Способ восстановления репродуктивной функции у пациенток с маточной формой бесплодия, обусловленной хроническим эндометритом Российский патент 2024 года по МПК A61K31/65 A61K35/14 A61K31/136 A61K31/57 A61P15/08 

Изобретение относится к медицине, в частности к гинекологии, и может применяться для восстановления репродуктивной функции у пациенток с маточной формой бесплодия, обусловленной хроническим эндометритом.

Распространенность хронического эндометрита (ХЭ) в общей популяции колеблется от 14,1 до 24,4% и в 2–3 раза выше у пациенток с нарушением репродуктивной функции. Лечение ХЭ представляет определенные трудности из-за различных подходов и противоречивых сведений об эффективности используемых методов.

По данным исследований частота излечения ХЭ с помощью антибиотиков (АБ) составляет 82,3–87,9% с показателем живорождения – 56–62,4%. В программах Вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) у пациенток, прошедших курс АБ-терапии, наблюдается увеличение частоты живорождений в 5 раз. В последние годы широко обсуждается необходимость восстановления иммунной защиты при ХЭ. Из доступных в РФ иммуномодуляторов средством с доказанной эффективностью является комплекс экзогенных природных цитокинов и хемокинов, использование которого в комбинации с АБ позволяет добиться элиминации возбудителей у 86% пациенток с ХЭ вирусно-бактериальной этиологии (против 56% при лечении только АБ) и достичь наступления беременностей, завершившихся родами, в 60% наблюдений (против 29% соответственно). Комплексный подход может способствовать повышению устойчивости к инфекциям, более быстрому выздоровлению и улучшению репродуктивной функции.

Таким образом, необходимость поиска новых методов и схем лечения для пациенток с маточной формой бесплодия, обусловленной ХЭ, является актуальным вопросом современной репродуктивной медицины.

АНАЛОГИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В работе Cicinelli E, Matteo M, et al. «Chronic endometritis in patients with unexplained infertility: Prevalence and effects of antibiotic treatment on spontaneous conception» (2018) после антибактериальной терапии хронического эндометрита наблюдалось его разрешение у большинства пациенток (82,3%) и восстановление репродуктивной функции с показателями наступления беременности и живорождения у 76,3 и 65,8% соответственно [1].

Pantos K. et al. в пилотном исследовании «Introducing intrauterine antibiotic infusion as a novel approach in effectively treating chronic endometritis and restoring reproductive dynamics: a randomized pilot study» (2021) применили внутриматочную инфузию в сочетании с внутренним приемом антибиотиков, при этом улучшение состояния эндометрия наблюдалось на 40% чаще по сравнению с пациентками, получавшими только антибиотики внутрь, однако частота наступления беременности и живорождений в обеих группах были одинаковыми [2].

Исследование Глухова Е.Ю., Богдановой А.М. и др. «Использование низкочастотного ультразвука в лечении пациенток с хроническим эндометритом, страдающих различными формами бесплодия» (2015) показало, что лечение ХЭ с гипоплазией эндометрия кавитированным раствором хлоргексидина приводит к полному его излечению, восстановлению толщины эндометрия и наступлению беременности у 35% пациенток [3].

В исследовании Дикке Г.Б., Суханова А.А. и др. «Течение и исходы беременности у пациенток с хроническим эндометритом и нарушением репродуктивной функции, получавших комплексное лечение с использованием препарата «Суперлимф» (рандомизированное контролируемое испытание в параллельных группах «ТЮЛЬПАН»)» (2023) выявлена роль вирусно-бактериальных инфекций, сопровождающихся нарушением баланса про- и противовоспалительных цитокинов у пациенток с ХЭ, что является основанием к назначению не только антибактериальной терапии, но и препарата локального иммуномодулирующего действия. Общая частота наступления беременности в течение 6 месяцев после комплексного лечения, включавшего антибиотик, Суперлимф и гестаген, составила 44,9%, в течение 12 месяцев – 83,3%. Использование препарата Суперлимф и антибиотика способствовало увеличению шансов наступления беременности в 1,5 раза по сравнению с терапией антибиотиком вне зависимости от приема гестагена [4]. 

За прототип взято исследование Богдановой А.М., Глухова Е.Ю., Дикке Г.Б. «Применение низкочастотного ультразвука в комплексном лечении гипопластического варианта хронического эндометрита» [5]. В данном исследовании применяли медикаментозную терапию и орошение полости матки антисептическим и иммуномодулирующим растворами, кавитированными низкочастотным ультразвуком (НЧУЗ) с помощью аппарата «Фотэк АК101», при этом процедуры НЧУЗ проводили тремя курсами: 1 курс – использовали водный 0,05% р-р хлоргексидина, 2 и 3 курсы – р-р имунофана в физ. р-ре 1:50 по 5 процедур на курс. Количество спонтанных беременностей в течение 12 месяцев составило 45,3% от общего числа пролеченных пациенток, беременности завершились родами у 89,7% пациенток.

К недостаткам прототипа можно отнести то, что данный способ предназначен для лечения гипопластического варианта хронического эндометрита, проводится тремя курсами в каждом последовательном менструальном цикле, что предполагает существенные временные затраты, частота наступления беременности недостаточно высока.

Технической задачей предлагаемого изобретения является разработка способа восстановления репродуктивной функции у пациенток с маточной формой бесплодия, обусловленной хроническим эндометритом.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Технический результат –восстановление репродуктивной функции у пациенток с маточной формой бесплодия, обусловленной хроническим эндометритом.

Способ осуществляется следующим образом:

первый курс: у женщин, страдающих маточной формой бесплодия, обусловленной хроническим эндометритом, с первого дня менструального цикла принимается внутрь антибиотик – таблетки диспергируемые доксициклина моногидрат (Юнидокс Солютаб^®, ЗиО-Здоровье, Россия) по 100 мг 2 раза в день в течение 10 дней; с 5-9-го дня применяется иммуномодулирующая терапия, которая проводится комплексом экзогенных природных противомикробных пептидов и цитокинов (МНН: белково-пептидный комплекс из лейкоцитов крови свиней – Суперлимф^®, ООО «Альтфарм», Россия) суппозитории по 25 ЕД 1 раз в день ректально вечером ежедневно в течение 20 дней; в этом же менструальном цикле с 5-9-го дня проводится орошение полости матки кавитированным раствором: применяется аппарат ФОТЕК модели АК101 или ACTITON; используется р-р хлоргексидина 0,05% в количестве 200–300 мл на процедуру, продолжительность воздействия 3-5 мин, 5 процедур, ежедневно, 1 раз в сутки;

второй курс: в следующем менструальном цикле с 5-9-го дня применяется иммуномодулирующая терапия, которая проводится комплексом экзогенных природных противомикробных пептидов и цитокинов (МНН: белково-пептидный комплекс из лейкоцитов крови свиней – Суперлимф^®, ООО «Альтфарм», Россия) суппозитории по 25 ЕД 1 раз в день ректально вечером ежедневно в течение 20 дней; в этом же менструальном цикле с 5-9-го дня проводится орошение полости матки кавитированным раствором: применяется аппарат ФОТЕК модели АК101 или ACTITON; используется физиологический р-р в количестве 200–300 мл на процедуру, продолжительность воздействия 3-5 мин, 5 процедур, ежедневно, 1 раз в сутки;

во время обоих курсов лечения, изложенных выше, проводится терапия гестагенами – препарат дидрогестерон (Дюфастон, Abbott Biologicals B.V., Нидерланды) по 1 табл. 10 мг 1 раз в день внутрь 12 дней во вторую фазу менструального цикла с 14 по 25 дни на протяжении 1-6 циклов (до наступления беременности).

Положительный эффект от применения предлагаемого способа заключается в следующем:

способ применяется при любом варианте ХЭ, занимает меньше времени на выполнение полного объема лечения (2 курса), позволяет добиться разрешения ХЭ у большинства пациенток, улучшить рецептивность эндометрия и восстановить репродуктивную функцию по показателям наступления спонтанной беременности и живорождения.

Благодаря такому подходу возможно не только повышение результативности лечения ХЭ, характеризующейся увеличением вероятности наступления беременности и ее исходов, но и улучшить репродуктивное здоровье женщины, уменьшить частоту осложнений беременности, связанных с ХЭ, снизить частоту психо-эмоциональных нарушений в паре, обусловленных бесплодием, снизить финансовые расходы, связанные с проведением неоднократных курсов лечения бесплодия и/или необходимостью использования вспомогательных репродуктивных технологий.

Эффективность предлагаемого способа восстановления репродуктивной функции у пациенток с маточной формой бесплодия, обусловленной хроническим эндометритом, обоснована результатами клинического исследования, в котором приняли участие 78 пациенток с указанным диагнозом и получивших описанное комплексное лечение. Среди них разрешение ХЭ наступило в 88,4% наблюдений, наступление спонтанной беременности в течение 6 месяцев было достигнуто у 62,8% пациенток и частота живорождений составила 56,4% (от числа наступивших беременностей – 89,8%).

ПРИМЕРЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ СПОСОБА

Пример 1. Пациентка К., 34 лет, обратилась на прием к врачу с жалобами на отсутствие наступления беременности при регулярной половой жизни без контрацепции в течение 3 лет. Мужской фактор бесплодия исключен.

Из анамнеза: менструации с 13 лет, по 5 дней, через 27-29 дней, регулярные, умеренные. Замужем. Коитархе с 19 лет. Беременностей – 3, родов – 1, аборт в сроке 7 недель (вакуум аспирация полости матки), выкидыш – 1 (в сроке 11 недель). Раннее перенесенные гинекологические заболевания: вагинальные инфекции неспецифической этиологии, хронический эндометрит, подтвержденный гистологически, с 2020 года. Причины бесплодия, связанные с отсутствием овуляции, трубным и эндокринным факторами были исключены.

Данные объективного осмотра: выявлено отсутствие воспалительных изменений со стороны вульвы, стенок влагалища и шейки матки, матка нормальных размеров, шаровидной формы, туго-эластической консистенции, подвижна, безболезненна, придатки с обеих сторон мягкие, безболезненные. Уровень рН вагинального содержимого 4,3 (норма).

Данные лабораторного и инструментального исследования: при микроскопии мазков влагалищного секрета – лейкоциты единичные, эпителиальные клетки в умеренном количестве, флора скудная, представлена палочками, гонококки и трихомонады не обнаружены. Анализ микрофлоры полости матки методом ПЦР в реальном времени (Фемофлор скрин) выявил содержание лактобактерий менее 0,1%, факультативно-анаэробных микроорганизмов (Enterobacteriaceae, Staphylococcus spp.) – 10 %, облигатно-анаэробных бактерий – более 70% (в том числе Porphyromonos spp – 70%, Prevotella spp – 21 %), вируса простого герпеса (ВПГ) 1 типа, вируса папилломы человека (ВПЧ). По данным УЗИ с допплерометрией (измерение скорости кровотока в радиальных артериях) на 9 день менструального цикла: эндометрий 8 мм, IR - 0,82 (при норме 0,60-0,76), PI - 1,07 (при норме 1,42-4,44).

Клинический диагноз: Бесплодие вторичное. Маточный фактор. Хронический эндометрит, ремиссия (верифицирована сочетанием факультативно-анаэробных и облигатно-анаэробных микроорганизмов). Сочетанная герпес-вирусная и папилломавирусная инфекция.

Лечение. Было проведено два курса:

первый курс: с первого дня менструального цикла пациентка принимала внутрь антибиотик – доксициклина моногидрат по 100 мг 2 раза в день в течение 10 дней; с 5-9-го дня – комплекс экзогенных природных противомикробных пептидов и цитокинов суппозитории по 25 ЕД 1 раз в день ректально вечером ежедневно в течение 20 дней; в этом же менструальном цикле с 5-9-го дня проводилось орошение полости матки кавитированным раствором хлоргексидина 0,05% в количестве 300 мл на процедуру, продолжительность воздействия 3 мин, 5 процедур, ежедневно, 1 раз в сутки;

второй курс: в следующем менструальном цикле с 5-9-го дня пациентка применяла комплекс экзогенных природных противомикробных пептидов и цитокинов суппозитории по 25 ЕД 1 раз в день ректально вечером ежедневно в течение 20 дней; в этом же менструальном цикле с 5-9-го дня ей проводилось орошение полости матки кавитированным физиологическим р-ром в количестве 300 мл на процедуру, продолжительность воздействия 3ммин, 5 процедур, ежедневно, 1 раз в сутки. Во время обоих курсов лечения пациентка принимала препарат дидрогестерон по 1 табл. 10 мг 1 раз в день внутрь 12 дней во вторую фазу менструального цикла с 14 по 25 дни, и далее – всего 3 цикла.

Результаты исследования после лечения.

Отмечалась положительная динамика заболевания, характеризующаяся субъективным улучшением состояния пациентки, при повторном исследовании микробиоты полости матки отмечалось уменьшение в ее составе факультативно-анаэробных и облигатно-анаэробных микроорганизмов, увеличение количества лактобактерий. По данным УЗИ с допплерометрией (измерение скорости кровотока в радиальных артериях) на 9 день менструального цикла: эндометрий 9,2 мм, IR - 0,65 (при норме 0,60-0,76), PI – 2,65 (при норме 1,42-4,44).

Результат. Через 3 месяца от лечения на гестагенной поддержке наступила спонтанная беременность, подтвержденная УЗИ. Пациентка находилась под наблюдением в течение 9 мес. Беременность протекала благоприятно и завершилась рождением в срок живого ребенка мужского пола, ростом 54 см, весом 3 600 г. Ребенок здоров, развивается нормально.

Пример 2. Пациентка С., 35 лет, обратилась на прием к врачу с жалобами на периодические мажущие кровянистые выделения в межменструальном периоде, отсутствие наступления беременности при регулярной половой жизни без контрацепции в течение 2 лет. Мужской фактор бесплодия исключен.

Из анамнеза: менструации с 12 лет, по 5 дней, через 28-30 дней, регулярные, умеренные. Замужем. Коитархе с 18 лет. Беременностей – 0. Раннее перенесенные гинекологические заболевания: вагинальные инфекции неспецифической этиологии, хламидийная инфекция, хронический эндометрит установлен в 2022 год, подтвержден гистологическим исследованием аспирата из полости матки. Эндокринные причины бесплодия, а также отсутствие овуляции и трубно-перитонеальный фактор были исключены при дополнительном обследовании.

Данные объективного осмотра: отмечено отсутствие воспалительных изменений вульвы, стенок влагалища и шейки матки, матка несколько меньше нормальных размеров (нерожавшая), туго-эластической консистенции, грушевидной формы, подвижна, безболезненна. Показатель рН вагинального содержимого 4,0 (норма).

Данные лабораторного и инструментального исследования: результат микроскопии мазка влагалищного содержимого – лейкоциты до 10 в поле зрения, клетки эпителия в умеренном количестве, флора скудная, представлена палочками, гонококки и трихомонады не обнаружены. Анализ микрофлоры полости матки методом ПЦР в реальном времени (Фемофлор скрин) выявил содержание лактобактерий менее 0,1%, факультативно-анаэробных микроорганизмов (Enterobacteriaceae, Staphylococcus spp.) – 1 %, облигатно – анаэробных бактерий – более 90% (в том числе Prevotella spp. – 61 %), вируса простого герпеса (ВПГ) 2 типа, вируса папилломы человека (ВПЧ). Данные УЗИ с допплерометрией (измерение скорости кровотока в радиальных артериях) на 9 день менструального цикла: эндометрий 8,2 мм, IR - 0,88 (при норме 0,60-0,76), PI - 1,34 (при норме 1,42-4,44).

Клинический диагноз: Бесплодие первичное. Маточный фактор. Хронический эндометрит, ремиссия (верифицирована сочетанием облигатно-анаэробных микроорганизмами). Сочетанная герпес-вирусная и папилломавирусная инфекция.

Лечение. Было проведено два курса:

первый курс: с первого дня менструального цикла пациентка принимала внутрь антибиотик – доксициклина моногидрат по 100 мг 2 раза в день в течение 10 дней; с 5-9-го дня – комплекс экзогенных природных противомикробных пептидов и цитокинов суппозитории по 25 ЕД 1 раз в день ректально вечером ежедневно в течение 20 дней; в этом же менструальном цикле с 5-9-го дня проводилось орошение полости матки кавитированным раствором хлоргексидина 0,05% в количестве 200 мл на процедуру, продолжительность воздействия 5 мин, 5 процедур, ежедневно, 1 раз в сутки;

второй курс: в следующем менструальном цикле с 5-9-го дня пациентка применяла комплекс экзогенных природных противомикробных пептидов и цитокинов суппозитории по 25 ЕД 1 раз в день ректально вечером ежедневно в течение 20 дней; в этом же менструальном цикле с 5-9-го дня ей проводилось орошение полости матки кавитированным физиологическим р-ром в количестве 200 мл на процедуру, продолжительность воздействия 5 мин, 5 процедур, ежедневно, 1 раз в сутки. Во время обоих курсов лечения пациентка принимала препарат дидрогестерон по 1 табл. 10 мг 1 раз в день внутрь 12 дней во вторую фазу менструального цикла с 14 по 25 дни, и далее – всего 4 цикла.

Результаты исследования после лечения.

Отмечалась положительная динамика заболевания, характеризующаяся субъективным улучшением состояния пациентки, при повторном исследовании микробиоты полости матки отмечалось уменьшение в ее составе облигатно-анаэробных микроорганизмов, увеличение количества лактобактерий. По данным УЗИ с допплерометрией (измерение скорости кровотока в радиальных артериях) на 9 день менструального цикла: эндометрий 9,3 мм, IR - 0,7 (при норме 0,60-0,76), PI – 2,48 (при норме 1,42-4,44).

Результат. Через 2 месяца после проведенного лечения на гестагенной поддержке наступила спонтанная беременность, подтвержденная УЗИ. Пациентка находилась под наблюдением в течение 9 мес. Беременность протекала благоприятно и завершилась рождением в срок живого ребенка женского пола, ростом 52 см, весом 3 400 г. Ребенок здоров, развивается нормально.

Литература

1. Cicinelli E, Matteo M, Trojano G, Mitola PC, Tinelli R, Vitagliano A, et al. Chronic endometritis in patients with unexplained infertility: Prevalence and effects of antibiotic treatment on spontaneous conception. Am J Reprod Immunol. 2018; 79(1). doi: 10.1111/aji.12782

2. Pantos, K. et al. Introducing intrauterine antibiotic infusion as a novel approach in effectively treating chronic endometritis and restoring reproductive dynamics: a randomized pilot study. Sci Rep. 2021; 11: 15581. doi: 10.1038/s41598-021-95072-w

3. Глухов Е.Ю., Богданова А.М., Козырева Е.Н. Использование низкочастотного ультразвука в лечении пациенток с хроническим эндометритом, страдающих различными формами бесплодия. Российский вестник акушера-гинеколога. 2015; 1: 32–37

4. Дикке Г.Б., Суханов А.А., Остроменский В.В., Кукарская И.И. Течение и исходы беременности у пациенток с хроническим эндометритом и нарушением репродуктивной функции, получавших комплексное лечение с использованием препарата «Суперлимф» (рандомизированное контролируемое испытание в параллельных группах «ТЮЛЬПАН»). Акушерство и гинекология. 2023; 4: 132–144 https://dx.doi.org/10.18565/aig.2023.74

5. Богданова А.М., Глухов Е.Ю., Дикке Г.Б. Применение низкочастотного ультразвука в комплексном лечении гипопластического варианта хронического эндометрита. Акушерство и гинекология. 2017; 2: 90–6.
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2017.2.90-6

Изобретение относится к медицине, в частности к гинекологии, и может применяться для восстановления репродуктивной функции у пациенток с маточной формой бесплодия, обусловленной хроническим эндометритом. Проводится два курса лечения. Первый курс: с первого дня менструального цикла принимают внутрь антибиотик – таблетки диспергируемые доксициклина моногидрат по 100 мг 2 раза в день в течение 10 дней; с 5-9-го дня применяют иммуномодулирующую терапию, которая проводится комплексом экзогенных природных противомикробных пептидов и цитокинов Суперлимф, суппозитории по 25 ЕД 1 раз в день ректально вечером ежедневно в течение 20 дней. В этом же менструальном цикле с 5-9-го дня проводят орошение полости матки кавитированным раствором хлоргексидина 0,05% в количестве 200–300 мл на процедуру, продолжительность воздействия 3-5 мин, 5 процедур, ежедневно, 1 раз в сутки. Второй курс: в следующем менструальном цикле с 5-9-го дня применяют иммуномодулирующую терапию, которая проводится комплексом экзогенных природных противомикробных пептидов и цитокинов Суперлимф, суппозитории по 25 ЕД 1 раз в день ректально вечером ежедневно в течение 20 дней. В этом же менструальном цикле с 5-9-го дня проводят орошение полости матки кавитированным физиологический раствором в количестве 200–300 мл на процедуру, продолжительность воздействия 3-5 мин, 5 процедур, ежедневно, 1 раз в сутки. При этом вовремя обоих курсов лечения, изложенных выше, применяют препарат дидрогестерона по 1 табл. 10 мг 1 раз в день внутрь 12 дней во вторую фазу менструального цикла с 14 по 25 дни на протяжении 1-6 циклов до наступления беременности. Изобретение обеспечивает восстановление репродуктивной функции у пациенток с маточной формой бесплодия, обусловленной хроническим эндометритом. 2 пр.

Способ восстановления репродуктивной функции, характеризующийся тем, что у пациенток с маточной формой бесплодия, обусловленной хроническим эндометритом, проводится два курса лечения:

первый курс: с первого дня менструального цикла принимают внутрь антибиотик – таблетки диспергируемые доксициклина моногидрат по 100 мг 2 раза в день в течение 10 дней; с 5-9-го дня применяют иммуномодулирующую терапию, которая проводится комплексом экзогенных природных противомикробных пептидов и цитокинов Суперлимф, суппозитории по 25 ЕД 1 раз в день ректально вечером ежедневно в течение 20 дней;

в этом же менструальном цикле с 5-9-го дня проводят орошение полости матки кавитированным раствором хлоргексидина 0,05% в количестве 200–300 мл на процедуру, продолжительность воздействия 3-5 мин, 5 процедур, ежедневно, 1 раз в сутки;

второй курс: в следующем менструальном цикле с 5-9-го дня применяют иммуномодулирующую терапию, которая проводится комплексом экзогенных природных противомикробных пептидов и цитокинов Суперлимф, суппозитории по 25 ЕД 1 раз в день ректально вечером ежедневно в течение 20 дней;

в этом же менструальном цикле с 5-9-го дня проводят орошение полости матки кавитированным физиологический раствором в количестве 200–300 мл на процедуру, продолжительность воздействия 3-5 мин, 5 процедур, ежедневно, 1 раз в сутки;

при этом во время обоих курсов лечения, изложенных выше, применяют препарат дидрогестерона по 1 табл. 10 мг 1 раз в день внутрь 12 дней во вторую фазу менструального цикла с 14 по 25 дни на протяжении 1-6 циклов до наступления беременности.