СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ (S)-1-(3-ЭТОКСИ-4-МЕТОКСИФЕНИЛ)-2- МЕТАНСУЛЬФОНИЛЭТИЛАМИНА Российский патент 2017 года по МПК C07C315/04 C07C317/24 C07C317/28 

В настоящей заявке испрашивают приоритет предварительной заявки Соединенных Штатов серийный номер 61/601226, поданной 21 февраля 2012, которая включена в настоящее описание путем ссылки во всей полноте и для всех целей.

1. Область техники, к которой относится изобретение

В настоящем изобретении предоставлены новые способы получения аминосульфоновых промежуточных соединений для синтеза 2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4-ацетиламиноизоиндолин-1,3-диона, который применим для предупреждения или лечения заболеваний или состояний, связанных с аномально высоким уровнем или активностью ФНО-α. Кроме того, в нем предоставлены способы коммерческого получения (S)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтиламина.

2. Предшествующий уровень техники

Воспалительные заболевания, такие как артрит, связанные с артритом состояния (например, остеоартрит, ревматоидный артрит и псориатический артрит), воспалительные заболевания кишечника (например, болезнь Крона и язвенный колит), сепсис, псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит и хроническая обструктивная болезнь легких, хронические воспалительные заболевания легких, представляют собой широко распространенные и трудноизлечимые заболевания. Повышенная или неконтролируемая выработка ФНО-α играет основную роль в воспалительной реакции, и введение ее антагонистов блокирует хроническую и острую реакции на животных моделях воспалительного заболевания. Многие малые молекулы-ингибиторы показали способность излечивать или предупреждать воспалительные заболевания, связанные с участием ФНО-α (см. обзор Lowe, 1998 Exp. Opin. Ther. Patents 8:1309-1332). Один из классов таких молекул составляют замещенные фенетилсульфоны, описанные в патентах США №№6020358, 6962940, 7208526 и 7659302, и патентной публикации США № 2008/0234359, все из которых полностью включены в настоящее описание путем ссылки. Например, (+)-энантиомер 2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4-ацетиламиноизоиндолин-1,3-диона, известный также как Апремиласт, или его фармацевтически приемлемое пролекарство, метаболит, полиморф, соль, сольват или клатрат, представляет собой новый пероральный иммуномодулятор широкого спектра действия, который специфически ингибирует PDE4 и ингибирует спонтанную выработку ФНО-α ревматоидными синовиальными оболочками клеток человека и улучшает экспериментальный артрит (McCann et al., Arthritis Res. Ther. 2010, 12(3):R107). Данное соединение входит в ускоренную программу лечения псориаза.

Не ограничиваясь теорией, предполагается, что (+)-энантиомер 2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4-ацетиламиноизоиндолин-1,3-диона представляет собой (S)-N-(2-(1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)ацетамид, имеющий следующую структуру (соединение А):

Существующие способы синтеза соединения А описаны в патенте США №6962940, озаглавленном «(+)-2-[1-(3-Этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4-ацетиламиноизоиндолин-1,3-дион: способы применения и его композиции», или в патентной публикации США №2010/0168475, каждая из которых полностью включена в настоящее описание путем ссылки. Как правило, рацемический 2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4-ацетиламиноизоиндолин-1,3-дион можно легко получить способами, описанными в патенте Соединенных Штатов №6020358, который полностью включен в настоящее описание путем ссылки. Соответствующий (+)-энантиомер можно выделить из рацемического соединения методами, которые известны в данной области. Примеры включают, но не ограничиваются ими, получение хиральных солей и использование хиральной или высокоэффективной жидкостной хроматографии "ВЭЖХ", и получение и кристаллизацию хиральных солей. См., например, Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill, NY, 1962); and Wilen, S.H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).

В конкретном способе (+)-энантиомер 2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4-ацетиламиноизоиндолин-1,3-диона синтезируют из ангидрида 3-ацетамидофталевой кислоты и соли (S)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтиламина с хиральной аминокислотой (соединение В).

Соли (S)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтиламина с хиральными аминокислотами включают, но не ограничиваются ими, соли, образованные с L-изомерами аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутамина, глутаминовой кислоты, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина, валина, орнитина, 4-аминомасляной кислоты, 2-аминоизомасляной кислоты, 3-аминопропионовой кислоты, орнитина, норлейцина, норвалина, гидроксипролина, саркозина, цитруллина, цистеиновой кислоты, трет-бутилглицина, трет-бутилаланина, фенилглицина, циклогексилаланина и N-ацетил-L-лейцина. Конкретная соль с хиральной аминокислотой представляет собой соль (S)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтиламина с N-ацетил-L-лейцином, которая выделена из 1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтиламина и N-ацетил-L-лейцина в метаноле.

Хотя данные способы позволяют получать и применимы для получения соединения А, возможны изменения, которые могут привести к более эффективному, экономичному, рентабельному и безопасному синтезу.

Цитирование любой ссылки в разделе 2 настоящей заявки не должно быть истолковано как признание того, что подобная ссылка представляет собой предшествующий уровень техники для настоящей заявки.

3. Краткое описание сущности изобретения

В настоящем описании представлены способы синтеза ключевого промежуточного соединения для получения апремиласта, а именно аминосульфон (S)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтиламина (соединение В), которые являются экономичными и легко масштабируемыми с использованием коммерчески доступных реагентов и не включают классическое хиральное разделение. В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение предлагает способы получения аминосульфонов, включающие стадии: (a) сочетания необязательно замещенного бензонитрила с диалкилсульфоном; (b) гидролиза продукта сочетания с получением бета-кетосульфона; (c) взаимодействия бета-кетосульфона с хиральным вспомогательным реагентом с образованием хирального енамина; (d) восстановления хирального енамина с получением N-защищенного аминосульфона; и (e) необязательно снятия защиты с N-защищенного аминосульфона.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способы получения аминосульфонов, включающие стадии: (a) конденсации хирального вспомогательного реагента с альдегидом или кетоном; (b) присоединения нуклеофила к продукту конденсации; и (c) снятия защиты с продукта присоединения.

В следующих вариантах осуществления настоящее изобретение предлагает способы получения аминосульфонов, представленные на схеме 1, где R и R¹-R⁶ описаны ниже.

В следующих вариантах осуществления настоящее изобретение предлагает способы получения аминосульфонов, представленные на схемах 2 и 3, где R¹-R⁶ описаны ниже.

В еще одном варианте осуществления способы, представленные в настоящем описании, применимы для получения аминосульфонов или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов или полиморфов. В еще одном варианте осуществления способы, представленные в настоящем описании, являются подходящими для получения соединений, применимых для предупреждения или лечения заболеваний или состояний, связанных с аномально высоким уровнем или активностью ФНО-α. В еще одном варианте осуществления способы, представленные в настоящем описании, являются подходящими для получения соединений, применимых для лечения или предупреждения воспалительных состояний.

4. Подробное описание сущности изобретения

4.1. Терминология

Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «галоид», «галоген» или тому подобное означает -F, -Cl, -Br или -I.

Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «низкомолекулярный галоген» означает -F или -Cl.

Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «высокомолекулярный галоген» означает -Br или -I.

Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «алкил» означает насыщенную одновалентную неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, (С₁-С₆)алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, изопропил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-3-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 2-метил-1-пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил и гексил. Более длинные алкильные группы включают гептильную, октильную, нонильную и децильную группы. Алкильная группа может быть незамещенной или замещенной одним или более подходящими заместителями.

Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «алкокси» означает алкильную группу, связанную с другой группой через атом кислорода (т.е. -О-алкил). Алкоксигруппа может быть незамещенной или замещенной одним или более подходящими заместителями. Примеры алкоксигрупп включают, но не ограничиваются ими, (С₁-С₆)алкоксигруппы, такие как -О-метил, -О-этил, -О-пропил, -О-изопропил, -О-2-метил-1-пропил, -О-2-метил-2-пропил, -О-2-метил-1-бутил, -О-3-метил-1-бутил, -О-2-метил-3-бутил, -О-2,2-диметил-1-пропил, -О-2-метил-1-пентил, -О-3-метил-1-пентил, -О-4-метил-1-пентил, -О-2-метил-2-пентил, -О-3-метил-2-пентил, -О-4-метил-2-пентил, -О-2,2-диметил-1-бутил, -О-3,3-диметил-1-бутил, -О-2-этил-1-бутил, -О-бутил, -О-изобутил, -О-трет-бутил, -О-пентил, -О-изопентил, -О-неопентил и -О-гексил.

Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «низший алкил» означает алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Примеры включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил и третичный бутил (трет-Bu или трет-бутил).

Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «низший алкокси» означает низшую алкильную группу, связанную с другой группой через атом кислорода (т.е. -О-низший алкил). Примеры включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, изобутокси и третичный бутокси (О-трет-Bu или трет-бутокси).

Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «спирт» означает любое соединение, замещенное группой -ОН.

Если не указано иначе, представленные в настоящем описании соединения, включая промежуточные соединения, применимые для получения представленных в описании соединений, которые содержат реакционноспособные функциональные группы (такие как, без ограничения, карбокси, гидрокси и аминогруппы), включают также их защищенные производные. «Защищенные производные» представляют собой такие соединения, в которых реакционноспособный центр или центры блокированы одной или более защитными группами (известными также как блокирующие группы). Подходящие защитные группы для карбоксигруппы включают бензил, трет-бутил и т.п. Подходящие защитные группы для амино- и амидогрупп включают ацетил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и т.п. Подходящие защитные группы для гидроксигруппы включают бензил и т.п. Другие подходящие защитные группы хорошо известны специалисту в данной области. Выбор и применение защитных групп и реакционные условия для введения и удаления защитных групп описаны в публикации T.W. Green, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third Ed., Wiley, New York, 1999, которая полностью включена в настоящее описание путем ссылки.

Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «замещенный», использованный для описания соединения или химической группы, означает, что по меньшей мере один атом водорода данного соединения или химической группы замещен второй химической группой. В одном из вариантов осуществления вторая химическая группа может представлять собой любой желательный заместитель, который не оказывает неблагоприятного влияния на ожидаемую активность данного соединения. Примерами заместителей являются примеры, приведенные в примерах соединений и вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, а также галоген; С_1-8алкил; С_2-8алкенил; С_2-8алкинил; гидроксил; С_1-6алкоксил; амино; нитро; тиол; тиоэфир; имин; циано; амидо; фосфонато; фосфин,; карбоксил; тиокарбонил; сульфонил; сульфонамид; кетон; альдегид; сложный эфир; кислород (=О); галогеналкил (например, трифторметил); карбоциклический циклоалкил, который может быть моноциклическим или конденсированным, или неконденсированным полициклическим (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил), или гетероциклоалкил, который может быть моноциклическим или конденсированным, или неконденсированным полициклическим (например, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиазинил); карбоциклический или гетероциклический, моноциклический или конденсированный, или неконденсированный полициклический арил (например, фенил, нафтил, пирролил, индолил, фуранил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, акридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензотиофенил или бензофуранил); амино (первичный, вторичный или третичный); о-низший алкил; о-арил, арил; арил-низший алкил; СО₂СН₃; CONH₂; OCH₂CONH₂; NH₂; SO₂NH₂; OCHF₂; CF₃; OCF₃; -NH((С_1-8)алкил); -N((С_1-8)алкил)₂; -NH((C₆)арил); -N((C₆)арил)₂, -СНО; -СО((С₁-С₈)алкил); -CO((C₆)арил); -СО₂((С₁-С₈)алкил); и -СО₂((C₆)арил); и такие группы могут быть также необязательно замещены конденсированной кольцевой структурой или мостиком, например, -OCH₂O-. Эти заместители могут быть необязательно дополнительно замещены заместителем, выбранным из таких групп.

Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, композиция, которая «по существу не содержит» какого-либо соединения, означает, что данная композиция содержит менее чем примерно 20 массовых %, более предпочтительно, менее чем примерно 10 массовых %, еще более предпочтительно, менее чем примерно 5 массовых % и наиболее предпочтительно, менее чем примерно 3 массовых % соединения.

Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «стереохимически чистый» означает композицию, которая включает один стереоизомер соединения и по существу не содержит других стереоизомеров данного соединения. В некоторых вариантах осуществления, использованных в настоящем описании, композиция с энантиомерным избытком (“ee”) примерно в 99%, 95%. 90%, 85% или 80% является стереохимически чистой.

Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «энантиомерно чистый» означает стереохимически чистую композицию соединения с одним хиральным центром.

Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «рацемический» или «рацемат» означает примерно 50% одного энантиомера и примерно 50% соответствующего энантиомера по отношению ко всем хиральным центрам в молекуле. Настоящее описание включает все энантиомерно чистые, энантиомерно обогащенные, диастереомерно чистые, диастереомерно обогащенные и рацемические смеси представленных в описании соединений.

Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «представленный(ые) в настоящем описании способ(ы)» относится к описанным в настоящем документе способам, которые применимы для получения представленного в описании соединения. Модификации описанных в настоящем документе способов (например, исходных веществ, реагентов, защитных групп, растворителей, температур, продолжительности реакций, очистки) также входят в настоящие варианты осуществления.

Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «добавление» или тому подобное означает приведение в контакт одного реагента, реактива, растворителя, катализатора или т.п. с другим реагентом, реактивом, растворителем, катализатором или т.п. Реагенты, реактивы, растворители, катализаторы или т.п. могут быть добавлены индивидуально, одновременно или по отдельности, и могут быть добавлены в любом порядке. Они могут быть добавлены при нагревании или без нагревания и необязательно могут быть добавлены в инертной атмосфере.

Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «сочетание» или тому подобное означает ковалентное связывание двух или более реагентов в результате химической реакции (реакций). Связывание можно облегчить с помощью кислоты (кислот), основания (оснований), активирующего агента (агентов), катализатора (катализаторов) и т.д. Связывание может происходить при нагревании или без нагревания, в присутствии или в отсутствие света, звука (обработка ультразвуковым излучением), микроволнового облучения и т.д., и необязательно может происходить в инертной атмосфере.

Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, реакция, которая «практически завершена» или прошла «практически до конца», означает, что процентный выход в данной реакции составляет более чем примерно 80%, более предпочтительно, более чем примерно 90%, еще более предпочтительно, более чем примерно 95% и наиболее предпочтительно, более чем примерно 97% от выхода требуемого продукта.

Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к соли, полученной из фармацевтически приемлемой нетоксичной неорганической или органической кислоты. Подходящие нетоксичные кислоты включают, но не ограничиваются ими, уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромистоводородную, хлористоводородную, изетионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, муциновую, азотную, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную и п-толуолсульфоновую кислоты. Например, конкретными фармацевтически приемлемыми солями являются соли хлористоводородной, малеиновой и винной кислот.

Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «гидрат» означает представленное в настоящем описании соединение или его соль, которое дополнительно включает стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды, связанной нековалентными силами межмолекулярного взаимодействия.

Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «сольват» означает сольват, образованный в результате ассоциации одной или более молекул растворителя с представленным в настоящем описании соединением. Термин «сольват» включает гидраты (например, моногидрат, дигидрат, тригидрат, тетрагидрат и т.п.).

Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «полиморф» означает твердые кристаллические формы представленного в настоящем описании соединения или его комплекса. Различные полиморфы одного и того же соединения могут проявлять различные физические, химические и/или спектроскопические свойства.

Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «таутомер» относится к изомерным формам соединения, которые могут находиться в равновесии друг с другом. Концентрации изомерных форм будут зависеть от окружения, в котором находится данное соединение, и могут различаться, например, в зависимости от того, является ли данное соединение твердым или находится в органическом или водном растворе. Например, енамины и имины могут иметь следующие изомерные формы, которые называются таутомерами по отношению друг к другу:

Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, выражение «заболевания или состояния, связанные с аномально высоким уровнем или активностью ФНО-α», означает заболевания или состояния, симптомы которых не проявятся, не продолжатся или не возникнут при более низком уровне или активности ФНО-α, или заболевания или состояния, которые можно предупредить или вылечить за счет снижения уровня или активности ФНО-α.

Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «лечить», «лечение», «проведение лечения» или тому подобное относится к уменьшению или смягчению развития, тяжести и/или продолжительности заболевания или состояния, или к уменьшению интенсивности одного или более симптомов (предпочтительно, одного или более явных симптомов) заболевания или состояния, возникающему в результате введения одного или более терапевтических средств (например, одного или более терапевтических агентов, таких как представленное в настоящем описании соединение).

Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «предупреждать», «предупреждение», «предупреждая» или тому подобное относится к снижению риска приобретения или развития данного заболевания или состояния, или к уменьшению или ингибированию рецидива, начала или развития одного или более симптомов данного заболевания или состояния.

Сокращения или символы групп или реагентов имеют следующее определение: ProtG=защитная группа, Cbz=бензилоксикарбонил, Boc=трет-бутоксикарбонил, Fmoc=9-флуоренилметоксикарбонил, п-TsOH=п-толуолсульфокислота, ТФУК=трифторуксусная кислота, TMSCl=триметилсилилхлорид, DMAP=N,N-диметиламинопиридин, DBU=1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, CDI=1,1ʹ-карбонилдиимидазол, NBS=N-бромсукцинимид, VAZO^®=1,1ʹ-азобис(циклогексанкарбонитрил), ДМФА=N,N-диметилформамид, ТГФ=тетрагидрофуран, DCM=дихлорметан, MTBE=метил-трет-бутиловый эфир.

В случае несоответствия между приведенной структурой и названием для данной структуры, приведенная структура считается более значимой. Кроме того, если стереохимия какой-либо структуры или ее части не указана, например, жирными или пунктирными линиями, то данную структуру или ее часть нужно интерпретировать как включающую все ее стереоизомеры.

Представленные в настоящем описании варианты осуществления можно понять более полно, обратившись к следующему подробному описанию и иллюстративным примерам, которые предназначены для пояснения неограничивающих вариантов осуществления настоящего изобретения.

4.2. Способы

В настоящем описании представлены рентабельные и эффективные способы коммерческого получения хиральных аминосульфонов, которые могут быть промежуточными соединениями для синтеза 2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4-ацетиламиноизоиндолин-1,3-диона (Апремиласта), который применим для предупреждения или лечения заболеваний или состояний, связанных с аномально высоким уровнем или активностью ФНО-α. В частности, в описании представлены способы коммерческого получения (S)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтиламина (соединения В).

В некоторых вариантах осуществления в способах, представленных в настоящем описании, используют хиральный вспомогательный реагент для наведения хиральности и исключения необходимости классического разделения. В других вариантах осуществления в способах, представленных в настоящем описании, используют ферментативное трансаминирование. В следующих вариантах осуществления в способах, представленных в настоящем описании, используют асимметрическое эпоксидирование и размыкание цикла.

В одном из вариантов осуществления представленными в настоящем описании являются способы получения соединения формулы I:

или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или полиморфа, где:

R представляет собой -СН(С₁-С₆алкил)Ar или водород;

R¹ представляет собой С₁-С₆алкил;

каждый из R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген, С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкокси, -CF₃, -CN или -NO₂; и

Ar представляет собой арил,

которые включают альтернативные последовательности стадий: (a) сочетания необязательно замещенного бензонитрила с диалкилсульфоном, (b) гидролиза продукта сочетания с получением бета-кетосульфона, (c) взаимодействия бета-кетосульфона с хиральным вспомогательным реагентом с образованием хирального енамина, (d) восстановления хирального енамина с получением N-защищенного аминосульфона и (e) необязательно снятия защиты с N-защищенного аминосульфона.

В одном из вариантов осуществления представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы I, где R представляет собой -СН(СН₃)фенил.

В одном из вариантов осуществления представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы I, где R представляет собой водород.

В одном из вариантов осуществления представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы I, где R¹ представляет собой -СН₃.

В одном из вариантов осуществления представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы I, где каждый из R², R³ и R⁶ представляет собой Н и каждый из R⁴ и R⁵ представляет собой С₁-С₆алкокси.

В одном из вариантов осуществления представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы I, где R представляет собой -СН(С₁-С₆алкил)арил, каждый из R², R³ и R⁶ представляет собой Н, R¹ представляет собой С₁-С₆алкил, R⁴ представляет собой С₁-С₆алкокси и R⁵ представляет собой С₁-С₆алкокси.

В одном из вариантов осуществления представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы I, где R представляет собой -СН(СН₃)фенил, каждый из R², R³ и R⁶ представляет собой Н, R¹ представляет собой -СН₃, R⁴ представляет собой -ОСН₃ и R⁵ представляет собой -ОСН₂СН₃.

В одном из вариантов осуществления представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы I, где каждый из R, R², R³ и R⁶ представляет собой Н, R¹ представляет собой С₁-С₆алкил, R⁴ представляет собой С₁-С₆алкокси и R⁵ представляет собой С₁-С₆алкокси.

В одном из вариантов осуществления представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы I, где каждый из R, R², R³ и R⁶ представляет собой Н, R¹ представляет собой -СН₃, R⁴ представляет собой -ОСН₃ и R⁵ представляет собой -ОСН₂СН₃.

В некоторых вариантах осуществления стадия сочетания в описанном выше способе происходит в основных условиях. В некоторых вариантах осуществления стадия гидролиза в описанном выше способе происходит в кислых условиях. В некоторых вариантах осуществления стадия взаимодействия с хиральным вспомогательным реагентом, описанная в приведенном выше способе, происходит в присутствии кислоты. В некоторых вариантах осуществления хиральный енамин восстанавливают в ахиральных условиях, получая N-защищенный аминосульфон.

В одном из вариантов осуществления бензонитрил представляет собой 3-этокси-4-метоксибензонитрил. В одном из вариантов осуществления диалкилсульфон представляет собой диметилсульфон. В одном из вариантов осуществления хиральный вспомогательный реагент представляет собой (S)-α-метилбензиламин, известный также как (S)-фенилэтиламин. В одном из вариантов осуществления хиральный вспомогательный реагент представляет собой (R)-трет-бутилсульфинамид. В одном из вариантов осуществления кислота, используемая при взаимодействии с хиральным вспомогательным реагентом, представляет собой кислоту Льюиса. В одном из вариантов осуществления кислота, используемая при взаимодействии с хиральным вспомогательным реагентом, является кислотой Льюиса, которая представляет собой тетраэтоксититан (Ti(OEt)₄). В одном из вариантов осуществления кислота, используемая при взаимодействии с хиральным вспомогательным реагентом, является кислотой Бренстеда, которая представляет собой пара-толуолсульфокислоту (п-TsOH). В одном из вариантов осуществления снятие защиты с N-защищенного аминосульфона осуществляют путем дебензилирования. В одном из вариантов осуществления дебензилирование проводят с помощью каталитического гидрирования. В одном из вариантов осуществления восстановитель представляет собой боргидрид натрия (NaBH₄).

В некоторых вариантах осуществления представленными в настоящем описании являются способы получения аминосульфонов, включающие диастереоселективное восстановление енамина, полученного из хирального вспомогательного реагента, как показано на приведенной ниже схеме 1.

СХЕМА 1

В данных вариантах осуществления каждый из R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ определен выше. В одном из вариантов осуществления схемы 1 стадия 1 характеризуется как сочетание, стадия 2 представляет собой гидролиз енамина, стадия 3 представляет собой образование енамина с использованием хирального вспомогательного реагента, стадия 4 представляет собой диастереоселективное восстановление енамина, и стадия 5 представляет собой необязательно снятие защиты с N-защищенного аминосульфона.

В одном из вариантов осуществления схемы 1, на стадии 1, диметилсульфон (R¹=-CH₃) депротонируют бутиллитием и к полученному аниону добавляют 3-этокси-4-метоксибензонитрил 1 (где R²=R³=R⁶=Н, R⁴=-ОСН₃, R⁵=-ОСН₂СН₃). Затем полученный енамин 2 (где R¹=-CH₃) гидролизуют на стадии 2 водной HCl, получая β-кетосульфон 3. После этого промежуточное соединение подвергают взаимодействию на стадии 3 с хиральным вспомогательным реагентом (S)-α-метилбензиламином в присутствии 2,0 эквивалентов тетраэтоксититана или каталитического количества (0,2 эквивалента) пара-толуолсульфокислоты, получая хиральный енамин 4 (где R=(S)-α-метилбензил), который не выделяют, а вместо этого восстанавливают in situ на стадии 4, добавляя боргидрид натрия и уксусную кислоту, с получением бензил-защищенного аминосульфона 5. В одном из вариантов осуществления соединение 5 может быть необязательно очищено путем преобразования в соль (например, гидрохлоридную соль), затем выделено (например, в виде сольвата HCl соли с изопропанолом). На конечной стадии 5 дебензилирование путем каталитического гидрирования над катализатором 10% Pd-C или 5% Pd-C в метаноле приводит к селективному удалению α-метилбензильной группы “R” и получению аминосульфона 6, который представляет собой соединение В (где R=R²=R³=R⁶=Н, R¹=-СН₃, R⁴=-ОСН₃, R⁵=-ОСН₂СН₃).

В одном из вариантов осуществления представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы I, где R представляет собой -СН(СН₃)фенил.

В одном из вариантов осуществления представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы I, где R представляет собой водород.

В одном из вариантов осуществления схемы 1 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы I, где R¹ представляет собой -СН₃.

В одном из вариантов осуществления схемы 1 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы I, где каждый из R², R³ и R⁶ представляет собой Н и каждый из R⁴ и R⁵ представляет собой С₁-С₆алкокси.

В одном из вариантов осуществления схемы 1 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы I, где R представляет собой -СН(С₁-С₆алкил)арил, каждый из R², R³ и R⁶ представляет собой Н, R¹ представляет собой С₁-С₆алкил, R⁴ представляет собой С₁-С₆алкокси и R⁵ представляет собой С₁-С₆алкокси.

В одном из вариантов осуществления схемы 1 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы I, где R представляет собой -СН(СН₃)фенил, каждый из R², R³ и R⁶ представляет собой Н, R¹ представляет собой -СН₃, R⁴ представляет собой -ОСН₃ и R⁵ представляет собой -ОСН₂СН₃.

В одном из вариантов осуществления схемы 1 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы I, где каждый из R, R², R³ и R⁶ представляет собой Н, R¹ представляет собой С₁-С₆алкил, R⁴ представляет собой С₁-С₆алкокси и R⁵ представляет собой С₁-С₆алкокси.

В одном из вариантов осуществления схемы 1 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы I, где каждый из R, R², R³ и R⁶ представляет собой Н, R¹ представляет собой -СН₃, R⁴ представляет собой -ОСН₃ и R⁵ представляет собой -ОСН₂СН₃.

В другом варианте осуществления представленными в настоящем описании являются способы получения соединения формулы II:

или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или полиморфа, где:

R¹ представляет собой С₁-С₆алкил; и

каждый из R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген, С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкокси, -CF₃, -CN или -NO₂;

которые включают альтернативные последовательности стадий: (a) конденсации хирального вспомогательного реагента с альдегидом или кетоном, (b) присоединения нуклеофила к продукту конденсации и (c) снятия защиты с продукта конденсации.

В одном из вариантов осуществления представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где R¹ представляет собой -СН₃.

В одном из вариантов осуществления представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где каждый из R², R³ и R⁶ представляет собой Н и каждый из R⁴ и R⁵ представляет собой С₁-С₆алкокси.

В одном из вариантов осуществления представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где каждый из R², R³ и R⁶ представляет собой Н, R¹ представляет собой С₁-С₆алкил, R⁴ представляет собой С₁-С₆алкокси и R⁵ представляет собой С₁-С₆алкокси.

В одном из вариантов осуществления представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где каждый из R², R³ и R⁶ представляет собой Н, R¹ представляет собой -СН₃, R⁴=-ОСН₃ и R⁵ представляет собой -ОСН₂СН₃.

В некоторых вариантах осуществления стадия присоединения в описанном выше способе происходит в основных условиях. В некоторых вариантах осуществления снятие защиты с продукта присоединения происходит в кислых условиях.

В одном из вариантов осуществления данного способа альдегид представляет собой 3-этокси-4-метоксибензальдегид. В одном из вариантов осуществления данного способа хиральный вспомогательный реагент представляет собой (R)-(+)-трет-бутилсульфинамид или (R)-трет-бутилсульфинамид (так называемый вспомогательный реагент Эллмана). См. Liu et al., JACS, (1997) 119:9913. В другом варианте осуществления данного способа хиральный вспомогательный реагент представляет собой (S)-α-метилбензиламин. В одном из вариантов осуществления данного способа нуклеофил представляет собой литиевый анион диметилсульфона, который может быть необязательно получен путем депротонирования бутиллитием.

Конденсация коммерчески доступного трет-бутансульфинамида с альдегидами и кетонами протекает в мягких условиях и приводит к получению трет-бутансульфинилиминов с высокими выходами. Трет-бутансульфинильная группа активирует данные имины в отношении присоединения многих различных классов нуклеофилов. Последующее удаление трет-бутансульфинильной группы в мягких условиях точно приводит к аминным продуктам. Трет-бутансульфинилимины были использованы в качестве промежуточных соединений в асимметрическом синтезе многих разнообразных «билдинг-блоков» (Ellman et al., Acc. Chem. Res., (2002) 35:984), включая бета-аминокислоты и сложные эфиры (см., например, Jacobsen and Skrydstrup, J. Org. Chem., (2003) 68:7122; Tang and Ellman, J. Org. Chem., (2002) 67:7819; Tang and Ellman, J. Org. Chem., (1999) 64:12).

В некоторых вариантах осуществления представленными в настоящем описании являются способы получения аминосульфонов, включающие диастереоселективное присоединение к имину, полученному из хирального вспомогательного реагента, как показано на приведенной ниже схеме 2.

СХЕМА 2

В данных вариантах осуществления каждый из R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ в каждом случае является таким, как определено выше. В одном из вариантов осуществления схемы 2 стадия 1 характеризуется как образование имина, стадия 2 представляет собой диастереоселективное присоединение, стадия 3 представляет собой снятие защиты с N-защищенного аминосульфона.

В одном из вариантов осуществления схемы 2, на стадии 1, 3-этокси-4-метоксибензальдегид 7 (где R²=R³=R⁶=Н, R⁴=-ОСН₃, R⁵=-ОСН₂СН₃) конденсируют с (R)-(+)-трет-бутилсульфинамидом (так называемым вспомогательным реагентом Эллмана) 8, получая имин 9. На стадии 2 диметилсульфон (R¹=-СН₃) депротонируют бутиллитием, затем добавляют к имину 9. После этого на конечной стадии 3 с полученного промежуточного продукта присоединения 10 снимают защиту в мягких условиях (например, HCl в метаноле), получая аминосульфон 6, который представляет собой соединение В (где R²=R³=R⁶=Н, R¹=-СН₃, R⁴=-ОСН₃, R⁵=-ОСН₂СН₃).

В одном из вариантов осуществления схемы 2 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где R¹ представляет собой -СН₃.

В одном из вариантов осуществления схемы 2 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где каждый из R², R³ и R⁶ представляет собой Н и каждый из R⁴ и R⁵ представляет собой С₁-С₆алкокси.

В одном из вариантов осуществления схемы 2 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где каждый из R², R³ и R⁶ представляет собой Н, R¹ представляет собой С₁-С₆алкил, R⁴ представляет собой С₁-С₆алкокси и R⁵ представляет собой С₁-С₆алкокси.

В одном из вариантов осуществления схемы 2 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где каждый из R², R³ и R⁶ представляет собой Н, R¹ представляет собой -СН₃, R⁴ представляет собой -ОСН₃ и R⁵ представляет собой -ОСН₂СН₃.

В некоторых вариантах осуществления представленными в настоящем описании являются способы получения аминосульфонов, включающие диастереоселективное присоединение к имину, полученному из хирального вспомогательного реагента, как показано на приведенной ниже схеме 3.

СХЕМА 3

В данных вариантах осуществления каждый из R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ в каждом случае является таким, как определено выше. В одном из вариантов осуществления схемы 3 стадия 1 характеризуется как образование имина, стадия 2 представляет собой диастереоселективное присоединение, стадия 3 представляет собой снятие защиты с N-защищенного аминосульфона.

В одном из вариантов осуществления схемы 3, на стадии 1, 3-этокси-4-метоксибензальдегид 7 (где R²=R³=R⁶=Н, R⁴=-ОСН₃, R⁵=-ОСН₂СН₃) конденсируют с (S)-α-метилбензиламином 11, получая имин 12. На стадии 2 диметилсульфон (R¹=-СН₃) депротонируют бутиллитием, затем присоединяют к имину 12 (в отношении примера диастереоселективного присоединения к имину см., например, патент США № 5932749, в котором аллильный реактив Гриньяра присоединяли к (S)-α-метилбензиламину 3,4-метилендиоксибензальдегида с выходом 82% и 99% d.e.). Затем на конечной стадии 3 с полученного промежуточного продукта присоединения 13 (следует отметить, что это такой же продукт, который может быть получен в виде соединения 5 в некоторых приведенных выше вариантах осуществления схемы 1) снимают защиту (например, каталитическим гидрированием), получая аминосульфон 6, который представляет собой соединение В (где R²=R³=R⁶=Н, R¹=-СН₃, R⁴=-ОСН₃, R⁵=-ОСН₂СН₃).

В одном из вариантов осуществления схемы 3 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где R¹ представляет собой -СН₃.

В одном из вариантов осуществления схемы 3 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где каждый из R², R³ и R⁶ представляет собой Н и каждый из R⁴ и R⁵ представляет собой С₁-С₆алкокси.

В одном из вариантов осуществления схемы 3 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где каждый из R², R³ и R⁶ представляет собой Н, R¹ представляет собой С₁-С₆алкил, R⁴ представляет собой С₁-С₆алкокси и R⁵ представляет собой С₁-С₆алкокси.

В одном из вариантов осуществления схемы 3 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где каждый из R², R³ и R⁶ представляет собой Н, R¹ представляет собой -СН₃, R⁴ представляет собой -ОСН₃ и R⁵ представляет собой -ОСН₂СН₃.

В другом варианте осуществления представленными в настоящем описании являются способы получения аминосульфонов, включающие диастереоселективное присоединение хирального вспомогательного реагента к ахиральному сульфону, как показано на приведенной ниже схеме 4.

СХЕМА 4

В данных вариантах осуществления каждый из R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ в каждом случае является таким, как определено выше. В одном из вариантов осуществления схемы 4 стадия 1 характеризуется как нуклеофильное присоединение, стадия 2 представляет собой дегидратацию, стадия 3 представляет собой диастереоселективное присоединение и стадия 4 представляет собой снятие защиты с N-защищенного аминосульфона.

В одном из вариантов осуществления схемы 4, на стадиях 1 и 2, 3-этокси-4-метоксибензальдегид 7 (где R²=R³=R⁶=Н, R⁴=-ОСН₃, R⁵=-ОСН₂СН₃) конденсируют с диалкилсульфоном (например, диметилсульфоном, депротонированным бутиллитием, где R¹=-СН₃), получая α,β-ненасыщенный стирилсульфон 14. На стадии 3 хиральный вспомогательный реагент (S)-α-метилбензиламин 11, который может быть депротонирован (например, под действием основания бутиллития), или в нейтральной форме, присоединяют к продукту присоединения 14, получая промежуточный продукт 13 (следует отметить, что это такой же продукт, который может быть получен в виде соединения 5 в некоторых вариантах осуществления приведенной выше схемы 1). На конечной стадии 4 продукт 13 затем депротонируют (например, каталитическим гидрированием), получая аминосульфон 6, который представляет собой соединение В (где R²=R³=R⁶=Н, R¹=-СН₃, R⁴=-ОСН₃, R⁵=-ОСН₂СН₃).

В одном из вариантов осуществления схемы 4 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где R¹ представляет собой -СН₃.

В одном из вариантов осуществления схемы 4 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где каждый из R², R³ и R⁶ представляет собой Н и каждый из R⁴ и R⁵ представляет собой С₁-С₆алкокси.

В одном из вариантов осуществления схемы 4 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где каждый из R², R³ и R⁶ представляет собой Н, R¹ представляет собой С₁-С₆алкил, R⁴ представляет собой С₁-С₆алкокси и R⁵ представляет собой С₁-С₆алкокси.

В одном из вариантов осуществления схемы 4 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где каждый из R², R³ и R⁶ представляет собой Н, R¹ представляет собой -СН₃, R⁴ представляет собой -ОСН₃ и R⁵ представляет собой -ОСН₂СН₃.

В других вариантах осуществления представленными в настоящем описании являются способы получения аминосульфонов, включающие ферментативное трансаминирование, как показано на приведенной ниже схеме 5.

СХЕМА 5

В данных вариантах осуществления каждый из R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ в каждом случае является таким, как определено выше. При биокаталитическом получении аминов используют ферменты класса трансаминаз, которые переносят аминогруппу от донорного органического соединения, такого как изопропиламин, к акцептору, представляющему собой кетон или альдегид (Curr. Org. Chem, (2010), 14:1914-1927; в отношении примера использования ферментативного трансаминирования на стадии образования API см. Angew. Chem. Int. Ed., (2011), 50:1974-1976). В некоторых вариантах осуществления, представленных в настоящем описании, субстрат представляет собой β-кетосульфон 3, который также является промежуточным соединением на схемах, представленных в настоящем описании.

В одном из вариантов осуществления схемы 5 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где R¹ представляет собой -СН₃.

В одном из вариантов осуществления схемы 5 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где каждый из R², R³ и R⁶ представляет собой Н и каждый из R⁴ и R⁵ представляет собой С₁-С₆алкокси.

В одном из вариантов осуществления схемы 5 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где каждый из R², R³ и R⁶ представляет собой Н, R¹ представляет собой С₁-С₆алкил, R⁴ представляет собой С₁-С₆алкокси и R⁵ представляет собой С₁-С₆алкокси.

В одном из вариантов осуществления схемы 5 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где каждый из R², R³ и R⁶ представляет собой Н, R¹ представляет собой -СН₃, R⁴ представляет собой -ОСН₃ и R⁵ представляет собой -ОСН₂СН₃.

В других вариантах осуществления представленными в настоящем описании являются способы получения аминосульфонов, включающие диастереоселективное восстановление боргидридом хирального вспомогательного аддукта, как показано на приведенной ниже схеме 6.

СХЕМА 6

В данных вариантах осуществления каждый из R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ в каждом случае является таким, как определено выше. R^1ʹ-R^4ʹ в каждом случае независимо представляют собой водород или С₁-С₆алкил. В некоторых вариантах осуществления схемы 6а β-кетосульфон 3 конденсируют с хиральным сульфинамидом 8. Затем полученный хиральный сульфинилимин 17 диастереоселективно восстанавливают с помощью боргидрида натрия, получая аминосульфон 6, что аналогично способу, описанному на схеме 1, где хиральный вспомогательный реагент представляет собой сульфинамид, а не α-метилбензиламин. В одном из вариантов осуществления схемы 6а хиральный сульфонамид 8 представляет собой вспомогательный реагент Эллмана, трет-бутилсульфинамид. В другом варианте осуществления, показанном на схеме 6b, енамид лития 18, полученный в результате сочетания бензонитрила 1 с диалкилсульфоном, который депротонировали бутиллитием, подвергают затем взаимодействию с производным хирального оксатиазолидин-2-оксида 15, получая сульфинат кетимина 19, который затем подвергается диастереоселективному восстановлению при обработке боргидридом натрия с образованием аминосульфона 6 (см., например, Org. Proc. Res. Dev., (2006), 10:327-333).

В одном из вариантов осуществления схемы 6 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где R¹ представляет собой -СН₃.

В одном из вариантов осуществления схемы 6 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где каждый из R², R³ и R⁶ представляет собой Н и каждый из R⁴ и R⁵ представляет собой С₁-С₆алкокси.

В некоторых вариантах осуществления схемы 6 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где каждый из R², R³ и R⁶ представляет собой Н, R¹ представляет собой С₁-С₆алкил, R⁴ представляет собой С₁-С₆алкокси и R⁵ представляет собой С₁-С₆алкокси.

В некоторых вариантах осуществления схемы 6 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где каждый из R², R³ и R⁶ представляет собой Н, R¹ представляет собой -СН₃, R⁴ представляет собой -ОСН₃ и R⁵ представляет собой -ОСН₂СН₃.

В следующих вариантах осуществления представленными в настоящем описании являются способы получения аминосульфонов, включающие стереоселективное присоединение арильного аниона к альдимину с хиральной вспомогательной группой, как показано на приведенной ниже схеме 7.

СХЕМА 7

В данных вариантах осуществления каждый из R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ в каждом случае является таким, как определено выше. В некоторых вариантах осуществления схемы 7 металлированный арен 21, полученный из бромбензола 20, подвергают взаимодействию с хиральным производным сульфинилимина 22 на основе 2-(метилсульфонил)ацетальдегида (например, хиральным трет-бутилсульфинилимином). В некоторых вариантах осуществления схемы 7 требуется активация сульфинилимина, например, кислотой Льюиса, такой как трифторид бора. В результате диастереоселективного присоединения образуется сульфонамид, а затем последующий гидролиз приводит к получению хирального аминосульфона 6. Аналогичные преобразования описаны в литературе (JACS, (1997), 119:9913-9914; Тet. Lett., (2001), 42:2051-2054).

В одном из вариантов осуществления схемы 7 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где R¹ представляет собой -СН₃.

В одном из вариантов осуществления схемы 7 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где каждый из R², R³ и R⁶ представляет собой Н и каждый из R⁴ и R⁵ представляет собой С₁-С₆алкокси.

В одном из вариантов осуществления схемы 7 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где каждый из R², R³ и R⁶ представляет собой Н, R¹ представляет собой С₁-С₆алкил, R⁴ представляет собой С₁-С₆алкокси и R⁵ представляет собой С₁-С₆алкокси.

В одном из вариантов осуществления схемы 7 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где каждый из R², R³ и R⁶ представляет собой Н, R¹ представляет собой -СН₃, R⁴ представляет собой -ОСН₃ и R⁵ представляет собой -ОСН₂СН₃.

В другом варианте осуществления представленными в настоящем описании являются способы получения аминосульфонов, включающие асимметрическое эпоксидирование и размыкание цикла под действием серосодержащего нуклеофила, как показано на приведенной ниже схеме 8.

СХЕМА 8

В данных вариантах осуществления каждый из R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ в каждом случае является таким, как определено выше. В некоторых вариантах осуществления схемы 8 преобразование бензальдегида 7 в соответствующий стирол 23 можно осуществить с помощью различных реакций метиленирования, например, реакции Виттига. Затем в результате последующего асимметрического эпоксидирования образуется хиральный эпоксид 24; различные способы асимметрического эпоксидирования стиролов с образованием энантиомерно обогащенных оксидов стирола известны в литературе (Tet., (2010), 66:6309-6320; J. Inorg. Organomet. Polym, (2010), 20:675-683). Данный эпоксид можно раскрыть под действием серосодержащего нуклеофила, такого как тиометоксид (R¹=-СН₃), получая производное 2-(алкилтио)этанола 25. После этого применяют стандартное взаимное преобразование функциональных групп, например, с помощью реакции Мицунобу, для преобразования спирта в амин 26 (свободный или защищенный), при сохранении или обращении конфигурации, при необходимости. В результате окисления сульфида до сульфона, с последующим необязательным снятием защиты с атома азота, получают хиральный аминосульфон 6.

В одном из вариантов осуществления схемы 8 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где R¹ представляет собой -СН₃.

В одном из вариантов осуществления схемы 8 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где каждый из R², R³ и R⁶ представляет собой Н и каждый из R⁴ и R⁵ представляет собой С₁-С₆алкокси.

В одном из вариантов осуществления схемы 8 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где каждый из R², R³ и R⁶ представляет собой Н, R¹ представляет собой С₁-С₆алкил, R⁴ представляет собой С₁-С₆алкокси и R⁵ представляет собой С₁-С₆алкокси.

В одном из вариантов осуществления схемы 8 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где каждый из R², R³ и R⁶ представляет собой Н, R¹ представляет собой -СН₃, R⁴ представляет собой -ОСН₃ и R⁵ представляет собой -ОСН₂СН₃.

4.3. Соединения

В некоторых вариантах осуществления представленными в настоящем описании являются соединения формулы (III):

и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты и полиморфы, где:

R¹ представляет собой С₁-С₆алкил; и

каждый из R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген, алкил, алкокси, -CF₃, -CN или -NO₂.

В одном из вариантов осуществления представленными в настоящем описании являются соединения формулы (III), где R¹ представляет собой -СН₃.

В одном из вариантов осуществления представленными в настоящем описании являются соединения формулы (III), где каждый из R², R³ и R⁶ представляет собой Н и каждый из R⁴ и R⁵ представляет собой С₁-С₆алкокси.

В одном из вариантов осуществления представленными в настоящем описании являются соединения формулы (III), где R¹ представляет собой алкил, R² представляет собой H, R³ представляет собой H, R⁴ представляет собой C₁-C₆алкокси, R⁵ представляет собой C₁-C₆алкокси и R⁶ представляет собой H.

В одном из вариантов осуществления представленными в настоящем описании являются соединения формулы (III), где R¹ представляет собой -СН₃, R² представляет собой Н, R³ представляет собой Н, R⁴ представляет собой -ОСН₃, R⁵ представляет собой -ОСН₂СН₃ и R⁶ представляет собой Н.

В одном из вариантов осуществления соединение формулы (III) представляет собой:

В некоторых вариантах осуществления представленными в настоящем описании являются соединения формулы (IV):

и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты и полиморфы, где:

R представляет собой С₁-С₆алкил;

R¹ представляет собой С₁-С₆алкил;

каждый из R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген, С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкокси, -CF₃, -CN или -NO₂; и

Ar представляет собой арил.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (IV) является рацемическим. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (IV) представляет собой (+)- или (-)-энантиомер.

В некоторых вариантах осуществления представленными в настоящем описании являются соединения формулы (IV), где R¹ представляет собой -СН₃.

В некоторых вариантах осуществления представленными в настоящем описании являются соединения формулы (IV), где каждый из R², R³ и R⁶ представляет собой Н и каждый из R⁴ и R⁵ представляет собой С₁-С₆алкокси.

В одном из вариантов осуществления представленными в настоящем описании являются соединения формулы (IV), где R представляет собой -СН₃ и Ar представляет собой фенил.

В некоторых вариантах осуществления представленными в настоящем описании являются соединения формулы (IV), где R представляет собой С₁-С₆алкил, R¹ представляет собой С₁-С₆алкил, R² представляет собой Н, R³ представляет собой Н, R⁴ представляет собой С₁-С₆алкокси, R⁵ представляет собой С₁-С₆алкокси и R⁶ представляет собой Н.

В некоторых вариантах осуществления представленными в настоящем описании являются соединения формулы (IV), где R представляет собой -СН₃, R¹ представляет собой -СН₃, R² представляет собой Н, R³ представляет собой Н, R⁴ представляет собой -ОСН₃, R⁵ представляет собой -ОСН₂СН₃, R⁶ представляет собой Н и Ar представляет собой фенил. В одном из вариантов осуществления указанное соединение представляет собой гидрохлоридную соль. В одном из вариантов осуществления указанная гидрохлоридная соль представляет собой сольват с изопропанолом.

В одном из вариантов осуществления соединение формулы (IV) представляет собой:

Представленные в настоящем описании конкретные варианты осуществления проиллюстрированы синтезом аминосульфонового соединения В на приведенных выше схемах. Модификация переменных параметров, включающих, но не ограничивающихся ими, реакционные растворители, продолжительность реакций, температуры реакций, реагенты, исходные вещества и функциональные группы в конкретных вариантах осуществления синтеза соединения В, будут очевидны для специалистов в данной области.

5. ПРИМЕРЫ

Пример 1

Синтез (S)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтиламина (соединение В) по схеме 1

На первой стадии 3-этокси-4-метоксибензонитрил (100 г, 0,564 моль) обрабатывали анионом диметилсульфона (106,2 г, 1,128 моль, 2,0 экв.), н-BuLi (640 мл, 1,019 моль, 1,8 экв, 15%-ный раствор в н-гексане) и в тетрагидрофуране (900 мл) в качестве растворителя, получая енамин, из которого, при гидролизе in situ под действием водной 2N хлористоводородной кислоты (800 мл), получали 1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтанон (135-143 г) (соединение С), с выходом 88-93% и химической чистотой >98% по данным ВЭЖХ.

На второй стадии, в результате обработки кето-производного (100 г, 0,367 моль) соединения С (S)-(-)-1-фенилэтиламином (150 мл, 1,165 моль, 3,17 экв.) в толуоле (500 мл) в качестве растворителя c каталитическим количеством пара-толуолсульфокислоты (14,0 г, 0,073 моль, 0,2 экв.) и удаления воды перегонкой с насадкой Дина-Старка, получали промежуточный имин, который обрабатывали без выделения боргидридом натрия (20,8 г, 0,551 моль, 1,5 экв.) в кислой среде с последующим гидролизом полученного бората водным гидроксидом натрия или хлористоводородной кислотой, получая хиральное N-бензилированное производное аминосульфона, [1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтил]-(1-фенилэтил)амин (соединение D). Данный продукт выделяли в виде сольвата его гидрохлоридной соли с изопропанолом, получая чистый продукт (137-141 г) с выходом 79-81% за две стадии, с химической чистотой >99% и хиральной чистотой >99%. Получить енамин можно также с использованием сильной кислоты Льюиса Ti(OEt)₄ в тетрагидрофуране в качестве растворителя.

Наконец, N-бензилированное производное аминосульфона соединение D (100 г, 0,211 моль) гидрировали с использованием 5%-ного Pd/C (5,0 г) в растворителе метаноле (1000 мл) и при комнатной температуре, получая чистое S-аминосульфоновое соединение В (49-54 г) с выходом 86-94% и хиральной и химической чистотой >99%.

Данные для 1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтанона (соединение С)

Данное соединение представляет собой твердое вещество белого цвета, интервал Тпл. (°C) 140,1-142,0; ESI МС: 271,1 [M-1].

ИК (см^-1) 3448,8, 3325,7, 2977,1, 2929,3, 1671,9, 1594,0, 1580,0, 1522,7, 1405,1, 1343,2, 1270,1, 1248,2, 1207,2, 1179,8, 1162,1, 1124,5, 1041,0, 1015,0, 961,1, 949,1, 825,1, 804,7, 777,7.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 1,48 (т, J=7,0Гц, 3H), 3,13 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 4,15 (кв, J=7,0Гц, 2H), 4,55 (с, 2H), 6,93 (д, J=8,4Гц, 1H), 7,52 (д, J=1,8Гц, lH), 7,60 (дд, J=1,9Гц, J=8,4Гц, 1H).

¹³C ЯМР (CDCl₃, 100 МГц) δ 14,6, 41,7, 56,2, 61,0, 64,4, 110,3, 111,6, 124,8, 128,7, 148,6, 154,9, 187,5.

Данные для (1S,1ʹS)-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонил]этил-N-(1ʹ-фенилэтил)амина (соединение D)

Данное соединение представляет собой твердое вещество белого цвета, интервал Тпл. (°C) 143,8-147,3; ESI МС: 378,2 [M+1].

ИК (см^-1) 3297,2, 2981,3, 2941,0, 2629,5, 2463,6, 1595,7, 1520,0, 1456,7, 1442,5, 1304,6, 1266,5, 1147,1, 1133,0, 1028,9, 945,9, 873,1, 762,6, 702,9.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 1,14 (д, J=6,0Гц, 6H), 1,43 (т, J=7,0Гц, 3H), 1,60 (д, J=6,8Гц, 3H), 2,20 (уш.с, 1H), 2,27 (с, 3H), 3,84 (с, 3H), 3,93-3,96 (м, 1H), 4,01-4,02 (м, 1H), 4,06-4,13 (м, 3H), 4,47 (м, 1H), 4,65 (м, 1H), 6,82 (д, J=8,2Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,0Гц, 1H), 7,22-7,27 (м, 3H), 7,33-7,35 (м, 3H), 9,86 (уш.с, 1H), 10,50 (уш.с, 1H).

¹³C ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 14,6, 18,3, 25,2 (2C), 42,2, 55,8, 57,1, 57,4, 57,6, 64,2, 64,7, 111,3, 112,0, 122,2, 123,7, 128,1 (2C), 128,8 (2C), 129,1, 135,7, 149,2, 150,4.

Данные для (S)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтиламина (соединение В)

Данное соединение представляет собой твердое вещество белого цвета, интервал Тпл. (°C) 107,6-108,7; ESI МС: 274,3 [M+1].

ИК (см^-1) 3390,8, 3321,0, 2973,0, 2933,6, 1590,9, 1523,9, 1478,3, 1448,5, 1435,4, 1396,1, 1328,8, 1267,3, 1247,5, 1137,2, 1048,9, 1024,7, 963,4, 777,7.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 1,44 (т, J=7,0Гц, 3H), 1,87 (уш.с, 2H), 2,88 (с, 3H), 3,20 (дд, J_1,2=3,0Гц, J_1,3=14,0Гц, 1H), 3,30 (дд, J_1,2=9,5Гц, J_1,3=14,0Гц, 1H), 3,83 (с, 3H), 4,08 (кв, J=7,0Гц, 2H), 4,55 (дд, J_1,2=3,0Гц, J_1,3=9,5Гц, 1H), 6,81-6,90 (м, 3H).

¹³C ЯМР (CDCl₃, 100 МГц) δ 14,7, 42,3, 50,9, 55,9, 63,0, 64,3, 110,6, 111,5, 118,1, 135,5, 148,6, 148,9.

Данный способ показывали в масштабе 100 кг. Соединение С и соединение D ранее не были известны в литературе и представляют собой новые промежуточные соединения, используемые для синтеза (S)-аминосульфона.

Общий выход составлял 15% и был повышен до 45%, что лучше, чем общий выход 30%, обычно наблюдаемый для стандартных способов.

Пример 2

Синтез (S)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтиламина (соединение В) по схеме 2

На первой стадии в реакционную колбу помещали 3-этокси-4-метоксибензальдегид (2,0 г, 11 ммоль), (R)-трет-бутилсульфинамид (вспомогательный реагент Эллмана) (1,5 г, 12,2 ммоль, 1,1 экв.) и ТГФ (20 об.), затем обрабатывали Ti(OEt)₄ (4,6 мл, 22 ммоль, 2,0 экв, ~20% Ti). Реакционную смесь нагревали в течение ~6 ч при 65-67°C, затем охлаждали до 20-25°C и добавляли к 2%-ному водному NaCl (20 об.). Суспензию фильтровали и промывали осадок белого цвета (соли титана) EtOAc. Органическую часть сушили с помощью MgSO₄ и концентрировали, получая (Е)-N-(3-этокси-4-метоксибензилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид (соединение Е).

На второй стадии в реакционную колбу помещали соединение Е (1,0 г, 3,5 ммоль), AlMe₃ (1,9 мл, 3,9 ммоль, 1,1 экв.) в ТГФ (7 об.), затем охлаждали до -78°C. Добавляли по каплям раствор Me₂SO₂ (0,4 г, 4,2 ммоль, 1,2 экв.), н-BuLi (1,4 мл, 3,5 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (3 об.). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут, затем нагревали до 20-25°C и перемешивали в течение 3-4 ч. Добавляли 6N HCl в i-PrOH (1,0 мл, 1,2 экв.), затем МТВЕ (10-15 мл) и затем перемешивали в течение 12 ч. Твердое вещество собирали посредством фильтрования и промывали МТВЕ, получая N-(1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (соединение F).

Наконец, в реакционную колбу помещали соединение F в МеОН (10 об.) при 20-25°C, затем обрабатывали 2N HCl/Et₂O (~2 мл, 2,0 экв.) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха и растворяли полученное твердое вещество в смеси вода/EtOAc. Водную часть нейтрализовали, затем экстрагировали CH₂Cl₂. Объединенные органические слои сушили с помощью MgSO₄, затем концентрировали, получая (S)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтиламин (соединение В).

Данные для (Е)-N-(3-этокси-4-метоксибензилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (соединение Е)

Параметры ВЭЖХ: ультра-ВЭЖХ Aquity C18, 2,1×150 мм, 1,7 мкм, от 10:90 до 90:10, CH₃CN: 0,1% Н₃РО₄ в воде, 35°C, 0,85 мл/мин, 240 нм, площадь 98%.

¹H ЯМР ДМСО-d₆: δ 8,4 (с, 1H), 7,5 (м, 2H), 7,1 (д, 1H, J=9Гц), 4,07 (кв, 2H, J=6Гц), 3,9 (с, 3H), 1,4 (т, J=6Гц), 1,2 (с, 9H).

Данные для (Е)-N-(3-этокси-4-метоксибензилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (соединение F)

ЖХ/МC ES⁺ (М+1) 378; параметры ВЭЖХ: ультра-ВЭЖХ Aquity C18, 2,1×150 мм, 1,7 мкм, от 10:90 до 90:10, CH₃CN: 0,1% Н₃РО₄ в воде, 35°C, 0,85 мл/мин, 240 нм, площадь >98%.

Данные для (S)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтиламина (соединение В)

Параметры ВЭЖХ: ультра-ВЭЖХ Aquity C18, 2,1×150 мм, 1,7 мкм, от 10:90 до 90:10, CH₃CN: 0,1% Н₃РО₄ в воде, 35°C, 0,85 мл/мин, 240 нм, площадь >89%.

Параметры хиральной ВЭЖХ: ChiralPak AD, 250×4,6 мм, 10 мкм, 55/45/0,1 об./об., гептан/IPA/диэтиламин, 25°C, 1 мл/мин, 240 нм, R(10%), S(90%), 80% ee.

¹H ЯМР ДМСО-d₆: δ 7,0 (с, 1H), 6,99-6,8 (д, 2H), 4,3-4,0 (м, 1H), 4,0 (кв, 2H, J=6Гц), 3,96 (с, 3H), 3,5-3,1 (м, 4H), 2,9 (с, 3H), 1,4 (т, 3H, J=6Гц).

В описанных в настоящем документе способах представлены эффективные, рентабельные, коммерчески целесообразные, экологически чистые и безопасные синтетические способы получения хиральных аминосульфонов, и в них не используют классическое разделение для отделения нежелательных энантиомеров от рацемической смеси, как это требуется в традиционном способе. В частности, для синтеза хирального аминосульфонового соединения В в некоторых из представленных в настоящем описании способов не требуется хиральное разделение, исключая необходимость в использовании хирального N-ацетил-L-лейцина для хирального разделения. Возможность выделять хирально чистый целевой индивидуальный энантиомер аминосульфона и избегать образования соли лейцина в последующих химических превращениях на пути получения соединения Апремиласта (т.е. исключение лишней массы нежелательного N-ацетил-L-лейцина и (R)-изомера) представляет собой дополнительное преимущество, которое позволяет использовать большие загрузки в пределах существующих производственных мощностей.

В представленных в настоящем описании способах избегают удаления ненужного энантиомера (например, (R)-изомера аминосульфона после отделения требуемого (S)-аминосульфонового соединения В). Представленные в настоящем описании способы более эффективны и экологически безопасны, поскольку в них не образуется нежелательный энантиомер, таким образом, отсутствует необходимость обрабатывать или уничтожать нежелательный изомер, соответственно, повышается выход и качество требуемого изомера, что представляет собой развитие «зеленой химии». Благодаря повышению выхода продуктивность возрастает при меньших затратах времени на проведение процесса.

Изобретение относится к способам получения промежуточных аминосульфоновых соединений для синтеза 2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4-ацетиламиноизоиндолин-1,3-диона, который применим для предупреждения или лечения заболеваний или состояний, связанных с аномально высоким уровнем или активностью ФНО-α. А также к способу получения (S)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтиламина. 5 н. и 21 з.п. ф-лы, 2 пр.

1. Способ получения соединения формулы (I):

или его фармацевтически приемлемой соли, в которой:

R представляет собой -СН(C₁-С₆алкил)Ar или водород,

R¹ представляет собой C₁-С₆алкил,

каждый из R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкокси, -CF₃, -CN или -NO₂, и

Ar представляет собой арил,

включающий:

(a) сочетание необязательно замещенного бензонитрила с диалкилсульфоном в присутствии бутиллития,

(b) гидролиз в кислых условиях продукта сочетания с получением бета-кетосульфона,

(c) взаимодействие бета-кетосульфона с (S)-α-метилбензиламином или (R)-трет-бутилсульфинамидом в присутствии тетраэтоксититана или пара-толуолсульфокислоты с получением хирального енамина,

(d) восстановление хирального енамина с получением N-защищенного аминосульфона и

(e) необязательное снятие защиты с N-защищенного аминосульфона при помощи каталитического гидрирования.

2. Способ по п. 1, в котором R представляет собой Н, R¹ представляет собой -СН₃, R² представляет собой Н, R³ представляет собой Н, R⁴ представляет собой -ОСН₃, R⁵ представляет собой -ОСН₂СН₃ и R⁶ представляет собой Н.

3. Способ по п. 1, в котором R представляет собой -СН(СН₃)фенил, R¹ представляет собой -СН₃, R² представляет собой Н, R³ представляет собой Н, R⁴ представляет собой -ОСН₃, R⁵ представляет собой -ОСН₂СН₃ и R⁶ представляет собой Н.

4. Способ по п. 1, в котором соединение формулы (I) представляет собой (+)- или (-)-энантиомер.

5. Способ по п. 1, в котором бензонитрил представляет собой 3-этокси-4-метоксибензонитрил.

6. Способ по п. 1, в котором диалкилсульфон представляет собой диметилсульфон.

7. Способ по п. 1, в котором хиральный вспомогательный реагент представляет собой (S)-α-метилбензиламин.

8. Способ по п. 1, в котором хиральный вспомогательный реагент представляет собой (R)-трет-бутилсульфинамид.

9. Способ по п. 1, в котором бензонитрил представляет собой 3-этокси-4-метоксибензонитрил, диалкилсульфон представляет собой диметилсульфон, хиральный вспомогательный реагент представляет собой (S)-α-метилбензиламин, взаимодействие с хиральным вспомогательным реагентом происходит в присутствии тетраэтоксититана или пара-толуолсульфокислоты и снятие защиты с N-защищенного аминосульфона проводят при помощи каталитического гидрирования.

10. Способ получения соединения формулы (II):

или его фармацевтически приемлемой соли, в которой:

R¹ представляет собой C₁-С₆алкил, и

каждый из R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкокси, -CF₃, -CN или -NO₂,

включающий:

(a) конденсацию (R)-(+)-трет-бутилсульфинамида или (S)-α-метилбензиламина с альдегидом или кетоном,

(b) присоединение нуклеофила к продукту конденсации в основных условиях и

(c) снятие защиты с данного продукта конденсации в кислых условиях.

11. Способ по п. 10, в котором R¹ представляет собой -СН₃, R² представляет собой Н, R³ представляет собой Н, R⁴ представляет собой -ОСН₃, R⁵ представляет собой -ОСН₂СН₃ и R⁶ представляет собой Н.

12. Способ по п. 10, в котором альдегид представляет собой 3-этокси-4-метоксибензальдегид.

13. Способ по п. 10, в котором хиральный вспомогательный реагент представляет собой (R)-(+)-трет-бутилсульфинамид.

14. Способ по п. 10, в котором хиральный вспомогательный реагент представляет собой (S)-α-метилбензиламин.

15. Способ по п. 10, в котором нуклеофил представляет собой литиевый анион диметилсульфона.

16. Способ по п. 10, в котором альдегид представляет собой 3-этокси-4-метоксибензальдегид, хиральный вспомогательный реагент представляет собой (R)-(+)-трет-бутилсульфинамид или (S)-α-метилбензиламин и нуклеофил представляет собой литиевый анион диметилсульфона.

17. Способ получения соединения формулы (II):

или его фармацевтически приемлемой соли, в которой:

R¹ представляет собой C₁-С₆алкил и

каждый из R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкокси, -CF₃, -CN или -NO₂,

включающий синтетические преобразования, выбранные из группы, состоящей из:

1) присоединения хирального вспомогательного реагента к стирилсульфону,

в котором хиральный вспомогательный реагент представляет собой (S)-α-метилбензиламин

и стирилсульфон представляет собой

;

2) ферментативного трансаминирования,

в котором исходное вещество представляет собой

;

3) диастереоселективного восстановления боргидридом аддукта Эллмана,

в котором аддукт Эллмана представляет собой

,

R¹', R²', R³', R⁴' и R⁵' представляют собой в каждом случае независимо водород или C₁-С₆алкил

и боргидридный восстановитель представляет собой боргидрид натрия;

4) стереоселективного присоединения арил-аниона к альдимину с хиральной вспомогательной группой,

в котором арил-анион представляет собой

,

альдимин представляет собой

и хиральный вспомогательный реагент представляет собой трет-бутилсульфилимин;

5) асимметрического эпоксидирования и размыкания цикла под действием серосодержащего нуклеофила,

в котором исходное вещество асимметрического эпоксидирования представляет собой

,

исходное вещество размыкания цикла представляет собой

и

серосодержащий нуклеофил представляет собой тиометоксид;

и их комбинацию.

18. Способ по п. 17, в котором R¹ представляет собой -СН₃, R² представляет собой Н, R³ представляет собой Н, R⁴ представляет собой -ОСН₃, R⁵ представляет собой -ОСН₂СН₃ и R⁶ представляет собой Н.

19. Соединение формулы (III):

или его фармацевтически приемлемая соль, в которой:

R¹ представляет собой -СН₃; R² представляет собой Н; R³ представляет собой Н; R⁴ представляет собой -ОСН₃; R⁵ представляет собой -ОСН₂СН₃ и R⁶ представляет собой Н.

20. Соединение формулы (IV):

или его фармацевтически приемлемая соль, в которой:

R представляет собой C₁-С₆алкил,

R¹ представляет собой C₁-С₆алкил,

каждый из R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкокси, -CF₃, -CN или -NO₂ и

Ar представляет собой арил.

21. Соединение по п. 20, где соединение формулы (IV) является рацемическим.

22. Соединение по п. 20, где соединение формулы (IV) представляет собой (+)- или (-)-энантиомер.

23. Соединение по п. 20, в котором R представляет собой -СН₃, R¹ представляет собой -СН₃, R² представляет собой Н, R³ представляет собой Н, R⁴ представляет собой -ОСН₃, R⁵ представляет собой -ОСН₂СН₃, R⁶ представляет собой Н и Ar представляет собой фенил.

24. Соединение по п. 20, в котором соединение представляет собой:

.

25. Соединение по п. 23 или 24, где соединение представляет собой гидрохлоридную соль.

26. Соединение по п. 23 или 24, где соединение представляет собой сольват гидрохлоридной соли с изопропанолом.