Способ местного лечения послеродового эндометрита Российский патент 2017 года по МПК A61N7/00 A61K33/14 A61K38/20 A61P15/00 

Изобретение относится к медицине, в частности к акушерству и гинекологии, и касается способов и устройств, предназначенных для лечения воспалительных заболеваний матки, а именно послеродовых эндометритов, с применением ультразвуковых аппаратов для обработки полости матки лекарственными растворами.

Среди послеродовых инфекционных заболеваний наиболее распространен послеродовый эндометрит (ПЭ). Его частота составляет 40-50% от всех послеродовых инфекционных заболеваний.

Часто послеродовый эндометрит является причиной возникновения хронического эндометрита, приводящего к нарушению фертильности женщины, что связано с нерациональной терапией. В структуре причин хронического эндометрита послеродовые воспалительные осложнения составляют около 30%, что обозначило необходимость дальнейшего поиска способов лечения и профилактики острого послеродового эндометрита.

Известны различные способы лечения послеродового эндометрита, заключающиеся в назначении антибактериальных средств, утеротоников, инфузионной терапии, внутриматочных инсталляций, использовании иммунокоррегирующих препаратов. Для снижения лекарственной нагрузки на организм пациентки и улучшения эффективности лечения широко используют местные методы лечения с использованием физиотерапии и физиопроцедур, в частности: внутриматочное орошение озонированной дистиллированной водой, антисептическими растворами; проведение внутриматочных инсталляций протеолитическим ферментом; проведение электрофореза 1%-ным раствором эмоксипина на область гипогастрия; проведение плазмафереза с лазерным облучением крови и лазерного облучения крови с гипербарической оксигенацией; внутриполостное введение гидрогеля хлоргидрата хитозана, содержащего метронидазол и диоксидин; местное лечение послеродового эндометрита внутриматочной инсуффляцией гелевых сорбентов (см. Патенты РФ №2086275; 2267327; 2309744; 2342173). В качестве ближайшего аналога заявляемого изобретения выбран «Способ местного лечения воспалительных заболеваний полости матки и устройство для его осуществления» (см. Патент РФ №2537779, A61N 7/00. Опубл. 10.01.2015), при котором УЗ обработка проводится раствором фурацилина 1:5000 или 1% раствором диоксидина в разведении 1:40 с 0,9% физиологическим раствором.

Однако вышеописанные способы лечения ПЭ не всегда эффективны, поскольку не позволяют добиться полной реабилитации больных, вследствие того, что используют в основном растворы антисептиков или ферментов, не учитывая развитие цитокинового дисбаланса на местном уровне. Это диктует необходимость поиска новых эффективных методов лечения, позволяющих с высокой вероятностью купировать воспалительный процесс, предупредить его рецидивирование и хронизацию.

Задачей изобретения является разработка способа местного лечения послеродового эндометрита, учитывающего развитие цитокинового дисбаланса, с целью повышения эффективности лечения, стойкого купирования воспаления, уменьшения сроков лечения данной патологии, предупреждения рецидивирования и хронизации воспалительного процесса.

Поставленная задача достигается применением на фоне базисной терапии с антибиотиками по показаниям орошения полости матки раствором лечебного препарата-иммуномодулятора «Беталейкин», кавитированного ультразвуком низкой частоты 2-х кратно через день, причем обработку полости матки проводят кавитированным раствором, включающим 0,9% физиологический раствор 400,0 мл, с препаратом-иммуномодулятором «Беталейкин» 1 мкг, при экспозиции 3-5 минут и расходе лекарственного раствора 100-150 мл/мин, при частоте ультразвуковых колебаний 25 кГц, при объеме раствора не менее 300 мл на процедуру, используя аппарат АУЗХ-100-"ФОТЕК".

Способ обеспечивает разрушение бактериальных пленок, удаление гнойного, патологического налета из полости матки с минимальным повреждением здоровых тканей и импрегнацию препарата иммуномодулятора «Беталейкин» в слизистую, корректируя цитокиновый дисбаланс, что обеспечивает антимикробное, антисептическое и противовоспалительное действие, уменьшая лекарственную нагрузку на организм кормящей матери, и предупреждает хронизацию воспалительного процесса.

Технически способ заключается во введении в полость матки ультразвукового инструмента с внутренним ирригационным каналом малого диаметра в защитном кожухе. Через канал инструмента подается "озвученный" (кавитированный) лекарственный раствор. Параметры способа: частота ультразвуковых колебаний 25 кГц, расход лекарственного раствора 100-150 мл/мин, экспозиция 3-5 мин, объем раствора не менее 300 мл на процедуру, количество лекарственного препарата подобрано опытным путем по результатам экспериментов. Устройство для осуществления этого способа лечения аппарат АУЗХ-100-"ФОТЕК" (производитель ООО "ФОТЕК") содержит: ультразвуковой генератор, акустический узел, волновод-инструмент с внутренним ирригационный каналом, защитный кожух специальной формы с дренажными отверстиями и инфузионную систему для подачи лекарственного раствора. Аппарат позволяет локально воздействовать на эндометрий и миометрий "озвученным" раствором вводимого лечебного препарата, распыляя его в полости матки и эффективно воздействуя на микробный агент и биологическую ткань, при этом обеспечивается постоянная циркуляция раствора внутри матки.

Пациенткам с клиническими признаками послеродового эндометрита, у которых отмечались такие изменения, как лейкопения с палочкоядерным сдвигом, относительная лимфоцитопения, снижение активности цитокинового статуса (в сыворотке и лохиях), снижение уровней α,γ-интерферонов, производили 2-3-кратную через день обработку полости послеродовой матки кавитированным раствором, включающим 0,9% физиологический раствор 400,0 мл, с препаратом «Беталейкин» 1 мкг, используя аппарат ультразвуковой терапии АУЗХ-100-"ФОТЕК".

Способ осуществляют следующим образом: в процедурном кабинете на 3-4 день после родов на гинекологическом кресле перед введением лекарства проводят санацию наружных половых органов раствором антисептика, ватным тампоном на зажиме обрабатывают шейку матки антисептиком, за переднюю губу шейка матки взята на пулевые щипцы, в полость матки через цервикальный канал вводят наконечник ультразвукового инструмента с внутренним ирригационным каналом малого диаметра в защитном кожухе, через наконечник подается "озвученный" (кавитированный) лекарственный раствор: 0,9% физиологический раствор 400,0 мл + «Беталейкин» 1 мкг. Устройство для осуществления способа лечения АУЗХ-100-"ФОТЕК" (производитель ООО "ФОТЕК") защищено патентом на полезную модель №125853, А61N 7/00 «Устройство для местного лечения воспалительных заболеваний полости матки». Аппарат позволяет производить отмывание тканей от гнойного и патологического налета, разрушение бактериальных пленок, глубокую импрегнацию лекарственных веществ в слизистую за счет орошения тканей направленной кавитационной струей и кавитационного барботирования раствора в полости (перемешивание раствора в полости потоками кавитационных пузырьков), что повышает восприимчивость тканей и микробных агентов к лекарственным препаратам.

Иммуномодулирующий препарат «Беталейкин»® - лекарственный препарат на основе рекомбинантного интерлейкина-1β (ИЛ-1β) человека, полный аналог человеческого белка ИЛ-1β, произведенный методами генной инженерии (см. Патент РФ №28706, A61K 38/20. Опубл. 04.10.1999). Фармакотерапевтическая группа - Цитокин. Рег. № Р№000222/01 от 20.12.2007. Ранее препарат «Беталейкин» использовали для лечения туберкулеза, в качестве средства экстренной противолучевой терапии путем внутривенного или подкожного введения. В гинекологии и акушерстве использование препарата не выявлено.

Иммунозаместительная терапия цитокинами является новым шагом, так как применение генно-инженерного эндогенного иммуномодулятора выгодно отличается от использования индукторов цитокинов и интерферона. Их эффективность часто невысока из-за сниженной способности клеток организма ответить на внешнюю стимуляцию при иммунодефицитных состояниях. Иммунозаместительная терапия ИЛ-1, напротив, особенно эффективна при иммунодефицитных состояниях, которые сопровождают многие инфекционные заболевания, или когда локальная инфекция развивается на фоне уже имеющегося иммунодефицита. ИЛ-1 одним из первых цитокинов продуцируется клетками при внедрении патогенов, однако, несмотря на синтез эндогенного ИЛ-1, в ряде случаев этого оказывается недостаточно для эффективной борьбы с инфекцией. На этом фоне дополнительное введение ИЛ-1-препарат «Беталейкин» извне может оказать решающее воздействие на адекватное протекание защитных реакций и элиминацию патогена. С использованием «Беталейкина» появляется возможность регулировать цитокиновый дисбаланс, компенсируя недостаток ИЛ-1β. В отличие от методов иммуностимуляции при заместительной цитокинотерапии отпадает необходимость в дополнительной индукции выработки иммунных факторов собственными системами защиты в очаге воспаления, обеспечивается адекватное протекание защитных реакций и элиминация патогена, что является новизной предложенного способа.

По обоснованию предложенного способа в первой серии опытов обследовано и пролечено 45 пациенток в возрасте от 20 до 39 лет, распределенных на 3 группы.

1-ая группа - 15 пациенток с легкой формой ПЭ, которым согласно клиническому протоколу лечения ПЭ (базовая терапия) проводилась антибактериальная, утеротоническая, антианемическая, противовоспалительная терапия по показаниям, а также вакуум-аспирация содержимого полости матки.

2-ая группа включала 2 подгруппы: 2а - 15 пациенток с легкой формой ПЭ, которым проводилась обработка полости матки кавитированным раствором антисептика (1% диоксидин 10,0 мл + 0,9% физиологический раствор 400,0 мл) с использованием аппарата АУЗХ-100-"ФОТЕК"; 2б - 15 пациенток с легкой формой ПЭ, которым проводилась обработка полости матки кавитированным раствором с добавлением «Беталейкина» (1 мкг "Беталейкина" на 400 мл 0,9% физиологического раствора) - предложенный способ. Также пациентам второй группы проводилась антибактериальная, утеротоническая, антианемическая, противовоспалительная терапия по показаниям.

Диагностика ПЭ основывалось на жалобах, клинико-лабораторных данных, микробиологическом исследовании лохий, данных ультразвукового исследования (УЗИ) органов малого таза, скорости инволюции матки, определении интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6), факторе некроза опухоли - альфа (ФНО-α). Оценка эффективности применения вышеуказанных методов основывалась на темпах уменьшения клинических проявлений ПЭ, нормализации уровня лейкоцитов, С-реактивного белка (СРБ), ИЛ (интерлейкинов), ультразвукового контроля изменения размеров матки, изменениях микробиологического состава лохий.

У пациенток с легкой формой ПЭ заболевание диагностировано на 3-5 сутки после родов на основании жалоб (невыраженная боль в нижних отделах живота, гипертермия до 37,5), повышения уровня лейкоцитов до 10-15 тыс. на кубический миллиметр крови, повышения С-реактивного белка до 66-90 г/л, снижения гемоглобина крови до 90-100 г/л, повышения уровней ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО-α, на 3 сутки по данным УЗИ эхо-признаки субинволюции матки, лохиометры, микробиологическое исследование лохий выявило наличие: Escherichia coli 10³-10⁶ КОЕ/мл, Enterococcus faecalis 10⁵-10⁶ КОЕ/мл, Proteus mirabilis 10⁵ КОЕ/мл.

Пациенткам 1-ой группы были назначены антибиотики (цефалоспорины или пенициллины) согласно клиническому протоколу, утеротоники, антианемическая и противовоспалительная терапия по показаниям, а также вакуум-аспирация содержимого полости матки.

Пациенткам 2-ой группы назначены антибиотики (цефалоспорины, пенициллины), утеротоники, антианемическая и противовоспалительная терапия по показаниям. В 2а подгруппе проведено 3 процедуры ежедневно обработки полости матки раствором 1% диоксидина 2,0 мл + 0,9% физ. раствор 400,0 мл, кавитированным низкочастотным ультразвуковым аппаратом АУЗХ-100-"ФОТЕК"; пациенткам 26 подгруппы проведена обработка полости матки кавитированным раствором с применением препарата «Беталейкин» 1 мкг, в разведении с 0,9% физ. раствором, 2 процедуры через день.

Оценка эффективности лечения:

1 группа: купирование боли, нормализация температуры, изменение характера лохий отмечались на 4 сутки после лечения у 82% пациенток, нормализация уровня лейкоцитов, С-реактивного белка, уровня интерлейкинов на 6-7 сутки от начала лечения.

2а подгруппа: купирование боли, нормализация температуры, изменение характера лохий отмечались на 3 сутки после лечения у 92% пациенток, нормализация уровня лейкоцитов, С-реактивного белка, уровня интерлейкинов на 5 сутки от начала лечения, после 3-й процедуры по УЗИ размеры матки 10±1,5 недель, полость матки сомкнута, без патологических включений.

2б подгруппа: купирование боли, нормализация температуры, изменение характера лохий отмечались на 3 сутки после лечения у 95% пациенток, нормализация уровня лейкоцитов, С-реактивного белка, уровня интерлейкинов на 4-5 сутки от начала лечения, после 2-й процедуры по УЗИ размеры матки 10±1,5 недель, полость матки сомкнута, без патологических включений.

При проведении иммуногистохимического исследования эндометрия у пациенток через 6 месяцев после родов маркер хронического эндометрита CD 138 в 1 группе был выявлен у 60% пациенток, в 2а группе у 15%, а в 2б группе не обнаружен маркер хронического эндометрита, что показывает неочевидный эффект предложенного способа в виде полного излечения ПЭ у пациентов этой группы.

Клинический пример №1. Пациентка Б. 28 лет, была госпитализирована в ГБУЗ МО Московский областной перинатальный центр 18.02.14 с диагнозом: Вторые своевременные роды в головном предлежании. Хроническая гипоксия плода. Раннее излитие околоплодных вод. Гипотоническое кровотечение. Ручное обследование полости матки. Анемия 1 степени. Гестационный пиелонефрит. В анамнезе: в 2009 г. пролечен уреаплазмоз, количество беременностей - 4, из них 2 родов (включая настоящие), 2 самопроизвольных выкидыша в сроке 9 и 8 недель гестации. На 2-е сутки после родов повысилась температура тела до 37,5°С, определяются геморрагические лохии с неприятным запахом. При гинекологическом исследовании обнаружено: матка увеличена до 15-16 недель, пальпация умеренно болезненна, выделения из полости матки геморрагические с неприятным запахом. Результаты УЗИ малого таза: полость матки расширена на всем протяжении от 15,6 до 17,2 мм с неоднородными гипоэхогенными включениями и гиперэхогенным содержимым. В клиническом анализе крови гемоглобин - 98 г/л, лейкоциты 5,0⋅10⁹/л, палочкоядерный сдвиг влево, скорость оседания эритроцитов (СОЭ) - 58 мм/ч. С - реактивный белок - 55 мкг/л. В сыворотке крови ИЛ-1 - 510,63 пкг/мл, ИЛ-6 - 96,63 пкг/мл, ИЛ-8 - 231 пкг/мл. При определении ИЛ-1 в лохиях послеродовой матки установлено снижение до 29,63 пкг/мл. При исследовании влагалищного отделяемого бактериоскопическим методом (окраска по Грамму) обнаружены: эпителиальные клетки умеренно, лейкоциты 45-50 в поле зрения, грамположительные кокки умеренно. Бактериологический посев аспирата из полости матки: рост Enterococcus faecalis 10⁵ КОЕ/мл. Учитывая жалобы, данные клинико-лабораторного обследования пациентки из группы высокого риска по развитию гнойно-септических осложнений, установлен диагноз послеродовый эндометрит. Проведено базовое лечение: цефотаксим 1,0 г. - 2 раза в сутки внутримышечно 5 дней, окситоцин 1,0 мл. 2 раза в сутки внутримышечно 3 дня, сорбифер по 1 т. 2 раза в день и дополнительно обработка полости матки по предложенному способу кавитированным раствором с применением препарата «Беталейкин» (0,9% физ. раствор 400,0 мл + «Беталейкин» 1 мкг) 2 процедуры через день.

После проведенного лечения пациентка отмечала кратковременный подъем температуры тела до 38°C. Температура тела нормализовалась на 2-е сутки, умеренный характер лохий, на 4-е сутки после лечения при гинекологическом исследовании размеры матки соответствуют сроку послеродового периода, пальпация безболезненна, показатели клинического анализа крови на 4-е сутки: лейкоциты 8,1⋅10⁹/л, СОЭ - 20 мм/ч, гемоглобин - 102 г/л, С-реактивный белок - 15 мкг/л, нормализация мазка на микрофлору: эпителиальные клетки 10 в поле зрения, лейкоциты единичные, Грамм (+) палочки. УЗИ на 6-е сутки послеродового периода - без патологии, бактериальный посев отделяемого цервикального канала - роста патологической флоры нет. При исследовании интерлейкинов ИЛ-1 - 270,13 пкг/мл, ИЛ-6 - 53,63 пкг/мл, ИЛ-8 - 71 пкг/мл.

При контрольном осмотре через 6 месяцев патологии выявлено не было, вагинальный мазок соответствует 1-ой степени чистоты влагалища, иммуногистохимическое исследование биоптата эндометрия - маркеров хронического эндометрита нет, бактериальный посев отделяемого цервикального канала без патологии. Предложенный способ подтвердил свою эффективность.

Клинический пример №2. Пациентка Г. 33 лет, была госпитализирована в ГБУЗ МО МОПЦ 15.03.14 с диагнозом: Первые своевременные оперативные роды в тазовом предлежании. Беременность после ЭКО. Многоводие. Гестационный сахарный диабет. Лапаротомия по Пфанненштилю, кесарево сечение в нижнем маточном сегменте. В анамнезе: бесплодие 8 лет, в 2012 г. лапароскопия, двухсторонняя тубэктомия по поводу гидросальпингсов, количество беременностей - 1-настоящая после ЭКО, во время беременности в сроке 24 недели установлен диагноз гестационный сахарный диабет - диета, кандидозный кольпит в 3 триместре. На 3-й сутки после родов повысилась температура тела до 37,6°С, определяются скудные геморрагические лохии с неприятным запахом. При гинекологическом исследовании обнаружено: матка увеличена до 15 недель, пальпация умеренно болезненна, выделения из полости матки геморрагические с неприятным запахом. Результаты УЗИ малого таза: полость матки расширена на всем протяжении до 18 мм с неоднородными гиперэхогенным включениями.

В клиническом анализе крови гемоглобин - 112 г/л, лейкоциты 4,9⋅10⁹/л, палочкоядерный сдвиг влево, СОЭ - 48 мм/ч, С-реактивный белок - 60 мкг/л. ИЛ-1 - 787,33 пкг/мл, ИЛ-6 - 81,33 пкг/мл, ИЛ-8 - 631 пкг/мл, при определении ИЛ-1 в лохиях послеродовой матки установлено снижение до 17,35 пкг/мл. При исследовании влагалищного отделяемого бактериоскопическим методом (окраска по Грамму) обнаружены: эпителиальные клетки умеренно, лейкоциты 70 в поле зрения, граммположительные кокки умеренно. Бактериологический посев аспирата из полости матки: рост Enterococcus faecalis 10⁵ КОЕ/мл, Escherichia coli 10⁶ КОЕ/мл.

Учитывая жалобы, данные клинико-лабораторного обследования, пациентке из группы высокого риска по развитию гнойно-септических осложнений установлен диагноз послеродовый эндометрит. Проведено лечение: цефотаксим 1,0 г (2 раза в день в/м 5 дней), окситоцин 1,0 мл (2 раза в день в/м 3 дня) и обработка полости матки кавитированным раствором с применением препарата «Беталейкин» (0,9% физ. раствор 400,0 мл + «Беталейкин» 1 мкг) 2 процедуры через день.

После проведенного лечения пациентка жалоб не предъявляла, температура тела нормализовалась на 2-е сутки, нормализовался характер лохий, на 4-е сутки после лечения при гинекологическом исследовании размеры матки соответствуют сроку послеродового периода, пальпация безболезненна, показатели клинического анализа крови на 4-е сутки: лейкоциты 7,8⋅10⁹/л, СОЭ - 20 мм/ч, гемоглобин - 115 г/л, С-реактивный белок - 10 мкг/л. При исследовании интерлейкинов ИЛ-1 - 370,13 пкг/мл, ИЛ-6 - 33,23 пкг/мл, ИЛ-8 - 49 пкг/мл.

Нормализация мазка на микрофлору: эпителиальные клетки 10 в поле зрения, лейкоциты единичные, грамположительные палочки. УЗИ на 6-е сутки послеродового периода - без патологии, бактериальный посев отделяемого цервикального канала - роста патологической флоры нет.

При контрольном осмотре через 6 месяцев патологии выявлено не было, вагинальный мазок соответствует 1-ой степени чистоты влагалища, иммуногистохимическое исследование биоптата эндометрия - маркеров хронического эндометрита нет, бактериальный посев отделяемого цервикального канала без патологии.

Новизной изобретения является использование при ультразвуковой обработке полости матки известного препарата иммуномодулятора «Беталейкин» по новому назначению и способу введения - для лечения воспалительных заболеваний матки в курсе лечений в виде раствора с физиологическим раствором при подаче смеси через рабочий канал ультразвукового инструмента, что приводит к восстановлению эпителиального слоя в матке, позволяет регулировать цитокиновый дисбаланс, компенсируя недостаток ИЛ-1β в отличие от известных методов, что является неочевидным эффектом предлагаемого способа.

Таким образом, применение ультразвукового кавитационного орошения полости матки при послеродовых эндометритах раствором препарата иммуномодулятора «Беталейкин» с физиологическим раствором при соотношении 1 мкг препарата «Беталейкин» на 400 мл 0,9% физиологического раствора позволяет быстро и стойко купировать воспалительный процесс, приводит к значительному сокращению сроков лечения, снижает вероятность утяжеления, рецидивирования и хронизации воспалительного процесса и необходимости последующего оперативного лечения женщин, что позволяет рекомендовать способ для внедрения в медицинских учреждениях.

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для местного лечения послеродового эндометрита. Для этого проводят комплексную терапию, в состав которой включают внутриматочное введение кавитированных ультразвуком лекарственных растворов. Для ультразвуковой обработки полости матки используют раствор, содержащий 1 мкг препарата «Беталейкин» и 400 мл 0,9% физиологического раствора. Проводят 2 процедуры через день при частоте ультразвуковых колебаний 25 кГц, амплитуде колебаний УЗ волновода-инструмента 60-120 мкм, расходе лекарственного раствора 100-150 мл/мин, экспозиции воздействия 3-5 мин, объёме инфузии не менее 300 мл. Способ обеспечивает сокращение сроков лечения, снижение вероятности утяжеления, рецидивирования и хронизации воспалительного процесса и необходимости последующего оперативного лечения за счёт быстрого и стойкого купирования воспалительного процесса и цитокинового дисбаланса на местном уровне. 1 з.п. ф-лы, 1 пр.

1. Способ местного лечения послеродового эндометрита, включающий комплексную терапию, в составе которой проводится внутриматочное введение кавитированных ультразвуком лекарственных растворов, отличающийся тем, что для ультразвуковой обработки полости матки используют раствор препарата иммуномодулятора «Беталейкин» с 0,9% физиологическим раствором при соотношении 1 мкг препарата на 400 мл физиологического раствора, при этом проводят 2 процедуры через день при частоте ультразвуковых колебаний 25 кГц, амплитуде колебаний УЗ волновода-инструмента 60-120 мкм, расходе лекарственного раствора 100-150 мл/мин, экспозиции воздействия 3-5 мин, объеме инфузии не менее 300 мл.

2. Способ местного лечения послеродового эндометрита по п. 1, отличающийся тем, что для проведения ультразвуковой обработки полости матки используют аппарат ультразвуковой терапии АУЗХ-100-"ФОТЕК" фирмы ООО «ФОТЕК» г. Екатеринбург, позволяющий выполнять воздействие на эндометрий кавитационной струей, дополненное кавитационным барботированием лекарственного раствора в полости матки с обеспечением постоянной циркуляции раствора внутри матки.