СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СПИРТОВ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ (3-АЛКОКСИФЕНИЛ)МАГНИЙХЛОРИДА Российский патент 2002 года по МПК C07C29/40 C07C35/08 

Настоящее изобретение относится к способу получения спиртов с использованием (3-алкоксифенил) хлоридов магния.

Многие фармацевтические и агрохимические действующие вещества содержат в своем составе м-анизильную группу. Эту группу предпочтительно с помощью металлоорганического м-анизильного соединения, прежде всего м-анизильного соединения Гриньяра, вводят в синтезируемое соединение. В качестве соединения Гриньяра используют при этом м-анизилбромид магния, который получают взаимодействием м-анизилбромида с металлическим магнием в соответствующем растворителе (см. Arzn. Forsch. /Drug Res. 28(I), 107 (1978)).

При получении соединений Гриньяра обычно используют реакционноспособные бромиды. Однако по экономическим и экологическим причинам при получении соединений Гриньяра замещению бромидов предпочитают обладающие меньшей реакционной активностью хлориды, поскольку последние являются, во-первых, более дешевыми продуктами и, во-вторых, благодаря своей более низкой молекулярной массе обусловливают образование меньших количеств солей. Кроме того, при использовании хлоридов образуется меньше побочных продуктов.

Из патента США 2959596 и публикации в Journ. Chem. Soc. 1968, 1265 известно получение и применение о- и п-анизилхлорида магния. В патенте Японии 60/72833, сущность которого опубликована в Derwent WPI Асе 85-137805/23, описывается (4-этоксифенил) хлорид магния без указания способа его получения. В отличие от этого получение и применение (3-метоксифенил)- и (3-этоксифенил)хлорида магния до настоящего времени не было описано. Это объясняется электронной дезактивацией ароматических углеводородов алкоксигруппой в мета-положении.

Из ЕР 0073569 известен способ получения спиртов с использованием соединений Гриньяра путем непрерывной подачи части необходимого количества органического галогенида и необходимого количества магния в среде инертного растворителя в первую реакционную зону для получения реактива Гриньяра с последующей непрерывной подачей полученной реакционной смеси, включающей реактив Гриньяра, во вторую реакционную зону, куда непрерывно подают оставшуюся часть органического галогенида и необходимое количество карбонильного соединения необязательно в среде инертного органического растворителя. Полученную таким образом реакционную смесь, включающую продукт реакции Гриньяра, гидролизуют с получением спирта.

Положенная в основу настоящего изобретения задача состояла в разработке способа получения (3-алкоксифенил) хлоридов магния.

Неожиданным образом было установлено, что (3-алкоксифенил) хлориды магния с одним до пяти атомов углерода в алкоксильном остатке могут быть получены взаимодействием соответствующих 3-алкоксифенилхлоридов с активированным магнием с высоким выходом.

Предметом изобретения в соответствии с этим является способ получения спиртов с использованием (3-алкоксифенил) хлоридов магния с одним до пяти атомов углерода в алкоксильном остатке, которые получают взаимодействием 3-алкоксифенилхлорида с активированным магнием, получаемым путем восстановления галогенидов магния с помощью щелочного металла.

Для осуществления способа согласно изобретению пригоден прежде всего активированный магний, получаемый путем восстановления галогенидов магния, прежде всего хлорида магния с помощью лития, натрия или калия (см. Journ. Org. Chem. 52, 3674 (1987); Journ. Am. Chem. Soc. 96, 1775 (1974)). Реакцию восстановления проводят обычно с 1-5%-ным молярным избытком галогенида магния в инертном растворителе либо в смеси растворителей, например, в простых алифатических эфирах, таких как тетрагидрофуран, замещенные тетрагидрофураны, диметоксиэтан и/или диметилдигликоль, при температурах в интервале от 65^oС до 162^oС. Для успешного осуществления реакции может оказаться целесообразным проводить восстановление в присутствии солей щелочных и щелочноземельных металлов, например, иодидов щелочных металлов, сульфатов щелочных металлов и/или сульфатов щелочноземельных металлов. Получаемый путем восстановления активированный магний предпочтительно без выделения взаимодействием с 3-алкоксифенилхлоридом, содержащим от одного до пяти атомов углерода в алкоксильном остатке, трансформируют в соответствующее соединение Гриньяра. С₁-С₅-алкоксильный остаток в фенилхлоридном соединении может быть прямоцепочечным, разветвленным либо циклическим. Предпочтительны фенилхлоридные соединения с алкоксильным остатком в мета-положении, выбранным из группы, включающей метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси и циклопентокси. Наиболее предпочтительными для проведения взаимодействия с активированным магнием являются 3-метоксифенилхлорид и 3-этоксифенилхлорид.

С помощью предлагаемого согласно изобретению способа магниевохлоридные соединения можно получать без образования побочных продуктов и с высоким выходом. Если в отличие от этого 3-алкоксифенилхлориды подвергают взаимодействию с неактивированным магнием в присутствии небольших количеств дибромэтана или же если эту реакцию осуществляют по описанному в европейской заявке ЕР 307106 способу для 3-трет-бутоксифенилхлорида с использованием неактивированного магния в присутствии этилбромида, то соответствующие соединения Гриньяра получают лишь с неудовлетворительным выходом. Кроме того, в этой реакции в значительных количествах образуются побочные продукты.

Взаимодействием с получаемыми согласно изобретению (3-алкоксифенил) хлоридами магния альдегиды и кетоны можно трансформировать в соответствующие спирты с хорошим выходом.

Еще одним предметом изобретения в соответствии с этим является применение (3-алкоксифенил) хлорида магния с одним до пяти атомов углерода в алкоксильном остатке для осуществления взаимодействия с β-аминоальдегидом или с β-аминокетоном формулы I
,
в которой R¹ означает Н или С₁-С₄алкил, R² означает Н или C₁-С₄алкил либо R² вместе с R¹ представляет собой -(СH₂)₄-, либо R² вместе с R³ представляет собой С₄-С₇циклоалкил, либо R² вместе с R⁴ представляет собой С₅-С₈циклоалкил, либо R² вместе с R⁵ представляет собой пяти-восьмичленный гетероцикл, R³ означает Н или прямоцепочечный С₁-С₄алкил, R⁴ является Н и R⁵ означает С₁-С₃алкил и R⁶ означает С₁-С₃алкил или же для осуществления взаимодействия с альдегидом или кетоном формулы II
,
в которой R⁷ и R⁸ являются идентичными либо различными и означают соответственно Н, С₁-С₆алкил или С₃-С₆циклоалкил.

Для осуществления вышеуказанного взаимодействия с β-аминоальдегидом или β-аминокетоном предпочтительно используют (3-алкоксифенил)хлорид магния, где алкоксильный остаток представляет собой метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси или пиклопентокси, наиболее предпочтительны (3-метоксифенил) хлорид магния или (3-этоксифенил) хлорид магния. К особенно пригодным β-аминоальдегидам или β-аминокетонам относятся таковые формулы I, в которой R¹ является С₁-С₄алкилом, R² означает Н или С₁-С₄алкил или R² вместе с R¹ представляет собой -(СН₂)₄-, R³ представляет собой Н или прямоцепочечный С₁-С₄алкил, а R⁴ означает Н, R⁵ означает СН₃ и R⁶ означает СН₃.

Конверсию полученного согласно изобретению магниевохлоридного соединения осуществляют по известной методике, подвергая соединение Гриньяра в растворителе либо в смеси растворителей, например, в простых алифатических эфирах, таких как тетрагидрофуран, замещенные тетрагидрофураны, простые диалкиловые эфиры и/или диоксан, и/или в ароматическихуглеводородах, таких как бензол, толуол и/или ксилол, при температурах в интервале от -78^oС до 120^oС взаимодействию с соединением формулы I или II.

Примеры
Все реакции проводили с использованием безводных растворителей и реагентов в атмосфере защитного газа.

Пример 1
Получение (3-метоксифенил) хлорида магния
2,04 г (21,4 ммоля) хлорида магния помещали в трехгорлую колбу объемом 100 мл, снабженную обратным холодильником, термометром и капельной воронкой, и покрывали слоем из 50 мл тетрагидрофурана (ТГФ). Затем порциями добавляли 0,82 г (21,0 ммоль) свеженарезанного калия и при перемешивании нагревали в течение 90 мин с обратным холодильником. Далее в течение 30 мин с использованием обратного холодильника по каплям добавляли 3,05 г (21,4 ммоля) 3-хлоранизола, растворенного в 20 мл ТГФ. После добавления перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре и полученное соединение Гриньяра использовали в последующей реакции.

Пример 2
Получение 2-((диметиламино) метил)-1-(3-метоксифенил) циклогексанола
К раствору полученного согласно примеру 1 (3-метоксифенил) хлорида магния при охлаждении ледяной баней по каплям добавляли в течение 40 мин 3,32 г (21,4 ммоля) 2-(диметиламино) метилциклогексанона, растворенного в 10 мл ТГФ. После 24-часового перемешивания при комнатной температуре при охлаждении ледяной баней гидролизовали 20 мл 20%-ного раствора хлорида аммония. Органическую фазу отделяли, а водную фазу еще дважды экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и фильтровали. После удаления перегонкой растворителя получали 3,4 г (60% от теории) циклогексанолового соединения.

Изобретение относится к способу получения спиртов взаимодействием карбонильного соединения с органическим производным галогенида магния, полученного взаимодействием соответствующего органического галогенида с активированным магнием. В качестве карбонильного соединения используют β-аминоальдегид или β-аминокетон формулы (I)
,
в которой R¹ означает Н или C₁-C₄ алкил, R² означает Н или C₁-C₄ алкил, либо R² вместе с R¹ представляет собой -(СН₂)₄-, либо R² вместе с R³ представляет собой С₄-С₇ циклоалкил, либо R² вместе с R⁴ представляет собой C₅-C₈ циклоалкил, либо R² вместе с R⁵ представляет собой пяти-восьмичленный гетероцикл, R³ означает Н или прямоцепочный C₁-C₄ алкил, R⁴ является Н и R⁵ означает C₁-С₃ алкил и R⁶ означает C₁-С₃ алкил либо альдегид или кетон формулы (II)
,
в которой R⁷ и R⁸ являются идентичными либо различными и означают соответственно Н, C₁-C₆ алкил или С₃-С₆ циклоалкил. В качестве органического производного галогенида магния используют (3-алкоксифенил)магнийхлорид, содержащий от одного до пяти атомов углерода в алкоксильном остатке. В качестве органического галогенида используют (3-алкоксифенил)хлорид, при этом активированный магний получают восстановлением галогенидов магния щелочным металлом. В результате повышается выход спиртов. 7 з. п. ф-лы.

1. Способ получения спиртов взаимодействием карбонильного соединения с органическим производным галогенида магния, полученным взаимодействием соответствующего органического галогенида с активированным магнием, отличающийся тем, что в качестве карбонильного соединения используют β-аминоальдегид или β-аминокетон формулы (I)

в которой R¹ означает Н или С₁-С₄алкил, R² означает Н или С₁-С₄алкил либо R² вместе с R¹ представляет собой -(СН₂)₄-, либо R² вместе с R³ представляет собой С₄-С₇циклоалкил, либо R² вместе с R⁴ представляет собой С₅-С₈циклоалкил, либо R² вместе с R⁵ представляет собой пяти-восьмичленный гетероцикл, R³ означает Н или прямоцепочечный С₁-С₄алкил, R⁴ является Н и R⁵ означает С₁-С₃алкил и R⁶ означает С₁-С₃алкил, либо альдегид или кетон формулы (II)

в которой R⁷ и R⁸ являются идентичными либо различными и означают соответственно Н, C₁-C₆алкил или С₃-С₆циклоалкил, в качестве органического производного галогенида магния используют (3-алкоксифенил)магнийхлорид, содержащий от одного до пяти атомов углерода в алкоксильном остатке, и в качестве органического галогенида используют (3-алкоксифенил) хлорид, при этом активированный магний получают восстановлением галогенидов магния щелочным металлом. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что активированный магний получают путем восстановления хлорида магния литием, натрием или калием. 3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что (3-алкоксифенил) хлорид, в котором алкоксильный остаток представляет собой метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси или циклопентокси, подвергают взаимодействию с активированным магнием. 4. Способ по пп. 1-3, отличающийся тем, что (3-метоксифенил) хлорид или (3-этоксифенил) хлорид подвергают взаимодействию с активированным магнием. 5. Способ по пп. 1-4, отличающийся тем, что (3-алкоксифенил)магнийхлорид подвергают взаимодействию с β-аминоальдегидом или с β-аминокетоном. 6. Способ по пп. 1-5, отличающийся тем, что (3-алкоксифенил)магнийхлорид подвергают взаимодействию с β-аминоальдегидом или β-аминокетоном формулы I, в которой R¹ является С₁-С₄алкилом, R² означает Н или С₁-С₄алкил либо R² вместе с R¹ представляет собой -(СН₂)₄-, а R³ представляет собой Н или прямоцепочечный С₁-С₄алкил, R⁴ является Н, R⁵ означает СН₃ и R⁶ означает CH₃. 7. Способ по пп. 1-6, отличающийся тем, что используют (3-алкоксифенил)магнийхлорид, в котором алкоксильный остаток представляет собой метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси или циклопентокси. 8. Способ по пп. 1-7, отличающийся тем, что используют (3-метоксифенил)магнийхлорид или (3-этоксифенил) магнийхлорид.