затем дополнительным (3 х 20 мл) дихлорметаном. Органические экстракты сушили над сульфатом натрия и затем фильтровали и концентрировали. Очищали с помощью колоночной хроматографии, используя этилацетат/гексан, с получением A13 в виде бесцветной жидкости (0,14 г, 84,8%). MS (ESI) m/z=321,2 [M+H]+.
Стадия 6: Получение TFA соли 2-амино-4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)бутан-1-ола (I-4)
К раствору трет-бутил (4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-1-гидроксибутан-2-ил)карбамата (A13, 0,14 г, 0,43 ммоль) в DCM (5 мл), охлажденному до 0°C, Трифторуксусную кислоту (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали. Сырой материал I-4 непосредственно использовали на следующей стадии. MS (ESI) m/z =221,1 [M+H]+.
Синтез (S)-1-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(метиламино)пропан-2-ола (I-5)
Стадия- 1: (S)-1-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(метиламино)пропан-2-ол (I5)
К перемешиваемому раствору (S)-2-(оксиран-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (B2, 1,0 г, 5,28 ммоль) в EtOH (10 мл) и метиламин (2,0 М раствор THF) (3,96 мл, 7,92 ммоль) добавляли по каплям при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 80°C. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением (S)-1-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(метиламино)пропан-2-ола I-5 в виде светло-желтой жидкости. Выход: 1,0 г (сырой) LC-MS (ES) m/z: 221,16 [M+H]+
Синтез этил 6-бромимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата (I-6)
К перемешиваемому раствору 5-бромпиридин-2-амина (A14, 10 г, 57,8 ммоль) в 1,4-диоксане (120 мл) добавляли этил-3-бромпируват (A15, 10,83 мл, 86,71 ммоль), затем NaHCO3 (9,71 г, 115,6 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение 12 ч при 100°С и затем концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт промывали смесью этилацетат/вода 2:1 (3×75 мл) и объединенный органический слой концентрировали. Очищали с помощью колоночной хроматографии, используя этилацетат/гексан, с получением I6 в виде черновато-коричневого твердого вещества (15,3 г, 98%). MS (ESI) m/z =271 [M+H]+.
Далее, следующие промежуточные соединения синтезировали, используя протокол, приведенный в качестве примера для I-6.
Синтез этил 6-(4-фторфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата (I-17)
К раствору этил 6-бромимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата (I-6, 2 г, 7,43 ммоль) в 1,2-DME (50 мл) добавляли (4-фторфенил)бороновую кислоту (A16, 1,56 г, 11,15 ммоль), с последующим добавлением Na2CO3 (2,34 г, 22,29 ммоль), растворенного в H2O (12 мл). Реакционную смесь продували газообразным N2 в течение 20 мин с последующим добавлением Pd(dppf)Cl2.DCM (0,54 г, 0,743 ммоль). Затем его продували газообразным N2 в течение 10 минут и перемешивали в течение 16 ч при 80°C. Реакционную смесь фильтровали через целит и экстрагировали смесью этилацетат/вода. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очищали с использованием колоночной хроматографии, используя этилацетат/гексан, с получением I-17 в виде черновато-коричневого твердого вещества (2,0 г, 95%). MS (ESI) m/z=285,1 [M+H]+.
Следующие промежуточные соединения синтезировали с использованием протокола, приведенного в качестве примера для I-17.
Синтез этил 6-(2-метилпиримидин-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата I-28
Стадия-1: этил 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилат (I-27)
Перемешиваемый раствор этил 6-бромимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата (I-6, 4,0 г, 14,86 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (A17, 6,42 г, 25,27 ммоль) и KOAc (2,47 гм, 25,27 ммоль) в диоксане (100 мл) дегазировали аргоном в течение 30 минут. Затем добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II) дихлорид (0,761 г, 1,04 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 16 ч. После завершения реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого вещества. Это сырое вещество промывали 30% диэтиловым эфиром в гексане и концентрировали фильтрат с получением этил 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата I-27 в виде коричневой вязкой жидкости. Выход: 7,8 г LC-MS(ES) m/z=235,09 [M+H]+.
Стадия-2: этил 6-(2-метилпиримидин-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилат (I-28)
Перемешиваемый раствор 5-бром-2-метилпиримидина (A18, 0,5 г 2,8 ммоль), этил 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата (I-26, 1,55 г, 4,9 ммоль) и карбоната натрия (0,612 г, 5,7 ммоль) в диоксане:воде (4:1) 15 мл дегазировали аргоном в течение 20 минут. Затем добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II) дихлорид (0,126 г, 0,17 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 16 ч. После завершения реакционную смесь гасили водой и экстрагировали 20% MeOH в DCM (3 раза). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого вещества. Это сырое вещество очищали с помощью combiflash, используя 3% MeOH в DCM в качестве элюента. Требуемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением этил 6-(2-метилпиримидин-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата I-28 в виде темного твердого вещества. Выход: 0,64 г (78%) LC-MS (ES) m/z=283,3 [M+H]+.
Следующие промежуточные соединения синтезировали с использованием протокола, приведенного в качестве примера для I28.
Синтез (S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-изобутил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (I-37)
Стадия 1: Получение этил 6-(1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата (I-36)
Раствор этил 6-бромимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата (I-6, 3 г, 11,15 ммоль), карбоната цезия (7,3 г, 25,09 ммоль) и соединения бороновой кислоты A19 (4,92 г, 16,72 ммоль) в DMF (60 мл) продували газообразным аргоном в течение 30 минут при комнатной температуре, к реакционной смеси добавляли тетракис (0,427 г, 0,55 ммоль) и продували аргоном в течение еще 10 минут. Затем реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат разбавляли ледяной водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой затем промывают ледяной водой (2×50 мл) и насыщенным солевым раствором. В заключение, органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Затем сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с 70% этилацетат/гексан в качестве элюента с получением соединения I-36 в виде белого твердого вещества (0,9 г, 32%). MS (ESI) m/z=256,9 [M+H]+.
Стадия 2: Получение этил 6-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата (I-37)
К раствору этил 6-(1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата (I28, 0,75 г, 2,9 ммоль) в DMF (6 мл) при 0°C добавляли гидрид натрия (0,13 г, 3,4 ммоль) в инертной атмосфере. К реакционной смеси добавляли этилйодид (A20, 0,28 мл, 3,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч, затем гасили льдом и экстрагировали этилацетатом/ледяной водой, затем насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Соединение очищали с использованием колоночной хроматографии, используя этилацетат/гексан, с получением I-37 коричневый твердый продукт (0,35 г, 95%). MS (ESI) m/z=285,3 [M+H]+.
Следующие промежуточные соединения синтезировали с использованием протокола, приведенного в качестве примера для I-37. Для промежуточных соединений I-39 - I-41 циклоалкил тозилаты использовали вместо циклоалкил бромида.
Синтез этил 7-(4-фторфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата (I-42)
Стадия 1: Получение 4-(4-фторфенил)пиридин-2-амина (A23)
К перемешиваемому раствору 4-бромпиридин-2-амина (A21, 3 г, 17,4 ммоль) в 1,2- DME (80 мл) и (4-фторфенил)бороновой кислоты (A22, 3,0 г, 20,9 ммоль) добавляли Na2CO3 (3,7 г, 34,90 ммоль), растворенный в H2O (30 мл). Реакционную смесь продували газообразным N2 в течение 20 мин. К вышеуказанной реакционной смеси добавляли Pd(PPh3)4 и полученный раствор дополнительно продували газообразным N2 в течение 10 мин, затем перемешивали в течение 1 ч при 80-85°C. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали смесью этилацетат/вода. Фильтрат промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Соединение очищали с помощью колоночной хроматографии, используя 30% этилацетат/гексан в качестве элюента, с получением указанного в заголовке продукта A23 в виде желтого твердого вещества (2,5 г, 76%). MS (ESI) m/z= 189,1 [M+H]+.
Стадия 2: Получение этил 7-(4-фторфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата (I-42)
К перемешиваемому раствору 4-(4-фторфенил)пиридин-2-амина (B9, 2,5 г, 13,2 ммоль) в 1,2-DME (30 мл) добавляли этил 3-бром пируват (A8, 3,4 мл, 26,5 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Наблюдали белый осадок и фильтровали. Осадок промывали диэтиловым эфиром (10 мл x 2). Твердое вещество помещали в EtOH и нагревали в течение 4 ч при 70-75°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали для удаления этанола. Сырой I-42 было коричневое масло и использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки (2,0 g). MS (ESI) m/z =285,1 [M+H]+.
Синтез этил 6-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата (I-43)
Стадия-1: этил(Z)-6-(N'-гидроксикарбамимидоил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилат (A24)
К суспензии этил 6-цианоимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата (I9, 0,3 г, 1,39 ммоль) в изопропаноле (25 мл) добавляли триэтиламин (1,35 мл, 9,76 ммоль) и гидроксиламин гидрохлорид (0,579 г, 8,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 16 ч. Растворитель выпаривали и сырой остаток разбавляли раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения B10 в виде светло-желтого твердого вещества (0,13 г, 37,5%). MS (ESI) m/z =249 (M+H)+.
Стадия-2: этил 6-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилат (I-43)
Суспензию этил (Z)-6-(N'-гидроксикарбамимидоил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата B10 (0,1 г, 0,402 ммоль) в уксусном ангидриде (A16, 3 мл) перемешивали при 100°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением сырого остатка и очищали с помощью колоночной хроматографии, используя смесь 3% метанол/дихлорметан в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения I-43 в виде маслянистой массы (0,091 г, 83%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц,ppm) δ 8,91 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,89 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,78 (д, J=9,6 Гц, 1H), 4,50-4,45 (кв, 2H), 2,68 (с, 3H), 1,45 (т, J=7,2 Гц, 3H); MS (ESI) m/z=273,1 (M+H)+.
Следующие промежуточные соединения синтезировали с использованием протокола, приведенного в качестве примера для I-43.
Синтез этил 6-изопропилимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата (I-48)
К раствору этил 6-(проп-1-ен-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата (I-22, 1,0 г, 4,35 ммоль), PtO2 в метаноле (30 мл) в автоклаве, Реакционный сосуд герметизировали Н2 и затем перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре и фильтровали через слой целита. Фильтрат сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением I-48 в виде коричневой вязкой жидкости (0,065 г, 6,5%). MS (ESI) m/z=233,1 [M+H]+.
Этил 6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилат (I-49)
К перемешиваемому раствору этил 6-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата (I14, 0,40 г, 1,46 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли Pd/C (0,08 г, 0,471 ммоль) в атмосфере N2 и реакционную смесь перемешивали под давлением баллона H2 при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции смесь фильтровали через слой целита и промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали досуха. Остаток промывали н-пентаном, сушили с получением этил 6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата I-49 в виде бледно-желтого твердого вещества. Выход: 0,30 г (75%) LC-MS (ES) m/z: 274,74 [M+H]+.
Этил 6-(1-ацетилпиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилат (I-50)
Стадия- 1: этил 6-(1-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилат (A26)
К перемешиваемому раствору этил 6-бромимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата (I-6, 0,50 г, 1,85 ммоль) в 1,2- диметоксиэтане (10 мл) и трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (A25, 0,86 г, 2,78 ммоль) добавляли Na2CO3 (0,59 г, 5,57 ммоль), растворенный в H2O (2 мл). Реакционную смесь продували газообразным N2 в течение 20 мин. К вышеуказанной реакционной смеси добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) с дихлорметаном PdCl2(dppf).DCM (0,15 г, 0,185 ммоль), и полученный раствор дополнительно продували газообразным N2 в течение 10 мин, затем перемешивали в течение 16 ч при 80°C. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали смесью этилацетат/вода. Фильтрат промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Соединение очищали с помощью колоночной хроматографии, используя 0-10% метанол/дихлорметан в качестве элюента, с получением этил 6-(1-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата A26 в виде белого твердого вещества. Выход: 0,50 г (72%) LC-MS (ES) m/z: 372,06 [M+H]+.
Стадия- 2: этил 6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилат (A27)
К перемешиваемому раствору этил 6-(1-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата (A26, 0,35 г, 0,942 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли Pd/C (0,05 г, 0,471 ммоль) в атмосфере N2 и реакционную смесь перемешивали под давлением баллона H2 при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции смесь фильтровали через слой целита и промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали досуха. Остаток промывали н-пентаном, сушили с получением этил 6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата B12 в виде бледно-желтого твердого вещества. Выход: 0,27 г (77%) LC-MS (ES) m/z: 374,74 [M+H]+.
Стадия- 3: этил 6-(пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилат (A27)
К раствору этил 6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата (A26, 0,25 г, 0,669 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°C добавляли TFA (2,5 мл) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции смесь концентрировали при пониженном давлении и промывали эфиром и сушили с получением соединения этил 6-(пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилат A27 в виде коричневого твердого вещества. Выход: 0,25 г (сырое вещество) LC-MS (ES) m/z: 274,03 [M+H]+.
Стадия- 4: этил 6-(1-ацетилпиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилат (I-50)
К раствору этил 6-(пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата (A27, 0,250 г, 0,914 ммоль) в DCM (10 мл) при 0°C добавляли TEA (0,31 мл, 2,28 ммоль) и добавляли ацетилхлорид (0,10 мл, 1,37 ммоль) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции разбавляли DCM и промывали водой, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением этил 6-(1-ацетилпиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата I-50 в виде коричневого твердого вещества. Выход: 0,21 г (98%) LC-MS (ES) m/z: 316,12 [M+H]+.
Этил 6-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилат (I-51)
Стадия- 1: этил 6-((триметилсилил)этинил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилат (A29)
К перемешиваемому раствору этил 6-иодимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата (A28, 3,0 г, 9,49 ммоль) в 1,4-диоксане (60 мл) добавляли этинилтриметилсилан (2,02 мл, 14,23 ммоль), триэтиламин (6,31 мл, 47,45 ммоль), затем CuI (9,03 г, 64,74 ммоль) и PdCl2(PPh3)2 (0,66 г, 0,949 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции, смесь фильтровали через слой целита и промывали EtOAc. Фильтрат разбавляли водой, органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученное сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии, используя 30% этилацетат в гексане в качестве элюента, с получением этил 6-((триметилсилил)этинил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата A29 желаемого продукта в виде желтого твердого вещества (2,2 г, 81%). LC-MS m/z : 286,99 [M+H]+.
Стадия- 2: этил 6-этинилимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилат (A30)
К перемешиваемому раствору этил 6-((триметилсилил)этинил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата (A29, 2,20 г, 7,68 ммоль) в THF (20 мл) добавляли тетрабутиламмония фторид (4,44 мл, 15,36 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученное сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии, используя 40% этилацетат в гексане в качестве элюента, с получением соединения этил 6-этинилимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата A30 в виде коричневого твердого вещества. Выход: 1,2 г (83%) LC-MS (ES) m/z: 214,99 [M+H]+.
Стадия- 3: этил 6-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилат (I-51)
К раствору 6-этинилимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата (A30, 1 г, 4,66 ммоль) в EtOH:H2O (1:1) (15 мл) добавляли NaN3 (0,36, 5,60 ммоль), CuI (0,08, 0,466 ммоль) и иодметан (0,46 мл, 4,67 ммоль). Полученный раствор перемешивали в микроволновой печи в течение 1 ч. После завершения реакции разбавляли DCM и промывали водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии 5,0% МеОН в DCM в качестве элюента с получением этил 6-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата I-51 в виде белого твердого вещества. Выход: 0,30 г (18%) LC-MS (ES) m/z: 271,22 [M+H]+.
Синтез этил 6-(1-изопропил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата (I-52)
К раствору этил 6-этинилимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата (A30, 1,0 г, 4,66 ммоль) в EtOH:H2O (1:1) (15 мл) добавляли NaN3 (0,36 г, 5,60 ммоль), CuI (0,08 г, 0,466 ммоль) и 2-иодпропан (0,46 мл, 4,67 ммоль) и полученный раствор перемешивали в микроволновой печи в течение 1 ч. После завершения реакции разбавляли DCM и промывали водой, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии, используя 0-60% этилацетат в гексанах, с получением соединения этил 6-(1-изопропил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилат I-52 в виде белого твердого вещества. Выход: 0,30 г (18%) LC-MS (ES) m/z: 271,22 [M+H]+.
Синтез этил 6-(метилкарбамоил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата (I-53)
Стадия- 1; 6-амино-N-метилникотинамид (A32)
К раствору 6-аминоникотиновой кислоты (A31, 1,0 г, 7,24 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли DIPEA (3,89 мл, 21,73 ммоль), затем HATU (4,1 г, 10,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин с последующим добавлением метиламина (2,0 M в THF) (5,43 мл, 10,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию контролировали по расходованию исходных веществ (LC/MS) и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием 10% метанола в дихлорметане в качестве элюента с получением 6-1мино-N-метилникотинамида B18 в виде белого твердого вещества, Выход: 0,12 г (13%) LC-MS (ES) m/z: 150,12 [M+H]+.
Стадия- 2: этил 6-(метилкарбамоил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилат (I-53)
К перемешиваемому раствору 6-амино-N-метилникотинамида (A31, 0,9 г, 5,96 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли этил-3-бромпируват (A15, 1,12 мл, 8,94 ммоль), затем NaHCO3 (1,0 г, 11,92 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение 12 ч при 100°С и затем концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт растирали с водой, промывали н-пентаном и сушили с получением этил 6-(метилкарбамоил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата I-53 в виде белого твердого вещества Выход: 0,7 г, (50%).LC-MS m/z : 246,12 [M-H]-.
Синтез этил 6-ацетамидоимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата (I-54)
Стадия- 1: этил 6-нитроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилат (A34)
К перемешиваемому раствору 5-нитропиридин-2-амина (A33, 4,50 г, 32,37 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли этил-3-бромпируват (A15, 6,31 мл, 48,56 ммоль), затем NaHCO3 (5,43 г, 64,74 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение 12 ч при 100°С и затем концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт растирали с водой, промывали н-пентаном и сушили с получением этил 6-нитроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата A34 в виде не совсем белого твердого вещества. Выход: 7,30 г, (96%).LC-MS m/z : 236,23 [M+H]+.
Стадия- 2: этил 6-аминоимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилат (A35)
К перемешиваемому раствору этил 6-нитроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата (A34, 7,30 г, 31,73 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляли Pd/C (1,6 г, 15,86 ммоль) в атмосфере N2 и реакционную смесь перемешивали под давлением баллонного H2 при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции смесь фильтровали через слой целита и промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали досуха. Остаток промывали н-пентаном, сушили с получением соединения этил 6-аминоимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата A35 в виде зеленого твердого вещества. Выход: 4,50 г (70%) LC-MS (ES) m/z: 205,99 [M+H]+.
Стадия- 3: этил 6-ацетамидоимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилат (I-54)
К раствору этил 6-аминоимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата (A35, 0,50 г, 2,43 ммоль) в DCM (10 мл) при 0°C добавляли TEA (1,01 мл, 7,31 ммоль) и добавляли ацетилхлорид (0,26 мл, 3,65 ммоль) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции, разбавляли DCM и промывали водой, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения этил 6-ацетамидоимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилат I-55 в виде коричневого твердого вещества. Выход: 0,40 г (66%) LC-MS (ES) m/z: 248,11 [M+H]+.
Синтез этил 6-сульфамоилимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата (I-55)
К перемешиваемому раствору 6-аминопиридин-3-сульфонамида (A36, 0,80 г, 4,62 ммоль) и NaHCO3 (0,776 г, 9,24 ммоль) в 1,4-диоксане, добавляли этил 3-бром-2-оксопропаноат (2, 0,87 мл, 6,93 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 16 ч. После завершения реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением этил 6-сульфамоилимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата (I-55) в виде коричневого твердого вещества. Выход: 0,61 г (49%) LC-MS (ES) m/z=270,08 [M+H]+.
Синтез этил 6-(метилсульфонамидо)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата (I-56)
Синтез этил 6-(метилсульфонамидо)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата (I-56)
К раствору этил 6-аминоимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата (A35, 1,0 г, 4,87 ммоль) в пиридине (10 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,37 мл, 4,87 ммоль) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции концентрировали при пониженном давлении с получением сырого вещества. Сырое вещество растворяли в DCM и промывали водой и сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением этил 6-(метилсульфонамидо)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата I-56 в виде светло-зеленого твердого вещества в виде светло-зеленого твердого вещества. Выход: 0,70 г (сырое вещество) LC-MS (ES) m/z: 284,08 [M+H]+.
Синтез метил 6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиримидин-2-карбоксилата (I-57 и I-58)
Стадия- 1: 6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиримидин-2-карбоновая кислота (A37 и A38)
К перемешиваемому раствору 5-(трифторметил)пиримидин-2-амина (A36, 4,5 г, 27,60 ммоль) в 1,4-диоксане (80 мл) добавляли 3-бром-2-оксопропановую кислоту (A15, 6,87 г, 41,4 ммоль. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч. После завершения реакции смесь концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт растирали с этилацетатом и сушили с получением 6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиримидин-2-карбоновой кислоты A37 и A38 в виде темно-коричневой смеси Выход: 7,0 г, (сырое вещество). LC-MS m/z : 229,96 [M-H]-.
Стадия- 2: метил 6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиримидин-2-карбоксилат (I-57 и I-58)
К перемешиваемому раствору смеси A37 и A38 (3, 4,5 г, 19,4 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляли по капле H2SO4 (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 16 ч. После завершения реакции органический растворитель выпаривали и водный слой подщелачивали насыщ.NaHCO3 до pH 8-9 и водный слой экстрагировали 10% MeOH в DCM и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием 10% метанола в дихлорметане в качестве элюента с получением метил 6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиримидин-2-карбоксилата I-57 и I-58 в виде розового твердого вещества Выход: 0,5 г, (10%).LC-MS m/z: 245,97 [M+H]+.
Синтез этил 6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-2-карбоксилата (I-59)
Стадия- 1: этил 6-бромимидазо[1,2-a]пиримидин-2-карбоксилат (A40)
К перемешиваемому раствору 5-бромпиримидин-2-амина (A39, 1,0 г, 5,74 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли этил-3-бромпируват (A15, 0,86 мл, 6,89 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. и затем концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт растирали с водой, промывали н-пентаном и сушили с получением этил 6-бромимидазо[1,2-a]пиримидин-2-карбоксилата A40 в виде светло-коричневого твердого вещества Выход: 1,50 г, (87%). LC-MS m/z: 268,20 [M-H]-.
Стадия- 2: этил 6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-2-карбоксилат (I-59)
К перемешиваемому раствору этил 6-бромимидазо[1,2-a]пиримидин-2-карбоксилата (A40, 0,5 г, 1,85 ммоль) в 1,4-диоксане (300 мл) и трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-карбоксилата (A41, 0,57 г, 2,78 ммоль) добавляли Na2CO3 (0,58 г, 5,57 ммоль), растворенный в H2O (2 мл). Реакционную смесь продували газообразным N2 в течение 20 мин. К вышеуказанной реакционной смеси добавляли Pd(PPh3)4 (0,21 г, 0,185 ммоль), и полученный раствор дополнительно продували газообразным N2 в течение 10 мин, затем перемешивали в течение 16 ч при 80°C. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали смесью этилацетат/вода. Фильтрат промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Соединение очищали с помощью колоночной хроматографии, используя 0-10% метанол/дихлорметан в качестве элюента, с получением этил 6-(1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата I-59 в виде коричневого твердого вещества. Выход: 0,4 г (86%) LC-MS (ES) m/z: 272,31 [M+H]+.
Синтез (6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-2-карбоновой кислоты (I61)
Стадия- 1: 1-метил-4-(трибутилстаннил)пиридин-2(1H)-он (A43)
К перемешиваемому раствору 4-бром-1-метилпиридин-2(1H)-она (A-42, 7,0 г, 37,23 ммоль) в 1,4-диоксане (140 мл) и Бис(трибутилдитин) (28,72 мл, 55,85 ммоль). Реакционную смесь продували газообразным N2 в течение 20 мин. К вышеуказанной реакционной смеси добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) PdCl2(dppf) (2,71 г, 3,72 ммоль), и полученный раствор дополнительно продували газообразным N2 в течение 10 мин, затем перемешивали в течение 16 ч при 80°C. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали этилацетатом. Фильтрат промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Соединение очищали с помощью колоночной хроматографии, используя 0-10% метанол/дихлорметан в качестве элюента, с получением 1-метил-4-(трибутилстаннил)пиридин-2(1H)-она A43 в виде черной жидкости. Выход: 8,0 г (53%) LC-MS (ES) m/z: 400,17 [M+H]+.
Стадия- 2: этил 6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-2-карбоксилат (I-60)
К перемешиваемому раствору этил 6-бромимидазо[1,2-a]пиримидин-2-карбоксилата (A40, 1,0 г, 3,70 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) и 1-метил-4-(трибутилстаннил)пиридин-2(1H)-она (A43, 2,20 г, 5,55 ммоль). Реакционную смесь продували газообразным N2 в течение 20 мин. К вышеуказанной реакционной смеси добавляли Бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид PdCl2(PPh3)2 (0,25 г, 0,372 ммоль), и полученный раствор дополнительно продували газообразным N2 в течение 10 мин, затем перемешивали в течение 16 ч при 80°C. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали этилацетатом. Фильтрат промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Соединение очищали с помощью колоночной хроматографии, используя 0-10% метанол/дихлорметан в качестве элюента, с получением этил 6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-2-карбоксилата I-141 в виде коричневого твердого вещества. Выход: 0,45 г (63%) LC-MS (ES) m/z: 299,20 [M+H]+.
Стадия- 3: (6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-2-карбоновая кислота (I61)
К перемешиваемому раствору этил 6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-2-карбоксилата (I-60, 0,45 г, 1,51 ммоль) в 1,2 дихлорэтане (10 мл) добавляли триметилолова гидроксид Me3SnOH (0,81 г, 4,53 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 16 ч. После завершения реакции, промывали насыщенным раствором KF и органический растворитель сушили Na2SO4, фильтровали и выпаривали и сырое вещество подкисляли 1 н. HCl до рН 3-4 и концентрировали с получением желаемого продукта в виде 6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-2-карбоновой кислоты I-61 в виде белого твердого вещества. Выход: 0,45 г (сырое вещество) LC-MS (ES) m/z: 271,09 [M+H]+.
Синтез этил 6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксилата (I-62)
Стадия- 1: этил 6-бромимидазо[1,2-a]пиразин-2-карбоксилат (A45)
К перемешиваемому раствору 5-бромпиразин-2-амина (A44, 2,0 г, 11,49 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) добавляли этил-3-бромпируват (A15, 2,16 мл, 17,24 ммоль), затем NaHCO3 (1,93 г, 22,98 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение 12 ч при 100°С. После завершения реакции смесь концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт растирали с водой, промывали н-пентаном и сушили с получением этил 6-бромимидазо[1,2-a]пиразин-2-карбоксилата A45 в виде не совсем белого твердого вещества Выход: 2,20 г, (71%).LC-MS m/z : 270,05 [M+H]+.
Стадия- 2: этил 6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксилат (I-62)
К перемешиваемому раствору этил 6-бромимидазо[1,2-a]пиразин-2-карбоксилата (A45, 1 г, 3,70 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) и DMF (1 мл) и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (, 1,15 г, 5,55 ммоль) добавляли Na2CO3 (1,17 г, 11,10 ммоль), растворенный в H2O (2 мл). Реакционную смесь продували газообразным N2 в течение 20 мин. К вышеуказанной реакционной смеси добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) PdCl2(dppf) (0,27 г, 0,37 ммоль), и полученный раствор дополнительно продували газообразным N2 в течение 10 мин, затем перемешивали в течение 16 ч при 80°C. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали смесью этилацетат/вода. Фильтрат промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Соединение очищали с помощью колоночной хроматографии, используя 0-10% метанол/дихлорметан в качестве элюента, с получением этил 6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксилата I-62 в виде коричневого твердого вещества. Выход: 0,70 г (70%) LC-MS (ES) m/z: 272,26 [M+H]+.
Синтез этил 6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксилата (I-63)
Стадия- 1: 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1H)-он (B27)
К перемешиваемому раствору 4-боранил-1-метилпиридин-2(1H)-она (A42, 5,0 г, 41,33 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) и 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (15,74 г, 62,00 ммоль) добавляли KOAc (8,10 г, 82,66 ммоль). Реакционную смесь продували газообразным N2 в течение 20 мин. К вышеуказанной реакционной смеси добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) PdCl2(dppf) (3,02 г, 4,13 ммоль), и полученный раствор дополнительно продували газообразным N2 в течение 10 мин, затем перемешивали в течение 16 ч при 80°C. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали этилацетатом. Фильтрат промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. с получением 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1H)-она A46 в виде коричневого твердого вещества. Выход: 8,0 г (сырое вещество) LC-MS (ES) m/z: 154,18 [M+H]+ (соответствующая бороновая кислота).
Стадия- 2: этил 6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксилат (I-63)
К перемешиваемому раствору этил 6-бромимидазо[1,2-a]пиразин-2-карбоксилата (A45, 0,60 г, 2,22 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл) и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1H)-она (A46, 1,04 г, 4,44 ммоль) добавляли Na2CO3 (0,705 г, 6,66 ммоль), растворенный в H2O (2 мл). Реакционную смесь продували газообразным N2 в течение 20 мин. К вышеуказанной реакционной смеси добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) PdCl2(dppf) (0,16 г, 0,22 ммоль), и полученный раствор дополнительно продували газообразным N2 в течение 10 мин, затем перемешивали в течение 16 ч при 80°C. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали этилацетатом. Фильтрат промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Соединение очищали с помощью колоночной хроматографии, используя 0-10% метанол/дихлорметан в качестве элюента, с получением этил 6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксилата I-63 в виде не совсем белого твердого вещества. Выход: 0,50 г (45%) LC-MS (ES) m/z: 299,16 [M+H]+.
Синтез этил 6-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксилата (I-64)
Стадия- 1: 1-метил-5-(трибутилстаннил)пиридин-2(1H)-он (A48)
К перемешиваемому раствору 5-бром-1-метилпиридин-2(1H)-она (A47, 1,0 г, 5,37 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и трибутилдитина (2, 4,0 мл, 8,06 ммоль). Реакционную смесь продували газообразным N2 в течение 20 мин. к вышеуказанной реакционной смеси добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) PdCl2(dppf) (0,39 г, 0,537 ммоль), и полученный раствор дополнительно продували газообразным N2 в течение 10 мин, затем перемешивали в течение 16 ч при 100°C. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали этилацетатом. Фильтрат промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Соединение очищали с помощью колоночной хроматографии, используя 0-5% метанол/дихлорметан в качестве элюента, с получением 1-метил-5-(трибутилстаннил)пиридин-2(1H)-она A48 в виде бесцветной жидкости. Выход: 0,90 г (42%) LC-MS (ES) m/z: 400,16 [M+H]+.
Стадия-2: этил 6-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксилат (I64)
К перемешиваемому раствору этил 6-бромимидазо[1,2-a]пиразин-2-карбоксилата (A45, 1,0 г, 3,70 ммоль) в N, N-диметилформамиде (10 мл) и 1-метил-5-(трибутилстаннил)пиридин-2(1H)-она (A48, 2,21 г, 5,55 ммоль). Реакционную смесь продували газообразным N2 в течение 20 мин. К вышеуказанной реакционной смеси добавляли Бис(трифенилфосфин)дихлорпалладий(II) PdCl2(PPh3)2 (0,23 г, 0,37 ммоль), и полученный раствор дополнительно продували газообразным N2 в течение 10 мин, затем перемешивали в течение 6 ч при 100°C. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали этилацетатом. Фильтрат промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Соединение очищали с помощью колоночной хроматографии, используя 0-5% метанол/дихлорметан в качестве элюента, с получением этил 6-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксилата I-64 в виде коричневого твердого вещества, Выход: 0,19 г (18%) LC-MS (ES) m/z: 299,16 [M+H]+.
Синтез этил 6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоксилата (I-67)
Стадия- 1: этил 6-хлороимидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоксилат (A50)
К перемешиваемому раствору 6-хлорпиридазин-3-амина (A49, 2,0 г, 15,43 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) добавляли этил-3-бромпируват (A15, 2,32 мл, 18,51 ммоль), затем NaHCO3 (1,94 г, 23,14 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение 12 ч при 100°С. После завершения реакции смесь концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт растирали с водой, промывали н-пентаном и сушили с получением этил 6-хлороимидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоксилата 3 в виде не совсем белого твердого вещества Выход: 2,20 г, (64%). LC-MS m/z : 226,05 [M+H]+.
Стадия- 2: этил 6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоксилат (I-67)
К перемешиваемому раствору этил 6-хлороимидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоксилата (A50, 1 г, 4,43 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) и DMF (1 мл) и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (A41, 1,38 г, 6,64 ммоль) добавляли Na2CO3 (1,40 г, 13,29 ммоль), растворенный в H2O (2 мл). Реакционную смесь продували газообразным N2 в течение 20 мин. К вышеуказанной реакционной смеси добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) PdCl2(dppf) (0,32 г, 0,44 ммоль), и полученный раствор дополнительно продували газообразным N2 в течение 10 мин, затем перемешивали в течение 16 ч при 80°C. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали смесью этилацетат/вода. Фильтрат промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Соединение очищали с помощью колоночной хроматографии, используя 0-10% метанол/дихлорметан в качестве элюента, с получением этил 6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоксилата I-67 в виде коричневого твердого вещества. Выход: 0,70 г (59%) LC-MS (ES) m/z: 272,26 [M+H]+.
Синтез этил 6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоксилата (I-68)
Стадия-2: этил 6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоксилат (I-68)
К раствору этил 6-хлороимидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоксилата (A50, 1 г, 4,43 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) добавляли 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1H)-он (A48, 2,08 г, 8,86 ммоль), Na2CO3 (1,16 г, 13,29 ммоль), растворенный в H2O (2 мл). Реакционную смесь продували газообразным N2 в течение 20 мин. К вышеуказанной реакционной смеси добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) с дихлорметан PdCl2(dppf).DCM (0,15 г, 0,185 ммоль), и полученный раствор дополнительно продували газообразным N2 в течение 10 мин, затем перемешивали в течение 16 ч при 80°C. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали смесью этилацетат/вода. Фильтрат промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученное сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии, используя 0-10% MeOH-DCM в качестве элюента, с получением этил 6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоксилата 5 в виде белого твердого вещества Выход: 0,32 г, (18%). LC-MS (ES) m/z: 299,16 [M+H]+.
Синтез этил 6-(1-ацетилпиперидин-4-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоксилата (I-69)
Стадия- 1: этил 6-(1-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоксилат (A51)
К перемешиваемому раствору этил 6-хлороимидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоксилата (A50, 1,5 г, 6,64 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (30 мл) и H2O (6 мл) добавляли трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (1, 3,08 г, 9,97 ммоль) и Na2CO3 (2,11 г, 19,94 ммоль). Реакционную смесь продували газообразным N2 в течение 20 мин. К вышеуказанной реакционной смеси добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) с дихлорметаном PdCl2(dppf).DCM (0,54 г, 0,664 ммоль), и полученный раствор дополнительно продували газообразным N2 в течение 10 мин, затем перемешивали в течение 16 ч при 80°C. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали смесью этилацетат/вода. Фильтрат промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученное сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии, используя 0-10% MeOH в DCM в качестве элюента, с получением этил 6-(1-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоксилата A51 в виде коричневого твердого вещества. Выход: 2,0 г (81%). LC-MS m/z: 370,98 [M-H]-.
Стадия-2: этил 6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоксилат (A52)
К перемешиваемому раствору этил 6-(1-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоксилата (A51, 1,0 г, 2,68 ммоль) в MeOH добавляли 10% Pd/C (0,20 г) и полученный раствор перемешивали в атмосфере газообразного H2 в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт растирали с диэтиловым эфиром, декантировали и сушили с получением этил 6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоксилата A52 в виде желтой жидкости. Выход: 1,0 г (95%) LC-MS (ES) m/z: 375,27 [M+H]+.
Стадия-3: этил 6-(пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоксилат (A53)
К раствору этил 6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоксилата (A52, 1,0 г, 2,67 ммоль) в DCM:TFA (1:1 10 мл) полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре Реакционную смесь подщелачивали водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, и концентрировали при пониженном давлении. Полученное сырое вещество промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением этил 6-(пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоксилата A53 в виде белого твердого вещества Выход: 0,8 г, (сырое вещество).LC-MS (ES) m/z:275,22 [M+H]+.
Стадия-4 этил 6-(1-ацетилпиперидин-4-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоксилат (I-69)
К перемешиваемому раствору этил 6-(пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоксилата (A53, 0,8 г, 2,91 ммоль) в (10 мл) добавляли TEA (2,03 мл, 14,58 ммоль) и ацетилхлорид (0,312 мл, 4,37 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. После завершения реакции разбавляли H2O и экстрагировали DCM. Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого вещества. Которое растирали с н-пентаном и сушили с получением этил 6-(1-ацетилпиперидин-4-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоксилата I-69 в виде не совсем белого твердого вещества. Выход: 0,65 г (сырое вещество) LC-MS (ES) m/z: 317,23 [M+H]+.
Синтез этил 6-(1-ацетилпиперидин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксилата (I-70)
Стадия-1: этил 6-(1-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксилат (A54)
К перемешиваемому раствору этил 6-бромимидазо[1,2-a]пиразин-2-карбоксилата (A45, 0,50 г, 1,85 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (10 мл) и трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (0,86 г, 2,78 ммоль) добавляли Na2CO3 (0,59 г, 5,57 ммоль), растворенный в H2O (2 мл). Реакционную смесь продували газообразным N2 в течение 20 мин. К вышеуказанной реакционной смеси добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) с дихлорметаном PdCl2(dppf).DCM (0,15 г, 0,185 ммоль), и полученный раствор дополнительно продували газообразным N2 в течение 10 мин, затем перемешивали в течение 16 ч при 80°C. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали смесью этилацетат/вода. Фильтрат промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Соединение очищали с помощью колоночной хроматографии, используя 0-10% метанол/дихлорметан в качестве элюента, с получением этил 6-(1-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксилата A54 в виде белого твердого вещества. Выход: 0,50 г (72%) LC-MS (ES) m/z: 373,06 [M+H]+.
Стадия- 2: этил 6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксилат (A55)
К перемешиваемому раствору этил 6-(1-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксилата (A54, 0,35 г, 0,942 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли Pd/C (0,05 г, 0,471 ммоль) в атмосфере N2 и реакционную смесь перемешивали под давлением баллонного H2 при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции смесь фильтровали через слой целита и промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали досуха. Остаток промывали н-пентаном, сушили с получением этил 6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксилата A55 в виде бледно-желтого твердого вещества. Выход: 0,27 г (77%) LC-MS (ES) m/z: 375,74 [M+H]+.
Стадия- 3: этил 6-(пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксилат (AA56)
К раствору этил 6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксилата (A55, 0,25 г, 0,669 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°C добавляли TFA (2,5 мл) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции смесь концентрировали при пониженном давлении и промывали эфиром и сушили с получением соединения этил 6-(пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксилат B36 в виде коричневого твердого вещества. Выход: 0,25 г (сырое вещество) LC-MS (ES) m/z: 275,03 [M+H]+.
Стадия- 4: этил 6-(1-ацетилпиперидин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксилат (I-70)
К раствору этил 6-(пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксилата (A56, 0,250 г, 0,914 ммоль) в DCM (10 мл) при 0°C добавляли TEA (0,31 мл, 2,28 ммоль) и добавляли ацетилхлорид (0,10 мл, 1,37 ммоль) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции, разбавляли DCM и промывали водой, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением этил 6-(1-ацетилпиперидин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксилата I-70 в виде коричневого твердого вещества. Выход: 0,21 г (98%) LC-MS (ES) m/z: 317,12 [M+H]+.
Синтез этил 6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксилата (I-71)
К перемешиваемому раствору этил 6-бромимидазо[1,2-a]пиразин-2-карбоксилата (A45, 1 г, 3,70 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) и 3,3-дифторазетидин гидрохлорида (A56, 0,95 г, 7,40 ммоль) добавляли Cs2CO3 (3,60 г, 11,10 ммоль). Реакционную смесь продували газообразным N2 в течение 20 мин. К вышеуказанной реакционной смеси добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) Pd2(dba)3 (0,16 г, 0,18 ммоль), и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (xantphos) (0,10 г, 0,018 ммоль) и полученный раствор дополнительно продували газообразным N2 в течение 10 мин, затем перемешивали в течение 16 ч при 80°C. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали смесью этилацетат/вода. Фильтрат промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Соединение очищали с помощью колоночной хроматографии, используя 0-10% метанол/дихлорметан в качестве элюента, с получением этил 6-(3,3-дифторазетидин-1-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксилата I-71 в виде коричневого твердого вещества. Выход: 0,60 г (59%) LC-MS (ES) m/z: 283,26 [M+H]+
Следующие промежуточные соединения синтезировали с использованием протокола, приведенного в качестве примера для I-71.
Синтез метил 5-(трифторметил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксилата (I-78)
Стадия- 1: метил 3-нитро-1H-пиразол-5-карбоксилат (BA59)
К перемешиваемому раствору 3-нитро-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (A58, 25,0 г, 159,14 ммоль) в метаноле (250 мл) добавляли по каплям SOCl2 (23,09 мл, 318,28 ммоль) мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 80°C. После завершения добавления н-гексана (500 мл) осажденное твердое вещество отфильтровали и высушили при пониженном давлении, с получением метил 3-нитро-1H-пиразол-5-карбоксилата A59 в виде белого твердого вещества. Выход: 26,0 г (95%) LC-MS (ES) m/z: 170,14 [M+H]+.
Стадия- 2: метил 3-амино-1H-пиразол-5-карбоксилат (A60)
К перемешиваемому раствору метил 3-нитро-1H-пиразол-5-карбоксилата (A59, 25,0 г, 146,19 ммоль) в метаноле (500 мл) добавляли Pd/C (3,80 г, 36,54 ммоль) в атмосфере N2 и реакционную смесь перемешивали под давлением баллонного H2 при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции смесь фильтровали через слой целита и промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали досуха. Остаток промывали н-пентаном, сушили с получением метил 3-амино-1H-пиразол-5-карбоксилата A60 в виде бледно-желтого твердого вещества. Выход: 18,0 г (87%) LC-MS (ES) m/z: 142,16 [M+H]+.
Стадия-3: метил 5-оксо-4,5-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксилат (A61)
К перемешиваемому раствору метил 3-амино-1H-пиразол-5-карбоксилата (A60, 22,0 г, 124,92 ммоль) в 1,4-диоксане (440 мл) добавляли метил пропиолат (13,30 мл, 149,90 ммоль) в атмосфере N2 и реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 16 ч. После завершения реакции, растворитель концентрировали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией с использованием силикагеля (100-200 меш) 0-50% EtOAc/н-гексаны в качестве элюента, с получением метил 5-оксо-4,5-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксилата A61 в виде желтого твердого вещества. Выход: 7,0 г (29%) LC-MS (ES) m/z: 194,13 [M+H]+.
Стадия-4: метил 5-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксилат (A62)
К перемешиваемому раствору метил 5-оксо-4,5-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксилата (A61, 7,0 г, 36,25 ммоль) в 1,4-диоксане (140 мл) добавляли оксибромид фосфора (51,90 г, 181,26 ммоль) в атмосфере N2 и реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 4 ч. После завершения реакции, растворитель концентрировали досуха и подщелачивали 1М раствором Na2CO3 до Ph-8, затем экстрагировали EtOAc, органический слой сушили над безводным Na2SO4 фильтровали, и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием 0-10% метанол/дихлорметан в качестве элюента с получением метил 5-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксилата A62 в виде светло-желтого твердого вещества. Выход: 3,0 г (32%) LC-MS (ES) m/z: 255,97 [M+H]+.
Стадия-5: метил 5-(трифторметил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксилат (I-78)
К перемешиваемому раствору метил 5-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксилата (A62, 1,0 г, 3,92 ммоль) в N, N-диметилформамиде (20 мл) добавляли метил 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетат (7, 1,10 мл, 7,84 ммоль) и йодид меди (I) (0,074 г, 0,39 ммоль) в атмосфере N2 и реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 16 ч. После завершения реакции смесь, гасили водой и экстрагировали EtOAc, органический слой сушили над безводным Na2SO4 фильтровали, и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием 0-50% EtOAc/н-гексанов в качестве элюента с получением метил 5-(трифторметил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксилата I-78 в виде светло-желтого твердого вещества. Выход: 0,25 г (26%) LC-MS (ES) m/z: Нет ионизации. 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm) δ 9,55 (д, J=7,08 Гц, 1H), 7,68 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,51 (с, 1H), 3,93 (с, 3H).
Синтез 1метил 5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксилата (I-79)
К перемешиваемому раствору метил 5-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксилата (A62, 1 г, 3,90 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) и DMF (1 мл) и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (A41, 1,21 г, 5,85 ммоль) добавляли Na2CO3 (1,24 г, 11,70 ммоль), растворенный в H2O (2 мл). Реакционную смесь продували газообразным N2 в течение 20 мин. К вышеуказанной реакционной смеси добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) PdCl2(dppf) (0,28 г, 0,39 ммоль) и полученный раствор дополнительно продували газообразным N2 в течение 10 мин, затем перемешивали в течение 16 ч при 80°C. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали смесью этилацетат/вода. Фильтрат промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Соединение очищали с помощью колоночной хроматографии, используя 0-10% метанол/дихлорметан в качестве элюента, с получением метил 5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксилата I-79 в виде коричневого твердого вещества. Выход: 0,51 г (51%) LC-MS (ES) m/z: 258,26 [M+H]+.
Синтез метил 5-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксилата (I-80)
К перемешиваемому раствору метил 5-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксилата (A62, 1,0 г, 3,90 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) и 1-метил-4-(трибутилстаннил)пиридин-2(1H)-он (A43, 2,33 г, 5,85 ммоль). Реакционную смесь продували газообразным N2 в течение 20 мин. К вышеуказанной реакционной смеси добавляли бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид PdCl2(PPh3)2 (0,28 г, 0,392 ммоль) и полученный раствор дополнительно продували газообразным N2 в течение 10 мин, затем перемешивали в течение 16 ч при 80°C. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали этилацетатом. Фильтрат промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Соединение очищали с помощью колоночной хроматографии, используя 0-10% метанол/дихлорметан в качестве элюента, с получением метил 5-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксилата I-80 в виде коричневого твердого вещества. Выход: 0,35 г (32%) LC-MS (ES) m/z: 285,20 [M+H]+.
Синтез метил 3-метил-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксилата (I-81)
Стадия-1: метил 3-бром-2-оксобутаноат (A64)
К перемешиваемому раствору CuBr2 (57,67 г, 258,6 ммоль) в этилацетате, добавляли метил 2-оксобутаноат (A63, 15,0 г, 9,17 ммоль), растворяющийся в хлороформе, и реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 1,5 ч. После завершения, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита и силикагеля. Затем концентрировали фильтрат с получением сырого вещества. Это сырое вещество разбавляли дихлорметаном и фильтровали через слой целита и концентрировали фильтрат при пониженном давлении с получением метил 3-бром-2-оксобутаноата (2) в виде коричневой жидкости. Выход: 23,0 г (85%) 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 5,31-5,26 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 1,69 (д, J=6,4 Гц, 1H).
Стадия-2: метил 6-бром-3-метилимидазо[1,2-a]пиразин-2-карбоксилат (65)
К перемешиваемому раствору 5-бромпиразин-2-амина (3, 4,0 г, 22,98 ммоль) и NaHCO3 (5,79 г, 68,96 ммоль) в 1,4-диоксане, добавляли метил 3-бром-2-оксобутаноат (A44, 26,89 г, 137,93 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 16 ч. После завершения, реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением сырого вещества. Это сырое вещество очищали с помощью combiflsh, используя 25% этилацетат в гексане в качестве элюента. Требуемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением метил 6-бром-3-метилимидазо[1,2-a]пиразин-2-карбоксилата A65 в виде коричневого твердого вещества. Выход: 1,3 г (20%) LC-MS (ES) m/z=269,96 [M+H]+.
Стадия-3: метил 3-метил-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксилат (I-81)
Перемешиваемый раствор метил 6-бром-3-метилимидазо[1,2-a]пиразин-2-карбоксилата (4, 0,7 г 2,59 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (5, 0,808 г, 3,88 ммоль) и карбоната натрия (0,824 г, 7,77 ммоль) в диоксане:воде (3:1) 17 мл дегазировали аргоном в течение 20 минут. Затем добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II) дихлорид (0,189 г, 0,25 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 6 ч. После завершения, реакционную смесь гасили водой и экстрагировали 10% MeOH в DCM (3 раза). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого вещества. Это сырое вещество очищали с помощью combiflash, используя 3,5% MeOH в DCM в качестве элюента. Требуемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением метил 3-метил-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксилата I-81 в виде коричневого твердого вещества. Выход: 0,36 г (50%) LC-MS (ES) m/z=272,19 [M+H]+.
Синтез метил 3-метил-6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксилата (I-82)
Синтез метил 3-метил-6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксилата (I-82)
Перемешиваемый раствор метил 6-бром-3-метилимидазо[1,2-a]пиразин-2-карбоксилата (4, 0,7 г 2,59 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1H)-она (3, 3,04 г, 12,96 ммоль) и трикалий фосфата (1,64 г, 7,7 ммоль) в DMF:воде (3:1) 12 мл дегазировали аргоном в течение 20 минут. Затем добавляли бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид (0,145 г, 0,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 16 ч. После завершения, выпаривали растворитель из реакционной смеси с получением остатка. Этот остаток гасили водой и экстрагировали 10% IPA в CHCl3 (3 раза). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого вещества. Это сырое вещество очищали с помощью combiflash, используя 4,3% MeOH в DCM в качестве элюента. Требуемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением метил 3-метил-6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксилата I-82 в виде коричневого твердого вещества. Выход: 0,61 г (79%) LC-MS (ES) m/z=299,15 [M+H]+.
Синтез метил 3-метил-6-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксилата (I-83)
Стадия-1: метил 3-метил-6-(трибутилстаннил)имидазо[1,2-a]пиразин-2-карбоксилат (2)
Перемешиваемый раствор метил 6-бром-3-метилимидазо[1,2-a]пиразин-2-карбоксилата (A65, 1,0 г, 3,7 ммоль), гексабутилдиолово (2,83 мл, 5,5 ммоль) в диоксане (10 мл), дегазировали аргоном в течение 30 минут. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,429 г, 0,37 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 2 ч. После завершения реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого вещества. Это сырое вещество очищали с помощью combiflash, используя 2,3% MeOH в DCM в качестве элюента. Требуемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением метил 3-метил-6-(трибутилстаннил)имидазо[1,2-a]пиразин-2-карбоксилата A66 в виде светло-коричневой вязкой жидкости. Выход: 0,3 г (16,6%) LC-MS (ES) m/z=482,25 [M+H]+.
Стадия-2: метил 3-метил-6-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксилат (I-83)
Перемешиваемый раствор метил 3-метил-6-(трибутилстаннил)имидазо[1,2-a]пиразин-2-карбоксилата (2, 0,3 г, 0,62 ммоль) и 5-бром-1-метилпиридин-2(1H)-она (3, 0,141 г, 0,75 ммоль) в диоксане 15 мл дегазировали аргоном в течение 20 минут. Затем добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II) дихлорид (0,045 г, 0,062 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 16 ч. После завершения реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением метил 3-метил-6-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксилата I-83 в виде коричневого твердого вещества. Выход: 0,2 г (71%) LC-MS (ES) m/z=299,01 [M+H]+.
Синтез этил 6-(4-цианофенил)имидазо[1,2-a]пиразин-2-карбоксилата (I-84)
Стадия- 1: этил 6-(4-цианофенил)имидазо[1,2-a]пиразин-2-карбоксилат (3)
К перемешиваемому раствору этил 6-бромимидазо[1,2-a]пиразин-2-карбоксилата (3, 1 г, 3,70 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) и DMF (1 мл) и (4-цианофенил)бороновой кислоты (2, 0,816 г, 5,55 ммоль) добавляли K3PO4 (2,35 г, 11,10 ммоль), растворенный в H2O (2 мл). Реакционную смесь продували газообразным N2 в течение 20 мин. К вышеуказанной реакционной смеси добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) PdCl2(dppf) (0,27 г, 0,37 ммоль), и полученный раствор дополнительно продували газообразным N2 в течение 10 мин, затем перемешивали в течение 16 ч при 80°C. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали смесью этилацетат/вода. Фильтрат промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Соединение очищали с помощью колоночной хроматографии, используя 0-10% метанол/дихлорметан в качестве элюента, с получением этил 6-(4-цианофенил)имидазо[1,2-a]пиразин-2-карбоксилата 3 в виде коричневого твердого вещества. Выход: 0,50 г (50%) LC-MS (ES) m/z: 293,26 [M+H]+.
Синтез этил 6-(3-гидроксиоксетан-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата (I-84)
Стадия- 1: 5-бром-N, N-бис(4-метоксибензил)пиридин-2-амин (A67)
К перемешиваемому раствору 5-бромпиридин-2-амина (A14, 2,0 г, 11,56 ммоль) в N, N-диметилформамиде (40 мл) добавляли NaH (60% парафиновое масло) (1,38 г, 34,68 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. 4-метоксибензилхлорид (3,10 мл, 23,12 ммоль) добавляли при °C. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакции, гасили ледяной водой, экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием 0-30% EtOAc/н-гексаны в качестве элюента, с получением 5-бром-N, N-бис(4-метоксибензил)пиридин-2-амина A67 в виде белого твердого вещества. Выход: 4,0 г (85%) LC-MS (ES) m/z: 413,08 [M+H]+.
Стадия- 2: 3-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)пиридин-3-ил)оксетан-3-ол (A-68)
К перемешиваемому раствору 5-бром-N, N-бис(4-метоксибензил)пиридин-2-амина (A-67, 3,0 г, 7,28 ммоль) в сухом THF (60 мл) добавляли по капле n-BuLi (1,6 M раствор) (5,46 мл, 8,736 ммоль) при -78°C в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч. Раствор в THF добавляли по капле оксетан-3-он (0,65 г, 8,736 ммоль) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч и медленно повышали до температуры при комнатной температуре, затем перемешивали в течение 3 ч. После завершения реакции смесь, гасили ледяной водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием 0-30% EtOAc/н-гексаны в качестве элюента, с получением 3-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)пиридин-3-ил)оксетан-3-ола A-68 в виде желтого липкого твердого вещества. Выход: 1,40 г (48%) LC-MS (ES) m/z: 407,16 [M+H]+
Стадия- 3: 3-(6-аминопиридин-3-ил)оксетан-3-ол (A69)
К раствору 3-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)пиридин-3-ил)оксетан-3-ола (A68, 5,30 г, 13,05 ммоль) в DCM (20 мл) при 0°C добавляли TFA (20 мл) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции смесь концентрировали при пониженном давлении и промывали эфиром и сушили с получением 3-(6-аминопиридин-3-ил)оксетан-3-ола A69 в виде не совсем белого твердого вещества. Выход: 2,10 г (92%) LC-MS (ES) m/z: 167,18 [M+H]+.
Стадия- 4: этил 6-(3-гидроксиоксетан-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилат (I-85)
К перемешиваемому раствору 3-(6-аминопиридин-3-ил)оксетан-3-ола (B45, 2,1 г, 12,64 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) добавляли этил 3-бром-2-оксопропаноат (2, 3,31 мл, 18,96 ммоль), затем NaHCO3 (1,59 г, 18,96 ммоль), Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч. После завершения реакции смесь, растворитель концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт растирали с водой, промывали н-пентаном и сушили с получением этил 6-(3-гидроксиоксетан-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата I-85 в виде коричневого твердого вещества. Выход: 3,10 г, (67%). LC-MS m/z : 263,07 [M+H]+.
Синтез метил 3-фтор-5-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксилата (I-87)
К перемешиваемому раствору метил 5-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксилата (I-86, 1,0 г, 5,23 ммоль) в ацетонитриле (25 мл), добавляли 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан бис (4,63 г, 13,07 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 36 ч. После завершения реакции, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого вещества. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием 0-30% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением метил 3-фтор-5-метилпиразоло[1,5-a] пиримидин-2-карбоксилата I-87 желтое твердое вещество Выход: 0,3 г, (27%). LC-MS m/z: 210,07 [M+H]+.
Синтез метил 3-фтор-5-(трифторметил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксилата (I-88)
К перемешиваемому раствору метил 5-(трифторметил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксилата (I-78, 0,60 г, 2,44 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) добавляли 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан бис (2,59 г, 7,32 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 36 ч. После завершения реакции разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого вещества. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием 0-60% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением метил 3-фтор-5-(трифторметил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксилата I-88 желтое твердое вещество Выход:0,2 г, (31%). LC-MS m/z: 262,04 [M-H]-.
Синтез этил 6-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата (I-89)
К продуваемому аргоном раствору этил 6-(4-фторфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата (I-17 0,1 г, 0,35 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляли PtO2 (10% масс., 10 мг). Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч в автоклаве при комнатной температуре в атмосфере водорода. Затем реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью аппарата для очистки combi-flash с 5% MeOH в DCM в качестве элюента, получая промежуточное соединение I-89 в виде коричневой маслянистой жидкости (50%). MS (ESI) m/z=289,1 [M+H]+.
Следующие сложноэфирные промежуточные соединения синтезировали с использованием протокола, приведенного в качестве примера для I-89.
Синтез 6-(4-фторфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты (I-100)
К перемешиваемому раствору этил 6-(4-фторфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата (I56, 0,5 г, 1,76 ммоль) в 10 мл THF:H2O (1:1) добавляли LiOH.H2O (0,15 г, 3,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем pH реакционной смеси доводили до диапазона от 3 до 4 с помощью 2н. HCl и экстрагировали смесью DCM/метанол. Объединенный органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением I-100 в виде белого твердого вещества (0,42 г, 93%). MS (ESI) m/z=257,1 [M+H]+.
Следующие кислотные промежуточные соединения синтезировали с использованием протокола, приведенного в качестве примера для I98.
Синтез 6-пропил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты (I-189)
К раствору 6-циклопропилимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты (I-187, 0,05 г, 0,24 ммоль) в этаноле (8 мл) добавляли 10% Pd-C (0,03 г) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч в атмосфере водорода при комнатной температуре. После завершения реакции [контролируемой LCMS], реакционную смесь фильтровали через кизельгур и отделяли органический слой. Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого продукта I-189 в виде желтого полутвердого вещества (0,055 г), которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. MS (ESI) m/z=209,2 (M+H)+.
Синтез 7-пропил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты (I-190)
К раствору 7-циклопропилимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты (I188, 0,1 г, 0,49 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли 10% Pd-C (0,03 г) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч в атмосфере водорода при комнатной температуре. После завершения реакции [контролируемой LCMS], реакционную смесь фильтровали через кизельгур и отделяли органический слой. Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого сырого продукта I-191 в виде желтого полутвердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки (0,09 г). MS (ESI) m/z=209,1 (M+H)+.
Синтез 7-изопропил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-2-карбоновой кислоты (I-192)
Стадия 1: этил имидазо [1, 2-a] пиразин-2-карбоксилат (A71)
К раствору пиразин-2-амина (A70, 2,0 г, 2,10 ммоль) и этил 3-бром-2-оксопропаноата (A15, 3,0 мл, 2,30 ммоль) в этаноле (15,0 мл) добавляли конц., HCl (1,0 мл) при 0°C и перемешивали в течение 12 ч при 95°C. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с последующим добавлением воды (10 мл), смесь затем экстрагировали DCM и органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное сырое вещество очищали с помощью аппарата для очистки combi-flash с 3% метанолом в дихлорметане в качестве элюента с получением желаемого продукта A71 в виде желтого твердого вещества (0,4 г, 10%). 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 1,31 (т, J=7,2 Гц, 3H), 4,33 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 7,96 (д, J=4,4 Гц, 1H), 8,57 (д, J=4,0 Гц, 1H), 8,66 (с, 1H), 9,15 (с, 1H); MS (ESI) m/z=192,1 (M+H)+.
Стадия 2: этил 5, 6, 7, 8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-2-карбоксилат (A-72)
К раствору этил имидазо[1, 2-a]пиразин-2-карбоксилата (A71, 0,25 г, 1,30 ммоль) в метаноле (15,0 мл) добавляли PtO2 (0,1 г). Затем реакционную смесь перемешивали 12 часов в атмосфере H2. После завершения реакции (контролируемой TLC), реакционную смесь фильтровали через слой целита и органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого продукта A-72 в виде вязкого масла (0,22 г, 88%). 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 1,22 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,71 (шир.с, 1H), 3,00 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,80 (с, 2H), 3,90 (т, J=6,0 Гц, 2H), 4,16 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 7,71 (с, 1H), 9,15 (с, 1H); MS (ESI) m/z=196,2 (M+H)+.
Синтез этил 7-изопропил-5, 6, 7, 8-тетрагидроимидазо[1,2-a] пиразин-2-карбоксилата (A73)
К раствору этил 5, 6, 7, 8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-2-карбоксилата (A72, 0,2 г, 1,02 ммоль) в метаноле (10,0 мл) добавляли ацетон (0,11 мл, 1,55 ммоль), затем каталитическое количество уксусной кислоты (0,1 мл) при 0°C и перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. Медленно добавляли цианоборгидрид натрия (0,13 г, 2,05 ммоль) и дополнительно перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем добавляют воду (10 мл) и затем экстрагировали в EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное сырое вещество очищали с помощью аппарата для очистки combi-flash с 3% метанолом в дихлорметане в качестве элюента с получением желаемого продукта A73 в виде желтого масла (0,21 г, 86%). 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 1,03 (д, J=7,6 Гц, 6H), 1,22 (т, J=4,0 Гц, 3H), 2,81-2,87 (м, 3H), 3,62 (с, 2H), 3,95 (т, J=6,0 Гц, 2H), 4,17 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 7,73 (с, 1H); MS (ESI) m/z=238,2 (M+H)+.
Синтез 6-фенил-5,6-дигидро-8H-имидазо[2,1-c][1,4]оксазин-2-карбоновой кислоты (I-193)
Стадия 1:6-фенилморфолин-3-тион (A75)
К перемешиваемому раствору 6-фенилморфолин-3-она (A11, 3,5 г, 20,0 ммоль) в 100 мл сухого THF добавляли реагент Лавессона (4,86 г, 12,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре, затем добавляли 6н HCl (22,0 мл) и дополнительно перемешивали в течение еще 10 мин. Реакционную смесь концентрировали и концентрат перемешивали со смесью DCM/насыщ. NaHCO3. Отделенный органический слой сушили безводным Na2SO4 и упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью combiflash, используя 25% этилацетат/гексан, с получением продукта B51 в виде не совсем белого твердого вещества (2,5 г, 65,7%). MS (ESI) m/z=194,0[M+H]+.
Стадия 2: 5-(метилтио)-2-фенил-3,6-дигидро-2H-1,4-оксазин (A76)
К перемешиваемому раствору 6-фенилморфолин-3-тиона (B51, 1,0 г, 5,0 ммоль) в 50 мл сухого DCM добавляли триметилоксоний тетрафторборат (1,3 г, 8,6 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и гасили насыщенным раствором K2CO3 (22,0 мл) при -10°С и экстрагировали DCM. Отделенный органический слой сушили безводным Na2SO4 и упаривали при пониженном давлении с получением продукта B52 в виде желтого твердого вещества (0,950 г, 88,78%). MS (ESI) m/z=208,1[M+H]+.
Стадия 3: 6-фенил-5,6-дигидро-2H-1,4-оксазин-3-амин гидрохлорид (B53)
К перемешиваемому раствору 5-(метилтио)-2-фенил-3,6-дигидро-2H-1,4-оксазина (B52, 0,950 г, 0,45 ммоль) в 20 мл MeOH (1,3 г, 8,6 ммоль) добавляли хлорид аммония (0,294 г, 0,55 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После завершения реакции, смесь концентрировали с получением A77 в виде не совсем белого твердого вещества (1,05 г), которое использовали без дальнейшей очистки на следующей стадии. MS (ESI) m/z=177,1[M+H]+.
Стадия 4: этил 6-фенил-5,6-дигидро-8H-имидазо[2,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксилат (A78)
К перемешиваемому раствору 6-фенил-5,6-дигидро-2H-1,4-оксазин-3-амин гидрохлорида (A77, 0,65 г 0,30 ммоль) в EtOH:диоксане (10:10 мл) добавляли этил бромпируват A15 (0,5 мл, 0,36 ммоль), затем NaHCO3 (0,772 г, 10,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение 16 ч при 100°С и затем концентрировали. Концентрат трижды промывали 30 мл этилацетата/воды (8:2). Отделенный органический слой сушили безводным Na2SO4 и упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью combiflash, используя 25% этилацетат/гексан, с получением A78 в виде коричневого липкого твердого вещества (0,2 г). MS (ESI) m/z=273,1[M+H]+.
Стадия 5: 6-фенил-5,6-дигидро-8H-имидазо[2,1-c][1,4]оксазин-2-карбоновая кислота (I-193)
К перемешиваемому раствору этил 6-фенил-5,6-дигидро-8H-имидазо[2,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксилата (A78, 0,2 г, 0,08 ммоль) в 30 мл MeOH:THF:H2O (1:1:1) добавляли LiOH.H2O (0,041 г, 10,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре и затем выпаривали досуха. рН водного раствора доводили до 4, используя разбавленную HCl и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого продукта I-192 в виде бледно-желтого твердого вещества (0,2 г). MS (ESI): m/z=245,0 [M+H]+.
Синтез 6-(4-фторфенил)-5,6-дигидро-8H-имидазо[2,1-c][1,4]оксазин-2-карбоновой кислоты (I193)
Используя способ синтеза I193, синтезировали соединение I194
Синтез (S)-1-амино-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)пропан-2-ола (I-195)
Получали в соответствии с протоколами, приведенными для соединения I-2
Кроме того, соединения формулы I были получены с использованием вышеуказанных промежуточных соединений.
N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 1)
К раствору карбоновой кислоты (I-102, 0,2 г, 0,86 ммоль) в DMF (8 мл) добавляли DIPEA (0,45 мл, 2,60 ммоль), затем EDC.HCl (0,333 г, 1,73 ммоль) и HOBt (0,266 г, 1,73 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч с последующим добавлением 1-амино-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)пропан-2-ола (I1, 0,179 г, 0,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакцию контролировали по расходованию исходных веществ (LC/MS) и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии, используя 10% метанол в дихлорметане в качестве элюента, с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (27 мг, 8%). 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm)- δ 9,23 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 7,68 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=10 Гц, 1H,), 7,12-7,04 (м, 3H), 6,99 (д, J=5,6Гц, 1H,), 4,92 (д, J=4,4 Гц, 1H,), 3,90 (д, J=5,2 Гц, 1H,), 3,61 (с, 2H), 3,47-3,43 (м, , 2H), (2 протона сливаются с пиком вода-DMSO), 2,81 (д, J=4,8 Гц, 2H,), 2,77-2,73 (м, 1H), 2,69-2,65 (м, 1H); MS (ESI) m/z =419,2 [M+H]+.
N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-метилимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 2)
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm)- (TFA соль): δ 8,33 (шир.с, 1H), 8,16-8,23 (м, 1H, исключен протон TFA), 7,40 (д, J=9,2Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,4Гц, 1H), 7,01-7,09 (м, 3H), 6,96-7,04 (м, 1H), 6,42-6,46 (м, 1H), 4,89-4,91 (м, 1H), 3,83-3,89 (м, 1H), 3,55-3,61 (м, 2H), 3,41-3,47 (м, 1H), 2,78-2,84 (м, 2H), 2,65-2,73 (м, 2H), 2,25 (с, 3H) и 3 алифатических протона сливаются с пиком DMSO/H2O; MS (ESI) m/z =365,3 [M+H]+.
N-(2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-1-гидроксиэтил)-7-(4-фторфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 3)
Выход 5,8%). 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm): δ 8,60 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,28-8,37 (м, 2H), 7,82-7,85 (м, 2H), 7,69 (с, 1H), 7,32-7,36 (м, 3H), 7,04-7,12 (м, 3H), 7,00-7,02 (м, 1H), 4,94 (шир.с, 1H), 3,86-3,91 (м, 1H), 3,55-3,62 (м, 2H), 3,43-3,49 (м, 1H), 3,27-3,35 (м, 1H), 2,74-2,84 (м, 2H), 2,69-2,74 (м, 2H) и 2 алифатических протона сливаются с пиком DMSO/H2O; MS (ESI) m/z =445,2 [M+H]+.
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 4)
Выход 6%). 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm):δ 8,80 (с, 1H), 8,22 (д, 2H, J=6,4 Гц), 7,86 (с, 1H), 7,60 (д, 1H, J= 9,2 Гц), 7,54-7,50 (м, 1H), 7,14-7,06 (м, 3H), 7,06-6,98 (м, 2H), 4,20-4,10 (м, 2H), 3,70-3,64 (м,1H), 3,48-3,40 (м, 1H), 2,82-2,75 (м, 2H), 2,91-2,87 (м, 1H), 1,42-1,38 (м, 3H), 1,30-1,20 (м, 3H), 1,15-1,10 (м, 1H), 0,90-0,80 (м, 3H); MS (ESI) m/z =445,2 [M+H]+.
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(5-пропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 5)
13,75%). 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm):δ 9,34 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 7,80 (д, J =9,2 Гц, 1H), 7,64 (д, J =9,2 Гц, 1H), 7,08 (шир.с, 3H), 7,00 (с, 1H), 4,92 (с, 1H), 3,90-3,89 (м, 1H), 3,61(с, 2H), 3,47-3,43 (м, 1H), (2 H, протон сливается с пиком DMSO/H2O), 2,99 (т, J =6,8 Гц, 2H), 2,82 (с, 2H), 2,73-2,64 (м, 3H), 1,84-1,78 (кв, 2H), 0,98 (т, J=7,2 Гц, 3H); MS (ESI) m/z =461,1 [M+H]+.
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 6)
25%). 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm):δ 9,34 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,33 (шир.с,1H), 7,79 (д, J =9,6 Гц, 1H), 7,64 (д, J =9,6 Гц, 1H), 7,08-7,06 (м, 3H), 7,01 (д, J =6,8 Гц, 1H), 4,93 (д, J=4,0 Гц, 1H), 3,91-3,90 (м, 1H), 3,61 (с, 2H), 3,47-3,44 (м, 1H) (4H, протон сливается с пиком DMSO), 2,83 (с, 2H), 2,77-2,74 (м, 1H), 2,67 (с, 3H); MS (ESI) m/z =433,0 [M+H]+.
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 7)
3,2%). 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm):δ 9,50 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,36 (т, J =7,6 Гц,1H), 7,84 (д, J =9,2 Гц, 1H), 7,69 (д, J =9,2 Гц, 1H), 7,08-7,06 (м, 3H), 7,00 (д, J =6,8 Гц, 1H), 4,92 (д, J =4,4 Гц, 1H), 3,91-3,90 (м, 1H), 3,61 (с, 2H), 3,47-3,44 (м, 1H), 3,4 (м, 3H, протон сливается с пиком DMSO/H2O), 2,82-2,77 (м, 2H), 2,73-2,64 (м, 2H); MS (ESI) m/z =487,1 [M+H]+.
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 8)
10%). 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm)- δ 9,24 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,38 (шир.с, 1H), 7,68 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,54 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,12-7,04 (м, 3H),7,02-6,97 (м, 1H), 4,94 (шир.с, 1H), 3,96-3,87 (м,1H), 3,66-3,55 (м, 2H), 3,50-3,42 (м, 2H), 2,87-2,80 (м, 2H), 2,78-2,72 (м, 2H), 2,70-2,64 (м, 2H); MS (ESI) m/z=419,2.
N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-метоксиимидазо [1,2a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 9)
25%). 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm):δ 8,246-8,241 (м, 1H), 8,21 (с, 1H),8,19-8,16 (м, 1H), 7,40 (д, J=8 Гц, 1H), 7,10-7,04 (м, 4H), 7,00-6,99 (м, 1H), 4,91 (д, J=8 Гц, 1H), 3,90-3,86 (м, 1H), 3,77 (с, 3H), 3,58-3,60 (м, 2H), 3,48-3,41 (м, 1H), 3,30-3,24 (м, 1H) (протон сливается с пиком вода/DMSO), 2,88-2,82 (м, 2H), 2,76-2,71 (м, 1H), 2,69-2,63 (м, 1H), 2,50-2,40 (м, 1H); MS (ESI) m/z =381,2 [M+H]+.
N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-фенилимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 10)
К перемешиваемому раствору 6-фенилимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты (I31, 0,1 г, 0,42 ммоль) в DMF добавляли соединение (I1, 0,095 г, 0,46 ммоль), затем DIPEA (0,3 мл, 1,72 ммоль), HATU (0,18 г, 0,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистку проводили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением примера 10 в виде белого твердого вещества (0,02 г, 11%). 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm):δ 8,94 (с, 1H), 8,54 (шир, 1H), 8,42 (с, 1H), 7,76 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,69 (д, J=6,8 Гц, 3H), 7,50(т, J=7,6 Гц, 2H), 7,44-7,38 (м, 1H), 7,29-7,20(м, 3H), 7,18-7,14 (м, 1H), 4,92 (д, J=5,2 Гц, 1H), 4,58-4,47 (м, 21H), 4,40-4,30 (м, 1H), 4,27-4,17 (м, 1H), 3,45-3,38 (м, 3H), 3,36-3,28 (м, 1H), 3,24-3,12 (м, 2H), 3,11-2,94 (м, 2H); MS (ESI) m/z=427,2 [M+H]+.
N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(4-фторфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 11)
15%). 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm):δ 8,90 (шир, 1H), 8,33-8,26 (м, 2H), 7,77-7,71 (м, 2H), 7,66 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,57 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,34 (т, J=8,6 Гц, 2H), 7,11-7,05 (м, 3H), 7,04-6,99 (м, 1H), 4,93 (д, J=4,4 Гц, 1H), 3,94-3,87 (м, 1H), 3,58-3,62 (м, 2H), 3,66-3,58 (м, 2H), 3,51-3,44 (м, 1H), 3,36-3,23 (м, 1H), 2,87-2,81 (м, 3H), 2,79-2,73 (м, 2H), 2,72-2,64 (м, 1H); MS (ESI) m/z=445,2 [M+H]+.
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-изопропилимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 12)
7%). 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm):δ 8,38 (с, 1H), 8,24 (шир.с, 2H), 7,43 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,11-7,04 (м, 3H), 7,03-6,98 (м, 1H), 4,92 (с, 1H), 3,89 (шир.с,1H), 3,68-3,57 (м, 2H), 3,50-3,40 (м, 3H), 2,96-2,88 (м, 1H), 2,87-2,80 (м, 2H), 2,79-2,72 (м, 2H), 2,70-2,62 (м, 1H), 1,23 (д, J= 5,6 Гц, 6H);MS (ESI) m/z=393,1[M+H]+.
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 13)
22%). 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm):δ 8,21 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,85 (шир.с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,56 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,35 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,20-7,10 (м, 3H), 7,02 (д, J=6,8 Гц, 1H), 4,23 (шир.с, 1H), 4,03 (д, J=14,8 Гц, 1H), 3,97 (с, 3H), 3,87 (д, J=15,2 Гц, 1H), 3,78-3,69 (м, 1H), 3,58-3,50 (м, 1H), 3,18-3,09 (м, 1H), 3,06-2,96 (м, 3H), 2,88-2,78 (м, 2H); MS (ESI) m/z=431,2 [M+H]+.
(S)-6-(4-цианофенил)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 14)
21%). 1H ЯМР (CDCl3-d6, 400 МГц, ppm):δ 8,37 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,92 (шир.с, 1H), 7,78 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,47 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,28-7,24 (м, 2H), 7,21-7,12 (м, 3H), 7,04 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,29 (шир.с, 1H), 4,10 (д, J=14,8 Гц, 1H), 3,94 (д, J=14,8 Гц, 1H), 3,80-3,72 (м, 1H), 3,60-3,51 (м, 1H), 3,24-3,16 (м, 1H), 3,12-3,02 (м, 3H), 2,94-2,82 (м, 2H); MS (ESI) m/z=452,2[M+H]+.
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 15)
19,29%). 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm):δ 8,64 (с, 2H), 8,30 (с, 1H), 7,57 (д, J=8 Гц, 1H),7,36 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,06-7,08 (м, 2H), 6,99-6,97 (м, 1H), 4,95-4,94 (м, 1H), 3,91-3,90 (м, 1H), 3,61 (с, 2H), 3,57-3,44 (м, 1H), (1 протон сливается с пиком вода-DMSO) 2,83 (шир.с, 2H), 2,48 (с, 4H), 2,25 (с, 3H); MS (ESI) m/z =446,2 [M+H]+.
(S)-6-(3,5-дифторфенил)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 16)
9%). 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm):δ 8,65-8,34 (м, 2H), 7,73 (д, 1H, J=8 Гц), 7,61 (д, 1H, J=12Гц), 7,51 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,30-7,25 (м, 1H), 7,12-7,04 (м, 3H), 7,02-6,98 (м, 1H), 4,85-4,81 (м, 1H), 3,85-3,79 (м, 1H), 3,68-3,58 (м, 2H), 3,51-3,42 (м, 1H), 3,34-3,25 (м, 1H), 2,88-2,80 (м, 2H), 2,78-2,72 (м, 1H), 2,71-2,62 (м, 1H); MS (ESI) m/z=445,2 [M+H]+.
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(4фторфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 17)
10%). 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm):δ 8,90 (с, 1H), 8,33-8,26 (м, 2H), 7,78-7,71 (м, 2H), 7,66 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,57 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,34 (т, J=8,8 Гц, 2H), 7,13-7,05 (м, 3H), 7,03-6,98 (м, 1H), 4,94 (д, J=4,4 Гц, 1H), 3,98-3,86 (м, 1H), 3,68-3,58 (м, 2H), 3,50-3,42 (м, 2H), 3,36-3,24 (м, 1H), 2,84 (с, 2H), 2,80-2,72 (м, 1H), 2,70-2,62 (м, 2H); MS (ESI) m/z=445,2 [M+H]+.
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-изобутил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 18)
К перемешиваемому раствору 6-(1-изобутил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты (I39, 0,10 г, 0,35 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли соединение I2 (0,093 г, 0,45 ммоль) и триэтиламин (0,16 г, 1,65 ммоль). Затем реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли T3P (0,28 г, 0,881 ммоль) при той же температуре. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции, реакционную смесь промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на колонке с силикагелем, используя метанол в DCM в качестве элюента, с получением примера 18 в виде не совсем белого твердого вещества. Выход: 15,5 мг (9%). 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm):δ 8,80 (с, 1H), 8,27 (шир.с, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,18(с,1H), 7,87 (с, 1H), 7,58-7,49(м, 2H), 7,09 (с, 3H), 7,02(с, 1H), 4,94 (шир.с, 1H), 3,93 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,63 (с,2H), 3,49-3,43 (м,1H), 2,84 (с, 4H), 2,16-2,09 (м, 2H), 0,85 (д, J=6 Гц, 6H) (3 протона сливаются с пиком DMSO/H2O); MS (ESI) m/z =473,3 [M+H]+.
(S)-6-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 19)
3,2%). 1H ЯМР (CD3OD-d6, 400 МГц, ppm):δ 8,44 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,62-7,57 (м, 1H), 7,44 (д, 1H, J=9,6 Гц), 7,10-7,07 (м, 3H), 7,01 (д, 1H, J=6,8 Гц), 4,32 (с, 2H), 4,13-4,10 (м, 1H), 3,94 (т, 2H, J=10,4 Гц), 3,78 (с, 2H), 3,62-3,58 (м, 1H), 3,52-3,47 (м, 1H), 2,93-2,91 (м, 3H), 2,72-2,71 (м, 2H), 1,44-1,40 (м, 1H), 1,34-1,28 (м, 1H), 0,94-0,89 (м, 1H). MS (ESI) m/z=433,2 [M+H]+.
N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-((R)-тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 20)
(3,2%). 1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 8,68 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,60 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,49 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,08-7,06 (м, 3H), 7,01-7,00 (м, 1H), 5,09-05,06 (м, 1H), 4,17-4,11 (м, 2H), 4,09-4,06 (м, 2H), 3,95-3,90 (м, 1H), 3,74 (с, 2H), 3,63-3,58 (м, 1H), 3,52-3,47 (м, 1H), 2,93-2,91 (м, 2H), 2,88-2,87 (м, 2H), 2,68-2,64 (м, 2H), 2,53- 2,47 (м, 1H), 2,40-2,36 (м, 1H); MS (ESI) m/z =487,2 [M+H]+.
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 21)
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm)- δ 13,05 (с, 1H), 8,84 (с, 1H), 8,29-8,23 (м, 3H), 7,94 (шир.с, 1H), 7,63 (д, 1H, J=9,96 Гц), 7,52 (д, 1H, J=9,36 Гц), 7,11-7,04 (м, 4H), 4,97 (шир.с, 1H), 3,93 (с, 1H), 3,64 (с, 1H), 3,48-3,45 (м, 2H), 3,40-3,30 (м, 2H), 2,86-2,77 (м, 5H). MS (ES) m/z: 417,12 [M+H]+
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-(оксетан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 22)
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm)- δ 8,86 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,3 (шир.с, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,62 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,53 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,1 (шир.с, 3H), 7,03 (шир.с, 1H), 5,61 (т, J=6,7 Гц, 1H), 4,97-4,9 (м, 5H), 3,92 (д, J=5,0 Гц, 1H), 3,63 (шир.с, 2H), 3,5-3,44 (м, 1H), 3,29 (с, 1H), 2,85 (шир.с, 2H), 2,75-2,66 (м, 2H). LC-MS (ES) m/z: 473,19 [M+H]+.
(S)-6-(1-(1-ацетилазетидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 23)
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm) δ 9,82 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 8,57-8,52 (м, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,26-7,19 (м, 4H), 5,92 (шир.с, 1H), 5,31-5,25 (м, 1H), 4,62-4,52 (м, 2H), 4,43-4,30 (м, 3H), 4,23-4,11 (м, 2H), 3,55-3,43 (м, 3H), 3,32-2,94 (м, 5H), 1,83 (с, 3H). LC-MS (ES) m/z: 514,26 [M+H]+.
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(5-изопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 24)
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm)- δ 9,79 (шир.с, 1H), 9,40 (с, 1H), 8,60 (шир.с, 2H), 7,85 (дд, J=9,4, 1,2 Гц, 1H), 7,76 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,28-7,17 (м, 4H), 5,9 (шир.с, 1H), 4,6-4,52 (м, 2H), 4,43-4,33 (м, 2H), 4,25 (шир.с, 2H), 3,75-3,69 (м, 1H), 3,43-3,36 (м, 2H), 3,23-3,19 (м, 1H), 3,06-3,02 (м, 1H), 1,4 (д, J=6,9 Гц, 6H). LC-MS (ES) m/z: 461,16 [M+H]+.
(S)-6-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 25)
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,31 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,36 (т, J=5,4 Гц, 1H), 7,77 (дд, J=9,4, 1,3 Гц, 1H), 7,63 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,1-7,01 (м, 4H), 4,95 (д, J=3,8 Гц, 1H), 3,91 (д, J=4,8 Гц, 1H), 3,62 (шир.с, 2H), 3,49-3,43 (м, 1H), 3,35-3,31 (м, 1H), 2,84 (с, 2H), 2,85-2,66 (м, 3H), 2,41-2,35 (м, 2H), 1,35-1,3 (м, 2H), 1,23-1,19 (м, 2H). LC-MS (ES) m/z=459,14 [M+H]+.
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример-26)
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm) δ 8,42 (с, 1H), 8,26 (с, 2H), 7,46 (д, J=8,96 Гц, 1H), 7,33 (д, J=9,20 Гц, 1H), 7,12-7,05 (м, 4H), 4,99 (шир.с, 1H), 3,99-3,96 (дд, J=7,28 Гц, 3,32 Гц, 3H), 3,78 (шир.с, 2H), 3,53-3,39 (м, 4H), 3,05-2,66 (м, 7H), 1,80 (д, J=11,40 Гц, 2H), 1,74-1,64 (м, 2H). LC-MS (ES) m/z: 435,19 [M+H]+.
(S)-6-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 27)
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm) δ 8,40 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,17 (шир.с, 1H), 7,48 (д, 1H, J=9,44 Гц), 7,31 (д, 1H, 9,36 Гц), 7,18-7,04 (м, 4H), 5,16 (шир.с, 1H), 4,54 (м, 4H), 3,52-3,41 (м, 1H), 3,40-3,38 (м, 1H), 3,05-3,00 (м, 3H), 3,00-2,87 (м, 3H), 2,86-2,76 (м, 3H), 2,73-2,66 (м, 1H), 2,08 (с, 3H), 1,69-1,49 (м, 2H). LC-MS (ES) m/z: 476,18 [M+H]+.
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(2-метилпиримидин-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 28)
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,07 (м, 2H), 8,34 (м, 2H), 7,77 (дд, J1-3=9,4 Гц, J1-2=1,4 Гц, 1H), 7,64 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,09 (м, 3H), 7,03 (шир.с, 1H), 4,96 (д, J=4,6 Гц, 1H), 3,92 (м, 1H), 3,63 (с, 2H), 3,48 (м, 1H), 3,35 (м, 1H), 2,85 (шир.с, 2H), 2,76 (м, 1H), 2,68 (шир.с, 5H), 2,54 (м, 1H). LC-MS (ES) m/z=443,14 [M+H]+.
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(6-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 29)
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,99 (с, 1H), 8,8 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,32 (шир.с, 2H), 8,01 (дд, J1-3=8,0 Гц, J1-2=2,2 Гц, 1H), 7,71 (дд, J1-3=9,4 Гц, J1-2=1,4 Гц, 1H), 7,61 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,09 (м, 3H), 7,02 (шир.с, 1H), 5,0 (шир.с, 1H), 3,92 (т, J=5,6 Гц, 1H), 3,63 (с, 2H), 3,5 (м, 1H), 3,35-3,25 (м, 3H), 2,85 (шир.с, 1H), 2,75-2,68 (м, 2H), 2,53 (с, 3H). LC-MS (ES) m/z=442,16 [M+H]+.
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(6-метилпиридазин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 30)
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,46 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,4 (с, 1H), 8,16 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,1 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,68 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,1 (м, 4H), 5,0 (шир.с, 1H), 3,98 (шир.с, 1H), 3,66 (шир.с, 2H), 3,5-3,3 (м, 4H), 2,89 (шир.с, 4H), 2,69 (с, 3H). LC-MS (ES) m/z=443,23 [M+H]+.
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(2-метилтиазол-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 31)
Выход: 0,05 г (8,2%); 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,89 (с, 1H), 8,32 (шир.с, 2H), 8,29 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,67 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,56 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,1 (шир.с, 3H), 7,02 (шир.с, 1H), 4,98 (шир.с, 1H), 3,92 (шир.с, 1H), 3,64 (шир.с, 2H), 3,49-3,43 (м, 1H), 3,32 (шир.с, 2H), 2,85 (шир.с, 2H), 2,79-2,77 (м, 2H), 2,7-2,66 (м, 4H). LC-MS (ES) m/z=448 [M+H]+.
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(4,5-диметилтиазол-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 32)
LC-MS (ES) m/z: 462,16 [M+H]+ 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm)- δ 9,19 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,32 (дд, 1H, J=11,0 Гц, J=5,64), 7,74 (д, 1H, J=9,44 Гц), 7,57 (д, 1H, J=9,48 Гц), 7,10-7,01 (м, 4H), 4,95 (шир.с, 1H), 3,92 (шир.с, 1H), 3,67 (с, 2H), 3,44-3,50 (м, 1H), 3,44-3,30 (м, 1H), 2,84-2,79 (м, 2H), 2,71-2,68 (м, 1H), 2,67-2,71 (м, 1H), 2,50-2,41 (м, 2H), 2,41 (с, 3H) 2,33 (с, 3H).
(S)-6-(5-хлорпиридин-2-ил)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 33)
LC-MS (ES) m/z: 462,10 [M+H]+ 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm) δ 9,41 (с, 1H), 8,74 (д, 1H, J=2,0 8Гц), 8,58 (шир.с, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,12-8,05 (м, 3H), 7,71 (д, 1H, J=9,48 Гц), 7,28-7,17 (м, 4H), 5,93 (шир.с, 1H), 4,61-4,52 (м, 1H), 4,43-4,34 (м, 1H), 4,33-4,24 (м, 1H), 3,75-3,69 (м, 1H), 3,44-3,33 (м, 3H), 3,24-3,21 (м, 2H), 3,07-2,98 (м, 2H).
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 34)
LC-MS (ES) m/z=458,17 [M+H]+. H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,81 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,19 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,81 (дд, J1-3=9,4 Гц, J1-2=2,6 Гц, 1H), 7,6 (с, 2H), 7,12 (шир.с, 4H), 6,53 (д, J=9,4 Гц, 1H), 4,02 (шир.с, 4H), 3,51 (с, 3H), 3,47 (м, 1H), 3,4 (м, 2H), 2,92 (шир.с, 5H).
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 35)
LC-MS (ES) m/z: 458,16 [M+H]+ 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm) δ 9,10 (с, 1H), 8,34-8,31 (м, 2H), 7,83 (д, J=7,12 Гц, 1H), 7,70 (д, J=1,52 Гц, 1H), 7,57 (д, J=9,52 Гц, 1H), 7,10-7,09 (м, 3H), 7,03 (д, J=5,28 Гц, 1H), 6,78 (с, 1H), 6,61 (д, J=1,84 Гц, 1H), 4,96 (шир.с, 1H), 3,93 (д, J=4,84 ГЦ, 1H), 3,63 (с, 2H), 3,49-3,46 (м, 6H), 2,84-2,76 (м, 5H).
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 36)
LC-MS (ES) m/z: 432,11 [M+H]+. 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm)- δ 9,12 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,31 (т, J=5,2 Гц, 1H), 7,74 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,6 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,09 (шир.с, 3H), 7,02 (шир.с, 1H), 4,96 (д, J=4,6 Гц, 1H), 4,12 (с, 3H), 3,92-3,91 (м, 1H), 3,62 (шир.с, 2H), 3,49-3,46 (м, 1H), 3,32 (шир.с, 1H), 2,84 (шир.с, 2H), 2,77-2,72 (м, 1H), 2,71-2,66 (м, 1H).
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-изопропил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 37)
LC-MS (ES) m/z: 432,39 [M+H]+. 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm)- δ 9,12 (с, 1H), 8,718 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,312 (т, J=5,2 Гц, 1H), 7,75 (д, J=9,44 Гц, 1H), 7,60 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,10-7,01 (м, 4H), 4,95 (д, J=4,6 Гц, 1H), 4,91-4,84 (м, 1H), 3,94-3,90 (м, 1H), 3,59 (с, 2H), 3,49-3,44 (м, 2H), 2,84-2,70 (м, 5H), 2,18-2,15 (м, 1H), 1,55 (д, J=6,68 Гц, 6H).
(S)-N2-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-N6-метилимидазо[1,2-a]пиридин-2,6-дикарбоксамид (Пример 38)
LC-MS (ES) m/z: 408,01 [M+H]+. 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm) δ 9,11 (с, 1H), 8,59 (дд, J=4,08 Гц, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,35 (д, J=4,92 Гц, 1H), 7,70 (д, J=9,44 Гц, 1H), 7,53 (д, J=9,44 Гц, 1H), 7,09-7,01 (м, 4H), 4,95 (д, J=4,0Гц, 1H), 3,91 (д, J=4,96 Гц, 1H), 3,66-3,58 (м, 2H), 3,49-3,45 (м, 1H), 3,32 (с, 3H), 2,84-2,80 (м, 1H), 2,77-2,73 (м, 3H), 2,69-2,50 (м, 3H).
(S)-6-ацетамидо-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 39)
LC-MS (ES) m/z: 406,14 [M+H]+ 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm)- δ 10,11 (с, 1H), 9,24 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,27 (шир.с, 1H), 7,50 (д, J=9,56 Гц, 1H), 7,22 (д, J=9,64 Гц, 1H), 7,13-7,07 (м, 4H), 5,01 (шир.с, 1H), 3,97-3,42 (м, 5H), 2,89-2,66 (м, 5H), 2,08 (с, 3H).
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-сульфамоилимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 40)
LC-MS (ES) m/z=430,17 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,18 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,37 (шир.с, 1H), 7,68-7,59 (м, 4H), 7,09 (шир.с, 3H), 7,02 (шир.с, 1H), 4,96 (шир.с, 1H), 3,92 (шир.с, 1H), 3,62 (шир.с, 2H), 3,48-3,45 (м, 1H), 2,84 (шир.с, 2H), 2,78-2,69 (м, 4H).
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(метилсульфонамидо)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 41)
LC-MS (ES) m/z: 444,15 [M+H]+. 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm) δ 9,77 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,28 (шир.с, 1H), 7,51 (д, J=9,64 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,68 Гц, 1H), 7,11-7,04 (м, 4H), 4,99 (шир.с, 1H), 3,92 (шир.с, 1H), 3,65 (шир.с, 2H), 3,47-3,42 (м, 1H), 3,32-3,30 (м, 1H), 3,04 (с, 3H), 2,85-2,58 (м, 6H).
((S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиримидин-2-карбоксамид (Пример 42)
LC-MS (ES) m/z: 420,21 [M+H]+. 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm) δ 9,66 (с, 1H), 8,97 (д, J=2,36Гц, 1H), 8,47 (дд, J=12,04 Гц, 6,04Гц, 1H), 8,35 (с, 1H), 7,08-7,02 (м, 4H), 4,97 (шир.с, 1H), 3,94 (шир.с, 1H), 3,63 (шир.с, 2H), 3,53-3,47 (м, 1H), 3,32-3,25 (м, 1H), 2,82-2,66 (м, 6H).
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-2-карбоксамид (Пример 43)
LC-MS (ES) m/z: 433,25 [M+H]+. 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm) δ 9,20 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,95 (д, J=2,24 Гц, 1H), 8,68 (шир.с, 1H), 8,26 (д, J=11,0 Гц, 2H), 7,96 (с, 1H), 7,28-7,09 (м, 4H), 5,92 (шир.с, 1H), 4,61-4,56 (м, 1H), 4,52-4,39 (м, 1H), 4,25 (шир.с, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,76-3,69 (м, 1H), 3,40 (м, 2H), 3,24-3,21 (м, 1H), 3,07-2,98 (м, 4H).
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-2-карбоксамид (Пример 44)
LC-MS (ES) m/z: 459,26 [M+H]+ 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm) δ 9,46 (с, 1H), 9,03 (д, J=1,96 Гц, 1H), 8,39 (шир.с, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,88 (д, J=7,08 Гц, 1H), 7,08-7,02 (м, 4H), 6,89 (с, 1H), 6,65 (д, J=6,96 Гц, 1H), 4,95 (д, J=4,56 Гц, 1H), 3,94 (д, J=5,92 ГЦ, 1H), 3,62 (д, J=3,16 Гц, 2H), 3,57-3,47 (м, 5H), 3,31-3,26 (м, 2H), 2,82-2,68 (м, 4H).
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксамид (Пример 45)
LC-MS (ES) m/z: 432,17 [M+H]+. 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm) δ 8,98 (с, 1H), 8,85 (с, 1 H), 8,48 (дд, J=12,24 Гц, J=5,24 Гц, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,10-7,00 (м, 4H), 4,97 (д, J=3,72Гц, 1H), 3,94-3,91 (м, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,67-3,62 (м, 2H), 3,58-3,43 (м, 1H), 3,37-3,31 (м, 1H), 2,88-2,83 (м, 2H), 2,79-2,67 (м, 2H), 2,57-2,49 (м, 2H).
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоксамид (Пример 46)
LC-MS (ES) m/z: 432,16 [M+H]+. 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm) δ 8,47 (д, J=6,60 Гц, 2H), 8,35 (дд, J=10,24 Гц, 1 H), 8,09 (с, 1H), 8,02 (д, J=9,56 Гц, 1H), 7,66 (д, J=9,56 Гц, 1H), 7,10-7,01 (м, 4H), 4,97 (д, J=3,32 Гц, 1H), 3,92 (с, 4H), 3,66-3,59 (м, 2H), 3,51-3,45 (м, 1H), 3,34-3,29 (м, 1H), 2,84-2,79 (м, 2H), 2,75-2,67 (м, 2H), 2,56-2,49 (м, 2H).
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксамид (Пример 47)
LC-MS (ES) m/z: 459,24 [M+H]+ 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm) δ 9,33 (с, 1H), 9,09 (с, 1H), 8,54 (дд, J=11,72 Гц, 5,52 Гц, 1H), 8,42 (с, 1H), 7,84 (д, J=7,16 Гц, 1H), 7,10-7,06 (м, 4H), 7,01 (д, J=6,7 Гц, 1H), 6,79 (дд, J=7,12 Гц, 1,52 Гц, 1H), 4,96 (шир.с, 1H), 3,96-3,91 (м, 1H), 3,67-3,58 (м, 2H), 3,46 (с, 4H), 3,39-3,31 (м, 1H), 2,84 (д, J=4,84 Гц, 2H), 2,76-2,70 (м, 2H), 2,57-2,50 (м, 2H).
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоксамид (Пример 48)
LC-MS (ES) m/z: 459,19 [M+H]+. 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm)- δ 8,69 (с, 1H), 8,43 (дд, J=10,20 Гц, 1H), 8,15 (д, J=9,68 Гц, 1H), 7,94 (д, J=9,64 Гц, 1H), 7,88 (д, J=7,04 Гц, 1H), 7,15 (с, 1H), 7,09 (с, 3H), 7,02 (д, J=5,80 Гц, 1H), 6,88 (д, J=6,88 Гц, 1H), 4,97 (д, J=4,44 Гц, 1H), 3,94 (д, J=5,52 Гц, 1H), 3,67-3,62 (м, 2H), 3,49 (с, 4H), 3,36-3,28 (м, 1H), 2,84 (д, J=4,88 Гц, 2H), 2,79-2,69 (м, 2H), 2,54-2,5 (м, 2H).
(S)-6-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоксамид (Пример 49)
LC-MS (ES) m/z: 477,26 [M+H]+ 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm)- δ 8,50 (с, 1H), 8,34 (т, J=5,56 Гц, 1H), 7,98 (д, J=9,56 Гц, 1H), 7,36 (д, J=9,52 Гц, 1H), 7,09-7,01 (м, 4H), 4,96 (шир.с, 1H), 4,52 (д, J=12,88 Гц, 1H), 3,95-3,92 (м, 2H), 3,62-3,57 (м, 2H), 3,49-3,44 (м, 1H), 3,31-3,07 m, 3H), 2,83-2,61 (м, 6H), 2,01 (с, 3H), 1,92 (т, J=11,56 Гц, 2H), 1,70-1,64 (м, 1H), 1,52-1,47 (м, 1H), 1,07-1,02 (м, 1H).
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(трифторметил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоксамид (Пример 50)
LC-MS (ES) m/z=420,14 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,83 (шир.с, 1H), 8,96 (с, 1H), 8,74 (д, J=4,2 Гц, 1H), 8,5 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,8 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,28-7,19 (м, 4H), 5,93 (шир.с, 1H), 4,6-4,52 (м, 1H), 4,41-4,35 (м, 1H), 4,25 (шир.с, 1H), 3,75-3,69 (м, 1H), 3,33 (шир.с, 2H), 3,24-3,21 (м, 2H), 3,06-2,98 (м, 2H).
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксамид (Пример 51)
LC-MS (ES) m/z: 459,23 [M+H]+ 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm) δ 8,99 (с, 1H), 8,51 (шир.с, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,01-7,98 (дд, J=9,48 Гц, 2,04 Гц, 1H), 7,10-7,07 (м, 3H), 7,01 (д, J=6,76 Гц, 1H), 6,55 (д, J=9,48 Гц, 1H), 4,98 (шир.с, 1H), 3,93 (шир.с, 1H), 3,67-3,62 (м, 2H), 3,58 (с, 3H), 3,48-3,44 (м, 1H), 3,37-3,32 (м, 1H), 2,85-2,67 (м, 4H), 2,55-2,49 (м, 2H).
(S)-6-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиразин-2-карбоксамид (Пример 52)
LC-MS (ES) m/z: 477,32 [M+H]+ 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm) δ 9,11 (с, 1H), 8,66 (шир.с, 1H), 8,47 (д, J=4,64 Гц, 2H), 7,26-7,18 (м, 4H), 5,90 (шир.с, 1H), 4,59-4,38 (м, 2H), 4,23 (шир.с, 1H), 3,95-3,92 (м, 1H), 3,75-3,68 (м, 1H), 3,34-2,92 (м, 8H), 2,66-2,62 (м, 1H), 2,03 (с, 3H), 1,96-1,89 (м, 2H), 1,69-1,61 (м, 1H), 1,61-1,49 (м, 1H).
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-2-карбоксамид (Пример 53)
LC-MS (ES) m/z=420,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,32 (с, 1H), 9,1 (с, 1H), 8,61 (шир.с, 1H), 8,56 (с, 1H), 7,1-7,0 (м, 4H), 4,97 (шир.с, 1H), 3,94 (шир.с, 1H), 3,63 (шир.с, 2H), 3,5-3,35 (м, 2H), 2,84 (шир.с, 2H), 2,76-2,63 (м, 2H), 2,54 (шир.с, 1H).
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-3-метил-6-(трифторметил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоксамид (Пример 54)
LC-MS (ES) m/z: 434,21 [M-H]+ 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm)- δ 8,48 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,29 (д, J=9,52 Гц, 1H), 7,71 (д, J=9,52 Гц, 1H), 7,08-6,99 (м, 4H), 4,97 (д, J=4,64 Гц, 1H), 3,92 (т, J=5,48 Гц, 1H), 3,62 (д, J=2,32 Гц, 2H), 3,50-3,45 (м, 1H), 3,36 (т, J=5,96 Гц, 1H), 2,84-2,67 (м, 7H), 2,58-2,49 (м, 2H).
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-3,6-диметилимидазо[1,2-a]пиразин-2-карбоксамид (Пример 55)
LC-MS (ES) m/z: 380,25 [M+H]+. 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm)- δ 8,83 (с, 1H), 8,43 (дд, J=5,44 Гц, 1H), 8,26 (с, 1H), 7,05-7,01 (м, 3H), 7,01 (д, J=6,68 Гц, 1H), 4,96 (д, J=4,68 Гц, 1H), 3,93-3,89 (м, 1H), 3,66-3,58 (м, 2H), 3,48-3,42 (м, 1H), 3,35-3,21 (м, 1H), δ 2,83 (д, J=5,04 Гц, 2H), 2,78-2,66 (м, 5H), 2,61-2,45 (м, 5H).
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоксамид (Пример 56)
LC-MS (ES) m/z=366,22 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,49 (с, 1H), 8,34 (т, J=6,4 Гц, 1H), 7,94 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,23 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,1 (шир.с, 3H), 7,03 (шир.с, 1H), 4,97 (шир.с, 1H), 3,93 (шир.с, 1H), 3,64 (шир.с, 2H), 3,49-3,45 (м, 1H), 2,84 (шир.с, 4H), 2,72 (шир.с, 2H), 2,53 (с, 3H).
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-2-карбоксамид (Пример 57)
LC-MS (ES) m/z=366,19 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,91 (с, 1H), 8,47 (шир.с, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,4 (с, 1H), 7,11-7,01 (м, 4H), 5,0 (шир.с, 1H), 3,94 (шир.с, 1H), 3,67 (шир.с, 2H), 3,48-3,42 (м, 1H), 3,37-3,34 (м, 1H), 2,85 (шир.с, 4H), 2,56 (шир.с, 2H), 2,42 (с, 3H).
(S)-6-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиразин-2-карбоксамид (Пример 58)
LC-MS (ES) m/z: 443,16 [M+H]+. 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm) δ 8,78 (с, 1H), 8,41 (с, 1 H), 8,32 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,10-7,00 (м, 5H), 4,96 (д, J=4,16 Гц, 1H), 4,34 (т, J=24,6 Гц, 12,32 Гц, 4H), 3,91 (д, J=5,28 Гц, 1H), 3,66-3,62 (м, 2H), 3,48-3,28 (м, 2H), 2,84-2,49 (м, 6H).
(S)-6-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 59)
LC-MS (ES) m/z: 442,23 [M+H]+. 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm) δ 8,20 (дд, J=10,96 Гц, 5,56 Гц,1H), 8,15 (с, 1 H), 7,85 (с, 1H), 7,43 (д, J=9,64 Гц, 1H), 7,10-7,08 (м, 4H), 7,02 (д, J=4,56 Гц, 1H), 6,97-6,95 (дд, J=9,72 Гц, 1,96 Гц, 1H), 4,95 (д, J=4,12 Гц, 1H), 4,28 (т, J=24,28 Гц, 12,16 Гц, 4H), 3,90 (д, J=5,64 Гц, 1H), 3,66-3,62 (м, 2H), 3,48-3,44 (м, 1H), 3,31-3,26 (м, 1H), 2,83-2,69 (м, 4H), 2,49-2,43 (м, 2H).
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-5-(трифторметил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксамид (Пример 60)
LC-MS (ES) m/z: 420,20 [M+H]+ 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm) δ 9,24 (д, J=7,36 Гц, 1H), 8,58 (дд, J=10,76 Гц, 5,48 Гц, 1H), 7,59 (д, J=7,32 Гц, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,08-6,99 (м, 4H), 4,95 (д, J=4,68 Гц, 1H), 3,97-3,93 (м, 1H), 3,62 (д, J=6,16 ГЦ, 2H), 3,57-3,48 (м, 1H), 3,39-3,34 (м, 1H), 2,82-2,78 (м, 2H), 2,77-2,67 (м, 2H), 2,59-2,32 (м, 2H).
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(3-гидроксиоксетан-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 61)
LC-MS (ES) m/z: 423,24 [M+H]+ 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm) δ 8,70 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,26 (шир.с, 1H), 7,57 (д, J=3,56 Гц, 2H), 7,10-7,01 (м, 4H), 4,96 (шир.с, 1H), 4,79 (д, J=6,84 Гц, 2H), 4,72 (д, J=6,56 Гц, 2H), 3,92 (д, J=4,20 Гц, 1H), 3,62 (шир.с, 2H), 3,49-3,45 (м, 1H), 2,84 (шир.с, 2H), 2,79-2,66 (м, 2H).
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксамид (Пример 62)
LC-MS (ES) m/z: 432,25 [M+H]+ 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm) δ 8,82 (д, J=7,28 Гц, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,38 (шир.с, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,42 (д, J=7,36 Гц, 1H), 7,10-7,01 (м, 4H), 6,85 (с, 1H), 4,94 (шир.с, 1H), 3,91 (с, 4H), 3,63 (шир.с, 2H), 3,48-3,43 (м, 1H), 3,37-3,28 (м, 1H), 2,83-2,67 (м, 4H), 2,54-2,50 (м, 2H).
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-5-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксамид (Пример 63)
LC-MS (ES) m/z: 459,29 [M+H]+ 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm) δ 9,01 (д, J=7,32 Гц, 1H), 8,49 (дд, J=9,76 Гц, 1H), 7,87-7,78 (дд, J=6,88 Гц, 7,28 Гц, 2H), 7,24-7,00 (м, 7H), 4,95 (с, 1H), 3,95 (д, J=5,20 ГЦ, 1H), 3,62-3,59 (м, 2H), 3,49-3,31 (м, 5H), 2,76-2,72 (м, 2H), 2,67-2,58 (м, 2H), 2,58-2,50 (м, 2H).
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-3-метил-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксамид (Пример 64)
LC-MS (ES) m/z=446,34 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,91 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,45 (т, J=8,6 Гц, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,1 (шир.с, 3H), 7,01 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,98 (шир.с, 1H), 3,95-3,93 (м, 2H), 3,9 (с, 3H), 3,63 (шир.с, 2H), 3,47-3,44 (м, 1H), 3,35-3,31 (м, 1H), 2,85 (шир.с, 2H), 2,79 (шир.с, 4H), 2,71 (шир.с, 1H), 2,56 (шир.с, 1H).
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-3-метил-6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксамид (Пример 65)
LC-MS (ES) m/z=473,38 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,03 (с, 1H), 9,01 (с, 1H), 8,49 (т, J=5,6 Гц, 1H), 7,83 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,22 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,09-7,05 (м, 4H), 7,01 (д, J=7,0 Гц, 1H), 4,98 (д, J=4,5 Гц, 1H), 3,95-3,91 (м, 1H), 3,67-3,58 (м, 2H), 3,5-3,44 (м, 4H), 3,37-3,35 (м, 1H), 2,84 (шир.с, 5H), 2,79-2,67 (м, 2H), 2,57-2,53 (м, 2H).
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-3-метил-6-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксамид (Пример 66)
LC-MS (ES) m/z=473,35 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,93 (с, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,49-8,45 (м, 2H), 8,2 (дд, J=9,4, 2,4 Гц, 1H), 7,1-7,0 (м, 4H), 6,55 (д, J=9,4 Гц, 1H), 4,98 (д, J=4,6 Гц, 1H), 3,93-3,91 (м, 1H), 3,63 (шир.с, 2H), 3,55 (с, 3H), 3,49-3,43 (м, 2H), 2,85 (шир.с, 2H), 2,83 (с, 3H), 2,78-2,67 (м, 2H), 2,55-2,53 (м, 2H).
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-5-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксамид (Пример 67)
LC-MS (ES) m/z: 384,26 [M+H]+. 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm)- δ 8,66 (д, J=7,16 Гц, 1H), 8,34 (д, J=5,52 Гц, 1H), 7,09-7,05 (м, 4H), 7,01-7,00 (д, J=6,20 Гц, 1H), 4,94 (д, J=4,08 Гц, 1H), 3,92 (т, J=11,12 Гц, 5,48 Гц, 1H), 3,67-3,62 (м, 2H), 3,47-3,41 (м, 1H), 3,38-3,31 (м, 1H), 2,82 (д, J=5,16 Гц, 1H), 2,76-2,71 (м, 3H), 2,62 (м, 4H).
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-3-фтор-5-(трифторметил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксамид (Пример 68)
LC-MS (ES) m/z: 438,30 [M+H]+ 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm) δ 9,13 (д, J=7,36 Гц, 1H), 8,53 (шир.с, 1H), 7,60 (д, J=7,44 Гц, 1H), 7,07-6,98 (м, 4H), 4,95 (д, J=4,72 Гц, 1H), 3,97-3,93 (м, 1H), 3,62 (д, J=6,36 ГЦ, 2H), 3,57-3,43 (м, 1H), 3,40-3,34 (м, 1H), 2,82-2,69 (м, 2H), 2,77-2,67 (м, 4H), 2,59-2,49 (м, 2H).
(S)-6-(азетидин-1-ил)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 69)
LC-MS (ES) m/z: 406,31 [M+H]+. 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm) δ 8,16 (дд, J=11,24 Гц, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,36 (д, J=9,60 Гц, 1H), 7,09-7,01 (м, 4H), 6,86-6,83 (дд, J=9,68 Гц, 1,88 Гц, 1H), 4,94 (д, J=4,60 Гц, 1H), 3,88 (т, J=10,80 Гц, 5,20 Гц, 1H), 3,81-3,77 (м, 4H), 3,65-3,61 (м, 2H), 3,48-3,42 (м, 1H), 3,31-3,23 (м, 1H), 2,83-2,65 (м, 4H), 2,56-2,49 (м, 2H), 2,34-2,26 (м, 2H).
N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(3-фторпирролидин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 70)
LC-MS (ES) m/z: 438,40 [M+H]+. 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm) δ 8,15 (дд, J=10,36 Гц, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,39 (д, J=9,76 Гц, 1H), 7,15-7,01 (м, 5H), 5,53-5,39 (м, 1H), 4,95 (д, J=4,56 Гц, 1H), 3,89 (д, J=5,32 Гц, 1H), 3,62-3,55 (м, 3H), 3,49-3,23 (м, 5H), 2,83-2,64 (м, 6H), 2,282,17 (м, 2H).
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 71)
LC-MS (ES) m/z: 449,45 [M+H]+. 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm) δ 8,17 (дд, J=12,52 Гц, 2H), 7,98 (с, 1H), 7,38-7,32 (м, 2H), 7,09-7,01 (м, 4H), 4,95 (д, J=4,56 Гц, 1H), 3,89 (д, J=5,68 Гц, 1H), 3,65-3,57 (м, 2H), 3,49-3,43 (м, 1H), 3,31-3,23 (м, 1H), 3,04 (с, 4H), 2,83-2,79 (м, 3H), 2,76-2,64 (м, 3H), 2,49-2,45 (м, 4H), 2,23 (с, 3H).
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-морфолиноимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 72)
LC-MS (ES) m/z: 436,35 [M+H]+. 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm) δ 8,19 (дд, J=8,96 Гц, 2H), 7,40-7,34 (м, 2H), 7,14-7,01 (м, 5H), 4,95 (д, J=4,60 Гц, 1H), 3,89 (т, J=11,0 Гц, 5,40 Гц, 1H), 3,75 (д, J=4,56 Гц, 4H), 3,65-3,57 (м, 2H), 3,49-3,43 (м, 1H), 3,31-3,24 (м, 1H), 3,03 (д, J=4,12 Гц, 4H), 2,83-2,79 (м, 2H), 2,78-2,66 (м, 2H), 2,54-2,44 (м, 2H).
N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(3-фторпирролидин-1-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксамид (Пример 73)
LC-MS (ES) m/z: 439,39 [M+H]+. 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm) δ 8,76 (с, 1H), 8,35 (дд, J=10,76 Гц, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,10-7,00 (м, 4H), 5,52-5,39 (м, 1H), 4,96 (д, J=4,52 Гц, 1H), 3,90 (т, J=10,60 Гц, 3,89 Гц, 2H), 3,69-3,59 (м, 3H), 3,58-3,35 (м, 4H), 2,83 (д, J=5,28 Гц, 2H), 2,78- 2,66 (м, 3H), 2,56-2,49 (м, 1H), 2,28-2,23 (м, 2H).
(S)-6-(4-цианофенил)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиразин-2-карбоксамид (Пример 74)
LC-MS (ES) m/z: 453,30 [M+H]+. 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm) δ 9,37 (с, 1H), 9,12 (с, 1H), 8,55 (дд, J=10,80 Гц, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,22 (д, J=8,32 Гц, 2H), 8,00 (д, J=8,32 Гц, 2H), 7,10-7,00 (м, 4H), 4,98 (д, J=4,68 Гц, 1H), 3,95 (д, J=5,80 Гц, 1H), 3,63 (д, J=4,20 Гц, 2H), 3,50-3,48 (м, 1H), 3,46-3,38 (м, 1H), 2,84-2,78 (м, 2H), 2,76-2,66 (м, 2H), 2,55-2,50 (м, 2H).
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксамид (Пример 75)
LC-MS (ES) m/z: 459,23 [M+H]+ 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm) δ 8,99 (с, 1H), 8,51 (шир.с, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,01-7,98 (дд, J=9,48 Гц, 2,04 Гц, 1H), 7,10-7,07 (м, 3H), 7,01 (д, J=6,76 Гц, 1H), 6,55 (д, J=9,48 Гц, 1H), 4,98 (шир.с, 1H), 3,93 (шир.с, 1H), 3,67-3,62 (м, 2H), 3,58 (с, 3H), 3,48-3,44 (м, 1H), 3,37-3,32 (м, 1H), 2,85-2,67 (м, 4H), 2,55-2,49 (м, 2H).
N-((2S,3S)-4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2,3-дигидроксибутил)-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 76)
Стадия 1: диэтил (4S,5S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4,5-дикарбоксилат (A82)
К перемешиваемому раствору диэтил (2S, 3S)-2,3-дигидроксисукцината (A81, 10,0 г, 48,50 ммоль) в толуоле добавляли PTSA (1,84 г, 4,80 ммоль) и 2,2-диметоксипропан (2, 15,4 мл, 63,0 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли EtOAc. Органический слой промывали насыщ. раствором NaHCO3, затем водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Органический слой концентрировали с получением диэтил (4S,5S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4,5-дикарбоксилата A82 в виде бледно-коричневого масла. Выход: 9,0 г, (75%). LC-MS (ES) m/z: 247,26 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 4,87-4,82 (м, 2H), 4,11-4,08 (кв, 2H), 1,38 (с, 6H), 1,1 (т, 3H).
Стадия 2: (4S,5S)-5-(этоксикарбонил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-карбоновая кислота (A83)
К перемешиваемому раствору диэтил (4S,5S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4,5-дикарбоксилата (A82, 9,0 г, 36,50 ммоль), в 1,4-диоксане (60 мл) и воде (60 мл) добавляли по каплям водн. раствор 1н NaOH (55,0 мл, 54,80 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции, реакционную смесь промывали DCM. Водный слой подкисляли с использованием конц.HCl до pH 2-3. Водный слой экстрагировали DCM. Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали. и концентрировали с получением (4S,5S)-5-(этоксикарбонил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-карбоновой кислоты A83 в виде бледно-желтого масла. Выход: 6,0 г, (75%). LC-MS (ES) m/z: 217,10 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,31 (шир.с, 1H), 4,71-4,69 (m 2H), 4,19-4,14 (кв, 2H), 1,22 (с, 6H), 1,21 (т, 3H).
Стадия 3: этил (4S,5S)-2,2-диметил-5-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил)-1,3-диоксолан-4-карбоксилат (A84)
К перемешиваемому раствору (4S, 5S)-5-(этоксикарбонил)-2, 2-диметил-1,3-диоксолан-4-карбоновой кислоты (A83, 6,0 г, 27,40 ммоль) в DCM (60 мл) при комнатной температуре добавляли DMAP (0,33 г, 2,70 ммоль), и T3P (24,70 мл, 82,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре. 1, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолин (A1, 4,4 г, 32,90 ммоль) добавляли при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции, разбавляли DCM и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью combiflash с 0-30% EA/гексаны в качестве элюента. Фракции концентрировали с получением этил (4S,5S)-2,2-диметил-5-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил)-1,3-диоксолан-4-карбоксилата A84 в виде бледно-желтого масла. Выход: 2,40 г, (26%). LCMS (ESI): m/z: 334,16 [M+H] +.
Стадия 4: ((4S,5S)-5-((3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанол (A85)
К перемешиваемому раствору этил (4S,5S)-2,2-диметил-5-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил)-1,3-диоксолан-4-карбоксилата (A84, 2,30 г, 6,80 ммоль) в сухом THF при 0°C добавляли по капле LAH (5,10 мл, 10,30 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 1 ч. После завершения реакции, охлаждали до комнатной температуры и гасили охлажденным льдом водн. раствором тартрата калия-натрия. Погашенную смесь фильтровали через слой целита и промывали EtOAc. Органический слой промывали водой, затем насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением ((4S,5S)-5-((3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанола A85 в виде бледно-желтого масла. Выход: 1,3 г, (72%). LCMS (ESI): m/z, 278,19 [M+H] +.
Стадия 5: ((4S, 5S)-5-((3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил 4-метилбензолсульфонат (A86)
К перемешиваемому раствору ((4S, 5S)-5-((3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанола (A85, 1,3 г, 4,60 ммоль) в THF и пиридина при 0°C добавляли TsCl (1,30 г, 7,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции, выпаривали с получением сырого вещества. Остаток разбавляли EtOAc, затем промывали холодным водным 1 М раствором HCl, насыщенным водн. раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением сырого вещества. Сырое вещество очищали с помощью combiflash на силикагеле с градиентом, используя 20-30% EA/гексаны, с получением ((4S,5S)-5-((3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанола A86 в виде бледно-желтого масла, которое при низких температурах превращалось в твердое вещество. Выход: 0,9 г, (45%). LCMS (ESI): m/z 432,08 [M+H] +.
Стадия 6: 2-(((4S,5S)-5-(азидометил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (A87)
К перемешиваемому раствору 2-(((4S,5S)-5-(азидометил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (A86, 0,9 г, 2,0 ммоль) в DMF добавляли NaN3 (0,20 г 3,10 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 16 ч. После завершения реакции, реакционную массу разбавляли EtOAc, затем промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением сырого вещества. Сырое вещество очищали с помощью combiflash на силикагеле с градиентным элюированием 20-30% EA/гексаны с получением 2-(((4S,5S)-5-(азидометил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина A87 в виде бледно-желтого масла. Выход: 0,40 г, (66%). LCMS (ESI): m/z, 304,0[M+H] +.
Стадия 7: ((4S, 5S)-5-((3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанамин (A88)
К раствору ((4S,5S)-5-((3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил 4-метилбензолсульфоната (A87, 0,50 г, 1,60 ммоль) в метаноле добавляли Pd/C (50% влажности), и реакционную смесь выдерживали в атмосфере водорода (30 фунтов на кв. дюйм) в течение 1 ч. После завершения реакции, реакционную смесь фильтровали через целит и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали с получением ((4S,5S)-5-((3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанамина A88 в виде бледно-желтого масла. Выход: 0,40 г, (90%).. LCMS (ESI): m/z 277,06 [M+H] +.
Стадия 8: N-(((4S,5S)-5-((3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (A89)
К перемешиваемому раствору 6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты (I-102, 0,10 г, 0,46 ммоль) в DMF (2,0 мл) добавляли ((4S, 5S)-5-((3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанамин (A88, 0,13 г, 0,46 ммоль) при 0°C, добавляли HATU (0,26 г, 0,70 ммоль) и DIPEA (0,25 мл, 1,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, и концентрировали с получением N-(((4S,5S)-5-((3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида A89 в виде бледно-желтого масла. Выход: 0,2 г, (90%). LCMS (ESI): m/z 489,18 [M+H] +.
Стадия-9: N-((2S,3S)-4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2,3-дигидроксибутил)-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 76)
К перемешиваемому раствору N-(((4S,5S)-5-((3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (12, 0,2 г, 0,40 ммоль) в MeOH (3 мл) и 1,4-диоксане (2,0 мл) добавляли по каплям 4 н HCl при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции, концентрировали для удаления растворителя и подщелачивали, используя водн. раствор аммиака. и экстрагировали 5% MeOH/DCM. Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, и концентрировали и насыщали эфиром и пентаном и сушили с получением N-((2S,3S)-4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2,3-дигидроксибутил)-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида в виде бежевого твердого вещества Выход: 0,120 г (65%). LCMS (ESI): m/z 449,2, [M+H] +. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,27 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 7,79 (д, J=9,36 Гц, 1H), 7,57 (д, J=9,32 Гц, 1H), 7,08-7,01 (м, 4H), 4,87 (шир.с 1H), 4,60 (шир.с, 1H), 3,72-3,65 (m , 4H), 3,52 (т, J=13,0 Гц, 1H), 2,79-2,49 (м, 7H).
N-((2R,3R)-4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2,3-дигидроксибутил)-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 77)
Стадия 1: диэтил (4R,5R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4,5-дикарбоксилат (A91)
К перемешиваемому раствору диэтил (2R, 3R)-2,3-дигидроксисукцината (A90, 20,0 г, 97,0 ммоль) в толуоле добавляли PTSA (1,84 г, 9,70 mol), и 2,2-диметоксипропан (2, 15,4 мл, 126,10 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 1 ч. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли EtOAc. Органический слой промывали насыщ. раствором NaHCO3, затем водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2SO4, и фильтровали. Органический слой концентрировали с получением диэтил (4R,5R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4,5-дикарбоксилата A91 в виде бледно-коричневого масла. Выход: 18,0 г, (75%). MS (ESI): mass m/z 247,2 [M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 4,87-4,82 (м, 2H), 4,11-4,08 (кв, 2H), 1,38 (с, 6H), 1,1 (т, 3H).
Стадия 2: (4R,5R)-5-(этоксикарбонил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-карбоновая кислота (A92)
К перемешиваемому раствору диэтил (4R,5R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4,5-дикарбоксилата (A91, 18,0 г, 73,40 ммоль) в 1,4-диоксане (130 мл) и воде (130 мл) добавляли по каплям водн. раствор 1н NaOH (110,0 мл, 110,0 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции, реакционную смесь промывали DCM. Водный слой подкисляли с использованием конц.HCl до pH 2-3. Водный слой экстрагировали DCM. Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали.и концентрировали с получением (4R,5R)-5-(этоксикарбонил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-карбоновой кислоты A92 в виде бледно-желтого масла. Выход: 8,0 г, (50%). LC-MS (ES) m/z: 217,10 [M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,31 (шир.с, 1H), 4,71-4,69 (м, 2H), 4,19-4,14 (кв, 2H), 1,22 (с, 6H), 1,21 (т, 3H).
Стадия 3: этил (4R,5R)-2,2-диметил-5-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил)-1,3-диоксолан-4-карбоксилат (A93)
К перемешиваемому раствору (4R, 5R)-5-(этоксикарбонил)-2, 2-диметил-1,3-диоксолан-4-карбоновой кислоты (A92, 5,0 г, 22,9 ммоль) в DCM (50 мл) при комнатной температуре добавляли DMAP (0,27 г, 2,2 ммоль) и T3P (20 мл, 34,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре. 1, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолин (5, 3,60 г, 27,4 ммоль) добавляли при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции, разбавляли DCM и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью combiflash с 0-30% EA/гексаны в качестве элюента. Фракции концентрировали с получением этил (4R,5R)-2,2-диметил-5-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил)-1,3-диоксолан-4-карбоксилата A93 в виде бледно-желтого масла. Выход: 3,0 г, (39%). LCMS (ESI): mass m/z: 334,30 [M+H] +.
Стадия 4: ((4R,5R)-5-((3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанол (A94)
К перемешиваемому раствору этил (4R, 5R)-2,2-диметил-5-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил)-1,3-диоксолан-4-карбоксилата (A93, 3,8 г, 11,30 ммоль) в сухом THF при 0°C добавляли LAH (8,5 мл, 17,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 1 ч. После завершения реакции, охлаждали до комнатной температуры и гасили охлажденным льдом водн. раствором тартрат калия-натрия. Погашенную смесь фильтровали через слой целита и промывали EtOAc. Органический слой промывали водой, затем. насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением ((4R,5R)-5-((3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанола A94 в виде бледно-желтого масла. Выход: 2,10 г, (67%). LCMS (ESI): mass m/z 278,30 [M+H] +.
Стадия 5: ((4R, 5R)-5-((3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил 4-метилбензолсульфонат (A95)
К перемешиваемому раствору ((4R, 5R)-5-((3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанола (A94, 2,0 г, 7,20 ммоль) в пиридине при 0°C добавляли TsCl (2,0 г, 10,80 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции, выпаривали с получением сырого вещества. Остаток разбавляли EtOAc, затем промывали холодным водным 1 М раствором HCl, насыщенным водн. раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением сырого вещества. Сырое вещество очищали с помощью combiflash на силикагеле с градиентом, используя 20-30% EA/гексаны, с получением ((4R,5R)-5-((3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил 4-метилбензолсульфоната A95 в виде бледно-желтого масла, которое при низких температурах превращалось в твердое вещество Выход: 0,7 г, (22%). LCMS (ESI): m/z 432,1 [M+H] +.
Стадия 5: 2-(((4R,5R)-5-(азидометил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (A96)
К перемешиваемому раствору 2-(((4R,5R)-5-(азидометил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (A945, 0,7 г, 1,62 ммоль) в DMF добавляли NaN3 (0,15 г, 2,40 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 16 ч. После завершения реакции, реакционную массу разбавляли EtOAc, затем промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением сырого вещества. Сырое вещество очищали с помощью combiflash на силикагеле с градиентным элюированием 20-30% EA/гексаны с получением 2-(((4R,5R)-5-(азидометил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина A96 в виде бледно-желтого масла. (0,25 г, 52%). LCMS (ESI): mass; m/z , 304,17 [M+H] +.
Стадия 6: ((4R, 5R)-5-((3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанамин (A97)
К раствору ((4R, 5R)-5-((3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил 4-метилбензолсульфоната (A96, 0,25 г, 0,8 ммоль) в метаноле добавляли Pd/C (50% влажности), и реакционную смесь выдерживали в атмосфере водорода (30 фунтов на кв. дюйм) в течение 1 ч. После завершения реакции, реакционную массу фильтровали через целит и промывали метанолом. Метанол органический слой концентрировали с получением ((4R,5R)-5-((3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанамина (A97) в виде бледно-желтого масла. Выход: 0,2 г, (90%). LCMS (ESI): mass; m/z 277,2[M+H] +.
Стадия 7: N-(((4R,5R)-5-((3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (A98)
К перемешиваемому раствору 6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты (I-102, 0,16 г, 0,70 ммоль) в DMF (3,0 мл) добавляли ((4R, 5R)-5-((3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанамин (A97, 0,2 мг, 0,70 ммоль).при 0°C добавляли HATU (0,41 г, 1,0 ммоль) и DIPEA (0,3 мл, 2,10 ммоль). ). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, и концентрировали с получением N-(((4R,5R)-5-((3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида A98 в виде бледно-желтого масла. Выход: 0,30 г (88%). LCMS (ESI): масса, 488,2; m/z 489,2, [M+H] +.
Стадия-8: N-((2R,3R)-4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2,3-дигидроксибутил)-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 77)
К перемешиваемому раствору N-(((4R,5R)-5-((3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (A98, 0,3 г, 0,60 ммоль) в MeOH (5 мл) добавляли по каплям 4н HCl при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции, концентрировали для удаления растворителя и подщелачивали, используя водн. раствор аммиака. и экстрагировали 5% MeOH/DCM. Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, и концентрировали и насыщали эфиром и пентаном и сушили с получением N-((2R,3R)-4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2,3-дигидроксибутил)-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида в виде белого твердого вещества. Выход: 0,10 г (95% LCMS (ESI): m/z 449,13 [M+H] +. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,27 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,28 (дд, J=10,64 Гц, 1H), 7,79 (д, J=9,52 Гц, 1H), 7,57 (д, J=8,76 Гц, 1H), 7,08-7,00 (м, 4H), 4,87 (д, J=5,16 Гц, 1H), 4,59 (д, J=5,52 Гц, 1H), 3,70-3,61 (m , 5H), 3,55-3,49 (м, 1H), 2,79-2,49 (м, 6H).
N-((2S,3S)-4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2,3-дигидроксибутил)-6-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 78)
Стадия-1: N-(((4S,5S)-5-((3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-6-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (A99)
К раствору 6-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты (I-113, 0,12 г, 0,49 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли DIPEA (0,25 мл, 1,47 ммоль), затем HATU (0,28 г, 0,73 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин с последующим добавлением ((4S,5S)-5-((3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанамина (A89, 0,13 г, 0,49 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию контролировали по расходованию исходных веществ (LC/MS) и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное сырое вещество очищали с помощью колонки combi-flash с использование 0-10% MeOH/DCM в качестве элюента, с получением N-(((4S,5S)-5-((3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-6-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида A99 в виде белого твердого вещества. Выход: 0,20 г, (83%). LC-MS (ES) m/z: 503,23 [M+H]+.
Стадия-2: N-((2S,3S)-4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2,3-дигидроксибутил)-6-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид
К перемешиваемому раствору N-(((4S,5S)-5-((3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-6-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (A99, 0,20 г 0,39 ммоль) в MeOH (3 мл) при 0°C, 4 н HCl в диоксане добавляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения, выпаривали растворитель из реакционной смеси с получением остатка. Этот остаток гасили раствором NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом (3 раза). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого вещества. Это сырое вещество промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением N-((2S,3S)-4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2,3-дигидроксибутил)-6-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида в виде белого твердого вещества. Выход: 0,011 г (6%) LC-MS (ES) m/z=463,18 [M+H]+ 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm)- δ 9,38 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,27 (с, 1H), 7,81 (д, J=8,36 Гц, 1H), 7,74 (д, J=9,52 Гц, 1H), 7,08-7,01 (м, 4H), 4,87 (с, 1H), 4,58 9с, 1H), 3,72-3,50 (м, 5H), 2,80 (с, 2H), 2,68 (д, J=2,72 Гц, 2H), 2,50-2,32 (м, 5H).
N-((2S,3S)-4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2,3-дигидроксибутил)-6-(1-((R)-тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 79)
Стадия-1: N-(((4S,5S)-5-((3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-6-(1-((R)-тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид(3)
К раствору (R)-6-(1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты (I-141, 0,13 г, 0,471 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли DIPEA (0,25 мл, 1,41 ммоль), затем HATU (0,268 г, 0,706 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин с последующим добавлением ((4S,5S)-5-((3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанамина (A89, 0,140 г, 0,471 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию контролировали по расходованию исходных веществ (LC/MS) и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием 0-10% метанола в дихлорметане в качестве элюента с получением N-(((4S,5S)-5-((3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-6-(1-((R)-тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида A100 в виде белого твердого вещества. Выход: 0,22 г (83%) LC-MS (ES) m/z: 557,53 [M+H]+
Стадия-2: N-((2S,3S)-4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2,3-дигидроксибутил)-6-(1-((R)-тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид
К раствору N-(((4S,5S)-5-((3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-6-(1-((R)-тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (A100, 0,22 г, 39,49 ммоль) в метаноле (4 мл) добавляли 4M HCL в диоксане (2 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч После завершения реакции органический растворитель выпаривали и водный слой подщелачивали насыщ. NaHCO3 до pH-10 и водный слой экстрагировали DCM и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием 0-10% метанола в дихлорметане в качестве элюента с получением N-((2S,3S)-4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2,3-дигидроксибутил)-6-(1-((R)-тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида в виде белого твердого вещества. Выход: 0,10 г (49%). LC-MS (ES) m/z: 517,11 [M+H]+ 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm) δ 8,85 (с, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,19 (дд, J=11,40 Гц, 5,32Гц, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,64-7,59 (м, 2H), 7,08-7,01 (м, 4H), 5,07-5,03 (м, 1H), 4,88 (шир.с, 1H), 4,59 (шир.с, 1H), 4,03-3,99 (м, 2H), 3,98-3,92 (м, 1H), 3,87-3,81 (м, 1H), 3,72-3,50 (м, 5H), 3,32-3,28 (м, 1H), 2,79-2,66 (м, 5H), 2,49-2,32 (м,3H).
N-((2S,3S)-4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2,3-дигидроксибутил)-6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 80)
Стадия-1: N-(((4S,5S)-5-((3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (3)
К раствору 6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты (I-131, 0,15 г, 0,55 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли DIPEA (0,27 мл, 1,67 ммоль), затем HATU (0,250 г, 0,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин с последующим добавлением ((4S,5S)-5-((3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанамина (A89, 0,15 г, 0,55 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию контролировали по расходованию исходных веществ (LC/MS) и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием 0-10% метанола в дихлорметане в качестве элюента с получением N-(((4S,5S)-5-((3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида A101 в виде белого твердого вещества. Выход: 0,22 г (75%) LC-MS (ES) m/z: 528,53 [M+H]+
Стадия-2: N-((2S,3S)-4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2,3-дигидроксибутил)-6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид
К раствору N-(((4S,5S)-5-((3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (A101, 0,22 г, 0,41 ммоль) в метаноле (4 мл) добавляли 4M HCL в диоксане (2 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч После завершения реакции органический растворитель выпаривали и водный слой подщелачивали насыщ. NaHCO3 до pH-10 и водный слой экстрагировали DCM и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием 0-10% метанола в дихлорметане в качестве элюента с получением N-((2S,3S)-4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2,3-дигидроксибутил)-6-(1-((R)-тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида в виде белого твердого вещества. Выход: 0,032 г (18%). LC-MS (ES) m/z: 488,0 [M+H]+ 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm) δ 9,11 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,25-8,22 (дд, J=11,07 Гц, 5,68 Гц, 1H), 7,84 (д, J=7,12 Гц, 1H), 7,73 (д, J=9,64 Гц, 1H), 7,66 (д, J=9,52 Гц, 1H), 7,08-6,99 (м, 4H), 6,78 (с, 1H), 6,61 (д, J=7,04 Гц,1H), 4,87 (с, 1H), 4,58 (д, J=4,28 Гц, 1H), 3,71-3,50 (м, 5H), 3,49 (с, 3H), 3,32 (м, 1H), 2,79 (д, J=4,72 Гц, 2H), 2,73 (д, J=4,48 Гц, 2H), 2,63-2,50 (м, 1H).
N-((2S,3S)-4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2,3-дигидроксибутил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 81)
Стадия-3:N-(((4S,5S)-5-((3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (A102)
К раствору 6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты (I-109, 0,20 г, 0,82 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли DIPEA (0,43 мл, 2,47 ммоль), затем HATU (0,47 г, 1,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин с последующим добавлением ((4S,5S)-5-((3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанамина (A89, 0,27 г, 0,99 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию контролировали по расходованию исходных веществ (LC/MS) и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием 0-10% метанола в дихлорметане в качестве элюента с получением N-(((4S,5S)-5-((3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида A102 в виде белого твердого вещества. Выход: 0,30 г (72%) LC-MS (ES) m/z: 501,24 [M+H]+
Стадия-4: N-((2S,3S)-4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2,3-дигидроксибутил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид
К раствору N-(((4S,5S)-5-((3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (A102, 0,30 г, 0,60 ммоль) в метаноле (4 мл) добавляли 4M HCL в диоксане (2 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции, органический растворитель выпаривали и водный слой подщелачивали насыщ. NaHCO3 до pH-10 и водный слой экстрагировали DCM и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием 0-10% метанола в дихлорметане в качестве элюента с получением N-((2S,3S)-4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2,3-дигидроксибутил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида в виде белого твердого вещества. Выход: 0,06 г (21%). LC-MS (ES) m/z: 461,0 [M+H]+ 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm) δ 8,82 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,18 (с, 2H), 7,87 (с, 1H), 7,62-7,56 (м, 2H), 7,08-7,01 (м, 4H), 4,87 (д, J=5,68 Гц, 1H), 4,58 (д, J=4,96 Гц, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,71 (с, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,56-3,50 (м, 2H), 3,32-3,28 (м, 1H), 2,89 (д, J=4,8 Гц, 2H), 2,73 (д, J=5,0 Гц, 2H), 2,66-2,61 (м, 1H).
(S)-N-(3-(6-фтор-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 82)
LC-MS (ES) m/z: 449,24 [M+H]+ 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm) δ 8,85 (с, 1H), 8,54 (дд, J=5,24 Гц, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,62 (с, 2H), 7,26 (д, J=5,64 Гц, 1H), 7,13-7,09 (м, 2H), 5,92 (шир.с, 1H), 4,55-4,51 (м, 1H), 4,34-4,21 (м, 4H), 3,89 (с, 3H), 3,88-3,77 (м, 2H), 3,23-3,08 (м, 4H).
(S)-N-(3-(6-фтор-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(трифторметил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоксамид (Пример 83)
LC-MS (ES) m/z=438,18 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,89 (с, 1H), 8,49 (шир.с, 1H), 8,39 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,77 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,0 (т, J=6,3 Гц, 1H), 6,93-6,87 (м, 2H), 4,98 (шир.с, 1H), 3,93 (д, J=4,4 Гц, 1H), 3,58 (шир.с, 2H), 3,51-3,46 (м, 1H), 3,36 (шир.с, 1H), 2,84 (шир.с, 2H), 2,72-2,67 (м, 2H), 2,54 (шир.с, 2H).
(S)-N-(3-(6-фтор-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-2-карбоксамид (Пример 84)
LC-MS (ES) m/z=438,18 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,32 (с, 1H), 9,13 (с, 1H), 8,56 (шир.с, 2H), 7,03 (т, J=6,3 Гц, 1H), 6,94-6,87 (м, 2H), 4,97 (д, J=4,4 Гц, 1H), 3,92 (т, J=5,4 Гц, 1H), 3,59 (шир.с, 2H), 3,49-3,43 (м, 1H), 3,38-3,35 (м, 1H), 2,84 (шир.с, 2H), 2,74-2,67 (м, 2H), 2,55 (шир.с, 2H).
(S)-N-(3-(6-фтор-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксамид (Пример 85)
LC-MS (ES) m/z: 477,32 [M+H]+
(S)-6-(дифторметил)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 86)
LC-MS (ES) m/z: 401,43 [M+H]+
6-(дифторметил)-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 87)
LC-MS (ES) m/z: 405,46 [M+H]+
(R)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-N-метил-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 88)
LC-MS (ES) m/z: 433,27 [M+H]+ 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm) δ 9,14 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 7,69 (шир.с, 1H), 7,45 (д, J=9,44 Гц, 1H), 7,06-6,97 (м, 4H), 4,70 (д, J=15,76 Гц, 1H), 4,06-3,86 (м, 3H), 3,72-3,57 (м, 3H), 2,69-2,32 (м, 6H), 1,89-1,77 (м, 2H).
(R)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-N-метил-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-2-карбоксамид (Пример 89)
LC-MS (ES) m/z=434,21 [M+H]+. Примечание: соединение является ротамерным, появились два набора пиков. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,33 и 9,26 (с, 1H), 9,17 и 9,11 (с, 1H), 8,53 и 8,43 (с, 1H), 7,08 и 7,03 (шир.с, 3H), 6,94 и 6,91 (шир.с, 1H), 4,93 и 4,85 (шир.с, 1H), 4,13 (с, 1H), 4,02-3,99 (м, 2H), 3,83-3,77 (м, 2H), 3,64 (шир.с, 1H), 3,45-3,42 (м, 4H), 3,26 (шир.с, 1H), 3,1 (с, 1H), 2,81-2,74 (м, 2H), 2,56 (шир.с, 3H), 2,37 (шир.с, 2H). При более высокой температуре: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,2 (шир.с, 2H), 8,46 (с, 1H), 7,05 (шир.с, 4H), 4,63 (шир.с, 1H), 4,06 (шир.с, 2H), 3,82-3,35 (м, 6H), 3,19-3,15 (м, 2H), 2,65 (шир.с, 3H).
(R)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-N-метил-5-(трифторметил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксамид (Пример 90)
LC-MS (ES) m/z: 434,24 [M+H]+ 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm) δ 9,38 (шир.с, 1H), 7,52 (д, J=7,16 Гц, 1H), 7,27-7,21 (м, 5H), 5,72 (шир.с, 1H), 4,40 (шир.с, 3H), 3,72-3,60 (м, 2H), 3,44-3,15 (м, 9H).
(R)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-N-метил-6-(трифторметил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоксамид (Пример 91)
LC-MS (ES) m/z=434,24 [M+H]+. Примечание: соединение является ротамерным, появились два набора пиков. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,83 и 8,73 (с, 1H), 8,51 и 8,33 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,74 и 7,62 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,08-6,86 (м, 4H), 4,96 и 4,84 (д, J=4,7 Гц, 1H), 4,12-3,86 (м, 2H), 3,82-3,68 (м, 1H), 3,65-3,41 (м, 4H), 3,23 (шир.с, 1H), 3,1 (с, 2H), 2,81-2,72 (м, 2H), 2,56 (м, 1H), 2,36-2,34 (м, 1H). При более высокой температуре: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,67 (с, 1H), 8,35 (шир.с, 1H), 7,61 (шир.с, 1H), 7,05-6,9 (шир.с, 4H), 4,64 (шир.с, 1H), 4,05 (шир.с, 2H), 3,75-3,39 (м, 4H), 3,31-3,14 (м, 4H), 2,67 (шир.с, 3H).
(R)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-N-метил-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксамид (Пример 92)
LC-MS (ES) m/z: 446,28 [M+H]+ 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm) δ 9,00 (с, 1H), 8,77 (с, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,20 (д, J=4,96 Гц, 1H), 7,92 (д, J=6,80 Гц, 1H), 7,08-,93 (м, 4H), 5,01 (шир.с, 1H), 4,11-4,0 (м, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,80-3,63 (м, 2H), 3,48 (д, J=7,32 Гц, 3H), 3,37-3,26 (м, 1H), 3,09 (с, 2H), 2,81-2,57 (м, 4H), 2,40-2,32 (м, 2H).
(R)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-N-метил-6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксамид (Пример 93)
LC-MS (ES) m/z=473,38 [M+H]+. Примечание: соединение является ротамерным, появились два набора пиков. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,33 и 9,2 (с, 1H), 9,23 и 9,08 (с, 1H), 8,39 и 8,3 (с, 1H), 7,84 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,19-6,82 (м, 6H), 6,79 (д, J=7,1 Гц, 1H), 4,96 & 4,84 (шир.с, 1H), 4,12-4,01 (м, 1H), 3,84-3,75 (м, 1H), 3,64-3,58 (м, 1H), 3,47-3,4374 (м, 4H), 3,1 (шир.с, 2H), 2,82-2,68 (м, 4H), 2,59 (шир.с, 2H), 2,39-2,37 (м, 2H).
(R)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-N-метил-6-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксамид (Пример 94)
LC-MS (ES) m/z=473,38 [M+H]+. Примечание: соединение является ротамерным, появились два набора пиков. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,17 и 9,04 (с, 1H), 8,99 и 8,71 (с, 1H), 8,44-8,27 (м, 2H), 7,98 (шир.с, 1H), 7,08-6,92 (м, 4H), 6,54 (д, J=9,0 Гц, 1H), 5,0 & 4,84 (шир.с, 1H), 4,11-4,01 (м, 1H), 3,84-3,75 (м, 1H), 3,64 (шир.с, 1H), 3,55 (с, 3H), 3,49-3,44 (м, 3H), 3,09 (с, 2H), 2,81-2,73 (м, 2H), 2,59 (шир.с, 2H), 2,39 (шир.с, 2H).
(R)-6-(4-цианофенил)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-N-метилимидазо[1,2-a]пиразин-2-карбоксамид (Пример 95)
LC-MS (ES) m/z: 467,36 [M+H]+ 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm) δ 9,23-9,13 (шир.с, 2H), 8,36 (с, 1H), 8,21 (д, J=8,16 Гц, 2H), 7,95 (д, J=8,32 Гц, 2H), 7,08-6,89 (м, 4H), 4,98 (д, J=4,88 Гц, 1H), 4,13-4,03 (м, 2H), 3,86-3,78 (м, 1H), 3,64 (с, 1H), 3,49 (с, 3H), 3,31-3,24 (м, 1H), 3,10 (с, 2H), 2,81-2,58 (м, 5H), 2,39-2,32 (м, 2H).
Синтез N-(3-((2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)-2-гидроксипропил)-6-трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 96)
Стадия 1: Получение N-(3-((2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)(4-метоксибензил)амино)-2-гидроксипропил)-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (A106)
К раствору 6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты (I-102, 0,1 г, 0,43 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли 1-амино-3-((2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)(4-метоксибензил)амино)пропан-2-ол (I3, 0,17 г, 0,52 ммоль), N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид гидрохлорид (0,124 г, 0,651 ммоль), N, N-диизопропилэтиламин (0,17 г, 13,03 ммоль) и гидроксибензотриазол (0,088 г, 0,65 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и подщелачивали раствором бикарбоната натрия, затем экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали растворитель при пониженном давлении с получением сырого продукта. Соединение очищали с использованием колоночной хроматографии, используя 50% этилацетат/гексан в качестве элюента, с получением A106 в виде желтой липкой массы (0,08 г, 34,33%). MS (ESI) m/z=539,2 [M+H]+.
Стадия 2: Получение N-(3-((2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)-2-гидроксипропил)-6-трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 96)
Раствор N-(3-((2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)(4-метоксибензил)амино)-2-гидроксипропил)-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (A102, 0,08 г, 0,148 ммоль) в трифторуксусной кислоте (1 мл) нагревали при 120°C в течение 2 ч в микроволновой печи. Реакционную смесь концентрировали, подщелачивали раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении с получением сырого вещества. Соединение очищали колоночной хроматографией с использованием 7% метанол/дихлорметан в качестве элюента с получением указанного в заголовке примера 96 в виде белого твердого вещества (0,0085 г, 13,7%). 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm):δ 9,26 (с, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,38 (шир.с, 1H), 7,78 (с, J=9,2 Hz1H), 7,58 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,14 (с, 2H), 7,08-7,07 (м, 2H), 4,94 (д, J=4,8 Гц, 1H), 3,65-3,64 (м, 1H), 3,47-3,35 (м, 2H), 3,05-3,00 (м, 3H), 2,65 (с, 2H), 2,58-2,54 (м, 2H); MS (ESI) m/z 419,2 [M+H]+.
N-(3-((2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)-2-гидроксипропил)-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 97)
Стадия-4: N-(3-((2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)(4-метоксибензил)амино)-2-гидроксипропил)-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (7)
К раствору 6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты (I-123, 0,30 г, 1,21 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли DIPEA (0,60 мл, 3,63 ммоль), затем HATU (0,55 г, 1,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин с последующим добавлением 1-амино-3-((2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)(4-метоксибензил)амино)пропан-2-ола (I-3, 0,59 г, 1,81 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию контролировали по расходованию исходных веществ (LC/MS) и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием 0-10% метанол/дихлорметан в качестве элюента, с получением N-(3-((2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)(4-метоксибензил)амино)-2-гидроксипропил)-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (A107) Белое твердое вещество Выход: 0,35 г, 53%). LC-MS (ES) m/z: 555,19 [M+H]+
Стадия-5: N-(3-((2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)-2-гидроксипропил)-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид
К раствору N-(3-((2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)(4-метоксибензил)амино)-2-гидроксипропил)-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (A107, 0,20 г, 0,36 ммоль) в TFA (4 мл). Реакционную смесь перемешивали в микроволновой печи при 120°C. После завершения реакции органический растворитель выпаривали. Полученное сырое вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением N-(3-((2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)-2-гидроксипропил)-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида Пример 97 в виде не совсем белого твердого вещества Выход: 0,045 г (30%) LC-MS (ES) m/z: 435,20 [M+H]+ 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm) δ 8,43 (с, 1H), 8,32 (шир.с, 1H), 8,29 (с, 1H), 7,53 (д, J=9,28 Гц, 1H), 7,35 (д, J=9,28 Гц, 1H), 7,18 (д, J=3,08 Гц, 2H), 7,12 (д, J=2,92 Гц, 2H), 5,43 (шир.с, 1H), 3,96 (д, J=7,72 Гц, 1H), 3,80 (шир.с, 1H), 3,67 (шир.с, 1H), 3,44-3,32 (м, 5H), 3,15-3,10 (м, 2H), 2,81-2,67 (м, 5H), 1,77 (д, J=11,36 Гц, 2H), 1,68-1,62 (м, 2H).
6-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-N-(3-((2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 98)
Стадия 1: 6-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-N-(3-((2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)(4-метоксибензил)амино)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (A108)
К раствору 6-(1-ацетилпиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты (I-124, 0,75 г, 2,61 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли DIPEA (1,4 мл, 7,83 ммоль), затем HATU (1,48 г, 3,91 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин с последующим добавлением 1-амино-3-((2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)(4-метоксибензил)амино)пропан-2-ола (I-3, 1,28 г, 3,91 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию контролировали по расходованию исходных веществ (LC/MS) и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием 0-10% метанол/дихлорметан в качестве элюента с получением 6-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-N-(3-((2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)(4-метоксибензил)амино)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида A108 в виде желтого твердого вещества (0,80 г, 53%). LC-MS (ES) m/z: 496,24 [M+H]+
Стадия-2: 6-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-N-(3-((2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид
К раствору 6-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-N-(3-((2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)(4-метоксибензил)амино)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (A108, 0,140 г, 0,235 ммоль) в TFA (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в микроволновой печи при 120°C. После завершения реакции органический растворитель выпаривали. Полученное сырое вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением 6-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-N-(3-((2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида Пример 98 в виде не совсем белого твердого вещества Выход: 0,035 г (30%) LC-MS (ES) m/z: 476,25 [M+H]+ 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm) δ 8,44 (с, 1H), 8,39 (дд, J=9,02 Гц, 5,04 Гц, 1H), 8,29 (с, 1H), 7,53 (д, J=9,40 Гц, 1H), 7,34 (д, J=9,24 Гц, 1H), 7,20-7,13 (м, 4H), 5,43 (шир.с, 1H), 4,53 (д, J=12,4 Гц, 1H), 3,93 (д, J=4,84 ГЦ, 1H), 3,92-3,86 (м, 2H), 3,38-3,11 (м, 5H), 2,89-2,60 (м, 7H), 2,03 (с, 3H), 1,86 (т, J=13,32 Гц, 2H), 1,62-1,49 (м, 2H).
N-(3-((2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)-2-гидроксипропил)-6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 99)
Стадия-3: N-(3-((2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)(4-метоксибензил)амино)-2-гидроксипропил)-6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (A109)
К раствору 6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты (I-132, 0,28 г, 1,03 ммоль) в DMF (6 мл) добавляли DIPEA (0,51 мл, 3,11 ммоль), затем HATU (0,46 г, 1,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин с последующим добавлением 1-амино-3-((2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)(4-метоксибензил)амино)пропан-2-ола (5, 0,50 г, 1,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию контролировали по расходованию исходных веществ (LC/MS) и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием 0-10% метанол/дихлорметан в качестве элюента с получением N-(3-((2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)(4-метоксибензил)амино)-2-гидроксипропил)-6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (A109) в виде не совсем белого твердого вещества (0,15 г, 25%).
Стадия-4: N-(3-((2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)-2-гидроксипропил)-6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид
К раствору N-(3-((2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)(4-метоксибензил)амино)-2-гидроксипропил)-6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (A109, 0,150 г, 0,235 ммоль) в TFA (4 мл). Реакционную смесь перемешивали в микроволновой печи при 120°C. После завершения реакции органический растворитель выпаривали. Полученный сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением N-(3-((2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)-2-гидроксипропил)-6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида Пример 99 в виде не совсем белого твердого вещества Выход: 0,025 г (21%) LC-MS (ES) m/z: 458,0 [M+H]+ 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm) δ 9,14 (с, 1H), 8,56 (шир.с, 1H), 8,37 (с, 1H), 7,85 (д, J=7,12 Гц, 1H), 7,75 (д, J=9,48 Гц, 1H), 7,67 (д, J=9,56 Гц, 1H), 7,24 (д, J=3,12 Гц, 2H), 7,18 (дд, J=8,44 Гц, 5,36Гц, 2H), 6,79 (с, 1H), 6,62-6,60 (дд, J=7,04 Гц, 1,72 Гц,1H), 5,76 (шир.с, 1H), 4,01 (шир.с, 2H), 3,46 (с, 3H), 3,42-3,40 (м, 2H), 3,27-3,21 (м, 2H), 3,13-3,03 (м, 3H), 2,89 (т, J=11,80 Гц, 1H).
Синтез N-(4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-1-гидроксибутан-2-ил)-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 100)
К раствору 6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты (I-102, 0,043 г, 0,18 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли N, N-диизопропилэтиламин (0,19 г, 0,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 минут. 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксид (0,07 г, 0,2 ммоль) добавляли в реакционную смесь и далее реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут при 0°C. TFA соль 2-амино-4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)бутан-1-ола (I4, 0,299 г, 2,475 ммоль) добавляли в реакционную смесь. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре или 16 часов. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали ледяной водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали с получением сырого остатка. Сырой остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, используя этилацетат/н-гексан в качестве элюента, с получением N-(4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-1-гидроксибутан-2-ил)-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида в виде не совсем белого твердого вещества (0,01 г , 11%). 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm):δ 9,26 (с, 1H), 8,36 (д, 1H, J=4,4 Гц), 8,20-8,09 (м, 1H), 7,76 (т, 1H, J=8,4 Гц), 7,56 (д, 1H, J=9,6 Гц), 7,13-6,99 (м, 4H), 4,86 (с, 1H), 4,12-3,97 (м, 2H), 3,87 (с, 1H), 3,44 (с, 2H), 3,21 (с, 1H), 2,90 (с, 3H), 2,05-1,99 (м, 2H), 1,33 (с, 1H), 0,86 (д, 1H, J=6 Гц); MS (ESI) m/z=433,2 [M+H]+.
N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 101)
Пример 101 в виде не совсем белого твердого вещества (0,025 г, 14,5%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7,76 (т, J=5,2Гц, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,04-7,07 (м, 3H), 6,98-7,00 (м, 1H), 4,84 (д, J=4,4Гц, 1H), 3,94 (т, J=5,6Гц, 2H), 3,79-3,83 (м, 1H), 3,58 (с, 2H), 3,33-3,39 (м, 1H), 3,16-3,22(м, 1H), 2,80-2,81 (м, 2H), 2,71-2,76 (м, 1H), 2,64-2,70 (м, 3H), 2,40-2,45 (м, 2H), 1,79-1,85 (м, 4H). LC-MS (ES) m/z=355,5 [M+H]+.
N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 102)
Пример 102 получали в соответствии со способом, описанным для примера 1, исходя из кислоты (I-177, 0,15 г, 0,83 ммоль) и (I1, 0,15 г, 0,7 ммоль) в виде не совсем белого твердого вещества. (0,015 г, 5,8%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7,75 (т, J=5,2 Гц, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,06-7,07 (м, 3H), 7,00-7,04 (м, 1H), 4,86 (шир.с, 1H), 4,03-4,06 (м, 1H), 3,81-3,82 (м, 1H), 3,54-3,59 (м, 2H), 3,44-3,49 (м, 1H), 3,33-3,39 (м, 1H), 3,16-3,22 (м, 1H), 2,77-2,80 (м, 2H), 2,59-2,75 (м, 4H), 2,02-2,05 (м, 1H), 1,87-1,91 (м, 1H), 1,44-1,54 (м, 1H), 1,00 (д, J=6,4Гц, 3H)- 2 алифатических протона сливаются. MS (ESI) m/z=369,3 [M+H]+.
N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-7-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 103)
Пример 103 получали в соответствии со способом, описанным для примера 1, исходя из кислоты (I-178, 0,15 г, 0,83 ммоль) и (I1, 0,15 г, 0,7 ммоль) в виде не совсем белого твердого вещества (0,02 г, 6,6%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7,76 (шир.с, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,02-7,09 (м, 3H), 7,02-7,09 (м, 1H), 4,83 (шир.с, 1H), 4,02-4,06 (м, 1H), 3,82 (шир.с, 2H), 3,59 (шир.с, 1H), 3,44-3,49 (м, 1H), 3,32-3,37 (м, 1H), 3,18-3,21 (м, 1H), 2,76-2,87 (м, 2H), 2,59-2,72 (м, 5H), 2,02-2,05 (м, 2H), 1,89-1,90 (м, 1H), 1,44-1,54 (м, 1H), 1,00 (д, J=6,4Гц, 3H). MS (ESI) m/z=369,2 [M+H]+.
6-циклопропил-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 104)
Пример 104 получали в соответствии со способом, описанным для примера 1, исходя из кислоты (I-185, 0,29 г, 1,4 ммоль) и (I2, 0,29 г, 1,4 ммоль) в виде не совсем белого твердого вещества (0,01 г, 8,7%). Соединение выделяли в виде соли TFA, поскольку TFA использовали в качестве одного из элюентов. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9,79 (шир, 1H), 8,2 (шир, 1H), 7,75 (шир, 1H), 7,27-7,18 (м, 4 H), 5,80 (шир, 1H), 4,52 (шир, 1H), 4,36 (шир, 1H), 4,17 (шир, 2H), 3,78-3,73 (м, 2H), 3,37 (с, 3H), 3,25-3,32 (м, 1H), 3,14-2,89 (м, 4H), 2,75 (шир, 1H), 2,01 (шир, 1H), 1,69 (д, 1H, J=6,8 Гц), 1,22 (шир, 1H), 0,68 (шир, 1H), 0,46 (д, 2H, J=7,2 Гц), 0,21 (т, 2H, J=9,6 Гц). MS (ESI) m/z=395,2 (M+H)+.
N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-7-пропил-5,6,7,8 тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 105)
К перемешиваемому раствору 7-пропил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты (I-191, 0,09 г, 0,43 ммоль) в DMF (6 мл) добавляли соединение (I1, 0,095 г, 0,46 ммоль), затем DIPEA (0,22 мл, 1,29 ммоль), HATU (0,24 г, 0,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистку проводили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением в виде белого твердого вещества (0,05 г, 29%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7,42 (с, 1H), 7,02-7,08 (м, 4H), 6,98-7,02 (м, 1H), 4,85 (шир.с, 1H), 4,06-4,09 (м, 1H), 3,75-3,85 (м, 2H), 3,55-3,60 (м, 2H), 3,32-3,33 (м, 1H), 3,20 (м, 1Н сливается с пиком DMSO-H2O), 2,65-2,82 (м, 5H), 1,95-2,05 (м, 1H), 1,65-1,75 (м, 1H), 1,50-1,65 (м, 2H), 1,25-1,35 (м, 1H), 1,10-1,20 (м, 1H), 0,90-0,92 (м, 3H), 0,65-0,75 (м,1H), 0,41-0,43 (м, 1H), 0,16-0,17 (м, 1H); MS (ESI) m/z=397,2 (M+H)+.
N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-пропил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 106)
Пример 106 получали в соответствии со способом, описанным для примера 105, исходя из кислоты (I-189, 0,05 г, 0,24 ммоль) и (I-1, 0,74 г, 0,36 ммоль) в виде не совсем белого твердого вещества (0,007 г, 7%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7,91 (шир.с, 1H), 7,44-7,50 (м, 1H), 7,14-7,24 (м, 3H), 5,40-5,82 (шир.с, 1H), 3,90-4,30 (м, 3H), 3,52-3,72 (м, 2H), 3,20-3,49 (м, 2H находится по пиком DMSO-H2O), 2,65-2,83 (м, 5H), 1,81-2,06 (м, 2H), 1,58-1,67 (м, 1H), 1,45-1,55 (м, 1H), 1,30-1,40 (м, 2H), 0,83-0,94 (м, 3H), 0,65-0,75 (м,1H), 0,41-0,45 (м, 1H), 0,20-0,21 (м, 1H): MS (ESI) m/z=397,3 (M+H)+.
(R)-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-метокси-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 107a) и (S)-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-метокси-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 107b)
Пример 107a и 107b получали в соответствии со способом, описанным для примера 105, исходя из кислоты (I-186, 0,4 г, 2,0 ммоль) и (I2, 0,516 г, 2,0 ммоль), в виде белых твердых веществ после очистки с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием хиральной колонки Пример 107a (0,020 г, 5,1%) и Пример 107b (0,045 г, 12,5%).
Пример 1077a
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,77 (т, J=5,4 Гц, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,08-7,06 (м, 3H), 7,00-6,99 (м, 1H), 4,86 (с, 1H), 4,08-4,00 (м, 2H), 3,83-3,82 (м, 2H), 3,58 (с, 2H), 3,39-3,18 (м, 4H), 2,86-2,80 (м, 2H), 2,76-2,61 (м, 4H), 2,48-2,41 (м, 2H)2,11-2,05 (м, 1H), 1,94-1,90 (м, 1H). MS (ESI) m/z=385,2[M+H]+.
Пример 107b
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,77 (шир.с, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,07 (шир.с, 3H), 7,00 (шир.с, 1H), 4,89 (шир.с, 1H), 4,04 (шир.с, 2H), 3,82 (шир.с, 2H), 3,64 (с, 2H), 3,45-3,18 (м, 6H), 2,84 -2,67 (м, 6H), 2,11-2,10 (м, 1H), 1,94-1,87 (м, 1H). MS (ESI) m/z=385,2[M+H]+.
N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-изопропил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 108)
Пример 108 получали в соответствии со способом, описанным для примера 105, исходя из кислоты (I-178, 0,44 г, 2,12 ммоль) и (I2, 0,52 г, 2,54 ммоль), в виде не совсем белого твердого вещества (0,125 г, 15%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,64 (с, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,32-7,22 (м, 3H), 7,18 (д, J=6,8 Гц, 1H), 4,94 (д, J=4,4 Гц, 1H), 4,60-4,46 (м, 1H), 4,42-4,28 (м, 2H), 4,26-4,14 (м, 1H), 3,78-3,62 (м, 3H), 3,42-3,24 (м, 4H), 3,22-3,10 (м, 2H), 3,02-2,92 (м, 1H), 2,86-2,75 (м, 1H), 2,06-1,98 (м, 1H), 1,82-1,72 (м, 1H), 1,69-1,50 (м, 2H), 0,94 (д, J=6,8 Гц, 6H). MS (ESI) m/z=397,3 [M+H]+.
N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-7-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 109)
Пример 109 получали в соответствии со способом, описанным для примера 105, исходя из кислоты (I-180, 0,1 г, 0,41 ммоль) и (I1, 0,13 г, 0,61 ммоль), в виде не совсем белого твердого вещества (0,016 г, 9,5%). Соединение выделяли в виде соли TFA, поскольку TFA использовали в качестве одного из элюентов. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): (TFA соль) δ 9,76 (шир.с, 1H), 8,31 (шир.с, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,33-7,35 (м, 4H), 7,23-7,25 (м, 4H), 7,15-7,19 (м, 1H), 5,83(шир.с, 1H), 4,32-4,36 (м, 1H), 4,13-4,18(м, 2H), 4,03-4,074 (м, 2H), 3,26-3,45 (м, 6H), 3,07-3,11 (м, 4H), 2,92-2,95(м, 2H). MS (ESI) m/z=431,3 [M+H]+.
N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 110)
Пример 110 получали в соответствии со способом, описанным для примера 105, исходя из кислоты (I-181, 0,26 г, 1,074 ммоль) и (I1, 0,243 г, 1,182 ммоль), в виде белого твердого вещества (0,225 г, 49%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,60 (шир.с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,40-7,33 (м, 4H), 7,31-7,21 (м, 4H), 7,20-7,16 (м, 1H), 4,60-4,48 (м, 1H), 4,42-4,34 (м, 2H), 4,24-4,15 (м, 1H), 4,06 (т, J=12 Гц, 1H), 3,80-3,62 (м, 1H), 3,50-3,42 (м, 1H), 3,38-3,34 (м, 2H), 3,32-3,26 (м, 2H), 3,22-3,12 (м, 2H), 3,06-2,96 (м, 3H), 2,20-2,10 (м, 2H). MS (ESI) m/z =431,2 [M+H]+.
N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 111)
Пример 11 получали в соответствии со способом, описанным для примера 105, исходя из кислоты (I-180, 0,1 г, 0,41 ммоль) и (I1, 0,1 г, 0,49 ммоль), в виде белого твердого вещества (0,044 г, 25%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7,78 (т, J=5,2 Гц, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,08 (д, J=3,2 Гц, 3H), 7,02-6,98 (м, 1H), 4,86 (шир.с, 1H), 4,28-4,20 (м,1H), 3,90-3,80 (м, 2H), 3,77 (с, 3H), 3,62-3,56 (м, 2H), 3,44-3,34 (м, 2H), 3,24-3,12 (м, 3H), 2,84-2,80 (м, 2H), 2,78-2,66 (м, 4H), 2,16-2,08 (м, 1H), 1,98-1,86 (м, 1H). MS (ESI) m/z =435,2 [M+H]+.
N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-фенил-5,6-дигидро-8H-имидазо[2,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксамид (Пример 112)
Пример 112 получали в соответствии со способом, описанным для примера 105, исходя из кислоты (I-193, 0,2 г, 0,8 ммоль) и (I2, 0,329 г, 1,6 ммоль), в виде белого твердого вещества (0,033 г, 9,3%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7,86 (с, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,46-7,42 (м, 2H), 7,39-7,35 (м, 3H), 7,07 (шир.с, 3H), 7,00 (шир.с, 1H), 5,01-4,99 (м, 1H), 4,91-4,82 (м, 3H), 4,37-4,34 (м, 1H), 3,98 (т, J=12 Гц, 1H), 3,82 (шир.с, 1H), 3,59 (с, 2H), 3,36-3,22 (м, 2H), 2,86-2,81 (м, 3H), 2,77-2,64 (м, 2H). MS (ESI) m/z=433,4[M+H]+.
N-(3-(3, 4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-7-изопропил-5, 6, 7, 8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-2-карбоксамид (Пример 113)
Пример 113 получали в соответствии со способом, описанным для примера 105, исходя из кислоты (I-192, 0,1 г, 0,47 ммоль) и (I1, 0,12 г, 0,574 ммоль), в виде белого твердого вещества (0,02 г, 10%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,41-7,42 (м, 2H), 7,10-7,12 (м, 3H), 6,99 (д, J=5,2 Гц, 1H), 3,79-3,82 (м, 1H), 3,75 (с, 2H), 3,59-3,67 (м, 3H), 3,40-3,47 (м,1H), 2,89-2,96 (м, 6H), 2,73 (т, J=5,6 Гц, 1H), 2,58 (д, J=6,4 Гц, 2H),1,13 (д, J=7,2 Гц, 6H); MS (ESI) m/z=398,0 (M+H)+.
N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 114)
К перемешиваемому раствору 6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты (I-178, 0,64 г, 2,74 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли (S)-1-амино-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)пропан-2-ол (I2, 0,68 г, 3,28 ммоль) и триэтиламин (1,14 мл, 8,21 ммоль). Затем реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли T3P (2,78 мл, 4,38 ммоль) при той же температуре. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции, реакционную смесь промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистку осуществляли с помощью препаративной ВЭЖХ с получением примера 114 в виде белого твердого вещества (0,032 г, 3%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7,8 (т, J=5,2 Гц, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,10-6,98 (м, 4H), 4,85 (шир.с, 1H), 4,35-4,28 (м, 1H), 3,97 (т, J=10,4 Гц, 1H), 3,86-3,78 (м, 1H), 3,58 (с, 2H), 3,42-3,32 (м, 1H), 3,24-3,12 (м, 3H), 2,88-2,78 (м, 4H), 2,69-2,61 (м, 3H), 2,2-2,12 (м, 1H), 1,95-1,82 (м, 1H). MS (ESI) m/z=423,2 [M+H]+.
N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 115)
Пример 15 получали в соответствии со способом, описанным для примера 114, исходя из кислоты (I-89, 0,1 г, 0,39 ммоль) и (I2, 0,1 г, 0,46 ммоль), в виде белого твердого вещества (0,017 г, 10%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7,80 (т, J=5,6 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,42-7,36 (м, 2H), 7,17 (т, J=8,8 Гц, 2H), 7,10-7,04 (м, 3H), 7,02-6,98 (м, 1H), 4,87 (д, J=3,6 Гц, 1H), 4,28-4,18 (м,1H), 3,94 (т, J=12 Гц, 1H), 3,88-3,80 (м,1H), 3,60 (с, 2H), 3,42-3,16 (м, 5H), 2,90-2,80 (м, 4H), 2,78-2,70 (м, 1H), 2,68-2,62 (м, 1H), 2,14-2,02 (м, 2H). MS (ESI) m/z =449,2 [M+H]+.
N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(4-фторфенил)-5,6-дигидро-8H-имидазо[2,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксамид (Пример 116)
К перемешиваемому раствору 6-(4-фторфенил)-5,6-дигидро-8H-имидазо[2,1-c][1,4]оксазин-2-карбоновой кислоты (11, 0,3 г 1,14 ммоль) в DMF (4 мл), добавляли HATU (0,652 г, 1,71 ммоль) и DIPEA (0,99 мл, 5,72 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем добавляли (S)-1-амино-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)пропан-2-ол (12, 0,353 г, 1,71 ммоль), растворенный в DMF (2 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения, выпаривали растворитель из реакционной смеси с получением остатка. Этот остаток разбавляли водой и экстрагировали 10%MeOH в DCM (3 раза). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого вещества. Это сырое вещество очищали с помощью combiflash, используя 5,0% MeOH в DCM в качестве элюента. Требуемые фракции концентрировали при пониженном давлении и снова очищали препаративной ВЭЖХ с получением N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(4-фторфенил)-5,6-дигидро-8H-имидазо[2,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксамида в виде не совсем белого твердого вещества. Выход: 0,062 г (12%) LC-MS (ES) m/z=451,16 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,14 (шир.с, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,53 (дд, J=8,0, 5,6 Гц, 2H), 7,29-7,17 (м, 6H), 5,87 (шир.с, 1H), 5,06-4,92 (м, 3H), 4,59-4,51 (м, 1H), 4,42-4,32 (м, 3H), 4,17 (шир.с, 2H), 4,03 (т, J=11,6 Гц, 1H), 3,68 (шир.с, 1H), 3,32 (шир.с, 3H), 3,21-3,08 (м, 2H).
N-((2S,3S)-4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2,3-дигидроксибутил)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 117)
Стадия-1: N-(((4S,5S)-5-((3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (A110)
К перемешиваемому раствору 6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты (I-183A, 0,4 г 1,69 ммоль) в DMF (3 мл), добавляли HATU (0,966 г, 2,54 ммоль) и DIPEA (0,88 мл, 5,08 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем добавляли ((4S,5S)-5-((3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанамин (A89, 0,467 г, 1,69 ммоль), растворенный DMF (2 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом (3 раза). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого вещества. Это сырое вещество очищали с помощью combiflash, используя 4,5% MeOH в DCM в качестве элюента. Требуемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением N-(((4S,5S)-5-((3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (A110) в виде коричневого липкого твердого вещества. Выход: 0,42 г (48%) LC-MS (ES) m/z=493,28 [M+H]+.
Стадия-2: N-((2S,3S)-4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2,3-дигидроксибутил)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид
К перемешиваемому раствору N-(((4S,5S)-5-((3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (3, 0,4 г 0,81 ммоль) в MeOH (3 мл) при 0°C, 4 н HCl в диоксане добавляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения, выпаривали растворитель из реакционной смеси с получением остатка. Этот остаток гасили раствором NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом (3 раза). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого вещества. Это сырое вещество промывали диэтиловым эфиром и в высоковакуумном насосе с получением N-((2S,3S)-4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2,3-дигидроксибутил)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида в виде белого твердого вещества. Выход: 0,124 г (32%) LC-MS (ES) m/z=453,18 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,76 (т, J=2,5 Гц, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,09-7,0 (м, 4H), 4,8 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,53 (д, J=4,8 Гц, 1H), 4,33 (дд, J=12,0, 4,7 Гц, 1H), 3,99 (т, J=11,8 Гц, 1H), 3,64-3,56 (м, 4H), 3,43-3,4 (м, 1H), 3,21-3,19 (м, 2H), 2,91-2,84 (м, 2H), 2,78 (шир.с, 2H), 2,72-2,66 (м, 2H), 2,62-2,6 (м, 2H), 2,19-2,16 (м, 1H), 1,93-1,9 (м, 1H).
6-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид- Изомер-1 (Пример 118B)
Стадия-1: метил 6-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилат (I196A и I196B)
К раствору метил 6-(пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата (I-, 1,20 г, 4,55 ммоль) в DCM (25 мл) при 0°C добавляли TEA (1,90 мл, 13,67 ммоль) и ацетилхлорид (0,48 мл, 6,82 ммоль) добавляли и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции разбавляли DCM и промывали водой, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого вещества, которое очищали препаративной ВЭЖХ с получением метил 6-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата 6 в виде белого твердого вещества. Выход: 0,25 г (15%) LC-MS (ES) m/z: 306,12 [M+H]+. которое очищали с помощью хиральной ВЭЖХ с получением метил 6-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата I196 : I196A и I196B и 2 в виде белого твердого вещества. (Пик-1) Выход: 0,090 г и (Пик-2) Выход: 0,12 г.
Стадия-2: 6-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновая кислота (I197A)
К перемешиваемому раствору метил 6-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата (I196A, 0,09 г, 0,29 ммоль) в (6 мл) THF:MeOH:H2O (2:1:1) добавляли LiOH (0,022 г, 0,92 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. После завершения реакции органический растворитель выпаривали и водный слой подкисляли 1н HCl до pH 3-4 и водный слой концентрировали с получением сырого вещества как 6-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновая кислота I197A в виде белого твердого вещества. Выход: 0,09 г (сырое вещество) LC-MS (ES) m/z: 292,16 [M+H]+
Стадия-3: 6-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 118A)
К раствору 6-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты (I197A, 0,09 г, 0,30 ммоль) в DMF (6 мл) добавляли DIPEA (0,15 мл, 0,90 ммоль), затем HATU (0,12 г, 0,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин с последующим добавлением (S)-1-амино-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)пропан-2-ола (8, 0,092 г, 0,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию контролировали по расходованию исходных веществ (LC/MS) и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием 0-10% метанол/дихлорметан в качестве элюента с получением 6-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида 118A в виде белого твердого вещества (0,015 г, 8%). LC-MS (ES) m/z: 480,37 [M+H]+ 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm) δ 7,79 (шир.с, 1H), 7,44 (д, J=2,16 Гц, 1H), 7,08-7,02 (м, 4H), 4,89 (шир.с, 1H), 4,42 (д, J=Гц, 1H), 4,11-4,07 (дд, J=7,84 Гц, 1H), 3,83 (д, J=11,64 Гц, 2H), 3,71-3,65 (м, 1H), 3,59 (шир.с, 2H), 3,38-3,19 (м, 2H), 3,00-2,93 (м, 1H), 2,82-2,61 (м, 5H), 2,46-2,32 (м,4H), 1,98 (с, 4H), 1,78-1,51 (м, 5H), 1,23-1,02 (м, 3H).
Стадия-4: 6-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновая кислота (I197B)
К перемешиваемому раствору метил 6-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата (I196B 0,12 г, 0,393 ммоль) в (6 мл) THF:MeOH:H2O (2:1:1) добавляли LiOH (0,028 г, 1,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. После завершения реакции органический растворитель выпаривали и водный слой подкисляли 1н HCl до pH 3-4 и водный слой концентрировали с получением сырого вещества в виде 6-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты I197B в виде белого твердого вещества. Выход: 0,12 г (сырое вещество) LC-MS (ES) m/z: 292,16 [M+H]+.
Стадия-5: 6-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 118B)
К раствору 6-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты (I197B 0,12 г, 0,41 ммоль) в DMF (6 мл) добавляли DIPEA (0,20 мл, 1,23 ммоль), затем HATU (0,17 г, 0,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин с последующим добавлением (S)-1-амино-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)пропан-2-ола (8, 0,120 г, 0,61 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию контролировали по расходованию исходных веществ (LC/MS) и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием 0-10% метанол/дихлорметан в качестве элюента с получением 6-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида Пример 118B в виде белого твердого вещества (0,025 г, 13%). LC-MS (ES) m/z: 480,34 [M+H]+ 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm) δ 7,82 (шир.с, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,11-7,04 (м, 4H), 4,91 (шир.с, 1H), 4,42 (д, J=12,20 Гц, 1H), 4,09 (д, J=7,84 Гц, 1H), 3,84 (д, J=12,72 Гц, 2H), 3,71-3,61 (м, 2H), 3,38-3,28 (м, 2H), 3,07-2,77 (м, 5H), 2,66-2,59 (м, 5H), 1,98 (м,4H), 1,78-1,52 (м, 5H), 1,23-1,10 (м, 3H).
N--3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-N-метил-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример-119)
К перемешиваемому раствору 6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты (I-187, 0,2 г 0,85 ммоль) в DMF (3 мл), добавляли HATU (0,487 г, 1,28 ммоль) и DIPEA (0,74 мл, 4,27 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем добавляли (S)-1-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-3-(метиламино)пропан-2-ол (I-5, 0,225 г, 1,02 ммоль), растворенный DMF (2 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого вещества. Это сырое вещество очищали с помощью combiflash, используя 3% MeOH в DCM в качестве элюента. Требуемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением N-((R)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-N-метил-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида в виде белого твердого вещества. Выход: 0,20 г (53%) LC-MS (ES) m/z=437,28 [M+H]+. Примечание: соединение является ротамерным, появились два набора пиков. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,52 (с, 1H), 7,09-7,01 (м, 4H), 5,56 (шир.с, 1H), 4,75 (шир.с, 1H), 4,29 (шир.с, 1H), 4,03 (шир.с, 1H), 3,93 (шир.с, 2H), 3,73 (шир.с, 1H), 3,57 (шир.с, 2H), 3,47 (шир.с, 1H), 3,13 (шир.с, 2H), 2,97 (с, 2H), 2,76 (шир.с, 4H), 2,69 (д, J=4,8 Гц, 2H), 2,44 (д, J=5,7 Гц, 3H), 2,15 (шир.с, 1H), 1,87 (шир.с, 1H). При более высокой температуре: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,48 (с, 1H), 7,08 (д, J=4,1 Гц, 3H), 7,01 (д, J=4,3 Гц, 1H), 4,93 (шир.с, 1H), 4,33-4,28 (м, 1H), 4,03-3,94 (м, 2H), 3,84 (шир.с, 1H), 3,62 (с, 2H), 3,53 (шир.с, 1H), 3,12 (шир.с, 2H), 2,89-2,85 (м, 1H), 2,79-2,74 (м, 5H), 2,5 (с, 3H), 2,19-2,16 (м, 1H), 1,93-1,89 (м, 1H).
(R)-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 120A и 120B)
Стадия-:1 этил 6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилат (2)
К перемешиваемому раствору этил 6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата (0,7 г, 2,58 ммоль) в MeOH (25 мл) добавляли формиат аммония (0,48 г , 7,76 ммоль), затем 10% Pd/C (0,21 г). Реакционную смесь нагревали в течение 16 ч при 100°С. после завершения реакции смесь фильтровали через слой целита и промывали EtOAC. Фильтрат промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученное сырое вещество очищали с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ с получением этил 6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата I97A и B в виде белого твердого вещества Выход: I97A 0,12 г, (17%) и I97B 0,08 г, (11%). LC-MS m/z: 275,17 [M+H]+.
Стадия-2: 6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновая кислота (I-184-A)
К перемешиваемому раствору этил 6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата (I-197A, 0,12 г, 0,43 ммоль) в (6 мл) THF:MeOH:H2O (2:1:1) добавляли LiOH (0,05 г, 1,31 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. После завершения реакции органический растворитель выпаривали и водный слой подкисляли 1н HCl до pH 3-4 и водный слой концентрировали с получением сырого вещества как 6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновая кислота I-184A в виде не совсем белого твердого вещества. Выход: 0,12 г (сырое вещество) (91%) LC-MS (ES) m/z: 247,08 [M+H]+.
Стадия-3: (R)-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 120 A)
К раствору 6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты (I-184A, 0,12 г, 0,48 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли DIPEA (0,25 мл, 1,46 ммоль), затем HATU (0,27 г, 0,73 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин с последующим добавлением (S)-1-амино-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)пропан-2-ола (I2, 0,12 г, 0,06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию контролировали по расходованию исходных веществ и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением (R)-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида Пример 120A в виде не совсем белого твердого вещества Выход: 0,009 г, (4%). LC-MS (ES) m/z: 435,35 [M+H]+. 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm)- δ 7,80 (дд, J=11,16 Гц, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,09 (д, J=3,68 Гц, 3H), 7,02 (шир.с, 1H), 4,90 (д, J=4,60 Гц, 1H), 4,27-4,22 (дд, J=12,36 Гц, 5,12 Гц, 1H), 3,89-3,83 (м, 2H), 3,78 (с, 3H), 3,59 (с, 2H), 3,39-3,17 (м, 5H), 2,82-2,62 (м, 6H), 2,13 (д, J=11,56 Гц, 1H), 1,95-1,89 (м, 1H).
Стадия-2: 6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновая кислота I-184B
К перемешиваемому раствору этил 6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата (5, 0,08 г, 0,32 ммоль) в (6 мл) THF:MeOH:H2O (2:1:1) добавляли LiOH (0,04 г, 0,97 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. После завершения реакции органический растворитель выпаривали и водный слой подкисляли 1н HCl до pH 3-4 и водный слой концентрировали с получением сырого вещества в виде 6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты I-184B в виде не совсем белого твердого вещества. Выход: 0,08 г сырой (93%) LC-MS (ES) m/z: 247,08 [M+H]+.
Стадия 3: (S)-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 120B)
К раствору 6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты (I-184B, 0,18 г, 0,32 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли DIPEA (0,17 мл, 0,97 ммоль), затем HATU (0,27 г, 0,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин с последующим добавлением (S)-1-амино-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)пропан-2-ола (I2, 0,08 г, 0,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию контролировали по расходованию исходных веществ и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (S)-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид Пример 120B в виде не совсем белого твердого вещества Выход: 0,019 г, (13%). LC-MS (ES) m/z: 435,40 [M+H]+. 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm)- δ 7,81 (дд, J=11,20 Гц, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,09 (д, J=4,60 Гц, 3H), 7,02 (д, J=4,52 Гц, 1H), 4,90 (д, J=4,52 Гц, 1H), 4,27-4,22 (дд, J=12,36 Гц, 5,12 Гц, 1H), 3,88-3,80 (м, 2H), 3,78 (с, 3H), 3,59 (с, 2H), 3,39-3,18 (м, 3H), 2,82-2,64 (м, 6H), 2,49-2,42 (м, 2H), 2,14-2,12 (м, 1H), 1,95-1,89 (м, 1H).
(R)-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 121А и 121B)
Стадия-1: этил (R)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилат (I-96B) (пик 1) и этил (S)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилат (I-96A) (пик 2)
К перемешиваемому раствору этил 6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата (10,0 г 38,75 ммоль) в THF 200 мл, добавляли PtO2 (1,4 г, 6,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере H2 в течение 48 ч. После завершения, реакционную смесь фильтровали через слой целита и выпаривали фильтрат с получением сырого вещества. Этот сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии, используя 30% этилацетат в гексане в качестве элюента. Требуемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением соединения. Это соединение очищали с помощью хиральной ВЭЖХ с получением этил (R)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата (I-96A) в виде черного твердого вещества. Выход: 3,2 г (31%) LC-MS (ES) m/z=263,24 [M+H]+ и этил (S)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилат (I-96B) в виде черного твердого вещества. Выход: 3,4 г (33,4%) LC-MS (ES) m/z=263,24 [M+H]+.
Стадия-2: (R)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновая кислота (I-183 A)
К перемешиваемому раствору этил (R)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата (4, 3,0 г 11,45 ммоль) в MeOH:THF:H2O (1:1:1) 30 мл, добавляли LiOH.H2O (0,961 г, 22,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. После завершения, выпаривали растворитель из реакционной смеси с получением остатка. Этот остаток разбавляли водой и дважды промывали диэтиловым эфиром. Затем водный слой подкисляли 1 н. HCl и концентрировали досуха при пониженном давлении с получением (R)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты (I-183A) в виде белого липкого твердого вещества. Выход: 2,3 г (79%) LC-MS (ES) m/z=235,22 [M+H]+.
I-183B получали с использованием способа, аналогичного для синтеза I-183A.
Стадия-3: (R)-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 121A)
К перемешиваемому раствору (R)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты (6, 2,1 г 8,97 ммоль) в DMF 15 мл, добавляли HATU (5,1 г, 13,46 ммоль) и DIPEA (4,69 мл, 26,92 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем добавляли (S)-1-амино-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)пропан-2-ол (5, 2,77 г, 13,46 ммоль), растворенный в DMF 5 мл, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения, выпаривали растворитель из реакционной смеси с получением остатка. Этот остаток разбавляли водой и экстрагировали 10%MeOH в DCM (3 раза). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого вещества. Это сырое вещество очищали с помощью combiflash, используя 5,0% MeOH в DCM в качестве элюента. Требуемые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением (R)-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида Пример 121A в виде белого твердого вещества. Выход: 1,4 г (37%) LC-MS (ES) m/z=423,17 [M+H]+. H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,82 (т, J=5,5 Гц, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,09-7,01 (м, 4H), 4,89 (шир.с, 1H), 4,32 (дд, J1-3=12,4 Гц, J1-2=5,2 Hz 1H), 3,98 (т, J=10,7 Гц, 1H), 3,83 (шир.с, 1H), 3,59 (с, 2H), 3,37 (м, 1H), 3,21 (м, 2H), 2,82-2,62 (м, 7H), 2,45 (шир.с, 1H), 2,16 (шир.с, 1H), 1,9 (м, 1H).
Аналогично, (S)-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид Пример 121B получали с использованием вышеуказанного протокола.
(R)-6-бром-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 122)
Стадия- 1: 6-бромимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновая кислота (2)
К перемешиваемому раствору этил 6-бромимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата (I-6, 10,0 г 37,17 ммоль) в (200 мл) THF:MeOH:H2O (2:1:1) добавляли LiOH (2,67 г, 111,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. После завершения реакции, органический растворитель выпаривали и водный слой подкисляли 1н HCl до pH 3-4 и водный слой концентрировали с получением 6-бромимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты 2 в виде белого твердого вещества. Выход: 8,0 г (сырое вещество) LC-MS (ES) m/z: 241,05 [M+H]+
Стадия- 2: (S)-6-бром-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 122)
К раствору 6-бромимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты (2, 8,0 г, 33,33 ммоль) в DMF (160 мл) добавляли DIPEA (16,49 мл, 99,99 ммоль), затем HATU (13,93 г, 36,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин с последующим добавлением (S)-1-амино-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)пропан-2-ола (I-1, 6,86 г, 33,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученное сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием 0-10% метанол/дихлорметан в качестве элюента с получением (S)-6-бром-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида в виде желтого твердого вещества. Выход: 8,0 г (56%) LC-MS (ES) m/z: 430,32 [M+H]+; δ 8,92 (с, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 7,50-7,43 (м, 2H), 7,10-7,03 (м, 5H), 4,97 (с, 1H), 3,91 (с, 1H), 3,66 (д, J=12,24 Гц, 2H), 3,48-3,42 (м, 1H), 2,93 (с, 1H), 2,84-2,72 (м, 5H).
(S)-6-циано-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 123)
К раствору (S)-6-бром-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (0,30 г, 0,692 ммоль) в N, N-диметилформамиде (10 мл), добавляли цианид цинка (0,24 г, 2,09 ммоль) и цинковую пыль (0,0041 г, 0,034 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 15 мин. В реакционную смесь добавляли 1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,019 г, 0,034 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,031 г, 0,034 ммоль), дегазировали в течение дополнительных 5 минут и смесь нагревали при 140°C в течение 6 ч. После завершения, реакционную массу разбавляли этилацетатом и промывали холодной водой. Органический слой отделяли и сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого вещества. Сырое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя 3-5% метанол в дихлорметане в качестве элюента. Требуемые фракции концентрировали и дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением (S)-6-циано-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида; в виде не совсем белого твердого вещества. Выход: 0,04 г (20%). LC-MS (ES) m/z: 376,24 [M+H]+, 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm) δ 9,38 (с, 1H), 8,65 (дд, J=5,28 Гц, 1H), 8,45 (с, 1H), 7,77 (д, J=9,44 Гц, 1H), 7,63 (д, J=9,48 Гц, 1H), 7,29-7,17 (м, 4H), 5,90 (шир.с, 1H), 4,59-4,51 (м, 1H), 4,42-4,32 (м, 1H), 4,22 (шир.с, 1H), 3,74-3,67 (м, 2H), 3,47-3,42 (м, 2H), 3,31-3,20 (м,2H), 3,05-2,97 (м, 2H).
(R)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 124)
Пример 124 получали в соответствии со способом, описанным для примера 122. LC-MS (ES) m/z: 350,42 [M+H]+
(R)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-фторимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 125)
Промежуточное соединение 3 получали как I-6 и пример 125 получали в соответствии со способом, описанным для примера 122
LC-MS (ES) m/z: 368,41 [M+H]+.
(R)-2-((3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)карбамоил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоновая кислота (Пример 126)
Стадия-1: метил(S)-2-((3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)карбамоил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксилат (1)
К перемешиваемому раствору (S)-6-бром-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (3,0 г, 6,98 ммоль) в метаноле (60 мл) добавляли триэтиламин (2,12 мл, 20,96 ммоль). Реакционную смесь продували газообразным N2 в течение 20 мин. К вышеуказанной реакционной смеси добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,51 г, 0,698 ммоль) и полученный раствор заполняли окисью углерода (СО) при 100 фунт/кв.дюйм в сосуде Парра и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 80°C. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали этилацетатом. Фильтрат сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием 0-10% метанол/дихлорметан в качестве элюента с получением метил(S)-2-((3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)карбамоил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксилата 1 в виде не совсем белого твердого вещества. Выход: 1,51 г (53%) LC-MS (ES) m/z: 409,36 [M+H]+
Стадия-2:(S)-2-((3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)карбамоил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоновая кислота (Пример 126)
К перемешиваемому раствору метил (S)-2-((3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)карбамоил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксилата (1, 1,50 г, 3,33 ммоль) в (30 мл) THF:MeOH:H2O (2:1:1) добавляли LiOH (0,24 г, 9,99 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. После завершения реакции, органические растворители выпаривали и водный слой подкисляли 1н HCl до pH 3-4 и водный слой концентрировали с получением (S)-2-((3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)карбамоил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоновой кислоты Пример 126 в виде белого твердого вещества. Выход: 1,40 г (сырое вещество) LC-MS (ES) m/z: 395,07 [M+H]+
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(пиперидин-1-карбонил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 127)
Стадия-1: К раствору (S)-2-((3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)карбамоил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоновой кислоты (0,25 г, 0,634 ммоль) в DMF (6 мл) добавляли DIPEA (0,31 мл, 1,90 ммоль), затем HATU (0,24 г, 0,634 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин с последующим добавлением пиперидине (2, 0,080 г 0,95 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения, Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученное сырое вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением (S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(пиперидин-1-карбонил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида в виде не совсем белого твердого вещества. Выход: 0,18 г (62%) LC-MS (ES) m/z: 395,07 [M+H]+; 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm) δ 8,74 (с, 1H), 8,38 (с, 2H), 7,56 (д, J=8,88 Гц, 1H), 7,33 (д, J=9,28 Гц, 1H), 7,13-7,07 (м, 4H), 5,02 (шир.с, 1H), 4,00 (м, 1H), 3,75-3,44 (м, 6H), 3,15-2,89 (м, 4H), 2,66-2,07 (м, 2H), 1,62-1,53 (м, 6H). 1,23-1,21 (м, 2H).
(S)-N6-(3,3-дифторциклобутил)-N2-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2,6-дикарбоксамид (Пример 128)
Пример 128 получали в соответствии со способом, описанным для примера 127. LC-MS (ES) m/z: 484,37 [M+H]+, 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm) δ 9,13 (с, 1H), 9,01 (д, J=4,96 Гц, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,36 (дд, J=11,04 Гц, 1H), 7,71 (д, J=1,28 Гц, 1H), 7,54 (д, J=9,52 Гц, 1H), 7,10-7,06 (м, 3H), 7,01 (д, J=6,16 Гц, 1H), 4,98 (шир.с, 1H), 4,28 (шир.с, 1H), 3,93-3,90 (м, 1H), 3,66-3,58 (м, 2H), 3,49-3,43 (м, 1H), 3,33-3,27 (м, 1H), 3,00-2,96 (м,2H), 2,84 (д, J=5,16 Гц, 2H), 2,78-2,49 (м, 6H).
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(пиперазин-1-карбонил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 129)
Пример 129 получали в соответствии со способом, описанным для примера 127. LC-MS (ES) m/z: 463,46[M+H]+
(S)-N6-циклогексил-N2-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2,6-дикарбоксамид (Пример 130)
Пример 130 получали в соответствии со способом, описанным для примера 127. LC-MS (ES) m/z: 476,40 [M+H]+, , 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm) δ 9,08 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,37-8,33 (м, 2H), 7,74-7,71 (дд, J=9,56 Гц, 1,40 Гц, 1H), 7,51 (д, J=9,48 Гц, 1H), 7,10-7,06 (м, 3H), 7,02 (д, J=5,96 Гц, 1H), 4,95 (шир.с, 1H), 3,91 (шир.с, 1H), 3,78 (шир.с, 1H), 3,66-3,62 (м, 2H), 3,49-3,45 (м, 1H), 2,84-2,68 (м, 7H), 1,84-1,75 (м, 2H), 1,73-1,63 (м, 2H), 1,62-1,60 (м, 1H), 1,33-1,29 (м, 4H), 1,18-1,15 (м, 1H).
(R)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 131)
Пример 131 получали в соответствии со способом, описанным для примера 127. LC-MS (ES) m/z: 475,24 [M+H]+
N-((R)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(октагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 132)
Пример 132 получали в соответствии со способом, описанным для примера 127. LC-MS (ES) m/z: 489,25 [M+H]+
N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(пиперидин-1-карбонил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 133)
Стадия- 1: К перемешиваемому раствору (S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(пиперидин-1-карбонил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (0,10 г, 0,21 ммоль) в этаноле (3 мл) добавляли формиат аммония (0,068 г, 1,08 ммоль) и Pd/C (0,011 г, 0,10 ммоль) в атмосфере N2 и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 48 ч. После завершения, реакционную смесь фильтровали через целит и промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали досуха. Полученное сырое вещество подвергали препаративной ВЭЖХ для очистки с получением N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(пиперидин-1-карбонил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида в виде не совсем белого твердого вещества; LC-MS (ES) m/z : 466,26 [M+H]+
N6-(3,3-дифторциклобутил)-N2-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2,6-дикарбоксамид (Пример 134)
Пример 134 получали в соответствии со способом, описанным для примера 133. LC-MS (ES) m/z: 488,24 [M+H]+
N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(пиперазин-1-карбонил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 135)
Пример 135 получали в соответствии со способом, описанным для примера 133. LC-MS (ES) m/z: 467,27 [M+H]+
N-((R)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 136)
Пример 136 получали в соответствии со способом, описанным для примера 133. LC-MS (ES) m/z: 479,27 [M+H]+
N-((R)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(октагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 137)
Пример 137 получали в соответствии со способом, описанным для примера 133. LC-MS (ES) m/z: 493,62 [M+H]+
(S)-6-бензамидо-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 138)
Стадия-1: этил 6-бензамидоимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилат (2)
К раствору бензойной кислоты (1, 0,35 г, 2,92 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли DIPEA (1,27 мл, 7,31 ммоль), затем HATU (1,01 г, 2,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин с последующим добавлением этил 6-аминоимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата (A35, 0,50 г, 2,43 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученное сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии, используя 10% метанол в дихлорметане в качестве элюента, с получением желаемого продукта этил 6-бензамидоимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата 2 в виде белого твердого вещества. Выход: 0,44 г, (58%). LC-MS (ES) m/z: 310,10 [M+H]+
Стадия- 2: 6-бензамидоимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновая кислота (3)
К перемешиваемому раствору этил 6-бензамидоимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата (2, 0,44 г, 1,42 ммоль) в (8 мл) THF:MeOH:H2O (2:1:1) добавляли LiOH (0,179 г, 4,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. После завершения, реакционную смесь выпаривали и остаток подкисляли 1н HCl до pH 3-4 и концентрировали с получением 6-ацетамидоимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты 3 в виде не совсем белого твердого вещества. Выход: 0,40 г, (сырое вещество). LC-MS (ES) m/z: 282,05 [M+H]+
Стадия-3:(S)-6-бензамидо-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 138)
К раствору 6-бензамидоимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты (7, 0,40 г, 1,42 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли DIPEA (0,74 мл, 4,27 ммоль), затем HATU (0,59 г, 1,56 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин с последующим добавлением (S)-1-амино-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)пропан-2-ола (I-1, 0,35 г, 1,70 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию контролировали по расходованию исходных веществ (LC/MS) и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением желаемого продукта (S)-6-бензамидо-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид в виде белого твердого вещества. Выход: 0,25 г, (37%). LC-MS (ES) m/z: 470,34 [M+H]+, 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm) δ 10,41 (с, 1H). 9,40 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,25-8,22 (дд, J=5,72 Гц, 1H), 7,98 (д, H=7,2 Гц, 2H), 7,64-7,54 (м, 5H), 7,10-7,01 (м, 4H), 4,95 (д, J=4,68 Гц, 1H), 3,3-3,89 (м, 1H), 3,66-3,31 (м, 4H), 2,84 (с, 2H), 2,78-2,67 (м, 2H), 2,57-2,40 (м, 2H).
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(2-фторбензамидо)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 139)
Пример 139 получали в соответствии со способом, описанным для примера 138. LC-MS (ES) m/z: 484,37 [M+H]+, 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm) δ 10,61 (с, 1H), 9,40 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,24 (дд, J=11,36 Гц, 1H), 7,70 (дд, J=14,44 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=13,52 Гц, 1H), 7,53 (д, J=9,68 Гц, 1H), 7,40-7,34 (м, 3H), 7,13-7,03 (м, 4H), 4,96 (д, J=4,04 Гц, 1H), 3,91 (д, J=4,68 Гц, 1H), 3,66-3,62 (м, 2H), 3,58-3,44 (м, 1H), 3,31-3,26 (м, 1H), 2,84-2,67 (м, 6H).
(S)-6-(циклогексанкарбоксамидо)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 140)
Пример 140 получали в соответствии со способом, описанным для примера 138. LC-MS (ES) m/z: 476,34 [M+H]+
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамидо)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 141)
Пример 141 получали в соответствии со способом, описанным для примера 138. LC-MS (ES) m/z: 478,36 [M+H]+, 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm) δ 10,11 (с, 1H). 9,28 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,22-8,19 (дд, J=11,24 Гц, 1H), 7,48 (д, H=9,64 Гц, 1H), 7,27-7,24 (дд, J=9,71, 1,6 Гц, 1H), 7,09-6,90 (м, 4H), 4,97 (шир.с, 1H), 3,91 (д, J=11,2 Гц, 3H), 3,65-3,24 (м, 7H), 2,83 (с, 2H), 2,77-2,59 (м, 4H), 1,71-1,62 (м, 4H).
(S)-6-(циклопропанкарбоксамидо)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 142)
Пример 142 получали в соответствии со способом, описанным для примера 138. LC-MS (ES) m/z: 434,30 [M+H]+, 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm) δ 10,39 (с, 1H). 9,22 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,22-8,19 (дд, J=5,68 Гц, 1H), 7,48 (д, H=9,6 Гц, 1H), 7,26 (д, J=9,64 Гц, 1H), 7,09-7,01 (м, 4H), 4,98 (шир.с, 1H), 3,89 (т, J=5,68 Гц, 1H), 3,65-3,26 (м, 5H), 2,83 (с, 2H), 2,77-2,66 (м, 3H), 1,80 (т, J=5,92 Гц, 1H), 0,84-0,82 (м, 4H).
(S)-6-(циклобутанкарбоксамидо)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 143)
Пример 143 получали в соответствии со способом, описанным для примера 138. LC-MS (ES) m/z: 448,54 [M+H]+
(S)-6-(4-цианобензамидо)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 144)
Пример 144 получали в соответствии со способом, описанным для примера 138. LC-MS (ES) m/z: 495,21 [M+H]+
Метил 6-аминоимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилат (2)
Стадия- 1: метил 6-аминоимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилат (2)
К перемешиваемому раствору метил 6-нитроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата (1, 10,0 г, 42,55 ммоль) в этаноле (150 мл) добавляли формиат аммония (13,4 г, 212,76 ммоль) и Pd/C (2,25 г, 21,27 ммоль) в атмосфере N2 и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 48 ч. После завершения, реакционную смесь фильтровали через целит и промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали досуха. Остаток промывали н-пентаном, сушили с получением соединения метил 6-амино-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата 2 в виде черного твердого вещества. Выход: 7,50 г (84%) LC-MS (ES) m/z: 196,06 [M+H]+.
6-(4-цианобензамидо)-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 145)
Стадия-1: этил 6-(4-цианобензамидо)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилат (5)
К раствору 4-цианобензойной кислоты (4, 0,42 г, 2,87 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли DIPEA (1,27 мл, 7,31 ммоль), затем HATU (1,01 г, 2,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин с последующим добавлением этил 6-амино-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата (2, 0,50 г, 2,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученное сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии, используя 10% метанол в дихлорметане в качестве элюента, с получением желаемого продукта этил 6-(4-цианобензамидо)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата 5 в виде белого твердого вещества. Выход: 0,28 г, (35%). LC-MS (ES) m/z: 310,10 [M+H]+
Стадия- 2: 6-(4-цианобензамидо)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновая кислота (6)
К перемешиваемому раствору этил 6-(4-цианобензамидо)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата (5, 0,28 г, 0,82 ммоль) в (8 мл) THF:MeOH:H2O (2:1:1) добавляли LiOH (0,10 г, 2,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. После завершения реакции, органические растворители выпаривали и водный слой подкисляли 1н HCl до pH 3-4 и водный слой концентрировали с получением 6-(4-цианобензамидо)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты 6 в виде не совсем белого твердого вещества. Выход: 0,28 г, (сырое вещество). LC-MS (ES) m/z: 282,05 [M+H]+
Стадия-3:6-(4-цианобензамидо)-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 145)
К раствору 6-(4-цианобензамидо)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты (6, 0,28 г, 0,90 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли DIPEA (0,47 мл, 2,70 ммоль), затем HATU (0,37 г, 0,99 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин с последующим добавлением (S)-1-амино-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)пропан-2-ола (7, 0,22 г, 1,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию контролировали по расходованию исходных веществ (LC/MS) и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 6-(4-цианобензамидо)-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида в виде белого твердого вещества. Выход: 0,10 г, (22%). LC-MS (ES) m/z: 499,71 [M+H]+,1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm) δ 8,85 (д, J=5,64 Гц, 1H), 8,01-7,95 (м, 4H), 8,83 (д, J=3,96 Гц, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,09-7,08 (м, 3H), 7,01 (д, J=5,16 Гц, 1H), 4,89 (шир.с, 1H), 4,43-4,31 (м, 1H), 4,30-4,27 (м, 1H), 3,92-3,82 (м, 2H), 3,24-3,21 (м, 2H), 2,90-2,64 (м, 7H), 2,47-2,44 (м, 3H), 2,08-2,02 (м, 2H).
6-бензамидо-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 146)
Пример 146 получали в соответствии со способом, описанным для примера 145. LC-MS (ES) m/z: 474,38 [M+H]+, 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, ppm) δ 8,59 (д, J=5,44 Гц, 1H), 7,85-7,82 (м, 3H), 7,56-7,45 (м, 4H), 7,09-7,01 (м, 4H), 4,89 (т, J=4,28 Гц, 1H), 4,42 (шир.с, 1H), 4,30-4,26 (дд, J=12,52, 5,16 Гц, 1H), 3,90-3,81 (м, 2H), 3,60 (с, 2H), 3,41-3,33 (м, 1H), 3,27-3,25 (м, 1H), 2,92-2,63 (м, 6H), 2,47-2,42 (м, 2H), 2,07-2,01 (м, 2H).
N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(изоникотинамидо)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 147)
Пример 147 получали в соответствии со способом, описанным для примера 145. LC-MS (ES) m/z: 475,24[M+H]+
N-(2-(((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)карбамоил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)оксазол-4-карбоксамид (Пример 148)
Пример 148 получали в соответствии со способом, описанным для примера 145. LC-MS (ES) m/z: 465,24[M+H]+
N-((R)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамидо)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 149)
Стадия- 1: N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамидо)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 149)
К перемешиваемому раствору (S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамидо)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (0,20 г, 0,41 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли формиат аммония (0,13 г, 2,09 ммоль) и Pd/C (0,021 г, 0,20 ммоль) в атмосфере N2 и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 48 ч. После завершения, реакционную смесь фильтровали через целит и промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали досуха. Полученное сырое вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамидо)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида в виде коричневого твердого вещества. Выход: 0,050 г (25%) LC-MS (ES) m/z: 482,26 [M+H]+
6-(циклопентанкарбоксамидо)-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 150)
Пример 150 получали в соответствии со способом, описанным для примера 149. LC-MS (ES) m/z: 482,26[M+H]+
6-(циклопропанкарбоксамидо)-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 151)
Пример 151 получали в соответствии со способом, описанным для примера 149. LC-MS (ES) m/z: 438,26[M+H]+
6-(циклогексанкарбоксамидо)-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 152)
Пример 152 получали в соответствии со способом, описанным для примера 149. LC-MS (ES) m/z: 480,30[M+H]+.
6-(циклобутанкарбоксамидо)-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 153)
Пример 153 получали в соответствии со способом, описанным для примера 149. LC-MS (ES) m/z: 452,57 [M+H]+.
(R)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(фенилсульфонамидо)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 154)
Стадия- 1: этил 6-(фенилсульфонамидо)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилат (3)
К раствору этил 6-аминоимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата (A35, 1,0 г, 4,87 ммоль) в пиридине (10 мл), добавляли бензолсульфонилхлорид (2, 0,75 мл, 5,84 ммоль) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением сырого вещества. Сырое вещество растворяли в DCM и промывали водой и сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием силикагеля (100-200 меш) 0-80% EtOAc/н-гексаны в качестве элюента, с получением этил 6-(фенилсульфонамидо)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата 3 в виде светло-зеленого твердого вещества. Выход: 1,20 г (71%) LC-MS (ES) m/z: 346,08 [M+H]+.
Стадия-2: 6-(фенилсульфонамидо)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновая кислота (4)
К перемешиваемому раствору этил 6-(фенилсульфонамидо)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксилата (3, 0,8 г, 2,31 ммоль) в (16 мл) THF:MeOH:H2O (2:1:1) добавляли LiOH (0,29 г, 6,95 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения, органические растворители выпаривали и водный слой подкисляли 1н HCl до pH 3-4 и водный слой концентрировали с получением сырого вещества в виде 6-(фенилсульфонамидо)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты 4 в виде белого твердого вещества. Выход: 0,80 г (сырое вещество); LC-MS (ES) m/z: 318,02 [M+H]+.
Стадия-3:(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(фенилсульфонамидо)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 154)
К раствору 6-(фенилсульфонамидо)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты (4, 0,80 г, 2,52 ммоль) в DMF (16 мл) добавляли DIPEA (1,24 мл, 7,57 ммоль), затем HATU (0,95 г, 2,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин с последующим добавлением (S)-1-амино-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)пропан-2-ола (I-1, 0,62 г, 3,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии combiflash, используя 0-10% MeOH/DCM в качестве элюента. Требуемые фракции концентрировали и подвергали препаративной ВЭЖХ для дальнейшей очистки с получением Примера 154 в виде белого твердого вещества. LC-MS (ES) m/z: 506,19 [M+H]+.
N-((R)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(фенилсульфонамидо)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 155)
LC-MS (ES) m/z: 510,63 [M+H]+.
рац-(R)-6-(азетидин-1-карбонил)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 156)
Пример 156 получали в соответствии со способом, описанным для примера 127. LC-MS (ES) m/z: 434,51 [M+H]+.
(S)-N-(2-((3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)карбамоил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)изоксазол-3-карбоксамид (Пример 157)
Пример 157 получали в соответствии со способом, описанным для примера 138. LC-MS (ES) m/z: 461,49 [M+H]+.
6-(бицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамидо)-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 158)
Пример 158 получали в соответствии со способом, описанным для примера 138. LC-MS (ES) m/z: 488,60 [M+H]+.
(S)-N-(2-((3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)карбамоил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)оксазол-2-карбоксамид (Пример 159)
Пример 159 получали в соответствии со способом, описанным для примера 138. LC-MS (ES) m/z: 461,49 [M+H]+.
(S)-N-(2-((3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)карбамоил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)тиазол-5-карбоксамид (Пример 160)
Пример 160 получали в соответствии со способом, описанным для примера 138. LC-MS (ES) m/z: 477,56 [M+H]+.
N-(2-(((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)карбамоил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)изоксазол-3-карбоксамид (Пример 161)
Пример 161 получали в соответствии со способом, описанным для примера 149. LC-MS (ES) m/z: 465,53 [M+H]+.
6-(бицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамидо)-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 162)
Пример 162 получали в соответствии со способом, описанным для примера 149. LC-MS (ES) m/z: 492,64 [M+H]+.
N-(2-(((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)карбамоил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)оксазол-2-карбоксамид (Пример 163)
Пример 163 получали в соответствии со способом, описанным для примера 149. LC-MS (ES) m/z: 465,53 [M+H]+.
N-(2-(((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)карбамоил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)тиазол-5-карбоксамид (Пример 164)
Пример 164 получали в соответствии со способом, описанным для примера 149. LC-MS (ES) m/z: 481,59 [M+H]+.
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-этилимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 165)
LC-MS (ES) m/z: 379,48 [M+H]+.
(S)-6-(1,1-дифторэтил)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 166)
LC-MS (ES) m/z: 415,46 [M+H]+.
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(пентафтор-l6-сульфанеил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид (Пример 167)
LC-MS (ES) m/z: 477,47 [M+H]+.
Биологическая оценка
Экспрессия и очистка комплекса PRMT5:MEP50
Полноразмерный человеческий PRMT5 (NP_006100) и Полноразмерный человеческий MEP50 (NP_077007) синтезировали в GenScript. PRMT5 субклонировали в pFastBac1 с аминоконцевой меткой FLAG (MDYKDDDDK) и MEP50 субклонировали в вектор pFastBac HT A, с введением аминоконцевого вируса гравировки табака, расщепляемого His-меткой (MSYYHHHHHHDYDIPTTENLYFQGA).
Экспрессия белка:
Рекомбинантный бакуловирус и бакуловирус-инфицированные клетки насекомых (BIIC) были получены в соответствии с протоколом Bac-to-Bac® (Life Technologies) и белок экспрессировали в инфицированных бакуловирусом клетках насекомых Sf9 (Spodopterafrugiperda), выращенных в бессывороточной среде SF-900 II (Invitrogen) во флаконе с перемешиванием. Сверхэкспрессия белка была достигнута путем заражения экспоненциально растущей культуры клеток Sf9 при 1×106 клеток/мл с 5000-кратным разведением PRMT5 и MEP50 (в соотношении 1:1) в BIIC-культуре. Заражение проводили при 27°С в течение 72 ч, и клетки собирали центрифугированием и хранили при -80°С для очистки.
Очистка белка:
Sf9 сверхэкспрессированный полноразмерный человеческй белковый комплекс FLAG-PRMT5-6×His-MEP50 очищали от клеточной массы в 2 стадии: аффинная хроматография на никеле с последующей эксклюзионная хроматография по размеру. Замороженные осадки ресуспендировали в 50 мМ Tris, рН 8,0, 250 мМ NaCl, 5% (об./об.) глицерина, 0,1% (об./об.) Triton X-100, 5 мМ имидазола, 1 мМ TCEP и лизис клеток осуществляли обработкой ультразвуком. Гомогенат очищали центрифугированием при 39000 × g в течение 120 минут и супернатант фильтровали через фильтрующую мембрану 0,8 мкм (Millipore). Очищенный супернатант загружали на 6 мл Ni-sepharoseTM 6 fast flow шарики от (GE Healthcare). Колонку тщательно промывали 12 CV промывочного буфера (50 мМ Tris, рН 8,0, 250 мМ NaCl, 50 мМ имидазол, 1 мМ TCEP, трис(2-карбоксиэтил)фосфин гидрохлорид и 5% (об./об.) глицерина) при скорость потока 1 мл/мин до тех пор, пока поглощение ультрафиолетового излучения не стало приблизительно нулевым. Затем комплекс PRMT5:MEP50 элюировали 50мМ - 500 мМ линейным градиентом имидазола в буфере (50 мМ Tris-HCl, рН 8,0, 250 мМ NaCl, 1 мМ TCEP, 500 мМ имидазол и 5% (об./об.) глицерина). Чистоту элюированных фракций исследовали на 12% геле SDS-PAGE. Фракции, содержащие представляющий интерес белок, для дальнейшей очистки собирали из пика элюции белка и концентрировали до 5 мл и вводили в колонку 26/60 Superdex 200 (GE), уравновешенную 50 мМ Tris-HCl pH 8,0, 250 мМ NaCl, 3 мМ TCEP, и 20% (об./об.) глицерина. Основной пик, который содержит комплекс PRMT5:MEP50, элюируется в положении около 450 кДа. Фракции, содержащие PRMT5:MEP50, концентрировали до 2 мг/мл для анализа. Все хроматографические стадии проводили при 4°С.
Общая методика биологической оценки
PRMT5 Биохимический анализ
Основные материалы, такие как S-аденоцилметионин (SAM), S-аденозилгомоцистеин (SAH), Tris-HCl, DTT, бычий сывороточный альбумин (BSA) и Tween-20, приобретали у Sigma-Aldrich. 3H-SAM и 384-луночные планшеты со стрептавидином были приобретены у Perkin Elmer. Используемые субстраты представляли собой пептид, представляющий остатки гистона 4 человека 1-15, который приобретали у Rockland antibodies and assays. Пептид очищали до чистоты более 95%, и последовательность представляла собой Ac-SGRGKGGKGLGKGGA[K-Biot]-амид.
Анализ фермента PRMT5/MEP50 на пептидных субстратах.
Все анализы проводили в буфере, включающем 50 мМ Tris-HCl, рН 8, 1 мМ DTT, 0,01% BSA, 0,01% Tween-20, полученном в день использования. Тестируемые соединения разбавляли в 3 раза в буфере для анализа (конечная концентрация DMSO 1%) и добавляли в 384-луночный OptiPlate (PerkinElmer, #6007290). Коктейль (10 мкл) фермента PRMT5/MEP50 и пептида добавляли в лунки. Соединения инкубировали с PRMT5/MEP50 в течение 30 минут при комнатной температуре, затем добавляли 5 мкл 3H-SAM для инициирования реакции. Конечные концентрации компонентов были следующими: PRMT5/MEP50-10 нМ, H4, 1-15aa пептид - 100 нМ, 3H-SAM - 1 мкМ. Анализы остановливали добавлением 1 мМ SAH. 25 мкл реакции из 384-луночного OptiPlate затем переносили на 384-луночный Flashplate, и биотинилированным пептидам позволяли связываться с поверхностью стрептавидина в течение по меньшей мере 1 часа, после чего дважды промывали 50 мМ Tris-HCl, pH 8, 00,1% Tween-20. Планшеты затем считывали в считывающем устройстве для планшетов PerkinElmer Topcount для измерения количества меченного 3H пептида, связанного с поверхностью Flashplate, измеренного как число распадов в минуту (dpm), также называемого количество импульсов в минуту (cpm).
Значения IC50 рассчитывали с использованием алгоритма 4-параметрического подбора наклона переменной (cpm - количество импульсов в минуту, cmpd - сигнал в лунке для анализа, а cpmmax и cpmmin соответствуют соответствующим минимальным и максимальным значениям контрольных сигналов).
Анализ метилирования Z-138
Общие реагенты. Клетки суспензии Z-138 (Cat# CRL-3001) приобретали у ATCC. Среда Дульбекко в модификации Искова (IMDM), лошадиная сыворотка, пенициллин-стрептомицин, PBS и TMB-ELISA субстратный раствор приобретали у Cell Signaling Technologies. Анти-SNRPD3/SmD3 антитело приобретали у Sigma-Aldrich.
ELISA для обнаружения симметричного диметиларгинина. Экспоненциально растущие клетки Z-138 высевали в 96-луночные планшеты (Costar 3596) с плотностью 150000 клеток/мл в объеме 80 мкл. Получали планшет с источником соединения путем осуществления десятиточечного 3-кратного разбавления в DMSO, так что конечная максимальная концентрация соединения составляла 10 мкМ и DMSO составляла 0,3%. Общий объем добавленных соединений составлял 20 мкл. Клетки инкубировали в течение 96 ч при 37°С, 5% СО2. Клетки Z-138 непосредственно лизировали в среде с 3Х лизирующим буфером (1Х: 10 мМ HEPES, рН 7,9, 5 мМ MgCl2, 1М NaCl, 0,25 М сахарозы, 1% Triton X-100, 1 мМ PMSF, ингибиторы протеазы и фосфатазы). Лизаты разбавляли Tris-буфером до конечной концентрации соли 100 мМ NaCl и соответствующие количества добавляли в каждую лунку 96-луночного титровального планшета (ThermoFisher, #3855). Планшеты инкубировали при комнатной температуре минимум 3 часа и затем промывали PBS-Tween 20 (0,05%). Планшеты блокировали 5% BSA при комнатной температуре в течение 1 ч, промывали PBS-Tween 20 и инкубировали с первичным антителом при 4°С в течение ночи. На следующий день планшеты промывали PBST, затем вторичным антителом (конъюгат анти-кроличье IgG пероксидаза хрена (CST, #7074) в течение 1 ч при комнатной температуре. После окончательной промывки в лунки добавили раствор TMB, и цвет оставляли развиваться в темноте при комнатной температуре. Реакцию останавливали с помощью 1 н. H2SO4, и планшеты считывали на сканере PerkinElmer EnVision, сканирующем при 450 нМ.
Z-138 Долгосрочные анализы пролиферации
Клетки Z-138 (ATCC, Cat# CRL-3001) культивировали в среде Дульбекко в модификации Искова (IMDM), дополненной лошадиной сывороткой до конечной концентрации 10%. Для оценки влияния соединений на пролиферацию клеток Z-138 экспоненциально растущие клетки высевали в 96-луночные планшеты (Costar 3596) с плотностью 150000 клеток/мл в конечном объеме среды 80 мкл. Планшет с источником соединения получали путем десятиточечного 3-кратного разбавления в DMSO, так что конечная максимальная концентрация соединения составляла 10 мкМ, а DMSO составляла 0,3%. Общий объем добавленных соединений составлял 20 мкл. Клетки инкубировали в течение 96 ч при 37°C, 5% CO2. В этот момент обработанные DMSO (макс.) клетки подсчитывали и пересевали при сходной плотности посева. Клетки повторно обрабатывали соединениями и инкубировали в течение дополнительных четырех дней. Жизнеспособность клеток измеряли как на 4-й, так и на 8-й день, добавляя 25 мкл реагента Cell Titer Glo к равному объему клеточной суспензии. Люминесценцию считывали с помощью многопланшетного ридера PerkinElmer Victor3. Концентрацию соединения, ингибирующего жизнеспособность клеток на 50%, определяли с использованием 4-параметрического подбора с переменным наклоном нормализованных кривых доза-ответ.
Оценка биологической активности:
В приведенной ниже таблице 1 приведены биохимические данные для ингибирования PRMT5 соединений формулы I. Соединения, имеющие активность, обозначенную как «А», обеспечивают IC50 0,01-1 мкМ; соединения, имеющие активность, обозначенную как «В», обеспечивают IC50=1-5 мкМ; и соединения, имеющие активность, обозначенную как «С», обеспечивают IC50 => 5 мкМ.
фермент_IC50_мкМ
GI50_День 8_мкМ
nd= не определено.
В таблице 1 обобщена биологическая активность соединений. Было отмечено, что примеры 1, 2, 4-8, 10-12, 14-20, 23, 36, 45, 47, 48, 96, 115, 116, 121A показывают значение IC50 в диапазоне 0,01-1 мкМ для всех трех анализов и было обнаружено, что они являются сильными для ингибирования ферментов PRMT5.
Оптимальная биологическая активность была получена для примеров 124-167.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ | 2012 |
|
RU2621148C2 |
| ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИН-2-ОНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ BRD4 | 2016 |
|
RU2734959C2 |
| НОВЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ КАК ИНГИБИТОРЫ BRD4 | 2016 |
|
RU2721120C2 |
| СОЕДИНЕНИЕ 3,4-ДИГИДРОИЗОХИНОЛИНА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ | 2021 |
|
RU2825312C1 |
| СРЕДСТВА, ВЫЗЫВАЮЩИЕ АПОПТОЗ, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ И ИММУННЫХ И АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ | 2012 |
|
RU2594282C2 |
| НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ NAMPT | 2011 |
|
RU2617643C2 |
| ПРОИЗВОДНОЕ ПИРАЗОЛА, ПРИГОДНОЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА РI3К | 2016 |
|
RU2710549C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 8-КАРБАМОИЛ-2-(2,3-ДИЗАМЕЩЕННОГО ПИРИД-6-ИЛ)-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИНА В КАЧЕСТВЕ ИНДУЦИРУЮЩИХ АПОПТОЗ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА | 2012 |
|
RU2625315C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ИМИДАЗО[1,2-b]ПИРИДАЗИНЫ, ЗАМЕЩЕННЫЕ ИМИДАЗО[1,5-b]ПИРИДАЗИНЫ, РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ | 2017 |
|
RU2773333C2 |
| ИНДАЗОЛЬНЫЕ ИНГИБИТОРЫ СИГНАЛЬНОГО ПУТИ WNT И ИХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПРИМЕНЕНИЯ | 2017 |
|
RU2682245C1 |
Изобретение относится к конкретным новым соединениям, указанным в формуле изобретения, а также к фармацевтической композиции и способу лечения и/или профилактики различных заболеваний, опосредованных PRMT5. Технический результат: получены новые соединения, ингибирующие фермент PRMT5, которые могут быть применимы для лечения опосредованных указанной активностью заболеваний, таких как рак и инфекционные заболевания. 7 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 167 пр.
1. Соединение и фармацевтически приемлемые соли, выбранное из группы, состоящей из:
N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 1),
N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-метилимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 2),
N-(2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-1-гидроксиэтил)-7-(4-фторфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 3),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 4),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(5-пропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 5),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 6),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 7),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 8),
N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-метоксиимидазо[1,2a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 9),
N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-фенилимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 10),
N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(4-фторфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 11),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-изопропилимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 12),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 13),
(S)-6-(4-цианофенил)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 14),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 15),
(S)-6-(3,5-дифторфенил)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 16),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(4фторфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 17),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-изобутил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 18),
(S)-6-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 19),
N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-((R)-тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 20),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 21),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-(оксетан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 22),
(S)-6-(1-(1-ацетилазетидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 23),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(5-изопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 24),
(S)-6-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 25),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример-26),
(S)-6-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 27),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(2-метилпиримидин-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 28),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(6-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 29),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(6-метилпиридазин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 30),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(2-метилтиазол-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 31),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(4,5-диметилтиазол-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 32),
(S)-6-(5-хлорпиридин-2-ил)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 33),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 34),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 35),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 36),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-сульфамоилимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 40),
((S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиримидин-2-карбоксамида (Пример 42),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-2-карбоксамида (Пример 44),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксамида (Пример 45),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоксамида (Пример 46),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксамида (Пример 47),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоксамида (Пример 48),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(трифторметил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоксамида (Пример 50),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксамида (Пример 51),
(S)-6-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиразин-2-карбоксамида (Пример 52),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-2-карбоксамида (Пример 57),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоксамида (Пример 62),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-3-метил-6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксамида (Пример 65),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-3-метил-6-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксамида (Пример 66)
(S)-6-(азетидин-1-ил)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 69),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-морфолиноимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 72),
(S)-6-(4-цианофенил)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиразин-2-карбоксамида (Пример 74),
N-((2S,3S)-4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2,3-дигидроксибутил)-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 76),
N-((2R,3R)-4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2,3-дигидроксибутил)-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 77),
N-((2S,3S)-4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2,3-дигидроксибутил)-6-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 78),
N-((2S,3S)-4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2,3-дигидроксибутил)-6-(1-((R)-тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 79),
N-((2S,3S)-4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2,3-дигидроксибутил)-6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 80),
N-((2S,3S)-4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2,3-дигидроксибутил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 81),
(S)-N-(3-(6-фтор-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 82),
(S)-N-(3-(6-фтор-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксамида (Пример 85),
(S)-6-(дифторметил)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 86),
(R)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-N-метил-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 88),
(R)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-N-метил-6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксамида (Пример 93),
(R)-6-(4-цианофенил)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-N-метилимидазо[1,2-a]пиразин-2-карбоксамида (Пример 95),
N-(3-((2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)-2-гидроксипропил)-6-трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 96),
6-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-N-(3-((2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 98),
N-(3-((2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)-2-гидроксипропил)-6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 99),
N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 102),
6-циклопропил-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 104),
N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-7-пропил-5,6,7,8 тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 105),
N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-пропил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 106),
N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-изопропил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 108),
N-(2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-1-гидроксиэтил)-7-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 109),
N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 110),
N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 111),
N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-фенил-5,6-дигидро-8H-имидазо[2,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксамида (Пример 112),
N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 114),
N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 115),
N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(4-фторфенил)-5,6-дигидро-8H-имидазо[2,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксамида (Пример 116),
N-((2S,3S)-4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2,3-дигидроксибутил)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 117),
6-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида- Изомер-1 (Пример 118A),
N--3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-N-метил-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример-119),
R)-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 120A),
(S)-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 121A),
(R)-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 121B),
(R)-6-бром-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 122),
(S)-6-циано-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 123),
(R)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-фторимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 125),
(S)-N6-(3,3-дифторциклобутил)-N2-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2,6-дикарбоксамида (Пример 128),
(S)-N6-циклогексил-N2-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2,6-дикарбоксамида (Пример 130),
N-((R)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(октагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 132),
N6-(3,3-дифторциклобутил)-N2-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2,6-дикарбоксамида (Пример 134),
(S)-6-бензамидо-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 138),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(2-фторбензамидо)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 139),
(S)-6-(циклогексанкарбоксамидо)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 140),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамидо)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 141),
(S)-6-(циклопропанкарбоксамидо)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 142),
(S)-6-(4-цианобензамидо)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 144),
6-(4-цианобензамидо)-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 145),
6-бензамидо-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 146),
6-(циклопентанкарбоксамидо)-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 150),
рац-(R)-6-(азетидин-1-карбонил)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 156),
(S)-N-(2-((3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)карбамоил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)изоксазол-3-карбоксамида (Пример 157),
6-(бицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамидо)-N-((S)-3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 158),
(S)-N-(2-((3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)карбамоил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)тиазол-5-карбоксамида (Пример 160),
(S)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)-6-этилимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 165) и
(S)-6-(1,1-дифторэтил)-N-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-2-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида (Пример 166).
2. Фармацевтическая композиция, ингибирующая фермент PRMT5, содержащая терапевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
3. Фармацевтическая композиция по п. 2, где композиция находится в форме, выбранной из группы, состоящей из таблетки, капсулы, порошка, сиропа, раствора, аэрозоля и суспензии.
4. Способ лечения и/или профилактики различных заболеваний, опосредованных PRMT5, включая рак и инфекционные заболевания, включающий введение субъекту, страдающему пролиферативным расстройством или раком, терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или фармацевтической композиции по п.2 или 3.
5. Применение соединений по п.1 или фармацевтической композиции по п.2 или 3 для лечения и/или профилактики различных заболеваний, опосредованных PRMT5, включая пролиферативное расстройство или рак; или лечения рака.
6. Способ лечения рака, опосредованного PRMT5, включающий введение фармацевтической композиции по п.2 субъекту, нуждающемуся в этом.
7. Применение соединений по п.1 или фармацевтической композиции по п.2 для лечения состояния, опосредованного PRMT5; лечения и/или профилактики пролиферативного расстройства или рака, опосредованного PRMT5; или лечения рака, опосредованного PRMT5.
8. Способ лечения и/или профилактики состояния, опосредованного PRMT5, или пролиферативного расстройства или рака, опосредованного PRMT5, включающий введение субъекту, страдающему от состояния, или пролиферативного расстройства или рака, терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или фармацевтической композиции по п. 2.
| WO 2014100719 A2, 26.06.2014 | |||
| WO 2016034671 A1, 10.03.2016 | |||
| Приспособление для впрыскивания горючего в двигателях внутреннего горения | 1930 |
|
SU27908A1 |
| WO 2016034675 A1, 10.03.2016 | |||
| RN 1955043-38-5 REGISTRY, Entered STN: 19 Jul 2016 | |||
| Способ плавки чугуна в вагранке | 1988 |
|
SU1574638A1 |
| Способ сухой грануляции шлаков | 1987 |
|
SU1574636A1 |
| Способ переработки нефти | 1988 |
|
SU1574627A1 |
| Комплексы сульфата алюминия с замещенными анилинами в качестве дубителей натуральных кож | 1988 |
|
SU1574604A1 |
