Шипучий фитоминеральный комплекс с антидиабетическим действием Российский патент 2017 года по МПК A61K36/28 A61K47/02 A61P3/10 

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармацевтике и пищевой промышленности, для профилактики заболеваний эндокринной и гастроэнтеропанкреатической систем.

Известно, что первично-профилактический эффект минеральных вод опосредован формирующимися срочными и долговременными адаптационными реакциями в гормональных системах различного уровня регуляции - гипофизарно-надпочечниковой, тиреоидной, гастроэнтеропанкреатической и эндокринной систем [1, 2, 3].

Для усиления и придания направленности фармакологического действия минеральных вод в последнее время используются различные фитодобавки, содержащие флавоноиды, дубильные вещества, антраценпроизводные, эфирные масла и др. [1, 4]. Это направление получило название бальнеофитотерапия. Кроме использования в гастроэнтерологической практике, минеральные воды Есентукского типа с успехом применяются при лечении диабетических осложнений, в частности диабетического гастропареза и гастроэнтерологических проявлений автономной диабетической нейропатии [5, 6].

Одним из направлений в разработке новых подходов к лечению сахарного диабета 2 типа является создание препаратов на основе инкретиномиметического действия, т.е. обладающих свойствами, направленными на восстановление естественных физиологических механизмов регуляции уровня глюкозы [7]. В последние годы наблюдается устойчивая тенденция роста интереса врачей к использованию фитопрепаратов. Поэтому проводятся исследования по проверке сахароснижающего действия различных лекарственных растений, применяемых в отечественной и зарубежной народной медицине для данной категории больных. Терапия растительными препаратами при сахарном диабете носит вспомогательный характер и используется как дополнение к основному лечебному комплексу, так как помимо сахаропонижающего эффекта некоторые растительные агенты могут способствовать восстановлению разрушенных клеток поджелудочной железы [8].

Известен витаминно-минеральный комплекс [9], в котором разнесение микронутриентов по времени и месту их усвоения реализовано в пределах одной препаративной формы, которая выполнена в виде таблетки или капсулы, содержащей несколько независимых элементов - пеллет. При этом пеллеты имеют свое время растворения, зависящее от кислотности окружающей среды. При движении готовой формы по ЖКТ время начала высвобождения веществ из одной пеллеты следует за временем окончания высвобождения веществ из другой пеллеты так, чтобы одновременно в растворе не находились активные вещества, имеющие антагонистическое взаимодействие. Отрицательно взаимодействующие при усвоении, хранении или при производстве витамины и минералы включены в разные формы. Прием отдельных препаративных форм разнесен по времени так, чтобы исключить смешивание компонентов каждой из них.

Однако необходима регулярность приема такого витаминно-минерального комплекса, что не всегда удобно; относительно низкой является эффективность профилактических свойств известной композиции, а также достаточно высоки затраты на подготовку воздуха и оборудование помещений для грануляции шлюзами и системами герметизации в условиях пониженной влажности.

Поставлена задача создания удобного в применении эффективного фитоминерального комплекса, обладающего профилактическими и лечебными свойствами, сокращения затрат на его изготовление.

Поставленная задача достигается композицией шипучего фитоминерального комплекса, содержащего компоненты: кальция карбонат, натрия хлорид, калия йодид, натрия сульфат безводный, магния сульфат безводный, кислоту лимонную безводную, натрия гидрокарбонат, трилон-Б, сухой экстракт гимнемы лесной, калия бромид, калия хлорид, связывающие и антиадгезионные вещества поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль с молярной массой 6000 и колликут МАЕ 100Р.

Композиция фитоминерального комплекса с антидиабетическим действием включает минеральные, растительные и вспомогательные компоненты.

Состав минеральных компонентов подобран аналогично составу природных минеральных вод, исходя из стехиометрических расчетов, и включает:

- Натрия гидрокарбонат;

- Кальция карбонат;

- Калия бромид;

- Калия йодид;

- Натрия хлорид;

- Калия хлорид;

- Натрия сульфат безводный;

- Магния сульфат безводный.

- Растительный компонент в виде сухого экстракта гимнемы лесной, обладающего инкретиномиметическим действием.

Гимнема лесная известна в индийской народной медицине более 2 тыс. лет. Именно это растение оказывает инкретиномиметическое действие и является наиболее перспективным для лечения и профилактики сахарного диабета [8, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17].

Вспомогательные компоненты обеспечивают технологический цикл получения фитоминерального комплекса:

- Кислота лимонная безводная;

- Трилон-Б;

- Поливинилпирролидон;

- Полиэтиленгликоль (ПЭГ) с молярной массой 6000;

- КолликутМАЕ 100Р.

Кислота лимонная безводная в количестве 15-30 мас. % служит в качестве компонента газообразующей смеси при взаимодействии с натрия гидрокарбонатом, частично нейтрализуя композицию.

Поливинилпирролидон с молярной массой от 25 до 55 тыс. используют в качестве связующего компонента для карбонатной фракции в виде 20% раствора в спирте, также он в композиции с ПЭГ улучшает растворимость фитокомплекса в воде за счет солюбилизирующего эффекта.

Полиэтиленгликоль с молярной массой 6000 служит одновременно в качестве пеногасителя, компонента, а также в качестве антиадгезионной добавки при таблетировании.

Колликут МАЕ 100Р вводят в состав кислотной фракции в количестве 0,1-0,5% в виде 10% спиртового раствора, который образует при взаимодействии с кислотами нерастворимую пленку, препятствующую в безводной среде реагированию фракций. При растворении композиции в воде щелочные компоненты, превалирующие в композиции, растворяют эту пленку.

Количественный состав композиции шипучего фитоминерального комплекса с антидиабетическим действием представлен в таблице 1.

Гранулы шипучего фитоминерального комплекса получают методом раздельной грануляции в условиях пониженной влажности, который позволяет включать в состав шипучих форм гигроскопичные компоненты, в том числе сухие растительные экстракты. Сущность метода состоит в раздельной грануляции кислотной и карбонатной фракции для предотвращения преждевременного реагирования смеси. При этом для сохранения кислотно-щелочного баланса и стабильности компонентов смеси нейтральные или устойчивые в кислой среде соли, в том числе безводные, включают в кислотную фракцию, а устойчивые к щелочной среде - в карбонатную.

В кислотную фракцию входят экстракт гимнемы лесной сухой, лимонная кислота, натрия хлорид, калия хлорид, натрия сульфат безводный и магния сульфат безводный. В состав карбонатной фракции - натрия гидрокарбонат, кальция карбонат, калия йодид и калия бромид. На этапе формирования карбонатной фракции, перед ее грануляцией, в композицию добавляют трилон-Б, который является комплексообразователем, улучшает растворение и повышает стабильность. В качестве связывающего вещества при получении гранулята карбонатной фракции используют поливинилпирролидон среднемолекулярный, который добавляют к компонентам фракции в виде 20% спиртового раствора, гранулируют сквозь сито из нержавеющей стальной сетки с размером отверстий 2,5 мм, сушат в сушильном шкафу при температуре не выше 50°С до остаточной влажности не более 2%. После чего добавляют полиэтиленгликоль с молярной массой 6000, который является пеногасителем, а также антиадгезионной добавкой при таблетировании.

Для грануляции кислотной фракции используют 10% спиртовый раствор сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата (колликута МАЕ 100Р).

После сушки каждый гранулят вновь протирают сквозь нержавеющее стальное сито с диаметром отверстий 1,5 мм. Оба гранулята смешивают, получая тем самым гранулы фитоминерального комплекса.

Полученные таким образом гранулы фасуют в герметичные влагозащищенные пакетики-саше или подвергают технологическому процессу таблетирования с получением шипучих таблеток диаметром 20 мм. Расфасовывают их в пластиковые пеналы.

Ингибирующий эффект экстракта гимнемы в комплексе с минеральным составом солей заключается в том, что под влиянием гимнемовых кислот происходит блокирование Na⁺-K⁺ -АТФ-азы, что и является одной из особенностей механизма антидиабетической активности предлагаемого шипучего фитоминерального комплекса.

Шипучая форма разработанного фитоминерального комплекса имеет ряд преимуществ перед традиционными формами [9]:

1) легкость приема и повышение комплайенса не требует проглатывания твердых компонентов;

2) улучшенная абсорбция;

3) действующее вещество попадает в желудок в водном буфере, который препятствует его деградации и инактивации под воздействием кислой среды желудка;

4) наличие водного буфера снижает время транспорта препарата в тонкий кишечник до 20 минут (более благоприятные условия для всасывания действующего вещества);

5) снижение раздражающего действия на желудочно-кишечный тракт за счет меньшего локального контакта;

6) более предсказуемый и стабильный фармакокинетический профиль.

Источники информации

1. Арнольд А.П. К вопросу о действии минеральной воды курорта «Озеро Шира» на желчевыделение и желчеобразование / А.П. Арнольд // Вопросы курортной климатологии, климатотерапии и изучения минеральных вод Сибири. - Томск, 1971. - С. 108-112.

2. Полушина Н.Д. Гормональные механизмы первичной профилактики гастродуоденальных язв при действии питьевых минеральных вод: Автореф. дис. … доктора мед. наук. - Пятигорск, 1993. - 36 с.

3. Gloria, Y. Systematic Review of Herbs and Dietary Supplements for Glycemic Control in Diabetes / Y. Yeh Gloria, M. David Eisenberg, Ted J. Kaptchuk [et al.] // Diabetes Care 26:1277-1294, 2003 by the American Diabetes Association, Inc.

4. Кожевников С.А. Совместное применение рутина и минеральной воды «Ессентуки N 17» для повышения резистентности слизистой оболочки желудка: автореф. дис. … канд. фарм. наук. - Пятигорск, 1998. 20 с.

5. Ботвинева Л.А. Способ профилактики прогрессирования микроангиопатий у больных сахарным диабетом: патент на изобретение РФ / Л.А. Ботвинева, Г.М. Крашеница, Г.М. Череващенко [и др.], 2004. - №заявки 2002121177/14. - №патента RU (11) 2222312 (13) С1.

6. Дерябина В.М. Механизмы физиологического и лечебного действия минеральных вод // Лечебные минеральные воды. - Пятигорск, 1971. - С. 69-98.

7. Анциферов М.Б. Новые подходы к лечению сахарного диабета типа 2: глюкагоноподобный пептид-1 и эксенатид (Баета) / М.Б. Анциферов, Л.Г. Дорофеева // Фарматека, №11(145), 2007. - 6 с.

8. Persaud, S.J. Gymnema sylvestre stimulates insulin release in vitro by increased membrane permeability / S.J. Persaud, H. Al-Majed, A.Raman [et al.] // J Endocrinol. 1999; 163:207-212.

9. Оптимизированный витаминно-минеральный комплекс: патент на изобретение РФ №2423108 /патентообладатели М.И. Лазарев, Р.Х. Енилеев, 2010.

10. Сорокина Е.В. Противодиабетическая активность сухого экстракта гимнемы лесной: автореф. дис. … канд. биол. наук: 14.00.25 / Е.В. Сорокина. -Волгоград, 2008. - 24 с.

11. Ankit, Saneja. Gymnema Sylvestre (Gurmar): A Review / Ankit Saneja, Chetan Sharma, K.R. Aneja, Rakesh Pahwa // Der Pharmacia Lettre, 2010: 2 (1) 275-284.

12. Negi, J.S. Effect of bioadhesion on initial in vitro buoyancy of effervescent floating matrix tablets of ciprofloxacin HCL / J.S. Negi, A. Trivedi [et al.] // J Adv Pharm Technol Res 2(2). - 2009. - c. 121-127.

13. Okabayashi, Y. Effect of Gymnema sylvestre, R. Br, on glucose homeostasis in rats. / Y. Okabayashi, S. Tani, T. Fujisawa [et al.] // Diabetes Res Clin Pract 1990; 9:143-8.

14. Shanmugasundaram, ERB. Use of Gymnema sylvestre leaf extract in the control of blood glucose in insulin-dependent diabetes mellitus. / ERB. Shanmugasundaram, G. Rajeswari, K. Baskaran, Kumar B.R. Rajesh [et al.] // J Ethnopharmacol. 1990; 30:281-294.

15. Sugihara, Y. Antihyperglycemic effects of gymnemic acid IV, a compound derived from Gymnema sylvestre leaves in streptozotocin-diabetic mice. / Y. Sugihara, H. Nojima, H. Matsuda [etal.] // J Asian Nat Prod Res, 2000; 2:321-7.

16. Thakur, G. Gymnema sylvestre: An Alternative Therapeutic Agent for Management of Diabetes / Gulab S. Thakur, Rohit Sharma, Bhagwan S. Sanodiya [et al.] // Journal of Applied Pharmaceutical Science 2 (12); 2012: 001-006.

17. Terasawa, H. Effects of long-term administration of Gymnema sylvestre watery-extract on variations of body weight, plasma glucose, serum triglyceride, total cholesterol and insulin in Wistar fatty rats. / H. Terasawa, M. Miyoshi, T. Imoto // Yonago Acta Med 1994; 37: 117-127.

18. Шевченко A.M. Методологические аспекты разработки технологии твердых быстрорастворимых лекарственных форм: автореф. дис. д-ра фармац. наук: 15.00.01 / A.M. Шевченко. - Москва, 2009. - 43 с.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к шипучему комплексу с антидиабетическим действием. Шипучий фитоминеральный комплекс с антидиабетическим действием, содержащий экстракт гимнемы лесной сухой, кальция карбонат, натрия хлорид, калия йодид, калия бромид, натрия сульфат безводный, магния сульфат безводный, кислоту лимонную безводную, натрия гидрокарбонат, трилон-Б, поливинилпирролидон среднемолекулярный, полиэтиленгликоль с молярной массой 6000, колликут МАЕ 100Р, при этом комплекс содержит кислотную и карбонатную фракции, полученные путем раздельной грануляции, где в состав кислотной фракции входит экстракт гимнемы лесной сухой, лимонная кислота, натрия хлорид, калия хлорид, натрия сульфат безводный, магния сульфат безводный, а в состав карбонатной фракции входит натрия гидрокарбонат, кальция карбонат, калия йодид и калия бромид, причем на этапе формирования карбонатной фракции, перед ее грануляцией, в композицию карбонатной фракции добавляют трилон-Б, поливинилпирролидон среднемолекулярный, после грануляции карбонатной фракции к ней добавляют полиэтиленгликоль 6000, а в композицию кислотной фракции для грануляции добавляют колликут МАЕ 100Р, при этом комплекс содержит компоненты в определенном соотношении компонентов. Вышеописанный комплекс обладает улучшенной адсорбцией, имеет предсказуемый и стабильный фармакокинетический профиль, снижено время транспорта в тонкий кишечник до 20 минут. 1 табл.

Шипучий фитоминеральный комплекс с антидиабетическим действием, содержащий экстракт гимнемы лесной сухой, кальция карбонат, натрия хлорид, калия йодид, калия бромид, натрия сульфат безводный, магния сульфат безводный, кислоту лимонную безводную, натрия гидрокарбонат, трилон-Б, поливинилпирролидон среднемолекулярный, полиэтиленгликоль с молярной массой 6000, колликут МАЕ 100Р, при этом комплекс содержит кислотную и карбонатную фракции, полученные путем раздельной грануляции, где в состав кислотной фракции входит экстракт гимнемы лесной сухой, лимонная кислота, натрия хлорид, калия хлорид, натрия сульфат безводный, магния сульфат безводный, а в состав карбонатной фракции входит натрия гидрокарбонат, кальция карбонат, калия йодид и калия бромид, причем на этапе формирования карбонатной фракции, перед ее грануляцией, в композицию карбонатной фракции добавляют трилон-Б, поливинилпирролидон среднемолекулярный, после грануляции карбонатной фракции к ней добавляют полиэтиленгликоль 6000, а в композицию кислотной фракции для грануляции добавляют колликут МАЕ 100Р, при этом комплекс содержит компоненты в следующем соотношении компонентов, в мас.%:

Экстракт гимнемы лесной сухой 0,5-1,5 Натрия гидрокарбонат 45,0-60,0 Кальция карбонат 0,1-4,0 Калия бромид 0,01-0,05 Калия йодид 0,001-0,01 Трилон-Б 0,5-1,0 Кислота лимонная безводная 15,0-30,0 Натрия хлорид 0,1-12,0 Калия хлорид 0,1-1,0 Натрия сульфат безводный 1,5-8,0 Магния сульфат безводный 0,1-1,5 Поливинилпирролидон с молярной массой от 25 до 55 тыс. 0,5-2,0 Полиэтиленгликоль с молярной массой 6000 2,5-4,0 Колликут МАЕ 100Р 0,1-0,5