СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РОЗАЦЕА Российский патент 2024 года по МПК A61N5/67 A61K31/00 A61P17/00 

Изобретение относится к области медицины, в частности к дерматологии, косметологии, физиотерапии, и может быть применено в кожно-венерологических диспансерах, косметических лечебницах (салонах, кабинетах), в различных лечебно-профилактических и санаторно-курортных учреждениях, в том числе в условиях специализированной дерматологической клиники.

В частности изобретение относится к дерматологии, косметологии и физиотерапии, для лечения розацеа. Для этого проводят комбинированную обработку патологических очагов кожи лица на лазерной установке Vbeam™ Perfectac длиной волны 595 нм(параметры: манипула 10/4,50-5,50, 3×10/12-13 Дж/см², частота до 1,5 Гц, длина импульса 10-20 мс; количество импульсов за процедуру 150-200) с интервалом 1 раз в 2 недели с назначением ивермектина 1% в форме крема (Солантра®, «Лаборатории Галдерма», Франция) 1 раз в сутки. Курс лечения составляет 2-4 месяца.

Способ обладает более высокой терапевтической эффективностью, что позволяет получить более стойкую ремиссию при папуло-пустулезном подтипе розацеа.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

По данным российских авторов, розацеа имеет наибольший удельный вес (36%) в структуре акнеподобных дерматозов [Кубанова Α.Α., Махакова Ю.Б. Розацеа: распространенность, патогенез, особенности клинических проявлений // Вестник дерматологии и венерологии. 2015; (3): 36-45]. Кроме того, отмечается, что в Российской Федерации на долю розацеа приходится около 5% всех дерматологических диагнозов [Tan J, Araviiskaia Ε, Audibert F, Kerrouche Ν, Berg Μ; RISE studygroup. Prevalence of rosacea in the general population of Germany and Russia - The RISE study. J EurAcadDermatolVenereol. 2016 Mar; 30(3):428-34], при этом реальная цифра достигает 20,6% [Коган Б.Г., Головченко Д.Я. Современные подходы в комплексном лечении пациентов с демодекозом и розовыми угрями. Клин имунолаллерголинфектол. 2011; (1): 38 43; Самоделкина К.Α., Короткий Н.Г. Современные концепции этиологии и патогенеза розацеа. Клин дерматолвенерол 2012; 2: 4-8]; в США среди дерматозов диагноз «розацеа» ставится в 8-9%, а в Скандинавии и Германии - в 7-10% [HeisigM., ReichA. Psychosocial aspects of rosacea with afocusonanxiety and depression. Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology. 2018; 11: 103 107].

Чаще всего заболевание диагностируется у женщин, пик встречаемости наблюдается в возрасте 30-40 лет [Gether L., Overgaard L., Egeberg Α., Thyssen J. Incidenceandprevalenceofrosacea: a systematicreviewandmeta-analysis. Br J Dermatol. 2018]. Так, в США распространенность розацеа составляла 14% у женщин и 6% - у мужчин [Berg Μ., Anepidemiologicalstudyofrosacea. ActaDermatoVenereol (Stockh) 1989. 69: 419-423.]. Причем у мужчин болезнь чаще носила системный характер и отличалась более тяжелым течением и риском возникновения осложнений [AliniaH., TuchayiS. Μ., JamesS. Μ., CardwellL. Α., NandaS., BahramiN., AwosikaO., Richardson I., HuangK. E., FeldmanS. R. Measurement of Disease Severity in a Population of RosaceaPatients // DermatolClin. 2018. Apr; 36(2): 97-102].

Этиология розацеа остается до конца невыясненной, однако установлены регуляторные механизмы, патогенез, провоцирующие факторы.

Общепризнано, что в патогенезе заболевания имеют значение следующие факторы: алиментарные; конституциональная ангиопатия и вегето-сосудистая дистония [Шапошников O.K., 1974; Рыжкова Е.И., 1976; Thibouton D.M., 1994]; заболевания желудочно-кишечного тракта [Ашмарин Ю.Я., 1975; Сницаренко О.В., 1990; Иконникова Н.А., 2005]; иммунологические нарушения [Гребенников В.Α., 1991; Georgala S., 1992]; неврологические нарушения и эмоциональные переживания [Черкасова М.В., 1995]; фокальная инфекция, демодекоз [Ашмарин Ю.Я., 1975; Hoeksema R., 1995]; сосудистая дисплазия, а также нарушение регуляции мозгового влияния на кровеносные сосуды кожи в зоне иннервации тройничного нерва [Brinnel Η., 1989; Grosshans D.E., 1993; Потекаев Η.Η., 2000].

Кроме того, к основным провоцирующим факторам относят климатические условия, инсоляцию, деятельность клеща Demodexfolliculorum, употребление алкоголя и курение [SteinhoffM., SchauberJ., LeydenJ. J. Newinsightsintorosaceapathophysiology: areviewofrecentfindings. J Am AcadDermatol. 2013 Dec; 69(6 Suppl 1): S15-26; Two A. M., Wu W., Gallo R. L., Hata T. R. Rosacea: part I. Introduction, categorization, histology, pathogenesis, and risk factors. J Am AcadDermatol. 2015 May;72(5):749-58; Schmutz J. L. Signs and symptoms of rosacea. Ann DermatolVenereol. 2014 Sep;141 Suppl 2:151-7; Gallo R. L., Granstein R. D., Kang S., Mannis M., Steinhoff M., Tan J., Thiboutot D. Standard classification and pathophysiology of rosacea: The 2017 update by the National Rosacea Society Expert Committee. J Am AcadDermatol. 2018 Jan;78(l): 148-155; Maor D., Chong A. H. Rosacea. Aust Fam Physician. 2017;46(5):277-281; Del Rosso J. Q., Gallo R. L., Tanghetti E., Webster G., Thiboutot D. An evaluation of potential correlations between pathophysiologic mechanisms, clinical manifestations, and management of rosacea. Cutis. 2013 Mar;91(3 Suppl):1-8].

В литературе отмечено, что назначение ряда лекарственных препаратов (местные кортикостероиды) может привести к клинической картине, идентичной идиопатической розацеа [Zhang В., Pan F., Zhu K. Bilateral MorganellaMorganii keratitis in a patient with facial topical corticosteroid-induced rosacea-like dermatitis: a case report. BMC Ophthalmol. 2017 Jun 28; 17(1): 106; Seok J., Choi S. Y., Li K., Kim B. J., Kim Μ. N., Hong С.K. Recalcitrant steroid-induced rosacea successfully treated with 0.03% tacrolimus and 595-nm pulsed dye laser. EurJDermatol. 2016 Jun 1; 26(3):312-4]. Интерес вызывает и связь розацеа с микробиотой желудочно-кишечного тракта, однако эта теория в настоящее время вызывает споры. Бактерия Helicobacterpylorio бнаруживается при часто встречающихся заболеваниях ЖКТ, и есть исследования, которые как подтверждают, так и опровергают связь с розацеа [LazaridouE., KorfitisC, KemanetziC, SotiriouE., ApallaZ., VakirlisE., FotiadouC, LallasA., IoarmidesD. RosaceaandHelicobacterpylori: linksandrisks. ClinCosmetlnvestigDermatol. 2017 Aug 10; 10:305-310; Kutlubay Z., Zara T, Engin В., Serdaroglu S., Τϋζϋη Y., Yilmaz E., Eren B. Helicobacter pylori infection and skin disorders. Hong Kong Med J. 2014 Aug;20(4):317-24; Guarneri C, Lotti J., Fioranelli M., Roccia M. G., Lotti Т., Guarneri F. Possible role of Helicobacter pylori in diseases of dermatological interest. J BiolRegulHomeost Agents. 2017 APR-JUN; 31(2 Suppl. 2):57-77; Jorgensen A. R., Egeberg Α., Gideonsson R., Weinstock L. B., Thyssen E. P., Thyssen J. P. Rosacea is associated with Helicobacter pylori: a systematic review and meta-analysis. J EurAcadDermatolVenereol. 2017 Dec; 31(12):2010-2015; Saleh P., Naghavi-Behzad M., Herizchi H., Mokhtari F., Mirza-Aghazadeh-Attari M., Piri R. Effects of Helicobacter pylori treatment on rosacea: A single-arm clinical trial study. JDermatol. 2017 Sep; 44(9): 1033-1037].

В последнее десятилетие активно изучается вопрос влияния сосудистых нарушений в патогенезе розацеа. Это направление является наиболее перспективным. Гистологическое исследование кожи выявляет расширение кровеносных сосудов вокруг волосяных фолликулов, а также увеличение количества кровеносных сосудов в дерме; наблюдается гиперплазия сальных желез, в отдельных случаях обнаруживается гранулематозный воспалительный инфильтрат в дерме, отмечается повышенное кровообращение на поверхности кожи и сосудистые нарушения в связи с гуморальными и неврологическими нарушениями (вазодилатация и так называемые приливы) [TsiskarishviliT., KatsitadzeA., TsiskarishviliN. V., TsiskarishviliN. I. The Role Of SomeV azoactive Peptides In The Pathogenesis Of Early Formes Of Rosacea And The Hemostasis System. Georgian Med News. 2018 Feb; (Issue):94-97; Salamon M., Sysa-Jedrzejowska Α., Lukamowicz J., Lukamowicz M., Swiatkowska E., Wozniacka A. Concentration of selected cytokines in serum of patients with acne rosacea. PrzeglLek. 2008; 65(9):371-4; Topcu-Yilmaz P., Atakan N., Bozkurt В., Irkec M., Aban D., Mesci L., Tezcan I. Determination of tear and serum inflammatory cytokines in patients with rosacea using multiplex bead technology. Ocullmmunollnflamm. 2013 Oct; 21(5):351-9; Cribier B. Rosacea: New data for better care. Ann Dermatol Venereol. 2017. Aug - Sep; 144(8-9): 508-517; van Zuuren E. J., Fedorowicz Z., Carter В., van der Linden Μ. M., Charland L. Interventions for rosacea. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Apr 28; (4):CD003262; Kajiya K., Kajiya-Sawane M., Ono Т., Sato K. Identification of an epidermal marker for reddened skin: Vascular endothelial growth factor A. J Dermatol. 2017 Jul; 44(7):836-837; Holmes A. D., Steinhoff M. Integrative concepts of rosacea pathophysiology, clinical presentation and new therapeutics. Exp Dermatol. 2017 Aug; 26(8):659-667]. Кроме того, усиление кровоснабжения на щеках и ладонях ряд исследователей связывает с вазодилатацией простагландинов в гладких мышцах (тест с никотиновой кислотой), запускаемой неврологическими механизмами [Krishna R., Guo Y., Schulz V., Cord-Cruz Ε., Smith S., Hair S., Nahm W. K, Draelos Z. D. Non-obligatory role of prostaglandin D2 receptor subtype 1 in rosacea: laropiprant in comparison to a placebo did not alleviate the symptoms of erythematoelangiectaic rosacea. J ClinPharmacol. 2015 Feb;55(2): 137-43; Pietrzak L., Mogielnicki Α., Buczko W. Nicotinamide and its metabolite N-methylnicotinamide increase skin vascular permeability in rats. ClinExpDermatol. 2009 Apr;34(3):380-4. doi: 10.1111/j.1365-2230.2008.02922.x. Epub 2008 Oct 29].

В развитии эритемы отмечена роль таких нейротрансмиттеров, какгистамин, серотонин, субстанция Ρ [Aubdool Α. Α., Brain S. D. Neurovascular aspects of skin neurogenic inflammation. J InvestigDermatolSymp Proc. 2011 Dec;15(l):33-9; Powell F. C, Corbally N., Powell D. Substance Ρ and rosacea. J Am AcadDermatol. 1993 Jan;28(l): 132-3; Alaybeyi F. Substance Ρ immunoreactivity in rosacea. J Am AcadDermatol. 1991 Oct; 25(4):725-6].

Недавние исследования показали, что сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) увеличивает ангиогенез и проницаемость стенок сосудов. Было сделано предположение, что связывание VEGF-рецептора с лигандом может играть роль в патогенезе розацеа [Kim Μ., Kim K. Ε., Jung Η. Y., Jo Η., Jeong S. W., Lee J., Kim С.H., Kim H., Cho D., Park H. Recombinant erythroid differentiation regulator 1 inhibits both inflammation and angiogenesis in a mouse model of rosacea. J ExpDermatol. 2015 Sep; 24(9):680-5; Kajiya K., Kajiya-Sawane M., Ono Т., Sato K. Identification of an epidermal marker for reddened skin: Vascular endothelial growth factor A. J Dermatol. 2017 Jul; 44(7): 836-837].

Кроме того, у пациентов с розацеа определяются аномально высокие уровни двух белков кателицидина (антимикробный белок, важный в установке иммунного ответа на различные бактериальные, вирусные и грибковые патогены) и калликреина 5 (сериновая протеаза; SCTE); было отмечено, что когда оба белка присутствуют в избытке, это приводит к высоким уровням аномального кателицидина, который является провоспалительным фактором [MutoY., WangZ., VanderbergheM., Two Α., GalloR. L., DiNardoA. Mastcellsarekeymediatorsofcathelicidin-initiatedskininflammationinrosacea. J Invest Dermatol. 2014 Nov; 134(11):2728-2736; Coda А. В., Hata Т., Miller J., Audish D., Kotol P., Two Α., Shafiq F., Yamasaki K., Harper J. C, Del Rosso J. Q., Gallo R. L. Cathelicidin, kallikrein 5, and serine protease activity is inhibited during treatment of rosacea with azelaic acid 15% gel. J Am AcadDermatol. 2013 Oct; 69(4): 570-7; Yamasaki K., Gallo R. L. Rosacea as a disease of cathelicidins and skin innate immunity. JInvestigDermatolSympProc. 2011 Dec; 15(1):12-5].

В последнее время появились данные, свидетельствующие о роли психоэмоционального фактора в развитии болезни. Поражение кожи лица, стойкая эритема, множественные телеангиэктазии, гипертрофические изменения мягких тканей лица приводят к серьезным психоэмоциональным изменениям, снижению социальной активности и качества жизни людей и требуют в дальнейшем дермато-хирургической коррекции, отмечены частые случаи неуверенности в себе, дисморфофобии, социальной тревожности и снижения качества жизни [ZeichnerJ. Α., EichenfieldL. F., FeldmanS. R., KastelerJ. S., Ferrusil. L. Quality

of Life in Individuals with Erythematotelangiectatic and Papulopustular Rosacea: FindingsFromaWeb-based Survey. J Clin Aesthet Dermatol. 2018 Feb; 11(2):47-52; Heisig M., Reich A. Psychosocial aspects of rosacea with a focus on anxiety and depression. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2018 Mar 6; 11:103-107].

Покраснение (транзиторная или стойкая эритема) кожи и телеангиэктазии являются основными симптомами у пациентов с розацеа, присутствия только лишь одного покраснения уже достаточно для постановки пациенту диагноза «розацеа». В Федеральных клинических рекомендациях по ведению больных с розацеа приводится четкий диагностический критерий: «Единственным необходимым критерием диагностики розацеа является стойкая эритема центральной части лица, существующая как минимум 3 месяца, без поражения периокулярных участков. Такие симптомы, как приливы, папулы, пустулы и телеангиэктазии дополнительные признаки, необязательные для постановки диагноза» [Аравийская Е.Р., Самцов А.В. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных с розацеа. М., 2013].

Клинические симптомы розацеа включают эритему, которая, как правило, отмечается в области глабеллы, носа, щек и подбородка, ринофиму (разрастание мягких тканей носа), присутствие отеков, папул и пустул на фоне прогрессирования заболевания; переход болезни в хроническую форму у пациентов может сопровождаться лимфедемой, особенно в области лба и век, а также сухостью кожи [DiNardoA., HolmesA. D., MutoY., HuangE. Y., PrestonN., WinkelmanW. J., GalloR. L. Improved - clinical outcomeand biomarker sinadults with papulopustularrosaceatreated with doxycycline modified release capsules in arandomizedtrial. JAmAcadDermatol. 2016 Jun; 74(6): 1086-92].

В настоящее время предложено классифицировать розацеа по четырем подтипам и одному варианту [CrawfordG. Η., PelleM. Т., JamesW. D. Rosacea: I. Etiology, pathogenesis, andsubtypeclassification. J Am AcadDermatol. 2004; 51:327]:

• Подтип I - эритематозно-телеангиэктатический

• Подтип II - папуло-пустулезный

• Подтип III - фиматозный

• Подтип IV - офтальморозацеа

• Вариант - гранулематозная розацеа.

Характерным является рецидивирующее течение заболевания и резистентность к существующим методам лечения, а также возрастные особенности пациентов, так как к этому возрасту нарастает наличие сопутствующей патологии, что приводит к ограничению применения стандартной терапии и невозможности полного излечения розацеа.

В настоящее время разработаны многочисленные способы лечения розацеа.

Известен способ лечения розацеа антибиотико терапией - препараты тетрациклинового ряда назначаются в течение месяца (Verbenko Ε, Katsman L: [Experiencewiththeretin-A treatmentofacnevulgarisandrosacea]. [ArticleinRussian] VestnDermatolVenerol 2:47, 1977 [PMID: 140557]) Недостатком этого способа является высокая частота рецидивов - после месяца терапии у каждого четвертого пациента наблюдается рецидив, а через 6 месяцев - у более чем половины пациентов (Lachgar S etal: Inhibitory effects of retinoids on vascular end othelialgrowth factor production by cultured human skin keratinocytes Dermatol 199:25, 1999 [PMID: 10473956]), тем более что у данной группы препаратов широкий перечень противопоказаний и побочных действий, возможность проявления которых при длительности приема возрастает, в частности развитие дисбактериоза с последующим снижением иммунитета.

Пациентам с розацеа могут назначаться с хорошими терапевтическими результатами наружные лекарственные препараты, такие как азелаиновая кислота, метронидазол, изотретиноин, бримонидинатартрат, направленные на купирование воспалительных процессов в коже (WirthP. J., HendersonBergM. Η., SadickN. Real-WorldEfficacyofAzelaic Acid 15% GelfortheReductionoflnflammatoryLesionsofRosacea. Skin Therapy Lett. 2017 Nov;22(6):5-7; Del Rosso J. Q. Azelaic Acid Topical Formulations: Differentiation of 15% Gel and 15% Foam. JClinAesthetDermatol. 2017 Mar; 10(3):37-40; Потекаев H.H., 2000, Современные представления об этиологии, клинике и терапии розацеа // Косметика и медицина. 2001. No 6. С. 15-21; Buechner S. Α., Rosacea: an update / Dermatology. 2005. Vol. 210, No 2. P. 100-108; Rademaker M. Very low-dose isotretinoin in mild to moderate papulopustular rosacea; a retrospective review of 52 patients. AustralasJDermatol. 2018 Feb; 59(l):26-30).

Однако удаление стойко расширенных новообразованных сосудов снижает уровень «окислительного стресса», что приводит к улучшению клинической картины. Широко используемые в настоящее время в дерматологии методы разрушения сосудов с помощью криодеструкции, электрокоагуляции, IPL-установок вызывают травматизацию кожи и ее рубцовые изменения [CohenE. Cryotherapyforrosacea. Overseas Postgrad Med J. 1949 Apr; 3(11):340-3; Neuhaus I. M., Zane L. Т., Tope W. D. Comparative efficacy of nonpurpuragenic pulsed dye laser and intense pulsed light for erythematotelangiectatic rosacea. Dermatol Surg. 2009 Jun; 35(6):920-8; Svyatenko Т., Starostina O. New opportunities of IPL-therapy in complex treatment of the rosacea vascular forms. GeorgianMedNews. 2015 Jun; (243):62-6]. Это диктует необходимость разработки более щадящих, высокоэффективных методов деструкции сосудов.

Наиболее современным, безопасным и эффективным является способ лечения розацеа путем воздействия интенсивным коротковолновым импульсным светом с длиной волны 595 нм, который селективно поглощается оксигемоглобином, что приводит к деструкции расширенных патологических сосудов и обуславливает благоприятные условия для формирования противовоспалительного и трофико-регенерирующего эффектов и может быть альтернативой при лечении папуло-пустулезных элементов, сосудистых образований, активно представленных при розацеа (Wilkin J: Effect of subdepressor clonidineon flushing reactions in rosacea. Change in malar thermal circulation index during provoked flushing reactions. ArchDermatol 119:211, 1983 [PMID: 6218789]). Импульсный лазер на красителе Vbeam™ Perfecta 595 нм, в зависимости от длины импульса и мощности энергии, позволяет работать в разных режимах и добиваться максимальных терапевтических результатов посредством варьирования длины импульса, мощности энергии и размера рабочего пятна.

Изобретение направлено на разработку эффективного комплексного способа лечения розацеа. Техническим результатом является безопасное применение у пациентов, особенно с отягощенным соматическим анамнезом; отсутствие побочных реакций местных и общих; высокая эффективность лечения, сокращение сроков лечения, длительность ремиссии, улучшение общего психосоматического статуса больного, отсутствие необходимости проведения антибактериальной терапии. Способ обладает более высокой терапевтической эффективностью (70%) и позволяет удлинить ремиссию до 2 месяцев при папуло-пустулезном подтипе розацеа.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способ лечения розацеа заключается в комбинированной обработке патологических очагов кожи лица на лазерной установке Vbeam™ Perfecta с длиной волны 595 нм (параметры: манипула 10/4,50-5,50, 3×10/12-13 Дж/см², частота до 1,5 Гц, длина импульса 10-20 мс; количество импульсов за процедуру - 150-200) с интервалом 1 раз в 2 недели.

Основным преимуществом применения является воздействие на более глубокие слои и коагуляция расширенной сосудистой сети, а также сразу закрепление эффекта донаторами кислорода с последующей реорганизацией дермы (Pelle Μ, Crawford G, James W: Rosacea: II. Therapy. J AmAcadDermatol 51:499, 2004 [PMID: 15389184]) путем подавления выработки воспалительных цитокинов, индуцированной липополисахаридами и повышением естественной резистентности кожи к бактериальным и вирусным инфекциям. Параллельно назначается ивермектин 1% в форме крема (Солантра®, «Лаборатории Галдерма», Франция) 1 раз в сутки. Курс лечения составляет 2 4 месяца.

Препаратов для местного лечения при розацеа довольно много, однако до сих пор не найдена оптимальная схема терапии. В этом отношении всегда интересны новые средства, которые появляются сначала в других странах, а потом и на отечественном рынке.

Преимущества новых препаратов для лечения розацеа:

• показали свою эффективность, хорошую переносимость и безопасность в многочисленных крупных международных исследованиях;

• применяют 1 раз в день, что способствует комплаенсу;

• применение данных средств позволяет отсрочить или исключить применение системных препаратов. К таким перспективным направлениям в наружной терапии розацеа относится 1% крем ивермектина (Солантра®, «Лаборатории Галдерма», Франция).

Ивермектин препарат из группы макроциклических лактонов, продуцируемых бактерией Streptomycesavermitilis, классическиявляется антигельминтным средством. Ивермектин усиливает выработку нейромедиатора торможения γ-аминомасляной кислоты, что приводит к нарушению передачи нервных импульсов, параличу и гибели паразитов.

Изначально его выпускали в виде растворов во флаконах и ампулах, таблетках для приема внутрь, а также в виде геля для местного применения. До настоящего времени в России присутствовали несколько препаратов с вышеуказанным МНИ, которые использовали исключительно в ветеринарии для лечения паразитарных болезней у животных. В марте 1997 г. ивермектин был одобрен в США для применения у человека, однако до недавнего времени его использовали только в виде таблеток для приема внутрь также для лечения различных заболеваний, вызванных гельминтами. В декабре 2014 г. американская FDA одобрила 1% крем ивермектина. В России 1% крем ивермектина был зарегистрирован в июне 2016 г. (торговое название Солантра®, «Лаборатории Галдерма», Франция) для лечения розацеа. Ивермектин оказывает противовоспалительное действие путем подавления выработки провоспалительных цитокинов, индуцированных липополисахаридами, также вызывает гибель паразитов, главным образом, посредством селективного связывания и высокого сродства к глутамат-регулируемым хлорным каналам, находящимся в нервных и мышечных клетках беспозвоночных.

Эффективность препарата Солантра® при розацеа связывают с противовоспалительным эффектом ивермектина, а также с его способностью вызывать гибель клещей Demodex, которые также вызывают воспаление кожи. Крем используется 1 раз в сутки ежедневно на протяжении всего курса лечения - до 4 месяцев. При необходимости курс лечения можно повторить. Было проведено несколько международных клинических исследований по доказательству эффективности и безопасности 1% крема ивермектина при папуло-пустулезной форме розацеа.

Данный способ применен без дополнительных методов лечения, то есть в чистом виде. Пациенты проводили ежедневно гигиеническую обработку кожи лица средствами по типу кожи без дополнительных топических лечебных средств.

Оценка эффекта от комбинированного воздействия местной противовоспалительной терапии (ивермектин) и импульсного лазера на красителе (595 нм) на инициированное 11-37 розацеа подобное воспаление у мышей.

Розацеа (от лат. rosaceus - розовый) - это хронический воспалительный дерматоз, характеризующийся поражением кожи лица в виде эритемы и папуло-пустулезных элементов (шифр МКБ-10: L71). Розацеа является хроническим воспалительным дерматозом, характеризующийся наличием в патогенезе воспаления и сосудистых изменений, обусловленных воздействием антимикробных пептидов (LL-37) и Толл-подобных рецепторов (TLR2). Установление данного патогенетического звена является мишенью для новой терапии розацеа.

Целью проводимого исследования являлась оценка потенциального сочетанние действия местного крема ивермектина 1% и импульсного лазера на красителе с длиной волны 595 нм на модели розацеаподобного воспаления у мышей после 4-кратного введения рекомбинантного антимикробного пептида LL-37.

Для исследования использовались взрослые самки белых мышей Balb/c, массой 23,5±0,66 г, разделенные на 4 группы: контроль; группа 2 (вводился биодистиллят в объеме 40 мкл, в течение 48 часов); группа 3 (без лечения, вводился подкожно паравертебрально в поясничную область 40 мкл пептида LL-37 в концентрации 320 мкм 2 раза в день 4-кратно каждые 12 часов); группа 4 (с лечением, производили нанесение крема ивермектина 1% после каждого введения пептида и через 60 часов после первого введения производили лечение на аппарате PDL с длиной волны 590 нм, площадь, облучаемой поверхности 50 мм²).

В ходе исследования было установлено, что локальное введение LL-37 в кожу мышей вызвало резкое расширение и полнокровие сосудов как артериального, так и венозного звена. Нарушилась целостность стенки сосудов микроциркуляторного русла в дерме и гиподерме, в результате чего в тканях определялись множественные мелкие кровоизлияния. В сохранившихся сосудах эндотелий был набухшим, адвентиция инфильтрирована лейкоцитами. Количество тучных клеток значительно увеличилось, однако лишь некоторые из них дегранулировали.

В результате комбинированного местного противовоспалительного и лазерного воздействий инфильтрация лейкоцитами дермы и гиподермы снизилась, в дерме наблюдалось запустение части сосудов, эндотелий в них был набухшим. В гиподерме сохранялись расширенные полнокровные сосуды, эндотелий в них отсутствовал, сохранялась незначительная инфильтрация адвентиции. Предложенный комбинированный вариант воздействия, с учетом морфологической картины, является перспективным и требует дополнительного изучения у пациентов с розацеа без использования инвазивных методов исследований.

В Российской Федерации распространенность данного заболевания составляет около 5%, однако по некоторым данным эти цифры могут превышать 20%.

Гистологические признаки розацеа хорошо изучены, при этом разные подтипы заболевания могут иметь свои особенности. При эритематозно-телеангиэктатическом подтипе наблюдаются телеангиэктазии (расширение просвета капилляров и венул верхних слоев дермы, их необычная форма - извилистые, с выступами в просвет сосуда), сравнительно малое число эндотелиальных клеток, в устьях волосяных фолликул выявляется клещ Demodexfolliculorum. Периваскулярный инфильтрат окружает расширенные сосуды, обычно выявляется при средней степени тяжести процесса, состоит, в основном, из мононуклеаров (лимфоциты - В-клетки CD20+Т-лимфоциты CD3+ (в основном, CD4+ и, в меньшей степени, CD8+), гистиоциты, плазматические клетки. Отек верхних слоев дермы визуализируется в сосочковом и верхней части сетчатого слоев дермы и сопровождается воспалительным инфильтратом, количество муцина снижено или он отсутствует в свободных пространствах. Количество тучных клеток увеличено, они расположены периваскулярно, могут играть роль в неоангиогенезе.

При папуло-пустулезном подтипе выявляется спонгиоз в эпидермисе, признаки острого воспаления в сально-волосяном фолликуле и эластоз.

При гранулематозном варианте наблюдаются признаки гранулематозного воспаления в дерме без признаков казеозного некроза. Принадлежность ретенционных элементов при розацеа к волосяному фолликулу является неоднозначным моментом, так как воспалительный инфильтрат обычно расположен перифолликулярно, но иногда наблюдаются экстрафолликулярные абсцессы.

Установлено, что в патогенезе розацеа присутствуют два главных патофизиологических процесса - воспаление и сосудистые изменения микроциркуляторного русла кожи. Расширение сосудов с повреждением эндотелия приводит к экссудации жидкой части плазмы, белков и медиаторов воспаления из капилляров в окружающие ткани, что инициирует периваскулярную инфильтрацию (нейтрофильную, позже - макрофагальную и лимфоцитарную) и хроническое воспаление.

Описанные патофизиологические процессы протекают при активном участии антимикробных пептидов и Толл-подобных рецепторов (TLR2). У пациентов с розацеа отмечается значительное повышение уровня экспрессии TLR2, как следствие, под действием триггерных факторов,онстимулирует образование цитокинов и антимикробных пептидов (в частности, кателицидина LL-37), которые в коже здоровых пациентов не обнаруживаются. Кателицидин LL-37 участвует в патогенезе многих воспалительных заболеваний кожи (псориаз, атопический дерматит),обладает мощным провоспалительным потенциалом и усиливает хемотаксис, ангиогенез и экспрессию межклеточных компонентов матрикса.

Ямасаки К. и др. еще в 2007 году продемонстрировали на мышах, что при введении в кожу пептиды инициировали розацеаподобную отечную эритему с центральным некрозом и инфильтрацию полиморфоядерными лейкоцитами. Одним из основных источников кателицидина LL-37 являются тучные клетки. Aroni K. показал, что у пациентов с розацеа их количество значительно повышено в дерме по сравнению с нормальными показателями. В экспериментах на моделях мышей с дефицитом этих клеток введение пептида LL-37 не инициировало развитие воспаления, в то время как у мышей дикой линии введение пептида LL-37 приводило к усилению воспаления и повышению мРНК, химазы, триптазы и металлопротеиназы 9.

В современной практике применяется большое количество алгоритмов лечения розацеа, включающих применение системной терапии (антибактериальные препараты, системные ретиноиды, препараты группы 5-нитроимидазолов, ангиостабилизирующие средства), наружной терапии (азелаиновая кислота, метронидазол, клиндамицина фосфат, ингибиторы кальциневрина, топические ретиноиды, бензоилпероксид), а также немедикаментозной терапии (широкоформатный импульсный свет (IPL), импульсные лазеры на красителе (PDL), диодные, александритовые, длинноимпульсные неодимовые лазеры на алюмо-иттриевом гранате (Nd: Y AG-лазеры) [1, 2, 21-25]. Однако монотерапия не всегда дает стойкий терапевтический результат.

На сегодняшний день для достижения максимальных терапевтических результатов и длительной ремиссии у пациентов оправдано комбинировать разные методы лечения в рамках концепции CLEAR. Одним из перспективных методов лечения розацеа является комбинация топического ивермектина 1%иимпульсного лазера на красителе с длиной волны от 595 нм.

Ивермектин - представляет собой препарат из группы макроциклических лактонов. Механизм действия ивермектина основан на снижении клеточного и гуморального иммунного ответов. Ивермектин снижает активность фагоцитоза нейтрофилов, хемотаксис и продукцию оксидантов фагоцитами (подобно макролидным антибиотикам). Показано, что исходное соединение ивермектина значимо регулировало ФНО-α, IL-1β и IL-10 при липополисахарид-индуцированном воспалении в исследованиях invitro. Приведены данные, свидетельствующие в пользу наличия у ивермектина противовоспалительного эффекта, в частности, за счет снижения образования LL-37 через ингибирование KLK5 гена в эпидермисе. Препарат зарегистрирован для лечения розацеа в РФ с 2016 года.

Импульсный лазер на красителе с длиной волны 595 нм позволяет работать с диффузной эритемой и стойко расширенными телеангиэктазиями. Хромофором для данной длины волны является гемоглобин. Существуют два типа параметров: воздействие с пурпурой на разрыв стенки сосуда и выходом содержимого в межклеточное пространство, для этого используется длительность импульса от 1,5 до 3 мс, плотностью энергии от 7 до 9 Дж/см², и параметры без пурпуры, которые спаивают стенки сосудов, длительность импульса от 6 до 20 мс и невысокая мощность оказывают противовоспалительный эффект в эндотелии сосудов, тем самым потенцируя эффект от проводимой противовоспалительной наружной терапии.

Цель работы заключается в оценке потенциального сочетанного действия местного крема ивермектина 1% и импульсного лазера на красителе с длинойволны 595 нм на модели розацеаподобного воспаления у мышей после 4-кратного введения рекомбинантного антимикробного пептида LL-37. Установление данного патогенетического звена является мишенью для новой терапии розацеа.

Материал и методы исследования.

В работе использовали взрослых самок белых мышей Balb/c, массой 23,5±0,66 г. Мыши содержались в обычных условиях вивария. Все эксперименты invivo выполнены в соответствии с правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных (принципы Европейской конвенции, Страсбург, 1986 г., и Хельсинская декларация Всемирной медицинской ассоциации о гуманном обращении с животными, 1996 г). Животных разделили на 4 группы:

1. Контроль - интактные животные.

2. Группа 2 - производилось 4-кратное введение бидистиллированной воды в объеме 40 мкл, в течение 48 часов.

3. Группа 3 без лечения. В соответствии с ранее описанной моделью розацеа животным после механического удаления шерсти вводили подкожно паравертебрально в поясничную область 40 мкл пептида LL-37 (САР-18, Cathelicidin) (PeptideSciences™, США) в концентрации 320 мкм 2 раза в день 4-кратно каждые 12 часов. Внутрикожные инъекции выполняли с обязательным формированием папулы.

4. Группа 4 с лечением. Розацеа подобное воспаление вызывали, как и описано выше в п. 3, однако наносили крем ивермектин 1% после каждого введения пептида и через 60 часов после первого введения производили облучение на аппарате PDL «Vbeam™ Perfecta» (Candela, США), с длиной волны 595 нм, площадь, облучаемой поверхности 50 мм². Параметры облучения: импульсный режим, длина импульса 10 мс, плотность энергии 5,5 Дж/см². Использовали элипсовидную насадку 3×10 мм длительность импульса 20 мс, плотность энергии 14 Дж/см² воздействие на расширенные телеангиэктазии.

5. Через 12 часов после последней инъекции воды или пептида производили взятие кожи для последующего гистологического исследования при помощи панч-иглы диаметром 0,8 мм.

Для этого животных наркотизировали путем внутривенного введения препаратов Золетил 50 (VIRBAC, Франция) и Ксила (Interchemiewerken «DeAdelaarB.V.», Нидерланды) в равных объемах в дозе 0,5 мл/кг. При необходимости дополнительно вводили до 1/3 первоначального объема смеси препаратов. Затем мышь помещали на термостатируемый столик ТСАТ-2 Temperature Controller («Physitemp», США) с постоянным поддержанием ректальной температуры 38±0,5°С. Кожу спины очищали от шерсти механически при помощи триммера перед первым введением и за 12 часов до взятия кожи на гистологическое исследование.

Дополнительными критериями для оценки терапии были индекс эритемы Национального общества розацеа США, предложенный в 2004 году (от 0 до 3, где 0 - отсутствие признака, 1, 2 и 3 балла слабое, умеренное и значительное проявление признака) и площадь поражения кожи в месте введения пептида.

Для гистологического исследования кожу фиксировали в 10% нейтральном формалине на фосфатном буфере (рН 7,4) не менее 24 часов. Для получения сопоставимых результатов от всех животных образцы обрабатывали параллельно и в одинаковых условиях. После формалиновой фиксации для морфологического анализа использовали стандартную гистологическую методику со спиртами возрастающей концентрации, материал заливали в парафиновые блоки. Срезы толщиной 5 мкм готовили с помощью микротома Accu-CutSRT 200 (Sakura, Япония), для обзорного исследования препаратов использовали окраску гематоксилином Майера и эозином (Bio-Optica, Италия).

Визуализацию тучных клеток проводили окрашиванием толуидиновым синим (Bio-Optica, Италия) с последующим подсчетом на каждом срезе при увеличении 400 в 20 полях зрения (размер каждого поля 0,33 x 0,25 мм). Микроскопический анализ проводили на световом микроскопе Leica DM750 (Германия) при окуляре 10, объективе 10 и 40. Фотосъемку гистологических объектов выполняли, используя цифровую микрофотокамеру ICC50 (Leica, Германия).

Статистическую обработку полученных количественных данных проводили с использованием стандартного пакета программ (Statistica 7.0 Stat.SoftforWindows). Вычисляли среднее арифметическое значение и его стандартную ошибку (М±m), оценку значимости различий показателей проводили с применением критерия Вилкоксона. Значимость различий определяли при p<0,05.

Результаты исследования.

Патоморфологическое исследование показало, что у животных контрольной группы цитоархитектоника слоев кожи не нарушена. Эпидермис без патологических изменений, дерма представлена плотными пучками коллагеновых волокон, структура которых не изменена. Число тучных клеток составляет 41±6, они располагаются поодиночке или небольшими группами по 2-3 клетки между пучками коллагеновых волокон и около сосудов равномерно, с преобладанием в глубоких слоях дермы (см. Таблицу).

В поверхностных слоях дермы сосуды микроциркуляторного русла не визуализируются, в дерме и гиподерме сосуды полнокровны. Эндотелий сосудов без патологических изменений.

Краткое описание чертежей:

На Фиг. 1 представлена кожа контрольного животного. Окраска гематоксилином и эозином, увеличение об. × 10, ок. × 10.

На Фиг. 2 представлены тучные клетки в коже контрольного животного. Окраска толуидиновым синим, увеличение об. × 10, ок. × 10. Сальные железы и волосы в норме (Фиг. 1, 2).

У животных 3 группы цитоархитектоника слоев кожи после введения пептида не нарушена. В клетках эпидермиса наблюдается перинуклеарный отек. В дерме определяется отек коллагеновых волокон и свободно лежащие среди волокон многочисленные эритроциты (на границе дермы и гиподермы). Сосуды микроциркуляторного русла полнокровны. Дерма и соединительнотканные прослойки гиподермы густо инфильтрированы клетками воспалительного ряда (лейкоциты, макрофаги).

На Фиг. 3 представлена кожа экспериментального животного (введение пептида LL-37). Окраска гематоксилином и эозином, увеличение об. × 10, ок. × 10.

На Фиг. 4 (изображения А, Б, В, Г) представлена кожа животного после введения пептида LL-37. А, Б - эпидермис, дерма и гиподерма. Умеренная инфильтрация лейкоцитами, свободнолежащие эритроциты в тканях кожи. В глубокийслой гиподермы. Г глубокий слой гиподермы и поперечнополосатая скелетная мышечная ткань. Значительная инфильтрация лейкоцитами в глубоких слоях гиподермы и в мышечной ткани. Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение об. × 40, ок. × 10.

Сосуды в гиподерме резко растянуты и полнокровны, эндотелий набухший, адвентиция инфильтрирована лейкоцитами (Фиг. 3, 4). При введении пептида ТК группами располагаются на границе между дермой и гиподермой и их количество значимо увеличивается до 91±3.

На Фиг. 5 представлены тучные клетки в коже животного после введения пептида LL-37. Окраска толуидиновым синим, увеличение об. × 10, ок. × 10. При этом только единичные ТК дегранулированы (Фиг. 5).

На Фиг. 6 представлена кожа экспериментального животного после лечения. Окраска гематоксилином и эозином, увеличение об. × 10, ок. × 10. В коже животных 4 группы на препаратах визуально выделяются две области: в первом случае определяются участки скопления клеточного детрита и лейкоцитов на месте эпидермиса и в наружных слоях дермы, во втором случае - участки без инфильтратов (Фиг. 6).

На Фиг. 7 (изображения А, Б, В, Г) представлена кожа экспериментального животного после лечения. А, Б эпидермис, дерма с очаговым скоплением клеточного детрита и лейкоцитами. В, Г - глубокие слои дермы и гиподерма значительно инфильтрированные лейкоцитами. Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение об. × 40, ок. × 10. В местах расположения пустул в подлежащем глубоком слое дермы и в гиподерме определяется значительная инфильтрация лейкоцитами (Фиг. 7). Часть сосудов в дерме запустевшие, эндотелий в них набухший. Сосуды в гиподерме расширены и полнокровны, эндотелий отсутствует, адвентиция незначительно инфильтрирована лейкоцитами. Вне скопления лейкоцитов лейкоцитарная инфильтрация незначительная. В клетках эпидермиса определяется перинуклеарный отек. Однако местами, между коллагеновыми волокнами в дерме, сохраняются скопления свободнолежащих эритроцитов.

На Фиг. 8 (изображения А, Б, В, Г) представлена кожа животного после лечения. А, Б - эпидермис и дерма. Незначительная инфильтрация лейкоцитами, свободнолежащие эритроциты в тканях кожи. В, Г глубокие слои дермы, гиподерма и поперечнополосатая скелетная мышечная ткань. В дерме отмечается незначительная инфильтрация лейкоцитами, в гиподерме инфильтрация отсутствует. Окраска гематоксилиномиэозином. Увеличение об. × 40, ок. × 10. В гиподерме в соединительнотканных прослойках между адипоцитами лейкоциты не выявляются (Фиг. 8).

На Фиг. 9 представлены тучные клетки в коже экспериментального животного после лечения. Окраска толуидиновым синим, увеличение об. × 10, ок. × 10. Кровеносные сосуды расширены и полнокровны. Количество ТК возвращается к контрольным значениям, составляет 41±2, что значимо отличается от данных в группе 3 (Фиг. 9).

В патогенезе розацеа воспаление и сосудистые изменения микроциркуляторного русла обусловлены участием антимикробных пептидови Толл-подобных рецепторов (TLR2), которые под действием триггерных факторов стимулируют образование цитокинов и антимикробных пептидов (в частности, кателицидина LL-37). Предыдущие исследования на животных показали, что при введении в кожу пептиды инициировали розацеа подобную отечную эритему. Соответственно, в терапии данного заболевания целесообразно воздействовать именно на это патогенетическое звено. При этом монотерапия не всегда оказывает положительный эффект. Целесообразно использовать сочетанные методы лечения, в том числе в рамках концепции CLEAR, включающие применение наружной терапии и немедикаментозного воздействия и позволяющие добиться максимальных терапевтических результатов и длительной ремиссии у пациентов. В настоящем исследовании оценивали сочетанное действие местного крема ивермектина 1% и импульсного лазера на красителе с длиной волны 595 нм на модели розацеаподобного воспаления у мышей после 4-кратного введения рекомбинантного антимикробного пептида LL-37.

Проведенное экспериментальное исследование на моделях мышей показало, что антимикробные пептиды активировали воспалительный процесс и вызывали сосудистые изменения. Так, локальное введение LL-37 привело к резкому расширению и полнокровию сосудов как артериального, так и венозного звена. Нарушилась целостность стенки сосудов микроциркуляторного русла в дерме и гиподерме, в результате чего в тканях определялись множественные мелкие кровоизлияния. В сохранившихся сосудах эндотелий был набухшим, адвентиция инфильтрирована лейкоцитами. Количество тучных клеток значительно увеличилось, однако лишь некоторые из них дегранулировали. Таким образом, наблюдения подтвердили данные ранее проводившихся исследований о влиянии LL-37 на течение розацеа.

Кроме того, было продемонстрировано, что после комбинированного воздействия с применением ивермектин крема 1% и импульсного лазерного облучения кожи длиной волны 595 нм инфильтрация лейкоцитами дермы и гиподермы снизилась, в дерме наблюдалось запустение части сосудов, эндотелий в них был набухшим. В гиподерме сохранялись расширенные полнокровные сосуды, эндотелий в них отсутствовал, сохранялась незначительная инфильтрация адвентиции.

На основании полученных данных эксперимента можно заключить, что предложенный комбинированный вариант воздействия, с учетом морфологической картины, является перспективным и требует дополнительного изучения у пациентов с розацеа с позиции воздействия на воспаление и врожденный иммунитет.

В результате проведенной работы созданный комбинированный лечебный протокол может успешно применяться для снижения воспаления и уменьшения сосудистых изменений у пациентов с розацеа. Воздействие интенсивным коротковолновым импульсным светом с длиной волны 595 нм приводит к деструкции расширенных патологических сосудов и обуславливает благоприятные условия для формирования противовоспалительного и трофико-регенерирующего эффектов, что соответствует данным Baek, J. О. etal. 2017, показавшим, что воздействие интенсивным коротковолновым импульсным светом с длиной волны 595 нм, который селективно поглощается гемоглобином, приводит к деструкции расширенных патологических сосудов и обуславливает благоприятные условия для формирования противовоспалительного и трофико-регенерирующего эффектов, наружная терапия с применением ивермектин крем 1% позволяет добиться быстрого регресса основных папуло-пустулезных и эритематозных проявлений, активно представленных в клинической картине розацеа.

Таким образом, комбинированная терапия с применением ивермектин крема 1% и импульсного лазерного облучения кожи с длиной 595 нм на модели индуцированного розацеаподобного воспаления у мышей может быть альтернативой при лечении папуло-пустулезной розацеа, сопровождающейся телеангиэктатической эритемой и папулопустулами, приводящая к синергичности эффекта противовоспалительных препаратов и лазеров при розацеа.

ПРИМЕРЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Клинический пример 1.

Больная В., 55 лет, обратилась с жалобами на появление эпизодов покраснения лица с 2012 г., ощущением жжения, покалываниями на лице, стойко расширенными сосудами. Statuslocalis: Центрофациальная стойкая эритема. В области щек и подбородка диффузные мелкие и крупные телеангиэктазии древовидной формы. Единичные воспалительные элементы.

Диагноз: Папуло-пустулезный подтип розацеа.

Лечение: Проведена комплексная терапия 1% крем ивермектина (Солантра®, «Лаборатории Галдерма», Франция) по схеме 1 раз в сутки на пораженные участки на протяжении курса 2 4 месяца и курс лазеротерапии PDL на установке Vbeam™ Perfectac длиной волны 595 нм, 9 сеансов с интервалом 14 дней (до выраженного клинического улучшения).

Манипулы 10 мм / 4,50-5,50 Дж/см² / 10 мс диффузно; 3×10 мм / 12-13 Дж/см², 10/20 мс - телеангиэктазии, единичные воспалительные элементы 10 мм/4,5 Дж/см² / 3 мс частота до 1,5 Гц, количество обработок кожи за процедуру - 150-200 импульсов.

По окончании курса лечения зафиксировано клиническое выздоровление в виде отсутствия эритемы и телеангиэктазий, кожные высыпания в виде папул и пустул купировались.

Клинический пример 2.

Больной А., 31 год, обратился с жалобамина наличие стойкого покраснения центральных частей лица, ощущение жара, сопровождающееся интенсивным зудом. Болен внезапно с мая 2016 года, после сильного психоэмоционального напряжения отмечает появление эпизодических приливов покраснения и ощущения жара на лице.

Statuslocalis: центрофациальная стойкая диффузная эритема, поверхностное мелко пластинчатое шелушение в области носа и щек, множественные диффузные расширенные сосуды - древовидные телеангиэктазии. Единичные воспалительные элементы.

Диагноз: Папуло-пустулезный подтип розацеа.

Лечение: Проведена комплексная терапия 1% крем ивермектина (Солантра®, «Лаборатории Галдерма», Франция) по схеме 1 раз в сутки на пораженные участки на протяжении курса терапии 2-4 месяца и курс лазеротерапии PDL на установке Vbeam™ Perfecta с длиной волны 595 нм, 7 сеансов с интервалом 14 дней. Манипулы 10 мм / 5,50 Дж/см² / 10 мс диффузно; 3×10 мм / 13,75 Дж/см² / 20 мс - телеангиэктазии, частота до 1,5 Гц, количество обработок кожи за процедуру - 150-200.

По окончании курса лечения зафиксировано клиническое выздоровление в виде отсутствия эритемы и телеангиэктазий. Кожные высыпания в виде папул и пустул купировались.

Клинический пример 3.

Пациент Α., 37 лет, обратилась с жалобами на стойкую диффузную эритему центрофациальной части лица, стойко расширенными телеангиэктазиями, единичными воспалительными элементами.

Statuslocalis: центрофациальнаяперсистирующая эритема в областях лба, носа и щек, множественные рассеянные древовидные телеангиэктазии различного диаметра в областях носа, лба, щек, единичные фолликулярные папулы и пустулы, а также чувство жжения и сухость кожи в очагах поражения.

Диагноз: Папуло-пустулезный подтип розацеа.

Лечение: Проведена комплексная терапия 1% крем ивермектина (Солантра®, «Лаборатории Галдерма», Франция) по схеме 1 раз в сутки на пораженные участки на протяжении всего курса терапии 2-4 месяца и курс лазеротерапии PDL на установке Vbeam™ Perfecta с длиной волны 595 нм, 9 сеансов с интервалом 14 дней (до выраженного клинического улучшения). Манипулы 10 мм / 4,50-5,50 Дж/см² / 10 мс диффузно; 3×10 мм / 14 Дж/см² /20 мс - телеангиэктазии, частота до 1,5 Гц, количество обработок кожи за процедуру - 150-200.

По окончании курсалечения зафиксировано клиническое выздоровление в виде отсутствия эритемы и телеангиэктазий. Кожные высыпания в виде папул и пустул купировались.

Клинический пример 4.

Пациентка Т., 50 лет, обратилась с жалобами на стойкую диффузную эритему центрофациальной части лица, стойко расширенными телеангиэктазиями, единичными воспалительными элементами.

Statuslocalis: центрофациальнаяперсистирующая эритема, в областях носа, щек и подбородка множественные диффузные расширенные сосуды древовидные телеангиэктазии, единичные папулы и пустулы, а также сухость кожи и зуд в очагах поражения.

Диагноз: Папуло-пустулезный подтип розацеа.

Лечение: Проведена комплексная терапия 1% крем ивермектина (Солантра®, «Лаборатории Галдерма», Франция) по схеме 1 раз в сутки на пораженные участки на протяжении всего курса терапии 2-4 месяца и курс лазеротерапии PDL на установке Vbeam™ Perfecta с длиной волны 595 нм, 7 сеансов с интервалом 14 дней. Манипулы 10 мм / 4,50-5,50 Дж/см²/10 мс диффузно; 3×10 мм / 12-13 Дж/см², 10/20 мс - телеангиэктазии, воспалительные элементы обрабатывались изолированно 10 мм/4,5 Дж/см² / 3 мс частота до 1,5 Гц, количество обработок кожи за процедуру - 150-200.

По окончании курса лечения зафиксировано клиническое выздоровление в виде отсутствия эритемы и телеангиэктазий. Кожные высыпания в виде папул и пустул купировались.

После завершения курса лечения оценку клинической эффективности данной терапии проводили еженедельно в течение первого месяца, а затем через 5 и 10 месяцев.

У всех пациентов отмечалась хорошая переносимость процедур и положительная динамика клинических проявлений - регресс воспалительных элементов без появления новых папуло-пустулезных высыпаний, исчезновение отечности кожных покровов, уменьшение количества телеангиэктазий, увеличение тургора кожи, сокращение диаметра пор, что положительно сказалось на психостатусе пациентов. Побочных эффектов не наблюдалось. Достигнутый лечебный эффект сохранялся от 2 до 4 месяцев. Способ позволяет у больных с папуло-пустулезным подтипомрозацеа исключить проведение антибактериальной терапии и, соответственно, избежать ее побочных эффектов. Клиническая ремиссия составила от 16 до 24 месяцев. Жалоб во время проведения курса лечения или после пациенты не предъявляли.

Предлагаемый способ лечения больных по сравнению с другими лечебными методиками обладает более высокой терапевтической эффективностью (на 70%) при папуло-пустулезном подтипе розацеа и удлиняет ремиссию до 12 месяцев. Таким образом, показаниями к назначению предлагаемого способа лечения являются:

• розацеа с длительным, часто рецидивирующим течением, торпидным к проводимому ранее лечению;

• пациенты с отягощенным соматическим анамнезом, которым противопоказано применение антибактериальной терапии, синтетических ретиноидов и т.д.

Предлагаемый способ лечения отличается по сравнению с известными простотой методики, хорошей переносимостью больными и возможностью его применения в условиях амбулаторных, стационарных и курортных учреждений.

Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии, косметологии, физиотерапии, и может быть использовано для терапии папуло-пустулезного подтипа розацеа. Производят обработку патологических очагов кожи лица на лазерной установке Vbeam Perfecta с длиной волны 595 нм. На всю площадь поражений воздействуют манипулой с рабочим пятном 10 мм, плотностью энергии лазерного импульса 4,5 Дж/см² с длиной импульса 10 мс. На область телеангиоэктазий воздействуют манипулой с рабочим пятном 3×10 мм, плотностью энергии лазерного импульса 12-13 Дж/см² с длиной импульса 10-20 мс. На область единичных воспалительных элементов воздействуют манипулой с рабочим пятном 10 мм, плотностью энергии лазерного импульса 4,5 Дж/см² с длиной импульса 3 мс. Частота воздействия до 1,5 Гц, количество импульсов за процедуру – 150–200 с интервалом 1 раз в 2 недели. Одновременно с лазеротерапией применяют ивермектин 1% в форме крема 1 раз в сутки при длительности курса лечения 2-4 месяца. Способ обеспечивает отсутствие местных и общих побочных реакций, увеличение терапевтического эффекта, сокращение периода лечения, увеличение срока ремиссии, улучшение общего психосоматического статуса больного, отсутствие необходимости проведения антибактериальной терапии, за счет синергичности эффекта противовоспалительной терапии препаратом ивермектин 1% и лазерного воздействия с длиной волны 595 нм. 9 ил., 1 табл., 4 пр.

Способ лечения папуло-пустулезного подтипа розацеа, включающий воздействие на патологические очаги кожи физического фактора, отличающийся тем, что в качестве физического фактора используют лазерное излучение, обработку патологических очагов кожи лица производят на лазерной установке Vbeam Perfecta с длиной волны 595 нм при следующих параметрах: на всю площадь поражений - манипула с рабочим пятном 10 мм, плотность энергии лазерного импульса 4,5 Дж/см², длина импульса 10 мс; на область телеангиоэктазий – манипула с рабочим пятном 3×10 мм, плотность энергии лазерного импульса 12-13 Дж/см², длина импульса 10-20 мс; на область единичных воспалительных элементов – манипула с рабочим пятном 10 мм, плотность энергии лазерного импульса 4,5 Дж/см², длина импульса 3 мс, частота до 1,5 Гц, количество импульсов за процедуру – 150-200 с интервалом 1 раз в 2 недели и одновременно с лазеротерапией применяют ивермектин 1% в форме крема 1 раз в сутки при длительности курса лечения 2-4 месяца.