СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРАЗОЛОВ Российский патент 2020 года по МПК C07D231/14 C07D401/12 C07D403/12 C07D405/06 

Настоящее изобретение относится к способу получения пиразольного соединения в соответствии с следующей последовательностью реакций:

В частности, настоящее изобретение направлено на способ получения пиразольного соединения формулы V, который включает циклизацию гидразон-замещенного α,β-ненасыщенного карбонильного соединения формулы IV с помощью его реакции с пригодным реагентом, например, восстановителем, металлоорганическим реагентом или нуклеофильным реагентом (стадия (с)). Способ может дополнительно включать получение гидразон-замещенного α,β-ненасыщенного карбонильного соединения формулы IV по реакции α,β-ненасыщенного карбонильного соединения формулы III, которое содержит уходящую группу в β-положении, с гидразонным соединением формулы II (стадия (b)), и получение указанного гидразонного соединения формулы II по реакции карбонильного соединения формулы I с гидразином (стадия (а)).

Способ настоящего изобретения может дополнительно включать стадии превращения определенных 4-замещенных пиразольных соединений в активированные производные 4-пиразолкарбоновой кислоты в соответствии с следующей последовательностью реакций:

В частности, способ изобретения необязательно может дополнительно включать превращение пиразольного соединения формулы Va, которое включает сложноэфирную группу в 4-м положении, или пиразольного соединения формулы Vb, которое включает цианогруппу в 4-м положении, в соединение 4-пиразолкарбоновой кислоты формулы Vc (стадия (d)). Более того, способ может дополнительно включать превращение соединения 4-пиразолкарбоновой кислоты формулы Vc в активированное производное 4-пиразолкарбоновой кислоты формулы VI (стадия (е)).

Способ настоящего изобретения может еще дополнительно включать стадию превращения 4-активированных производных пиразолкарбоновой кислоты в 4-пиразол-N-(гет)ариламидные соединения, которые известны в качестве пестицидно активных соединений, в соответствии со следующей реакцией:

В частности, способ может еще дополнительно включать стадию, на которой осуществляют реакцию активированного производного 4-пиразолкарбоновой кислоты формулы VI с пригодным N-(гет)ариламинным соединением формулы VII с получением 4-пиразол-N-(гет)ариламидного соединения формулы VIII (стадия (f)).

Настоящее изобретение также относится к новым пиразольным соединениям формул Va, Vb, Vc и VI.

Пиразольные соединения, в частности, производные 4-пиразолкарбоновой кислоты, такие как сложные эфиры, нитрилы, кислоты и активированные производные кислот, являются универсальными промежуточными соединениями для получения веществ тонкого органического синтеза - пиразольных производных, таких как соединения для фармацевтической или агрохимической области. В частности, соединения являются универсальными промежуточными соединениями для получения пестицидов - пиразольных производных, таких как 4-пиразол-N-(гет)ариламидные соединения, которые, как известно, особенно полезны для борьбы с беспозвоночными вредителями (см. WO 2009/027393, WO 2010/034737, WO 2010/034738 и WO 2010/112177). Особый интерес представляют пиразольные соединения и производные 4-пиразолкарбоновой кислоты, которые замещены по одному атому азота и необязательно также замещены в 3-м и/или 5-м положении, поскольку пестициды - пиразольные производные, включая упомянутые выше 4-пиразоламидные соединения, часто также включают пиразольные фрагменты, которые замещены соответствующим образом.

Принимая во внимание вышеизложенное, существует потребность в способе получения N-замещенных пиразольных соединений и необязательно дальнейшего их превращения в пестициды - пиразольные производные. Особой проблемой, сопровождающей получение N-замещенных пиразольных соединений, является региоселективность, если заместители присутствуют в 3-м и/или 5-м положении пиразольного кольца, в частности, если заместитель присутствует в 3-м положении, но не в 5-м положении, если заместитель присутствует в 5-м положении, но не в 3-м положении, или если различные заместители присутствуют в 3-м и 5-м положениях. Соответственно, существует особая потребность в способе региоселективного получения N-замещенных пиразольных соединений, которые содержат заместитель или в 3-м или в 5-м положении, или различные заместители в 3-м и 5-м положениях пиразольного кольца. Принимая во внимание получение 4-пиразол-N-(гет)ариламидных соединений в качестве пестицидов, такой способ должен быть особенно пригодным для региоселективного получения производных N-замещенной 4-пиразолкарбоновой кислоты, которые содержат заместитель или в 3-м или в 5-м положении, или различные заместители в 3-м и 5-м положениях пиразольного кольца.

Следует отметить, что нумерация атомов N-замещенного пиразольного соединения обычно является следующей.

Положения заместителей указаны одними и теми же номерами. Заместитель на атоме азота типично называют как N-заместитель, а не как заместитель в 1-м положении, хотя это также является пригодным. 2-е положение, т.е. вторичный атом азота N-замещенных пиразольных соединений, типично не замещен. В отличие от этого, каждое 3-е, 4-е и 5-е положение может быть замещено.

Прежде всего, существуют два способа, известных для получения производных N-замещенной 4-пиразолкарбоновой кислоты, которые являются 3-и/или 5-замещенными.

Во-первых, такие производные N-замещенной 4-пиразолкарбоновой кислоты можно получить по реакции α,β-ненасыщенного карбонильного соединения, например, α,β-ненасыщенного кетона, которое содержит уходящую группу в β-положении, с производным гидразина, которое содержит заместитель на одном из двух атомов азота. Принимая во внимание тот факт, что производное замещенного гидразина включает две аминогруппы, которые зачастую очень схожи с точки зрения их нуклеофильной реакционной способности, обычно получают два региоизомера целевого N-замещенного пиразольного соединения, поскольку может вступать в реакцию или замещенный атом азота, или незамещенный атом азота производного гидразина. Реакции, где производные замещенного гидразина используют в форме солей, уже описаны, например, в JP 2007/326784, WO 2010/142628 и WO 2012/019015, а реакции, где используют монозащищенные производные замещенного гидразина, уже описаны в WO 2012/019015. Однако, проблема региоселективности с точки зрения 3-/5-схемы замещения полученных в результате производных N-замещенной 4-пиразолкарбоновой кислоты не может быть решена.

Во-вторых, производные N-замещенной 4-пиразолкарбоновой кислоты, которые являются 3- и/или 5-замещенными, можно получить с помощью реакции α,β-ненасыщенного карбонильного соединения, например, α,β-ненасыщенного кетона, которое содержит уходящую группу в β-положении, с гидразином и затем N-алкилирования полученного в результате пиразольного производного. Вследствие таутомерии пиразольного соединения, которое получают в качестве промежуточного продукта, при алкилировании обычно получают два региоизомера целевого N-замещенного пиразольного соединения. Такая последовательность реакций описана, например, в Heterocycles 2000, 2775, Liebigs Analen der Chemie 1985, 794, или Journal of Heterocyclic Chemistry 1985, 1109.

Способ региоселективного получения производных N-замещенной 4-пиразолкарбоновой кислоты, которые 3-замещены или 3- и 5-замещены различными заместителями, был опубликован Glorius и др. в Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 7790, и Green Chem. 2012, 14, 2193. Указанный способ выполняют по реакции енаминного соединения с избытком пригодного нитрильного соединения в присутствии стехиометрического или каталитического количества меди.

Несмотря на то, что способ региоселективно обеспечивает производные N-замещенной 4-пиразолкарбоновой кислоты, которая 3-замещена или 3- и 5-замещена различными заместителями, способ невыгоден использованием меди в качестве тяжелого металла и необходимостью использования избытка - по меньшей мере трех эквивалентов - нитрильного соединения, так что способ является ни экологически безопасным, ни экономически выгодным. Более того, данный способ не был описан для HCN в качестве нитрильного соединения, по всей вероятности по причине того, что HCN будет полимеризоваться в условиях реакции, так что реакция циклизации с енаминным соединением в соответствии с вышеприведенной схемой реакций не будет происходить. Как следствие, производные N-замещенной 4-пиразолкарбоновой кислоты, которые 5-замещены, но не 3-замещены, очевидно, не могут быть получены в соответствии со способом, описанным Glorius и др.

Принимая во внимание вышеизложенное, задача изобретения заключалась в обеспечении способа получения N-замещенных пиразольных соединений и, необязательно, дальнейшего их превращения в пестициды - пиразольные производные. В частности, задача заключалась в обеспечении способа получения N-замещенных пиразольных соединений, которые замещены, например, в 3-м и/или 5-м положении и/или в 4-м положении, где данные заместители могут быть одинаковыми или различными, предпочтительно различными.

Другая задача изобретения заключалась в обеспечении способа региоселективного получения N-замещенных пиразольных соединений, котрые 3- и/или 5-замещены. В частности, задача заключалась в обеспечении региоселективного доступа к ряду N-замещенных пиразольных соединений, которые 3-замещены, 5-замещены или 3-й 5-замещены различными заместителями, и предпочтительно 5-замещены, но не 3-замещены.

Еще одна задача изобретения заключалась в обеспечении способа региоселективного получения производных N-замещенной 4-пиразолкарбоновой кислоты, например, сложных эфиров или нитрилов, которые являются 3- и/или 5-замещенными. В частности, задача заключалась в обеспечении региоселективного доступа к ряду производных N-замещенной 4-пиразолкарбоновой кислоты, которые 3-замещены, 5-замещены или 3- и 5-замещены различными заместителями, и предпочтительно 5-замещены, но не 3-замещены.

В связи с вышеуказанными задачами, дальнейшая задача заключалась в обеспечении способа, который можно осуществить из легкодоступных и недорогих исходных веществ. Более того, в связи с вышеуказанным задачами, отдельная задача заключалась в обеспечении способа, который является экономичным с точки зрения выходов и количеств реактантов, которые реагируют друг с другом. Более того, в связи с вышеуказанными задачами, задача заключалась в обеспечении способа, который является пригодным для промышленного масштаба.

Еще одна задача изобретения заключалась в обеспечении способа, который далее предусматривает обеспечение свободных N-замещенных 4-пиразолкарбоновых кислот и их активированных производных, где указанные соединения предпочтительно 3- и/или 5-замещены, например, 3-замещены, 5-замещены или 3- и 5-замещены различными заместителями, и особенно предпочтительно 5-замещены, но не 3-замещены.

Еще одна задача изобретения заключалась в обеспечении способа, который далее предусматривает обеспечение N-замещенных 4-пиразольных амидов, где пиразольный фрагмент предпочтительно 3- и/или 5-замещен, например, 3-замещен, 5-замещен или 3- и 5-замещен различными заместителями, и особенно предпочтительно 5-замещен, но не 3-замещен.

Более того, задача изобретения заключалась в обеспечении производных N-замещенной 4-пиразолкарбоновой кислоты, например, сложных эфиров или нитрилов, и N-замещенных 4-пиразолкарбоновых кислот и их активированных производных, которые в каждом случае могут быть 3- и/или 5-замещены, например, 3-замещены, 5-замещены или 3- и 5-замещены различными заместителями, и предпочтительно 5-замещены, но не 3-замещены. В частности, задача заключалась в обеспечении производных N-замещенной 4-пиразолкарбоновой кислоты, N-замещенных 4-пиразолкарбоновых кислот и их активированных производных, которые содержат конкретные N-заместители и конкретные заместители в 5-м положении, но не замещены в 3-м положении, поскольку такие пиразольные соединения пригодны для получения 4-пиразол-N-(гет)ариламидных соединений с исключительно высокой пестицидной активностью.

Вышеупомянутые задачи решаются с помощью способов и соединений, подробно описанных в формуле изобретения и ниже.

В одном аспекте, настоящее изобретение относится к получению пиразольного соединения формулы V или его соли, стереоизомера, таутомера или N-оксида

включающему стадию циклизации гидразон-замещенного α,β-ненасыщенного карбонильного соединения формулы IV

с помощью его реакции с реагентом, содержащим группу R⁶,

где

R¹ выбирают из Н, галогена, CN, NO₂, C₁-С₁₀-алкила, С₂-С₁₀-алкенила, С₂-С₁₀-алкинила, где С-атомы не замещены, могут быть частично или полностью галогенированы или могут быть замещены 1, 2 или 3 одинаковыми или различными заместителями R^x;

OR^a, SR^a, C(Y)OR^c, S(O)_mR^d, S(O)_mY¹R^d, NR^eR^f, C(Y)NR^gR^h, гетероциклила, гетарила, С₃-С₁₀-циклоалкила, С₃-С₁₀-циклоалкенила и арила, где циклические фрагменты могут быть не замещены или могут быть замещены 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из радикалов R^y и R^x;

R² выбирают из Н, C₁-С₁₀-алкила, С₂-С₁₀-алкенила, С₂-С₁₀-алкинила, где С-атомы могут быть не замещены, могут быть частично или полностью галогенированы или могут быть замещены 1, 2 или 3 одинаковыми или различными заместителями R^x;

C(Y)OR^c, C(Y)NR^gR^h, гетероциклила, гетарила, С₃-С₁₀-циклоалкила, С₃-С₁₀-циклоалкенила и арила, где циклические фрагменты могут быть не замещены или могут быть замещены 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из радикалов R^y и R^x; и

R³ выбирают из Н, галогена, CN, NO₂, C₁-С₁₀-алкила, С₂-С₁₀-алкенила, С₂-С₁₀-алкинила, где С-атомы могут быть не замещены, могут быть частично или полностью галогенированы или могут быть замещены 1, 2 или 3 одинаковыми или различными заместителями R^x;

OR^a, SR^a, C(Y)OR^c, S(O)_mR^d, S(O)_mY¹R^d, NR^eR^f, C(Y)NR^gR^h, гетероциклила, гетарила, С₃-С₁₀-циклоалкила, С₃-С₁₀-циклоалкенила и арила, где циклические фрагменты могут быть не замещены или могут быть замещены 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из радикалов R^y и R^x;

и где

R⁴ и R⁵ независимо друг от друга выбирают из Н, NO₂, C₁-С₁₀-алкила, С₂-С₁₀-алкенила, С₂-С₁₀-алкинила, где С-атомы могут быть не замещены, могут быть частично или полностью галогенированы или могут быть замещены посредством 1, 2 или 3 одинаковых или различных заместителей R^x;

C₁-С₁₀-галогеналкила, С₁-С₄-алкокси-С₁-С₁₀-алкила, где С-атомы могут быть не замещены, или частично или полностью замещены одинаковыми или различными заместителями R^y;

C(Y)OR^c, C(Y)NR^gR^h, C(Y)NRⁱNR^eR^f, C₁-C₅-алкилен-OR^a, C₁-C₅-алкилен-CN, С₁-С₅-алкилен-С(Y)OR^c, C₁-C₅-алкилен-NR^eR^f, C₁-C₅-алкилен-C(Y)NR^gR^h, C₁-C₅-алкилен-S(O)_mR^d, C₁-C₅-алкилен-S(O)_mNR^eR^f, C₁-C₅-алкилен-NRⁱNR^eR^f;

гетероциклила, С₃-С₁₀-циклоалкила, С₃-С₁₀-циклоалкенила, гетарила, арила, гетероциклил-С₁-С₅-алкила, С₃-С₁₀-циклоалкил-С₁-С₅-алкила, С₃-С₁₀-циклоалкенил-С₁-С₅-алкила, гетарил-С₁-С₅-алкила, арил-С₁-С₅-алкила, где циклические фрагменты могут быть не замещены или могут быть замещены 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковыми или различными заместителями R^y;

групп -D-E, где

D означает прямую связь, C₁-С₆-алкилен, С₂-С₆-алкенилен, или С₂-С₆-алкинилен, углеродные цепи которых могут быть частично или полностью замещены посредством Rⁿ, и

Е означает неароматический 3-12-членный карбо- или гетероцикл, который может содержать 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N-R^l, О и S, где S может быть окислена, причем карбо- или гетероцикл может быть частично или полностью замещен посредством Rⁿ;

и

групп -A-SO_m-G, где

А означает C₁-С₆-алкилен, С₂-С₆-алкенилен и С₂-С₆-алкинилен, где С-атомы могут быть не замещены, или частично или полностью замещены посредством R^p, и

G означает С₁-С₄-галогеналкил или С₃-С₆-циклоалкил, который может быть галогенирован;

или

R⁴ и R⁵ вместе с атом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-12-членный неароматический карбо- или гетероцикл, причем гетероцикл может содержать 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, выбранных из N-R¹, О и S, где S может быть окислена, и причем карбо- или гетероцикл может быть частично или полностью замещен посредством R^j;

и где

R⁶ выбирают из Н, CN, C₁-С₆-фторалкила, C₁-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила, С₂-С₆-алкинила, С₃-С₆-циклоалкила, С₃-С₆-циклоалкил-С₁-С₂-алкила, С₃-С₆-циклоалкенила, С₃-С₆-циклоалкенил-С₁-С₂-алкила, гетероциклила, гетероциклил-С₁-С₂-алкила, арила, арил-С₁-С₂-алкила, гетарила, гетарил-С₁-С₂-алкила, где углеродные цепи или циклические фрагменты могут быть не замещены, частично или полностью замещены одинаковыми или различными заместителями R^x;

OR^a, SR^a, NR^eR^f, и

групп общей формулы (i)

и где

R^a, R^b независимо друг от друга выбирают из Н, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-галогеналкила, С₃-С₆-циклоалкила, С₃-С₆-циклоалкилметила, С₃-С₆-галогенциклоалкила, С₃-С₆-циклоалкенила, С₃-С₆-циклоалкенилметила, С₃-С₆-галогенциклоалкенила, С₂-С₄-алкенила, С₂-С₄-галогеналкенила, С₂-С₄-алкинила, С₁-С₄-алкокси-С₁-С₄-алкила, гетероциклила, гетероциклил-С₁-С₄-алкила, арила, гетарила, арил-С₁-С₄-алкила и гетарил-С₁-С₄-алкила, где циклические фрагменты могут быть не замещены или могут быть замещены 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, которые, независимо друг от друга, выбирают из галогена, CN, C(O)NH₂, NO₂, C₁-C₄-алкила, С₁-С₄-галогеналкила, С₁-С₄-алкокси и С₁-С₄-галогеналкокси;

R^c выбирают из Н, C₁-С₁₀-алкила, C₁-С₁₀-галогеналкила, С₃-С₁₀-циклоалкила, С₃-С₁₀-циклоалкилметила, С₃-С₁₀-галогенциклоалкила, С₃-С₆-циклоалкенила, С₃-С₆-циклоалкенилметила, С₃-С₆-галогенциклоалкенила, С₂-С₁₀-алкенила, С₂-С₁₀-галогеналкенила, С₂-С₄-алкинила, С₁-С₄-алкокси-С₁-С₄-алкила, гетероциклила, гетероциклил-С₁-С₄-алкила, арила, гетарила, арил-С₁-С₄-алкила и гетарил-С₁-С₄-алкила, где кольцо в шести последних из упомянутых радикалов может быть не замещено или может быть замещено 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, которые, независимо друг от друга, выбирают из галогена, CN, C(O)NH₂, NO₂, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-галогеналкила, С₁-С₄-алкокси и С₁-С₄-галогеналкокси; или

R^c вместе с группой C(Y)O образуют соль [C(Y)O]^-NR₄⁺, [C(Y)O]^-M_a⁺ или , где М_а означает щелочной металл и М_еа означает щелочноземельный металл, и где заместители R на атоме азота независимо друг от друга выбирают из Н, C₁-С₁₀-алкила, фенила и фенил-С₁-С₄-алкила;

R^d выбирают из С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-галогеналкила, С₃-С₆-циклоалкила, С₃-С₆-циклоалкилметила, С₃-С₆-галогенциклоалкила, С₃-С₆-циклоалкенила, С₃-С₆-циклоалкенилметила, С₃-С₆-галогенциклоалкенила, С₂-С₄-алкенила, С₂-С₄-галогеналкенила, С₂-С₄-алкинила, С₁-С₄-алкокси-С₁-С₄-алкила, гетероциклила, гетероциклил-С₁-С₄-алкила, арила, гетарила, арил-С₁-С₄-алкила и гетарил-С₁-С₄-алкила, где циклические фрагменты могут быть не замещены или могут быть замещены 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, которые независимо друг от друга выбирают из галогена, CN, C(O)NH₂, NO₂, С₁-С₄-алкила, C₁-C₄-галогеналкила, С₁-С₄-алкокси и С₁-С₄-галогеналкокси;

R^e, R^f независимо друг от друга выбирают из Н, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-галогеналкила, С₃-С₆-циклоалкила, С₃-С₆-циклоалкилметила, С₃-С₆-галогенциклоалкила, С₃-С₆-циклоалкенила, С₃-С₆-циклоалкенилметила, С₃-С₆-галогенциклоалкенила, С₂-С₄-алкенила, С₂-С₄-галогеналкенила, С₂-С₄-алкинила, С₁-С₄-алкокси-С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-алкилкарбонила, С₁-С₄-галогеналкилкарбонила, С₁-С₄-алкилсульфонила, С₁-С₄-галогеналкилсульфонила, гетероциклила, гетероциклил-С₁-С₄-алкила, гетероциклилкарбонила, гетероциклил-С₁-С₄-сульфонила, арила, арилкарбонила, арилсульфонила, гетарила, гетарилкарбонила, гетарилсульфонила, арил-С₁-С₄-алкила и гетарил-С₁-С₄-алкила, где циклические фрагменты могут быть не замещены или могут быть замещены 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, которые, независимо друг от друга, выбирают из галогена, CN, C(O)NH₂, NO₂, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-галогеналкила, С₁-С₄-алкокси и С₁-С₄-галогеналкокси; или

R^e и R^f вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, который может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из О, S и N, в качестве атома - кольцевого члена, и где гетероцикл может быть не замещен или может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, которые независимо друг от друга выбирают из галогена, CN, C(O)NH₂, NO₂, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-галогеналкила, С₁-С₄-алкокси и С₁-С₄-галогеналкокси;

R^g, R^h независимо друг от друга выбирают из Н, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-галогеналкила, С₃-С₆-циклоалкила, С₃-С₆-галогенциклоалкила, С₃-С₆-циклоалкенила, С₃-С₆-галогенциклоалкенила, С₂-С₄-алкенила, С₂-С₄-галогеналкенила, С₂-С₄-алкинила, С₁-С₄-алкокси-С₁-С₄-алкила, гетероциклила, гетероциклил-С₁-С₄-алкила, арила, гетарила, арил-С₁-С₄-алкила и гетарил-С₁-С₄-алкила, где циклические фрагменты могут быть не замещены или могут быть замещены 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, которые независимо друг от друга выбирают из галогена, CN, C(O)NH₂, NO₂, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-галогеналкила, С₁-С₄-алкокси и С₁-С₄-галогеналкокси;

Rⁱ выбирают из Н, C₁-C₄-алкила, С₁-С₄-галогеналкила, С₃-С₆-циклоалкила, С₃-С₆-циклоалкилметила, С₃-С₆-галогенциклоалкила, С₃-С₆-циклоалкенила, С₃-С₆-циклоалкенилметила, С₃-С₆-галогенциклоалкенила, С₂-С₄-алкенила, С₂-С₄-галогеналкенила, С₂-С₄-алкинила, С₁-С₄-алкокси-С₁-С₄-алкила, арила, арил-С₁-С₄-алкила, где арильное кольцо может быть не замещено или может быть замещено 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, которые независимо друг от друга выбирают из галогена, CN, C(O)NH₂, NO₂, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-галогеналкила, С₁-С₄-алкокси и С₁-С₄-галогеналкокси;

R^j означает галоген, ОН, CN, C(O)NH₂, NO₂, C₁-С₁₀-алкил, C₁-С₁₀-галогеналкил, C₁-С₁₀-алкокси, C₁-С₁₀-галогеналкокси, бензилокси, S(O)_mR^k, С₃-С₆-циклоалкил, или 3-6-членный гетероцикл, который может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N-R¹, О и S, где S может быть окислена, причем R^j группы не замещены или частично или полностью замещены посредством R^m, и где две группы R^j, присоединенные к одному и тому же или расположенным рядом кольцевым атомам, могут вместе образовывать 3-6-членный карбо- или гетероцикл, причем гетероцикл может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N-R¹, О и S, где S может быть окислена, причем циклы могут быть частично или полностью замещены радикалами R^m;

R^k означает Н, С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-галогеналкил, или С₃-С₆-циклоалкил, причем цикл может быть частично или полностью замещен посредством R^l;

R^l означает Н, галоген, С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-галогеналкил, С₁-С₄-алкилкарбонил, или С₁-С₄-алкоксикарбонил;

R^m означает галоген, ОН, CN, C(O)NH₂, NO₂, С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-галогеналкил, С₃-С₆-циклоалкил, С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄-галогеналкокси, или S(O)_mR^k;

Rⁿ означает галоген, CN, C(Y)OR^c, C(O)NH₂, NO₂, C₁-С₂-алкил, С₁-С₄-галогеналкил, С₂-С₆-алкенил, С₂-С₆-алкинил, С₃-С₆-циклоалкил, С₃-С₆-циклоалкенил, С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄-галогеналкокси, С₁-С₄-алкокси-С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-алкилиден, или S(O)_mR^o, две расположенные рядом группы Rⁿ могут образовывать вместе с атомами, к которым они присоединены, 3-8-членный карбо- или гетероцикл, который может содержать 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N-R^l, О и S, где S может быть окислена, причем циклические фрагменты Rⁿ могут быть замещены галогеном, R^o, или R^l;

R^o означает Н, С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-галогеналкил, С₃-С₆-циклоалкил, или С₁-С₄-алкокси;

R^p означает галоген, CN, C(O)NH₂, NO₂, C₁-С₂-алкил, С₁-С₂-галогеналкил, С₃-С₆-циклоалкил, С₁-С₄-алкокси, или C₁-С₂-галогеналкокси, или две группы R^p могут вместе образовывать 3-6-членное карбо- или гетероциклическое кольцо, причем гетероцикл содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из N-R¹, О и S, где S может быть окислена, причем карбо- или гетероциклическое кольцо не замещено или частично или полностью замещено группами R^q;

R^q означает галоген, CN, C(O)NH₂, NO₂, С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-галогеналкил, С₃-С₆-циклоалкил, С₁-С₄-алкокси, или С₁-С₄-галогеналкокси;

R^r и R^s независимо друг от друга выбирают из R^b, OR^c1, и NR^gR^h;

R^c1 означает C₁-С₁₀-алкил, C₁-С₁₀-галогеналкил, С₃-С₁₀-циклоалкил, С₃-С₁₀-циклоалкилметил, С₃-С₁₀-галогенциклоалкил, С₃-С₆-циклоалкенил, С₃-С₆-циклоалкенилметил, С₃-С₆-галогенциклоалкенил, С₂-С₁₀-алкенил, С₂-С₁₀-галогеналкенил, С₂-С₄-алкинил, С₁-С₄-алкокси-С₁-С₄-алкил, гетероциклил, гетероциклил-С₁-С₄-алкил, арил, гетарил, арил-С₁-С₄-алкил или гетарил-С₁-С₄-алкил, где кольцо в шести последних из упомянутых радикалов может быть не замещено или может быть замещено 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, которые, независимо друг от друга, выбирают из галогена, CN, C(O)NH₂, NO₂, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-галогеналкила, С₁-С₄-алкокси или С₁-С₄-галогеналкокси;

R^t означает Н или R^a;

R^x означает галоген, CN, C(Y)OR^c, C(Y)NR^gR^h, NO₂, С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-галогеналкил, С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄-галогеналкокси, S(O)_mR^d, S(O)_mNR^eR^f, С₁-С₅-алкилен-NHC(O)OR^c, C₁-С₁₀-алкилкарбонил, С₁-С₄-галогеналкилкарбонил, C₁-С₄-алкоксикарбонил, С₁-С₄-галогеналкоксикарбонил, С₃-С₆-циклоалкил, 5-7-членный гетероциклил, 5- или 6-членный гетарил, арил, С₃-С₆-циклоалкокси, 3-6-членный гетероциклилокси, или арилокси, где циклические фрагменты могут быть не замещены или могут быть замещены 1, 2, 3, 4 или 5 радикалами R^y; и

R^y выбирают из галогена, CN, C(Y)OR^c, C(Y)NR^gR^h, NO₂, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-галогеналкила, С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄-галогеналкокси, бензилоксиметила, S(O)_mR^d, S(O)_mNR^eR^f, С₁-С₄-алкилкарбонила, С₁-С₄-галогеналкилкарбонила, C₁-С₄-алкоксикарбонила, С₁-С₄-галогеналкоксикарбонила, С₃-С₆-циклоалкила, С₃-С₆-галогенциклоалкила, С₂-С₄-алкенила, С₂-С₄-галогеналкенила, С₂-С₄-алкинила и С₁-С₄-алкокси-С₁-С₄-алкила; и где

Y означает О или S;

Y¹ означает О, S, или N-R^la;

R^la означает Н, C₁-С₁₀-алкил, С₃-С₁₂-циклоалкил, арил, или гетарил; и

m означает 0, 1 или 2.

Предпочтительно, формулу IV следует понимать не только в качестве охватывающей соединения как таковые, но также и в качестве охватывающей соли, стереоизомеры, таутомеры или N-оксиды соединений формулы IV.

Способ согласно вышеприведенному определению является пригодным для обеспечения ряда N-замещенных пиразольных соединений формулы V, которые могут быть превращены далее с получением пиразольных производных - пестицидов.

Более того, неожиданно было обнаружено, что способ является пригодным для региоселективного получения ряда N-замещенных пиразольных соединений, которые 3- или 5-замещены, или замещены различными заместителями в 3-м и 5-м положениях. В частности, схема замещения соединений формулы IV предопределяет схему замещения полученных в результате N-замещенных пиразольных соединений, так что проблемы региоселективности можно полностью избежать. Соединение формулы IV можно выбрать таким образом, что может быть реализован ряд заместителей в 3-м и/или 5-м, а также в 4-м положениях N-замещенных пиразольных соединений. В данном контексте, также было обнаружено, что способом в соответствии с настоящим изобретением можно региоселективно получить производные N-замещенных 4-пиразолкарбоновых кислот, которые 3- или 5-замещены, или замещены различными заместителями в 3-м и 5-м положениях.

Способ обеспечивает N-замещенные пиразольные соединения формулы V с высокими выходами в перерасчете на количества соединений формулы IV.

Более того, преимущество способа заключается в том, что соединения формулы IV можно получить из легкодоступных и недорогих исходных веществ. В частности, преимуществом является то, что соединения формулы IV можно получить по реакции α,β-ненасыщенных карбонильных соединений формулы III, которые содержат уходящую группу в β-положении, с гидразонными соединениями формулы II, где α,β-ненасыщенные карбонильные соединения формулы III являются легко доступными или коммерчески, или способами, известными в данной области техники, и гидразонные соединения формулы II можно легко получить по реакции коммерчески доступных карбонильных соединений формулы I с гидразином. Более подробно это будет изложено ниже. Таким образом, варьируя карбонильные соединения формулы I и α,β-ненасыщенные карбонильные соединения формулы III, можно легко получить ряд соединений формул II, IV и V.

Более того, соединения формулы V можно дополнительно превратить в пиразольные производные - пестициды. Например, если пиразольное соединение формулы V представляет собой пиразольное соединение формулы Va или Vb со сложноэфирной или цианогруппой в 4-м положении, указанное соединение можно легко превратить в соответствующее соединение 4-пиразолкарбоновой кислоты формулы Vc. Альтернативно, такие соединения 4-пиразолкарбоновой кислоты формулы Vc можно непосредственно получить из пригодных соединений формулы IV. Из соединения 4-пиразолкарбоновой кислоты формулы Vc, активированные производные 4-пиразолкарбоновой кислоты формулы VI можно получить с помощью стандартных способов активации. Соединения формулы VI затем можно превратить в 4-пиразол N-(гет)ариламидные соединения формулы VIII, которые могут представлять собой высокоактивные пестициды.

Принимая во внимание вышеизложенное, определенные предпочтительные варианты осуществления изобретения относятся к способу, где гидразон-замещенное α,β-ненасыщенное карбонильное соединение формулы IV

получают по реакции α,β-ненасыщенного карбонильного соединения формулы III

с гидразонным соединением формулы II

где

X означает уходящую группу;

и R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ имеют значения согласно вышеприведенному определению.

Более того, определенные более предпочтительные варианты осуществления изобретения относятся к способу, где вышеупомянутое гидразонное соединение формулы II получают по реакции карбонильного соединение формулы I

с гидразином или его солью,

где R⁴ и R⁵ имеют значения согласно вышеприведенному определению.

Предпочтительно, формулы I, II, III и IV следует понимать не только в качестве охватывающих соединения как таковые, но также и в качестве охватывающих соли, стереоизомеры, таутомеры или N-оксиды этих соединений. Однако, N-оксиды, разумеется, возможны только в том случае, если в соединениях присутствует атом азота.

Принимая во внимание вышеизложенное, определенные предпочтительные варианты осуществления изобретения далее относятся к способу, где соединение формулы V означает соединение формулы Va или Vb

и где указанное соединение формулы Va или Vb превращают в соединение формулы Vc

где R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ имеют значения согласно вышеприведенному определению,

и где R^c в формуле Va означает С₁-С₄-алкил или арил-С₁-С₄-алкил.

Предпочтительно, формулы Va, Vb и Vc следует понимать не только в качестве охватывающих соединения как таковые, но также и в качестве охватывающих соли, стереоизомеры, таутомеры или N-оксиды этих соединений.

Более того, определенные предпочтительные варианты осуществления изобретения относятся к способу, где соединение формулы Vc превращают в соединение формулы VI

где X¹ означает уходящую группу, и где R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ имеют значения согласно вышеприведенному определению.

Что касается X¹, следует отметить, что X¹ может быть любой уходящей группой, предпочтительно уходящей группой, которая является пригодной для реакций амидного сочетания.

Например, X¹ может быть уходящей группой на основе реагента пептидного сочетания. Пригодные реагенты пептидного сочетания описаны Han и др. в Tetrahedron 60 (2004) 2447-2467. В этом отношении, хлорангидрид N,N'-бис(2-оксо-3-оксазолидинил)-фосфиновой кислоты (ВОР-Cl) и гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (HATU) являются предпочтительными в соответствии с настоящим изобретением.

Более того, X¹ может быть уходящей группой, выбранной из группы активных сложных эфиров, азидной группы и галогенов.

Предпочтительно, X¹ выбирают из галогена, N₃, n-нитрофенокси, и пентафторфенокси, и особенно предпочтительно означает галоген, такой как Cl.

Предпочтительно, формулу VI вновь следует понимать не только в качестве охватывающей соединения как таковые, но также и в качестве охватывающей соли, стереоизомеры, таутомеры или N-оксиды этих соединений.

Более того, определенные более предпочтительные варианты осуществления изобретения относятся к способу, где вышеупомянутое соединение формулы VI превращают в соединение формулы VIII

с помощью его реакции с соединением формулы VII

где R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ имеют значения согласно вышеприведенному определению, и где

U означает N или CR^U;

R^P1, R^P2, R^P3, и R^U независимо друг от друга выбирают из Н, галогена, C₁-С₄-алкила, C₁-С₃-галогеналкила, С₁-С₄-алкокси, C₁-С₃-галогеналкокси, С₁-С₄-алкилтио, C₁-С₃-галогеналкилтио, С₁-С₄-алкилсульфинила, С₁-С₃-галогеналкилсульфинила, С₁-С₄-алкилсульфонила, С₁-С₃-галогеналкилсульфонила, С₃-С₆-циклоалкила, С₃-С₆-галогенциклоалкила, С₂-С₄-алкенила, С₂-С₄-галогеналкенила, С₂-С₄-алкинила и С₁-С₄-алкокси-С₁-С₄-алкила; и

R^1N означает Н, CN, C₁-С₁₀-алкил, C₁-С₁₀-галогеналкил, С₃-С₁₀-циклоалкил, С₃-С₁₀-галогенциклоалкил, С₁-С₄-алкокси-С₁-С₄-алкил, С₂-С₁₀-алкенил, С₂-С₁₀-галогеналкенил, С₂-С₁₀-алкинил, С₃-С₁₀-галогеналкинил, С₁-С₅-алкилен-CN, OR^a, C₁-C₅-алкилен-OR^a, C(Y)R^b, C₁-C₅-алкилен-C(Y)R^b, C(Y)OR^c, C₁-C₅-алкилен-C(Y)OR^c, S(O)₂R^d, NR^eR^f, C₁-C₅-алкилен-NR^eR^f, C(Y)NR^gR^h, C₁-C₅-алкилен-C(Y)NR^gR^h, S(O)_mNR^eR^f, C(Y)NRⁱNR^eR^f, C₁-C₅-алкилен-S(O)₂R^d, C₁-C₅-алкилен-S(O)_mNR^eR^f, C₁-C₅-алкилен-C(Y)NRⁱNR^eR^f, арил, гетероциклил, гетарил, арил-С₁-С₅-алкил, С₃-С₁₀-циклоалкил-С₁-С₅-алкил, гетероциклил-C₁-C₅-алкил или гетарил-С₁-С₅-алкил, где циклические фрагменты могут быть не замещены или могут быть замещены 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из радикалов R^y и R^x.

Предпочтительно, формулы VI и VIII вновь следует понимать, не только в качестве охватывающие соединения как таковые, но также и в качестве охватывающих соли, стереоизомеры, таутомеры или N-оксиды этих соединений.

В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединению формулы Va или его соли, стереоизомеру, таутомеру или N-оксиду

где

R² означает СН₃, R₃ означает Н, R⁴ означает СН(СН₃)₂, R⁵ означает СН₃ и R⁶ означает Н; или

R² означает СН₃, R₃ означает Н, R⁴ означает CHFCH₃, R⁵ означает СН₃ и R⁶ означает Н; или

R² означает СН₃, R₃ означает Н, R⁴ означает 1-CN-цC₃H₄, R⁵ означает СН₃ и R⁶ означает Н; или

R² означает СН₃, R₃ означает Н, R⁴ означает 1-C(O)NH₂-цC₃H₄, R⁵ означает СН₃ и R⁶ означает Н; или

R² означает СН₃, R₃ означает Н, R⁴ и R⁵ вместе означают CH₂CH₂CF₂CH₂CH₂, и R⁶ означает Н;

и где

R^c означает С₁-С₄-алкил или арил-С₁-С₄-алкил, или где R^c вместе с группой С(O)O образуют соль [C(O)O]^-NR₄⁺, [С(O)O]^-М_а⁺ или , где М_а означает щелочной металл и М_еа означает щелочноземельный металл; и где заместители R на атоме азота независимо друг от друга выбирают из Н, C₁-С₁₀-алкила, фенила и фенил-С₁-С₄-алкила.

В еще одном аспекте, настоящее изобретение относится к соединению формулы Vb или его соли, стереоизомеру, таутомеру или N-оксиду

где

R² означает СН₃, R₃ означает Н, R⁴ означает СН(СН₃)₂, R⁵ означает СН₃ и R⁶ означает Н; или

R² означает СН₃, R₃ означает Н, R⁴ означает CHFCH₃, R⁵ означает СН₃ и R⁶ означает Н; или

R² означает СН₃, R₃ означает Н, R⁴ означает 1-CN-цC₃H₄, R⁵ означает СН₃ и R⁶ означает Н; или

R² означает СН₃, R₃ означает Н, R⁴ означает 1-С(О)NH₂-цС₃Н₄, R⁵ означает СН₃ и R⁶ означает Н; или

R² означает СН₃, R₃ означает Н, R⁴ и R⁵ вместе означают CH₂CH₂CF₂CH₂CH₂, и R⁶ означает Н.

Соединения формул Va и Vb представляют собой предшественники N-замещенных 4-пиразолкарбоновых кислот Vc, которые сами представляют собой универсальные реакционные инструменты для получения определенных 4-пиразол N-(гет)ариламидных соединений формулы VIII, которые являются высокоактивными пестицидами.

Таким образом, в другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединению формулы Vc или его соли, стереоизомеру, таутомеру или N-оксиду

где

R² означает СН₃, R₃ означает Н, R⁴ означает СН(СН₃)₂, R⁵ означает СН₃ и R⁶ означает Н; или

R² означает СН₃, R₃ означает Н, R⁴ означает CHFCH₃, R⁵ означает СН₃ и R⁶ означает Н; или

R² означает СН₃, R₃ означает Н, R⁴ означает 1-CN-цC₃H₄, R⁵ означает СН₃ и R⁶ означает Н; или

R² означает СН₃, R₃ означает Н, R⁴ означает 1-C(O)NH₂-цC₃H₄, R⁵ означает СН₃ и R⁶ означает Н; или

R² означает СН₃, R₃ означает Н, R⁴ и R⁵ вместе означают CH₂CH₂CF₂CH₂CH₂, и R⁶ означает Н.

Соединения 4-пиразолкарбоновой кислоты формулы Vc можно легко активировать для последующей реакции амидирования с получением 4-пиразол N-(гет)ариламидных соединений формулы VIII.

Таким образом, в еще одном аспекте, настоящее изобретение относится к соединению формулы VI или его соли, стереоизомеру, таутомеру или N-оксиду

где

R² означает СН₃, R₃ означает Н, R⁴ означает СН(СН₃)₂, R⁵ означает СН₃ и R⁶ означает Н; или

R² означает СН₃, R₃ означает Н, R⁴ означает CHFCH₃, R⁵ означает СН₃ и R⁶ означает Н; или

R² означает СН₃, R₃ означает Н, R⁴ означает 1-CN-цC₃H₄, R⁵ означает СН₃ и R⁶ означает Н; или

R² означает СН₃, R₃ означает Н, R⁴ означает 1-C(O)NH₂-цC₃H₄, R⁵ означает СН₃ и R⁶ означает Н; или

R² означает СН₃, R₃ означает Н, R⁴ и R⁵ вместе означают CH₂CH₂CF₂CH₂CH₂, и R⁶ означает Н;

и где

X¹ означает уходящую группу, которую предпочтительно выбирают из галогена, N₃, n-нитрофенокси, и пентафторфенокси, и которая особенно предпочтительно означает Cl.

Соединения формулы VI представляют собой активированные соединения, которые можно или образовать in situ, или выделить после активации соединений 4-пиразолкарбоновой кислоты формулы Vc, и которые, с помощью их реакции с пригодным N-(гет)ариламином, можно легко превратить в 4-пиразол-N-(гет)ариламидные соединения формулы VIII.

Дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения можно найти в формуле изобретения, описании и примерах. Следует понимать, что признаки, как упомянутые выше, так и иллюстрирующие предмет изобретения ниже, можно применять не только в соответствующей приведенной комбинации, но также и в других комбинациях, не выходя за объем изобретения.

В контексте настоящего изобретения, термины, используемые в качестве общих, определяют следующим образом:

Термин "соединение(-я) в соответствии с изобретением" в контексте соединений формул I, II, III, IV, V, Va, Vb, Vc, VI, VII и VIII включает соединение(-я) в соответствии с определением в настоящем документе, а также его(их) стереоизомеры, соли, таутомеры или N-оксиды. Термин "соединение(-я) настоящего изобретения" следует понимать в качестве эквивалента термину "соединение(-я) в соответствии с изобретением".

N-Оксиды соединений настоящего изобретения можно получить только в том случае, если соединения содержат атом азота, который может быть окислен. Это преимущественно справедливо в случае соединений формул II, IV, V, Va, Vb, Vc, VI, VII и VIII, но не обязательно в случае соединений формул I и III. Соответственно, термин "соединение(-я) в соответствии с изобретением" будет охватывать только стереоизомеры, соли и таутомеры соединений формул I и III, если эти соединения не содержат заместитель на азоте, который позволил бы образование N-оксида. N-оксиды преимущественно можно получить стандартными способами, например, способом, описанным в Journal of Organometallic Chemistry 1989, 370, 17-31. Однако, в соответствии с изобретением является предпочтительным, чтобы промежуточные соединения I, II, III и IV при получении соединений формулы V не присутствовали в форме N-оксидов. Более того, если необходимо превратить соединения формулы Va или Vb в соединения формулы Vc, или превратить соединения формулы Vc в соединения формулы VI, или превратить соединения формулы VI в соединения формулы VIII, также является предпочтительным, чтобы соединения не присутствовали в форме N-оксидов. С другой стороны, при определенных условиях реакции, невозможно избежать, чтобы N-оксиды не образовывать, по меньшей мере, на промежуточной стадии.

Стереоизомеры соединений формул I, II, III, IV, V, Va, Vb, Vc, VI, VII и VIII будут присутствовать, если соединения содержат один или несколько центров хиральности в заместителях. В этом случае, соединения будут присутствовать в форме различных энантиомеров или диастереомеров, если присутствует более чем один центр хиральности. Соединения настоящего изобретения охватывают все возможные стереоизомеры, т.е. отдельные энантиомеры или диастереомеры, а также их смеси. Что касается соединений формулы V, следует отметить, что центр хиральности также присутствует в родовой формуле, если заместители R⁴, R⁵ и R⁶ отличаются друг от друга. Указанный центр хиральности образуется вновь, когда соединения формулы V получают из соединений формулы IV. В частности, в соединениях формулы IV, sp²-гибридизированный атом углерода, к которому присоединены заместители R⁴ и R⁵, может быть атакован реагентом, содержащим группу R⁶, с двух сторон, так что на полученном в результате sp³-гибридизированном атоме углерода можно получить преимущественно две конфигурации. Два возможных стереоизомера соединений формул V, V:SI-A и V:SI-B, которые можно получить в соответствии со способом в соответствии с настоящим изобретением, изображены ниже.

Аналогичные стереоизомеры также возможны для соединений формул Va, Vb, Vc, VI и VIII. Таким образом, если заместители R⁴, R⁵ и R⁶ отличаются друг от друга, так что присутствует центр хиральности, родовые формулы V, Va, Vb, Vc, VI и VIII в контексте настоящего документа в каждом случае предназначены для охвата двух стереоизомеров, аналогичных двум стереоизомерам, как показано выше. Из соображений ясности, не проводят различия между двумя стереоизомерами родовых формул V, Va, Vb, Vc, VI и VIII по всему описанию. Наоборот, группу -CR⁴R⁵R⁶ изображают без каких-либо указаний относительно пространственной структуры, но следует понимать, что родовые формулы V, Va, Vb, Vc, VI и VIII в каждом случае охватывают оба возможных стереоизомера, если - группа CR⁴R⁵R⁶ является хиральной вследствие разных значений R⁴, R⁵ и R⁶.

Геометрические изомеры соединений настоящего изобретения обычно возможны, если соединения содержат по меньшей мере одну углерод-углеродную или углерод-азотную двойную связь, поскольку тогда могут присутствовать Е- и Z-изомеры соединений. Соединения настоящего изобретения охватывают все возможные геометрические изомеры, т.е. отдельно взятые Е- или Z-изомеры, а также их смеси. Что касается соединений формул II, III и IV, следует отметить, что углерод-углеродная двойная связь и/или углерод-азотная двойная связь уже присутствует в родовой формуле. Как, например, в каждом случае Е- и Z-изомеров, где предполагается, что охвачены оба изомера, родовые формулы изображаются с волнистыми линиями к заместителям, которые указывают на то, что два заместителя на одном sp²-гибридизированном атоме углерода могут присутствовать в любом положении. Возможные Е- и Z-изомеры для соединений формулы II (т.е. II:GI-A¹ и II:GI-B¹), III (т.е. III:GI-A² и III:GI-B²) и IV (т.е. IV:GI-A¹A², IV:GI-B¹A², IV:GI-A¹B² и IV:GI-B¹B²) изображены ниже.

Таким образом, если возможны Е- и Z-изомеры, родовые формулы II, III и IV в контексте настоящего документа в каждом случае предназначены для охвата всех геометрических изомеров, как показано выше, что указывается с помощью волнистых линий к заместителям в родовых формулах.

Таутомеры соединений формул I, II, III, IV, V, Va, Vb, Vc, VI, VII и VIII включают кето-енольные таутомеры, имин-енаминные таутомеры, амид-имидокислотные таутомеры и т.п. Такая таутомерия возможна, например, для родовых формул I, II, III, IV и VIII (если R^1N означает Н). В зависимости от заместителей, которые определены для соединений формул I, II, III, IV, V, Va, Vb, Vc, VI, VII и VIII, могут образоваться дальнейшие таутомеры. Соединения настоящего изобретения охватывают все возможные таутомеры.

В зависимости от кислотности или основности, а также условий реакции, соединения формул I, II, III, IV, V, Va, Vb, Vc, VI, VII и VIII могут присутствовать в форме солей. Такие соли типично будут получаться по реакции соединения с кислотой, если соединение имеет основную функциональность, такую как аминогруппа, или по реакции соединения с основанием, если соединение имеет кислотную функциональность, такую как группа карбоновой кислоты. Например, соединения формулы Vb включают соли 4-пиразолкарбоновой кислоты, где катион происходит из основания, с которым 4-пиразолкарбоновая кислота прореагировала с получением анионного карбоксилата. Если группа карбоновой кислоты СООН присутствует в форме карбоксилата, указанный анион может быть упомянут как [С(O)O]^-, где отрицательный заряд типично делокализован на двух атомах кислорода карбоксилатной группы. С другой стороны, заряд катиона аммония, который может быть образован из аминогруппы в присутствии кислоты, типично не делокализован.

Катионы, которые происходят из оснований, реакции с которыми подвергают соединения настоящего изобретения, представляют собой, например, катионы щелочных металлов М_а⁺, катионы щелочноземельных металлов М_еа²⁺ или катионы аммония NR₄⁺, где щелочные металлы предпочтительно представляют собой натрий, калий или литий, и щелочноземельные металлы предпочтительно представляют собой магний или кальций, и где заместители R катиона аммония NR₄⁺ предпочтительно независимо выбирают из Н, C₁-С₁₀-алкила, фенила и фенил-С₁-С₂-алкила.

Анионы, которые происходят из кислот, реакции с которыми подвергают соединения настоящего изобретения, представляют собой, например, хлорид-, бромид-, фторид-, гидросульфат-, сульфат-, дигидрофосфат-, гидрофосфат-, фосфат-, нитрат-, бикарбонат-, карбонат-, гексафторсиликат-, гексафторфосфат-, бензоат-анионы, и анионы С₁-С₄-алкановых кислот, предпочтительно формиат-, ацетат-, пропионат- и бутират-анионы.

Соединения изобретения могут присутствовать в виде твердых веществ или жидкостей. Если соединения присутствуют в виде твердых веществ, соединения могут быть аморфными или могут существовать в одной или нескольких различных кристаллических формах. Соединения настоящего изобретения охватывают смеси различных кристаллических форм соответствующих соединений, а также их аморфные или кристаллические соли.

Органические фрагменты, упомянутые в вышеприведенных определениях переменных, являются - подобно термину галоген - собирательными терминами для отдельных перечней отдельных членов групп. Приставка C_n-C_m указывает в каждом случае возможное число атомов углерода в группе.

Термин "галоген" означает в каждом случае фтор, бром, хлор или йод, в частности, фтор, хлор или бром.

Термин "алкил" в контексте настоящего документа и в алкильных фрагментах алкиламино, алкилкарбонила, алкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила и алкоксиалкила означает в каждом случае прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, содержащую обычно от 1 до 10 атомов углерода, зачастую от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода. Примерами алкильной группы являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, 2-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, н-гексил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил и 1-этил-2-метилпропил.

Термин "галогеналкил" в контексте настоящего документа и в галогеналкильных фрагментах галогеналкилкарбонила, галогеналкоксикарбонила, галогеналкилтио, галогеналкилсульфонила, галогеналкилсульфинила, галогеналкокси и галогеналкоксиалкила, означает в каждом случае прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, содержащую обычно от 1 до 10 атомов углерода, зачастую от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, где атомы водорода этой группы частично или полностью заменены на атомы галогена. Предпочтительные галогеналкильные фрагменты выбирают из С₁-С₄-галогеналкила, более предпочтительно из С₁-С₃-галогеналкила или С₁-С₂-галогеналкила, в частности, из С₁-С₂-фторалкила, такого как фторметил, дифторметил, трифторметил, 1-фторэтил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, и т.п.

Термин "алкокси" в контексте настоящего документа означает в каждом случае прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, которая присоединена через атом кислорода и обычно содержит от 1 до 10 атомов углерода, зачастую от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Примерами алкокси группы являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутилокси, 2-бутилокси, изобутилокси, трет-бутилокси, и т.п.

Термин "алкоксиалкил" в контексте настоящего документа относится к алкилу, обычно содержащему от 1 до 10, зачастую от 1 до 4, предпочтительно 1 или 2 атома углерода, где 1 атом углерода замещен алкокси радикалом, обычно содержащим от 1 до 4, предпочтительно 1 или 2 атома углерода согласно вышеприведенному определению. Примерами являются СН₂ОСН₃, СН₂-ОС₂Н₅, 2-(метокси)этил и 2-(этокси)этил.

Термин "галогеналкокси" в контексте настоящего документа означает в каждом случае прямоцепочечную или разветвленную алкокси группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода, зачастую от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, где атомы водорода этой группы частично или полностью заменены на атомы галогена, в частности, атомы фтора. Предпочтительные галогеналкокси фрагменты включают С₁-С₄-галогеналкокси, в частности, С₁-С₂-фторалкокси, такой как фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 1-фторэтокси, 2-фторэтокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 2-хлор-2-фторэтокси, 2-хлор-2,2-дифторэтокси, 2,2-дихлор-2-фторэтокси, 2,2,2-трихлорэтокси, пентафторэтокси и т.п.

Термин "алкилтио "(алкилсульфанил: алкил-S-)" в контексте настоящего документа относится к прямоцепочечной или разветвленной насыщенной алкильной группе, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода (= С₁-С₄-алкилтио), более предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, которая присоединена через атом серы.

Термин "галогеналкилтио" в контексте настоящего документа относится к алкилтио группе, как упомянуто выше, где атомы водорода частично или полностью замещены фтором, хлором, бромом и/или йодом.

Термин "алкилсульфинил" (алкилсульфоксил: С₁-С₆-алкил-S(=O)-), в контексте настоящего документа относится к прямоцепочечной или разветвленной насыщенной алкильной группе (как упомянуто выше), содержащей от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода (= С₁-С₄-алкилсульфинил), более предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, присоединенной через атом серы сульфинильной группы в любом положении в алкильной группе.

Термин "галогеналкилсульфинил" в контексте настоящего документа относится к алкилсульфинильной группе, как упомянуто выше, где атомы водорода частично или полностью замещены фтором, хлором, бромом и/или йодом.

Термин "алкилсульфонил" (алкил-S(=O)₂-) в контексте настоящего документа относится к прямоцепочечной или разветвленной насыщенной алкильной группе, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода (= С₁-С₄-алкилсульфонил), предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, которая присоединена через атом серы сульфонильной группы в любом положении в алкильной группе.

Термин "галогеналкилсульфонил" в контексте настоящего документа относится к алкилсульфонильной группе, как упомянуто выше, где атомы водорода частично или полностью замещены фтором, хлором, бромом и/или йодом.

Термин "алкилкарбонил" относится к алкильной группе согласно вышеприведенному определению, которая присоединена к остальной части молекулы через атом углерода карбонильной группы (С=O).

Термин "галогеналкилкарбонил" относится к алкилкарбонильной группе, как упомянуто выше, где атомы водорода частично или полностью замещены фтором, хлором, бромом и/или йодом.

Термин "алкоксикарбонил" относится к алкилкарбонильной группе согласно вышеприведенному определению, которая присоединена к остальной части молекулы через атом кислорода.

Термин "галогеналкоксикарбонил" относится к алкоксикарбонильной группе, как упомянуто выше, где атомы водорода частично или полностью замещены фтором, хлором, бромом и/или йодом.

Термин "алкенил" в контексте настоящего документа означает в каждом случае однократно ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий обычно от 2 до 10, зачастую от 2 до 6, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода, например, винил, аллил (2-пропен-1-ил), 1-пропен-1-ил, 2-пропен-2-ил, металлил (2-метилпроп-2-ен-1-ил), 2-бутен-1-ил, 3-бутен-1-ил, 2-пентен-1-ил, 3-пентен-1-ил, 4-пентен-1-ил, 1-метилбут-2-ен-1-ил, 2-этилпроп-2-ен-1-ил и т.п.

Термин "галогеналкенил" в контексте настоящего документа относится к алкенильной группе согласно вышеприведенному определению, где атомы водорода частично или полностью заменены на атомы галогена.

Термин "алкинил" в контексте настоящего документа означает в каждом случае однократно ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий обычно от 2 до 10, зачастую от 2 до 6, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода, например, этинил, пропаргил (2-пропин-1-ил), 1-пропин-1-ил, 1-метилпроп-2-ин-1-ил), 2-бутин-1-ил, 3-бутин-1-ил, 1-пентин-1-ил, 3-пентин-1-ил, 4-пентин-1-ил, 1-метилбут-2-ин-1-ил, 1-этилпроп-2-ин-1-ил и т.п.

Термин "галогеналкинил" в контексте настоящего документа относится к алкинильной группе согласно вышеприведенному определению, где атомы водорода частично или полностью заменены на атомы галогена.

Термин "циклоалкил" в контексте настоящего документа и в циклоалкильных фрагментах циклоалкокси и циклоалкилтио означает в каждом случае моноциклический циклоалифатический радикал, содержащий обычно от 3 до 10 или от 3 до 6 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил и циклодецил или циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Термин "галогенциклоалкил" в контексте настоящего документа и в галогенциклоалкильных фрагментах галогенциклоалкокси и галогенциклоалкилтио означает в каждом случае моноциклический циклоалифатический радикал, содержащий обычно от 3 до 10 С атомов или от 3 до 6 С атомов, где по меньшей мере один, например, 1, 2, 3, 4 или 5, из атомов водорода, заменен на галоген, в частности, на фтор или хлор. Примерами являются 1- и 2-фторциклопропил, 1,2-, 2,2- и 2,3-дифторциклопропил, 1,2,2-трифторциклопропил, 2,2,3,3-тетрафторциклопропил, 1- и 2-хлорциклопропил, 1,2-, 2,2- и 2,3-дихлорциклопропил, 1,2,2-трихлорциклопропил, 2,2,3,3-тетрахлорциклопропил, 1-,2- и 3-фторциклопентил, 1,2-, 2,2-, 2,3-, 3,3-, 3,4-, 2,5-дифторциклопентил, 1-, 2- и 3-хлорциклопентил, 1,2-, 2,2-, 2,3-, 3,3-, 3,4-, 2,5-дихлорциклопентил и т.п.

Термин "циклоалкокси" относится к циклоалкильной группе согласно вышеприведенному определению, которая присоединена к остальной части молекулы через атом кислорода.

Термин "галогенциклоалкокси" относится к галогенциклоалкильной группе согласно вышеприведенному определению, которая присоединена к остальной части молекулы через атом кислорода.

Термин "циклоалкилтио" относится к циклоалкильной группе согласно вышеприведенному определению, которая присоединена к остальной части молекулы через атом серы.

Термин "галогенциклоалкилтио" относится к галогенциклоалкильной группе согласно вышеприведенному определению, которая присоединена к остальной части молекулы через атом серы.

Термин "циклоалкилалкил" относится к циклоалкильной группе согласно вышеприведенному определению которая присоединена к остальной части молекулы через алкильную группу, такую как C₁-C₅-алкильная группа или С₁-С₄-алкильная группа, в частности, метильная группа (= циклоалкилметил).

Термин "циклоалкенил" в контексте настоящего документа и в циклоалкенильных фрагментах циклоалкенилокси и циклоалкенилтио означает в каждом случае моноциклический однократно ненасыщенный неароматический радикал, содержащий обычно от 3 до 10, например, 3 или 4, или от 5 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 8 атомов углерода. Примерные циклоалкенильные группы включают циклопропенил, циклогептенил или циклооктенил.

Термин "галогенциклоалкенил" в контексте настоящего документа и в галогенциклоалкенильных фрагментах галогенциклоалкенилокси и галогенциклоалкенилтио означает в каждом случае моноциклический однократно ненасыщенный неароматический радикал, содержащий обычно от 3 до 10, например, 3 или 4, или от 5 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 8 атомов углерода, где по меньшей мере один, например, 1, 2, 3, 4 или 5, из атомов водорода, заменен на галоген, в частности, на фтор или хлор. Примерами являются 3,3-дифторциклопропен-1-ил и 3,3-дихлорциклопропен-1-ил.

Термин "циклоалкенилокси" относится к циклоалкенильной группе согласно вышеприведенному определению, которая присоединена к остальной части молекулы через атом кислорода.

Термин "галогенциклоалкенилокси" относится к галогенциклоалкенильной группе согласно вышеприведенному определению, которая присоединена к остальной части молекулы через атом кислорода.

Термин "циклоалкенилтио" относится к циклоалкенильной группе согласно вышеприведенному определению, которая присоединена к остальной части молекулы через атом серы.

Термин "галогенциклоалкенилтио" относится к галогенциклоалкенильной группе согласно вышеприведенному определению, которая присоединена к остальной части молекулы через атом серы.

Термин "циклоалкенилалкил" относится к циклоалкенильной группе согласно вышеприведенному определению которая присоединена к остальной части молекулы через алкильную группу, такую как C₁-C₅-алкильная группа или С₁-С₄-алкильная группа, в частности, метильная группа (= циклоалкенилметил).

Термин "карбоцикл" или "карбоциклил" включает в общем 3-12-членное, предпочтительно 3-8-членное или 5-8-членное, более предпочтительно 5- или 6-членное моноциклическое, неароматическое кольцо, содержащее от 3 до 12, предпочтительно от 3 до 8 или от 5 до 8, более предпочтительно 5 или 6 атомов углерода. Предпочтительно, термин "карбоцикл" охватывает циклоалкильные и циклоалкенильные группы согласно вышеприведенному определению.

Термин "гетероциклоалкил" включает в общем 3-8-членные, в частности, 6-членные моноциклические насыщенные гетероциклические неароматические радикалы. Гетероциклические неароматические радикалы обычно включают 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S в качестве кольцевых членов, где S-атомы в качестве кольцевых членов могут присутствовать в виде S, SO или SO₂.

Термин "гетероциклоалкенил" включает в общем 3-8-членные, в частности, 6-членные моноциклические однократно ненасыщенные гетероциклические неароматические радикалы. Гетероциклические неароматические радикалы обычно включают 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, в качестве кольцевых членов, где S-атомы в качестве кольцевых членов могут присутствовать в виде S, SO или SO₂.

Термин "гетероцикл" или "гетероциклил" включает в общем 3-12-членные, предпочтительно 3-8-членные или 5-8-членные, более предпочтительно 5- или 6-членные, в частности, 6-членные моноциклические гетероциклические неароматические радикалы. Гетероциклические неароматические радикалы обычно включают 1, 2, 3, 4 или 5, предпочтительно 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S в качестве кольцевых членов, где S-атомы в качестве кольцевых членов могут присутствовать в виде S, SO или SO₂. Примеры 5- или 6-членных гетероциклических радикалов включают насыщенные или ненасыщенные, неароматические гетероциклические кольца, такие как оксиранил, оксетанил, тиетанил, тиетанил-S-оксид (S-оксотиетанил), тиетанил-S-диоксид (S-диоксотиетанил), пирролидинил, пирролинил, пиразолинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, 1,3-диоксоланил, тиоланил, S-оксотиоланил, S-диоксотиоланил, дигидротиенил, S-оксодигидротиенил, S-диоксодигидротиенил, оксазолидинил, оксазолинил, тиазолинил, оксатиоланил, пиперидинил, пиперазинил, пиранил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, 1,3- и 1,4-диоксанил, тиопиранил, S-оксотиопиранил, S-диоксотиопиранил, дигидротиопиранил, S-оксодигидротиопиранил, S-диоксодигидротиопиранил, тетрагидротиопиранил, S-оксотетрагидротиопиранил, S-диоксотетрагидротиопиранил, морфолинил, тиоморфолинил, S-оксотиоморфолинил, S-диоксотиоморфолинил, тиазинил и т.п. Примеры гетероциклического кольца, также включающего 1 или 2 карбонильные группы в качестве кольцевых членов, включают пирролидин-2-онил, пирролидин-2,5-дионил, имидазолидин-2-онил, оксазолидин-2-онил, тиазолидин-2-онил и т.п.

Термин "арил" включает моно-, би- или трициклические ароматические радикалы, содержащие обычно от 6 до 14, предпочтительно 6, 10 или 14 атомов углерода. Примерные арильные группы включают фенил, нафтил и антраценил. В качестве арильной группы предпочтительным является фенил.

Термин "гетарил" включает моноциклические 5- или 6-членные гетероароматические радикалы, содержащие в качестве кольцевых членов 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, О и S. Примеры 5- или 6-членных гетероароматических радикалов включают пиридил, т.е. 2-, 3- или 4-пиридил, пиримидинил, т.е. 2-, 4- или 5-пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, т.е. 3-или 4-пиридазинил, тиенил, т.е. 2- или 3-тиенил, фурил, т.е. 2-или 3-фурил, пирролил, т.е. 2- или 3-пирролил, оксазолил, т.е. 2-, 3- или 5-оксазолил, изоксазолил, т.е. 3-, 4- или 5-изоксазолил, тиазолил, т.е. 2-, 3- или 5-тиазолил, изотиазолил, т.е. 3-, 4- или 5-изотиазолил, пиразолил, т.е. 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, имидазолил, т.е. 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, оксадиазолил, например, 2- или 5-[1,3,4]оксадиазолил, 4- или 5-(1,2,3-оксадиазол)ил, 3- или 5-(1,2,4-оксадиазол)ил, 2- или 5-(1,3,4-тиадиазол)ил, тиадиазолил, например, 2-или 5-(1,3,4-тиадиазол)ил, 4- или 5-(1,2,3-тиадиазол)ил, 3- или 5-(1,2,4-тиадиазол)ил, триазолил, например, 1Н-, 2Н- или 3Н-1,2,3-триазол-4-ил, 2Н-триазол-3-ил, 1Н-, 2Н-, или 4Н-1,2,4-триазолил и тетразолил, т.е. 1Н- или 2Н-тетразолил. Термин "гетарил" также включает бициклические 8-10-членные гетероароматические радикалы, содержащие в качестве кольцевых членов 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, где 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо конденсировано с фенильным кольцом или с 5- или 6-членным гетероароматическим радикалом. Примеры 5- или 6-членного гетероароматического кольца, конденсированного с фенильным кольцом или с 5-или 6-членным гетероароматическим радикалом, включают бензофуранил, бензотиенил, индолил, индазолил, бензимидазолил, бензоксатиазолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензоксазинил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, 1,8-нафтиридил, птеридил, пиридо[3,2-d]пиримидил или пиридоимидазолил и т.п. Эти конденсированные гетарильные радикалы могут быть присоединены к остальной части молекулы через любой кольцевой атом 5-или 6-членного гетероароматического кольца или через атом углерода конденсированного фенильного фрагмента.

Термины "гетероциклилокси", "гетарилокси", "арилокси" и "фенокси" относятся к гетероциклилу, гетарилу и арилу согласно вышеприведенному определению и фенилу, которые присоединены к остальной части молекулы через атом кислорода.

Термины "гетероциклилсульфонил", "гетарилсульфонил", "арилсульфонил", и "фенилсульфонил" относятся к гетероциклилу, гетарилу и арилу согласно вышеприведенному определению и фенилу, соответственно, которые присоединены к остальной части молекулы через атом серы сульфонильной группы.

Термины "гетероциклилкарбонил", "гетарилкарбонил", "арилкарбонил" и "фенилкарбонил" относятся к гетероциклилу, гетарилу и арилу согласно вышеприведенному определению и фенилу, соответственно, которые присоединены к остальной части молекулы через атом углерода карбонильной группы (С=O).

Термины "гетероциклилалкил" и "гетарилалкил" относятся к гетероциклилу или гетарилу, соответственно, согласно вышеприведенному определению, которые присоединены к остальной части молекулы через C₁-C₅-алкильную группу или С₁-С₄-алкильную группу, в частности, метильную группу (= гетероциклилметил или гетарилметил, соответственно).

Термины "арилалкил" и "фенилалкил" относятся к арилу согласно вышеприведенному определению и фенилу, соответственно, которые присоединены к остальной части молекулы через C₁-C₅-алкильную группу или С₁-С₄-алкильную группу, в частности, метильную группу (= арилметил или фенилметил), где примеры включают бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил, и т.д.

Термин "арилалкокси" и "бензилокси" относятся к арилалкилу согласно вышеприведенному определению и фенил-С₁-алкилу, соответственно, которые присоединены к остальной части молекулы через атом кислорода.

Термины "алкилен", "циклоалкилен", "гетероциклоалкилен", "алкенилен", "циклоалкенилен", "гетероциклоалкенилен" и "алкинилен" относятся к алкилу, циклоалкилу, гетероциклоалкилу, алкенилу, циклоалкенилу, гетероциклоалкенилу и алкинилу согласно вышеприведенному определению, соответственно, которые присоединены к остальной части молекулы через два атома, предпочтительно через два атома углерода, соответствующей группы таким образом, что они представляют собой линкер между двумя фрагментами молекулы.

Термин "циклический фрагмент" может относятся к любым циклическим группам, которые присутствуют в соединениях настоящего изобретения, и которые определены выше, например, циклоалкилу, циклоалкенилу, карбоциклу, гетероциклоалкилу, гетероциклоалкенилу, гетероциклу, арилу, гетарилу и т.п.

Замечания, сделанные ниже в отношении предпочтительных вариантов осуществления переменных соединений формул I, II, III, IV, V, Va, Vb, Vc, VI, VII и VIII, и их подвариантов верны сами по себе, а также предпочтительно в комбинации друг с другом, а также в отношении способов и соединений в соответствии с изобретением.

Как уже указывалось выше, настоящее изобретение относится в одном варианте осуществления к способу получения пиразольного соединения формулы V, включающему стадию циклизации гидразон-замещенного α,β-ненасыщенного карбонильного соединения формулы IV с помощью его реакции с реагентом, содержащим группу R⁶. Предпочтительные варианты осуществления изобретения относятся к получению соединений формулы IV и дополнительным превращениям конкретных соединений, подпадающих под родовую формулу V, в частности, Va, Vb и Vc.

Принимая во внимание тот факт, что соединения формулы V настоящего изобретения можно получить в соответствии с последовательностью, включающей стадии (а) I -> II, (b) II + III -> IV и (с) IV -> V, как описано выше и здесь ниже, и принимая во внимание тот факт, что соединения формулы V, если они обеспечены, например, в виде соединений формул Va и Vb, могут быть дополнительно превращены в соответствии с последовательностью, включающей стадии (d) Va или Vb -> Vc, (е) Vc -> VI и (f) VI + VII -> VIII, как описано выше и здесь ниже, заместители, которые являются предпочтительными для соединений формулы V, также будут предпочтительными для своих предшественников I, II, III и IV, при условии, что заместители присутствуют, и те же самые заместители также будут предпочтительными для соединений, которые могут быть получены из соединений формул Va, Vb и Vc, т.е. соединений формул VI и VIII, при условии, что заместители присутствуют.

Заместитель R¹ присутствует в 4-м положении пиразольного кольца соединений формулы V. Заместитель R¹ также присутствует в предшественниках III и IV соединений формулы V.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, R¹ означает

Н, галоген, CN, NO₂, C₁-С₁₀-алкил, который может быть не замещен, может быть частично или полностью галогенирован, или может быть замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными заместителями R^x,

C(Y)OR^c, S(O)_mR^d, S(O)_mY¹R^d, С₃-С₁₂-циклоалкил, арил, или гетарил, где циклические фрагменты могут быть не замещены или могут быть замещены 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из радикалов R^y и R^x;

где R^c означает Н, С₁-С₄-алкил или арил-С₁-С₄-алкил, или где R^c вместе с группой C(Y)O образуют соль [C(Y)O]^-NH₄⁺, [C(Y)O]^-M_a⁺ или , где М_а означает щелочной металл и М_еа означает щелочноземельный металл;

где R^d означает С₁-С₄-алкил, С₃-С₆-циклоалкил, арил или гетарил;

где Y означает О; и

где Y¹ означает О или NR^la, где R^la означает С₁-С₄-алкил, С₃-С₆-циклоалкил, арил или гетарил.

В более предпочтительном варианте осуществления изобретения, R¹ означает CN или C(Y)OR^c, где Y означает О и R^c означает С₁-С₄-алкил или бензил, предпочтительно этил или трет-бутил.

Соединения формулы V, где R¹ означает C(Y)OR^c с Y, означающим О, и R^c, означающим С₁-С₄-алкил или арил-С₁-С₄-алкил, или где R^c вместе с группой С(O)O образуют соль [C(O)O]^-NR₄⁺, [С(O)O]М_а⁺ или , где М_а означает щелочной металл и М_еа означает щелочноземельный металл; и где заместители R на атоме азота независимо друг от друга выбирают из Н, C₁-С₁₀-алкила, фенила и фенил-С₁-С₄-алкила, называются соединениями формулы Va.

Соединения формулы V, которые соответствуют соединениям формулы Va, являются предпочтительными в соответствии с настоящим изобретением. Соединения формулы Va могут быть непосредственно получены из соединений формулы IV в соответствии со способом изобретения, и они могут быть легко превращены в соединения формулы Vc с получением соединений формулы VIII через активированные соединения формулы VI.

В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения, соединение формулы V означает соединение формулы Va, где R^c означает С₁-С₄-алкил или арил-С₁-С₄-алкил, предпочтительно С₁-С₄-алкил или бензил.

Соединения формулы V, где R¹ означает CN, называются соединениями формулы Vb.

Соединения формулы V, которые соответствуют соединениям формулы Vb, являются предпочтительными в соответствии с настоящим изобретением. Соединения формулы Vb могут быть непосредственно получены из соединений формулы IV в соответствии со способом изобретения, и они могут быть легко превращены в соединения формулы Vc с получением соединений формулы VIII через активированные соединения формулы VI.

Соединения формулы V, где R¹ означает C(Y)OR^c с Y, означающим О, и R^c, означающим Н, называются соединениями формулы Vc.

Соединения формулы V, которые соответствуют соединениям формулы Vc, являются предпочтительными в соответствии с настоящим изобретением. В определенных ситуациях, соединения формулы Vc могут быть непосредственно получены из соединений формулы IV в соответствии со способом изобретения. Однако, может оказаться предпочтительным выполнять циклизацию соединений формулы IV, содержащих группу карбоновой кислоты, замаскированную в виде группы сложного эфира или нитрильной группы. Таким образом, соединения формулы Vc также можно получить из соединений формулы Va или Vb, как описано выше. Далее, соединения формулы Vc представляют собой универсальные реакционные инструменты для получения 4-пиразол N-(гет)ариламидных соединений формулы VIII, так как их можно легко активировать для последующей реакции амидирования с получением 4-пиразол N-(гет)ариламидных соединений формулы VIII.

Заместитель R² присутствует в 5-м положении пиразольного кольца соединений формул V, Va, Vb, Vc, VI и VIII. Более того, заместитель R² присутствует в предшественниках III и IV соединений формулы V.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения R² означает

C₁-С₁₀-алкил, который может быть не замещен, может быть частично или полностью галогенирован, или может быть замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными заместителями R^x,

С₃-С₁₂-циклоалкил, арил, или гетарил, где три радикала, упомянутые последними, могут быть не замещены или могут быть замещены 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из радикалов R^y и R^x.

В более предпочтительном варианте осуществления изобретения, R² означает С₁-С₄-алкил, который может быть не замещен, или может быть частично или полностью галогенирован.

Еще более предпочтительно, если R² означает СН₃, СН₂СН₃ или фторметил, и особенно предпочтительно, если R² означает СН₃, CF₂H или CF₃.

Заместитель R³ присутствует в 3-м положении пиразольного кольца соединений формул V, Va, Vb, Vc, VI и VIII. Более того, заместитель R³ присутствует в предшественниках III и IV соединений формулы V.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения R² означает

Н, C₁-С₁₀-алкил, который может быть не замещен, может быть частично или полностью галогенирован, или может быть замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными заместителями R^x,

С₃-С₁₂-циклоалкил, арил, или гетарил, где циклические фрагменты могут быть не замещены или могут быть замещены 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из радикалов R^y и R^x.

В более предпочтительном варианте осуществления изобретения, R³ означает Н.

Как уже указывалось выше, способ в соответствии с настоящим изобретением является особенно предпочтительным для региоселективного получения N-замещенных пиразольных соединений, которые 3- или 5-замещены, или замещены различными заместителями в 3-м и 5-м положениях. Таким образом, соединения формулы V, где R³ и R² отличаются друг от друга, являются особенно предпочтительными. Является особенно предпочтительным, если один из R³ и R² означает Н и другой отличается от Н. Альтернативно, может быть предпочтительным, если R³ и R² оба отличаются от Н, и отличаются друг от друга.

Соединения формулы V, где R³ отличается от Н и где R² означает Н, следует понимать как 3-замещенные N-замещенные пиразольные соединения и называются соединениями формулы V.3-R³_{замест.}.5-Н, где R³_{замест.} относится к заместителю, определенному для R³, который является другим, чем Н.

Соединения формулы V, где R³ означает Н и где R² отличается от Н, следует понимать как 5-замещенные N-замещенные пиразольные соединения и называются соединениями формулы V.3-H.5-R²_{замест.}, где R²_{замест.} относится к заместителю, определенному для R², который является другим, чем Н.

Соединения формулы V, где R³ и R² отличаются от Н и отличаются друг от друга, следует понимать как 3- и 5-замещенные N-замещенные пиразольные соединения, где заместители в 3-м и 5-м положениях отличаются друг от друга. Такие соединения называются соединениями формулы V.3-R³_{замест.}.5-R²_{замест.}, где R³_{замест.} относится к заместителю, определенному для R³, который является другим, чем Н, и где R²_{замест.} относится к заместителю, определенному для R², который является другим, чем Н, при условии, что R³_{замест.} и R²_{замест.} отличаются друг от друга. Соединения изображены ниже.

Данные значения для R² и R³, т.е. такие, что один из R³ и R² означает Н и другой отличается от Н, или такие, что R³ и R² оба отличаются от Н, и отличаются друг от друга, также являются предпочтительными для предшественников III и IV, а также для соединений формул Va, Vb, Vc, VI и VIII.

Соединения формулы V.3-H.5-R²_{замест.} и аналогично замещенные соединения формул III, IV, Va, Vb, Vc, VI и VIII являются особенно предпочтительными в соответствии с настоящим изобретением.

Заместители R⁴ и R⁵ присутствуют в соединениях формул I, II, IV, V, Va, Vb, Vc, VI и VIII.

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения,

R⁴ выбирают из C₁-С₁₀-алкила, который может быть не замещен, может быть частично или полностью галогенирован, или может быть замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными заместителями R^x, и

С₃-С₁₀-циклоалкила, который может быть не замещен или может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковыми или различными заместителями R^y; и

R⁵ выбирают из C₁-С₁₀-алкила, который может быть не замещен, может быть частично или полностью галогенирован, или может быть замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными заместителями R^x, и

С₃-С₁₀-циклоалкила, который может быть не замещен или может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковыми или различными заместителями R^y.

В более предпочтительном варианте осуществления данного варианта осуществления,

R⁴ выбирают из С₁-С₄-алкила, который может быть не замещен, может быть частично или полностью галогенирован, или может быть замещен 1 или 2 одинаковыми или различными заместителями R^x, где R^x выбирают из CN и C(O)NH₂, и

С₃-С₆-циклоалкила, который может быть не замещен или может быть замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными заместителями R^y, где R^y выбирают из галогена, CN и C(O)NH₂; и

R⁵ выбирают из С₁-С₄-алкила, который может быть не замещен, может быть частично или полностью галогенирован, или может быть замещен 1 или 2 одинаковыми или различными заместителями R^x, где R^x выбирают из CN и C(O)NH₂, и

С₃-С₆-циклоалкила, который может быть не замещен или может быть замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными заместителями R^y, где R^y выбирают из галогена, CN и C(O)NH₂.

В еще более предпочтительном варианте осуществления данного варианта осуществления,

R⁴ выбирают из С₁-С₄-алкила, который может быть не замещен, может быть частично или полностью галогенирован, или может быть замещен 1 или 2 одинаковыми или различными заместителями R^x, где R^x выбирают из CN и C(O)NH₂, и

С₃-С₆-циклоалкила, который может быть не замещен или может быть замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными заместителями R^y, где R^y выбирают из галогена, CN и C(O)NH₂; и

R⁵ выбирают из С₁-С₂-алкила, который может быть не замещен, может быть частично или полностью галогенирован, или может быть замещен 1 или 2 одинаковыми или различными заместителями R^x, где R^x выбирают из CN и C(O)NH₂, и

С₃-С₄-циклоалкила, который может быть не замещен или может быть замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными заместителями R^y, где R^y выбирают из галогена, CN и C(O)NH₂.

Является особенно предпочтительным в соответствии с данным вариантом осуществления настоящего изобретения, если R⁴ и R⁵ отличаются друг от друга. Например, R⁵ может быть С₁-С₂-алкилом, который не замещен, или С₃-С₄-циклоалкилом, который не замещен, в то время как R⁴ может быть С₁-С₄-алкилом, который может быть не замещен, или частично или полностью галогенирован, или замещен 1 или 2 одинаковыми или различными заместителями R^x, выбранными из CN и C(O)NH₂, или может быть С₃-С₆-циклоалкилом, который предпочтительно может быть замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными заместителями R^y, выбранными из галогена, CN и C(O)NH₂.

Наиболее предпочтительно, R⁵ означает СН₃, в то время как R⁴ означает C₁-С₄-алкил, С₁-С₂-галогеналкил, или С₃-циклоалкил, где циклоалкильная группа предпочтительно замещена одним заместителем, выбранным из CN и C(O)NH₂. Пригодными комбинациями R⁵ и R⁴ таким образом могут быть, например, СН₃/i-Pr или СН₃/1-CN-цC₃H₄.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения,

R⁴ и R⁵ вместе с атом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-12-членный неароматический карбоцикл, который может быть частично или полностью замещен посредством R^j.

В более предпочтительном варианте данного варианта осуществления изобретения,

R⁴ и R⁵ вместе с атом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-12-членный неароматический, насыщенный карбоцикл, который может быть частично или полностью замещен посредством R^j, где R^j выбирают из галогена, CN и C(O)NH₂.

В еще более предпочтительном варианте осуществления данного варианта осуществления,

R⁴ и R⁵ вместе с атом углерода к которому они присоединены, образуют 3-6-членный неароматический, насыщенный карбоцикл, который может быть частично или полностью замещен посредством R^j, где R^j выбирают из галогена, CN и C(O)NH₂.

Является особенно предпочтительным в соответствии с данным вариантом осуществления настоящего изобретения, если R⁴ и R⁵ вместе с атом углерода, к которому они присоединены, образуют 6-членный карбоцикл, который частично или полностью галогенирован, предпочтительно фторирован. Таким образом, R⁴ и R⁵ вместе могут представлять собой, например, -CH₂CH₂CF₂CH₂CH₂-.

Заместитель R⁶ присутствует в соединениях формул V, Va, Vb, Vc, VI и VIII и в реагенте, с которым соединение формулы IV подвергают реакции с получением соединения формулы V.

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, R⁶ выбирают из Н, CN и C₁-С₂-фторалкила. Более предпочтительно R⁶ выбирают из Н, CN, CHF₂ и CF₃, и наиболее предпочтительно, R⁶ означает Н.

Соединения формулы V, где R⁶ означает Н, могут называться соединениями формулы V.R⁶-H.

Соединения формулы V.R⁶-H и аналогично замещенные соединения формул Va, Vb, Vc, VI и VIII являются особенно предпочтительными в соответствии с настоящим изобретением.

Соединения формулы V.3-H.5-R²_{замест.}, где R⁶ означает Н, т.е. соединения формулы V.3-H.5-R²_{замест.}.R⁶-H и аналогично замещенные соединения формул III, IV, Va, Vb, Vc, VI и VIII являются особенно предпочтительными в соответствии с настоящим изобретением.

Как уже указывалось выше, центр хиральности может быть образован при получении соединений формулы V по реакции соединения формулы IV с реагентом, содержащим группу R⁶, если заместители R⁴ и R⁵ соединения формулы IV и R⁶ отличаются друг от друга. Если два или более из трех заместителей R⁴, R⁵ и R⁶ являются одинаковыми, центр хиральности при получении соединений формулы V образовываться не будет. Является особенно предпочтительным в соответствии с настоящим изобретением, если R⁴, R⁵ и R⁶ отличаются друг от друга, так что центр хиральности образуется. Если образуется центр хиральности, является предпочтительным, если две возможные конфигурации центра хиральности образуются в равных количествах. Таким образом, образование соединений формулы V в соответствии с настоящим изобретением обычно не является стереоселективным, а получают смесь, предпочтительно рацемическую смесь, двух возможных стереоизомеров. Если центр хиральности присутствует в группе -CR⁴R⁵R⁶ соединений формулы V, родовая формула V, следовательно, предпочтительно предназначена для охвата смеси двух возможных стереоизомеров. Если дополнительные центры хиральности не присутствуют в соединении, стереоизомеры представляют собой энантиомеры, в ином случае стереоизомеры могут быть диастереоизомерами.

Такие же соображения также применимы и для родовых формул Va, Vb, Vc, VI и VIII.

Что касается реагента, содержащего группу R⁶, который подвергают реакции с соединениями формулы IV с получением соединений формулы V, можно отметить следующее.

Для R⁶, который означает Н, является предпочтительным, если реагент присутствует в форме "реагент-R⁶", и переносит Н в виде гидрида. В определенных ситуациях, также может быть предпочтительным, если реагент переносит Н в виде водородного радикала.

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, реагент содержащий Н в качестве группы R⁶, представляет собой восстановитель. Предпочтительно, восстановители выбирают из

(ia) ионных гидридных доноров, выбранных из группы, состоящей из комплексных гидридов бора и алюминия,

(ib) неионных гидридных доноров, выбранных из группы, состоящей из водорода, который особенно предпочтительно применяют в комбинации с катализатором на основе металла, эфира Ганча, 1,4-дигидробензола, изопропанола, муравьиной кислоты и формиата аммония, и

(ic) доноров электронов, которые применяют в комбинации с протонами, где электроны предоставляются катодом или металлом, выбранным из Li, Na, K, Mg, Zn, Fe и Al.

Ионные гидридные доноры описываются далее и являются особенно предпочтительными в соответствии с настоящим изобретением.

Несмотря на то, что термин "ионный" указывает то, что "ионные гидридные доноры" обладают ионной структурой, ионные гидридные доноры преимущественно относятся к группе реагентов, которые включают R⁶, т.е. Н, присоединенный ковалентной связью, и таким образом могут называться как "реагент-Н", который может вступать в реакцию с соединениями формулы IV. Однако, ионная структура, тем не менее, присутствует в ионных гидридных донорах, поскольку реагент, который включает Н, присоединенный ковалентной связью, сам по себе ионный, предпочтительно анионный, т.е. находится в форме "[реагент-Н]^-", так что реагент типично обеспечивают в форме соли "Ct⁺[реагент-H]^-", где Ct⁺ представляет собой катион, например, катион щелочного металла, и "[реагент-Н]^-" принимает значение согласно вышеприведенному определению. Предпочтительно, ионный гидридный донор является отрицательно заряженным гидридо-комплексом металла, который обеспечивается в форме соли и способен переносить Н в виде гидрида.

В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения, ионный гидридный донор выбирают из группы, состоящей из комплексных гидридов бора и алюминия.

Термин "комплексный гидрид бора или алюминия" относится к гидридо-комплексами бора или алюминия. Таким образом, R⁶ означающий Н, может быть ковалентно присоединен к атому бора или алюминия с получением гидридо-комплекса, который способен переносить Н в виде гидрида, как указано выше. Предпочтительно, комплекс бора или алюминия отрицательно заряжен вследствие присутствия четырех заместителей, из которых один означает Н в качестве группы R⁶, которая может переноситься в форме гидрида, и три оставшихся заместителя независимо друг от друга могут быть выбраны, например, из группы, состоящей из Н, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-алкокси и CN. Таким образом, комплекс можно описать формулой "[реагент-Н]^-", определенной выше. Типично, анионный гидридо-комплекс бора или алюминия комбинируют с катионом в форме соли, например, в соответствии с формулой "Ct⁺[реагент-H]^-", упомянутой выше. Катион Ct⁺ типично означает ион щелочного металла, который предпочтительно означает Na⁺ или Li⁺.

Предпочтительные комплексные гидриды бора и алюминия включают Na⁺[BH₄]^-, Na⁺[B(CN)H₃]^-, Na⁺[BH(OAc)₃]^-, Li⁺[AlH₄]^-, Li⁺[AlH(Отрет-Bu)₄]^-, Li⁺[BH₄]^-, Li⁺[BHEt₃]^-, Li⁺[BH(втор-Bu)₃]^- и т.п. Комплексные гидриды алюминия обычно являются предпочтительными, если желательна высокая реакционная способность реагента, содержащего группу R⁶. Комплексные гидриды бора типично являются более мягкими восстановителями. Для целей настоящего изобретения, комплексные гидриды бора обычно являются предпочтительными. Наиболее предпочтительно, реагент содержащий R⁶, представляет собой Na⁺[BH₄]^- или Na⁺[BCNH₃]^-, особенно предпочтительно Na⁺[B(CN)H₃]^-. Реагент Na⁺[B(CN)H₃]^- имеет следующую структуру.

Типично, Na⁺[B(CN)H₃]^- также упоминают как NaB(CN)H₃ или NaBH₃CN. Подобным образом, также другие комплексные гидриды бора и алюминия, перечисленные выше, часто обозначаются молекулярной формулой без указания зарядов.

Структуры других комплексных гидридов бора и алюминия, включая перечисленные выше, являются аналогичными.

Далее описываются неионные гидридные доноры.

Термин "неионный гидридный донор" относится к реагентам, содержащим группу R⁶, означающую Н, которые являются неионными, и типично относятся к группе реагентов, которые включает R⁶, т.е. Н, присоединенный ковалентной связью. Предпочтительно, неионный гидридный донор является незаряженным источником водорода, который способен переносить Н в форме гидрида, и обычно также переносит протон, так что в конечном итоге переносится молекула водорода. Если реагенты переносят Н в форме гидрида, они могут также рассматриваться в качестве "реагента-Н", как описано выше.

В контексте настоящего документа, термин "неионный гидридный донор" также охватывает водород, поскольку результат реакции гидрирования водородом преимущественно также можно видеть в переносе гидрида и протона. Однако, такое гидрирование, разумеется, может также происходить таким образом, что переносятся два незаряженных атома водорода, т.е. радикала водорода.

В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения, реагент, содержащий группу R⁶, представляет собой неионный донор водорода, который выбирают из группы, состоящей из эфира Ганча, 1,4-дигидробензола, изопропанола, муравьиной кислоты, формиата аммония и водорода.

Эфир Ганча, 1,4-дигидробензол, изопропанол, муравьиная кислота и формиат аммония также известны в данной области техники как "реагенты гидрирования с переносом водорода". Их можно рассматривать в качестве источников водорода так как они могут переносить гидридный ион и протон. Реакции с этим реагентами гидрирования с переносом водорода типично можно проводить без вовлечения металлов, т.е. в отсутствие катализатора на основе металла.

Реакцию с водородом (Н₂) в качестве восстановителя предпочтительно выполняют в комбинации с катализатором на основе металла. Специалисту в данной области техники известны пригодные катализаторы на основе металла для использования в комбинации с водородом. Примеры пригодных катализаторов на основе металла приведены ниже.

Далее описывается восстановительная циклизация, которую выполняют протонами в комбинации с электронами, обеспечиваемыми электродом или металлом.

Протоны предпочтительно обеспечиваются протонными растворителями, предпочтительно водой или спиртом, таким как метанол, этанол или изопропанол, а электроны генерируются из электрода (катода) или пригодного металла, предпочтительно металла, выбранного из Li, Na, K, Mg, Fe и Al.

Для R⁶, который отличается от Н, реагент может присутствовать в форме, где R⁶ присоединен ковалентной связью, т.е. в форме "реагент-R⁶", или в форме соли с R⁶, представляющим анион, т.е. в форме "[реагент]⁺[R⁶]^-".

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, реагент, содержащий группу R⁶, отличающуюся от Н, представляет собой металлоорганический реагент, где R⁶ выбирают из C₁-С₆-фторалкила, C₁-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила, С₂-С₆-алкинила, С₃-С₆-циклоалкила, С₃-С₆-циклоалкил-С₁-С₂-алкила, С₃-С₆-циклоалкенила, С₃-С₆-циклоалкенил-С₁-С₂-алкила, гетероциклила, гетероциклил-С₁-С₂-алкила, арила, арил-С₁-С₂-алкила, гетарила, гетарил-С₁-С₂-алкила, где углеродные цепи или циклические фрагменты могут быть не замещены или частично или полностью замещены одинаковыми или различными заместителями R^x. Предпочтительно, реагент, содержащий группу R⁶, означает металлоорганический реагент, где R⁶ выбирают из С₁-С₄-фторалкила, С₁-С₄-алкила, арила, арилметила и аллила, и где R⁶ особенно предпочтительно выбирают из C₁-С₂-фторалкила, в частности, из CH₂F и CF₃.

Предпочтительно, металлоорганический реагент содержит металл М, выбранный из Li, Mg, Cu, Zn, Si, Mn или In. В зависимости от металла, металлоорганический реагент можно рассматривать как "реагент-R⁶" (например, M-R⁶) или "[реагент]⁺[R⁶]^-" (например, [M]⁺[R⁶]^-), но предпочтительно следует рассматривать как "реагент-R⁶", поскольку перечисленные выше металлы, как известно, образуют скорее ковалентные, чем ионные связи с органическими группами, перечисленными выше для R⁶.

Предпочтительные металлоорганические реагенты в соответствии с настоящим изобретением включают реагенты Гриньяра, купратные реагенты, аллилсиланы (реагенты Хосоми-Сакураи) и фторалкилсиланы (например, реагенты Рупперта).

Особенно предпочтительно, металлоорганический реагент представляет собой реагент Рупперта, т.е. триметил(трифторметил)силан, который переносит CF₃ в виде группы R⁶.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения, реагент, содержащий группу R⁶, которая отличается от Н, представляет собой нуклеофильный реагент формулы H^-R⁶, M_a⁺R^6- или , где М_а означает щелочной металл и М_ае означает щелочноземельный металл, и где R⁶ выбирают из CN, OR^a, SR^a, NR^eR^f, и групп общей формулы (i)

где R^a, R^e, R^f, R^r, R^s и R^t имеют значения согласно вышеприведенному определению.

Волнистая линия в группах общей формулы (i) указывает положение, которым группа (i) может быть присоединена к Н в соответствии с формулой Н-R⁶, или может быть депротонирована с получением соли формулы M_a⁺R^6- или . Если группа (i) присутствует в депротонированной, т.е. анионной, форме, отрицательный заряд может быть делокализован по 1,3-ди(тио)карбонильной системе. Следует отметить, однако, что атом углерода между двумя (тио)карбонильными группами, тем не менее, будет нуклеофильным положением группы (i). Предпочтительными группами (i) являются 1,3-дикарбонильные соединения, которые депротонированы во 2-м положение пригодным основанием, и таким образом присутствуют в анионной форме в комбинации с катионом, который происходит из основания. Реагент, содержащий группу (i) в качестве группы R⁶, таким образом предпочтительно можно представить формулой M_a⁺R^6- или , которые могут обе рассматриваться как подпадающие под вышеприведенную формулу "[реагент]⁺[R⁶]^-", и где М_а, например, может означать Li, K или Na, и М_еа, например, может означать Mg или Са. Следует отметить, что, если реагент содержащий группу (i) в качестве группы R⁶, подпадает под формулу H-R⁶, то его можно рассматривать как "реагент-R⁶", описанный выше с "реагентом", означающим Н.

Предпочтительные группы OR^a включают С₁-С₄-алкокси и С₃-С₆-циклоалкокси.

Предпочтительные группы SR^a включают С₁-С₄-алкилтио и С₃-С₆-циклоалкилтио.

Предпочтительные группы NR^eR^f включают С₁-С₄-алкиламино, С₁-С₄-диалкиламино, где алкильные цепи могут иметь одинаковую или различную длину, морфолин, пиперазин и N-метилпиперазин.

Для группы R⁶, которая означает OR^a, SR^a или NR^eR^f, реагент, содержащий группу R⁶, можно или представить формулой H-R⁶, которую можно рассматривать как подпадающую под вышеприведенную формулу "реагент-R⁶", или любой из формул M_a⁺R^6- и , которые могут обе рассматриваться как подпадающие под вышеприведенную формулу "[реагент]⁺[R⁶]^-", и где М_а, например, может означать Li, K или Na, и М_еа, например, может означать Mg или Са. Для реагента, содержащего OR^a или SR^a в качестве группы R⁶, может быть предпочтительным, если реагент присутствует в форме M_a⁺R^6- или . Для реагента содержащего NR^eR^f в качестве группы R⁶, может быть предпочтительным, если реагент присутствует в форме H-R⁶, поскольку H-NR^eR^f также обладает нуклеофильной реакционной способностью, если он используется в данной протонированной форме.

Для группы R⁶, которая означает CN, применимы аналогичные соображения. Таким образом, реагент содержащий CN в качестве группы R⁶, можно или представить формулой H-R⁶, которую можно рассматривать как подпадающую под вышеприведенную формулу "реагент-R⁶", или любой из формул M_a⁺R^6- и , которые могут обе рассматриваться как подпадающие под вышеприведенную формулу "[реагент]⁺[R⁶]^-", и где М_а, например, может означать Li, K или Na, и М_еа, например, может означать Mg или Са. Если R⁶ означает CN, реагент, содержащий группу R⁶, предпочтительно представляет собой HCN, NaCN или KCN.

Следует отметить, что для реагента, являющимся нуклеофильным реагентом, содержащим группу R⁶, является особенно предпочтительным, если R⁶ означает CN. NaCN означает особенно предпочтительный реагент, содержащий группу R⁶.

Следующие варианты осуществления, касающиеся реагента, содержащего группу R⁶, являются предпочтительными в соответствии с настоящим изобретением.

В одном предпочтительном варианте осуществления, группа R⁶ реагента, содержащего группу R⁶, означает Н, и реагент, содержащий группу R⁶, выбирают из

(ia) ионных гидридных доноров, выбранных из группы, состоящей из комплексных гидридов бора и алюминия, или

(ib) неионных гидридных доноров, выбранных из группы, состоящей из водорода, который предпочтительно применяют в комбинации с катализатором на основе металла, эфира Ганча, 1,4-дигидробензола, изопропанола, муравьиной кислоты и формиата аммония.

В другом предпочтительном варианте осуществления, группа R⁶ реагента, содержащего группу R⁶, означает Н, и реагент, содержащий группу R⁶, выбирают из

(ia) ионных гидридных доноров, выбранных из группы, состоящей из комплексных гидридов бора и алюминия, или

(ib) водорода, который применяют в комбинации с катализатором на основе металла.

Что касается варианта (а), являются предпочтительными следующие варианты осуществления.

В одном предпочтительном варианте осуществления, группа R⁶ реагента, содержащего группу R⁶, означает Н, и реагент, содержащий группу R⁶, представляет собой соль щелочного металла и отрицательно заряженного комплекса бора или алюминия, где бор или алюминий замещен четырьмя заместителями, из которых по меньшей мере один означает Н, и три оставшихся заместителя независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н, C₁-С₄-алкила, С₁-С₄-алкокси и CN.

В более предпочтительном варианте осуществления, группа R⁶ реагента, содержащего группу R⁶, означает Н, и реагент, содержащий группу R⁶, представляет собой натриевую соль отрицательно заряженного комплекса бора, где бор замещен четырьмя заместителями, из которых по меньшей мере один означает Н, и три оставшихся заместителя независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-алкокси и CN.

В особенно предпочтительном варианте осуществления, группа R⁶ реагента, содержащего группу R⁶, означает Н, и реагент, содержащий группу R⁶, представляет собой Na⁺[B(CN)H₃]^-.

Что касается варианта (b), являются предпочтительными следующие варианты осуществления.

В одном предпочтительном варианте осуществления, группа R⁶ реагента, содержащего группу R⁶, означает Н, и реагент, содержащий группу R⁶, представляет собой водород (Н₂), который применяют в комбинации с катализатором на основе металла.

В более предпочтительном варианте осуществления, группа R⁶ реагента, содержащего группу R⁶, означает Н, и реагент, содержащий группу R⁶, представляет собой водород, который применяют в комбинации с катализатором на основе металла, выбранным из группы, состоящей из никеля Ренея, Pd/C, Pt/C и PtO₂.

В еще более предпочтительном варианте осуществления, группа R⁶ реагента, содержащего группу R⁶, означает Н, и реагент, содержащий группу R⁶, представляет собой водород, который применяют в комбинации с катализатором на основе металла, выбранным из группы, состоящей из никеля Ренея, Pd/C, Pt/C и PtO₂, и водород применяют с давлением, которое не превышает 100 бар, и предпочтительно не превышает 50 бар.

В еще более предпочтительном варианте осуществления, группа R⁶ реагента, содержащего группу R⁶, означает Н, и реагент, содержащий группу R⁶, представляет собой водород, который применяют в комбинации с катализатором на основе металла, выбранным из группы, состоящей из никеля Ренея, Pd/C, Pt/C и PtO₂, и в комбинации с каталитическим количеством кислоты, и водород применяют с давлением, которое не превышает 100 бар, и предпочтительно не превышает 50 бар.

В еще более предпочтительном варианте осуществления, группа R⁶ реагента, содержащего группу R⁶, означает Н, и реагент, содержащий группу R⁶, представляет собой водород, который применяют в комбинации с катализатором на основе металла, выбранным из группы, состоящей из никеля Ренея, Pd/C, Pt/C и PtO₂, и в комбинации с каталитическим количеством кислоты, которую выбирают из ароматических сульфоновых кислот, таких как толуолсульфоновая кислота; алкилсульфоновых кислот, таких как метилсульфоновая кислота; ароматических карбоновых кислот, таких как бензойная кислота; алкилкарбоновых кислот, таких как уксусная кислота; галогеналкилкарбоновых кислот, таких как трифторуксусная кислота, и минеральных кислот, таких как хлороводород или серная кислота, в метаноле, и водород применяют с давлением, которое не превышает 100 бар, и предпочтительно не превышает 50 бар.

В еще более предпочтительном варианте осуществления, группа R⁶ реагента, содержащего группу R⁶, означает Н, и реагент, содержащий группу R⁶, представляет собой водород, который применяют в комбинации с катализатором на основе металла, выбранным из группы, состоящей из никеля Ренея, Pd/C, Pt/C и PtO₂, и в комбинации с каталитическим количеством кислоты, которую выбирают из HCl, H₂SO₄, и трифторуксусной кислоты, и водород применяют с давлением, которое не превышает 100 бар, и предпочтительно не превышает 50 бар.

Подведя итоги следует отметить, что реагент, содержащий группу R⁶, который подвергают реакции с соединениями формулы IV с получением соединений формулы V, может представлять собой

- восстановитель, который предпочтительно может быть ионным гидридным донором, и особенно предпочтительно представляет собой Na⁺[B(CN)H₃]^-; или

- металлоорганический реагент, который предпочтительно может быть силаном, таким как аллилсилан или фторалкилсилан, и особенно предпочтительно представляет собой реагент Рупперта; или

- нуклеофильный реагент, который предпочтительно можно выбирать из HCN, или соли, такой как NaCN или KCN, и особенно предпочтительно представляет собой NaCN.

В заключение следует отметить, что в соединениях формулы V и их предшественниках или реагентах, применяемых в способе настоящего изобретения, являются предпочтительными следующие комбинации заместителей.

Таблица 1

Комбинация, в которой R¹ означает Н, R² означает СН₃, R³ означает Н и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 2

Комбинация, в которой R¹ означает Н, R² означает СН₃, R³ означает С₃Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 3

Комбинация, в которой R¹ означает Н, R² означает СН₃, R³ означает С₆Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 4

Комбинация, в которой R¹ означает Н, R² означает С₃Н₅, R³ означает Н и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 5

Комбинация, в которой R¹ означает Н, R² означает С₃Н₅, R³ означает СН₃ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 6

Комбинация, в которой R¹ означает Н, R² означает С₃Н₅, R³ означает C₆H₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 7

Комбинация, в которой R¹ означает Н, R² означает С₆Н₅, R³ означает Н и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 8

Комбинация, в которой R¹ означает Н, R² означает С₆Н₅, R³ означает СН₃ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 9

Комбинация, в которой R¹ означает Н, R² означает С₆Н₅, R³ означает С₃Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 10

Комбинация, в которой R¹ означает Н, R² означает CF₂H, R³ означает Н и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 11

Комбинация, в которой R¹ означает Н, R² означает CF₂H, R³ означает СН₃ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 12

Комбинация, в которой R¹ означает Н, R² означает CF₂H, R³ означает С₃Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 13

Комбинация, в которой R¹ означает Н, R² означает CF₂H, R³ означает С₆Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 14

Комбинация, в которой R¹ означает Н, R² означает CF₃, R³ означает Н и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 15

Комбинация, в которой R¹ означает Н, R² означает CF₃, R³ означает СН₃ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 16

Комбинация, в которой R¹ означает Н, R² означает CF₃, R³ означает С₃Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 17

Комбинация, в которой R¹ означает Н, R² означает CF₃, R³ означает С₆Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 18

Комбинация, в которой R¹ означает F, R² означает СН₃, R³ означает Н и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 19

Комбинация, в которой R¹ означает F, R² означает СН₃, R³ означает С₃Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 20

Комбинация, в которой R¹ означает F, R² означает СН₃, R³ означает С₆Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 21

Комбинация, в которой R¹ означает F, R² означает С₃Н₅, R³ означает Н и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 22

Комбинация, в которой R¹ означает F, R² означает С₃Н₅, R³ означает СН₃ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 23

Комбинация, в которой R¹ означает F, R² означает C₃H₅, R³ означает С₆Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 24

Комбинация, в которой R¹ означает F, R² означает С₆Н₅, R³ означает Н и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 25

Комбинация, в которой R¹ означает F, R² означает С₆Н₅, R³ означает СН₃ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 26

Комбинация, в которой R¹ означает F, R² означает С₆Н₅, R³ означает С₃Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 27

Комбинация, в которой R¹ означает F, R² означает CF₂H, R³ означает Н и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 28

Комбинация, в которой R¹ означает F, R² означает CF₂H, R³ означает СН₃ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 29

Комбинация, в которой R¹ означает F, R² означает CF₂H, R³ означает С₃Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 30

Комбинация, в которой R¹ означает F, R² означает CF₂H, R³ означает С₆Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 31

Комбинация, в которой R¹ означает F, R² означает CF₃, R³ означает Н и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 32

Комбинация, в которой R¹ означает F, R² означает CF₃, R³ означает СН₃ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 33

Комбинация, в которой R¹ означает F, R² означает CF₃, R³ означает С₃Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 34

Комбинация, в которой R¹ означает F, R² означает CF₃, R³ означает C₆H₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 35

Комбинация, в которой R¹ означает СН₃, R² означает СН₃, R³ означает Н и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 36

Комбинация, в которой R¹ означает СН₃, R² означает СН₃, R³ означает С₃Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 37

Комбинация, в которой R¹ означает СН₃, R² означает СН₃, R³ означает С₆Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 38

Комбинация, в которой R¹ означает СН₃, R² означает С₃Н₅, R³ означает Н и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 39

Комбинация, в которой R¹ означает СН₃, R² означает С₃Н₅, R³ означает СН₃ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 40

Комбинация, в которой R¹ означает СН₃, R² означает С₃Н₅, R³ означает С₆Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 41

Комбинация, в которой R¹ означает СН₃, R² означает С₆Н₅, R³ означает Н и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 42

Комбинация, в которой R¹ означает СН₃, R² означает C₆H₅, R³ означает СН₃ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 43

Комбинация, в которой R¹ означает СН₃, R² означает С₆Н₅, R³ означает С₃Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 44

Комбинация, в которой R¹ означает СН₃, R² означает CF₂H, R₃ означает Н и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 45

Комбинация, в которой R¹ означает СН₃, R² означает CF₂H, R³ означает СН₃ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 46

Комбинация, в которой R¹ означает СН₃, R² означает CF₂H, R³ означает С₃Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 47

Комбинация, в которой R¹ означает СН₃, R² означает CF₂H, R³ означает С₆Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 48

Комбинация, в которой R¹ означает СН₃, R² означает CF₃, R³ означает Н и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 49

Комбинация, в которой R¹ означает СН₃, R² означает CF₃, R³ означает СН₃ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 50

Комбинация, в которой R¹ означает СН₃, R² означает CF₃, R³ означает С₃Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 51

Комбинация, в которой R¹ означает СН₃, R² означает CF₃, R³ означает С₆Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 52

Комбинация, в которой R¹ означает С₆Н₅, R² означает СН₃, R³ означает Н и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 53

Комбинация, в которой R¹ означает С₆Н₅, R² означает СН₃, R³ означает С₃Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 54

Комбинация, в которой R¹ означает С₆Н₅, R² означает СН₃, R³ означает С₆Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 55

Комбинация, в которой R¹ означает С₆Н₅, R² означает C₃H₅, R³ означает Н и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 56

Комбинация, в которой R¹ означает C₆H₅, R² означает С₃Н₅, R³ означает СН₃ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 57

Комбинация, в которой R¹ означает С₆Н₅, R² означает С₃Н₅, R³ означает C₆H₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 58

Комбинация, в которой R¹ означает С₆Н₅, R² означает С₆Н₅, R³ означает Н и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 59

Комбинация, в которой R¹ означает С₆Н₅, R² означает С₆Н₅, R³ означает СН₃ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 60

Комбинация, в которой R¹ означает С₆Н₅, R² означает С₆Н₅, R³ означает С₃Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 61

Комбинация, в которой R¹ означает С₆Н₅, R² означает CF₂H, R³ означает Н и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 62

Комбинация, в которой R¹ означает С₆Н₅, R² означает CF₂H, R³ означает СН₃ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 63

Комбинация, в которой R¹ означает С₆Н₅, R² означает CF₂H, R³ означает C₃H₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 64

Комбинация, в которой R¹ означает С₆Н₅, R² означает CF₂H, R³ означает С₆Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 65

Комбинация, в которой R¹ означает С₆Н₅, R² означает CF₃, R³ означает Н и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 66

Комбинация, в которой R¹ означает С₆Н₅, R² означает CF₃, R³ означает СН₃ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 67

Комбинация, в которой R¹ означает С₆Н₅, R² означает CF₃, R³ означает С₃Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 68

Комбинация, в которой R¹ означает С₆Н₅, R² означает CF₃, R³ означает С₆Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 69

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОСН₃, R² означает СН₃, R³ означает Н и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 70

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОСН₃, R² означает СН₃, R³ означает С₃Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 71

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОСН₃, R² означает СН₃, R³ означает С₆Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 72

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОСН₃, R² означает С₃Н₅, R³ означает Н и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 73

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОСН₃, R² означает С₃Н₅, R³ означает СН₃ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 74

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОСН₃, R² означает С₃Н₅, R³ означает С₆Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 75

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОСН₃, R² означает С₆Н₅, R³ означает Н и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 76

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОСН₃, R² означает С₆Н₅, R³ означает СН₃ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 77

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОСН₃, R² означает С₆Н₅, R³ означает С₃Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 78

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОСН₃, R² означает CF₂H, R³ означает Н и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 79

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОСН₃, R² означает CF₂H, R³ означает СН₃ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 80

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОСН₃, R² означает CF₂H, R³ означает С₃Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 81

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОСН₃, R² означает CF₂H, R³ означает С₆Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 82

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОСН₃, R² означает CF₃, R³ означает Н и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 83

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОСН₃, R² означает CF₃, R³ означает СН₃ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 84

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОСН₃, R² означает CF₃, R³ означает С₃Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 85

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОСН₃, R² означает CF₃, R³ означает C₆H₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 86

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОСН₂СН₃, R² означает СН₃, R³ означает Н и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 87

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОСН₂СН₃, R² означает СН₃, R³ означает С₃Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 88

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОСН₂СН₃, R² означает СН₃, R³ означает С₆Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 89

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОСН₂СН₃, R² означает С₃Н₅, R³ означает Н и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 90

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОСН₂СН₃, R² означает С₃Н₅, R³ означает СН₃ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 91

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОСН₂СН₃, R² означает С₃Н₅, R³ означает С₆Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 92

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОСН₂СН₃, R² означает С₆Н₅, R³ означает Н и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 93

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОСН₂СН₃, R² означает С₆Н₅, R³ означает СН₃ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 94

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОСН₂СН₃, R² означает С₆Н₅, R³ означает С₃Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 95

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОСН₂СН₃, R² означает CF₂H, R³ означает Н и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 96

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОСН₂СН₃, R² означает CF₂H, R³ означает СН₃ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 97

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОСН₂СН₃, R² означает CF₂H, R³ означает С₃Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 98

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОСН₂СН₃, R² означает CF₂H, R³ означает С₆Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 99

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОСН₂СН₃, R² означает CF₃, R³ означает Н и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 100

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОСН₂СН₃, R² означает CF₃, R³ означает СН₃ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 101

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОСН₂СН₃, R² означает CF₃, R³ означает С₃Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 102

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОСН₂СН₃, R² означает CF₃, R³ означает С₆Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 103

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОС(СН₃)₃, R² означает СН₃, R³ означает Н и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 104

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОС(СН₃)₃, R² означает СН₃, R³ означает С₃Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 105

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОС(СН₃)₃, R² означает СН₃, R³ означает С₆Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 106

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОС(СН₃)₃, R² означает С₃Н₅, R³ означает Н и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 107

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОС(СН₃)₃, R² означает С₃Н₅, R³ означает СН₃ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 108

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОС(СН₃)₃, R² означает С₃Н₅, R³ означает С₆Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 109

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОС(СН₃)₃, R² означает С₆Н₅, R³ означает Н и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 110

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОС(СН₃)₃, R² означает C₆H₅, R³ означает СН₃ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 111

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОС(СН₃)₃, R² означает С₆Н₅, R³ означает С₃Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 112

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОС(СН₃)₃, R² означает CF₂H, R³ означает Н и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 113

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОС(СН₃)₃, R² означает CF₂H, R³ означает СН₃ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 114

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОС(СН₃)₃, R² означает CF₂H, R³ означает С₃Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 115

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОС(СН₃)₃, R² означает CF₂H, R³ означает С₆Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 116

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОС(СН₃)₃, R² означает CF₃, R³ означает Н и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 117

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОС(СН₃)₃, R² означает CF₃, R³ означает СН₃ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 118

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОС(СН₃)₃, R² означает CF₃, R³ означает С₃Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 119

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОС(СН₃)₃, R² означает CF₃, R³ означает С₆Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 120

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОСН₂С₆Н₅, R² означает СН₃, R³ означает Н и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 121

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОСН₂С₆Н₅, R² означает СН₃, R³ означает С₃Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 122

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОСН₂С₆Н₅, R² означает СН₃, R³ означает С₆Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 123

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОСН₂С₆Н₅, R² означает С₃Н₅, R³ означает Н и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 124

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОСН₂С₆Н₅, R² означает С₃Н₅, R³ означает СН₃ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 125

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОСН₂С₆Н₅, R² означает С₃Н₅, R³ означает С₆Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 126

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОСН₂С₆Н₅, R² означает С₆Н₅, R³ означает Н и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 127

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОСН₂С₆Н₅, R² означает С₆Н₅, R³ означает СН₃ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 128

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОСН₂С₆Н₅, R² означает С₆Н₅, R³ означает С₃Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 129

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОСН₂С₆Н₅, R² означает CF₂H, R³ означает Н и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 130

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОСН₂С₆Н₅, R² означает CF₂H, R³ означает СН₃ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 131

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОСН₂С₆Н₅, R² означает CF₂H, R^{3 означает С₃Н₅ и комбинация R4 и R5 соответствует в каждом случае одной строке таблицы А}

Таблица 132

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОСН₂С₆Н₅, R² означает CF₂H, R³ означает С₆Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 133

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОСН₂С₆Н₅, R² означает CF₃, R³ означает Н и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 134

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОСН₂С₆Н₅, R² означает CF₃, R³ означает СН₃ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 135

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОСН₂С₆Н₅, R² означает CF₃, R³ означает С₃Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 136

Комбинация, в которой R¹ означает С(O)ОСН₂С₆Н₅, R² означает CF₃, R³ означает С₆Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 137

Комбинация, в которой R¹ означает CN, R² означает СН₃, R³ означает Н и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 138

Комбинация, в которой R¹ означает CN, R² означает СН₃, R³ означает С₃Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 139

Комбинация, в которой R¹ означает CN, R² означает СН₃, R³ означает С₆Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 140

Комбинация, в которой R¹ означает CN, R² означает С₃Н₅, R³ означает Н и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 141

Комбинация, в которой R¹ означает CN, R² означает С₃Н₅, R³ означает СН₃ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 142

Комбинация, в которой R¹ означает CN, R² означает С₃Н₅, R³ означает С₆Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 143

Комбинация, в которой R¹ означает CN, R² означает С₆Н₅, R³ означает Н и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 144

Комбинация, в которой R¹ означает CN, R² означает С₆Н₅, R³ означает СН₃ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 145

Комбинация, в которой R¹ означает CN, R² означает C₆H₅, R³ означает С₃Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 146

Комбинация, в которой R¹ означает CN, R² означает CF₂H, R³ означает Н и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 147

Комбинация, в которой R¹ означает CN, R² означает CF₂H, R³ означает СН₃ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 148

Комбинация, в которой R¹ означает CN, R² означает CF₂H, R³ означает С₃Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 149

Комбинация, в которой R¹ означает CN, R² означает CF₂H, R³ означает С₆Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 150

Комбинация, в которой R¹ означает CN, R² означает CF₃, R³ означает Н и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 151

Комбинация, в которой R¹ означает CN, R² означает CF₃, R³ означает СН₃ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 152

Комбинация, в которой R¹ означает CN, R² означает CF₃, R³ означает С₃Н₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

Таблица 153

Комбинация, в которой R¹ означает CN, R² означает CF₃, R³ означает C₆H₅ и комбинация R⁴ и R⁵ соответствует в каждом случае одной строке таблицы А

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, соединениями формулы V являются соединения, где R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ принимают значения в соответствии с любой из таблиц 1-153 в комбинации с таблицей А, позициями А-1 - А-159, и где R⁶ означает Н.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения, соединениями формулы V являются соединения, где R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ принимают значения в соответствии с любой из таблиц 1-153 в комбинации с таблицей А, позициями А-1 - А-159, и где R⁶ означает CN.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, соединениями формулы V являются соединения, где R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ принимают значения в соответствии с любой из таблиц 1-153 в комбинации с таблицей А, позициями А-1 - А-159, и где R⁶ означает CHF₂.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, соединениями формулы V являются соединения, где R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ принимают значения в соответствии с любой из таблиц 1-153 в комбинации с таблицей А, позициями А-1 - А-159, и где R⁶ означает CF₃.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы V, где R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ принимают значения в соответствии с любой из таблиц 1-153 в комбинации с таблицей А, позициями А-1 - А-159, и где R⁶ означает Н.

Если значения R⁴ и R⁵ отличаются друг от друга и отличаются от R⁶, следует вновь отметить, что соединения формулы V, для которых указанные выше комбинации заместителей R¹, R², R³, R⁴ и R⁵, а также R⁶ являются предпочтительными, могут присутствовать в форме различных стереоизомеров, поскольку группа -CR⁴R⁵R⁶ в таком случае хиральна.

Те же самые комбинации заместителей R¹, R², R³, R⁴ и R⁵, как определено в приведенных выше таблицах 1-153 в комбинации с таблицей А, позициями А-1 - А-159, также являются предпочтительными для соединений формулы IV.

Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления изобретения, соединения формулы IV представляют собой соединения, где R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ принимают значения в соответствии с любой из таблиц 1-153 в комбинации с таблицей А, позициями А-1 - А-159.

Следует вновь отметить, что волнистые линии в родовой формуле IV указывают, что заместители R⁴ и R⁵, а также заместители R³ и гидразонный фрагмент может присутствовать в обоих возможных положениях, так что могут быть реализованы все возможные Е- и Z-изомеры.

Те же самые комбинации заместителей R¹, R², R³, R⁴ и R⁵, как определено в приведенных выше таблицах 1-153 в комбинации с таблицей А, позициями А-1 - А-159, также являются предпочтительными для предшественников соединений формулы IV, т.е. соединений формул I, II и III, при условии, что заместители присутствуют.

Таким образом, в одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, соединения формулы III представляют собой соединения, где R¹, R² и R³ являются такими, как определено в таблицах 1-153.

Более того, в одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, соединения формулы II представляют собой соединения, где R⁴ и R⁵ являются такими, как определено в таблицах А-1 - А-159.

Более того, в одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, соединения формулы I представляют собой соединения, где R⁴ и R⁵ являются такими, как определено в таблицах А-1 - А-159.

Как уже указывалось выше, соединения формулы IV можно получить из соединений формулы III с помощью их реакции с соединениями формулы II.

Помимо заместителей, рассмотренных выше, соединения формулы III дополнительно включают заместитель X, который представляет собой уходящую группу. В принципе, любая уходящая группа, которая известна в данной области техники, например, в контексте реакций нуклеофильного замещения, пригодна в качестве заместителя X. В способе получения соединений формулы IV, как описано в настоящем документе, заместитель X соединений формулы III замещают аминогруппой гидразина, так что заместитель больше не содержится в соединениях формулы IV.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединениях формулы III

X означает галоген, ОН, C₁-С₁₀-алкокси, С₃-С₁₀-циклоалкокси, С₁-С₁₀-алкил-С(O)O-, С₁-С₁₀-алкил-S(O)₂O-, С₁-С₁₀-галогеналкил-S(O)₂O-, фенил-S(O)₂O-, толил-S(O)₂O-, (С₁-С₁₀-алкилокси)₂Р(O)O-, C₁-С₁₀-алкилтио, С₃-С₁₀-циклоалкилтио, С₁-С₁₀-алкил-С(O)S-, NH₂, C₁-С₁₀-алкиламино, C₁-С₁₀-диалкиламино, морфолино, N-метилпиперазино или аза-С₃-С₁₀-циклоалкил;

В более предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединениях формулы III

X означает галоген, С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄-диалкиламино, морфолино, N-метилпиперазино или аза-С₅-С₆-циклоалкил.

Предпочтительно, X означает галоген. В качестве галогена особенно предпочтительным является хлор.

Что касается С₁-С₄-диалкиламино групп, следует отметить, что алкильные цепи могут иметь одинаковую или различную длину. Диметиламино и диэтиламино группы являются особенно предпочтительными в соответствии с настоящим изобретением.

Более того, С₁-С₄-алкокси группы, в частности, C₁-С₂-алкокси группы, являются особенно предпочтительными в соответствии с настоящим изобретением.

Заместители R¹, R² и R³ соединений формулы III уже были рассмотрены выше.

Предпочтительные соединения формулы III в соответствии с настоящим изобретением представляют собой соединения, где R¹, R² и R³ имеют значения согласно вышеприведенному определению в любой из таблиц 1-153, и X означает любой радикал из Cl, ОСН₃, ОСН₂СН₃, N(СН₃)₂, N(CH₂CH₃)₂. Следует понимать, что каждая комбинация между заместителями R¹, R² и R³ в соответствии с таблицами 1-153 и X, означающим Cl, ОСН₃, ОСН₂СН₃, N(СН₃)₂ или N(CH₂CH₃)₂, является пригодной для соединений формулы III в соответствии с настоящим изобретением.

Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления изобретения, соединения формулы III представляют собой соединения, где R¹, R² и R³ являются такими, как определено в таблицах 1-153, и где X означает Cl.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения, соединения формулы III представляют собой соединения, где R¹, R² и R³ являются такими, как определено в таблицах 1-153, и где X означает ОСН₃. В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, соединения формулы III представляют собой соединения, где R¹, R² и R³ являются такими, как определено в таблицах 1-153, и где X означает ОСН₂СН₃.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, соединения формулы III представляют собой соединения, где R¹, R² и R³ являются такими, как определено в таблицах 1-153, и где X означает N(СН₃)₂.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, соединения формулы III представляют собой соединения, где R¹, R² и R³ являются такими, как определено в таблицах 1-153, и где X означает N(CH₂CH₃)₂.

Соединения формулы II не содержат каких-либо дополнительных заместителей помимо заместителей R⁴ и R⁵, которые уже были рассмотрены выше. Однако, следует вновь отметить, что заместители R⁴ и R⁵ предпочтительно можно выбирать в соответствии с таблицей А, приведенной выше.

Соединения формулы II можно получить из соединений формулы I с помощью их реакции с гидразином.

Соединения формулы I не содержат каких-либо дополнительных заместителей помимо заместителей R⁴ и R⁵, которые уже были рассмотрены выше, и которые особенно предпочтительно можно выбирать в соответствии с таблицей А.

Что касается гидразина в качестве реагента для реакции с соединениями формулы I в способе настоящего изобретения, можно отметить следующее.

Гидразин (также называемый диазаном) представляет собой соединение с формулой H₂N-NH₂. Несмотря на то, что гидразин преимущественно можно использовать в безводной форме, является предпочтительным, если гидразин используют в форме органического раствора или если гидразин используют в форме моногидрата H₂N-NH₂ × Н₂О или в форме водного раствора указанного моногидрата. Является особенно предпочтительным, если гидразин используют в форме моногидрата H₂N-NH₂ × Н₂О или в форме водного раствора указанного моногидрата.

Если гидразин используют в растворе в органическом растворителе, растворитель предпочтительно представляет собой спирт, например, изопропанол, этанол или метанол. Предпочтительные концентрации спиртовых растворов гидразина находятся в диапазоне от 20% до 50 мас. %, предпочтительно от 34% до 50 мас. % гидразина, в пересчете на общую массу раствора. Является особенно предпочтительным, если гидразин и спирт присутствуют в таких спиртовых растворах в массовом отношении приблизительно 1:1.

Если гидразин используют в растворе в водном растворителе, растворитель предпочтительно представляет собой воду, и концентрация типично относится к концентрации моногидрата гидразина (H₂N-NH₂ × Н₂О). Предпочтительные концентрации для водных растворов моногидрата гидразина находятся в диапазоне от 45 до 100 мас. %, предпочтительно от 60 до 100 мас. %, например, от 80 до 100% или от 70 до 90 мас. % моногидрата гидразина в пересчете на общую массу раствора. Предпочтительно, гидразин используют в виде 100% моногидрата гидразина или в виде водного раствора моногидрата гидразина с концентрацией приблизительно 80 мас. % моногидрата гидразина в пересчете на общую массу раствора.

Альтернативно, гидразин можно использовать в форме соли. Гидразин можно легко превратить в соли путем обработки минеральными или органическими кислотами, такими как серная кислота, хлористоводородная кислота или уксусная кислота, с получением, например, солей формулы [H₂N-NH₃]⁺HSO₄^-, [H₂N-NH₃]⁺Cl^- или [H₂N-NH₃]⁺[O(C=O)СН₃]^-, соответственно. В определенных предпочтительных вариантах осуществления, гидразин в способе в соответствии с настоящим изобретением можно использовать в форме ацетата или гидрохлоридной соли. Соль можно добавлять к реакционной смеси в виде твердого вещества или в растворе в органическом или водном растворителе, например, в метаноле, этаноле, изопропаноле или воде.

Как уже указывалось выше, соединения формулы V могут присутствовать в виде соединений формулы Va, Vb или Vc.

В принципе, те же самые комбинации заместителей R¹, R², R³, R⁴ и R⁵, как определено в приведенных выше таблицах 1-153 в комбинации с таблицей А, позициями А-1 - А-159, также являются предпочтительными для соединений формул Va, Vb и Vc и соединений, которые можно получить из соединений формулы Vc, а именно соединений формул VI и VIII. Следует отметить, однако, что эти родовые формулы уже предварительно определены касательно заместителя R¹, так что из вышеприведенных таблиц могут быть выведены только конкретные комбинации R², R³, R⁴ и R⁵.

Соединения формулы Va, Vb и Vc подпадают под определение соединений формулы V, если R¹ выбирают таким образом, что R¹ означает CN (соединение формулы Vb) или C(O)OR^c (соединение формулы Va) или С(O)ОН (соединение формулы Vc). Если R¹ в соединениях формулы V означает C(O)OR^c, предпочтительно также, чтобы R^c означал С₁-С₄-алкил, например, СН₃, СН₂СН₃, С(СН₃)₃, или чтобы R¹ означал арил-С₁-С₄-алкил, например, СН₂С₆Н₅.

Для остальных заместителей являются предпочтительными такие же определения заместителей, как рассмотренные выше в таблицах 1-153 в комбинации с таблицей А. Более того, R⁶ предпочтительно означает Н, CN, CHF₂ или CF₃.

Таким образом, в одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, соединения формулы Vb представляют собой соединения, где R², R³, R⁴ и R⁵ принимают значения в соответствии с любой из таблиц 1-153 в комбинации с таблицей А, позициями А-1 - А-159, и где R⁶ означает Н.

Более того, в одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, соединения формулы Va представляют собой соединения, где R², R³, R⁴ и R⁵ принимают значения в соответствии с любой из таблиц 1-153 в комбинации с таблицей А, позициями А-1 - А-159, и где R⁶ означает Н, и где R^c означает СН₃.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения, соединения формулы Va представляют собой соединения, где R², R³, R⁴ и R⁵ принимают значения в соответствии с любой из таблиц 1-153 в комбинации с таблицей А, позициями А-1 - А-159, и где R⁶ означает Н, и где R^c означает СН₂СН₃.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения, соединения формулы Va представляют собой соединения, где R², R³, R⁴ и R⁵ принимают значения в соответствии с любой из таблиц 1-153 в комбинации с таблицей А, позициями А-1 - А-159, и где R⁶ означает Н, и где R^c означает С(СН₃)₃.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения, соединения формулы Va представляют собой соединения, где R², R³, R⁴ и R⁵ принимают значения в соответствии с любой из таблиц 1-153 в комбинации с таблицей А, позициями А-1 - А-159, и где R⁶ означает Н, и где R^c означает СН₂С₆Н₅.

Более того, в одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, соединения формулы Vc представляют собой соединения, где R², R³, R⁴ и R⁵ принимают значения в соответствии с любой из таблиц 1-153 в комбинации с таблицей А, позициями А-1 - А-159, и где R⁶ означает Н.

В дополнение к рассмотренным выше предпочтительным комбинациям заместителей, может быть предпочтительным для соединений формулы Va, Vb и Vc, если

R² означает СН₃ или галогенметил,

R³ означает Н,

R⁴ означает С₁-С₄-алкил, С₁-С₂-галогеналкил, или С₃-циклоалкил, где циклоалкильная группа предпочтительно замещена одним заместителем, выбранным из CN и C(O)NH₂,

R⁵ означает C₁-С₂-алкил или С₃-С₄-циклоалкил,

или R⁴ и R⁵ вместе с атом углерода, к которому они присоединены, образуют 6-членный карбоцикл, который частично или полностью галогенирован, предпочтительно фторирован, и

R⁶ означает Н.

Принимая во внимание тот факт, что указанные выше соединения формул Va, Vb и Vc являются универсальными реакционными инструментами для получения дополнительных пиразольных производных, заместители соединений формулы V особенно предпочтительно выбирают таким образом, что R² означает СН₃, R³ означает Н, R⁶ означает Н и остальные определения заместителей выбирают, как указано в одной из строк В-1 - В-30 таблицы В.

Строки B-1 - В-5 соответствуют предпочтительным соединениям формулы Vb, строки В-6 - В-25 соответствуют предпочтительным соединениям формулы Va и строки В-26 - В-30 соответствуют предпочтительным соединениям формулы Vc, которые можно применять в способе настоящего изобретения.

Как уже указывалось выше, соединения формул Va и Vb можно получить из соединений формулы IV в соответствии с настоящим изобретением. Соединения формулы Vc можно получить из соединений формулы Va или Vb. Альтернативно, соединения формулы Vc можно непосредственно получить из соединений формулы IV в соответствии с настоящим изобретением.

Соединения формулы Vc могут быть дополнительно превращены в соединения формулы VI в соответствии с настоящим изобретением.

Помимо заместителей, рассмотренных выше, соединения формулы VI дополнительно включают заместитель X¹, который представляет собой уходящую группу. В принципе, любая уходящая группа, которая известна в данной области техники, например, в контексте активированных производных карбоновой кислоты, пригодна в качестве заместителя X¹.

Например, X¹ может быть уходящей группой на основе реагента пептидного сочетания. Пригодные реагенты пептидного сочетания описаны Han и др. в Tetrahedron 60 (2004) 2447-2467. В этом отношении, хлорангидрид N,N'-бис(2-оксо-3-оксазолидинил)-фосфиновой кислоты (ВОР-Cl) и гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (HATU) являются предпочтительными в соответствии с настоящим изобретением.

Более того, X¹ может быть уходящей группой, выбранной из группы активных сложных эфиров, азидной группы и галогенов.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения,

X¹ означает галоген, N₃, n-нитрофенокси или пентафторфенокси.

Предпочтительно, X¹ означает галоген, в частности, Cl.

Таким образом, в одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, соединения формулы VI представляют собой соединения, где R², R³, R⁴ и R⁵ принимают значения в соответствии с любой из таблиц 1-153 в комбинации с таблицей А, позициями А-1 - А-159, и где R⁶ означает Н, и где X¹ означает Cl.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения, соединения формулы VI представляют собой соединения, где R², R³, R⁴ и R⁵ принимают значения в соответствии с любой из таблиц 1-153 в комбинации с таблицей А, позициями А-1 - А-159, и где R⁶ означает Н, и где X¹ означает N₃.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения, соединения формулы VI представляют собой соединения, где R², R³, R⁴ и R⁵ принимают значения в соответствии с любой из таблиц 1-153 в комбинации с таблицей А, позициями А-1 - А-159, и где R⁶ означает Н, и где X¹ означает n-нитрофенокси.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения, соединения формулы VI представляют собой соединения, где R², R³, R⁴ и R⁵ принимают значения в соответствии с любой из таблиц 1-153 в комбинации с таблицей А, позициями А-1 - А-159, и где R⁶ означает Н, и где X¹ означает пентафторфенокси.

Соединения формулы VI могут быть дополнительно превращены в соединения формулы VIII.

В способе получения соединений формулы VIII, как описано выше, заместитель X¹ соединений формулы VI замещают аминогруппой N-(гет)ариламина формулы VII, так что заместитель больше не содержится в соединениях формулы VIII.

Однако, помимо остальных заместителей, рассмотренных выше, соединения формулы VIII дополнительно включают N-(гет)ариламидную группу, где амидный атом азота замещен посредством R^1N и (гет)арильная группа включает заместитель U и заместители R^P1, R^Р2 и R^P3. Такие же заместители также присутствуют в соединениях формулы VII, с которыми соединения формулы VI можно подвергать реакции с получением соединений формулы VIII.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения,

U означает N или СН;

R^P1, R^P2, R^P3 означают Н; и

R^1N означает Н, С₁-С₂-алкил или С₁-С₂-алкокси-С₁-С₂-алкил.

В частности, следующие комбинации заместителей U, R^P1, R^P2, R^P3 и R^1N в соответствии с таблицей С являются предпочтительными в соединениях формулы VII и VIII.

Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления изобретения, соединения формулы VII представляют собой соединения, где U, R^P1, R^P2, R^P3 и R^1N являются такими, как определено в любой из строк С-1 - С-14 таблицы С.

Более того, в предпочтительном варианте осуществления изобретения, соединения формулы VIII представляют собой соединения, где R², R³, R⁴ и R⁵ принимают значения в соответствии с любой из таблиц 1-153 в комбинации с таблицей А, позициями А-1 - А-159, и где R⁶ означает Н, и где U, R^P1, R^P2, R^P3 и R^1N являются такими, как определено в любой из строк С-1 - С-14 таблицы С.

Как уже указывалось выше, настоящее изобретение также направлено на соединения формул Va, Vb, Vc и VI.

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы Va или его соли, стереоизомеру, таутомеру или N-оксиду

где

R² означает СН₃, R₃ означает Н, R⁴ означает СН(СН₃)₂, R⁵ означает СН₃ и R⁶ означает Н; или

R² означает СН₃, R₃ означает Н, R⁴ означает CHFCH₃, R⁵ означает СН₃ и R⁶ означает Н; или

R² означает СН₃, R₃ означает Н, R⁴ означает 1-CN-цС₃Н₄, R⁵ означает СН₃ и R⁶ означает Н; или

R² означает СН₃, R₃ означает Н, R⁴ означает 1-С(O)NH₂-цС₃Н₄, R⁵ означает СН₃ и R⁶ означает Н; или

R² означает СН₃, R₃ означает Н, R⁴ и R⁵ вместе означают CH₂CH₂CF₂CH₂CH₂, и R⁶ означает Н;

и где

R^c означает С₁-С₄-алкил или арил-С₁-С₄-алкил, или где R^c вместе с группой С(O)O образуют соль [C(O)O]^-NR₄⁺, [С(O)O]^-М_а⁺ или , где М_а означает щелочной металл и М_еа означает щелочноземельный металл; и где заместители R на атоме азота независимо друг от друга выбирают из Н, C₁-С₁₀-алкила, фенила и фенил-С₁-С₄-алкила.

Если R^c вместе с группой С(O)O образует соль, соль предпочтительно выбирают из [C(O)O]^-NH₄⁺, [C(O)O]^-Na⁺, [С(O)O]^-K⁺, и , и особенно предпочтительно она представляет собой [C(O)O]^-Na⁺. Если R^c вместе с группой С(O)O образует соль, ее следует понимать как карбоксилатную соль, где отрицательный заряд делокализован на карбоксилатной группе [С(O)O]^-.

Если R^c выбирают таким образом, что группа C(O)OR^c означает сложноэфирную группу, является предпочтительным, если R^c означает С₁-С₄-алкил или бензил, более предпочтительно, этил или трет-бутил.

Является особенно предпочтительным в соответствии с изобретением, если R^c выбирают таким образом, что группа C(O)OR^c означает сложноэфирную группу. В данном контексте, С₁-С₄-алкил- или бензил-сложноэфирные группы являются особенно предпочтительными.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы Vb или его соли, стереоизомеру, таутомеру или N-оксиду

где

R² означает СН₃, R₃ означает Н, R⁴ означает СН(СН₃)₂, R⁵ означает СН₃ и R⁶ означает Н; или

R² означает СН₃, R₃ означает Н, R⁴ означает CHFCH₃, R⁵ означает СН₃ и R⁶ означает Н; или

R² означает СН₃, R₃ означает Н, R⁴ означает 1-CN-цC₃H₄, R⁵ означает СН₃ и R⁶ означает Н; или

R² означает СН₃, R₃ означает Н, R⁴ означает 1-C(O)NH₂-цC₃H₄, R⁵ означает СН₃ и R⁶ означает Н; или

R² означает СН₃, R₃ означает Н, R⁴ и R⁵ вместе означают CH₂CH₂CF₂CH₂CH₂, и R⁶ означает Н.

В еще одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы Vc или его соли, стереоизомеру, таутомеру или N-оксиду

где

R² означает СН₃, R₃ означает Н, R⁴ означает СН(СН₃)₂, R⁵ означает СН₃ и R⁶ означает Н; или

R² означает СН₃, R₃ означает Н, R⁴ означает CHFCH₃, R⁵ означает СН₃ и R⁶ означает Н; или

R² означает СН₃, R₃ означает Н, R⁴ означает 1-CN-цC₃H₄, R⁵ означает СН₃ и R⁶ означает Н; или

R² означает СН₃, R₃ означает Н, R⁴ означает 1-C(O)NH₂-цC₃H₄, R⁵ означает СН₃ и R⁶ означает Н; или

R² означает СН₃, R₃ означает Н, R⁴ и R⁵ вместе означают CH₂CH₂CF₂CH₂CH₂, и R⁶ означает Н.

В еще одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы VI или его соли, стереоизомеру, таутомеру или N-оксиду

где

R² означает СН₃, R₃ означает Н, R⁴ означает СН(СН₃)₂, R⁵ означает СН₃ и R⁶ означает Н; или

R² означает СН₃, R₃ означает Н, R⁴ означает CHFCH₃, R⁵ означает СН₃ и R⁶ означает Н; или

R² означает СН₃, R₃ означает Н, R⁴ означает 1-CN-цC₃H₄, R⁵ означает СН₃ и R⁶ означает Н; или

R² означает СН₃, R₃ означает Н, R⁴ означает 1-C(O)NH₂-цC₃H₄, R⁵ означает СН₃ и R⁶ означает Н; или

R² означает СН₃, R₃ означает Н, R⁴ и R⁵ вместе означают CH₂CH₂CF₂CH₂CH₂, и R⁶ означает Н;

и где

X¹ означает уходящую группу.

Пригодные уходящие группы включают уходящие группы, которые известны в данной области техники в контексте активированных производных карбоновой кислоты.

Например, X¹ может быть уходящей группой на основе реагента пептидного сочетания. Пригодные реагенты пептидного сочетания описаны Han и др. в Tetrahedron 60 (2004) 2447-2467. В этом отношении, хлорангидрид N,N'-бис(2-оксо-3-оксазолидинил)-фосфиновой кислоты (ВОР-Cl) и гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (HATU) являются предпочтительными в соответствии с настоящим изобретением.

Более того, X¹ может быть уходящей группой, выбранной из группы активных сложных эфиров, азидной группы и галогенов.

Предпочтительно, X¹ выбирают из галогена, N₃, n-нитрофенокси и пентафторфенокси, и более предпочтительно X¹ означает галоген, и особенно предпочтительно X¹ означает Cl.

Как уже указывалось выше, способ настоящего изобретения охватывает получение соединения формулы V путем циклизации соединения формулы IV с помощью его реакции с реагентом, содержащим группу R⁶. Указанная стадия реакции обеспечивает преимущества настоящего изобретения, а именно универсальное и удобное обеспечение соединений формулы V, при этом предпочтительно обеспечивая региоселективность. Предпочтительно, способ настоящего изобретения также включает получение соединений формулы IV, таким образом, в частности, настоящим изобретением охватывается последовательность реакций следующих стадий (b) и (с) или стадий (а), (b) и (с):

(a) I -> II:

(b) II + III -> IV:

(с) IV -> V:

Следует подчеркнуть, что вышеуказанные стадии реакции можно не только выполнять по отдельности, т.е. при выделении соединений формул II и IV, но также и в виде реакции, проводимой в одном реакционном сосуде без выделения промежуточных соединений, т.е. без выделения соединений формул II и/или IV. Один из вариантов состоит в том, что стадии (а), (b) и (с) объединяют в реакцию, проводимую в одном реакционном сосуде без выделения промежуточных соединений, например, путем объединения соединений формулы I с гидразином, так что сначала in situ образуется соединение формулы II, затем добавления соединения формулы III с получением in situ соединения формулы IV, и затем добавления реагента, содержащего группу R⁶, с получением соединения формулы V. Другой вариант заключается в том, что стадии (а) и (b) выполняют в виде реакции, проводимой в одном реакционном сосуде без выделения промежуточных соединений, и выделяют соединение формулы IV, и что затем выполняют стадию (с). И еще один вариант состоит в том, что стадию (а) выполняют в качестве первой стадии и выделяют соединение формулы II, и что затем выполняют стадии (b) и (с) в виде реакции, проводимой в одном реакционном сосуде без выделения промежуточных соединений.

Более того, следует подчеркнуть, что реакции можно выполнять в промышленном масштабе. Преимущественно, реактанты превращаются одинаково хорошо и лишь незначительные отклонения наблюдаются с точки зрения выхода.

Кроме того, как уже рассматривалось выше, соединения формулы V являются универсальными инструментами для получения пестицидно активных средств. Например, если соединениями формулы V являются соединения формулы Va или Vb, такие соединения можно превратить в соединения формулы Vc. Соединения формулы Vc, которые можно получить или из соединений формулы Va или Vb, или в качестве продукта реакции вышеуказанной стадии реакции (с), затем можно дополнительно превратить в соединения формулы VI.

Затем на дальнейшей стадии реакции можно получить соединения формулы VIII. Таким образом, следующую последовательность реакций, содержащую стадию (d), предпочтительно стадию (d) и стадию (е), и особенно предпочтительно стадии (d), (е) и (f), можно выполнить вслед за вышеуказанной последовательностью реакций в соответствии с настоящим изобретением.

(d) Va или Vb -> Vc:

(e) Vc -> VI:

(f) VI + VII -> VIII:

Следует отметить, что стадии (е) и (f) также можно выполнить в виде реакции, проводимой в одном реакционном сосуде без выделения промежуточных соединений, так что активированное соединение VI не подлежит выделению перед реакцией амидирования.

Ниже будут описаны вышеуказанные стадии реакции способа изобретения, где они будут называться стадиями (а), (b), (с), (d), (е) и (f), как указано выше, со стадией (с), являющейся важнейшей стадией способа настоящего изобретения.

Стадии реакции способа изобретения, как описано в настоящем документе ниже, выполняют в реакционных сосудах, обычных для таких реакций, причем реакции проводят непрерывным, полунепрерывным или порционным способом.

В общем, отдельные реакции будут проводиться при атмосферном давлении. Реакции, однако, также можно проводить при пониженном давлении.

Температуры, при которых осуществляют реакции, и продолжительность реакций могут варьироваться в широких пределах, что известно специалисту в данной области техники из аналогичных реакций. Температуры часто зависят от температур рефлюкса растворителей. Другие реакции предпочтительно выполняют при комнатной температуре, т.е. при приблизительно 25°С, или при охлаждении льдом, т.е. при приблизительно 0°С. Завершение реакции можно контролировать методами, известными специалисту в данной области техники, например, с помощью тонкослойной хроматографии или ВЭЖХ.

Если не указано иное, молярные отношения реактантов, которые используют в реакциях, находятся в диапазоне от 0.2:1 до 1:0.2, предпочтительно от 0.5:1 до 1:0.5, более предпочтительно от 0.8:1 до 1:0.8. Предпочтительно, используют эквимолярные количества.

Если не указано иное, реактанты в принципе могут контактировать друг с другом в любой желаемой последовательности.

Специалисту в данной области техники известно, что в случаях, когда реактанты или реагенты чувствительны к влаге, реакцию необходимо проводить под защитными газами, например, в атмосфере азота, а также следует использовать сухие растворители.

Специалист в данной области техники также способен выбрать лучший способ обработки реакционной смеси после окончания реакции с целью выделения продукта.

Далее способ изобретения описывается более подробно.

Условия реакции для стадии (а) способа являются следующими.

На стадии (а) способа изобретения, соединение формулы I подвергают реакции с гидразином с получением соединения формулы II. Указанная реакция представляет собой образование гидразона, которое можно выполнить в условиях реакции, известных в данной области техники. В частности, реакцию можно провести способом, в котором моногидрат гидразина или раствор гидразина подвергают реакции с соединением формулы I или в отсутствии растворителя, или в водном или органическом растворителе, где необязательно может присутствовать основной или кислотный катализатор.

В предпочтительном варианте осуществления реакцию проводят в отсутствии растворителя.

В предпочтительном варианте осуществления реакцию проводят в отсутствии катализатора.

Пригодные реакционные температуры для реакции находятся в диапазоне от 0°С до 80°С, предпочтительно от 15°С до 50°С, более предпочтительно от 20 до 25°С. В определенных ситуациях может оказаться предпочтительным начать реакцию при более низкой температуре - от 20 до 25°С в течение приблизительно 1 часа и затем нагреть реакционную смесь до более высокой температуры - от 50 до 80°С. В других ситуациях, может оказаться предпочтительным начать реакцию при средней температуре - от 30 до 50°С в течение приблизительно 1 часа и затем перемешивать реакционную смесь при температуре от 20 до 25°С.

Общее время реакции может варьироваться в широком диапазоне, например, от 1 часа до 3 дней. Следовательно, реакцию предпочтительно контролируют аналитическими методами и останавливают после полного превращения соединения формулы I в соединение формулы II.

Соединение формулы I является коммерчески доступным или может быть получено способами, известными в данной области техники.

Как уже указывалось выше, гидразин предпочтительно обеспечивают в форме моногидрата или в форме раствора указанного моногидрата в воде. Предпочтительные концентрации для водных растворов моногидрат гидразина находятся в диапазоне от 45 до 100 мас. %, предпочтительно от 60 до 100 мас. %, например, от 80 до 100% или от 70 до 90 мас. % моногидрата гидразина в пересчете на общую массу раствора. Предпочтительно, гидразин используют в виде 100% моногидрата гидразина или в виде водного раствора моногидрата гидразина с концентрацией приблизительно 80 мас. % моногидрата гидразина в пересчете на общую массу раствора.

Предпочтительно, гидразин используют по меньшей мере в стехиометрических количествах. Предпочтительно, гидразин используют в количествах в диапазоне от 1.0 до 10.0 моль, предпочтительно от 1.0 до 2.0 моль, более предпочтительно от 1.0 до 1.5 моль, на моль соединения формулы I.

Из практических соображений, является предпочтительным, если соединение формулы I добавляют к моногидрату гидразина или его раствору, но не наоборот, так что при смешивании двух компонентов исключается, что в реакционной смеси присутствует избыток соединения формулы I по сравнению с гидразином.

Если присутствует растворитель, является предпочтительным, если растворитель является органическим растворителем, или апротонным или протонным растворителем, или их смесью. Пригодные апротонные растворители включают ароматические растворители, простые эфиры или их смеси. Предпочтительными ароматическими растворителями являются, например, бензол, толуол, ксилол (орто-ксилол, мета-ксилол или пара-ксилол), мезитилен, хлорбензол, 1,2-дихлорбензол, 1,3-дихлорбензол, 1,4-дихлорбензол или их смеси. Предпочтительными простыми эфирами являются простые эфиры с открытой цепью и циклические простые эфиры, в частности, диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ), 2-метокси-2-метилбутан, циклопентилметиловый эфир, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран или их смеси. В качестве растворителей, как правило, предпочтительны протонные растворители. Пригодными протонными растворителями являются С₁-С₄-алканолы, такие как метанол, этанол, пропанол и изопропанол, С₂-С₄-алкандиолы, такие как этиленгликоль или пропиленгликоль, и (простой эфир)-алканолы, такие как диэтиленгликоль и их смеси. Особенно предпочтительными являются С₁-С₄-алканолы, например, метанол, этанол, изопропанол, бутанол или их смеси, в частности, этанол.

Реакцию также можно выполнить в присутствии кислотного или основного катализатора. Предпочтительные кислотные катализаторы включают HCl в Н₂О, HCl в МеОН, HCl в диоксане; H₂SO₄, Н₃РО₄ и соли H₂SO₄ и H₃PO₄; ароматические сульфоновые кислоты, такие как толуолсульфоновая кислота; алкилсульфоновые кислоты, такие как метилсульфоновая кислота; ароматические карбоновые кислоты, такие как бензойная кислота; алкилкарбоновые кислоты, такие как уксусная кислота; соли редкоземельных металлов; и кислоты Льюиса, такие как BF₃, BF₃ × OEt₂, BF₃ × SMe₂, TiCl₄, Ti(OiPr)₄. Предпочтительным кислотным катализатором является уксусная кислота. Предпочтительные основные катализаторы включают ВаО, СаО, MgCO₃, CaCO₃, Na₂CO₃, K₂CO₃ и NEt₃. Предпочтительным основным катализатором является ВаО.

Кислотный или основный катализатор предпочтительно используют в количествах в диапазоне от 0.001 до 10 моль, предпочтительно от 0.01 до 0.5 моль, более предпочтительно от 0.02 до 0.3 моль, на моль соединения формулы I. Для кислотных катализаторов количества в диапазоне от 0.05 до 0.2 моль на моль соединения формулы I могут быть предпочтительными. Для основных катализаторов количества в диапазоне от 0.15 до 0.25 или от 0.2 до 0.3 моль на моль соединения формулы I могут быть предпочтительными.

Условия реакции для стадии (b) способа изобретения являются следующими.

На стадии (b), соединение формулы II подвергают реакции с соединением формулы III с получением соединения формулы IV. Указанная реакция соответствует реакции замещения по α,β-ненасыщенному карбонильному соединению, содержащему уходящую группу в β-положении, с гидразоном, действующим в качестве нуклеофила. Реакцию можно выполнить в условиях реакции, известных в данной области техники. В частности, реакцию можно провести способом, в котором соединение формулы II подвергают реакции с соединением формулы III или в отсутствии растворителя, или в органическом растворителе, где необязательно может присутствовать основной катализатор.

Пригодные реакционные температуры для реакции находятся в диапазоне от -20°С до 50°С, предпочтительно от 15°С до 40°С, более предпочтительно от 20 до 25°С. Типично предпочтительно, если соединения формул II и III смешивают друг с другом при температурах ниже 0°С, предпочтительно приблизительно -20°С, и если затем смеси дают нагреться до реакционной температуры, определенной выше.

Общее время реакции может варьироваться в широком диапазоне, например, от 1 часа до 1 дня, предпочтительно от 3 до 12 часов.

Соединение формулы II можно обеспечить в виде сырого продукта стадии (а), т.е. без выполнения каких-либо стадий очистки перед стадией (b), или в виде части реакционной смеси, полученной на стадии (а), к которой затем можно добавлять соединение формулы III.

Соединение формулы III является коммерчески доступным или может быть получено способами, известными в данной области техники.

Предпочтительно, соединение формулы III используют в количествах в диапазоне от 0.1 до 10.0 моль, предпочтительно от 0.8 до 1.5 моль, более предпочтительно от 0.9 до 1.3 моль на моль соединения формулы II.

Если присутствует растворитель, является предпочтительным, если растворитель является органическим растворителем, или апротонным или протонным растворителем, или их смесью. Пригодные апротонные растворители включают ароматические растворители, простые эфиры или их смеси. Предпочтительными ароматическими растворителями являются например, бензол, толуол, ксилол (орто-ксилол, мета-ксилол или пара-ксилол), мезитилен, хлорбензол, 1,2-дихлорбензол, 1,3-дихлорбензол, 1,4-дихлорбензол или их смеси. Предпочтительными простыми эфирами являются простые эфиры с открытой цепью и циклические простые эфиры, в частности, диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ), 2-метокси-2-метилбутан, циклопентилметиловый эфир, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран или их смеси. Особенно пригодным простым эфиром с открытой цепью является, например, МТВЕ. В качестве растворителей, как правило, предпочтительны протонные растворители. Пригодными протонными растворителями являются С₁-С₄-алканолы, такие как метанол, этанол, пропанол и изопропанол, С₂-С₄-алкандиолы, такие как этиленгликоль или пропиленгликоль, и (простой эфир)-алканолы, такие как диэтиленгликоль и их смеси. Особенно предпочтительными являются С₁-С₄-алканолы, например, метанол, этанол, изопропанол, бутанол или их смеси, в частности, этанол.

В принципе, реакцию можно легко выполнить без использования катализатора. Однако, реакцию также можно выполнить в присутствии основного катализатора. Предпочтительные основные катализаторы включают ВаО, CaO, MgCO₃, СаСО₃, Na₂CO₃, K₂CO₃ и NEt₃.

Если используют основной катализатор, количества в диапазоне от 0.01 до 2.0 моль, предпочтительно от 1.0 до 2.0 моль, на моль соединения формулы II являются предпочтительными.

Условия реакции для стадии (с) способа изобретения являются следующими.

На стадии (с), соединение формулы IV подвергают реакции с реагентом, содержащим группу R⁶, с получением соединения формулы V. Условия реакции описаны ниже. В частности, реакцию можно провести способом, в котором соединение формулы IV подвергают реакции с реагентом, содержащим группу R⁶, в присутствии растворителя, где необязательно может присутствовать кислотный катализатор или катализатор на основе металла.

Выбор растворителя зависит от типа реагента, содержащего группу R⁶. В общем, можно использовать органические растворители, включая апротонные растворители, такие как ароматические растворители, простые эфиры или их смеси, и протонные растворители. Предпочтительными ароматическими растворителями являются, например, бензол, толуол, ксилол (орто-ксилол, мета-ксилол или пара-ксилол), мезитилен, хлорбензол, 1,2-дихлорбензол, 1,3-дихлорбензол, 1,4-дихлорбензол или их смеси. Предпочтительными простыми эфирами являются простые эфиры с открытой цепью и циклические простые эфиры, в частности, диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ), 2-метокси-2-метилбутан, циклопентилметиловый эфир, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран или их смеси. Предпочтительными протонными растворителями являются С₁-С₄-алканолы, такие как метанол, этанол, пропанол и изопропанол, С₂-С₄-алкандиолы, такие как этиленгликоль или пропиленгликоль, и (простой эфир)-алканолы, такие как диэтиленгликоль и их смеси. Особенно предпочтительными являются C₁-C₄-алканолы, например, метанол, этанол, изопропанол, бутанол или их смеси.

Если реагент представляет собой восстановитель, предпочтительно, ионный гидридный донор, протонные органические растворители могут быть предпочтительными. Пригодные протонные растворители включают С₁-С₄-алканолы, такие как метанол, этанол, пропанол и изопропанол, С₂-С₄-алкандиолы, такие как этиленгликоль или пропиленгликоль, и (простой эфир)-алканолы, такие как диэтиленгликоль и их смеси. Особенно предпочтительными являются С₁-С₄-алканолы, например, метанол, этанол, изопропанол, бутанол или их смеси, в частности, метанол, этанол и изопропанол. Если восстановитель представляет собой ионный гидридный донор более высокой реакционной способности, такой как Li⁺[AlH₄]^-, может быть предпочтительным, если растворитель представляет собой апротонный органический растворитель, например, растворитель - простой эфир, такой как диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ), 2-метокси-2-метилбутан, циклопентилметиловый эфир, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран или их смеси. Растворители - простые эфиры, такие как перечисленные выше, также являются предпочтительными, если реагент представляет собой неионный гидридный донор.

С другой стороны, протонные растворители, как упомянуто выше, также являются предпочтительными, если доноры электронов используют в комбинации с протонами для действия в качестве восстановителя, поскольку протоны необходимы для образования радикалов водорода in situ.

Если реагент представляет собой металлоорганический реагент, предпочтительными типично являются апротонные органические растворители. Пригодные апротонные растворители включают алифатические углеводороды, циклоалифатические углеводороды, галогенированные алканы, ароматические углеводороды, простые эфиры с открытой цепью, циклические простые эфиры, сложные эфиры, алифатические или алициклические карбонаты, в частности, ароматические растворители и простые эфиры с открытой цепью и циклические простые эфиры. Предпочтительными апротонными растворителями являются простые эфиры с открытой цепью и циклические простые эфиры. Предпочтительными простыми эфирами с открытой цепью являются диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ), 2-метокси-2-метилбутан и циклопентилметиловый эфир. Предпочтительными циклическими простыми эфирами являются тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран и 1,4-диоксан.

Если реагент представляет собой нуклеофильный реагент, можно использовать как протонные, так и апротонные органические растворители. Протонные растворители, такие как С₁-С₄-алканолы, в частности, метанол, этанол и изопропанол, также могут быть предпочтительными.

Реакционные температуры также зависят от типа реагента, содержащего группу R⁶.

Если реагент представляет собой восстановитель, реакционные температуры могут находиться в диапазоне от -20°С до 50°С, предпочтительно от 10°С до 30°С, более предпочтительно от 20°С до 25°С. В определенных ситуациях, может оказаться предпочтительным начать реакцию при более высокой температуре - от 30°С до 50°С и затем продолжить реакцию при комнатной температуре.

Если реагент представляет собой металлоорганический реагент, могут быть пригодными более низкие реакционные температуры - от -78°С до 0°С. Альтернативно, реакционная температура может находиться в диапазоне от 0°С до 50°С, предпочтительно от 10°С до 30°С, более предпочтительно от 20 до 25°С. В определенных ситуациях может оказаться предпочтительным начать реакцию при более низкой температуре - при приблизительно -78°С, -20°С или 0°С в течение приблизительно 1 часа, и затем дать реакционной смеси нагреться до температуры от 0°С до 25°С.

Если реагент представляет собой нуклеофильный реагент, реакционные температуры могут находиться в диапазоне от 0°С до 50°С, предпочтительно от 10°С до 30°С, более предпочтительно от 20 до 25°С. Альтернативно, может быть предпочтительным, если реакционную смесь нагревают, например, до реакционной температуры от 50°С до 80°С.

Общее время реакции может варьироваться в широком диапазоне, предпочтительно от 1 часа до 4 дней, например, от 4 часов до 8 часов, от 10 часов до 18 часов, от 24 часов до 48 часов, или от 2 дней до 4 дней. Следовательно, реакцию предпочтительно контролируют аналитическими методами и останавливают после полного превращения соединения формулы IV в соединение формулы V.

Соединение формулы IV можно обеспечить в виде сырого продукта стадии (b), т.е. без выполнения каких-либо стадий очистки перед стадией (с), или в виде части реакционной смеси, полученной на стадии (b), к которой затем можно добавлять реагент, содержащий группу R⁶.

Реагент, содержащий группу R⁶, предпочтительно используют по меньшей мере в стехиометрических количествах, например, в количествах в диапазоне от 1.0 до 10.0 моль, предпочтительно от 1.0 до 2.0 моль на моль соединения формулы IV. Если реагент включает более, чем одну группу R⁶, которая может быть перенесена, также может быть достаточно использовать субстехиометрические количества, например, в диапазоне от 0.1 до менее, чем 1.0 моль, предпочтительно от 0.5 до менее, чем 1.0 моль на моль соединения формулы IV. В принципе, следовательно, реагент можно использовать в количествах в диапазоне от 0.1 до 10.0 моль на моль соединения формулы IV. Предпочтительно, реагент используют в количествах от 0.8 до 2.0 моль, более предпочтительно от 1.0 до 1.5 моль, на моль соединения формулы IV.

Если реагент, содержащий группу R⁶, присутствует в газообразном виде, например, в случае водорода, реагент типично используют в избытке путем выполнения реакции в атмосфере реагента, содержащего группу R⁶. Может быть приложено определенное давление, которое, из практических соображений, предпочтительно не превышает 100 бар.

Реагент, содержащий группу R⁶, можно добавлять весь сразу или порциями. В частности, в случае реагента, являющегося восстановителем, например, ионным гидридным донором, таким как Na⁺[B(CN)H₃]^-, является предпочтительным, если реагент обеспечивают в две или три порции.

Если количество реагента, содержащего группу R⁶, используют все сразу, предпочтительно, из практических соображений, если соединение формулы IV добавляют к реагенту, содержащему группу R⁶.

Подобным образом, если количество реагента, содержащего группу R⁶, используют порциями, является предпочтительным, если соединение формулы IV добавляют к первой порции восстановителя. Типично, приблизительно половину количества реагента, содержащего группу R⁶, используют в данном случае. Затем смесь перемешивают в течение определенного времени реакции, например, от 10 до 18 часов, и одну или две дополнительные порции реагента добавляют позже, так что к реакционной смеси в конечном итоге добавляют полное количество реагента. Реакционную смесь затем снова перемешивают в течение определенного времени реакции, например, от 10 до 18 часов, от 12 до 24 часов, или от 3 до 4 дней.

Предпочтительные значения рН для реакции соединений формулы IV с реагентом, содержащим группу R⁶, например, ионным гидридным донором, таким как Na⁺[B(CN)H₃]^-, находятся в диапазоне от 4 до 6.

В общем, реакция может быть выполнена в присутствии кислотного катализатора. Является особенно предпочтительным, если реагент, содержащий группу R⁶, представляет собой восстановитель или нуклеофильный реагент. Предпочтительные кислотные катализаторы включают HCl в Н₂О, HCl в МеОН, HCl в диоксане; H₂SO₄, Н₃РО₄ и соли H₂SO₄ и Н₃РО₄; ароматические сульфоновые кислоты, такие как толуолсульфоновая кислота; алкилсульфоновые кислоты, такие как метилсульфоновая кислота; ароматические карбоновые кислоты, такие как бензойная кислота; алкилкарбоновые кислоты, такие как уксусная кислота; соли редкоземельных металлов; и кислоты Льюиса, такие как BF₃, BF₃ × OEt₂, BF₃ × SMe₂, TiCl₄, Ti(OiPr)₄. Предпочтительные кислотные катализаторы дополнительно включают ароматические сульфоновые кислоты, такие как толуолсульфоновая кислота; алкилсульфоновые кислоты, такие как метилсульфоновая кислота; ароматические карбоновые кислоты, такие как бензойная кислота; алкилкарбоновые кислоты, такие как уксусная кислота; галогеналкилкарбоновые кислоты, такие как трифторуксусная кислота, и минеральные кислоты, такие как хлороводород или серная кислота в метаноле. Предпочтительным кислотным катализатором является уксусная кислота или HCl в МеОН. Уксусная кислота является особенно предпочтительной.

Кислотный катализатор предпочтительно используют в количествах в диапазоне от 0.001 до 10 моль, предпочтительно от 1.0 до 5.0 моль, например, от 1.0 до 2.0 моль или от 2.0 до 4.0 моль, на моль соединения формулы IV. Для уксусной кислоты предпочтительными являются количества от 1.0 до 3.0 моль на моль соединения формулы IV, и для HCl в МеОН предпочтительными являются количества от 1.0 до 5.0 моль на моль соединения формулы IV.

Альтернативно или дополнительно, в реакционной смеси может присутствовать катализатор на основе металла. Пригодные катализаторы на основе металла включают Cu, Pd, Pt, Ni, Fe, Rh, Ru или в виде элементов, или в форме соли, и или в чистом виде, или на инертном носителе. Пригодные катализаторы включают никель Ренея, Pd/C, Pt/C и т.п. Предпочтительные катализаторы на основе металла выбирают из группы, состоящей из никеля Ренея, Pd/C, Pt/C, Ru/C, Rh/C и PtO₂, в частности, из никеля Ренея, Pd/C, Pt/C и PtO₂.

Полученные в результате соединения формулы V, которые можно получить в соответствии со стадией (с) способа изобретения, можно очистить способами, известными в данной области техники, например, если получают сложные эфиры формулы Va, с помощью дистилляции.

Условия реакции для стадии (d) способа изобретения являются следующими.

На стадии (d), соединение формулы Va или Vb превращают в соединение формулы Vc. Типично, указанную реакцию можно понимать как реакцию гидролиза, поскольку сложный эфир или нитрил гидролизуют с получением свободной кислоты. Однако, другие реакции превращения сложных эфиров или нитрилов в свободные кислоты, такие как превращение сложных трет-бутиловых эфиров в свободные кислоты путем добавления трифторуксусной кислоты, также охватываются изобретением.

Если реакция в соответствии со стадией (d) представляет собой реакцию гидролиза, реакцию можно провести способом, в котором соединение формулы Va или Vb подвергают реакции с водой, например, в присутствии основания или в присутствии кислоты, или способом, в котором соединение формулы Va или Vb подвергают реакции с водорастворимым основанием, предпочтительно оксо-основанием, в водном растворителе, или способом, в котором соединение формулы Va или Vb подвергают реакции с гидроксидом в протонном водном или органическом растворителе. Такие реакции гидролиза можно выполнить в соответствии с методиками, известными в данной области техники.

В соответствии с настоящим изобретением предпочтительно, если стадию (d) выполняют путем растворения соединения формулы Va в протонном растворителе, или водном растворителе, таком как вода, или в протонном органическом растворителе, таком как С₁-С₄-алканол, например, метанол, этанол или изопропанол, и последующего добавления гидроксида.

Пригодные гидроксиды включают гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, натрия или калия и их смеси. Особенно предпочтительным является гидроксид натрия.

Является предпочтительным, если гидроксид натрия используют в количествах от 1 до 10 моль, предпочтительно от 2.0 до 6.0 моль, например, от 2.0 до 3.0 моль или от 5.0 до 6.0 моль, на моль соединения формулы Va.

Пригодные реакционные температуры могут варьироваться от 20 до 100°С, например, от 20 до 25°С или от 50 до 100°С.

Время реакции может варьироваться от 1 часа до 2 дней, например, от 1 до 3 часов или от 12 часов до 24 часов или от 1 до 2 дней.

Превращение соединений формулы Va в соединения формулы Vc можно улучшить, и полное превращение можно обеспечить легче, если спирт, который образуется при гидролизе соединений формулы Va, удалять из реакционной смеси, например, с помощью дистилляции.

Превращение соединений формулы Vb в соединения формулы Vc преимущественно выполняют в кислой среде, предпочтительно в присутствии H₂SO₄ или в присутствии HCl в МеОН. В качестве промежуточных соединений образуются иминосложноэфирные соединения, которые затем гидролизуют до целевой кислоты формулы Vc.

Полученные в результате соединения формулы Vc можно очистить способами, известными в данной области техники, например, с помощью кристаллизации при пригодных значениях рН.

Условия реакций для стадий (е) и (f) способа являются следующими.

На стадии (е), соединение формулы Vc активируют путем его превращения в активированное кислотное производное формулы VI.

Пригодные реагенты пептидного сочетания, которые можно использовать для введения уходящей группы X¹ соединений формулы VI, исходя из соединений формулы V, описаны Han и др. в Tetrahedron 60 (2004) 2447-2467. В этом отношении, хлорангидрид N,N'-бис(2-оксо-3-оксазолидинил)-фосфиновой кислоты (ВОР-Cl) и гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (HATU) являются предпочтительными в соответствии с настоящим изобретением.

В дополнение к превращению соединений формулы Vc в активированные кислотные производные формулы VI с помощью этих реагентов пептидного сочетания, также в данной области техники было описано, каким образом уходящие группы, такие как галоген, N₃, n-нитрофенокси и пентафторфенокси, можно ввести в соединения формулы Vc с получением соответствующих соединений формулы VI. В этом отношении, делается ссылка на публикации WO 2009/027393 и WO 2010/034737.

Соединение формулы VI можно или непосредственно превратить в соединение формулы VIII, или выделить. Однако предпочтительно, если соединение формулы VI непосредственно превращают в соединение формулы VIII.

Превращение соединений формулы VI в соединения формулы VIIII по реакции соединений формулы VI с соединениями формулы VIII уже было описано в WO 2009/027393 и WO 2010/034737.

Примеры

I. Определение характеристик

Определение характеристик соединений можно осуществить с помощью сопряженной высокоэффективной жидкостной хроматографии / масс-спектрометрии (ВЭЖХ/МС), с помощью ЯМР или с помощью их температур плавления.

ВЭЖХ/МС: использовали следующие методы А), В), С) и D), которые будут упоминаться и далее.

A) Phenomenex Kinetex 1.7 мкм ХВ-С18 100А; 50 × 2.1 мм; подвижная фаза: А: вода + 0.1% трифторуксусная кислота (ТФУ); В: ацетонитрил (MeCN) + 0.1% ТФУ; градиент: 5-100% В за 1.50 мин; 100% В 0.20 мин; поток: 0.8-1.0 мл/мин за 1.50 минут при 60°С. МС-метод: ESI-положительный.

B) Градиент: 10-80% В за 1.15 мин, удерживая на 90% В в течение 0.4 мин, 80-10% В за 0.01 мин, и затем удерживая на 10% В в течение 0.54 мин (скорость потока 1.0 мл/мин). Подвижная фаза А: 0.0375% ТФУ в воде, подвижная фаза В: 0.018% ТФУ в MeCN. Температура колонки составляла 40°С. Колонка, используемая для хроматографии, представляла собой колонку 2.1 × 30 мм Halo С18 (частицы 2.7 мкм). МС-метод: ESI-положительный.

C) Градиент: 10-80% В за 1.15 мин, удерживая на 90% В в течение 0.4 мин, 80-10% В за 0.01 мин, и затем удерживая на 10% В в течение 0.54 мин (скорость потока 1.0 мл/мин). Подвижная фаза А: 0.0375% ТФУ в воде, подвижная фаза В: 0.018% ТФУ в MeCN. Температура колонки составляла 40°С. Колонка, используемая для хроматографии, представляла собой колонку 2.0 × 30 мм Phenomenex Luna-C18 (частицы 3 мкм). МС-метод: ESI-положительный.

D) Градиент: 5-95% В за 0.7 мин, 95-95% В за 0.45 мин, 95-5% В за 0.01 мин, и затем удерживая на 0% В в течение 0.44 мин (скорость потока 1.5 мл/мин). Подвижная фаза А: 0.0375% ТФУ в воде, подвижная фаза В: 0.018% ТФУ в MeCN. Температура колонки составляла 40°С. Колонка, используемая для хроматографии, представляла собой колонку Chromolith Flash RP-18e 25-2 мм. МС-метод: ESI-положительный.

¹Н-ЯМР: Сигналы характеризуют химическим сдвигом (м.д.) в сравнении с тетраметилсиланом, их мультиплетностью и их интегралом (относительным числом данных атомов водорода). Для характеристики мультиплетности сигналов используют следующие сокращения: m = мультиплет, q = квартет, t = триплет, d = дублет и s = синглет.

Используемыми сокращениями являются: ч для часа (часов), мин для минуты (минут) и комнатная температура (к.т.) для 20-25°С.

II. Примеры получения

Пример 1 (стадия (а)): гидразон 1-циклогексилпропан-2-она

Смесь 1-циклогексилпропан-2-она (10 г), моногидрата гидразина (4.3 г), оксида бария (2.8 г) и этанола (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 14 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли диэтиловый эфир (120 мл). Смесь фильтровали и фильтрат упаривали с получением сырого указанного в заголовке соединения (9.0 г, выход прибл. 82%).

Пример 2 (стадия (b)): этил 2-[[2-(2-циклогексил-1-метилэтилиден)гидразино]метилен]-3-оксобутаноат

Сырой гидразон 1-циклогексилпропан-2-она (9.0 г) в этаноле (20 мл) добавляли к этил 2-(этоксиметилен)-3-оксобутаноату (11 г) в этаноле (80 мл) при -20°С в течение 40 мин. Спустя 30 мин смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и непосредственно использовали на следующей стадии.

Пример 3 (стадия (с)): этил 1-(2-циклогексил-1-метилэтил)-5-метилпиразол-4-карбоксилат

Уксусную кислоту (4.3 мл) добавляли к реакционной смеси из стадии 2. Цианоборогидрид натрия (2.4 г) добавляли порциями в течение 30 мин при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи, добавляли дополнительное количество уксусной кислоты (2.5 мл) и дополнительное количество цианоборогидрида натрия (1.1 г). После перемешивания в течение ночи, вновь добавляли дополнительное количество уксусной кислоты (3 мл) и дополнительное количество цианоборогидрида натрия (2.0 г) и смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч и затем концентрировали в вакууме. К остатку добавляли воду (80 мл), и водную фазу три раза экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром. Объединенные органические экстракты промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением сырого указанного в заголовке соединения (17 г, чистота прибл. 80%, выход прибл. 84% за 2 стадии).

Пример 4 (стадия (d)): 1-(2-циклогексил-1-метилэтил)-5-метилпиразол-4-карбоновая кислота

Смесь сырого этил 1-(2-циклогексил-1-метилэтил)-5-метилпиразол-4-карбоксилата (17 г, чистота прибл. 80%), водного раствора гидроксида натрия (2 М, 56 мл) и этанола (150 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дн. и затем концентрировали в вакууме. К остатку добавляли воду, и водную фазу три раза экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром. При охлаждении льдом добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту, доводя значение рН до прибл. 4. Осадок отфильтровывали, промывали водой, растирали с трет-бутилметиловым эфиром и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (5.3 г, прибл. выход 43%, выход 30% за все 4 стадии). ¹Н-ЯМР (d₆-ДМСО): 7.76 (s, 1Н), 4.46 (m, 1Н), 2.49 (s, 3Н), 1.84 (m, 1Н), 1.70 (d, 11.3 Гц, 1Н), 1.66-1.43 (m, 5Н), 1.31 (d, 6.6 Гц, 3Н), 1.09 (m, 3Н), 0.89 (m, 3Н).

В соответствии с вышеуказанной 4-х стадийной реакционной методикой получения соединений формулы V.c, путем выполнения

- стадии (а) с обеспечением соединений формулы II (пример 1),

- стадии (b) с обеспечением соединений формулы IV (пример 2),

- стадии (с) с обеспечением соединений формулы Va (пример 3) и

- стадии (d) с обеспечением соединений формулы Vc (пример 4),

был получен ряд соединений формул V.a и V.c. Релевантные заместители соединений формулы V.c и их предшественников перечислены в следующей таблице D. Более того, представлены выходы и аналитические ВЭЖХ/МС данные. Релевантные схемы реакций также изображены ниже.

Стадия (а):

Стадия (b):

Стадия (с):

Стадия (d):

^а смесь двух диастереоизомеров

Методики реакций примеров 1-4 касаются соединений со схемой замещения в соответствии с позицией 13 таблицы D.

Соединения в соответствии с оставшимися позициями были получены или аналогично, или в соответствии с условиями реакции, проиллюстрированными ниже, относящимися к определенным позициям вышеуказанной таблицы D. Условия реакции, проиллюстрированные ниже, не ограничиваются позициями таблицы D, к которым они относятся, а также пригодны и для получения других соединений, раскрытых в таблице D.

Следует отметить, что стадии (а) и (b), и стадии (b) и (с) при получении определенных соединений также выполняют в виде реакции в одном реакционном сосуде.

Следующие условия реакций для стадий (а), (b), (с) и (d) являются релевантными для получения соединений, перечисленных выше (сокращения: к.т. = комнатная температура, т.е. от 20 до 25°С, т.рф. = температура рефлюкса, т.е. температура кипения растворителя; МеОН = метанол; EtOH = этанол; АсОН = уксусная кислота; МТВЕ = метил-трет-бутиловый эфир; экв. = эквивалент).

Стадии (a) + (b):

Стадия (b):

Стадии (b) + (с):

Стадия (с):

Стадия (d):

Настоящее изобретение относится к способу получения пиразольного соединения формулы V, в которой R⁶ означает Н, а остальные радикалы и символы имеют определения, указанные в формуле изобретения. Предложенный способ включает циклизацию гидразон-замещенного α,β-ненасыщенного карбонильного соединения формулы IV путем его реакции с реагентом, содержащим группу R⁶, который представляет собой восстановитель, который выбирают из ионных гидридных доноров, выбранных из группы, состоящей из комплексных гидридов бора и алюминия. Соединения формулы V являются универсальными реакционными инструментами для получения веществ тонкого органического синтеза - пиразольных производных и, в частности, гербицидов. Настоящее изобретение также относится к пиразольным соединениям формул Va и Vc. Технический результат - разработка региоселективного способа получения N-замещенных пиразолов. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 4 табл., 4 пр.

1. Способ получения пиразольного соединения формулы V или его стереоизомера,

где R¹ означает группу C(Y)OR^c;

R² означает C₁-С₁₀-алкил и

R³ означает Н; и где

R⁴ и R⁵ независимо друг от друга выбирают из C₁-С₁₀-алкила, где С-атомы могут быть не замещены или могут быть замещены посредством 1, 2 или 3 одинаковых или различных заместителей R^x, C₁-C₅-алкилен-OR^a, 5-6-членного гетероциклила, содержащего 1-2 атома кислорода, необязательно замещенного 1-3 С₁-С₄-алкилами, С₃-С₁₀-циклоалкила, который может быть не замещен или может быть замещен 1-3 одинаковыми или различными заместителями R^y; или

R⁴ и R⁵ вместе с атом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-12-членный неароматический карбо- или гетероцикл, причем гетероцикл может содержать 1-2 гетероатома, выбранных из О и S, причем карбо- или гетероцикл может быть частично или полностью замещен посредством R^j; и где

R⁶ означает Н; и где

R^a выбирают из Н, С₁-С₄-алкокси-С₁-С₄-алкила и фенил-С₁-С₄-алкила;

R^c выбирают из Н, C₁-С₁₀-алкила;

R^d выбирают из C₁-C₄-алкила;

R^j означает галоген, ОН, CN, бензилокси;

R^x означает галоген, С₁-С₄-алкокси, SR^d, C₁-C₅-алкилен-NHC(O)OR^c, С₁-С₄-алкоксикарбонил или С₃-С₆-циклоалкил; и

R^y выбирают из галогена, CN, C(O)NH₂, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-алкокси, бензилоксиметила, С₁-С₄-алкоксикарбонила и С₁-С₄-алкокси-С₁-С₄-алкила; и где

Y означает О;

включающий стадию циклизации гидразон-замещенного α,β-ненасыщенного карбонильного соединения формулы IV

в котором R¹ - R⁵ имеют приведенные выше определения, с помощью его реакции с реагентом, содержащим группу R⁶, который представляет собой

восстановитель, который выбирают из

ионных гидридных доноров, выбранных из группы, состоящей из комплексных гидридов бора и алюминия;

причем соединение формулы V может означать соединение формулы Va

и способ может дополнительно включать стадию превращения соединения формулы Va в соединение формулы Vc

где R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ являются такими, как определено выше; и

где R^c в формуле Va означает С₁-С₄-алкил.

2. Способ по п. 1, где

R¹ означает C(Y)OR^c, где R^c означает С₁-С₄-алкил.

3. Способ по п. 1 или 2, где

R² означает С₁-С₄-алкил.

4. Способ по п. 1 или 2, где

R⁴ выбирают из C₁-С₁₀-алкила, который может быть не замещен или может быть замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными заместителями R^x, и

С₃-С₁₀-циклоалкила, который может быть не замещен или может быть замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными заместителями R^y; и

R⁵ выбирают из C₁-С₁₀-алкила, который может быть не замещен или может быть замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными заместителями R^x, и

С₃-С₁₀-циклоалкила, который может быть не замещен или может быть замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными заместителями R^y;

и где предпочтительно

R⁴ выбирают из С₁-С₄-алкила, который может быть не замещен или может быть замещен 1 или 2 одинаковыми или различными заместителями R^x, и

С₃-С₆-циклоалкила, который может быть не замещен или может быть замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными заместителями R^y, где R^y выбирают из галогена, CN и C(O)NH₂; и

R⁵ выбирают из С₁-С₄-алкила, который может быть не замещен или может быть замещен 1 или 2 одинаковыми или различными заместителями R^x, и

С₃-С₆-циклоалкила, который может быть не замещен или может быть замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными заместителями R^y, где R^y выбирают из галогена, CN и С(O)NH₂.

5. Способ по п. 1 или 2, дополнительно включающий стадию получения гидразон-замещенного α,β-ненасыщенного карбонильного соединения формулы IV

по реакции α,β-ненасыщенного карбонильного соединения формулы III

с гидразонным соединением формулы II

где X означает уходящую группу;

и R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ являются такими, как определено в пп. 1-4.

6. Способ по п. 5, где X означает галоген, ОН, C₁-С₁₀-алкокси, С₃-С₁₀-циклоалкокси, C₁-С₁₀-алкил-С(O)O-, С₁-С₁₀-алкил-S(O)₂O-, С₁-С₁₀-галогеналкил-S(O)₂O-, фенил-S(O)₂O-, толил-S(O)₂O-, (С₁-С₁₀-алкилокси)₂Р(O)O-, C₁-С₁₀-алкилтио, С₃-С₁₀-циклоалкилтио, С₁-С₁₀-алкил-С(O)S-, NH₂, C₁-С₁₀-алкиламино, C₁-С₁₀-диалкиламино, морфолино, N-метилпиперазино или аза-С₃-С₁₀-циклоалкил;

и где предпочтительно

X означает галоген, С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄-диалкиламино, морфолино, N-метилпиперазино или аза-С₅-С₆-циклоалкил.

7. Способ по п. 5 или 6, дополнительно включающий стадию получения гидразонного соединения формулы II

по реакции карбонильного соединения формулы I

с гидразином или его солью,

где R⁴ и R⁵ являются такими, как определено в пп. 1 и 4.

8. Соединение формулы Va или его стереоизомер,

где R² означает СН₃, R³ означает Н, R⁴ означает СН(СН₃)₂, R⁵ означает СН₃ и R⁶ означает Н; или

R² означает СН₃, R³ означает Н, R⁴ означает 1-CN-цС₃Н₄, R⁵ означает СН₃ и R⁶ означает Н; или

R² означает СН₃, R³ означает Н, R⁴ означает 1-C(O)NH₂-цC₃H₄, R⁵ означает СН₃ и R⁶ означает Н; или

R² означает СН₃, R³ означает Н, R⁴ и R⁵ вместе означают CH₂CH₂CF₂CH₂CH₂ и R⁶ означает Н;

и где R^c означает С₁-С₄-алкил.

9. Соединение формулы Vc или его стереоизомер,

где R² означает СН₃, R³ означает Н, R⁴ означает СН(СН₃)₂, R⁵ означает СН₃ и R⁶ означает Н; или

R² означает СН₃, R³ означает Н, R⁴ означает 1-CN-цС₃Н₄, R⁵ означает СН₃ и R⁶ означает Н; или

R² означает СН₃, R³ означает Н, R⁴ означает 1-С(O)NH₂-цС₃Н₄, R⁵ означает СН₃ и R⁶ означает Н; или

R² означает СН₃, R³ означает Н, R⁴ и R⁵ вместе означают CH₂CH₂CF₂CH₂CH₂ и R⁶ означает Н.