ПРЕПАРАТ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ АСПАРТАТА И ВИТАМИНА В12 ИЛИ БИОТИНА ДЛЯ РЕГУЛЯЦИИ КЕТОНОВЫХ ТЕЛ Российский патент 2017 года по МПК A61K38/00 A61K31/198 A61K31/714 A61P3/00 A61K31/4188 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к препарату для применения специфического белка и/или фракций пептидов с высоким содержанием аспартата в сочетании с витамином B12 и/или биотином для профилактики или лечения метаболических нарушений, связанных с повышенными концентрациями в крови млекопитающего кетоновых тел, лактата и/или других органических кислот, особенно кетоновых тел и лактата.

Уровень техники

В условиях нормы углеводы после потребления преобразуются в глюкозу, являющуюся основным источником энергии для организма. Однако когда прием углеводов ограничен в течение достаточно длительного периода времени или когда нарушен метаболизм углеводов, наступает момент, когда организм использует для топлива альтернативные энергетические системы, запасы жира или аминокислот. При катаболизме липидов могут образовываться несколько метаболитов, таких как ацетоацетат, ацетон и β-гидроксимасляная кислота, где эти метаболиты называют кетоновыми телами. Эти соединения служат в качестве важного метаболического топлива для многих периферических тканей, особенно сердца и скелетной мускулатуры, а в отсутствие глюкозы кетоновые тела становятся главными топливными источниками головного мозга.

Когда образование кетоновых тел превышает способность млекопитающего их перерабатывать, кетоновые тела накапливаются в крови, вызывая кетонемию. Состояния с высокой концентрацией кетоновых тел в моче называют кетонурией, а оба этих состояния в целом называют кетозом. При кетозе или гиперкетонемии уровни кетоновых тел в крови становятся патологически высокими. Тяжелый кетоз может приводить к ацидозу, состоянию, при котором pH крови, как правило, снижается ниже 7,3, парциальное давление углекислого газа (PCO₂) в крови составляет менее 30 мм рт.ст., а уровни бикарбонатов в крови составляют менее 15 мм рт.ст. Симптомы ацидоза включают тревогу, слабость, анорексию и рвоту, и, в итоге, они могут приводить к коме и даже смерти.

При нарушенном метаболизме углеводов, что может происходить при резистентности к инсулину или в анаэробных условиях, пируват часто не метаболизируется в достаточной степени до промежуточных соединений цикла Кребса, а вместо этого, по крайней мере частично, до молочной кислоты. Накопление последней может происходить на местном уровне, например, в ткани или мышце, где она вызывает метаболическое нарушение функционирования клетки и боль, или накопление может происходить системно, что может приводить к ацидозу. Приводящее к молочному ацидозу нарушение метаболизма углеводов может быть связано с нарушением функции печени вследствие повреждения печени или недостаточного развития ее ферментативных функций, что, например, может отчасти происходить у детей в раннем внутриутробном возрасте. Молочный ацидоз представляет собой состояние, при котором уровни лактата в крови, как правило, превышают 2 ммоль/л. Принято различать гиперлактацидемию и тяжелый молочный ацидоз в зависимости от концентрации лактата в крови, обычно при приблизительно 5 моль/л.

Кроме молочного ацидоза или кетоацидоза, существует группа органических ацидурий (приблизительно 25-30 различных типов), относящихся к группе метаболических ацидозов, когда в крови и моче накапливаются органические кислоты.

Кетоз может возникать вследствие высокого эндогенного биосинтеза и/или нарушенного клиренса или метаболизма. Многие люди, страдающие тяжелой калорийной недостаточностью или белково-калорийной недостаточностью, также испытывают определенную форму кетоза или даже страдают его более тяжелой формой, называемой кетоацидозом (уровни кетоновых тел в крови превышают 7 ммоль/л). Больные диабетом также часто страдают патологически высокими уровнями кетоновых тел. Кетоз или даже кетоацидоз могут быть вызваны врожденными или временными нарушениями метаболизма, например, нарушениями метаболизма разветвленных цепей, такими как болезнь кленового сиропа при врожденных нарушениях скорости синтеза гликогена, или у индивидуумов с определенными типами врожденных дефектов метаболизма, например, у индивидуумов, страдающих пропионовой ацидемией, изовалериановой ацидемией, метилмалоновой ацидемией, недостаточностью кофермент A-тиолазы оксокислоты или недостаточностью активности других тиолаз, а также у индивидуумов с недостаточным развитием метаболической системы, например, у детей раннего внутриутробного возраста.

Также кетоз может играть роль у индивидуумов, страдающих гипергликемией, которая представляет собой метаболическое состояние организма, когда уровни глюкозы в крови повышены в сравнении с нормальными концентрациями. Однако, несмотря на эти высокие уровни глюкозы в крови клетки “испытывают голод”, поскольку стимулируемое инсулином поступление глюкозы в клетки определенным образом нарушено. Примерами страдающих гипергликемией индивидуумов являются индивидуумы, у которых диагностируют заболевание так называемым метаболическим синдромом или синдромом X, ожирением и некоторыми типами диабета, такими как тип I, тип II и обусловленный беременностью диабет. Особенно часто состояние кетоза развивается у тех индивидуумов, которые страдают нарушением высвобождения инсулина или “резистентностью к инсулину”.

Продолжительная гипергликемия, возникающая вследствие нарушенного метаболизма углеводов, приводит к повышенному образованию нежелательных конечных продуктов гликирования (AGE) посредством взаимодействия реакционноспособных аминогрупп в белках, таких как первичные аминогруппы, например, присутствующие в лизине аминогруппы, а также в определенных альдегидах, например, альдегидах, получаемых в результате восстановления сахаров. Таким образом образуются карбоксиметилированные лизины. Реакции эндогенных белков, таких как ферменты и структурные белки, по типу реакций Майяра приводят к нарушению их функции, что ведет к нежелательной утрате функции целого органа или ткани. Эти осложнения, в частности сердечно-сосудистые проблемы, такие как макро- и микроангиопатия, проблемы с печенью, поджелудочной железой, почками, кожей, глазами, а также эмбриопатию в течение беременности часто наблюдают у больных диабетом, а некоторые из них также у пожилых людей.

Когда кетоз обусловлен нарушенным метаболизмом глюкозы, его часто лечат введением инсулина или сахара, такого как глюкоза, ксилит или т.п. Однако, как описано выше, кетоз не всегда связан с нарушенным метаболизмом глюкозы или образованием AGE, а когда связь существует, эффект этих сахаров и инсулина на снижение концентрации кетоновых тел часто является преходящим и продолжается только короткое время.

Гиперлактацидемия может быть обусловлена нарушением клеточного дыхания, патологиями активности пируватдегидрогеназы, цикла Кребса, дыхательной цепи или обусловлена проблемами функционирования печени, в том числе нарушениями метаболизма гликогена, глюконеогенеза и окисления жирных кислот. Также молочные ацидемии можно наблюдать в течение хронических инфекций, в частности мочевыводящих путей, хронических диарей и тканевых гипоксий, что может возникать в течение ишемических событий, таких как события, которые возникают в ходе хирургического вмешательства или при перенесении травм, когда нарушается кровоснабжение, а также при недостаточном развитии метаболической или анатомической систем, как например, в определенной степени, у новорожденных. Как правило, при гиперлактацидемии массовое соотношение лактата и пирувата в крови до приема пищи превышает 0,35:1. Гиперлактацидемию можно наблюдать при множестве приобретенных состояний, в том числе инфекциях, ускоренном катаболизме, дисфункции органов и ишемии ткани, а также при некоторых наследственных нарушениях метаболизма. Гиперлактацидемия является обычным симптомом заболевания в педиатрии. Кетонурия, гиперлактацидемия и гипераммониемия, а также патологические уровни пирувата, глюкозы, газов крови, электролитов и pH являются важными показателями метаболического состояния пациента.

Существует необходимость в питательном препарате, добавке или схеме диеты для профилактики или лечения нарушений метаболизма, связанных с повышенными концентрациями кетоновых тел и/или лактата в крови, и/или конечных продуктов гликирования, и/или продуктов Майяра в ткани млекопитающего. Предпочтительно, потребление питательного препарата или добавки должно быть легко осуществимо вследствие их приятных органолептических свойств, это должно соответствовать повседневному образу жизни и приему пищи/питья, а также не должно обладать нежелательными побочными эффектами.

Новорожденные младенцы и особенно преждевременно родившиеся дети часто страдают от недостаточного развития метаболических систем, которым необходимо за короткое время приспособиться к новому режиму питания. В течение первых нескольких суток и даже недель в организме этих детей происходят резкие изменения, например, относящиеся к экспрессии ферментов, функциональной активности органов, например, печени, поджелудочной железы, кишечника и почек, а также к содержимому кишечника. Когда образ питания не приспособлен к их метаболическим возможностям, можно наблюдать нарушения и заболевания, такие как патологически высокие или низкие уровни лактата, кетоновых тел, аммиака и pH в крови, что часто требует медицинского вмешательства.

Также кетоны могут образовываться при потреблении больших количеств липидов или избытка аминокислот с разветвленной цепью. В частности, кетоны могут образовываться при потреблении полноценных питательных смесей, в которых липиды обеспечивают более чем 40 процентов калорий для взрослых людей или даже более чем 52% калорий для недоношенных детей. Сходная проблема возникает, если в полноценных питательных смесях велико количество аминокислот с разветвленной цепью, например, более чем 24 г/100 г аминокислот или даже более чем 26 г. Полноценные питательные продукты для взрослых людей обеспечивают более чем 80 г белка и более чем 1800 ккал на суточную дозу. Для недоношенных детей полноценное питание обеспечивает 6 г белка и 225 ккал энергии на суточную дозу.

В данной области была описана обратная зависимость общего количества кетоновых тел в крови и концентраций аланина. Nosadini, R. et al. опубликовали в Biochem J (1980), 190, 323-332 исследование на модели крыс, в котором показано, что уровни кетоновых тел в крови снижались после потребления высоких доз аланина. Их положительный эффект был частично объяснен повышенной доступностью оксалоацетата, который в свою очередь, как было предположено, приводит к повышенному образованию цитрата и сниженной доступности внутримитохондриального ацетил-KoA для кетогенеза.

Этот эффект был частично воспроизведен посредством использования очень высоких доз аспартата, 6 ммоль (=0,69 г) на кг массы тела в час, у голодавших 48 часов крыс, тогда как половина дозы не привела к какому-либо значительному воздействию на концентрации кетоновых тел в крови. Очевидно, что у людей с массой 70 кг эквивалентные дозы, составляющие приблизительно 193 г аспартата в сутки, значительно нарушают потребление обычной пищи и ставят высокие требования в отношении желания пациента следовать предписаниям.

Сущность изобретения

Было открыто, что высокие количества эквивалентов аспартата в сочетании с витамином B12 и/или биотином, более предпочтительно - эквивалентов аспартата в сочетании с витамином B12 и биотином, особенно при относительном отсутствии эквивалентов глутамата, улучшают метаболизм кетоновых тел и/или лактата в организме млекопитающего, особенно при заболеваниях или травматических состояниях. В результате могут быть снижены уровни кетоновых тел и лактата и нормализована нефизиологически высокая кислотность.

Таким образом, цель изобретения состоит в обеспечении питательной или фармацевтической композиции для энтерального применения для лечения и/или профилактики нарушенного метаболизма кетонов и лактата, т.е. повышенных концентраций кетоновых тел, лактата и/или других органических кислот и/или недостаточного гомеостаза pH, особенно повышенных концентраций кетоновых тел и/или лактата в крови млекопитающего, в частности при заболевании, травматическом состоянии или состоянии метаболического стресса у млекопитающего, где композиция содержит высокие количества эквивалентов аспартата в сочетании с витамином B12 и/или биотином, предпочтительно при относительном отсутствии эквивалентов глутамата.

Под “повышенными концентрациями кетоновых тел и/или лактата” и “нарушенным метаболизмом кетонов и лактата” понимают концентрации кетоновых тел, включая ацетоацетат, ацетон и β-гидроксимасляную кислоту, составляющие более чем 0,5 ммоль/л крови, а также концентрации лактата более чем 2 ммоль/л крови.

Предпочтительно, композиция содержит белковую фракцию, включающую по крайней мере 10,8% масс. эквивалентов аспартата от общей массы белковой фракции.

Предпочтительно, по крайней мере часть эквивалентов аспартата обеспечивают посредством источника аспартата, содержащего по крайней мере 12,0% масс., предпочтительно – по крайней мере 12,3% масс. эквивалентов аспартата. Предпочтительно, белковая фракция дополнительно содержит эквиваленты глутамата при массовом соотношении эквивалентов аспартата и эквивалентов глутамата (аспартат:глутамат) от 0,41:1 до 5:1.

Таким источником аспартата, содержащим по крайней мере 12,0% масс., может являться целый белок, белковый изолят, концентрат или гидролизат и/или свободные эквиваленты аспартата. Если содержащий по крайней мере 12,0% масс. источник аспартата представляет собой белок, белковый изолят, концентрат или гидролизат, то предпочтительно его присутствие в количестве 5-100% масс., более предпочтительно – 8-70% масс., еще более предпочтительно – 10-60% масс. белковой фракции. Если присутствует более чем один белок, содержащий по крайней мере 12,0% масс. аспартата, то указанные выше количества относятся к сумме этих белков. В случае формирования источника аспартата из свободных эквивалентов аспартата, то они, предпочтительно, присутствуют в количестве 0,2-9% масс., более предпочтительно – 0,5-6% масс.

Также целью изобретения является обеспечение композиции для энтерального применения, содержащей 15-22% калорий белковой фракции и 25-50% калорий фракции углеводов, для указанного выше использования, где белковая фракция содержит 10,8-30% масс. эквивалентов аспартата от общей массы белковой фракции, и где композиция дополнительно содержит по крайней мере одно из витамина B12 и биотина.

Следующей целью изобретения является обеспечение способа профилактики или лечения повышенных концентраций в крови кетоновых тел, лактата и/или других органических кислот и/или недостаточного гомеостаза pH, особенно повышенных концентраций кетоновых тел и/или лактата у млекопитающего, при необходимости этого, где способ включает введение указанному млекопитающему питательной или фармацевтической композиции по изобретению для энтерального применения.

Подробное описание изобретения

Аспартат, глутамат

Такие аминокислоты как аспарагиновая кислота, аспарагин и глутаминовая кислота, а также глутамин, не считают незаменимыми аминокислотами для млекопитающих, поскольку организм млекопитающего обладает метаболической возможностью синтеза этих аминокислот при необходимости. Физиологический активный изомер представляет собой L-форму, а эндогенные аминокислоты, как правило, находятся в равновесии со своими кетоаналогами - оксалоацетатом (для аспартата) и альфа-кетоглутаратом (для глутамата). Аспарагин и глутамин могут гидролизоваться в организме до аспартата и глутамата, соответственно, с высвобождением аммонийной группы при взаимодействии с ферментами аспарагиназой и глутаминазой, соответственно. В некоторых случаях аспартат и глутамат рассматривают как нейротоксины.

При использовании обычных способов анализа на предмет содержания аминокислот аспарагин и глутамин легко гидролизуются, и поэтому в аминокислотных композициях белков часто указывают не отдельное количество аспарагина, а вместо этого указывают количество для суммы аспарагина и аспартата. То же относится к глутамину.

В целях этого документа “эквиваленты аспартата” определяют как компоненты, способные высвобождать L-аспартат в организме, непосредственно или после переваривания, всасывания и метаболического преобразования печенью в случаях, когда эквивалент потребляли пероральным или энтеральным способом, например, посредством питания через зонд. Примеры эквивалентов аспартата представляют собой белки или пептиды, содержащие L-аспарагиновую кислоту и/или L-аспарагин, свободные аминокислоты, синтезированные или экстрагированные из природных веществ, свободные аминокислоты в форме солей, например, солей с ионами металлов, таких как натрий, калий, цинк, кальций, магний, или с другими соединениями, такими как другие аминокислоты, карнитин, таурин, или с четвертичными соединениями аммония, такими как холин или бетаин, эстерифицированные формы аминокислот, например, те соединения, которые содержат ацильную группу, связанную с одной из групп карбоновой кислоты, или сложные эфиры, получаемые из органических молекул, таких как пировиноградная кислота, а также производные свободных аминокислот, в которых алкильная или ацильная группа присоединена к первичному атому азота. Таким образом, эквиваленты аспартата содержат любое соединение формулы R¹-NH-CH(COR²)-[CH₂]_n-CO-OR³ или R¹-NH-CH(COR²)-[CH₂]_n-CO-NHR³, где n=1, R¹ представляет собой H, (замещенный) алкил или ацил (в том числе C-пептидил), R² представляет собой OH, OR³, NHR³ или N-пептидил, а R³ представляет собой H, (замещенный) алкил или ацил, а также анионные или катионные соли и цвиттер-ионы. То же относится к эквивалентам глутамата, за исключением того, что n=2. Предпочтительно, пептиды получают гидролизом исходного белка. Кетоаналоги оксалоацетата и его производные являются менее приемлемыми формами для включения в питательный продукт вследствие могущих возникать технологических проблем (с обработкой) и проблем со стабильностью.

Дозы указывают в граммах L-аспарагиновой кислоты. Эквивалентные дозы альтернативных компонентов можно вычислять с использованием того же молярного количества и поправки на молекулярную массу альтернативного компонента. При расчетах для остатков в пептидах и белках делают поправку на отсутствие молекулы воды в аминокислотной цепи. Все эквиваленты вносят вклад в общую массу в своей полной, т.е. гидролизованной форме, включая молекулу воды.

“Эквиваленты глутамата” определяют сходным образом, как в случае с эквивалентами аспартата. Они включают белки или пептиды, содержащие L-глутаминовую кислоту и/или L-глутамин, свободные аминокислоты, глутамат и глутаминовую кислоту, синтезированные или экстрагированные из природных веществ, свободные аминокислоты в форме солей и т.д. Также приемлемыми формами являются N-ацетилглутамин и N-ацетилглутамат. Во всем описании и формуле изобретения дозы указаны в граммах L-глутамина, для эквивалентов сделана поправка на отсутствие молекулы воды в случае пептидных и белковых компонентов.

Количества эквивалентов аспартата и глутамата рассчитывают на основе общей питательной или фармацевтической композиции. В случае композиции, состоящей из различных частей, количества этих эквивалентов в различных частях следует суммировать.

На протяжении этого документа подразумевают, что “свободные эквиваленты аспартата” или “свободные эквиваленты глутамата” содержат аспартат, аспарагин, глутамат и глутамин и их свободную кислоту, а также их анионные формы и соли, такие как соли щелочных металлов, соли щелочноземельных металлов, соли аммония, замещенные соли аммония и цвиттер-ионные частицы; кислоты безразлично называют по названию их кислоты или по названиям их анионов, например, аспарагиновая кислота или аспартат и глутаминовая кислота или глутамат, соответственно. Также свободные эквиваленты аспартата и свободные эквиваленты глутамата включают дипептиды, содержащие по крайней мере одну молекулу аспартата и глутамата, соответственно. Дипептиды служат в качестве источника аспартата и глутамата и не должны обладать независимым биологическим действием в диапазоне концентраций, в которых их используют.

Однако вместо L-аспарагина или его производных предпочтительно использование L-аспарагиновой кислоты или ее производных для предотвращения получения нежелательных побочных продуктов в ходе обработки, в частности, когда эквиваленты аспартата включены в свободном виде, т.е. не в виде олиго- или полипептида. Приемлемыми формами L-аспарагиновой кислоты являются соли металлов, таких как натрий, калий, кальций, цинк и магний, или других аминокислот, таких как L-лизин и L-гистидин.

Количество солей аспартата не должно превышать 9% масс., предпочтительно – менее чем 6% масс. питательного препарата, а в частности количество каждой отдельной соли аспартата не должно превышать 4,8% масс. в случае введения пациенту белковой фракции в жидком виде для предотвращения электролитного дисбаланса. Например, количество калия обычно составляет менее чем 400, предпочтительно – 50-250, а наиболее предпочтительно – 100-180 мг на 100 мл. Как правило, количество магния составляет менее чем 200 мг, предпочтительно – 10-120, а наиболее предпочтительно – 12-80 мг на 100 мл. Также приемлемы, хотя и не являются предпочтительными вариантами осуществления, дипептиды, содержащие одну или несколько молекул аспарагиновой кислоты. Кроме того, альтернативным источником являются растительные экстракты, такие как экстракты сахарного тростника, особенно экстракты, богатые аспартатом и бетаином, или экстракты картофеля. При по крайней мере частичном гидролизе фракция аспартата становится более быстро доступной пациенту.

Количество эквивалентов аспартата можно дополнительно увеличивать вследствие его важности в противодействии нарушениям, связанным с повышенными концентрациями кетоновых тел, лактата и органических кислот в крови, однако белковая фракция должна содержать не более чем 95% масс. Предпочтительно, белковая фракция содержит по крайней мере 10,8% масс. аспартата, предпочтительно – 11,0-70% масс., более предпочтительно - 11,5-50% масс., еще более предпочтительно - 11,8-45% масс., даже более предпочтительно - 12,0-40% масс., а наиболее предпочтительно - 12,5-36% масс., в частности 12,8-30% масс., более конкретно – менее чем 25% масс. эквивалентов аспартата от массы белковой фракции. Особенно предпочтительна белковая фракция, содержащая более чем 13,0% масс. или даже более чем 14,0% масс. эквивалентов аспартата.

Предпочтительно, белковая фракция по изобретению содержит фракцию аспартата, которая быстро переваривается и всасывается и поэтому доступна в организме. Это можно достигать включением по крайней мере части эквивалентов аспартата в форме, которая быстро проходит желудок и не предъявляет высокие требования к активности пищеварительных ферментов, таких как пепсин, трипсин и химотрипсин. Таким образом, в одном из вариантов осуществления предпочтительно, чтобы по крайней мере часть, предпочтительно – по крайней мере 0,2% масс., более предпочтительно - по крайней мере 0,5% масс., еще более предпочтительно - по крайней мере 0,7% масс., а наиболее предпочтительно - по крайней мере 1,0% масс., в частности по крайней мере 1,5% масс. эквивалентов аспартата представляли собой свободные эквиваленты аспартата и/или дипептиды, содержащие по крайней мере одну молекулу эквивалентов аспартата.

Кроме того, белковая фракция по изобретению предпочтительно содержит 0,2-30% масс. эквивалентов глутамата, предпочтительно – в количестве 2,0-25,0% масс., более предпочтительно – 4,0-22,0% масс., еще более предпочтительно – 5,0-22,0% масс., а наиболее предпочтительно – 8,0-21,0% масс., в частности 10,0-20,5% масс. от массы белковой фракции. Предпочтительно, в некоторых случаях белковая фракция содержит 12,0-18% масс. эквивалентов глутамата.

Относительно высокое массовое соотношение эквивалентов аспартата (аспартат) и эквивалентов глутамата (глутамат) обладает благоприятным эффектом по изобретению. В особенности, массовое соотношение эквивалентов аспартата и эквивалентов глутамата имеет большое значение в случае продуктов для младенцев и детей. Поэтому белковая фракция имеет массовое соотношение аспартат:глутамат от 0,41:1 до 5:1, предпочтительно – от 0,45:1 до 4:1, более предпочтительно – от 0,50:1 до 3:1, в частности от 0,53:1 до 2:1. В другом варианте осуществления, особенно в тех случаях, когда продукт преимущественно содержит белки на основе сои, предпочтительно - более чем 50% масс., более предпочтительно – более чем 60% масс., наиболее предпочтительно – более чем 70% масс. белковой фракции, предпочтительно даже более высокое массовое соотношение аспартат:глутамат. В таком случае белковая фракция предпочтительно имеет массовое соотношение эквивалентов аспартата и эквивалентов глутамата, предпочтительно составляющее от 0,58:1 до 2:1, предпочтительно – в диапазоне 0,59:1 – 1,8:1, более предпочтительно – 0,60:1 – 1,6:1, еще более предпочтительно – 0,62 – 1,4:1, а наиболее предпочтительно – в диапазоне 0,70:1 – 1,2:1.

Очевидно, что более хорошие результаты получают, когда становится более высокой степень, в которой удовлетворены критерии, установленные для продукта по изобретению. В частности, это справедливо для общей композиции аминокислот и для включения источника эквивалентов аспартата, который становится более быстро доступным потребителю продукта в сравнении с фракцией глюкозы.

Биотин

Подразумевают, что биотин также включает свои эквиваленты, т.е. все вещества, повышающие уровни D(+) биотина в плазме крови. Приемлемыми источниками являются кислая форма D-биотина (витамин H) и его биологически и технологически приемлемые соли или сложные эфиры. Количества эквивалентов биотина можно вычислять с использованием того же молярного количества бициклического соединения биотина. Предпочтительно использовать формы D-биотина пищевой категории.

Приемлемые дозы биотина для энтерального применения находятся в диапазоне 10-20000 мкг в сутки. Предпочтительно, дозы биотина составляют 50-20000 мкг в сутки, предпочтительно - 70-2000, более предпочтительно – 100-1000 мкг/сутки для детей старше 11 лет и взрослых, и 10-500, предпочтительно – 15-250, более предпочтительно – 18-150 мкг для детей младшего возраста. Для недоношенных детей необходимо 6-200, предпочтительно – 8-100, более предпочтительно – 9-50 мкг на суточную дозу. В случаях, когда заболевание носит хронический характер, а продукт для энтерального применения потребляют на ежесуточной основе, как, например, делают многие страдающие диабетом типа II люди для профилактики или лечения повышенных уровней кетонов в плазме, количества биотина предпочтительно составляют 50-1000, более предпочтительно – 70-500, еще более предпочтительно – 80-300 мкг в сутки для детей старше 11 лет и взрослых, и 10-200, более предпочтительно – 15-150, еще более предпочтительно – 18-100 мкг для детей младшего возраста в сутки. Предпочтительно, в острых случаях, таких как ацидоз, количества являются более высокими. Например, для детей старше 11 лет и взрослых необходимо 300-20000, предпочтительно – 360-2000, более предпочтительно – 420-1000 мкг на суточную дозу. Для детей младшего возраста и грудных детей необходимо 40-500, предпочтительно – 50-250, более предпочтительно – 60-150 мкг. Недоношенным детям следует вводить 9-200, предпочтительно – 12-100, а более предпочтительно – 15-50 мкг на суточную дозу.

Предпочтительно, композиция содержит биотин в количестве 10-10000 мкг, предпочтительно – 15-2000 мкг, более предпочтительно – 20-1000 мкг на кг, в частности 50-500 мкг на кг композиции.

Открыто, что биотин в количествах по изобретению в течение короткого времени снижает уровни кетоновых тел в плазме крови, уровни продуктов AGE и продуктов Майяра в ткани и степень ацидоза, например, молочного ацидоза, а также кетонового ацидоза, и нормализует профиль липидов, в частности уровни холестерина в плазме.

Витамин B12

Витамин B12 можно обеспечивать с использованием приемлемых источников, таких как синтетический цианокобаламин, метилкобаламин, аденозилкобаламин и гидроксилкобаламин, например, получаемых из изолятов органов, в частности печени, например, водный концентрат лизированных гепатоцитов сельскохозяйственных животных, например, свиньи, коровы, цыпленка, с концентрацией более чем 75 мкг кобаламинов в 100 мл экстракта.

Предпочтительно, композиция содержит витамин B12 в количестве 2,5-500 мкг на кг композиции, более предпочтительно – 4-100 мкг, а еще более предпочтительно – 8-50 мкг на кг композиции.

Если продукт следует вводить индивидуумам в возрасте 3-50 лет и при отсутствии желудочных/кишечных проблем или кистозного фиброза, то для способствования доступности витамина B12 полезно сбраживать продукт после получения, используя культуру Lactobacillus, в частности Lactobacillus acidophilus и/или L. bifidus.

Белковая фракция; профиль аминокислот

В рамках описания и формулы изобретения “белковая фракция” определена как сумма всех белков, пептидов и аминокислот в продукте, а под белком также понимают белковый изолят, концентрат и/или гидролизат. Белковая фракция эффективна, когда она удовлетворяет следующим критериям:

Кроме условий в отношении количеств эквивалентов аспартата и глутамата, количество незаменимых аминокислот в белковой фракции, таких как метионин, аминокислоты с разветвленной цепью – валин, лейцин и изолейцин, а кроме того, лизин, тирозин, фенилаланин, гистидин, треонин и триптофан, которое становится доступным организму млекопитающего после переваривания белковой фракции, должно предоставлять достаточные количества для обеспечения анаболизма и надлежащего функционирования организма.

В частности, было открыто, что особо важны количества L-метионина и L-лизина, а также L-лейцина. За исключением случая, когда у пациента наблюдается опухолевый рост, количество L-метионина предпочтительно составляет 1,5-4% масс., а более предпочтительно – 1,7-3,3% масс. белковой фракции. Кроме того, сумма количеств L-метионина и L-цистеина в белковой фракции предпочтительно составляет более 2,7% масс., более предпочтительно – более 2,9% масс., а наиболее предпочтительно – 3,5-8% масс. белковой фракции. В случае, когда у пациента наблюдается общая резистентность к инсулину и/или гипергликемия, а также опухолевый рост, предпочтительно, чтобы в белковую фракцию не добавляли L-метионин.

Страдающие пропионовой ацидемией пациенты не переносят высокие количества изолейцина, валина, метионина и треонина, которые при питании катаболизируются до пропионовой кислоты. С использованием продукта по изобретению можно увеличивать переносимое количество. Соответственно, общее количество этих аминокислот в белковой фракции составляет более 10, предпочтительно – 12-30, более предпочтительно – 16-26% масс. белковой фракции. Тот же критерий справедлив для продуктов, используемых индивидуумами, которые страдают метилмалоновой ацидемией.

Предпочтительно, количество L-лизина составляет 5,5-15, более предпочтительно – 6,6-12, а наиболее предпочтительно – 7,1-11% масс. белковой фракции. Однако если его следует вводить индивидуумам, страдающим глутаровой ацидемией, то количества лизина должны быть ниже 7% масс., предпочтительно – 5,5-6,9% масс. белковой фракции. В этом случае уровни триптофана должны быть ниже 1,7, предпочтительно – 1,3-1,6% масс. белковой фракции.

Для предотвращения значительного высвобождения инсулина после введения, концентрации аргинина, глицина и фенилаланина в белковой фракции должны быть относительно низкими.

Предпочтительно, количество аргинина составляет менее чем 7,9% масс., более предпочтительно – менее чем 7,8% масс., еще более предпочтительно – менее чем 7,0% масс., а наиболее предпочтительно – менее чем 6,0% масс. белковой фракции. Как правило, соотношение L-аргинина и L-лизина в продукте составляет 0,4:1 – 1,43:1, предпочтительно – 0,5:1 – 1,40:1, а в случае продуктов, которые следует вводить грудным детям, соотношение особенно предпочтительно составляет 1:1 – 1,40:1. Предпочтительно, для достижения максимального эффекта и сбалансированного профиля аминокислот отношение эквивалентов аспартата к L-аргинину в продукте составляет более чем 1,4, более предпочтительно – 1,5-5, наиболее предпочтительно – 1,6-3,0.

Предпочтительно, количество L-глицина составляет более чем 3,5, предпочтительно – от 3,6 до 4,5% масс., а наиболее предпочтительно – менее чем 4,2% масс. белковой фракции. Предпочтительно, массовое соотношение аспартат/глицин находится в диапазоне 2,8:1-100:1, а соотношение аспартат/фенилаланин находится в диапазоне 2,4:1-100:1. В частности, количество L-серина должно превышать количество L-глицина по крайней мере в 1,5 раза. Предпочтительно, соотношение L-серин/L-глицин составляет более чем 2,0:1, а более предпочтительно – по крайней мере 2,3:1. Это можно достигать добавлением белков, содержащих много L-серина в сравнении с L-глицином, и/или добавлением синтетического L-серина или содержащих L-серин дипептидов.

Предпочтительно, количество L-фенилаланина составляет менее чем 5,6% масс., а более предпочтительно – менее чем 5,3% масс. белковой фракции. Аспартам представляет собой неприемлемый источник аспартата, в том числе вследствие своей чрезмерной сладости.

Количество лейцина в белковой фракции продуктов по изобретению составляет 7,7-13% масс. Для страдающих изовалериановой ацидемией индивидуумов желательны уровни лейцина ниже 10% масс., предпочтительно – ниже 9,0% масс. Предпочтительно, для имеющих недостаточно развитые и/или нарушенные метаболические функции индивидуумов, таких как грудные дети, недоношенные дети и индивидуумы со значительно нарушенной функцией печени, массовое отношение аспартата к лейцину находится в диапазоне 0,85:1 – 1,5:1, более предпочтительно – 0,88:1 – 1,4:1, еще более предпочтительно – 0,9:1 – 1,1:1, а наиболее предпочтительно – составляет величину в диапазоне 0,95:1 – 1,04:1. Для сохранения сбалансированного количества аспартата и лейцина рекомендовано включать часть количества лейцина в виде альфа-кетоизокапроата. Этот компонент представляет собой превосходный в отношении эффективности и вкуса противоион для таких компонентов, как аминокислоты или орнитин, или бетаин.

Особенно предпочтительно использование белковой фракции, соответствующей уровню эквивалентов аспартата по изобретению, в получении продукта для лечения метаболических нарушений, где белковая фракция дополнительно содержит одно из: a) 7,7-19% масс. суммы всех аминокислот с разветвленной цепью; b) 7,7–9,0% масс. лейцина и 3,6-4,5% масс. глицина; c) 16-26% масс. суммы изолейцина, метионина, валина и треонина; а также d) 5,5-6,9% масс. лизина и 1,3-1,6% масс. триптофана, где количества основаны на массе белковой фракции.

Предпочтительно, количество L-гистидина составляет 2,3-4, а более предпочтительно – 2,5-3,2% масс. белковой фракции. Как правило, количество аланина в белковой фракции составляет 4,8-8, предпочтительно – 5,1-7,5, а более предпочтительно – 5,3-7,0% масс.

Для благоприятного действия в продукт можно включать содержащие гуанидиногруппу органические молекулы. Однако рекомендовано не включать свободный аргинин или его эквиваленты, такие как соли или небольшие пептиды, содержащие L-аргинин. Вместо этого можно включать низкие количества гуанидинацетата или 3-гуанидинпропионата, например, в количествах менее 2 г на суточную дозу, а предпочтительно – в количествах 0,1-1 г на суточную дозу. В случае жидкого продукта 3-гуанидинпропионат является превосходным источником, а его концентрация обычно составляет 0,005-0,05% масс. Соответственно, предпочтительно не включать или включать только относительно низкие количества креатина таким образом, чтобы массовое соотношение креатин/эквиваленты аспартата в белковой фракции составляло менее чем 0,2:1, предпочтительно – даже менее чем 0,1:1, более предпочтительно – даже менее чем 0,5:1 для предотвращения возможных разрушающих воздействий креатина на некоторые ферменты каскада реакций транс-сульфирования. Важен тот факт, что продукт должен воздействовать на некоторые вторичные побочные эффекты гипергликемии и/или резистентности к инсулину, такие как некоторые сосудистые нарушения, например, гипертензия и эректильная дисфункция.

В качестве источника метионина можно использовать синтетический L-метионин, его соли, например, соли щелочных металлов, кальция, магния, цинка или органических кислот, таких как лимонная кислота или яблочная кислота, или аминокислот, таких как аспарагиновая кислота. Предпочтительно использование формы, которая обладает более хорошим вкусом, чем синтетический L-метионин. Приемлемые формы представляют собой ацилированный метионин, например, N-ацетилметионин, как было описано в патенте EP 0758852 и патенте США 1560000, а также аналоги метионина, как описано в патенте США 5430064. Соответственно, небольшое количество метионина можно добавлять в виде комплекса метионината цинка. Для предотвращения превышения общей дозы цинка более 100 мг в сутки количество метионината цинка должно быть ниже 1% масс. белковой фракции.

Варианты осуществления

В одном из вариантов осуществления изобретения питательный или фармацевтический препарат содержит белковую фракцию из первого, богатого аспартатом источника, т.е. белка, белкового концентрата, изолята или гидролизата, или даже свободных эквивалентов аспартата, где первый, богатый аспартатом источник содержит более чем 12,0% масс., предпочтительно – 12,3% масс. эквивалентов аспартата, а также богатый аспартатом второй источник, отличный от первого источника. Второй источник эквивалентов аспартата может представлять собой другой белок, предпочтительно содержащий по крайней мере 7,8% масс., более предпочтительно – по крайней мере 8,0% масс., еще более предпочтительно – по крайней мере 9,0% масс., более предпочтительно – по крайней мере 10,0% масс., даже более предпочтительно – по крайней мере 10,5% масс. эквивалентов аспартата. Выбор свободных эквивалентов аспартата в качестве первого источника особенно предпочтителен в случае, когда необходимо быстрое всасывание аспартата из пищи в кровь. Другими предпочтительными вариантами первого, богатого аспартатом источника являются обогащенная лактальбумином сыворотка и белок картофеля.

Предпочтительно, чтобы препарат содержал по крайней мере два белка. Полагают, что для удовлетворения в одно и то же время всем указанным выше питательным критериям наиболее приемлемым является сочетание белка растительного происхождения и белка животного происхождения. Кроме того, полагают, что вкус получаемого таким образом источника белка намного лучше, чем при использовании белков, которые содержат только белок растительного происхождения. Также использование сочетания белка растительного происхождения и белка животного происхождения предоставляет возможность быстрой доступности эквивалентов аспартата, особенно в случае, когда по крайней мере один из белков частично гидролизован. Если белок частично гидролизован, то предпочтительно, чтобы он являлся белком растительного происхождения, особенно в случае жидкого препарата, тогда как белок животного происхождения может быть не гидролизован или лишь незначительно гидролизован для повышения растворимости белка, а также для получения жидкости, устойчивой и в течение обработки, в частности в течение нагревания. Соответственно, степень гидролиза предпочтительно составляет 5-70%, более предпочтительно – 8-60%, наиболее предпочтительно – 11-50%. Предпочтительно, массовое соотношение белка растительного происхождения и белка животного происхождения составляет от 4:1 до 1:4, более предпочтительно – от 3:1 до 1:3, наиболее предпочтительно - от 2:1 до 1:2.

В таблице 1 представлены некоторые сравниваемые данные, объясняющие различия между белковой композицией по изобретению и отдельными известными в данной области белками.

Таблица 1
Аминокислотная композиция из общепринятых ингредиентов (% масс. белковой фракции) Соя Сыворотка^# EWP^# Молоко^# Казеин Горох Картофель Изобретение Изобретение (необязательно) Эквиваленты аспартата 11,8 10,4 9,9 8,0 7,8 8,4-11^S 21 10,8-30 Эквиваленты глутамата 20,5 18,2 15,3 22,7 25,0 15,1 22,5 0,2-30 Массовое соотношение аспартат/глутамат 0,57 0,57 0,64 0,35 0,31 0,55-0,73 0,93 0,41-5 L-лизин 5,6 9,2 6,5 8,8 10,2 9,3 6,4 5,5-1,5 L-метионин 1,6 1,9 4,3 2,7 3,3 1,5 1,5 1,5-4 L-аргинин 7,8 3,0 6,2 3,6 4,0 16 5,9 1,0-7,9 L-глицин 4,4 1,9 4,7 2,1 2,0 2,6 5,9 1,0-4,5 L-фенилаланин 5,5 3,2 6,9 5,1 5,6 6,1 4,9 3,2-5,6 L-гистидин 2,5 1,6 2,3 3,0 3,2 3,4 2,0 2,3-4 L-лейцин 7,7 10,4 8,4 10,2 10,5 7,5 5,7 7,7-13 # сыворотка представляет собой массу белка деминерализованной сыворотки из коровьего молока;
EWP = белок из яичного белка;
молоко означает коровье молоко;
$ уровни аспартата зависят от типа видов (см., например, Souci, Fachmann и Kraut в Food composition and Nutritional Tables, 6^th ed, Stuttgart, 2000) и способа выделения белка.

Когда оптимальную композицию аминокислот, как описано в таблице 1, используют в продуктах для индивидуумов, страдающих наследственным нарушением метаболизма, то важно чтобы присутствующий в продукте остаток аминокислот удовлетворял специфическим питательным потребностям этого конкретного типа пациентов. Например, если продукт использует индивидуум, страдающий болезнью кленового сиропа, то продукт должен содержать низкие количества аминокислот с разветвленной цепью, например, менее чем 20% масс. белка, например, 7,7-19% масс.

В белковой фракции по изобретению можно эффективно использовать некоторые необработанные вещества. Сыворотка, соя, люпин, картофель, мясо, печень, рыба, белая фасоль, лимская фасоль, чечевица, голубиный горох, некоторые другие виды гороха, такие как желтый канадский горох, и фасоль мунго содержат относительно высокие уровни белков, которые относительно богаты эквивалентами аспартата в сравнении с эквивалентами глутамата. Можно использовать специфические фракции сыворотки молока любых млекопитающих, в частности коровы, буйвола, лошади, козы, овцы и верблюда, при условии, что фракции удовлетворяют указанным выше критериям. Из практических соображений и вследствие своей благоприятной аминокислотной композиции в качестве исходного вещества в большинстве случаев особенно приемлема сыворотка из коровьего молока, например, сладкая сыворотка, получаемая после производства сыра, или кислая сыворотка. Последняя представляет собой особенно приемлемый источник вследствие отсутствия гликомакропептида. Необработанная сыворотка из коровьего молока содержит множество белков, таких как бета-лактоглобулин, иммуноглобулины, лактоферрин, бычий сывороточный альбумин, альфа-лактальбумин и некоторые другие. В целях изобретения можно выгодно использовать чистый альфа-лактальбумин, а также фракции сыворотки, содержащие более чем 20% суммы этих белков, и предпочтительно – 30-90% масс., а наиболее предпочтительно – 33-70% масс. Особо приемлемые белки сыворотки представляют собой обогащенные α-лактальбумином сывороточные белки с содержанием эквивалентов аспартата по крайней мере 12% масс. и соотношением аспартат:глутамат по крайней мере 0,58, как представлено в качестве примера в таблице 2.

Таблица 2
Примеры аминокислотной композиции из двух приемлемых фракций сыворотки коровьего молока для использования в продуктах по изобретению LP^$ a-сыворотка^# эквиваленты аспартата 12,3 13-13,5 эквиваленты глутамата 21,2 16,2 массовое соотношение аспартат:глутамат 0,58 0,80-0,83 L-лизин 10,7 9-10,1 L-метионин 2,4 1,6 L-аргинин 3,0 1,8 L-глицин 2,2 2,1 L-фенилаланин 3,7 3,3-3,8 L-гистидин 1,6 2,4 L-лейцин 11,8 12,1 ^#a-сыворотка представляет собой специфическую фракцию сыворотки, выделенную из коровьего молока и обогащенную альфа-лактальбумином;
^$LP обозначает коммерчески доступную фракцию сыворотки, обогащенную альфа-лактальбумином.

Белок картофеля представляет собой особо приемлемую форму быстро доступного аспартата, и при его включении в сухие продукты гидролиз как таковой не нужен. Однако в жидких продуктах его следует гидролизовать для повышения его растворимости. То же относится к легко расщепляемым белкам, таким как мясные продукты в нежирных питательных продуктах. Особо приемлемы белки мяса или печени, такие как белки с содержанием эквивалентов аспартата от 8,5 до 11% масс. и соотношением аспартат:глутамат от 0,55 до 0,9.

Предпочтительно, препарат по изобретению содержит белок животного происхождения, выбранный из мяса, молочной сыворотки или печени, и второй белок из растений, выбранный из сои, люпина, гороха, в частности голубиного гороха, фасоли, в частности белой фасоли, лимской фасоли, чечевицы или фасоли мунго, а также картофеля. Особенно предпочтительно, белковая фракция содержит гидролизат или концентрат сои или молочный продукт. Под молочным продуктом понимают белковую фракцию, содержащую по крайней мере 80% масс. белков молока, таких как белки, выделенные из молока коровы, буйвола, верблюда, лошади, козы и овцы. Две главных белковых составляющих молока представляют собой сыворотку (20% масс.) и казеин (80% масс.). Такой гидролизат или концентрат соевого белка или молочный продукт с несбалансированным профилем незаменимых аминокислот можно обогащать эквивалентами аспартата, используя незначительные количества богатого аспартатом белка, например, белка гороха, белка картофеля или альфа-лактальбумина. Предпочтительно, количество такого второго белка составляет менее чем 70% масс., более предпочтительно – менее чем 40% масс., еще более предпочтительно – менее чем 30% масс., а наиболее предпочтительно – менее чем 20% масс. белковой фракции.

Некоторые из исходных ингредиентов, содержащие белковую фракцию, которая удовлетворяет требованиям по изобретению, богаты антипитательными факторами, такими как гемаглютинины, фитиновая кислота, таннины, флавоноиды и ингибиторы протеаз. Предпочтительно, количества этих компонентов в белковых фракциях должны быть очень низкими, что можно достигать использованием приемлемых способов выделения, отдельно или в сочетании с тепловой обработкой (так называемым “поджариванием”), как описано в данной области. Для обеспечения включения в продукт быстро доступного источника аспартата важно, чтобы количество ингибиторов протеаз было низким, в частности, в случае включения в качестве эквивалентов аспартата целых белков или незначительно гидролизованных белков. Например, количество ингибиторов протеаз можно количественно определять как остаточную активность ингибирования трипсина (TIA) или как концентрацию ингибиторов Боумана-Бирка с использованием известных в данной области способов. Общепринятые уровни составляют менее 0,12 г, предпочтительно – менее 0,06 г, более предпочтительно – менее 0,02 г, а наиболее предпочтительно – менее 0,007 г на кг белковой фракции. В частности, уровень ингибиторов химотрипсина должен быть ниже 0,01, предпочтительно – ниже 0,004 на кг белковой фракции. Количество соответствующим образом обработанных изолятов соевого белка составляет 1-6 TIA на г белковой фракции.

Посредством смешивания нескольких белковых фракций из указанных ингредиентов можно получать профиль аминокислот, который удовлетворяет критериям, установленным по изобретению для полноценного питания. В определенном варианте осуществления изобретения предпочтительны смеси соевого белка и синтетических аминокислот или соевого белка и специфических белков сыворотки, в частности обогащенных альфа-лактальбумином белков сыворотки.

Предпочтительно, в случае отсутствия включения в продукт свободной L-аспарагиновой кислоты или ее солей по крайней мере один из белков является гидролизованным, хотя важная часть общего белка из соображений вкуса должна оставаться целой. Соответственно, как правило, 30-95% масс. белковой фракции является целой, предпочтительно – 40-92, более предпочтительно – 50-89% масс., еще более предпочтительно – по крайней мере 60% масс., а особенно по крайней мере 70% масс. белковой фракции. Как описано выше, предпочтительно, чтобы гидролизованным являлся растительный источник белка, а не белок животного происхождения, в частности по органолептическим причинам и причинам стабильности продукта, например, в течение тепловой обработки и/или срока хранения. Например, установленным критериям удовлетворяет белковая фракция, получаемая смешиванием 95% масс. изолята соевого белка и 2% масс. L-аспартата, а также 1% масс. L-лизина и 1% масс. L-метионина.

В некоторых вариантах осуществления предпочтительно использование крупной фракции изолята или гидролизата соевого белка. Однако предпочтительно использование менее чем 92% масс. изолята соевого белка, обеспечивающего приблизительно 10% масс. эквивалентов аспартата, предпочтительно – менее чем 90% масс. изолята соевого белка, а еще более предпочтительно – даже менее чем 85% масс. изолята соевого белка. Затем белковую фракцию обогащают до необходимого уровня эквивалентов аспартата с использованием не относящегося к сое белка, который содержит по крайней мере 12,0% масс. эквивалентов аспартата или свободных эквивалентов аспартата, являющихся быстро перевариваемыми.

Примеры сочетаний белков, удовлетворяющих критериям по изобретению, представляют собой смесь 83% масс. гидролизованного концентрата соевого белка, 15% масс. гидролизованного, обогащенного альфа-лактальбумином белка сыворотки (как предоставлено Arla) и 0,5% масс. L-метионина, 0,5% масс. L-гистидина и 1% масс. L-серина или смесь 40% масс. сои, 50% масс. белка мяса и 10% масс. белка картофеля, или смесь 50% масс. гидролизованного изолята соевого белка и 48% масс. сывороточной фракции коровьего молока, 0,5% масс. N-ацетилметионина, 0,5% масс. L-гистидина и 1% масс. серина.

Если предпочтительно получать композицию на молочной основе, особенно при лечении грудных детей, страдающих от или имеющих риск развития гипергликемии, резистентности к инсулину или детского ожирения, или диабета, то количество молочных белков или белков молока составляет по крайней мере 50% масс. белковой фракции, предпочтительно - по крайней мере 60% масс., более предпочтительно - по крайней мере 70% масс., а наиболее предпочтительно - по крайней мере 80% масс. белковой фракции. Такую композицию следует обогащать богатым аспартатом источником для получения композиции, удовлетворяющей критериям по крайней мере в отношении массового соотношения аспартат:глутамат по изобретению.

Хотя в качестве метаболического предшественника аспартата после переваривания в желудочно-кишечном тракте могут служить многие компоненты, предпочтительными являются некоторые из этих компонентов. Рекомендованы целые белки из некоторых источников, а также их гидролизаты. Соответственно, белковая фракция предпочтительно содержит пептиды, целые белки и/или их гидролизаты.

Эквиваленты глутамата присутствуют в белках в избытке, как отбирают для удовлетворения требованиям в отношении аминокислот. Однако включение N-ацетилглутамина исключительно эффективно при условии удовлетворения указанным выше требованиям в отношении общей композиции белков и если общее количество N-ацетилглутамина не превышает 50% масс. количества эквивалентов глутамата, предпочтительно – находится в диапазоне 2-40, а более предпочтительно – 5-25% масс. количества эквивалентов глутамата, основываясь на массе белковой фракции. Последнее важно для предотвращения проблем гомеостаза в отношении баланса азота. Однако поскольку это не играет главную роль в случаях гипераммониемии, то в случае диагностирования у пациента гипераммониемии ограничение на фракцию N-ацетилглутамина не накладывают.

Предпочтительно, если в суммарном питании используют белки в сочетании с углеводами, то количество предоставляемого белка должно быть меньше количества перевариваемого углевода. Как правило, количества белка в продуктах, которые рассматривают для использования в качестве полноценного питания, содержат 10-30, предпочтительно – 15-25, а более предпочтительно – 18-22 процента калорий, в частности приблизительно 20 процентов калорий.

Предпочтительно, белковая фракция не содержит или содержит низкие количества казеинов или их гидролизатов, поскольку это неудовлетворительный источник эквивалентов аспартата, и, исходя из целей изобретения, он содержит слишком много эквивалентов глутамата. Предпочтительно, количество составляет менее чем 40% масс., более предпочтительно – менее чем 25% масс. белка, еще более предпочтительно – менее чем 10% масс., а наиболее предпочтительно – менее чем 5% масс.

Для оценки суточного количества ингредиентов питательной композиции, которую следует вводить для достижения благоприятного эффекта на уровни глюкозы, массовые проценты белка в рамках текста могут быть преобразованы в суточную дозу с использованием следующего расчета, предполагая, таким образом, что общее обеспечение пациента энергией составляет приблизительно 2000 ккал/сутки для массы тела 70 кг. Обычная питательная композиция по изобретению содержит приблизительно 20 процентов калорий белковой фракции, и, соответственно, общее количество белковой фракции, вводимой пациенту в сутки, составляет приблизительно 400 ккал, или, в массовом выражении, приблизительно 100 г белковой фракции. Соответственно, суточную дозу можно рассчитывать на основе потребления 100 г белка в сутки, а в качестве примера, необходимое содержание аспартата, например, 12% масс. белковой фракции, соответствует суточной дозе 12 г аспартата. По желанию, эти количества можно изменить в соответствии с фактической массой тела посредством умножения необходимого количества на B/70, где B представляет собой массу тела в килограммах. При расчете оптимальных доз для грудного ребенка можно исходить из обеспечения энергией 560 ккал и содержания белка, составляющего 10 процентов калорий, что приводит к потреблению 56 ккал или 14 грамм белка, а это приводит к умножению необходимого содержания аспартата на коэффициент 0,14 (1/7). Например, необходимое содержание аспартата 12% масс. соответствует суточной дозе 12×0,14=1,68 г. По желанию, эти количества можно приспосабливать к массе тела посредством умножения на B/2, где 2 кг представляют собой массу грудного ребенка, используемую в качестве исходной точки для этих расчетов.

Фракция углеводов

Предпочтительно использование белковой фракции в сочетании по крайней мере с фракцией углеводов. Фракция углеводов в пище должна быть относительно медленно перевариваемой в желудочно-кишечном тракте млекопитающего в сравнении с содержащей эквиваленты аспартата белковой фракцией. Наилучшие результаты получают при использовании продукта, имеющего гликемический индекс ниже 70, а предпочтительно – ниже 55. Это можно эффективно достигать с использованием углеводной фракции, обладающей гликемическим индексом ниже 90, предпочтительно – от 15 до 70, более предпочтительно – от 25 до 55. Посредством гликемического индекса сравнивают немедленный эффект углеводной фракции на уровни глюкозы в плазме в сравнении с глюкозой, принимаемой за величину 100. Способ определения гликемического индекса, в том числе величин для некоторых углеводов, описан в данной области.

Приемлемые источники перевариваемых углеводов могут представлять собой любой экстракт углеводов пищевой категории из клубней или злаков, таких как ячмень, овес, картофель, кукуруза, пшеница, рожь, тритикале, просо, сорго, амарант, рис, сахарный тростник, сахарная свекла, маниока, тапиока и т.д.

Перевариваемая фракция углеводов может содержать два вида углеводов: (i) эквиваленты глюкозы, под которыми понимают полимеры глюкозы, олигомеры глюкозы, содержащие глюкозу дисахариды и саму глюкозу, а также (ii) углеводы, преимущественно содержащие моносахаридные звенья, отличные от глюкозы. Как правило, последняя категория сложна для переваривания в желудочно-кишечном тракте человека. Однако сами моносахариды и некоторые дисахариды часто бывают относительно легки для всасывания и переваривания.

Предпочтительно, эквиваленты аспартата вводят в количестве, которое соответствует массовому отношению эквивалентов аспартата к эквивалентам глюкозы, составляющему 0,037:1 - 2:1, более предпочтительно - 0,045:1 – 1,8:1, еще более предпочтительно - 0,050:1 – 1,5:1, а наиболее предпочтительно - 0,060:1 - 1:1. Под эквивалентами глюкозы понимают любую глюкозу, вводимую в одной или нескольких порциях питательного или фармацевтического препарата, а также эквиваленты, которые содержатся в пище, потребляемой индивидуумов в течение 60 минут после введения богатого аспартатом препарата. В целях расчета соотношения аспартата и глюкозы включают любую глюкозу, находящуюся в α-глюканах, саму глюкозу, сахарозу и лактозу, вне зависимости, легко ли или трудно глюкан поддается всасыванию или перевариванию.

Источники перевариваемых углеводов можно обрабатывать таким способом, что углеводы становятся труднодоступными пищеварительным ферментам. Примерами являются устойчивые крахмалы. Также углеводы могут содержать молекулы глюкозы, связанные друг с другом бета-1,6- или альфа-1,1-гликозидными связями, которые сложно гидролизовать обычными пищеварительными ферментами. Примеры этого вида углеводов были описаны в данной области, например, в WO 2004/023891, модифицированные крахмалы и пуллулан, как описано в WO 03/105605. Также задерживает переваривание, и соответственно, может быть применено включение высокоразветвленных углеводов, таких как углеводы с высоким содержанием амилопектина, например, те крахмалы, которые содержат более чем 75% масс. амилопектина, предпочтительно, когда они незначительно гидролизованы. Приемлемые источники были генетически модифицированы или получены посредством селекции растений, таких как картофель, тапиока, кукуруза, маниока или злаки, такие как сорго, пшеница, рожь, тритикале, ячмень, овес или просо. Другие источники, которые частично можно включать в смесь, представляют собой те мальтодекстрины, которые содержат высокие количества полимеров более чем с 9 моносахаридными звеньями. Приемлемый источник глюкозы получают использованием гидролиза исходных крахмалов в незначительной степени. Переваривание можно дополнительно задерживать с использованием в течение гидролиза крахмала добавок, которые оставляют структуру оболочки крахмальной гранулы более сохранной, таких как описанные в патенте США 6720312.

Приблизительно 40-100% масс. углеводной фракции должно состоять из эквивалентов глюкозы. Предпочтительно, это количество составляет 45-90, более предпочтительно – 49-80, а наиболее предпочтительно – 52-75% масс. Эффективные эквиваленты глюкозы представляют собой, например, полимеры глюкозы с длиной цепи более чем 9 звеньев, что, например, встречается в мальтодекстринах DE 2-31 и некоторых патоках. Другие эффективные олигомеры глюкозы представляют собой те, в которых глюкоза находится вместе с другими моносахаридами, такими как галактоза, фруктоза, ксилоза, арабиноза, манноза, фукоза, рамноза, сиаловая кислота или гексуроновые кислоты, которые включают в количестве 1-60% масс. эквивалентов глюкозы. Для грудных детей предпочтительно включение эквивалентов глюкозы, которые содержат одно из фукозы, рамнозы, сиаловой кислоты или гексуроновых кислот. Приемлемые ингредиенты можно экстрагировать из молока, в частности козьего молока. Примеры приведены в патенте EP0957692. Предпочтительно, для последней группы потребителей их используют в количестве 1-40% масс. эквивалентов глюкозы.

Особенно эффективны для включения в сухие продукты полисахариды глюкозы, содержащие более чем 80% масс. глюкозы. Примерами являются виды крахмала, для которых наблюдают замедленное переваривание вследствие химической или физической модификации гранулы или молекул крахмала. В целях изобретения устойчивый крахмал можно определять с использованием способа Englyst an Cummings, Adv. Exp. Med. Biol. 270, 205-225 (1990). Предпочтительно, устойчивый крахмал может присутствовать на уровне 10-80, предпочтительно – 15-60, более предпочтительно – 20-40% от массы неперевариваемой углеводной фракции (клетчатки).

Другие примеры приемлемых эквивалентов глюкозы представляют собой олигосахариды, содержащие более чем 50% масс. глюкозы и имеющие длину цепи 3-9. Количество этих олигоглюкозидов должно составлять менее чем 50, предпочтительно – менее чем 40, а наиболее предпочтительно – менее чем 30% массы перевариваемых углеводов. Количество чистой глюкозы должно быть низким вследствие ее вклада в осмотическую концентрацию и ее сладости. Предпочтительно, количество составляет менее 10% масс. углеводной фракции, более предпочтительно – 1-8% масс.

В отношении содержащих молекулу глюкозы дисахаридов, в частности сахарозы и лактозы, предпочтительно не включать сахарозу в количестве более чем 5% масс. перевариваемой углеводной фракции из-за ее сладости и вклада в осмотическое давление продукта. Несмотря на тот факт, что последнее свойство также относится к лактозе, предпочтительно включать лактозу в продукт, если не существует явной непереносимости лактозы. Последнее также справедливо для питательных продуктов, содержащих белковую фракцию с более чем 5% масс. белка растительного происхождения, такого как соя, люпин, горох, картофель и т.д.

Также в продукт можно включать категорию отличных от глюкозы моносахаридов, хотя и в малых количествах, поскольку они вносят значительный вклад в осмотическую концентрацию и, в некоторой степени, в сладость и могут вызывать брюшные недомогания. Примеры моносахаридов представляют собой арабинозу, арабит, маннозу, рибозу, галактозу, рамнозу, ксилулозу, ксилит и фруктозу. Количество сахаридов с семью атомами углерода, таких как седогептулоза, должно составлять менее чем 10, а предпочтительно – менее чем 5% массового количества моносахаридов. Суммарное количество всех отличных от глюкозы моносахаридов должно быть меньше, чем количество эквивалентов глюкозы в продукте, а предпочтительно – меньше количества эквивалентов глюкозы более чем в 0,8 раз. Иначе говоря, эти количества, соответственно, составляют 1-40, предпочтительно – 2-30, а более предпочтительно – 3-20% масс. фракции перевариваемых углеводов.

Предпочтительно, при включении фруктозы ее включают в относительно ограниченных количествах. Количество фруктозы должно находиться в диапазоне 0,1-20% масс. перевариваемых углеводов для сохранения уровня в плазме ниже 150, а предпочтительно – ниже 120 мкМ. Предпочтительно, это достигают включением 0,2-15% масс., предпочтительно – 0,3-10% масс., более предпочтительно – 0,4-5% масс., а наиболее предпочтительно – 0,5-4% масс. фруктозы от массы углеводной фракции. Таким образом, при приеме пищи потребляют менее чем 2 г фруктозы, а предпочтительно – менее чем 1 г. С другой стороны, в то же время при приеме пищи потребляют более чем 2 г единиц глюкозы, а предпочтительно – более чем 10 г. Массовое соотношение глюкоза/фруктоза составляет более 2:1, а предпочтительно - 5:1 - 100:1, а наиболее предпочтительно - от 10:1 до 50:1.

Кроме глюкозы и фруктозы, предпочтительным моносахаридом также является D-галактоза. При включении последней количество может составлять 1-20, а предпочтительно – 2-10% масс. массы моносахаридов в продуктах.

Перевариваемые углеводы определяют как те углеводы, которые гидролизуются более чем на 80% после воздействия пищеварительных ферментов, как происходит в желудочно-кишечном тракте, и которые затем всасываются в кишечнике. Общее количество перевариваемых углеводов должно составлять 10-70 процентов калорий, предпочтительно – 20-65, более предпочтительно – 30-60, а наиболее предпочтительно – 34-55% калорий общей питательной композиции.

При использовании указанных выше расчетов в отношении преобразования количества белков в пище в их суточные дозы, при этом предполагая общее обеспечение пациента энергией приблизительно 2000 ккал/сутки, массу тела 70 кг и предпочтительные 40% масс. перевариваемых углеводов, общее количество вводимых пациенту перевариваемых углеводов составляет приблизительно 800 ккал/сутки или, в массовом выражении, 200 г перевариваемых углеводов в сутки. Для специалиста в данной области легко определить суточную дозу для конкретного пациента посредством преобразования этих чисел для соответствующей массы тела.

Также переваривание углеводов можно замедлять посредством совместного включения компонентов, снижающих скорость переваривания, таких как полифенольные соединения или пищевые волокна. Предпочтительно не включать в продукт полифенолы для предотвращения нежелательных взаимодействий с белками, такими как находящиеся в продукте белки, или с ферментами, функционирующими в пищеварительной системе. В частности, количество флавоноидов и таннинов, в частности изофлавонов, как может находиться в коммерчески доступных белковых фракциях сои или других растений, должно оставаться менее 200 мг, предпочтительно – менее 100 мг, а более предпочтительно – менее 50 мг на суточную дозу. Соответственно, на литр продукта концентрации составляют менее чем 100 мг, предпочтительно – менее чем 50, а более предпочтительно – менее чем 25 мг полифенола на литр продукта. Как правило, для достижения этого белковые фракции, выделяемые из богатого содержанием полифенолов растительного вещества, обрабатывают, например, промывкой органическим растворителем, таким как этанол.

Предпочтительно, углеводная фракция содержит пищевые волокна. Пищевые волокна могут представлять собой анионные полисахариды или другие поли- или олигосахариды, такие как, например, происходящие из камедей, например, ксантановая камедь, гуммиарабик, конжаковая камедь, геллановая камедь, камедь дерева Тара и гуаровая камедь, из пектинов, инулина, альгинатов, каррагинанов, таких как варианты каппа или йота, сульфатированных декстранов, бета-глюканов, особенно происходящих из дрожжей, таких как Saccharomyces cerevisiae, волокна из гороха, например, стручка гороха, ячменя, пшеницы, овса или риса, или гидролизованные формы этих пищевых волокон. Волокна должны иметь низкую характеристическую вязкость для предоставления возможности включения в эффективных количествах при питании через зонд. Вязкость конечной жидкой формы продукта должна составлять 1-30 сП, как измеряют при 20°C и при 100 в секунду. Рекомендовано использование олигосахаридов, получаемых гидролизом природных волокон или отбором специфических изолятов природных волокон. Как правило, эффективные количества составляют 1-30, предпочтительно – 1,5-20, а более предпочтительно – 1,8-15 г пищевых волокон на суточную дозу для взрослого человека. Как правило, в жидких продуктах количества составляют 0,05-4,0, предпочтительно – 0,075-2,5, а более предпочтительно – 0,09-1,5, особенно 0,1-1,0% масс. углеводной фракции. Количество для грудных детей можно вычислять посредством поправки на массу тела. Неожиданно было открыто, что особенно эффективными пищевыми волокнами являются, в особенности, пшеничные отруби или низкометилированные пектины. Как описано выше, важной частью композиции волокон является устойчивый крахмал.

Фракция липидов

При наличии, липидная фракция должна быть преимущественно перевариваемой и, в частности, не должна нарушать скорость переваривания и всасывания фракции аспартата в сравнении с эквивалентами глюкозы.

Жирные кислоты в липидной фракции преимущественно имеют цепь длиной 18 атомов углерода или более, так называемые жирные кислоты с длинной цепью. В частности, более чем 50% масс., предпочтительно – 60-90% масс., а более предпочтительно – 65-80% масс. жирных кислот представляют собой жирные кислоты с длинной цепью, т.е. с цепью длиной 18 или более. Количество ненасыщенных жирных кислот с транс-конфигурацией составляет менее чем 0,8% масс., предпочтительно - <0,5% масс., а более предпочтительно – 0-0,3% масс. суммы жирных кислот. Количество триглицеридов со средней длиной цепи может составлять 0-20% масс. суммы жирных кислот, а предпочтительно – 0-10% масс. Количество арахидоновой кислоты относительно невелико: 0-5%, а предпочтительно – 0-3% массы жирных кислот. Это приводит к массовому соотношению цинка и арахидоновой кислоты, составляющему более чем 0,5, а предпочтительно – более чем 0,8. Общее количество жирных кислот в продукте можно определять экстрагированием липидной фракции и определением жирных кислот в липидной фракции посредством использования способа AOAC 992.25.

Важным компонентом в липидной фракции является олеиновая кислота. Количество находится в диапазоне 30-60% масс. жирных кислот. Количество ω-3 полиненасыщенных жирных кислот с длинной цепью LC-PUFA, таких как эйкозапентаеновая кислота (EPA) и докозагексаеновая кислота (DHA), является относительно высоким. Общее количество ω-3 LC-PUFA составляет 0,5-20% масс., а предпочтительно – 1-15% масс. жирных кислот. Предпочтительно, сумма EPA и DHA составляет 0,5-10% масс., более предпочтительно – 1-10% масс. жирных кислот. Предпочтительно, количество насыщенных жирных кислот должно составлять менее 10% масс. общей массы жирных кислот.

Липидная фракция содержит незаменимые жирные кислоты с длинной цепью, такие как линолевая кислота и альфа-линоленовая кислота, как рекомендовано специалистами в области питания, в количествах, отличных от необходимой суточной дозы в 0,8-1,5 раз, предпочтительно – 1-1,2 раза. Количество ω-6 LC-PUFA в липидной фракции является относительно небольшим. Количество линолевой кислоты должно составлять 5-35, предпочтительно – 6-25, более предпочтительно – 7-20% масс. суммы всех жирных кислот.

Предпочтительно включение жирных кислот в значительной степени в виде фосфолипидов. Количество фосфолипидов составляет 6-50, предпочтительно – 7-30, а наиболее предпочтительно – 8-25% масс. липидной фракции.

Важные источники жирных кислот включают структурированные липиды и природные масла, такие как масла из морских продуктов, например, рыбий жир и экстракт криля, рисовое масло и высшие олеиновые растительные масла, такие как оливковое масло и высшее олеиновое сафлоровое масло, ореховое масло и масло канолы или экстракт высшего олеинового подсолнечного масла, такой как Trisun-80.

Соответственно, общее количество липидов в полных смесях для взрослых и подростков составляет более чем 30, предпочтительно – 32-60, более предпочтительно – 35-50, а наиболее предпочтительно – более чем 40 процентов калорий питательной композиции. Если продукт предназначен для использования для грудных детей, особенно недоношенных детей, то липиды обеспечивают 30-60, предпочтительно – 31-58 процентов, более предпочтительно – более чем 35, наиболее предпочтительно – более чем 52% общих калорий в смеси. Это особенно важно для грудных детей с недостаточно развитыми метаболическими системами, например, для преждевременно родившихся детей и для грудных детей с риском развития резистентности к инсулину или раннего ожирения или диабета, что, например, становится очевидно из распространенности этих нарушений или заболеваний у родственников или становится очевидно у грудных детей с несбалансированными иммунными системами. Примерами последней группы грудных детей являются те грудные дети, которые обладают низкой активностью T-клеток типа 1 в сравнении с активностью T-клеток типа 2. Это можно определять измерением количества цитокинов, специфичных для T-клеток типа 1 (например, гамма-интерферон) и для T-клеток типа 2 (например, интерлейкин-4 или 5), и сравнением их массовых количеств. Грудных детей, у которых наблюдают патологические (слишком низкие) величины массового соотношения гамма-интерферона и (IL-4 + IL-5), например, соотношение ниже 1, называют обладающими несбалансированной иммунной системой, что может также приводить к аллергическим или атопическим реакциям.

Продукт

Продукты по изобретению могут находиться в различных формах. Они могут представлять собой жидкость, сухой продукт, такой как пластина или порошок, или продукт с промежуточным содержанием влаги, такой как пудинг, мороженое или сухие закуски различных видов. Однако предпочтительно использование жидкой формы для питания пациентов через зонд и питания посредством небольших глотков. Продукт может быть полноценным в отношении питательности или представлять собой добавочную смесь. Продукт может представлять собой фармацевтический препарат, который следует потреблять одновременно с или перед приемом пищи, содержащей эквиваленты глюкозы, для подготовки организма к поглощению глюкозы из крови. В случае богатого аспартатом питательного или фармацевтического препарата, который следует потреблять перед приемом пищи, предпочтительно потреблять препарат самое большее за 60 минут до приема пищи, содержащей эквиваленты глюкозы, предпочтительно – самое большее за 45 минут, более предпочтительно - самое большее за 30 минут, еще более предпочтительно - самое большее за 15 минут, а наиболее предпочтительно - самое большее за 10 минут, в особенности, самое большее за 5 минут до приема пищи.

Следует избегать высокой осмолярности продукта. Как правило, осмолярность готовой к использованию смеси составляет менее 500 мОсм/л, а предпочтительно – 250-400 мОсм/л. Осмолярность продукта можно измерять с использованием обычных, известных в данной области способов для питательных продуктов. Кроме быстро доступной фракции аспартата, остаток эквивалентов аспартата в белковой фракции может в некоторой степени являться более медленно перевариваемым, как в случае, когда аспартат присутствует в виде целых белков. Из соображений вкуса намного предпочтительнее использование источника в виде целого белка.

Как правило, полноценные жидкие смеси для взрослых и подростков предназначены обеспечивать 2000 ккал в сутки для индивидуума с массой 70 кг, т.е. приблизительно 28 ккал на кг массы тела в сутки. Соответственно, объем предоставляемых смесей зависит от их насыщенности калориями. Если продукт имеет насыщенность калориями 1,0 ккал на мл, то для обеспечения необходимых суточных доз требуется 2 л. Если насыщенность калориями составляет 1,25 ккал/мл, то в сутки необходимо приблизительно 1600 мл.

Как правило, питательная композиция имеет насыщенность калориями по крайней мере 0,95 ккал/мл, предпочтительно - по крайней мере 1,0 ккал/мл, более предпочтительно - по крайней мере 1,1 ккал/мл и массовое соотношение эквивалентов аспартата и эквивалентов глюкозы 0,046:1 - 2:1, предпочтительно - по крайней мере 0,050:1, более предпочтительно - по крайней мере 0,060:1. Однако в случае питательной композиции, которую следует вводить грудному ребенку, композиция предпочтительно имеет насыщенность калориями менее чем 0,8 ккал/мл, более предпочтительно – менее чем 0,7 ккал/мл, наиболее предпочтительно – менее чем 0,6 ккал/мл. При введении композиции достигают массового соотношения эквивалентов аспартата и эквивалентов глюкозы 0,037:1 - 2:1, предпочтительно – по крайней мере 0,040:1, более предпочтительно – по крайней мере 0,045:1, а наиболее предпочтительно – по крайней мере 0,050:1. При этом массовое соотношение аспартат:глюкоза основано на количествах эквивалентов аспартата и глюкозы, присутствующих в композиции, а также предоставляемых с пищей в течение 60 минут после введения композиции, где количества основаны на общей массе белков и углеводов, соответственно.

Для грудных детей обеспечиваемое в сутки количество калорий составляет приблизительно 540 ккал для грудного ребенка с массой 3 кг, т.е. приблизительно 180 ккал/кг массы тела в сутки. С возрастанием массы тела через несколько месяцев жизни это количество калорий быстро снижается до количества приблизительно 60 ккал/кг массы тела в сутки. Если продукт представляет собой добавку, способствующую полноценному питанию, и предотвращает гипо- и гипергликемию и/или резистентность к инсулину, то количество калорий, которое следует обеспечивать в сутки, находится в диапазоне 100-800, предпочтительно - 180-600, а более предпочтительно - 190-560 ккал. Если продукт используют в качестве питательной или фармацевтической композиции в сочетании с обычно принимаемой пищей, то количество обеспечиваемых калорий составляет 10-200 ккал в дозе, предпочтительно - 15-160 ккал, а более предпочтительно - 20-140 ккал в дозе. Это также относится к случаю, когда продукт используют одновременно с или перед приемом пищи, содержащей эквиваленты глюкозы.

Смеси для грудных детей определяют как питательные продукты, которые предназначены для полноценного питания младенцев или грудных детей от рождения до возраста 24 месяцев после рождения и которые содержат 6-12,5% калорий белковой фракции, 38-50% калорий перевариваемых углеводов, 40-52% калорий липидной фракции и все минеральные вещества, микроэлементы и витамины, в соответствии с официальными рекомендациями, в количестве, отличном в 0,8-1,2 раза от рекомендованных суточных потреблений на суточную дозу, и которые имеют насыщенность калориями 55-76 ккал на миллилитр.

Питательная композиция может содержать по крайней мере две отдельные порции, где одна порция содержит богатую белком фракцию и относительно бедную углеводами и жирами фракцию, а другая порция содержит относительно много эквивалентов глюкозы и меньше белков в массовом отношении в сравнении с первой порцией, и где эти порции вводят последовательно, а также где порцию, содержащую богатую белком фракцию, вводят не раньше чем за 60 минут до введения богатой углеводами фракции. Предпочтительно, время между введением богатой белком фракции и богатой углеводами фракции составляет менее чем 45 минут, предпочтительно – менее чем 30 минут, более предпочтительно – менее чем 15 минут, еще более предпочтительно – менее чем 10 минут, а наиболее предпочтительно – менее чем 5 минут, где первой предоставляют порцию, содержащую богатую белком фракцию. Две порции вместе удовлетворяют указанным выше критериям питательного продукта по изобретению.

Как правило, в случае последовательного введения предпочтительно, чтобы в отношении калорийности уровень белка в первой порции превышал количество перевариваемых углеводов. Как правило, уровень белков в первой порции составляет 40-80% калорий, тогда как углеводная фракция в первой порции составляет менее чем 60% калорий, предпочтительно – менее чем 50% калорий, наиболее предпочтительно – менее чем 40% калорий от общего содержания калорий в первой порции. В жидких смесях эта первая порция содержит 8-10% калорий белковой фракции, а количество перевариваемых углеводов составляет 5-15% масс., предпочтительно – 6-12% масс. от общей массы первой порции, включая жидкость. В относительно сухой форме первая порция может находиться в виде сухой закуски или пластины. Предпочтительно включение пищевых волокон в количестве 3-30% масс. сухой массы первой порции.

Вторая порция может представлять собой любой обычный продукт питания, содержащий источник глюкозы. Как правило, эта вторая порция содержит 10-32, предпочтительно – 14-30, а более предпочтительно – 18-22% калорий белка от содержания калорий во второй порции. Углеводы составляют 25-70, предпочтительно – 30-60, более предпочтительно 34-56, наиболее предпочтительно – 38-54% калорий второй порции. Липидная фракция образует 80-100% второй порции в пище, обычно составляя 20-130 грамм липидов.

Вклад белков, углеводов и липидов в содержание калорий в продукте вычисляют с использованием известных в данной области способов, применяя коэффициенты 4 ккал на грамм эквивалента белка или эквивалента перевариваемого углевода и применяя коэффициент 9 ккал на грамм липидов, в том числе фосфолипидов.

Предпочтительно, композиция для энтерального применения обеспечивает более чем 1800 ккал в сутки, более предпочтительно – 1900-2500 ккал/сутки, предпочтительно – приблизительно 2000 ккал/сутки для взрослых и подростков. Если композицию используют для введения недоношенным детям, то композиция обеспечивает более чем 225, предпочтительно – 300-1000 ккал/сутки.

Минеральные вещества и т.д.

Питательная композиция по изобретению, необязательно, содержит другие компоненты, отличные от указанных выше фракций белков, перевариваемых углеводов и липидов. Ниже указаны некоторые компоненты, в том числе предпочтительные ингредиенты и дозы.

В тех вариантах осуществления, где уровни аргинина в белковой фракции относительно низки, например, менее 4,0% масс. и, безусловно, менее 3,0% масс. белковой фракции, рекомендовано включение в продукт L-орнитина и/или L-цитруллина. Предпочтительно, количество аргинина в сумме с оринитином и любым цитруллином составляет по крайней мере 3,0, особенно по крайней мере 4,0% масс. белковой фракции. Предпочтительно использование L-орнитина или его эквивалентов в соотношении L-орнитин/цитруллин >1, а предпочтительно - >5. Предпочтительны L-изомеры. Рекомендованные количества составляют 0,3-5% масс., а предпочтительно – 0,5-4% масс. от массы белковой фракции. Массовое отношение L-орнитина + L-цитруллина к L-аргинину находится в диапазоне 0,07:1 - 2:1, а предпочтительно – 0,12:1 – 1,2:1. Соответственно, соотношение L-орнитина и L-аргинина в продукте, содержащем целые белки и/или их гидролизованные формы, находится в диапазоне 0,11-1,1, а предпочтительно – 0,2-0,9. Также L-орнитин можно включать в виде экстракта исходных ингредиентов, таких как мясо или печень. Также приемлемыми формами являются соли, в частности соли органических кислот, таких как аминокислоты, например, соль аспартата, или таких органических кислот, как яблочная кислота или лимонная кислота, или α-кетоизокапроат (или 2-оксоизокапроат).

Посредством включения дополнительного L-орнитина и/или L-цитруллина или их эквивалентов, в частности в сочетании с добавочными эквивалентами метионина, обеспечивают уровень биосинтеза эндогенных полиаминов. Включение в смесь дополнительного орнитина или его эквивалентов способствует функционированию почек у индивидуумов, страдающих гипергликемией или резистентностью к инсулину. Для дополнительного усиления этих эффектов важно включать в продукт карбонаты или бикарбонаты. Приемлемые формы представляют собой соли металлов, таких как натрий, калий, литий, магний, цинк, железо, медь и кальций. Рекомендовано использование карбоната меди, карбоната кальция и бикарбонатов натрия, магния и калия. Величина pH смеси должна находиться в диапазоне 6,3-7,1, а предпочтительно - в диапазоне 6,4–6,8. Количество карбонатов и бикарбонатов, в том числе противоиона, должно находиться в диапазоне 0,8-10, предпочтительно – 1,0-6 г, а более предпочтительно – 1,2-5 г на 100 г сухой массы смеси.

Для пациентов, страдающих резистентностью к инсулину или повышенными уровнями глюкозы в крови, что приводит к почечным осложнениям или нарушению функции почек, уровни биотина должны быть повышены до уровня от 40 до 4000 мкг/100 мл. Магний следует включать в концентрации 4-20 мг/100 мл жидкого продукта по изобретению. Уровни белка в этом варианте осуществления изобретения должны составлять от 10 до 22 процентов калорий композиции.

Питательные продукты по изобретению практически не обладают гормональной активностью при пероральном потреблении. Соответственно, компоненты гормонального типа, выбранные из глюкагонов и стероидных соединений, присутствуют в количествах менее чем 10 мг глюкагона на литр продукта. Как правило, уровни стероидов составляют менее 0,1 частей на миллион и, предпочтительно, не поддаются выявлению.

Если фракция белков имеет массовое соотношение серина и глицина менее чем 2,3:1, то необходимо включать компонент, выбранный из группы холина, бетаина, диметилглицина и саркозина, для способствования эффективности в лечении гипергликемии и при общей резистентности к инсулину, в частности у тех пациентов, которые страдают также от нарушенного питания и воспаления. Суточная доза этих компонентов должна составлять более чем 0,5 г, а предпочтительно – более чем 0,8 г. Соответственно, концентрация в жидком продукте по изобретению составляет более чем 0,025% масс. или, предпочтительно, 0,032-2, более предпочтительно – 0,04-0,4% масс., а наиболее предпочтительно – 0,06-0,25% масс. Как правило, в сухих продуктах количество составляет 0,04-3% масс. Эффективность можно определять измерением циркулирующих маркеров воспаления, таких как уровни C-реактивного белка или некоторых цитокинов в крови.

Важно, чтобы в продукте не происходило интенсивного образования продуктов Майяра, т.е. потемнения в ходе получения и, в частности в ходе стерилизации. Это достигают посредством предотвращения включения таких компонентов, как карнозин, вслед за восстанавливающими сахарами в жидких продуктах. Соответственно, массовое соотношение L-лизина и карнозина в продукте обычно составляет более чем 5:1, а предпочтительно – более чем 10:1.

Цинк представляет собой незаменимое минеральное вещество для индивидуумов, страдающих гипергликемией и/или резистентностью к инсулину. Как правило, количество цинка составляет более чем 14 мг, предпочтительно – более чем 18-40 мг, более предпочтительно – 20-35 мг, а наиболее предпочтительно – 22-30 мг на суточную дозу. Важно сохранять количество меди относительно низким, например, в массовом соотношении цинка и меди 7-16:1, а предпочтительно - 8-15:1, и наиболее предпочтительно - 9-13:1. Несмотря на относительно высокую концентрацию цинка в продукте, массовое соотношение в продукте цинка и L-гистидина, предпочтительно, находится в диапазоне 0,002:1 – 0,2:1 вследствие относительно высокого количества L-гистидина.

Кальций можно эффективно включать в количестве более чем 40 мг, предпочтительно – 50-200, а более предпочтительно – 60-120 мг на 100 мл.

Магний можно включать в жидкие смеси в дозе 20-60, предпочтительно – 25-40, а более предпочтительно – 28-35 мг на 100 мл жидкого продукта. Приемлемыми источниками магния для использования в жидких смесях являются трифосфат, карбонат и бикарбонат магния.

Как правило, уровни натрия составляют менее чем 100, предпочтительно – 50-80, а более предпочтительно – 55-74 мг на 100 мл жидкого продукта по изобретению. Как правило, массовое соотношение натрия и калия составляет 0,3-0,66, предпочтительно – 0,4-0,64, а более предпочтительно – 0,45-0,62.

Хром и ванадий следует включать в количестве 1-50 мкг на 100 мл жидкого продукта по изобретению.

Важно, чтобы в полноценном питании все витамины, минеральные вещества и микроэлементы были включены в количествах, которые достаточны для удовлетворения питательным требованиям, как например, установленным Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами, но которые, в то же время, не превышают эти рекомендованные количества для предотвращения избыточных доз в течение длительного периода и при частом использовании, исключая случаи, когда указано в предписании.

Предпочтительно, в питательную композицию по изобретению включают витамин B6. Предпочтительно, выбирают уровни, по крайней мере в два раза превосходящие рекомендованные суточные количества для дополнительного усиления эффекта продукта на лечение гипергликемии и/или резистентности к инсулину.

В качестве приемлемых источников витамина B6 можно использовать пиридоксин, пиридоксамин или пиридоксаль или их соли, фосфорилированные, гликозилированные или другие производные, получаемые синтетически или выделяемые из природных источников, а в особенности пиридоксин. Предпочтительно включение 3,2-100, а предпочтительно – 3,5-30 мг витамина B6 или его источника на суточную дозу для взрослого человека. Массовое количество витамина B6 в смеси меньше, чем массовое количество эквивалентов аспартата или магния в продукте. Как правило, количество витамина B6 составляет менее чем 0,01 величины количества эквивалентов аспартата в продукте и менее чем 0,1 величины количества магния. Предпочтительно, для полноценной смеси для грудного ребенка количество витамина B6 составляет более чем 75 мкг на 100 ккал, особенно 80-120 мкг/100 ккал.

Кроме того, рекомендовано включение относительно высоких уровней пантотеновой кислоты и липоевой кислоты. Пантотеновую кислоту следует включать в виде кислоты или ее солей, или пантетина, или пантотенола в количестве 12-300, предпочтительно – 14-100, а наиболее предпочтительно – 18-40 мг на суточную дозу для взрослого человека. Соответственно, на 100 мл жидкого продукта по изобретению количества составляют 0,6-15, предпочтительно – 0,7-5, а наиболее предпочтительно – 0,9-2 мг. Для полноценной смеси для грудного ребенка предпочтительное количество пантотеновой кислоты составляет более чем 480 мкг, особенно 500 мкг-2,0 мг. Липоевую кислоту можно включать в количестве 5-100, предпочтительно – 10-300, а наиболее предпочтительно – 20-200 мг на суточную дозу, в известных в данной области формах, таких как свободная соль, соли кислоты или производные с более приятным вкусом. Соответственно, на 100 мл жидкого продукта по изобретению количества составляют 0,25-25, предпочтительно – 0,5-15, а наиболее предпочтительно – 1-10 мг липоевой кислоты.

Предпочтительно, фолиевую кислоту, ее соли или ее метилированные производные включают в количестве 300-3000, предпочтительно – 350-2000, более предпочтительно – 400-1500, а наиболее предпочтительно – 500-1200 микрограмм на суточную дозу для взрослого человека. Соответственно, на 100 мл жидкого продукта по изобретению концентрация фолиевой кислоты составляет 15, предпочтительно – 17,5-100, более предпочтительно – 20-75, а наиболее предпочтительно – 25-60 микрограмм. В полноценной смеси для грудного ребенка предпочтительное количество фолиевой кислоты составляет более 18 мкг на 100 ккал, особенно 19-40 мг на 100 мл.

Если настоящий питательный продукт предназначен для введения грудному ребенку, который может страдать недостаточным развитием метаболических систем, то предпочтительно также включать лимонен. Это соединение можно предоставлять в виде чистого (R)-(+)-лимонена, в виде полученного синтетически или в виде выделенного из плодов, таких как цитрусовые плоды. Предпочтительно, это выделение осуществляют паровой дистилляцией. Концентрация должна находиться в диапазоне 1-1000 мг на 100 г сухого вещества продукта.

Композицию по изобретению можно потреблять в сочетании с инсулином. Открыто, что композиция благоприятно снижает необходимую дозу инсулина, тем самым также снижая риск резистентности к инсулину.

Лечение

Продукт приемлем для профилактики и/или лечения нарушений метаболизма, связанных с повышенными концентрациями кетоновых тел, лактата и/или других органических кислот в крови и/или недостаточным гомеостазом pH, предпочтительно нарушений, связанных с повышенными концентрациями кетоновых тел и лактата, а также для профилактики и/или лечения вторичных нарушений, связанных с этими нарушениями метаболизма.

В контексте изобретения нарушения метаболизма включают метаболические ацидозы и продолжительное образование конечных продуктов гликирования (AGE) и/или образование продуктов Майяра в ткани, в случае чего в крови и/или ткани наблюдают повышенные уровни гликозилированных продуктов, в частности HbA1c. Наличие в организме высоких уровней AGE и продуктов Майяра может вносить вклад в возникновение синдромов деменции, ретинопатий и транзиторных ишемических атак.

В контексте изобретения метаболические ацидозы обусловлены повышенными уровнями кетоновых тел и/или лактата, продолжающимися короткое время и возникающими в острых случаях, и обычно включают в себя гиперкетонемию, (гипер)кетоз, кетоацидоз, (гипер)кетонурию, гиперлактацидемию, органические ацидурии, такие как молочная ацидемия и молочный ацидоз. Их важными показателями являются патологические концентрации кетоновых тел, аммиака, лактата или других органических кислот, пирувата, глюкозы, низкая величина pH крови и/или парциального давления углекислого газа (PCO₂). Лечение метаболических ацидозов особенно важно для новорожденных и, в частности, для преждевременно родившихся детей, а также для пациентов в ходе и после хирургического вмешательства.

Как правило, млекопитающие, которым необходим продукт по изобретению, страдают нарушениями, описанными во введении, в частности вторичными заболеваниями или нарушениями из группы сердечно-сосудистых заболеваний, в частности атеросклерозом и проблемами с капиллярами, цереброваскулярными проблемами, в частности транзиторными ишемическими атаками и цереброваскулярными событиями, заболеваниями почек, ожирением, детским ожирением, нарушенным зрением, высоким артериальным давлением и утратой функции ткани или органа, нарушением иммунной функции, дисфункцией половых органов, в частности нарушенным либидо, катаболизмом, особенно после травмы, хирургического вмешательства или на тяжелых стадиях таких заболеваний, как рак, инфекционное заболевание, гангренозного типа проблемы с конечностями, синдром приобретенного иммунного расстройства, метаболический синдром, диабет, повышенные уровни HbA1C, хроническое воспаление, хроническая обструктивная болезнь легких и заболевания печени.

Млекопитающее, которому необходима питательная или фармацевтическая композиция по изобретению, может страдать гипергликемией после голодания или после приема пищи, резистентностью к инсулину, диабетом, а также врожденными дефектами метаболизма, такими как болезнь кленового сиропа, наследственными нарушениями скорости синтеза гликогена, пропионовой ацидемией, изовалериановой ацидемией, метилмалоновой ацидемией, недостаточностью кофермент A-тиолазы оксокислоты или недостаточностью активности других тиолаз, или может представлять собой индивидуума с недостаточным развитием метаболической системы, такого как дети раннего внутриутробного возраста.

Продукт особенно приемлем для женщин, у которых резистентность к инсулину играет важную роль.

Эффект продукта можно определять измерением уровней глюкозы в крови после потребления питательного продукта по изобретению. Потребление белковой фракции, содержащей относительно высокое количество быстро доступного аспартата, снижает уровни глюкозы после приема пищи или после хирургического вмешательства, как наблюдают после потребления источника глюкозы. Особенно это происходит в случае, когда аспартат обладает более быстрой доступностью для организма, чем источник глюкозы. В частности, система замедленного высвобождения углеводной фракции, как описано, обеспечивает более медленную доступность пищевой глюкозы в сравнении с аспартатом. Другой способ достижения этого эффекта состоит в последовательном введении отдельных фракций белков и перевариваемых углеводов, где белковую фракцию вводят перед углеводной фракцией. Можно наблюдать скорость клиренса глюкозы и инсулина (t ½), а также эффект на стационарные уровни глюкозы и инсулина. Эффективность питательной схемы становится очевидна, например, из количества случаев возникновения состояния гипогликемии (величина глюкозы в крови менее 50 мг/100 мл) в сочетании с количеством случаев возникновения состояния гипергликемии.

Эффективность включения аминокислот, как указано в описании, можно определять измерением потери мышечной массы тела у индивидуумов, страдающих гипергликемией и резистентностью к инсулину и, в частности, у страдающих диабетом пациентов с нарушенным питанием.

Эффект включения витаминов, как указано в описании, можно определять измерением скорости липолиза, резистентности к инсулину и мышечной массы тела у пациентов с ожирением, страдающих гипергликемией и/или резистентностью к инсулину.

За риском развития осложнений можно следить посредством измерения снижения в крови уровней HbA1c и/или C-реактивного белка. Частоту возникновения обычных осложнений, таких как сердечно-сосудистые проблемы, можно представлять в виде таблиц. У индивидуумов, страдающих гипергликемией, резистентностью к инсулину или повышенными уровнями кетоновых тел в крови, а также дополнительными проблемами с почками, следует измерять уровни аммиака в крови.

У индивидуумов, страдающих повышенной резистентностью к инсулину вследствие увеличенного высвобождения гормонов стресса, следует измерять уровни глюкозы в плазме и изменения мышечной массы тела после перенесения, например, травмы или серьезного хирургического вмешательства, включая заболеваемость и смертность.

Эффект продукта на развитие ацидоза можно наблюдать посредством измерения, например, уровней в крови газов, электролитов, таких как бикарбонат и натрий, пирувата, лактата, глюкозы и pH.

Важно продолжать измерения в течение периода 2 суток или более для предоставления возможности приспособления организма к пищевой композиции белка. Однако эффект после нее может быть немедленным или происходить в течение более длительного периода в зависимости от пациента.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Напиток для энтерального применения в профилактике или лечении метаболического ацидоза, содержащий 1,0 ккал/мл, 17% калорий белковой фракции, которая состоит из 50% масс. альфа-лактальбумина и 50% масс. изолята соевого белка, 45% калорий углеводной фракции и 38% калорий липидной фракции. Кроме того, напиток содержит 30 мкг биотина и 10 мкг гидроксикобаламина на 100 мл продукта, а также 16 мг магния, 4 мг цинка и 80 мг кальция на 100 мл продукта. Вводят 200 мл напитка 2-5 раз в сутки.

Пример 2

Напиток для энтерального применения в профилактике повышенных уровней лактата в ткани, обеспечивающий 1,0 ккал/мл, 22% калорий белковой фракции, которая содержит 79% масс. обогащенной альфа-лактальбумином сыворотки, 1% масс. дипептида аспартата (аргинина или серина) и 20% масс. изолята соевого белка, 55% калорий углеводов, 23% калорий липидов, фракцию витаминов, обеспечивающую 50 мкг биотина и 10 мкг витамина B12 на 100 мл, а также фракцию минеральных веществ/микроэлементов, обеспечивающую кальций, магний и цинк в концентрации, которая находится в пределах диапазона по описанию. Напиток необходимо потреблять в объеме 0,5-2 литра в сутки.

Пример 3

Напиток для энтерального применения для лечения или профилактики гиперкетонемии, обеспечивающий 1,0 ккал/мл и 18% калорий белка, который содержит 60% масс. обогащенной альфа-лактальбумином сыворотки и 40% соевого белка, 2% масс. обогащенного аспартатом белка картофеля, 35% калорий липидов и 47% калорий углеводной фракции, а также фракцию витаминов, которая обеспечивает 20 мкг биотина и 5 мкг цианокобаламина на 100 мл. Напиток необходимо потреблять в объеме 200 мл–2 л.

Пример 4

Напиток для энтерального применения для индивидуумов с ожирением, обеспечивающий 1,0 ккал/мл, 20% калорий белка, который содержит 63% масс. соевого белка, 15% масс. обогащенного аспартатом белка картофеля и 20% масс. белка сыворотки, 2% масс. аминокислот (L-лизин, L-метионин, L-серин), 35% калорий липидов, 45% калорий углеводов и фракцию витаминов, обеспечивающую 20 мкг эквивалентов биотина и 10 мкг витамина B12 на 100 мл.

Группа изобретений относится к медицине и диетическому питанию. Предложены композиции (варианты) для энтерального применения для лечения и/или профилактики нарушенного метаболизма кетонов и лактата, т.е. повышенных концентраций кетоновых тел, лактата и/или других органических кислот млекопитающего, страдающего от гипергликемии после голодания или после приёма пищи, резистентностью к инсулину или диабетом, включающие 12-40 мас.% эквивалентов аспартата в составе белковой фракции из белков растительного и животного происхождения в сочетании с витамином B12. Технический результат состоит в улучшении глюкозного и инсулинового ответа в крови, и таким образом восстанавливается баланс метаболизма глюкозы и жирных кислот. 2 н. и 17 з.п. ф-лы, 2 табл., 4 пр.

1. Композиция для энтерального применения для профилактики и/или лечения метаболических нарушений, связанных с повышенной концентрацией кетоновых тел, лактата и/или органических кислот у млекопитающего, страдающего от гипергликемии после голодания или после приема пищи, резистентностью к инсулину или диабетом, указанная композиция содержит белковую фракцию, содержащую 12-40 мас.% эквивалентов аспартата от общей массы белковой фракции, причем указанные эквиваленты аспартата представляют собой аспартат, аспарагин, содержащийся в белках и пептидах, и их свободную кислоту, анионные формы и соли, а указанная белковая фракция содержит по меньшей мере два белка, содержащих комбинацию белка растительного происхождения и белка животного происхождения, и витамин В12.

2. Композиция по п. 1, где указанная белковая фракция составляет от 15 до 22% калорий и указанная композиция для энтерального применения дополнительно содержит углеводную фракцию 25-50% калорий.

3. Композиция по п. 2, где указанная углеводная фракция содержит полисахариды глюкозы, которые содержат более 80 мас.% глюкозы.

4. Композиция по п. 2, где указанная углеводная фракция содержит олигосахариды, которые содержат более 50 мас.% глюкозы и имеют длину цепи от 3 до 9.

5. Композиция по любому из пп. 1-4, где композиция содержит витамин В12 в количестве от 2,5 до 500 мкг на кг композиции.

6. Композиция по любому из пп. 1-4, где композиция дополнительно содержит биотин.

7. Композиция по п. 6, где композиция содержит биотин в количестве от 10 до 10000 мкг на кг композиции.

8. Композиция по любому из пп. 1-4, где указанное метаболическое заболевание представляет собой метаболический ацидоз, продолжительное образование конечных продуктов гликозилирования (AGE) и/или образование продуктов Майяра в ткани.

9. Композиция по любому из пп. 1-4, где указанный метаболический ацидоз представляет собой гиперкетонемию, (гипер)кетоз, кетоацидоз, (гипер)кетонурию, гиперлактацидемию или органические ацидурии, такие как молочная ацидемия и молочный ацидоз.

10. Композиция по любому из пп. 1-4, где белковая фракция содержит 12,5-36 мас.% эквивалентов аспартата от общей массы белковой фракции.

11. Композиция по п. 10, содержащая соевый белок и обогащенную альфа-лактальбумином сывороточный белок.

12. Композиция по любому из пп. 1-4, где указанная белковая фракция содержит белок животного происхождения, выбранный из мяса или печени млекопитающего, молочной сыворотки, и белок из растений, выбранный из сои, люпина, гороха, фасоли и картофеля.

13. Композиция для энтерального применения для профилактики и/или лечения метаболических нарушений, связанных с повышенной концентрацией кетоновых тел, лактата и/или органических кислот у млекопитающего, страдающего от гипергликемии после голодания или после приема пищи, резистентностью к инсулину или диабетом, указанная композиция содержит белковую фракцию, содержащую 12-40 мас.% эквивалентов аспартата от общей массы белковой фракции, причем композиция является питательной, указанные эквиваленты аспартата представляют собой аспартат, аспарагин, содержащийся в белках и пептидах и их свободную кислоту, анионные формы и соли, а указанная белковая фракция содержит по меньшей мере два белка, содержащих комбинацию белка растительного происхождения и белка животного происхождения, и витамин В12.

14. Композиция для энтерального применения по п. 13, содержащая витамин В12 в количестве от 2,5 до 500 мкг на кг композиции.

15. Композиция по п. 13, где композиция дополнительно содержит биотин.

16. Композиция для энтерального применения по п. 13 или 14, содержащая биотин в количестве от 10 до 10000 мкг на кг композиции.

17. Композиция для энтерального применения по п. 13 или 14, где белковая фракция содержит 12,5-36 мас.% эквивалентов аспартата от общей массы белковой фракции.

18. Композиция для энтерального применения по п. 17, содержащая соевый белок и обогащенную альфа-лактальбумином сывороточный белок.

19. Композиция для энтерального применения по п. 13, дополнительно содержащая углеводную фракцию, где указанная белковая фракция и указанная углеводная фракция обеспечивают 15-22% калорий и 25-50% калорий, соответственно.