ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРРОЛИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА XIA ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Российский патент 2017 года по МПК C07D401/14 C07D413/14 C07D401/04 C07D403/04 C07D403/14 C07D413/04 A61K31/496 A61K31/5377 A61K31/4025 A61K31/41 A61P7/02 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение касается ряда производных пирролидина, которые пригодны в качестве ингибиторов фактора XIa.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):

,

(где все символы имеют значения, которые описаны здесь далее) или его фармацевтически приемлемой соли, его N-оксида, его сольвата или его пролекарства, применению таких соединений для лечения и/или профилактики тромбоэмболического заболевания и в способах получения таких соединений.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Тромбоэмболия является важной причиной заболеваемости и смертности. Это происходит, когда сгусток крови отрывается и переносится током крови, закупоривая кровеносный сосуд в другом месте. Тромбоэмболические заболевания включают венозную тромбоэмболию, например, тромбоз глубоких вен или эмболию сосудов легких, артериальный тромбоз, инсульт и инфаркт миокарда.

Тромбоэмболические заболевания можно лечить, применяя антикоагулянты. Один подход должен быть нацелен на ингибирование фактора XIa (FXIa). Фактор XIa представляет собой серинпротеазу плазмы, включенную в регуляцию свертывания крови. Фактор XIa представляет собой активированную форму фактора XI, которая активируется фактором XIIa тромбином и является также автокаталитической. FXIa представляет собой компонент «контактного пути» и активирует фактор IX, селективно расщепляя пептидные связи arg-ala и arg-val. Фактор IXa, в свою очередь, активирует фактор X. Надежность этого плана подкрепляется наблюдениями, что в результате дефицита FXI у людей (гемофилия C) происходит легкое нарушение кровотечения. Кроме того, эффективность и побочные эффекты этого плана показаны с использованием экспериментальных моделей тромбоза и кровотечения на мышах с недостатком FXI и на павианах и кроликах, обработанных анти-FXI нейтрализующими антителами. Эти результаты предполагают, что ингибиторы FXIa будут демонстрировать сильный антитромботический эффект без кровотечения. Следовательно, фактор XIa является привлекательной целью для антитромботической терапии без побочного эффекта кровотечения.

В патентной литературе 1 описано, что соединения формулы (A):

,

где A^A обозначает (5-12)-членный гетероцикл и т.д.; L_1A обозначает -CH=CH- и т.д.; R^11A обозначает бензил и т.д.; M^A обозначает имидазолил и т.д.; пригодны в качестве селективных ингибиторов фактора XIa или двойных ингибиторов FXIa и калликреина плазмы.

Кроме того, в патентной литературе 2 описано, что соединения формулы (B-I):

,

где A^B обозначает (5-12)-членный гетероцикл и т.д.; L_1B обозначает -CH=CH- и т.д.; R^11B обозначает бензил и т.д.; R^3B обозначает фенил и т.д.; R^4B обозначает атом хлора и т.д.; R^8aB обозначает атом водорода и т.д.; или формулы (B-II):

,

где M^B обозначает пиридил и т.д.; и другие символы имеют такие же значения, как описано выше; ингибируют фактор XIa и/или калликреин плазмы.

Кроме того, в патентной литературе 3 описано, что соединения формулы (C):

,

где D^C обозначает C10-циклоалкил или 10-членный гетероциклоалкил и т.д.; -L^C-E^C-G^C-J^C- обозначает -C-C-C-C и т.д.; R^3C обозначает атом водорода и т.д.; R^4C обозначает моно- или бициклический гетероарил и т.д.; R^5C обозначает атом водорода и т.д.; R^13C обозначает атом водорода и т.д.; М^С обозначает фенил и т.д.; пригодны в качестве ингибиторов фактора Xa.

Кроме того, в патентной литературе 4 описано, что соединения формулы (D):

,

где цикл B^D обозначает фенил и т.д.; W^D обозначает -NH₂ и т.д.; Z^1D обозначает (5-7)-членный моноцикл и т.д.; L^D обозначает -NH-CO- и т.д.; R^1D и R^2D независимо обозначают (i) атом водорода или (ii) взятые вместе образуют (пяти-семи)-членный полностью насыщенный гетероцикл и т.д.; R^5D и R^6D независимо обозначают атом водорода и т.д.; R^7D обозначает -COOH и т.д.; R^8D обозначает атом водорода и т.д.; (R^27D)_mD обозначает -COOH и т.д.; пригодны в качестве ингибиторов фактора VIIa, фактора IXa, фактора FXIa, триптазы и урокиназы.

Кроме того, в патентной литературе 5 описано, что соединения формулы (E):

,

где A^E обозначает арил, замещенный карбоксилом, и т.д.; R^3E обозначает атом водорода и т.д.; X^E обозначает атом кислорода и т.д.; V^E обозначает атом азота и т.д.; W^E обозначает атом углерода и т.д.; Z^E обозначает -CO- и т.д.; R^E обозначает арил, замещенный -C(=NH)NH₂, и т.д.; T^E обозначает C_2-6 алкилен и т.д.; (Y^1E)_pE обозначает гетероцикл, замещенный -SO₂-Me, и т.д.; пригодны в качестве противовирусного агента, однако не сообщается, что соединение, представленное формулой (E), обладает активностью по ингибированию фактора XIa.

Кроме того, в патентной литературе 6 описано, что соединения формулы (F)

,

где цикл X^F обозначает N-содержащий цикл и т.д.; A₁^F обозначает связь и т.д.; A₂^F обозначает арил и т.д.; R₁^F, R₂^F, R₃^F, R₄^F и R₅^F независимо обозначают атом водорода и т.д.; пригодны в качестве ингибиторов апоптозных белков.

[Патентная литература 1] WO2007070826.

[Патентная литература 2] WO2008076805.

[Патентная литература 3] WO2007131982.

[Патентная литература 4] WO2002037937.

[Патентная литература 5] WO2008064218.

[Патентная литература 6] WO2009152824.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Требуется найти новые соединения, которые могут быть эффективны при лечении тромбоэмболических заболеваний. Предпочтительные соединения, согласно требованиям, обладают хорошей ингибирующей способностью и селективностью относительно фактора XIa.

Заявители настоящего изобретения провели обширные исследования по обнаружению соединения, которое может стать терапевтическим средством для лечения тромбоэмболических заболеваний. В результате авторы обнаружили, что цель достигается при использовании соединения, представленного формулой (I), его соли, его N-оксида, его сольвата или его пролекарства (которые здесь далее могут обозначаться как соединения по настоящему изобретению), обладающих хорошей ингибирующей способностью и селективностью относительно фактора XIa, и тогда выполнили настоящее изобретение.

А именно, настоящее изобретение касается следующих аспектов.

(1) Соединение, представленное формулой (I):

,

где Cyc A обозначает C3-C8 циклоалкил, (5-10)-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или (5-10)-членный гетероарил;

Cyc B обозначает C3-C8 циклоалкил, (5-10)-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или (5-10)-членный гетероарил;

Cyc C обозначает C3-C8 циклоалкил, (5-10)-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или (5-10)-членный гетероарил;

все R¹ могут быть одинаковыми или разными и каждый обозначает (1) C6-C10 арил, (2) (5-10)-членный гетероарил, (3) C6-C10 арил или (5-10)-членный гетероарил, замещенный 1-5 группами, выбранными из следующих: атом галогена, С1-4 алкил, С1-4 алкокси, С1-4 алкилен-С1-4 алкокси, CN, -COOH, -COO-С1-4 алкил, -CO-NH₂, -OCONH₂, -OCONH-С1-4 алкил, -CONH-С1-4 алкил, -NHCOO-С1-4 алкил и -NHCO-С1-4 алкил, (4) -C(=NH)NH₂, (5) -NH-C(=NH)NH₂, (6) С1-4 алкил, (7) C2-4 алкенил, (8) C2-4 алкинил, (9) -С1-4 алкилен-NH₂, (10) С1-4 алкокси, (11) CN, (12) -CO-С1-4 алкил, (13) атом галогена или (14) -R¹⁰-C(=NR¹¹)NR¹²R¹³;

где R¹⁰ обозначает (1) связь или (2) NH;

R¹¹, R¹² и R¹³ каждый независимо обозначает (1) атом галогена, (2) OH, (3) С1-4 алкил, (4) C2-4 алкенил, (5) C2-4 алкинил, (6) С1-4 алкокси, (7) -С1-4 алкилен-С1-4 алкокси, (8) -CO-С1-4 алкил, (9) -COO-С1-4 алкил, (10) -OCO-С1-4 алкил, (11) -CO-R¹⁴, (12) -COO-R¹⁵ или (13) -OCO-R¹⁶, при условии, что R¹¹, R¹² и R¹³ все одновременно не представляют собой атом водорода;

где R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶ каждый независимо обозначает С1-4 алкил, C2-4 алкенил или C2-4 алкинил, который замещен 1-5 группами, выбранными из следующих: С1-4 алкил, C2-4 алкенил, C2-4 алкинил, атом галогена, трифторметил, OH, -COO-С1-4 алкил, COOH, оксо, С1-4 алкокси, C6-C10 арил, (5-10)-членный гетероарил и NR¹⁷R¹⁸;

где R¹⁷ и R¹⁸ каждый независимо обозначает (1) атом водорода, (2) С1-4 алкил, (3) C2-4 алкенил или (4) C2-4 алкинил;

t равно целому числу от 0 до 6;

все R² могут быть одинаковыми или разными и каждый обозначает (1) -COOH, (2) -COO-С1-4 алкил, (3) -COO-С1-4 алкилен-С1-4 алкокси, (4) -NH₂, (5) -NH-С1-4 алкил, (6) -NH-С1-4 алкилен-С1-4 алкокси, (7) -NHCO-С1-4 алкил, (8) -NHCO-С1-4 алкилен-С1-4 алкокси, (9) -NHCOO-С1-4 алкил, (10) -NHCOO-С1-4 алкилен-С1-4 алкокси, (11) -CONH₂, (12) -CONH-С1-4 алкил, (13) -CONH-C2-4 алкилен-С1-4 алкокси, (14) атом галогена, (15) -SO₂-С1-4 алкил, (16) оксо, (17) С1-4 алкокси, (18) -CO-С1-4 алкил, (19) -CO-C1-4 алкилен-C1-4 алкокси или (20) -COO-C1-4 алкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из следующих: С1-4 алкил, C2-4 алкенил, C2-4 алкинил, атом галогена, трифторметил, OH, -COO-С1-4 алкил, COOH, оксо, С1-4 алкокси, C6-C10 арил, (5-10)-членный гетероарил и NR¹⁹R²⁰;

где R¹⁹ и R²⁰ каждый независимо обозначает (1) атом водорода, (2) С1-4 алкил, (3) C2-4 алкенил или (4) C2-4 алкинил;

m равно целому числу от 0 до 6;

все R³ могут быть одинаковыми или разными и каждый обозначает (1) -COO-С1-4 алкил, (2) оксо, (3) -CO-C1-4 алкил, (4) -CO-NH₂, (5) -SO₂-NH₂ или (6) -SO₂-R⁶-R⁷;

n равно целому числу от 0 до 6;

R⁶ обозначает (1) связь или (2) NH;

R⁷ обозначает (1) С1-4 алкил, (2) Cyc D или (3) С1-4алкил или Cyc D, замещенный 1-5 R⁸;

где Cyc D обозначает C3-C8 циклоалкил, (5-10)-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или (5-10)-членный гетероарил;

все R⁸ могут быть одинаковыми или разными и каждый обозначает (1) -COOH, (2) -COO-С1-4 алкил, (3) -COO-С1-4 алкилен-С1-4 алкокси, (4) -NH₂, (5) -NH-С1-4 алкил, (6) -NHCO-С1-4 алкил, (7) -CONH₂, (8) -CONH-С1-4 алкил (9) OH или (10) атом галогена;

R⁴ обозначает (1) связь, (2) С1-4 алкилен, (3) C2-4 алкенилен или (4) C2-4 алкинилен;

R⁵ обозначает (1) -CONH-, (2) Cyc E или (3) Cyc E, замещенный 1-5 R⁹;

где Cyc E обозначает C3-C8 циклоалкил, (5-10)-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или (5-10)-членный гетероарил; и

все R⁹ могут быть одинаковыми или разными и каждый обозначает С1-4 алкил или атом галогена;

его соль, N-оксид, сольват или пролекарство.

(2) Соединение по пункту (1), где соединение, представленное формулой (I), является соединением, представленным формулой (I-A):

,

где все символы имеют такие же значения, как описано выше.

(3) Соединение по пункту (2), где соединение, представленное формулой (I-A), является соединением, представленным формулой (I-A-1):

,

где tA равно целому числу от 0 до 5; и

другие символы имеют такие же значения, как описано выше.

(4) Соединение по пункту (2), где соединение, представленное формулой (I-A), является соединением, представленным формулой (I-A-A-1):

,

где все символы имеют такие же значения, как описано выше.

(5) Соединение по пункту (1), где соединение, представленное формулой (I), является соединением, представленным формулой (I-B):

,

где p равно целому числу от 0 до 5; и

другие символы имеют такие же значения, как описано выше.

(6) Соединение по пункту (5), где соединение, представленное формулой (I-B), обозначает соединение, представленное формулой (I-B-1):

,

где tB равно целому числу от 0 до 5; и

другие символы имеют такие же значения, как описано выше.

(7) Соединение по пункту (5), где соединение, представленное формулой (I-B), является соединением, представленным формулой (I-B-B-1):

,

где все символы имеют такие же значения, как описано выше.

(8) Соединение по любому из п.п.(5)-(7), где Cyc E обозначает имидазолил.

(9) Соединение по пункту (1), где соединение, представленное формулой (I), является соединением, представленным формулой (I-C):

,

где все символы имеют такие же значения, как описано выше.

(10) Соединение по пункту (9), где соединение, представленное формулой (I-C), обозначает соединение, представленное формулой (I-C-1):

,

где все символы имеют такие же значения, как описано выше.

(11) Соединение по пункту (9), где соединение, представленное формулой (I-C), обозначает соединение, представленное формулой (I-C-C-1):

,

где все символы имеют такие же значения, как описано выше.

(12) Соединение по любому из п.п.(1)-(11), где Cyc A обозначает C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил или (5-6)-членный гетероциклоалкил.

(13) Соединение по любому из п.п.(1)-(12), где Cyc A обозначает циклогексил, фенил, пиперидинил или пиперазинил.

(14) Соединение по любому из п.п.(1)-(13), где Cyc B обозначает C6-C10 арил или (5-6)-членный гетероарил.

(15) Соединение по любому из п.п.(1)-(14), где Cyc B обозначает фенил или пиридил.

(16) Соединение по любому из п.п.(1)-(15), где Cyc C обозначает пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил.

(17) Соединение по любому из п.п.(1)-(16), где -Cyc C -(R³)_n представляет собой

,

где nB равно целому числу от 0 до 5;

стрелка указывает положение связывания; и

другие символы имеют такие же значения, как описано выше.

(18) Соединение по п. (17), где -Cyc C-(R³)_n обозначает

,

где стрелка обозначает положение связывания; и

другие символы имеют такие же значения, как описано выше.

(19) Соединение по любому из п.п. (1), (2), (3), (5), (6) или (9), где соединение выбрано из группы, включающей следующие соединения:

(1) 4-[({(2S,4S)-1-[(1-карбамимидоил-4-пиперидинил)карбонил]-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензойная кислота,

(2) 4-[({(2S,4S)-1-(4-карбамимидоилбензоил)-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензойная кислота,

(3) 4-({[(2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-пропеноил}-4-(4-морфолинил)-2-пирролидинил]карбонил}амино)бензойная кислота,

(4) (2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-пропеноил}-N-фенил-4-[4-(фенилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинкарбоксамид,

(5) (2S,4S)-N-(1H-бензотриазол-6-ил)-1-{(2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-пропеноил}-4-(4-морфолинил)-2-пирролидинкарбоксамид,

(6) 4-[({(2S,4S)-1-{[транс-4-(аминометил)циклогексил]карбонил}-4-[4-(циклопропилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензойная кислота,

(7) (2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-пропеноил}-4-[(3S)-3-метил-4-сульфамоил-1-пиперазинил]-N-фенил-2-пирролидинкарбоксамид,

(8) метил [4-(2-{(2S,4R)-1-[(1-карбамимидоил-4-пиперидинил)карбонил]-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(9) метил [4-(2-{(2S,4R)-1-(4-карбамимидоилбензоил)-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(10) метил [4-(2-{(2S,4R)-1-(4-карбамимидамидобензоил)-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-4-хлор-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(11) метил [4-(2-{(2S,4R)-1-({транс-4-[(1S)-1-аминоэтил]циклогексил}карбонил)-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-4-хлор-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(12) метил [4-(2-{(2S,4R)-1-[(4-карбамимидоил-1-пиперазинил)карбонил]-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-4-хлор-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(13) 4-[({(2S,4R)-1-[(3-хлор-4-фтор-1-метил-1H-индол-5-ил)карбонил]-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензойная кислота,

(14) метил [4-(4-хлор-2-{(2S,4R)-1-{(2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-пропеноил}-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(15) метил [4-(2-{(2S,4R)-1-{[4-(аминометил)циклогексил]карбонил}-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-4-хлор-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(16) метил [4-(2-{(2S,4S)-1-[(1-карбамимидоил-4-пиперидинил)карбонил]-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(17) метил [4-(2-{(2S_,4R)-1-[(1-карбамимидоил-4-пиперидинил)карбонил]-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-4-хлор-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(18) метил [4-(2-{(2S,4R)-1-(4-карбамимидоилбензоил)-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-4-хлор-1H-имидазол-5 -ил)фенил]карбамат,

(19) метил [4-(2-{(2S,4S)-1-(4-карбамимидоилбензоил)-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(20) метил [4-(2-{(2S,4S)-1-[(1-карбамимидоил-4-пиперидинил)карбонил]-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}-4-хлор-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат и

(21) 4-[({(2S,4R)-1-(4-карбамимидоилбензоил)-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензойная кислота.

(20) Фармацевтическая композиция, которая содержит соединение по любому из п.п. (1)-(19), его соль, N-оксид, сольват или пролекарство.

(21) Фармацевтическая композиция по пункту (20), которая представляет собой ингибитор фактора XIa.

(22) Фармацевтическая композиция по пункту (21), которая представляет собой средство для лечения или профилактики тромбоэмболического заболевания.

(23) Соединение по любому из п.п.(1)-(19), предназначенное для лечения или профилактики тромбоэмболического заболевания.

(24) Соединение по пункту (23), где тромбоэмболическое заболевание выбрано из группы, включающей следующие заболевания: артериальные сердечно-сосудистые тромбоэмболические нарушения, венозные сердечно-сосудистые тромбоэмболические нарушения, артериальные цереброваскулярные тромбоэмболические нарушения, венозные цереброваскулярные тромбоэмболические нарушения и тромбоэмболические нарушения в сердечных камерах или в периферическом кровообращении.

(25) Соединение по пункту (24), где тромбоэмболическое заболевание выбрано из следующих: диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия (DIC), сепсис, стенокардия, нестабильная стенокардия, острый коронарный синдром, заболевание коронарных артерий, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, внезапная ишемическая смерть, преходящее ишемическое нарушение мозгового кровообращения, инсульт, острый инсульт, тромбоз артерии, атеросклероз, окклюзионная болезнь периферических артерий, венозный тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит, артериальная эмболия, артериальный коронарный тромбоз, церебральный тромбоз, артериальный церебральный тромбоз, церебральная эмболия, кардиогенная эмболия, почечная эмболия, тромбоз воротной вены, эмболия сосудов легких, легочный инфильтрат, эмболия печени, эмболия брыжеечной артерии и/или вены, окклюзия ретинальных вен и/или артерий, системная эмболия, антифосфолипидный синдром, тромбоз в результате операции аортокоронарного шунтирования и тромбоз в результате медицинской имплантации органов, устройств или медицинских процедур, при которых на кровь воздействует искусственная поверхность, что промотирует тромбоз.

(26) Способ лечения пациента, страдающего от или восприимчивого к тромбоэмболическому заболеванию, причем указанный способ включает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из п.п. (1)-(19).

(27) Применение соединения по любому из п.п. (1)-(19) в производства лекарственного средства, предназначенное для лечения или профилактики тромбоэмболического заболевания.

(28) Способ или применение по пункту (26) или (27), где тромбоэмболическое заболевание выбрано из группы, включающей: артериальные сердечно-сосудистые тромбоэмболические нарушения, венозные сердечно-сосудистые тромбоэмболические нарушения, артериальные цереброваскулярные тромбоэмболические нарушения, венозные цереброваскулярные тромбоэмболические нарушения и тромбоэмболические нарушения в сердечных камерах или в периферическом кровообращении.

(29) Способ или применение по пункту (28), где тромбоэмболическое заболевание выбрано из следующих: нестабильная стенокардия, острый коронарный синдром, фибрилляция предсердий, инфаркт миокарда, внезапная ишемическая смерть, преходящее ишемическое нарушение мозгового кровообращения, инсульт, атеросклероз, окклюзионная болезнь периферических артерий, венозный тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит, артериальная эмболия, артериальный коронарный тромбоз, артериальный церебральный тромбоз, церебральная эмболия, почечная эмболия, эмболия сосудов легких и тромбоз в результате медицинской имплантации органов, устройств или медицинских процедур, при которых на кровь воздействует искусственная поверхность, что промотирует тромбоз.

Определения

Используемая здесь C1-4 алкильная группа или фрагмент представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу или фрагмент, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Примеры C1-4 алкильных групп и фрагментов включают метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил и трет-бутил. Во избежание неопределенности, там, где в группе имеется два алкильных фрагмента, эти алкильные фрагменты могут быть одинаковыми или разными.

В настоящей спецификации C1-4 алкоксигруппа или фрагмент представляет собой линейную или разветвленную алкоксигруппу или фрагмент, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Примеры C1-4 алкокси групп и фрагментов включают метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси и трет-бутокси. Во избежание неопределенности, там, где в группе имеется два алкоксифрагмента, эти алкоксифрагменты могут быть одинаковыми или разными.

В настоящей спецификации C2-4 алкенил включает, например, этенил, пропенил, бутенил и их изомеры.

В настоящей спецификации C2-4 алкинил включает, например, этинил, пропинил, бутинил и их изомеры.

В настоящей спецификации C1-4 алкилен включает линейный или разветвленный алкилен, такой как метилен, этилен, пропилен, изопропилен, бутилены и изобутилен.

В настоящей спецификации C2-4 алкенилен включает линейный или разветвленный алкенилен, такой как винилен, пропенилен, 1- или 2-бутенилен и бутадиенилен.

В настоящей спецификации C2-4 алкинилен включает линейный или разветвленный алкинилен, такой как этинилен, 1- или 2-пропинилен и 1- или 2-бутинилен.

В настоящей спецификации атом галогена включает, например, атом фтора, хлора, брома и йода и предпочтительно представляет собой атом фтора, хлора или брома.

Cyc A, Cyc B, Cyc C, Cyc D и Cyc E каждый независимо представляет C3-C8 циклоалкил, (5-10)-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или (5-10)-членный гетероарил.

Термин «C3-C8 циклоалкил» относится к C3-C8 циклическому углеводороду. Примеры C3-C8 циклоалкила включают следующие циклы: циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклооктен, циклобутадиен, циклопентадиен, циклогексадиен, циклогептадиен, циклооктадиен и подобные. Кроме того, термин «C3-C8 циклоалкил» также включает «C3-C6 циклоалкил». Термин «C3-C6 циклоалкил» относится к C3-C6 циклическому углеводороду. Примеры C3-C6 циклоалкила включают следующие циклы: циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклобутадиен, циклопентадиен, циклогексадиен и подобные.

Термин «(5-10)-членный гетероциклоалкил» относится к «(5-10)-членному моно- или би-неароматическому гетероциклическому кольцу, имеющему от 1 до 4 атомов азота, 1 или 2 атома кислорода и/или 1 или 2 атома серы в качестве гетероатомов». Примеры (5-10)-членного гетероциклоалкила включают следующие циклы: пиразолидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, пергидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, пергидродиазепин, дигидрофуран, тетрагидрофуран, дигидропиран, тетрагидропиран, дигидроксепин, тетрагидроксепин, пергидроксепин, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дигидротиопиран, тетрагидротиопиран, дигидротиепин, тетрагидротиепин, пергидротиепин, дигидроксазол, тетрагидроксазол (оксазолидин), дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), дигидротиазол, тетрагидротиазол (тиазолидин), дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидроксадиазол, тетрагидроксадиазол (оксадиазолидин), дигидроксазин, тетрагидроксазин, дигидроксадиазин, тетрагидроксадиазин, дигидроксазепин, тетрагидроксазепин, пергидроксазепин, дигидроксадиазепин, тетрагидроксадиазепин, пергидроксадиазепин, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), дигидротиазин, тетрагидротиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, дигидротиазепин, тетрагидротиазепин, пергидротиазепин, дигидротиадиазепин, тетрагидротиадиазепин, пергидротиадиазепин, морфолин, тиоморфолин, оксатиан, индолин, изоиндолин, дигидробензофуран, пергидробензофуран, дигидроизобензофуран, пергидроизобензофуран, дигидробензотиофен, пергидробензотиофен, дигидроизобензотиофен, пергидроизобензотиофен, дигидроиндазол, пергидроиндазол, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, пергидрохинолин, дигидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, пергидроизохинолин, дигидрофталазин, тетрагидрофталазин, пергидрофталазин, дигидронафтиридин, тетрагидронафтиридин, пергидронафтиридин, дигидрохиноксалин, тетрагидрохиноксалин, пергидрохиноксалин, дигидрохиназолин, тетрагидрохиназолин, пергидрохиназолин, дигидроциннолин, тетрагидроциннолин, пергидроциннолин, бензоксатиан, дигидробензоксазин, дигидробензотиазин, пиразиноморфолин, дигидробензоксазол, пергидробензоксазол, дигидробензотиазол, пергидробензотиазол, дигидробензимидазол, пергидробензимидазол, диоксолан, 1,4-диоксан, дитиолан, дитиан, диоксаиндан, бензодиоксан, хроман, бензодитиолан, бензодитиан, 6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиразин, 5H-циклопента[b]пиразин, 2,4-дигидро-1H-бензо[d][1,3]оксазин и подобные. Кроме того, выражение «(5-10)-членный гетероциклоалкил» также включает «(5-6)-членный гетероциклоалкил». Термин «(5-6)-членный гетероциклоалкил» относится к «(5-6)-членному моно-неароматическому гетероциклическому кольцу, имеющему от 1 до 3 атомов азота, 1 или 2 атома кислорода и/или 1 или 2 атома серы в качестве гетероатомов». Примеры (5-6)-членного гетероциклоалкила включают следующие циклы: пиразолидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидрофуран, тетрагидрофуран, дигидропиран, тетрагидропиран, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дигидротиопиран, тетрагидротиопиран, дигидроксазол, тетрагидроксазол (оксазолидин), дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), дигидротиазол, тетрагидротиазол (тиазолидин), дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидроксадиазол, тетрагидроксадиазол (оксадиазолидин), дигидроксазин, тетрагидроксазин, дигидроксадиазин, тетрагидроксадиазин, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, морфолин, тиоморфолин, оксатиан, диоксолан, 1,4-диоксан, дитиолан, дитиан и подобные.

Термин «C6-C10 арил» относится к «C6-10 моно- или би-ароматическому карбоциклическому кольцу». Примеры C6-C10 арила включают бензольные, азуленовые, нафталиновые кольца и подобные. Таким образом, C6-C10 арил может представлять собой, например, фенильное кольцо и подобные.

«(5-10)-членный гетероарил» относится к «(5-10)-членному моно- или би-ароматическому гетероциклическому кольцу, имеющему 1 до 4 атомов азота, 1 или 2 атома кислорода и/или 1 или 2 атома серы в качестве гетероатомов». Примеры (5-10)-членного гетероарила включают следующие циклы: пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, фуран, тиофен, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол, тиадиазол, индол, изоиндол, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, индазол, хинолин, изохинолин, пурин, фталазин, птеридин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, бензоксазол, бензотиазол, бензимидазол, бензофуразан, бензотиадиазол, бензотриазол, изоксазоло[4,5-d]пиридазин и подобные. Кроме того, термин «(5-10)-членный гетероарил» также включает «(5-6)-членный гетероарил». Термин «(5-6)-членный гетероарил» относится к «(5-6)-членному моно-ароматическому гетероциклическому кольцу, имеющему от 1 до 3 атомов азота, 1 или 2 атома кислорода и/или 1 или 2 атома серы в качестве гетероатомов». Примеры (5-6)-членного гетероарила включают следующие циклы: пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, фуран, тиофен, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол, тиадиазол и подобные.

Cyc D обозначает C3-C8 циклоалкил, (5-10)-членный гетероциклоалкил, C5-C10 арил или (5-10)-членный гетероарил, любой из которых может быть необязательно, замещенным 1-5 R⁸.

Cyc E обозначает C3-C8 циклоалкил, (5-10)-членный гетероциклоалкил, C5-C10 арил или (5-10)-членный гетероарил, любой из которых может быть необязательно, замещенным 1-5 R⁹.

Необязательно замещенный «C3-C8 циклоалкил», представленный как Cyc D или Cyc E, может быть выбран из любых приведенных выше примеров для «C3-C8 циклоалкила».

Необязательно замещенный «(5-10)-членный гетероциклоалкил», представленный как Cyc D или Cyc E, может быть выбран из любых приведенных выше примеров для «(5-10)-членного гетероциклоалкила».

Необязательно замещенный «C6-C10 арил», представленный как Cyc D или Cyc E, может быть выбран из любых приведенных выше примеров для «C6-C10 арила».

Необязательно замещенный «(5-10)-членный гетероарил», представленный как Cyc D или Cyc E, может быть выбран из любых приведенных выше примеров для «(5-10)-членного гетероарила».

R¹ обозначает C6-C10 арил или (5-10)-членный гетероарил, любой из которых может быть необязательно замещенным 1-5 группами, выбранными из следующих: атом галогена, C1-4 алкил, C1-4 алкокси, -C1-4 алкилен-С1-4 алкокси, CN, -COOH, -COO-С1-4 алкил, -CO-NH₂, -OCONH₂, -OCONH-С1-4 алкил, -CONH-С1-4 алкил, -NHCOO-С1-4 алкил и -NHCO-C1-4 алкил.

Необязательно замещенный «C6-C10 арил», представленный как R¹, может быть выбран из любых приведенных выше примеров для «C6-C10 арила».

Необязательно замещенный «(5-10)-членный гетероарил», представленный как R¹, может быть выбран из любых приведенных выше примеров для «(5-10)-членного гетероарила».

Cyc A предпочтительно обозначает циклогексил, фенил, пиперидинил, пиперазинил или индолил, более предпочтительно, фенил, циклогексил пиперидинил или пиперазинил и еще более предпочтительно фенил, циклогексил или пиперидинил.

Cyc B предпочтительно обозначает C6-C10 арил или (5-10)-членный гетероарил, более предпочтительно фенил или пиридил.

Cyc C предпочтительно обозначает (5-10)-членный гетероциклоалкил, более предпочтительно, пирролидинил, пиперидинил пиперазинил или морфолинил, еще более предпочтительно пиперидинил или пиперазинил.

Cyc D предпочтительно обозначает C3-C8 циклоалкил или C6-C10 арил, более предпочтительно циклопропил или фенил, любой из которых может быть необязательно замещенным, как указано выше.

Cyc E предпочтительно обозначает (5-10)-членный гетероарил, более предпочтительно имидазолил, который может быть необязательно замещенным, как указано выше.

Каждый R¹ предпочтительно независимо обозначает (5-10)-членный гетероарил, который, как указано выше, может быть необязательно замещенным -C(=NH)NH₂, -NH-C(=NH)NH₂, C1-4 алкилом, -C1-4 алкилен-NH₂ или галогеном, более предпочтительно тетразолилом, -C(=NH)NH₂, -NH-C(=NH)NH₂, -CH₂NH₂, метилом, атомом хлора или фтора.

Предпочтительно, t равно целому числу от 0 до 2, более предпочтительно 1 или 2.

Предпочтительно, tA равно целому числу 0 или 1, более предпочтительно 0.

Предпочтительно, tB равно целому числу 0 или 1, более предпочтительно 0.

Каждый R² предпочтительно независимо обозначает (1) -COOH, (2) -COO-С1-4 алкил, (3) -NH₂, (4) -NHCOO-С1-4 алкил, (5) атом галогена, (6) -SO₂-С1-4 алкил или (7) C1-4 алкокси, более предпочтительно -COOH, -COOMe, -NH₂, -NHCOOMe, атом хлора, атом фтора, -SO₂-Me или метокси.

Предпочтительно, m равно целому числу 0, 1 или 2, более предпочтительно 1 или 2.

Каждый R³ предпочтительно независимо обозначает (1) -COO-Me, (2) оксо, (3) -CO-Me, (4) -CO-NH₂, (5) -SO₂-N₂ или (6) -SO₂-R⁶-R⁷, более предпочтительно -SO₂-R⁶-R⁷, где R⁶ обозначает связь или NH, и R⁷ предпочтительно представляет собой C1-4 алкил или Cyc D, где Cyc D предпочтительно является таким, как указано выше.

Предпочтительно, n равно целому числу 0 или 1, более предпочтительно 1.

Предпочтительно, nB равно целому числу 0 или 1, более предпочтительно 0.

R⁴ предпочтительно обозначает связь или винилен, более предпочтительно связь.

R⁵ предпочтительно обозначает (1) -CONH-, (2) Cyc E или (3) Cyc E, замещенный атомом галогена (предпочтительно хлора), где Cyc E предпочтительно является таким, как указано выше.

Предпочтительно p равно целому числу от 0 до 5, более предпочтительно 0 или 1.

В предпочтительном варианте осуществления Cyc A обозначает циклогексил, фенил, пиперидинил, пиперазинил или индолил, более предпочтительно фенил, циклогексил или пиперидинил, t равно 1 и R¹ обозначает -C(=NH)N₂, -NH-C(=NH)NH₂ или -С1-4 алкилен-NH₂, или t равно 2 и один R¹ обозначает тетразолил, который может быть необязательно замещенным, как указано выше, и другой R¹ обозначает атом галогена.

В предпочтительном варианте осуществления Cyc A обозначает циклогексил, фенил, пиперидинил, пиперазинил или индолил, более предпочтительно фенил, циклогексил или пиперидинил, R⁴ представляет связь, t равно 1 и R¹ обозначает -C(=NH)NH₂, -NH-C(=NH)NH₂ или -C1-4 алкилен-NH₂, или R⁴ представляет винилен, t равно 2 и один R¹ обозначает тетразолил, который может быть необязательно замещенным, как указано выше, и другой R¹ обозначает атом галогена.

В предпочтительном варианте осуществления Cyc B обозначает C6-C10 арил или (5-10)-членный гетероарил, более предпочтительно фенил или пиридил, m равно 1 и R² обозначает (1) -COOH, (2) -COO-С1-4 алкил, (3) -NH₂, (4) -NHCOO-С1-4 алкил, (5) атом галогена, (6) -SO₂-С1-4 алкил или (7) C1-4 алкокси, более предпочтительно -COOH, -COOMe, -NH₂, -NHCOOMe, атом хлора, атом фтора, -SO₂-Me или метокси.

В предпочтительном варианте осуществления Cyc B обозначает C6-C10 арил или (5-10)-членный гетероарил, более предпочтительно фенил или пиридил, R⁵ обозначает -CONH-, m равно 1 и R² обозначает (1) -COOH, (2) -COO-С1-4 алкил, (3) -NH₂, (4) -NHCOO-С1-4 алкил, (5) атом галогена, (6) -SO₂-С1-4 алкил или (7) С1-4 алкокси, более предпочтительно -COOH, -COOMe, -NH₂, -NHCOOMe, атом хлора, атом фтора, -SO₂-Me или метокси, или R⁵ обозначает Cyc E или Cyc E, замещенный атомом галогена, m равно 1 и R² обозначает (1) -COOH, (2) -COO-С1-4 алкил, (3) -NHCOO-С1-4 алкил, (4) атом галогена, (5) -SO₂-С1-4 алкил или (6) С1-4 алкокси, более предпочтительно, -COOH, -COOMe, -NHCOOMe, атом хлора, атом фтора, -SO₂-Me или метокси.

В предпочтительном варианте осуществления -Cyc C -(R³)_n представляет

,

где стрелка обозначает положение связывания; и

другие символы имеют такие же значения, как описано выше, предпочтительно n равно 0 или nB равно 0 и R³ обозначает -SO₂-NH₂, -SO₂-R⁷ или -SO₂-NH-R⁷.

В предпочтительном варианте осуществления -Cyc C-(R³)_n обозначает

,

где стрелка обозначает положение связывания, и

другие символы имеют такие же значения, как описано выше, предпочтительно nB равно 0 и -SO₂-R⁶-R⁷ обозначает -SO₂-R⁷ или -SO₂-NH-R⁷, более предпочтительно nB равно 0 и -SO₂-R⁶-R⁷ обозначает -SO₂-С1-4 алкил или -SO₂-циклопропил.

Указанные выше предпочтительные варианты Cyc A, Cyc B и Cyc C-(R³)_n можно включать в предпочтительное соединение по изобретению в любой комбинации.

В одном варианте осуществления предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются производные пирролидина, представленные формулой (I-1):

,

где другие символы имеют такие же значения, как описано выше.

Предпочтительно, если Cyc A, Cyc B, Cyc C, R¹, t, R², m, R³ и n в формуле (I-1) представляют предпочтительные варианты осуществления, которые описаны выше.

В одном варианте осуществления предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются производные пирролидина, представленные формулой (I-A):

,

где другие символы имеют такие же значения, как описано выше.

Предпочтительно, если Cyc A, Cyc B, Cyc C, R¹, t, R²_; m, R³ и n в формуле (I-A) представляют предпочтительные варианты, которые описаны выше.

Предпочтительными соединениями формулы (I-A) являются соединения, в которых:

Cyc A обозначает C3-C8 циклоалкил или C6-C10 арил;

Cyc B обозначает C6-C10 арил или (5-10)-членный гетероарил;

Cyc C обозначает (5-10)-членный гетеро циклоалкил;

каждый R¹ независимо обозначает (5-10)-членный гетероарил, который может быть необязательно замещенным, как указано выше, -C(=NH)NH₂, -NH-C(=NH)NH₂, C1-4 алкилом, -C1-4 алкилен-NH₂ или атомом галогена;

t равно целому числу 0, 1 или 2;

R² обозначает (1) -COOH, (2) -COO-С1-4 алкил, (3) -NH₂, (4) -NHCOO-С1-4 алкил, (5) атом галогена, (6) -SO₂-С1-4 алкил или (7) С1-4 алкокси;

m равно целому числу 0, 1 или 2;

каждый R³ независимо обозначает (1) -COO-Me, (2) оксо, (3) -CO-Me, (4) -CO-NH₂, (5) -SO₂-NH₂ или (6) -SO₂-R⁶-R⁷, где R⁶ обозначает связь или NH, и R⁷ предпочтительно представляет собой С1-4 алкил или Cyc D, где Cyc D предпочтительно является таким, как указано выше;

n равно целому числу 0 или 1.

Предпочтительные соединения формулы (I-A) включают соединения, в которых:

Cyc A обозначает циклогексил, фенил, пиперидинил или пиперазинил;

Cyc B обозначает фенил или пиридил;

Cyc C обозначает пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил;

каждый R¹ независимо обозначает тетразолил, -C(=NH)NH₂, -NH-C(=NH)NH₂, -CH₂NH₂, метил, атом хлора или атом фтора;

t равно целому числу 1 или 2;

R² обозначает -COOH, -COOMe, -NH₂, -NHCOOMe, атом хлора, атом фтора, -SO₂-Me или метокси;

m равно целому числу 1 или 2;

каждый R³ независимо обозначает -SO₂-R⁶-R⁷, где R⁶ обозначает связь или NH и R⁷ предпочтительно представляет собой C1-4 алкил, циклопропил или фенил;

n равно целому числу 1.

Кроме того, предпочтительные соединения формулы (I-A) включают соединения, в которых Cyc A обозначает циклогексил, фенил, пиперидинил, пиперазинил или индолил, более предпочтительно фенил, циклогексил или пиперидинил, t равно 1 и R¹ обозначает -C(=NH)NH₂, -NH-C(=NH)NH₂ или -CH₂NH₂.

Кроме того, предпочтительные соединения формулы (I-A) включают соединения, в которых Cyc B обозначает C6-C10 арил или (5-10)-членный гетероарил, более предпочтительно, фенил или пиридил, m равно 1 и R² обозначает (1) -COOH, (2) -COO-С1-4 алкил, (3) -NHCOO-С1-4 алкил, (4) атом галогена, (5) -SO₂-С1-4 алкил или (6) С1-4 алкокси, более предпочтительно, -COOH, -COOMe, -NHCOOMe, атом хлора, атом фтора, -SO₂-Me.

Кроме того, предпочтительные соединения формулы (I-A) включают соединения, в которых -Cyc C-(R³)_n обозначает

,

где стрелка обозначает положение связывания; и

другие символы имеют такие же значения, как описано выше, предпочтительно n равно 0, или nB равно 0, и R³ обозначает -SO₂-NH₂, -SO₂-R⁷ или -SO₂-NH-R⁷.

Кроме того, предпочтительные соединения формулы (I-A) включают соединения, в которых -Cyc C-(R³)_n обозначает

,

где стрелка обозначает положение связывания; и

другие символы имеют такие же значения, как описано выше, предпочтительно nB равно 0 и -SO₂-R⁶-R⁷ обозначает -SO₂-R⁷ или -SO₂-NH-R⁷, более предпочтительно nB равно 0 и -SO₂-R⁶-R⁷ обозначает -SO₂-С1-4 алкил или -SO₂-циклопропил.

Кроме того, предпочтительные соединения формулы (I-A) включают соединение фоормулы (I-A-1):

,

где tA равно целому числу 0 или 1, более предпочтительно 0, и

другие символы имеют такие же значения, как описано выше, и такие же предпочтительные определения, как указано выше (отдельно или в любой комбинации), соединение формулы (I-A-2):

,

где все символы имеют такие же значения, как описано выше, и такие же предпочтительные определения, как указано выше (отдельно или в любой комбинации), соединение формулы (I-A-3):

,

где все символы имеют такие же значения, как описано выше, и такие же предпочтительные определения, как указано выше (отдельно или в любой комбинации), соединение формулы (I-A-4):

,

где все символы имеют такие же значения, как описано выше, и такие же предпочтительные определения, как указано выше (отдельно или в любой комбинации), соединение формулы (I-A-5):

,

где все символы имеют такие же значения, как описано выше, и такие же предпочтительные определения, как указано выше (отдельно или в любой комбинации), соединение формулы (I-A-6):

,

где все символы имеют такие же значения, как описано выше, и такие же предпочтительные определения, как указано выше (отдельно или в любой комбинации), соединение формулы (I-A-7):

,

где все символы имеют такие же значения, как описано выше, и такие же предпочтительные определения, как указано выше (отдельно или в любой комбинации), соединение формулы (I-A-8):

,

где все символы имеют такие же значения, как описано выше, и такие же предпочтительные определения, как указано выше (отдельно или в любой комбинации), соединение формулы (I-A-9):

,

где все символы имеют такие же значения, как описано выше, и такие же предпочтительные определения, как указано выше (отдельно или в любой комбинации), соединение формулы (I-A-10):

,

где все символы имеют такие же значения, как описано выше, и такие же предпочтительные определения, как указано выше (отдельно или в любой комбинации), соединение формулы (I-A-11):

,

где все символы имеют такие же значения, как описано выше, и такие же предпочтительные определения, как указано выше (отдельно или в любой комбинации), и подобные.

В другом варианте осуществления предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются производные пиридинона, представленные формулой (I-B):

,

где другие символы имеют такие же значения, как описано выше. Предпочтительно, если Cyc A, Cyc B, Cyc C, Cyc E, R¹, t, R², m, R³, n, R⁹ и p в формуле (I-B) представляют предпочтительные варианты, которые описаны выше.

Предпочтительными соединениями формулы (I-B) являются соединения, в которых:

Cyc A обозначает C3-C8 циклоалкил или C6-C10 арил;

Cyc B обозначает C6-C10 арил или (5-10)-членный гетероарил;

Cyc C обозначает (5-10)-членный гетероциклоалкил;

Cyc E обозначает (5-10)-членный гетероарил;

каждый R¹ независимо обозначает (5-10)-членный гетероарил, который может быть необязательно замещенным, как указано выше, -C(=NH)NH₂, -NH-C(=NH)NH₂, C1-4 алкилом, -C1-4 алкилен-NH₂ или атомом галогена;

t равно целому числу 0, 1 или 2;

каждый R² обозначает (1) -COOH, (2) -COO-C1-4 алкил, (3) -NH₂, (4) -NHCOO-С1-4 алкил, (5) атом галогена, (6) -SO₂-С1-4 алкил или (7) C1-4 алкокси;

m равно целому числу 0, 1 или 2;

каждый R³ независимо обозначает (1) -COO-Me, (2) оксо, (3) -CO-Me, (4) -CO-NH₂, (5) -SO₂-NH₂ или (6) -SO₂-R⁶-R⁷, где R⁶ обозначает связь или NH, и R⁷ предпочтительно представляет собой C1-4 алкил или Cyc D, где Cyc D предпочтительно является таким, как указано выше;

n равно целому числу 0 или 1;

каждый R⁹ обозначает атом галогена;

p равно целому числу 0 или 1.

Предпочтительные соединения формулы (I-B) включают соединения, в которых:

Cyc A обозначает циклогексил, фенил, пиперидинил или пиперазинил;

Cyc B обозначает фенил или пиридил;

Cyc C обозначает пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил;

Cyc E обозначает имидазолил;

каждый R¹ независимо обозначает тетразолил, -C(=NH)NH₂, -NH-C(=NH)NH₂, -CH₂NH₂, метил, атом хлора или атом фтора;

t равно целому числу 1 или 2;

R² обозначает -COOH, -COOMe, -NH₂, -NHCOOMe, атом хлора, атом фтора, -SO₂-Me или метокси;

m равно целому числу 1 или 2;

каждый R³ независимо обозначает -SO₂-R⁶-R⁷, где R⁶ обозначает связь или NH и R⁷ предпочтительно представляет собой С1-4 алкил, циклопропил или фенил;

n равно целому числу 1;

каждый R⁹ обозначает атом хлора;

p равно целому числу 0 или 1.

Кроме того, предпочтительные соединения формулы (I-B) включают соединения, в которых Cyc A обозначает циклогексил, фенил, пиперидинил, пиперазинил или индолил, более предпочтительно фенил, циклогексил или пиперидинил, t равно 1 и R¹ обозначает -C(=NH)NH₂, -NH-C(=NH)NH₂, или -CH₂NH₂.

Кроме того, предпочтительные соединения формулы (I-B) включают соединения, в которых Cyc B обозначает C6-C10 арил или (5-10)-членный гетероарил, более предпочтительно фенил или пиридил, m равно 1 и R² обозначает (1) -COOH, (2) -COO-С1-4 алкил, (3) -NH₂, (4) NHCOO-С1-4 алкил, (5) атом галогена, (6) -SO₂-С1-4 алкил или (7) C1-4 алкокси, более предпочтительно -COOH, -COOMe, -NH₂, -NHCOOMe, атом хлора, атом фтора, -SO₂-Me.

Кроме того, предпочтительные соединения формулы (I-B) включают соединения, в которых -Cyc C-(R³)_n представляет

,

где стрелка обозначает положение связывания; и

другие символы имеют такие же значения, как описано выше, предпочтительно n равно 0, или nB равно 0, и R³ обозначает -SO₂-NH₂, -SO₂-R⁷ или -SO₂-NH-R⁷.

Кроме того, предпочтительные соединения формулы (I-B) включают соединения, в которых -Cyc C-(R³)_n представляет

,

где стрелка обозначает положение связывания; и

другие символы имеют такие же значения, как описано выше, предпочтительно nB равно 0 и -SO₂-R⁶-R⁷ обозначает -SO₂-R⁷ или -SO₂-NH-R⁷, более предпочтительно nB равно 0 и -SO₂-R⁶-R⁷ обозначает -SO₂-С1-4 алкил или -SO₂-циклопропил-.

Кроме того, предпочтительные соединения формулы (I-B) включают соединение формулы (I-B-1):

,

где tB равно целому числу 0 или 1, более предпочтительно 0, pB равно целому числу 0 или 1, более предпочтительно 0, и другие символы имеют такие же значения, как описано выше, и такие же предпочтительные определения, как указано выше (отдельно или в любой комбинации), соединение формулы (I-B-2):

,

где все символы имеют такие же значения, как описано выше, и такие же предпочтительные определения, как указано выше (отдельно или в любой комбинации), соединение формулы (I-B-3):

,

где все символы имеют такие же значения, как описано выше, и такие же предпочтительные определения, как указано выше (отдельно или в любой комбинации), соединение формулы (I-B-4):

,

где все символы имеют такие же значения, как описано выше, и такие же предпочтительные определения, как указано выше (отдельно или в любой комбинации), соединение формулы (I-B-5):

,

где все символы имеют такие же значения, как описано выше, и такие же предпочтительные определения, как указано выше (отдельно или в любой комбинации), соединение формулы (I-B-6):

,

где все символы имеют такие же значения, как описано выше, и такие же предпочтительные определения, как указано выше (отдельно или в любой комбинации), соединение формулы (I-B-7):

,

где все символы имеют такие же значения, как описано выше, и такие же предпочтительные определения, как указано выше (отдельно или в любой комбинации), соединение формулы (I-B-8):

,

где все символы имеют такие же значения, как описано выше, и такие же предпочтительные определения, как указано выше (отдельно или в любой комбинации), соединение формулы (I-B-9):

,

где mB равно целому числу от 0 до 4, более предпочтительно 0 или 1, и другие символы имеют такие же значения, как описано выше, и такие же предпочтительные определения, как указано выше (отдельно или в любой комбинации), соединение формулы (I-B-10):

,

где все символы имеют такие же значения, как описано выше, и такие же предпочтительные определения, как указано выше (отдельно или в любой комбинации), соединение формулы (I-B-11):

,

где все символы имеют такие же значения, как описано выше, и такие же предпочтительные определения, как указано выше (отдельно или в любой комбинации), соединение формулы (I-B-12):

,

где все символы имеют такие же значения, как описано выше, и такие же предпочтительные определения, как указано выше (отдельно или в любой комбинации), соединение формулы (I-B-13):

,

где все символы имеют такие же значения, как описано выше, и такие же предпочтительные определения, как указано выше (отдельно или в любой комбинации), и подобные.

В другом варианте осуществления предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются производные пиридинона, представленные формулой (I-C):

,

где другие символы имеют такие же значения, как описано выше.

Предпочтительно, если Cyc A, Cyc B, Cyc C, R¹, t, R², m, R³, n и R⁵ в формуле (I-C) представляют предпочтительные варианты, которые описаны выше.

Предпочтительными соединениями формулы (I-C) являются соединения, в которых:

Cyc A обозначает C3-C8 циклоалкил или C6-C10 арил;

Cyc B обозначает C6-C10 арил или (5-10)-членный гетероарил;

Cyc C обозначает (5-10)-членный гетероциклоалкил;

каждый R¹ независимо обозначает (5-10)-членный гетероарил, который может быть необязательно замещенным, как указано выше, -C(=NH)NH₂, -NH-C(=NH)NH₂, C1-4 алкилом, -С1-4 алкилен-NH₂ или атомом галогена;

t равно целому числу 0, 1 или 2;

каждый R² обозначает (1) -COOH, (2) -COO-С1-4 алкил, (3) -NH₂, (4) -NHCOO-С1-4 алкил, (5) атом галогена, (6) -SO₂-С1-4 алкил или (7) С1-4 алкокси;

m равно целому числу 0, 1 или 2;

каждый R³ независимо обозначает (1) -COO-Me, (2) оксо, (3) -CO-Me, (4) -CO-NH₂, (5) -SO₂-NH₂ или (6) -SO₂-R⁶-R⁷, где R⁶ обозначает связь или NH и R⁷ предпочтительно представляет собой С1-4 алкил или Cyc D, где Cyc D предпочтительно является таким, как указано выше;

n равно целому числу 0 или 1;

R⁵ обозначает (1) -CONH-, (2) Cyc E или (3) Cyc E, замещенный атомом галогена.

Предпочтительные соединения формулы (I-C) включают соединения, в которых:

Cyc A обозначает циклогексил, фенил, пиперидинил или пиперазинил;

Cyc B обозначает фенил или пиридил;

Cyc C обозначает пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил;

каждый R¹ независимо обозначает тетразолил, -C(=NH)NH₂, -NH-C(=NH)NH₂, -CH₂NH₂, метил, атом хлора или атом фтора;

t равно целому числу 1 или 2;

R² обозначает -COOH, -COOMe, -NH₂, -NHCOOMe, атом хлора, атом фтора, -SO₂-Me или метокси;

m равно целому числу 1 или 2;

каждый R³ независимо обозначает -SO₂-R⁶-R⁷, где R⁶ обозначает связь или NH, и R⁷ предпочтительно представляет собой С1-4 алкил, циклопропил или фенил;

n равно целому числу 1;

R⁵ обозначает (1) -CONH-, (2) имидазолил или (3) имидазолил, замещенный атомом хлора.

Кроме того, предпочтительные соединения формулы (I-C) включают соединения, в которых Cyc A обозначает циклогексил, фенил, пиперидинил, пиперазинил или индолил, более предпочтительно фенил, t равно 2, и один R¹ обозначает тетразолил, который необязательно может быть замещенным, как указано выше, и другой R¹ обозначает атом галогена.

Кроме того, предпочтительные соединения формулы (I-C) включают соединения, в которых Cyc B обозначает C6-C10 арил или (5-10)-членный гетероарил, более предпочтительно фенил, m равно 1 и R² обозначает (1) -COOH, (2) -COO-С1-4 алкил, (3) -NH₂, (4) -NHCOO-С1-4 алкил, (5) атом галогена, (6) -SO₂-C1-4 алкил или (7) С1-4 алкокси, более предпочтительно -COOH, -COOMe, -NHCOOMe, атом хлора, атом фтора, -SO₂-Me или метокси.

Кроме того, предпочтительные соединения формулы (I-C) включают соединения, в которых -Cyc C-(R³)_n представляет

,

где стрелка обозначает положение связывания, и

другие символы имеют такие же значения, как описано выше, предпочтительно n равно 0, или nB равно 0, и R³ обозначает -SO₂-NH₂, -SO₂-R⁷ или -SO₂-NH-R⁷.

Кроме того, предпочтительные соединения формулы (I-C) включают соединения, в которых -Cyc C -(R³)_n представляет

,

где стрелка обозначает положение связывания; и

другие символы имеют такие же значения, как описано выше, предпочтительно nB равно 0 и -SO₂-R⁶-R⁷ обозначает -SO₂-R⁷ или -SO₂-NH-R⁷, более предпочтительно nB равно 0 и -SO₂-R⁶-R⁷ обозначает -SO₂-С1-4 алкил или -SO₂-циклопропил.

Кроме того, предпочтительные соединения формулы (I-C) включают соединение формулы (I-C-1):

,

где все символы имеют такие же значения, как описано выше, и такие же предпочтительные определения, как указано выше (отдельно или в любой комбинации), соединение формулы (I-C-2):

,

где все символы имеют такие же значения, как описано выше, и такие же предпочтительные определения, как указано выше (отдельно или в любой комбинации), соединение формулы (I-C-3):

,

где все символы имеют такие же значения, как описано выше, и такие же предпочтительные определения, как указано выше (отдельно или в любой комбинации), соединение формулы (I-C-4):

,

где все символы имеют такие же значения, как описано выше, и такие же предпочтительные определения, как указано выше (отдельно или в любой комбинации), и подобные.

Используемые здесь повсеместно ссылки на «соединения формулы (I)» включают соединения формулы (I-A), (I-B) и (I-C).

Особо предпочтительные соединения формулы (I-A) включают следующие соединения:

4-[({(2S,4S)-1-[(1-карбамимидоил-4-пиперидинил)карбонил]-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензойная кислота,

4-[({(2S,4S)-1-(4-карбамимидамидобензоил)-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензойная кислота,

4-[({(2S,4S)-1-(4-карбамимидоилбензоил)-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензойная кислота,

4-[({(2S,4S)-1-{[цис-4-(аминометил)циклогексил]карбонил}-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензойная кислота,

4-[({(2S,4S)-1-({транс-4-[(1S)-1-аминоэтил]циклогексил}карбонил)-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензойная кислота,

4-[({(2S,4S)-1-[(транс-4-карбамимидоилциклогексил)карбонил]-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензойная кислота,

4-[({(2S,4R)-1-[(3-хлор-4-фтор-1-метил-1H-индол-5-ил)карбонил]-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензойная кислота,

4-({[(2S,4S)-1-{[транс-4-(аминометил)циклогексил]карбонил}-4-(4-морфолинил)-2-пирролидинил]карбонил}амино)бензойная кислота,

4-({[(3'S,5'S)-1’-{[транс-4-(аминометил)циклогексил]карбонил}-1,3’-бипирролидин-5’-ил]карбонил}амино)бензойная кислота,

4-({[(2S,4S)-1-{[транс-4-(аминометил)циклогексил]карбонил}-4-(1-пиперидинил)-2-пирролидинил]карбонил}амино)бензойная кислота,

4-[({(2S,4S)-1-{[транс-4-(аминометил)циклогексил]карбонил}-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензойная кислота,

4-[({(2S,4S)-1-{[транс-4-(аминометил)циклогексил]карбонил}-4-[4-(метоксикарбонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензойная кислота,

4-({[(2S,4S)-4-(4-ацетил-1-пиперазинил)-1-{[транс-4-(аминометил)циклогексил]карбонил}-2-пирролидинил]карбонил}амино)бензойная кислота,

4-({[(2S,4S)-1-{[транс-4-(аминометил)циклогексил]карбонил}-4-(4-карбамоил-1-пиперазинил)-2-пирролидинил]карбонил}амино)бензойная кислота,

4-({[(2S,4S)-1-{[транс-4-(аминометил)циклогексил]карбонил}-4-(3-оксо-1-пиперазинил)-2-пирролидинил]карбонил}амино)бензойная кислота,

(2S,4S)-1-[(3-хлор-1H-индол-5-ил)карбонил]-4-[4-(циклопропилсульфонил)-1-пиперазинил]-N-фенил-2-пирролидинкарбоксамид,

4-[({(2S,4S)-1-{[транс-4-(аминометил)циклогексил]карбонил}-4-[4-(циклопропилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензойная кислота,

4-[({(2S,4S)-1-{[4-(аминометил)-1-пиперидинил]карбонил}-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензойная кислота,

4-[({(2S,4S)-1-[(4-карбамимидоил-1-пиперазинил)карбонил]-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензойная кислота,

4-[({(2S,4S)-1-{[транс-4-(аминометил)циклогексил]карбонил}-4-[4-(этилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензойная кислота,

4-[({(2S,4R)-1-[(1-карбамимидоил-4-пиперидинил)карбонил]-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензойная кислота,

4-[({(2S,4R)-1-(4-карбамимидоилбензоил)-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензойная кислота,

бензил 4-[({(2S,4S)-1-(4-{N'-[(бензилокси)карбонил]карбамимидоил}бензоил)-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензоат,

этил 4-[({(2S,4S)-1-(4-карбамимидоилбензоил)-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензоат,

бензил 4-[({(2S,4S)-1-(4-цианобензоил)-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензоат и

бензил 4-[({(2S,4S)-1-[4-(N'-гидроксикарбамимидоил)бензоил]-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензоат,

их соли, их N-оксиды, их сольваты и их пролекарства.

Особо предпочтительные соединения формулы (I-B) включают следующие соединения:

метил [4-(2-{(2S,4R)-1-[(1-карбамимидоил-4-пиперидинил)карбонил]-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-4-хлор-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

метил [4-(2-{(2S,4R)-1-(4-карбамимидоилбензоил)-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-4-хлор-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

метил [4-(2-{(2S,4R)-1-[(1-карбамимидоил-4-пиперидинил)карбонил]-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

метил [4-(2-{(2S,4R)-1-(4-карбамимидоилбензоил)-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

метил [4-(2-{(2S,4R)-1-{[цис-4-(аминометил)циклогексил]карбонил}-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-4-хлор-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

метил [4-(2-{(2S,4R)-1-[(4-карбамимидоил-1-пиперазинил)карбонил]-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-4-хлор-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

метил [4-(2-{(2S,4R)-1-(4-карбамимидамидобензоил)-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

метил [4-(2-{(2S,4R)-1-(4-карбамимидамидобензоил)-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-4-хлор-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

метил [4-(2-{(2S,4R)-1-({транс-4-[(1S)-1-аминоэтил]циклогексил}карбонил)-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

метил [4-(4-хлор-2-{(2S,4R)-1-({4-[(метиламино)метил]циклогексил}карбонил)-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

метил [4-(2-{(2S,4R)-1-({транс-4-[(1S)-1-аминоэтил]циклогексил}карбонил)-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-4-хлор-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

метил [4-(2-{(2S,4S)-1-(4-карбамимидоилбензоил)-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

метил [4-(2-{(2S,4S)-1-[(1-карбамимидоил-4-пиперидинил)карбонил]-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

метил [4-(2-{(2S,4S)-1-[(1-карбамимидоил-4-пиперидинил)карбонил]-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}-4-хлор-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(3-хлор-4-фтор-1-метил-1H-индол-5-ил)[(2S,4S)-2-(4-хлор-5-фенил-1H-имидазол-2-ил)-4-(4-морфолинил)-1-пирролидинил]метанон,

метил [4-(4-хлор-2-{(2S,4R)-1-[(3-хлор-4-фтор-1-метил-1Н-индол-5-ил)карбонил]-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

метил [4-(2-{(2S,4R)-1-{[4-(аминометил)циклогексил]карбонил}-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-4-хлор-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-1-[(2S,4S)-4-(4-морфолинил)-2-(5-фенил-1H-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил]-2-пропен-1-он,

метил [4-(2-{(2S,4R)-1-{[4-(аминометил)-1-пиперидинил]карбонил}-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-4-хлор-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(2E)-1-[(2S,4S)-2-(4-хлор-5-фенил-1H-имидазол-2-ил)-4-(4-морфолинил)-1-пирролидинил]-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-пропен-1-он и

4-[(2S,4R)-2-[5-(6-амино-3-пиридил)-1H-имидазол-2-ил]-4-(1-метилсульфонил-4-пиперидил)пирролидин-1-карбонил]пиперидин-1-карбоксамидин,

их соли, их N-оксиды, их сольваты и их пролекарства.

Особо предпочтительные соединения формулы (I-C) включают следующие соединения:

4-[({(2S,4R)-1-{(2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-пропеноил}-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензойная кислота,

метил [4-(4-хлор-2-{(2S,4R)-1-{(2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-пропеноил}-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

метил 4-({[(2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-пропеноил}-4-(4-морфолинил)-2-пирролидинил]карбонил}амино)бензоат,

4-({[(2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-пропеноил}-4-(4-морфолинил)-2-пирролидинил]карбонил}амино)бензойная кислота,

(2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-пропеноил}-N-фенил-4-(4-сульфамоил-1-пиперазинил)-2-пирролидинкарбоксамид,

(2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-пропеноил}-N-фенил-4-[4-(фенилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинкарбоксамид,

(2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-пропеноил}-N-[4-(метилсульфонил)фенил]-4-(4-морфолинил)-2-пирролидинкарбоксамид,

(2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-пропеноил}-4-(4-морфолинил)-N-(3-пиридинил)-2-пирролидинкарбоксамид,

(2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-пропеноил}-4-[(3S)-3-метил-4-сульфамоил-1-пиперазинил]-N-фенил-2-пирролидинкарбоксамид,

(2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-пропеноил}-N-(4-метоксифенил)-4-(4-морфолинил)-2-пирролидинкарбоксамид,

(3R,3'S,5'S)-1’-{(2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-пропеноил}-N-фенил-3-(сульфамоиламино)-1,3'-бипирролидин-5’-карбоксамид,

(2S,4S)-N-(1H-бензотриазол-6-ил)-1-{(2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-пропеноил}-4-(4-морфолинил)-2-пирролидинкарбоксамид,

(2S,4S)-N-(3-хлорфенил)-1-{(2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-пропеноил}-4-(4-морфолинил)-2-пирролидинкарбоксамид,

(2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-1-[(2S,4S)-4-(4-морфолинил)-2-(5-фенил-1H-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил]-2-пропен-1-он,

(2E)-1-[(2S,4S)-2-(4-хлор-5-фенил-1H-имидазол-2-ил)-4-(4-морфолинил)-1-пирролидинил]-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-пропен-1-он,

(2S,4S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{(2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-пропеноил}-4-(4-морфолинил)-2-пирролидинкарбоксамид и

(2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-пропеноил}-4-(4-морфолинил)-N-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-5-ил)-2-пирролидинкарбоксамид, их соли, их N-оксиды, их сольваты и их пролекарства.

Соединения по настоящему изобретению, содержащие один или более хиральных центров, можно применять в энантиомерно или диастереомерно чистом виде или в виде смеси изомеров. Во избежание неопределенности, соединения по изобретению можно применять в виде любой таутомерной формы.

Пока специально не указано по-другому, все изомеры включены в настоящее изобретение. Например, алкил, алкенил, алкинил, алкокси и алкилтио могут иметь линейную цепь или разветвленную. Кроме того, в настоящее изобретение включены все изомеры, обусловленные наличием двойной связи, цикла и конденсированного цикла (E-, Z-, цис- и транс-формы), изомеры, обусловленные наличием асимметрического атома углерода(ов) и др. (R-, S-, α- и β-конфигурация, энантиомер и диастереомер), оптически активные вещества, обладающие свойством оптического вращения (D-, L-, d- и l-формы), полярные соединения по результатам хроматографического разделения (более полярные соединения и менее полярные соединения), равновесные соединения, поворотные изомеры, их смесь при любом соотношении и рацемическая смесь.

Согласно настоящему изобретению, символ обозначает α-конфигурацию, символ обозначает β-конфигурацию и символ обозначает α-конфигурацию, β-конфигурацию или их смесь. Особых ограничений соотношения α-конфигурации и β-конфигурации в смеси не существует.

СОЛИ

Соль соединения формулы (I) включает все нетоксические соли или фармацевтически приемлемые соли. Что касается фармацевтически приемлемых солей, предпочтительными являются соли с низкой токсичностью и растворимые в воде. Примерами подходящих солей соединения формулы (I) являются соль со щелочным металлом (таким как калий, натрий и литий), соль со щелочноземельным металлом (таким как кальций и магний), аммонийная соль (например, соль аммония, соль тетраметиламмония и соль тетрабутиламмония), соль с органическим амином (таким как триэтиламин, метиламин, диметиламин, циклопентиламин, бензиламин, фенетиламин, пиперидин, моноэтаноламин, диэтаноламин, трис(гидроксиметил)метиламин, лизин, аргинин и N-метил-D-глюкамин) и аддитивная соль кислоты (например, соль неорганической кислоты (например, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, фосфат и нитрат) и соль органической кислоты (например, формиат, ацетат, трифторацетат, лактат, тартрат, оксалат, фумарат, малеат, бензоат, цитрат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, изотионат, глюкуронат и глюконат) и др.). Соль соединения по настоящему изобретению также включает сольваты и также сольваты упоминаемых выше солей щелочных (щелочноземельных) металлов, соли аммония, соли органического амина и аддитивной соли кислоты. Сольват предпочтительно является низкотоксичным и растворимым в воде. Примерами подходящего сольвата являются сольваты с водой и со спиртовым растворителем (таким как этанол). Соединения по настоящему изобретению преобразуют в низкотоксичные соли или фармацевтически приемлемые соли известными способами.

Кроме того, соль включает соль четвертичного аммония. Соль четвертичного аммония и соединения, представленного формулой (I), является соединением, где атом азота соединения, представленного формулой (1), кватернизован посредством R⁰ (R⁰ обозначает C1-8 алкил или C1-8 алкил, замещенный фенилом).

Соль также включает N-оксид. Соединение по настоящему изобретению можно преобразовать в N-оксид известными способами. N-оксид является соединением, где атом азота соединения, представленного формулой (I), окислен.

Пролекарства

Выражение «пролекарство соединения формулы (I)» обозначает соединение, которое преобразуется в живом организме в соединение формулы (I) при взаимодействии с ферментом, кислотой желудочного сока или подобным. Например, что касается пролекарства соединения формулы (I), если соединение формулы (I) имеет аминогруппу, то соединения-пролекарства имеют аминогруппу, которая, например, ацилирована, алкилирована или фосфорилирована (например, соединения, в которых аминогруппа соединения формулы (I) эйкозаноилирована, аланилирована, пентиламинокарбонилирована, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилирована, тетрагидрофуранилирована, пирролидилметилирована, пивалоилоксиметилирована, ацетоксиметилирована, трет-бутилирована и т.д.); если соединение формулы (I) имеет гидроксильную группу, то соединения-пролекарства имеют гидроксильную группу, которая, например, ацилирована, алкилирована, фосфорилирована или борирована (например, соединения, в которых гидроксильная группа соединения формулы (I) ацетилирована, пальмитоилирована, пропаноилирована, пивалоилирована, сукцинилирована, фумарилирована, аланилирована или диметиламинометилкарбонилирована); если соединение формулы (I) имеет амидиногруппу, то соединения-пролекарства имеют амидиногруппу, которая, например, гидроксилирована, этерифицирована или карбаматирована (например, соединения, в которых амидиногруппа соединения формулы (I) N,N'-дигидроксилирована, N-метоксикарбонилирована, N-2,2,2-трихлорэтоксикарбонилирована, N-этилтиокарбонилирована, N-бензилоксикарбонилирована, N-(5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ен-1-ил)-метоксикарбонилирована, N-феноксикарбонилирована, N-(4-фторфенокси)карбонилирована, N-(4-метоксифенокси)карбонилирована, 1-ацетоксиэтоксикарбонилирована, N-этоксикарбонилоксилирована и т.д.); и если соединение формулы (I) имеет карбоксильную группу, то соединения-пролекарства имеют карбоксильную группу, которая, например, эстерифицирована или амидирована (например, соединения, в которых карбоксильная группа соединения формулы (I) преобразована в этиловый сложный эфир, фениловый сложный эфир, фенилэтиловый сложный эфир, карбоксиметиловый сложный эфир, диметиламинометиловый сложный эфир, пивалоилоксиметиловый сложный эфир, этоксикарбонилоксиэтиловый сложный эфир, фталидиловый сложный эфир, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метиловый сложный эфир, циклогексилоксикарбонилэтиловый сложный эфир или метиламид). Эти соединения можно получать по сути известным способом. Пролекарство соединения формулы (I) может представлять собой гидрат или негидрат. Пролекарство соединения формулы (I) также может представлять собой соединение, которое преобразуется в соединение формулы (I) в физиологических условиях, как описано в «Iyakuhin no kaihatsu, Vol.7 (Bunshi-sekkei), pp. 163-198 (Hirokawa-Shoten), 1990». Кроме того, соединение формулы (I) также может быть меченым радиоизотопом (таким как ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²³I, ¹²⁵I и т.д.).

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЯ ПО НАСТОЯЩЕМУ ИЗОБРЕТЕНИЮ

Соединения по изобретению можно получить, например, согласно следующим реакционным схемам.

Соединение по настоящему изобретению, представленное формулой (I), можно получить известными способами, например, способом, комбинирующим следующие способы, способ, соответствующий этим способам, способы, описанные в примерах, и/или способы, описанные в Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999) и т.д., которые подходящим образом модифицированы в каждом последующем способе получения. Можно использовать соли исходных материалов.

Также признано, что другим важным соображением при планировании пути синтеза является разумный выбор защитной группы, используемой для защиты реакционноспособных функциональных групп, присутствующих в соединениях, описанных в данном изобретении. Реакции по введению защиты можно проводить способами, описанными, например, в работе T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999.

Соединение формулы (I) можно получить из соединения, представленного формулой (II):

,

где R^1-1 и R^4-1 имеют такие же значения как R¹ и R⁴, соответственно. Если присутствуют дополнительные карбоксильные или аминогруппы, для них вводят защиту, если защита необходима, в процессе амидирования соединением, представленным формулой (III):

,

где R^2-1, R^3-1 и R^5-1 имеют такие же значения как R², R³ и R⁵, соответственно. Если присутствуют дополнительные карбоксильные, гидрокси или аминогруппы, для них вводят защиту, если защита необходима.

Реакция амидирования хорошо известна. Например, взаимодействие соединения, представленного формулой (II), с соединением, представленным формулой (III), где все символы имеют такие же значения, как описано выше, проиллюстрировано следующими методиками:

(1) методика взаимодействия с использованием галогенангидрида кислоты,

(2) методика взаимодействия с использованием смешанного ангидрида кислоты и

(3) методика взаимодействия с использованием конденсирующего агента.

Рассмотрим конкретно эти методики взаимодействия.

(1) Методику взаимодействия с использованием галогенангидрида кислоты осуществляют на практике, например, проводя взаимодействие карбоновой кислоты с агентом галогенирования кислоты (например, оксалилхлоридом, тионилхлоридом и т.д.) в органическом растворителе (например, хлороформе, дихлорметане, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране, диметоксиэтане и т.д.) при температуре примерно от -20°C до температуры кипения с обратным холодильником, с последующим взаимодействием полученного галогенангидрида кислоты с амином в органическом растворителе (например, хлороформе, дихлорметане, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране, ацетонитриле, этилацетате и т.д.) или без растворителя в присутствии основания (например, пиридина, триэтиламина, диметиланилина, 4-диметиламинопиридина, диизопропилэтиламина и т.д.) при температуре примерно от 0 до 40°C. По-другому, процедуру можно выполнять, проводя взаимодействие полученного галогенангидрида кислоты с амином в органическом растворителе (например, 1,4-диоксане, тетрагидрофуране, дихлорметане и т.д.) в присутствии или в отсутствие катализатора фазового переноса (например, хлорида тетрабутиламмония, хлорида триэтилбензиламмония, хлорида три-н-октилметиламмония, хлорида триметилдециламмония, хлорида тетраметиламмония, хлорида триметилдециламмония, хлорида тетраметиламмония и т.д.) при температуре примерно от 0 до 40°C при использовании водного раствора щелочи (например, водного раствора бикарбоната натрия или гидроксида натрия и т.д.).

(2) Методику взаимодействия с использованием смешанного ангидрида кислоты осуществляют на практике, например, проводя взаимодействие карбоновой кислоты с галогенангидридом кислоты (например, пивалоилхлоридом, тозилхлоридом, мезилхлоридом и т.д.) или с производным кислоты (например, этилхлорформиатом, изобутилхлорформиатом и т.д.) в органическом растворителе (например, хлороформе, дихлорметане, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране и т.д.) или без растворителя в присутствии основания (например, пиридина, триэтиламина, диметиланилина, 4-диметиламинопиридина, диизопропилэтиламина и т.д.) при температуре примерно от 0 до 40°C, с последующим взаимодействием полученного смешанного ангидрида кислоты с амином в органическом растворителе (например, хлороформе, дихлорэтане, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране и т.д.) при температуре примерно от 0 до 40°C.

(3) Методику взаимодействия с использованием конденсирующего агента осуществляют, например, проводя взаимодействие карбоновой кислоты с амином в органическом растворителе (например, хлороформе, дихлорметане, N,N-диметилформамиде, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране и т.д.) или без растворителя в присутствии или в отсутствие основания (например, пиридина, триэтиламина, диизопропилэтиламина, диметиланилина, 4-диметиламинопиридина и т.д.), с использованием конденсирующего агента (например, 1,3-дициклогексилкарбодиимида (DCC), 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида (EDC), 1,1'-карбонилдиимидазола (CDI), 2-хлор-1-метилпиримидиниййодида, ангидрида 1,1'-пропилфосфоновой кислоты (циклический ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты, PPA), 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфата (HATU) и т.д.), с использованием или без использования 1-гидроксибензтриазола (HOBt), при температуре примерно от 0 до 40°C.

Если в ходе синтеза соединения по настоящему изобретению, представленного формулой (I), присутствуют защитные группы для карбоксила, гидроксила или аминогруппы, то реакцию по удалению защиты можно проводить на подходящей стадии синтеза.

Реакции по удалению защитных групп с карбоксила, гидроксила или аминогруппы хорошо известны и включают, например,

(1) удаление защиты посредством щелочного гидролиза,

(2) удаление защиты в кислотных условиях,

(3) удаление защиты посредством гидрогенолиза,

(4) удаление защиты с силильной группы,

(5) удаление защиты с использованием металла,

(6) удаление защиты с использованием комплекса металла и т.д.

Подробное объяснение этих способов

(1) Реакцию по удалению защиты посредством щелочного гидролиза выполняют, например, в органическом растворителе (метанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т.д.), используя гидроксиды щелочных металлов (гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и т.д.), гидроксиды щелочноземельных металлов (гидроксид бария, гидроксид кальция и т.д.), карбонат (карбонат натрия, карбонат калия и т.д.), или их раствор, или их смесь при температуре от 0 до 40°C.

(2) Реакцию по удалению защиты в кислотных условиях выполняют, например, в органическом растворителе (дихлорметане, хлороформе, 1,4-диоксане, этилацетате, анизоле и т.д.), используя органическую кислоту (уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, метансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и т.д.) или неорганическую кислоту (соляную кислоту, серную кислоту и т.д.) или их смесь (бромистоводородная кислота/уксусная кислота и т.д.) в присутствии или в отсутствие 2,2,2-трифторэтанола при температуре от 0 до 100°C.

(3) Реакцию по удалению защиты гидрогенолизом проводят, например, в растворителе (например, в простых эфирах, таких как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диметоксиэтан, диэтиловый эфир и т.д.; спиртах, таких как метанол, этанол и т.д.; бензолах, таких как бензол, толуол и т.д.; кетонах, таких как ацетон, метилэтилкетон и т.д.; нитрилах, таких как ацетонитрил и т.д.; амидах, таких как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и т.д.; воде, этилацетате, уксусной кислоте или смеси двух или более из них и т.д.) в присутствии катализатора (палладий на угле, палладиевая чернь, гидроксид палладия, оксид платины, никель Ренея и т.д.) в атмосфере водорода при нормальном или повышенном давлении или в присутствии формиата аммония при температуре от 0 до 200°C.

(4) Реакцию по удалению защиты с силильной группы выполняют, например, в смешивающемся с водой органическом растворителе (тетрагидрофуране, ацетонитриле и т.д.), используя фторид тетрабутиламмония при температуре от 0 до 40°C.

(5) Реакцию по удалению защиты с использованием металла выполняют, например, в кислотном растворителе (уксусной кислоте, буфере с pH от 4,2 до 7,2 или смеси их раствора и органического растворителя, такого как тетрагидрофуран и т.д.) в присутствии порошка цинка, при температуре от 0 до 40°C, необязательно при обработке ультразвуком.

(6) Реакцию по удалению защиты с использованием комплекса металла выполняют, например, в органическом растворителе (дихлорметане, N,N-диметилформамиде, тетрагидрофуране, этилацетате, ацетонитриле, 1,4-диоксане, этаноле и т.д.), воде или их смеси в присутствии реагента захвата (гидрида трибутилолова, триэтилсилана, димедона, морфолина, диэтиламина, пирролидина, 1,3-диметилбарбитуровой кислоты и т.д.), органической кислоты (уксусной кислоты, муравьиной кислоты, 2-этилгексанкарбоновой кислоты и т.д.) и/или соли органической кислоты (натрий 2-этилгексаноата, калий 2-этилгексаноата и т.д.), в присутствии или в отсутствие фосфинового реагента (трифенилфосфина и т.д.), используя комплекс металла (тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), палладий(II)бис(трифенилфосфин)дихлорид, палладий(II)ацетат, родий(I)трис(трифенилфосфин)хлорид и т.д.) при температуре от 0 до 40°C.

В дополнение к сказанному выше, реакции по удалению защиты можно проводить способами, описанными, например, в работе T.W, Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999.

Защитные группы для карбоксила включают, например, метил, этил, аллил, трет-бутил, трихлорэтил, бензил (Bn), фенацил, п-метоксибензил, тритил, 2-хлортритил или твердый носитель, содержащий эти структуры, и т.д.

Защитные группы для гидроксила включают, например, метил (Me), тритил (Tr), метоксиметил (MOM), 1-этоксиэтил (EE), метоксиэтоксиметил (MEM), 2-тетрагидропиранил (THP), триметилсилил (TMS), триэтилсилил (TES), трет-бутилдиметилсилил (TBDMS), трет-бутилдифенилсилил (TBDPS), ацетил (Ac), пивалоил (Pv), бензоил (Bz), бензил (Bn), п-метоксибензил (PMB), аллилоксикарбонил (Alloc) или 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил (Troc) и т.д.

Защитные группы для амино включают, например, бензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, аллилоксикарбонил (Alloc), 1-метил-1-(4-бифенил)этоксикарбонил (Bpoc), трифторацетил, 9-флуоренилметоксикарбонил (FMoc), бензил (Bn), п-метоксибензил, бензилоксиметил (BOM), 2-(триметилсилил)этоксиметил (SEM) и т.д.

Защитные группы для карбоксила, гидроксила или аминогруппы не ограничены описанными выше группами и включают группы, которые легко и селективно удаляются. Эти группы описаны, например, в работе T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999.

Специалистам в данной области легко понять, что целевое соединение по настоящему изобретению можно легко получить, выбирая реакции удаления защиты.

1) Соединение формулы (III), где R^5-1 обозначает карбоксиамид, который присоединен к Cyc B по атому азота, т.е., соединение, представленное формулой (III-1):

,

где все символы имеют такие же значения, как описано выше, можно получить как схематически представлено на реакционной схеме 1:

Реакционная схема 1

,

где Pg¹ обозначает защитную группу для амино, описанную выше, и другие символы имеют такие же значения, как описано выше.

На реакционной схеме 1 соединение, представленное формулой (IV), и аминное соединение, представленное формулой 1a, можно конденсировать с получением соединения, представленного формулой 1b, посредством реакции амидирования, как описано выше. Соединение, представленное формулой 1b, можно преобразовать в аминное соединение, представленное формулой (III-1), проводя реакцию по удалению защиты, как описано выше.

2) Соединение формулы (III), где R^5-1 обозначает имидазол, который присоединен к Cyc B по положению 4, т.е., соединение, представленное формулой (III-2):

,

где R^9-1 имеют такие же значения как R⁹, и другие символы имеют значения, описанные выше, можно получить, как схематически представлено на реакционной схеме 2:

Реакционная схема 2

,

где X обозначает атом фтора, хлора, брома или йода, и другие символы имеют такие же значения, как описано выше.

На реакционной схеме 2 реакция преобразования соединения, представленного формулой (IV), в соединение, представленное формулой 2b, является реакцией алкилирования.

Реакция алкилирования хорошо известна. Например, реакцию алкилирования соединения, представленного формулой (IV), соединением, представленным формулой 2a, можно проводить в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, дихлорметан, ацетон или ацетонитрил, в присутствии основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, N,N-диизопропилэтиламин или триэтиламин, при температуре от -20°C до температуры кипения с обратным холодильником с образованием соединения, представленного формулой 2b, где все символы имеют такие же значения, как описано выше.

Реакция преобразования соединения, представленного формулой 2b, в соединение, представленное формулой 2c, является реакцией образования имидазола.

Реакция образования имидазола хорошо известна. Например, соединение, представленное формулой 2b, можно преобразовать в соединения формулы 2c посредством нагревания и/или микроволнового облучения в присутствии ацетата аммония или трифторацетата аммония в подходящем растворителе, таком как ксилол, толуол или уксусная кислота.

По-другому, соединение, представленное формулой 2c, можно получить из соединения, представленного формулой 2e. Реакция преобразования соединения, представленного формулой (IV), в соединение, представленное формулой 2e, является реакцией амидирования.

Реакцию амидирования соединения, представленного формулой (IV), соединением, представленным формулой 2d, можно проводить способом, который описан выше.

Реакция преобразования соединения, представленного формулой 2e, в соединение, представленное формулой 2c, является реакцией образования имидазола. Реакцию образования имидазола можно проводить таким же способом, как описано выше.

Соединение, представленное формулой 2c, можно преобразовать в аминное соединение, представленное формулой (III-2), по реакции удаления защиты, как описано выше.

3) Соединение формулы (III), где R⁵ обозначает имидазольный цикл, который присоединен к Cyc B по положению 4, и которое имеет R^9-hal, т.е., соединение, представленное формулой (III-3):

,

где R^9-hal обозначает атом фтора, хлора, брома или йода, и другие символы имеют такие же значения, как описано выше, можно получить, как схематически представлено на реакционной схеме 3.

Реакционная схема 3

,

где все символы имеют такие же значения, как описано выше.

На реакционной схеме 3 реакция преобразования соединения, представленного формулой 3, в соединение, представленное формулой 3b, является реакцией галогенирования.

Реакция галогенирования хорошо известна. Например, взаимодействие соединения, представленного формулой 3 с бромирующим или хлорирующим агентом, таким как N-бромсукцинимид, N-хлорсукцинимид или 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоин, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, хлороформ или тетрагидрофуран, при температуре от -20°C до температуры кипения с обратным холодильником дает соединение, представленное формулой 3b.

Соединение, представленное формулой 3b, можно преобразовать в аминное соединение, представленное формулой (III-3), проводя реакцию по удалению защиты, как описано выше.

4) Соединение формулы (IV), где Cyc C присоединен к пирролидиновому циклу через атом азота, т.е., соединение, представленное формулой (IV-1):

,

где все символы имеют такие же значения, как описано выше, можно получить, как схематически представлено на реакционной схеме 4:

Реакционная схема 4

,

где Pg² обозначает описанную выше защитную группу для карбоксила, Lg обозначает трифлат, тозилат или мезилат и другие символы имеют такие же значения, как описано выше.

На реакционной схеме 4, реакция преобразования соединения, представленного формулой 4a, в соединение, представленное формулой 4b, является реакцией образования сульфоната.

Реакция образования сульфоната хорошо известна. Например, обработка соединения, представленного формулой 4a, сульфирующим реагентом, таким как трифторметансульфоновый ангидрид, п-толуолсульфонилхлорид или метансульфонилхлорид, в растворителе, таком как тетрагидрофуран или дихлорметан, в присутствии основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин или триэтиламин при температуре от -20°C до температуры кипения с обратным холодильником дает соединение, представленное формулой 4b.

Реакция преобразования соединения, представленного формулой 4b, в соединение, представленное формулой 4d, является реакцией нуклеофильного замещения.

Реакция нуклеофильного замещения хорошо известна. Например, реакцию нуклеофильного замещения соединения 4b соединением формулы 4c можно проводить в растворителе, таком как трет-бутанол или N,N-диметилформамид, в присутствии основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин или триэтиламин, при температуре от 20°C до температуры кипения с обратным холодильником, получая соединение, представленное формулой 4d.

По-другому, соединение, представленное формулой 4d, можно получить из соединения, представленного формулой 4e. Реакция преобразования соединения, представленного формулой 4d, в соединение, представленное формулой 4e, является реакцией восстановительного аминирования.

Реакцию восстановительного аминирования соединения, представленного формулой 4e, соединением, представленным формулой 4c, можно проводить в растворителе, таком как метанол, тетрагидрофуран, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан или уксусная кислота, в присутствии восстановителя, такого как цианоборгидрид натрия или триацетоксиборгидрид натрия при температуре от -20°C до температуры кипения с обратным холодильником, получая соединение, представленное формулой 4d.

Соединение, представленное формулой 4d, можно преобразовать в аминное соединение, представленное формулой (IV-1), проводя реакцию по удалению защиты, как описано выше.

5) Соединение формулы (IV), где Cyc C обозначает подходящим образом замещенный пиперидин, который присоединен к пирролидиновому циклу по положению 4 пиперидинового цикла, т.е., соединение, представленное формулой (IV-2):

,

где R^3-1 и R^3-2 имеют такие же значения как R³, при условии, что карбоксил, гидроксил или аминогруппу в R^3-1 и R^3-2 могут быть защищенными, если необходимо, можно получить, как схематически представлено на реакционной схеме 5:

Реакционная схема 5

,

где все символы имеют такие же значения, как описано выше.

На реакционной схеме 5 реакция преобразования соединения, представленного формулой 5a, в соединение, представленное формулой 5b, является реакцией образования енолсульфоната.

Реакция образования енолсульфоната хорошо известна. Например, обработка соединения, представленного формулой 5а, сульфирующим реагентом, таким как трифторметансульфоновый ангидрид, N-фенилтрифторметансульфонимид, 2-[N,N-бис-(трифторметансульфонил)амино]пиридин, п-толуолсульфонил хлорид, трифторметансульфоновый ангидрид, п-толуолсульфонилхлорид и метансульфонилхлорид, в растворителе, таком как тетрагидрофуран или дихлорметан, в присутствии основания, такого как диизопропиламид лития или бис(триметилсилил)амид натрия, при температуре от -78°C до 0°C дает соединение, представленное формулой 5b.

Реакция присоединение по Сузуки между соединением, представленным формулой 5b, и подходящим образом функционализованной 4-пиридинбороновой кислотой или сложным эфиром в присутствии основания, такого как безводный карбонат цезия, фторид цезия, карбонат натрия или фосфат калия, в растворителе, таком как 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид, с использованием катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(II) хлорид, палладий(II)ацетат или бис(дибензилиденацетон)палладий(0), с (или без) фосфиновым лигандом, таким как трифенилфосфин, три-трет-бутилфосфин или 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, при температуре примерно от 70°C до температуры кипения с обратным холодильником дает соединения, представленные формулой 5c.

В случаях, когда подходящим образом замещенные бороновые кислоты или сложные эфиры не являются коммерчески доступными, можно получить промежуточный 4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан из соответствующего арилгалогенида или арилтрифлата посредством палладий-опосредованного связывания с дибороновыми соединениями, такими как бис(пинаколато)диборон, применяя способ Ishiyama, T. и др. (J Org. Chem., 1995, 60(23), 7508). По-другому, соответствующую бороновую кислоту можно получить металл-галогеновым обменом арил/гетероарилгалогенид, гася реакционную смесь реагентом триалкоксиборатом и обработкой водой и получая бороновые кислоты (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Review, 1995, 95, 2457).

Реакцию гидрирования 5c можно проводить в растворителе, таком как метанол, этанол или уксусная кислота, в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, палладиевая чернь, гидроксид палладия, платина на угле или оксид платины, при атмосферном или повышенном давлении водорода, получая соединение, представленное формулой 5d.

Соединение, представленное формулой 5d, можно преобразовать в N-замещенные соединения, представленные формулой 5e, посредством реакции амидирования или реакции образования сульфонамида.

Соединение формулы 5e, где R^3-2 обозначает ацильную группу, можно получить посредством введения группы R^3-2, применяя реакцию амидирования, как описано выше.

Соединение формулы 5e, где R^3-2 обозначает сульфонильную группу, можно получить посредством введения группы R^3-2, используя реакцию образования сульфонамида.

Реакция образования сульфонамида хорошо известна. Например, обработка соединения, представленного формулой 5d, замещенным подходящим образом сульфирующим реагентом, таким как алкилсульфоновый ангидрид, алкилсульфонилхлорид или арилсульфонилхлорид, в растворителе, таком как тетрагидрофуран или дихлорметан, в присутствии основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин или триэтиламин, при температуре от -20°C до температуры кипения с обратным холодильником дает соединение, представленное формулой 5e.

Соединение, представленное формулой 5e, можно преобразовать в аминное соединение, представленное формулой (IV-2), проводя реакцию по удалению защиты, как описано выше.

Соединения по настоящему изобретению можно получить, применяя описанные выше реакции или модифицированные варианты этих реакций.

Другие исходные соединения или соединения, используемые в качестве реагентов, являются известными соединениями, которые можно легко получить, комбинируя известные способы, например, способы, описанные в работе Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Willey & Sons Inc, 1999) или Elmer J. Rauckman и др., J. Org. Chem., 1976, 41(3), 564 и т.д.

Специалистам в данной области понятно, что при каждом взаимодействии, описанном в данной спецификации, реакции с нагреванием можно проводить, применяя водяную баню, масляную баню, песочную баню, нагревательный блок или микроволновую печь.

При каждом взаимодействии, описанном в данной спецификации, можно применять твердофазный реагент на подложке из полимера (например, из полистирола, полиакриламида, полипропилена или полиэтиленгликоля и т.д.).

При каждом взаимодействии, описанном в данной спецификации, получаемые продукты можно очищать по общеизвестным методикам. Например, можно проводить очистку перегонкой при атмосферном или пониженном давлении, методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на силикагеле или силикате магния, тонкослойной хроматографией, на ионообменной смоле, на поглощающей смоле, методом колоночной хроматографии, промыванием, растиранием или перекристаллизацией. Очистку можно проводить после каждой реакционной стадии или после нескольких реакционных стадий.

При проведении взаимодействия по спецификации, где используют полистирольную смолу, получаемые продукты можно очищать по общеизвестным методикам. Например, очистку можно проводить многократным промыванием растворителем (например, N,N-диметилформамидом, дихлорметаном, метанолом, тетрагидрофураном, толуолом, смесью уксусная кислота/толуол и т.д.).

ТОКСИЧНОСТЬ

Соединение, представленное формулой (I), его соль, N-оксид, сольват или пролекарство демонстрирует низкую токсичность (например, острую токсичность, хроническую токсичность, генотоксичность, развивающуюся токсичность, кардиальную токсичность, взаимодействие с лекарствами, канцерогенность) и отсутствие побочных эффектов, таких как кровотечение. Следовательно, его можно считать безопасным для фармацевтического применения.

ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

Соединения по настоящему изобретению являются терапевтически полезными. Следовательно, настоящее изобретение касается соединения формулы (I), которое определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, N-оксида, сольвата или пролекарства для применения с целью воздействия на организм человека или животного при лечении.

Также обеспечена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), которое определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль, N-оксид, сольват или пролекарство и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Указанная фармацевтическая композиция обычно содержит до 85 масс. % соединения по изобретению. Чаще она содержит до 50 масс. % соединения по изобретению. Предпочтительные фармацевтические композиции являются стерильными и непирогенными. Кроме того, фармацевтические композиции, обеспечиваемые данным изобретением, обычно содержат соединение по изобретению, которое является по существу чистым оптическим изомером.

Соединения по настоящему изобретению обычно можно вводить системно или локально, обычно пероральным, парентеральным или непрерывным способом введения.

Пациенту вводят терапевтически эффективное количество соединения по изобретению. Необходимые для введения дозы определяют в зависимости, например, от возраста, массы тела, симптомов, требуемого терапевтического эффекта, способа введения и длительности лечения. Для взрослых людей дозы на человека обычно составляют от 1 мг до 1000 мг при пероральном введении, до нескольких раз в день, и от 1 мг до 100 мг при парентеральном введении (предпочтительно внутривенном введении) до нескольких раз в день, или от 1 до 24 час. в день при непрерывным введении в вену.

Как упоминается выше, необходимые к введению дозы зависят от различных условий. Следовательно, есть случаи, в которых можно применять дозы ниже или выше определенных ранее диапазонов.

Соединения или фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить, например, в виде твердого препарата для перорального введения, жидких форм для перорального введения, инъекций, линиментов или суппозиториев для парентерального введения. Твердые формы для перорального введения включают прессованные таблетки, пилюли, капсулы, диспергируемые порошки и гранулы. Капсулы включают твердые капсулы и мягкие капсулы.

В таких твердых формах одно или более активных соединений могут быть смешаны с носителями (такими как лактоза, маннит, глюкоза, микрокристаллическая целлюлоза или крахмал), связующими (такими как гидроксипропилцеллюлоза, поливинилпирролидон или метасиликаталюминат магния), разрыхлителями (такими как целлюлоза гликолат кальция), лубрикантами (такими как стеарат магния), стабилизирующими агентами, агентами, способствующими растворению (такими как глютаминовая кислота или аспарагиновая кислота), дезагрегирующими агентами, такими как крахмал, альгиновая кислота, альгинаты или натрий крахмалгликолат; вспенивающими смесями, красителями, подсластителями, смачивающими агентами, такими как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты, и, как правило, нетоксическими и фармакологически неактивными веществами, используемыми в фармацевтических препаратах и получаемыми согласно способам, хорошо известным в обычной фармацевтической практике, например, посредством смешивания, гранулирования, таблетирования, нанесения сахарного покрытия или пленочного покрытия. На твердые формы, если требуется, можно нанести покрытие из покрывающих агентов (таких как сахар, желатин, гидроксипропилцеллюлоза или гидроксипропилметилцеллюлоза фталат) или покрытие из двух или более пленок. Кроме того, покрытие может включать содержимое внутри капсул из абсорбируемых материалов, таких как желатин.

Жидкие формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые растворы, суспензии, эмульсии, сиропы и эликсиры. В таких формах одно или более активных соединений могут быть растворены, суспендированы или эмульгированы в разбавителе(ях), обычно используемом в данной области (таком как очищенная вода, этанол или их смесь). Кроме того, такие жидкие формы также могут содержать некоторые добавки, такие как смачивающие агенты, суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, подслащающие агенты, вкусовые агенты, ароматизаторы, консерванты или буферный агент. Сиропы могут содержать в качестве носителей, например, сахарозу или сахарозу с глицерином, и/или маннитом, и/или сорбитом.

Суспензии и эмульсии могут содержать носитель, например, природную камедь, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт. Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например, стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли (например, пропиленгликоль) и, если требуется, подходящее количество лидокаингидрохлорида.

Растворы для инъекции или инфузии могут содержать в качестве носителя, например, стерильную воду, или предпочтительно они могут быть в виде стерильных водных, изотонических физиологических растворов.

Препараты для инъекций для парентерального введения включают стерильные водные суспензии, эмульсии и твердые формы, которые растворяют или суспендируют в растворителе(ях) для инъекции непосредственно перед применением. В препаратах для инъекций одно или более из активных соединений могут быть растворены, суспендированы или эмульгированы в растворителе(ях). Растворители могут включать дистиллированную воду для инъекций, физиологический раствор, растительные масла, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, спирт, такой как этанол, или их смесь. Препараты для инъекций могут содержать некоторые добавки, такие как стабилизирующие агенты, агенты, способствующие растворению (такие как глютаминовая кислота, аспарагиновая кислота или POLYSORBATE80 (зарегистрированная торговая марка)), суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, успокоительные агенты, буферные агенты или консерванты. Их можно стерилизовать на конечной стадии или можно получать стерильными способами. Их также можно производить в виде стерильных твердых форм, таких как лиофилизованные продукты, которые можно растворять в стерильной воде или каком-либо другом стерильном разбавителе(ях) для инъекции непосредственно перед применением.

Другие формы для парентерального введения включают жидкости для наружного применения, мази и внутрикожные линименты, препараты для ингаляций, спреи, суппозитории и вагинальные суппозитории, которые содержат одно или более активных соединений и могут быть получены по существу известными способами.

Спреи могут содержать дополнительные вещества, отличные от обычно используемых разбавителей, стабилизаторы, такие как гидросульфит натрия, и буферы, способные сообщать изотоничность, например, изотонические буферы, такие как хлорид натрия, цитрат натрия или лимонная кислота.

ЭФФЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединения по настоящему изобретению, представленные формулой (I), действуют как сильные и селективные ингибиторы фактора XIa, а также демонстрируют превосходные свойства фармацевтического продукта, такие как стабильность, растворимость в воде и подобные. Таким образом, соединения по настоящему изобретению пригодны для профилактики и/или лечения тромбоэмболических заболеваний. Одним преимуществом соединений по настоящему изобретению является то, что они могут обеспечить высокую ингибирующую активность относительно FXIa и высокую безопасность без побочных эффектов, таких как кровотечение.

Следовательно, настоящее изобретение касается соединения формулы (I), которое определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, N-оксида, сольвата или пролекарства для применения с целью лечения или профилактики тромбоэмболического заболевания. Также обеспечен способ лечения пациента, страдающего от или восприимчивого к тромбоэмболического заболевания, причем указанный способ включает введение указанному пациенту соединения формулы (I), которое определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, N-оксида, сольвата или пролекарства.

Также обеспечено применение соединения формулы (I), которое определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, N-оксида, сольвата или пролекарства в производстве лекарственного средства для применения с целью лечения или профилактики тромбоэмболического заболевания.

Тромбоэмболическое заболевание может быть выбрано, например, из группы, включающей артериальные сердечно-сосудистые тромбоэмболические нарушения, венозные сердечно-сосудистые тромбоэмболические нарушения, артериальные цереброваскулярные тромбоэмболические нарушения, венозные цереброваскулярные тромбоэмболические нарушения и тромбоэмболические нарушения в сердечных камерах или в периферическом кровообращении.

Боле конкретно, примером артериальных сердечно-сосудистых тромбоэмболических нарушений может быть заболевание коронарных артерий, ишемическая кардиомиопатия, острый коронарный синдром, артериальный коронарный тромбоз, ишемические осложнения нестабильной стенокардии и не-Q-волновой инфаркт миокарда, острый инфаркт миокарда без подъема сегмента ST и/или с подъемом сегмента ST, управляемый медицинскими средствами или с последующим чрескожным коронарным вмешательством, стенокардия, например, стабильная стенокардия напряжения, вариантная стенокардия, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда (например, первый инфаркт миокарда или повторный инфаркт миокарда), острый инфаркт миокарда, реокклюзия и рестеноз после шунтирования коронарной артерии, реокклюзия и рестеноз после чрескожной транслюминальной кардиальной ангиопластики/ транслюминального стентирования коронарной артерии или после тромболитической терапии коронарной артерии, внезапная ишемическая смерть. Примером венозных сердечно-сосудистых тромбоэмболических нарушений может быть тромбоз глубоких вен (DVT) и/или эмболия сосудов легких (PE) при обширной полостной операции, хирургии брюшной полости, замене тазобедренного сустава, замене коленного сустава, при переломе шейки бедра, множественных переломах, множественных повреждениях, травме, повреждении спинного мозга, ожогах, интенсивной терапии, DVT и/или PE у терапевтических пациентов с сильно ограниченной подвижностью при остром заболевании, DVT и/или PE у пациентов, принимающих химиотерапию раковых опухолей, DVT и/или PE у пациентов с инсультом, симптоматический или бессимптомный DVT с PE (эмболия сосудов легких) или без PE. Примером артериальных цереброваскулярных тромбоэмболических нарушений может быть инсульт, ишемический инсульт, острый инсульт, инсульт у пациентов с невальвулярной или вальвулярной фибрилляцией предсердий, церебральный артериальный тромбоз, церебральный инфаркт, преходящее ишемическое нарушение мозгового кровообращения (TIA), лакунарный инфаркт, атеросклеротический тромботический церебральный инфаркт, церебральная артериальная эмболия, церебральный тромбоз, цереброваскулярное нарушение и бессимптомный церебральный инфаркт. Примером венозных цереброваскулярных тромбоэмболических нарушений может быть внутричерепной венозный тромбоз, церебральная эмболия, церебральный тромбоз, синусовый тромбоз, внутричерепной венозный синусовый тромбоз и тромбоз кавернозного синуса. Примером тромбоэмболических нарушений в сердечных камерах или в периферическом кровообращении может быть венозный тромбоз, системная венозная тромбоэмболия, тромбофлебит, невальвулярная или вальвулярная фибрилляция предсердий, кардиогенная эмболия, диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия (DIC), сепсис, острый респираторный дистресс-синдром (ARDS), острое поражение легких (ALI), антифосфолипидный синдром, почечная эмболия, атеросклероз, атеротромбоз, окклюзивная болезнь периферических артерий (PAOD), периферическая артериальная болезнь, артериальная эмболия и тромбоз в результате медицинской имплантации органов, устройств или медицинских процедур, при которых на кровь воздействует искусственная поверхность (например, катетеры, стенты, искусственные сердечные клапаны или гемодиализатор), что промотирует тромбоз.

Предпочтительно, если тромбоэмболическое нарушение выбрано из следующих: нестабильная стенокардия, острый коронарный синдром, фибрилляция предсердий, инфаркт миокарда (например, первый инфаркт миокарда или повторный инфаркт миокарда), внезапная ишемическая смерть, преходящее ишемическое нарушение мозгового кровообращения, инсульт, атеросклероз, окклюзионная болезнь периферических артерий, венозный тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит, артериальная эмболия, артериальный коронарный тромбоз, артериальный церебральный тромбоз, церебральная эмболия, почечная эмболия, тромбоз воротной вены, эмболия сосудов легких, легочный инфильтрат, эмболия печени, эмболия брыжеечной артерии и/или вены, окклюзия ретинальных вен и/или артерий, системная эмболия, диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия (DIC), острый респираторный дистресс-синдром (ARDS), острое поражение легких (ALI), антифосфолипидный синдром, тромбоз в результате операции аортокоронарного шунтирования и тромбоз в результате медицинской имплантации органов, устройств или медицинских процедур, при которых на кровь воздействует искусственная поверхность (например, катетеры, стенты или искусственные сердечные клапаны), что промотирует тромбоз.

Соединения по настоящему изобретению также можно вводить в комбинации с одним или большим количеством дополнительных терапевтических средств. Таким образом, в другом варианте осуществления настоящее изобретение касается способа лечения тромбоэмболического нарушения, включающего: введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества первого и второго терапевтического средства, где первое терапевтическое средство представляет собой соединение формулы (I), которое определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль, N-оксид, сольват или пролекарство, и второе терапевтическое средство представляет собой, по меньшей мере, одно средство, выбранное из следующих: второй ингибитор фактора XIa, антикоагулянт, антитромбоцитарное средство, тромбин-ингибирующее средство, тромболитическое средство, фибринолитическое средство, ингибитор серинпротеазы, ингибитор эластазы и стероид. Предпочтительно, если второе терапевтическое средство представляет собой, по меньшей мере, одно средство, выбранное из следующих: варфарин, нефракционированный гепарин, гепарин с низкой молекулярной массой, эпоксапарин, дальтепарин, бемипарин, тинзапарин, семулопарин, данапароид, синтетический пентасахарид, фондапаринукс, гирудин, дисульфатогирудин, лепирудин, бивалирудин, дезирудин, аргатробан, аспирин, ибупрофен, напроксен, сулиндак, индометацин, мефенамат, дроксикам, диклофенак, сульфинпиразон, пироксикам, тиклоридин, клопидогрел, прасугрел, тикагрелор, кангрелор, элиногрел, цилостазол, саргогрелат, иропрост, берапрост, лимапрост, тирофибан, эптифибатид, абциксимаб, мелагатран, ксимелагатран, дабигатран, ривароксабан, апиксабан, эдоксабан, дарексабан, бетриксабан, TAK-442, тканевой активатор плазминогена, модифицированный тканевой активатор плазминогена, антистреплаза, урокиназа, стрептокиназа, габексат, габексатмезилат, нафамостат, сивелестат, сивелестатнатрий гидрат, альвелестат, ZD-8321/0892, ICI-200880, типрелестат, элафин, альфа-1-антитрипсин, кортизон, бетаметазон, дексаметазон, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон и триамцинолон. Предпочтительно, если второе терапевтическое средство представляет собой, по меньшей мере, одно антитромбоцитарное средство. Предпочтительно, если антитромбоцитарное средство(а) представляет собой следующее вещество: клопидогрел, прасугрел, тикагрелор, кангрелор, элиногрел, цилостазол, саргогрелат, иропрост, берапрост, лимапрост и/или аспирин или их комбинацию. Настоящее изобретение также касается соединения формулы (I), которое определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, N-оксида, сольвата или пролекарства в комбинации со вторым терапевтическим средством, выбранным из средств, перечисленных выше, для применения с целью лечения или профилактики тромбоэмболического заболевания. Настоящее изобретение также касается применения соединения формулы (I), которое определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, N-оксида, сольвата или пролекарства в комбинации со вторым терапевтическим средством в производстве лекарственного средства для применения с целью лечения или профилактики тромбоэмболического заболевания.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение касается фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), которое определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, N-оксида, сольвата или пролекарства и дополнительное терапевтическое средство. Предпочтительно, если дополнительное терапевтическое средство(а) выбрано из следующих: средства раскрытия калиевых каналов, блокаторы калиевых каналов, кальциевых каналов блокаторы, ингибиторы натрий-водородных обменников, антиаритмические средства, антиатеросклеротические средства, антикоагулянты, антитромбоцитарные средства, антитромботические средства, протромболитические средства, антагонисты фибриногена, диуретики, антигипертензивные средства, ингибиторы АТФазы, антагонисты минералкортикоидных рецепторов, ингибиторы фосфодиэстеразы, антидиабетические средства, ингибиторы протеазы, ингибиторы эластазы, противовоспалительные средства, антиоксиданты, модуляторы ангиогенеза, средства против остеопороза, средства для гормон-заместительной терапии, модуляторы гормональных рецепторов, пероральные контрацептивы, средства против ожирения, антидепрессанты, успокоительные средства, антипсихотические средства, антипролиферативные средства, противоопухолевые средства, средства против язвенной и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, средства-гормоны роста и/или стимуляторы секреции гормона роста, тироидные миметики, противоинфекционные средства, противовирусные средства, антибактериальные средства, противогрибковые средства, средства снижения уровня холестерина/липидов и терапевтические средства для оптимизации липидного профиля и средства, которые симулируют ишемическое предварительное кондиционирование и/или «оглушение» миокарда, или их комбинации.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение касается фармацевтической композиции, также содержащей дополнительное терапевтическое средство(а), выбранное из следующих: антиаритмическое средство, антигипертензивное средство, антикоагулянт, антитромбоцитарное средство, тромбин-ингибирующее средство, тромболитическое средство, фибринолитическое средство, блокатор кальциевых каналов, блокатор калиевых каналов, средство снижения уровня холестерина/липидов, ингибитор серинпротеазы, ингибитор эластазы, противовоспалительное средство, или их комбинацию.

В другом варианте, настоящее изобретение касается фармацевтической композиции, также содержащей дополнительное терапевтическое средство(а), выбранное из следующих: варфарин, нефракционированный гепарин, гепарин с низкой молекулярной массой, эпоксапарин, дальтепарин, бемипарин, тинзапарин, семулопарин, данапароид, синтетический пентасахарид, фондапаринукс, гирудин, дисульфатогирудин, лепирудин, бивалирудин, дезирудин, аргатробан, аспирин, ибупрофен, напроксен, сулиндак, индометацин, мефенамат, дипиридамол, дроксикам, диклофенак, сульфинпиразон, пироксикам, тиклоридин, клопидогрел, прасугрел, тикагрелор, кангрелор, элиногрел, цилостазол, саргогрелат, иропрост, берапрост, лимапрост, тирофибан, эптифибатид, абциксимаб, мелагатран, ксимелагатран, дабигатран, ривароксабан, апиксабан, эдоксабан, дарексабан, бетриксабан, TAK-442, тканевой активатор плазминогена, модифицированными тканевой активатор плазминогена, антистреплаза, урокиназа, стрептокиназа габексат, габексат мезилат, нафамостат, сивелестат, сивелестат натрий гидрат, альвелестат, ZD- 8321/0892, ICI-200880, типрелестат, элафин, альфа-1-антитрипсин, кортизон, бетаметазон, дексаметазон, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон и триамцинолон или их комбинацию.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение касается фармацевтической композиции, где дополнительное терапевтическое средство представляет собой антигипертензивное средство, выбранное из следующих: ACE ингибиторы, антагонисты AT-1 рецепторов, антагонисты бета-адренергических рецепторов, антагонисты ETA рецепторов, антагонисты рецепторов двойного действия ETA/AT-1 и ингибиторы вазопептидазы, антиаритмический агент, выбранный из ингибиторов IKur, ингибиторы эластазы, ингибиторы серинпротеазы, стероиды, антикоагулянт, выбранный из ингибиторов тромбина, антитромбин-III активаторы, активаторы кофактора II гепарина, другие ингибиторы фактора XIa, ингибиторы калликреина плазмы и/или тканей, ингибиторы ингибитора активатора плазминогена (PAI-1), ингибиторы тромбин-активируемого ингибитора фибринолизиса (TAFI), ингибиторы фактора VIIa, ингибиторы фактора VIIIa, ингибиторы фактора IXa, ингибиторы фактора Xa и ингибиторы фактора XIIa или антитромбоцитарный агент, выбранный из GPII/IIIa блокаторов, антагонисты протеаза-активируемого рецептора (PAR-1), PAR-4 антагонисты, ингибиторы фосфодиэстеразы-III, другие ингибиторы фосфодиэстеразы, P2X1 антагонисты, антагонисты P2Y1 рецепторов, P2Y₁₂ антагонисты, антагонисты рецепторов тромбоксана, ингибиторы тромбоксан A2 синтазы, ингибиторы циклооксигеназы-1, ингибиторы фосфолипазы D1, ингибиторы фосфолипазы D2, ингибиторы фосфолипазы D, антагонисты гликопротеина VI (GPVI), антагонисты гликопротеина Ib (GPIb), антагонисты генов блокировки роста 6 (Gas6) и аспирин, или их комбинации.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение касается фармацевтической композиции, где дополнительное терапевтическое средство(а) представляет собой антитромбоцитарное средство или их комбинацию.

ЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение проиллюстрировано следующими примерами и биологическими примерами, но не ограничено ими.

Растворители в скобках при описании хроматографического разделения и ТСХ представляют собой элюирующие или проявляющие растворители, и соотношения используемых растворителей даны как процентный состав смеси при хроматографических разделениях или ТСХ. Если соединение описывают как высушенное, то используют безводный сульфат магния или натрия. Растворители в скобках при описании ЯМР представляют собой растворители, используемые при определениях. ДМСО-d₆ обозначает дейтерированный диметилсульфоксид; CDCl₃ обозначает дейтерированный хлороформ; CD₃OD обозначает дейтерированный метанол; D₂O обозначает дейтерированную воду. При описании ¹H ЯМР спектров используют следующую аббревиатуру: с (синглет), д (дублет), т (триплет), кв. (квартет), квинт. (квинтет), ш. (широкий), явн. (явный), неявн. (неявный).

Соединения, используемые в настоящей спецификации, в том числе соединения в следующих примерах обычно называют, используя компьютерную программу, способную давать названия в соответствии с правилами IUPAC; ACD/Name®, разработанную Advanced Chemistry Development Inc., JChem для Excel или MarvinSketch, разработанную ChemAxon Ltd., или номенклатуру IUPAC. В каждом из следующих примеров название целевого соединения примера дано после номера примера, и иногда соединение обозначают как «указанное в заголовке соединение».

Пример 1: гидрохлорид метил (2S,4R)-4-гидрокси-2-пирролидинкарбоксилата

К раствору гидрохлорида (2S,4R)-4-гидрокси-2-пирролидинкарбоновой кислоты (1,0 г, 7,6 ммоль) в метаноле (25 мл) при 0°C добавляют тионилхлорид (0,83 мл, 11,4 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и нагревают при кипении с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрируют досуха, получая указанное в заголовке соединение (1,2 г, 92%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,99 (ш.с, 2H), 5,58 (ш.с, 1H), 4,49-4,41 (м, 2H), 3,75 (с, 3H), 3,38 (дд, 1H), 3,07 (д, 1H), 2,23-2,04 (м, 2H),

Пример 2: 1-бензил 2-метил (2S,4R)-4-гидрокси-1,2-пирролидиндикарбоксилат

Хлорбензилформиат (1,0 мл, 7,9 ммоль) добавляют к смеси соединения, полученного в примере 1 (1,2 г, 6,6 ммоль), NaHCO₃ (4,0 г) и насыщенного водного NaHCO₃ (5,0 мл) в ТГФ (20 мл) при 0°C. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 час. добавляют трис(гидроксиметил)аминометан (1,4 г) и реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой, объединенные органические экстракты сушат, концентрируют и очищают методом флэш-хроматографии (силикагель, 40 г, 20-80% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (1,3 г, 72%) в виде бледно-желтого масла.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD, присутствуют ротамеры) δ 7,35-7,29 (м, 5H), 5,18-4,97 (м, 2H), 4,47-4,39 (м, 2H), 3,71 (с, 1,5H), 3,62-3,51 (м, 3,5H), 2,30-2,25 (м, 1H), 2,09-2,00 (м, 1H).

Пример 3: 1-бензил 2-метил (2S,4S)-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-1,2-пирролидиндикарбоксилат

К раствору соединения, полученного в примере 2 (1,0 г, 3,6 ммоль), и N,N-диизопропилэтиламина (1,24 мл, 7,16 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при -20°C добавляют трифторметилсульфоновый ангидрид (0,904 г, 5,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час., затем концентрируют досуха, получая сырой трифлат. Сырой материал растворяют в трет-бутаноле (50 мл) и N,N-диизопропилэтиламине (1,24 мл, 7,16 ммоль) и добавляют к реакционной смеси 1-(метилсульфонил)пиперазин (1,76 г, 10,7 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь нагревают при 100°C в течение 48 час. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляют и сырую реакционную смесь очищают методом флэш-хроматографии (силикагель, 40 г, 20-60% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (2,35 г, 85%) в виде не совсем белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, присутствуют ротамеры) δ 7,35-7,28 (м, 5H), 5,19-5,00 (м, 2H), 4,15-4,31 (м, 1H), 3,98-3,82 (м, 1Н), 3,75 (с, 1,7H), 3,55 (с, 1,3H), 3,33-3,22 (м, 5H), 2,91-2,81 (м, 1H), 2,76 (с, 3H), 2,62-2,46 (м, 5H), 1,91-1,81 (м, 1Н).

Пример 4: (2S,4S)-1-[(бензилокси)карбонил]-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинкарбоновая кислота

К раствору соединения, полученного в примере 3 (0,90 г, 2,11 ммоль), в тетрагидрофуране (20 мл) и воде (20 мл) при 0°C добавляют гидроксид лития (0,203 г, 8,4 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь осторожно подкисляют до pH 5 2M соляной кислотой. Водный раствор экстрагируют этилацетатом (2×300 мл) и объединенные органические экстракты сушат и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (0,565 г, 65%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, присутствуют ротамеры) δ 7,36-7,33 (м, 5H), 5,18-5,12 (м, 2H), 4,43-4,36 (м, 1H), 3,98-3,82 (м, 2H), 3,37-3,17 (м, 4H), 3,00-2,91 (м, 1H), 2,82-2,71 (м, 6H), 2,64-2,49 (м, 2H), 2,24-2,12 (м, 1H), 1,97-1,85 (м, 1H).

Пример 5: бензил (2S,4S)-2-[(4-{[(2-метил-2-пропанил)окси]карбонил}фенил)карбамоил]-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-1-пирролидинкарбоксилат

К раствору соединения, полученного в примере 4 (0,20 г, 0,40 ммоль), и 2-метил-2-пропанил 4-аминобензоата (0,154 г, 0,80 ммоль) в пиридине (50 мл) добавляют гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (0,630 мг 3,2 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час. Смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток разбавляют дихлорметаном (20 мл). Этот раствор промывают насыщенным солевым раствором, сушат и концентрируют. Очистка методом флэш-хроматографии (силикагель, 40 г, 20-80% этилацетат/гексан) дает указанное в заголовке соединение (0,185 г, 65%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl_3; присутствуют ротамеры) δ 9,15 (ш.с, 0,6H), 8,33 (ущир.с, 0,4H), 7,88 (д, 2H), 7,50 (д, 2H), 7,35-7,01 (м, 5H), 5,22-4,93 (м, 2H), 4,56-4,36 (м, 1H), 3,88-3,76 (м, 1H), 3,22-3,00 (м, 4H), 2,93-2,78 (м, 3H), 2,69-2,48 (м, 6H), 2,45-2,24 (м,2H), 1,58 (с, 9H).

Пример 6: 2-метил-2-пропанил 4-[({(2S,4S)-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензоат

К раствору соединения, полученного в примере 5 (2,1 г, 7,4 ммоль), в этаноле (100 мл) добавляют Pd/C (0,40 г, 20 масс.%). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода (50 psi) при комнатной температуре в течение 6 час. Реакционную смесь фильтруют через диатомовую землю и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (1,10 г, 69%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,85 (с, 1Н), 7,95 (д, 2H), 7,63 (д, 2H), 3,95 (дд, 1H), 3,28 (дд, 1H), 3,14 (т, 4H), 2,89-2,85 (м, 1H), 2,83-2,76 (м, 1H), 2,63 (с, 3H), 2,60-2,44 (м, 5H), 2,05 (ш.с, 1H), 2,03-1,98 (м, 1H), 1,58 (с, 9H).

Пример 7: 1-(N,N'-бис{[(2-метил-2-пропанил)окси]карбонил}карбамимидоил)-4-пиперидинкарбоновая кислота

К раствору трифторацетатной соли пиперидин-4-карбоновой кислоты (0,20 г, 0,82 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляют триэтиламин (0,20 мл, 1,6 ммоль) и N,N'-бис{[(2-метил-2-пропанил)окси]карбонил}-1H-пиразол-1-карбоксимидамид (0,30 г, 0,98 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в этилацетате и промывают насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат и концентрируют досуха, получая указанное в заголовке соединение (200 мг, 76%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,91 (д, 2H), 3,30 (т, 2H), 2,63-2,66 (м, 1H), 1,90-1,96 (м, 2H), 1,67-1,69 (м, 2H), 1,45 (с, 18H).

Пример 8: 2-метил-2-пропанил 4-[({(2S,4S)-1-{[1-(N,N'-бис{[(2-метил-2-пропанил)окси]карбонил}карбамимидоил)-4-пиперидинил]карбонил}-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензоат

К раствору соединения, полученного в примере 6 (0,2 г, 0,7 ммоль), в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляют 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат (0,10 г, 0,26 ммоль) при 0°C. После перемешивания в течение 20 мин. добавляют соединение, полученное в примере 7 (0,12 г, 0,26 ммоль), и N,N-диизопропилэтиламин (0,15 мл, 0,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. Реакционную смесь гасят, добавляя охлаждаемую льдом воду, и полученный осадок собирают фильтрованием, сушат и очищают сырой продукт методом флэш-хроматографии, получая указанное в заголовке соединение (0,11 г, 61%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, присутствуют ротамеры) δ 9,35 (с, 1H), 7,92 (д, 2H), 7,52 (д, 2H), 4,75 (т, 1Н), 4,28-4,10 (м, 2H), 3,88-3,84 (м, 1H), 3,37 (т, 1H), 3,34 (т, 3H), 3,10-2,93 (м, 4H), 2,75 (с, 3H), 2,73-2,57 (м, 6H), 2,30-2,22 (м, 1H), 1,83-1,75 (м, 4H), 1,57 (с, 9H), 1,47 (с, 18H).

Пример 9: бис(трифторацетат) 4-[({(2S,4S)-1-[(1-карбамимидоил-4-пиперидинил)карбонил]-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензойной кислоты

.

К раствору соединения, полученного в примере 8 (0,11 г, 0,13 ммоль), в дихлорметане (15 мл) при 0°C добавляют трифторуксусную кислоту (0,5 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 18 час. Растворитель и избыток трифторуксусной кислоты удаляют при пониженном давлении. Твердое вещество растворяют в воде и лиофилизуют досуха, получая указанное в заголовке соединение (0,030 г, 40%) в виде не совсем белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD, присутствуют ротамеры) 7,97 (д, 2H), 7,69 (д, 2H), 4,55 (т, 1Н), 4,26-4,01 (м, 1H), 3,93-3,87 (м, 2H), 3,72 (т, 1H), 3,55-3,51 (м, 1H), 3,41 (ш.с, 4H), 3,25-3,04 (м, 6H), 3,05-2,91 (м, 1H), 2,90 (с, 3H), 2,78-2,71 (м, 1H), 2,20-2,06 (м, 1H), 2,00-1,96 (м, 1H), 1,89-1,85 (м, 1H), 1,73-1,67 (м, 2H).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 550 (M+H)⁺.

Пример 10: 4-(N',N''-бис{[(2-метил-2-пропанил)окси]карбонил}карбамимидамидо)бензойная кислота

К раствору гидрохлорида 4-карбамимидамидобензойной кислоты (0,27 г, 1,3 ммоль) в этаноле (10 мл), добавляют 2 M водного NaOH (1,0 мл) и ди-трет-бутилдикарбонат (0,68 г, 3,1 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и остаток очищают методом флэш-хроматографии (силикагель, 20% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (0,43 г, 75%) в виде не совсем белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,1 (ш.с, 1H), 9,05 (ш.с, 2H), 7,93 (д, 2H), 7,52 (д, 2H), 1,31 (с, 9H), 1,25 (с, 9H).

Пример 11: 2-метил-2-пропанил 4-[({(2S,4S)-1-[4-(N’,N”-бис{[(2-метил-2-пропанил)окси]карбонил}карбамимидамидо)бензоил]-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензоат

Следуя методике, описанной в примере 8, соединение, полученное в примере 6, обрабатывают соединением, полученным в примере 10, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, присутствуют ротамеры) δ 9,52 (с, 1H), 7,92 (д, 2H), 7,61 (д, 2H), 7,57 (д, 2H), 7,22 (д, 2H), 5,00 (т, 1H), 3,94-3,90 (м, 1H), 3,45 (т, 1Н), 3,29-3,21 (м, 5H), 2,88-2,81 (м, 1H), 2,76 (с, 3H), 2,68-2,59 (м, 4H), 2,54-2,46 (м, 2H), 2,41-2,34 (м, 1H), 1,59 (с, 9H), 1,57 (с, 18H).

Пример 12: бис(трифторацетат) 4-[({(2S,4S)-1-(4-карбамимидамидобензоил)-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензойной кислоты

.

Соединение, полученное в примере 11, обрабатывают, следуя методике, описанной в примере 9, получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, D₂O, присутствуют ротамеры) δ 8,01 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,49 (д, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,23-7,20 (м, 2H), 4,84-4,74 (м, 1H), 4,44-4,39 (м, 0,5H), 4,18-4,09 (м, 1H), 3,98-3,95 (м, 1H), 3,87-3,82 (м, 0,5H), 3,66-3,11 (м, 8H), 3,05 (с, 1,5H), 3,01 (м, 1,5H), 3,00-2,95 (м, 1H), 2,38-2,29 (м, 1Н).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 558 (M+H)⁺.

Пример 13: 2-метил-2-пропанил 4-[({(2S,4S)-1-({цис-4-[({[(2-метил-2-пропаноил)окси]карбонил}амино)метил]циклогексил}карбонил)-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензоат

Следуя методике, описанной в примере 8, соединение, полученное в примере 6, обрабатывают цис-4-[({[(2-метил-2-пропанил)окси]карбонил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислотой, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD, присутствуют ротамеры) δ 7,89 (д, 2H), 7,66 (д, 2H), 4,47 (т, 1H), 4,12-4,04 (м, 1H), 3,48 (т, 2H), 3,33 (т, 4H), 3,24-3,22 (м, 2H), 2,83 (с, 3H), 2,79 (с, 1Н), 2,70-2,59 (м, 6H), 2,01 (с, 1H), 1,92-1,80 (м, 6H), 1,58 (с, 9H), 1,43 (с, 9H), 1,23-1,09 (м, 2H).

Пример 14: бис(трифторацетат) 4-[({(2S,4S)-1-{[цис-4-(аминометил)циклогексил]карбонил}-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензойной кислоты

.

Соединение, полученное в примере 13, обрабатывают, следуя методике, описанной в примере 9, получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD, присутствуют ротамеры) δ 7,97 (д, 2H), 7,71 (д, 2H), 4,55 (т, 1H), 4,17 (т, 1H), 4,19-4,16 (м, 1H), 3,68-3,65 (м, 1Н), 3,54-3,53 (м, 6H), 3,07-3,05 (м, 4H), 3,01-2,98 (м, 4H), 2,92-2,89 (м, 2H), 2,05-2,02 (м, 2H), 1,37-1,29 (м, 7H).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 536 (M+H)⁺.

Пример 15: 2-метил-2-пропанил 4-[({(2S,4S)-1-({транс-4-[(1S)-1-({[(2-метил-2-пропанил)окси]карбонил}амино)этил]циклогексил}карбонил)-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензоат

Следуя методике, описанной в примере 8, соединение, полученное в примере 6, обрабатывают транс-4-[(1S)-1-({[(2-метил-2-пропанил)окси]карбонил}амино)этил]циклогексанкарбоновой кислотой, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,46 (с, 1H), 7,90 (д, 2H), 7,52 (д, 2H), 4,77 (т, 1H), 4,34 (д, 1H), 3,86-3,82 (м, 1H), 3,53-3,51 (м, 1H), 3,37 (т, 1H), 3,24-3,22 (м, 4H), 2,95-2,88 (м, 1H), 2,78 (с, 3H), 2,74-2,70 (м, 2H), 2,69-2,56 (м, 4H), 2,35-2,34 (м, 1H), 2,26-2,19 (м, 1Н), 1,92-1,81 (м, 4H), 1,62 (с, 9H), 1,58-1,49 (м, 2H), 1,48 (с, 9H), 1,31-1,24 (м, 1H), 1,10 (д, 3H), 1,06-1,04 (м, 1H).

Пример 16: бис(трифторацетат) 4-[({(2S,4S)-1-({транс-4-[(1S)-1-аминоэтил]циклогексил}карбонил-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензойной кислоты

.

Соединение, полученное в примере 15, обрабатывают, следуя методике, описанной в примере 9, получая указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,98 (д, 2H), 7,70 (д, 2H), 4,54 (т, 1Н), 4,25-4,20 (м, 1H), 3,76 (т, 1Н), 3,59-3,55 (м, 1H), 3,43-3,34 (м, 4H), 3,29-3,08 (м, 6H), 2,91 (с, 3H), 2,70-2,65 (м, 1Н), 2,60-2,54 (м, 1H), 2,16-2,11 (м, 1H), 2,09-2,03 (м, 1Н), 1,91-1,84 (м, 4H), 1,58-1,42 (м, 3H), 1,27 (д, 3H).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 550 (M+H)⁺.

Пример 17: метил 4-(N-{[(2-метил-2-пропанил)окси]карбонил}карбамимидоил}бензоат

К раствору метил 4-(N-карбамимидоил)бензоата (2,18 г, 9,18 ммоль) и триэтиламина (1,02 мл, 7,32 ммоль) в безводном метаноле (100 мл) добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (3,0 г, 13,8 ммоль). Смесь нагревают при 40°C в атмосфере азота в течение 5 час. Реакционную смесь охлаждают и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляют этилацетатом (100 мл) и промывают водным раствором бикарбоната натрия. Затем водный слой экстрагируют дихлорметаном (2×30 мл). Объединенные органические экстракты сушат и концентрируют. Очистка методом флэш-хроматографии (силикагель, 80 г, 0-30% этилацетат/гексан) дает указанное в заголовке соединение (1,98 г, 77%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃; амидиновые NH протоны не наблюдаются) δ 8,09 (д, 2H), 7,91 (д, 2H), 3,94 (с, 3H), 1,55 (с, 9H).

Пример 18: 4-(N-{[(2-метил-2-пропанил)окси]карбонил}карбамимидоил)бензойная кислота

К раствору соединения, полученного в примере 17 (0,20 г, 0,72 ммоль), в метаноле (10 мл) добавляют 1M водный гидроксид натрия (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. Смесь концентрируют и полученный водный остаток разбавляют этилацетатом. Водный слой подкисляют 1M соляной кислотой до pH 4-5 и экстрагируют этилацетатом (2×20 мл). Объединенные органические экстракты сушат и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (0,208 г, >99%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,98 (явный с, 3H), 8,00 (явный с, 4H), 1,44 (с, 9H).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 263 (M+H)⁺.

Пример 19: 2-метил-2-пропанил 4-[({(2S,4S)-1-[4-(N-{[(2-метил-2-пропанил)окси]карбонил}карбамимидоил)бензоил]-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензоат

Следуя методике, описанной в примере 8, соединение, полученное в примере 6, обрабатывают соединением, полученным в примере 18, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, присутствуют ротамеры) δ 9,47 (с, 1H), 7,93-7,89 (м, 4H), 7,61-7,56 (м, 4H), 4,97 (т, 1H), 3,69-3,64 (м, 1H), 3,41 (т, 1H), 3,28-3,19 (м, 4H), 2,87-2,80 (м, 1H), 2,77 (с, 3H), 2,65-2,60 (м, 3H), 2,48-2,34 (м, 3H), 1,57 (с, 9H), 1,54 (с, 9H).

Пример 20: бис(трифторацетат) 4-[({(2S,4S)-1-(4-карбамимидоилбензоил)-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензойной кислоты

.

Соединение, полученное в примере 19, обрабатывают, следуя методике, описанной в примере 9, получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, D₂O, присутствуют ротамеры) δ 9,47 (c, 1Н), 8,01-7,61 (м, 7Н), 7,17 (д, 1Н), 4,84-4,76 (м, 1Н), 4,09-3,81 (м, 2H), 3,62-3,44 (м, 6H), 3,43-3,25 (м, 2H), 3,04-3,00 (м, 4H), 2,36-2,29 (м, 1H).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 543 (M+H)⁺.

Пример 21: метил транс-4-карбамоилциклогексанкарбоксилат

К охлажденному (-10°C) раствору транс-4-(метоксикарбонил)циклогексан-1-карбоновой кислоты (1,01 г, 5,43 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл) последовательно добавляют триэтиламин (1,50 мл, 10,9 ммоль) и этилхлорформиат (0,60 мл, 6,2 ммоль) в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час. Затем реакционную смесь охлаждают до -10°C, добавляют гидроксид аммония (5,0 мл, 33 ммоль) и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи, после чего смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические экстракты сушат и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (0,84 г, 84%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,17 (с, 1H), 6,66 (с, 1H), 3,58 (с, 3H), 2,29-2,20 (м, 1H), 2,07-1,98 (м, 1H), 1,94-1,86 (м, 2H), 1,81-1,71 (м, 2H), 1,39-1,23 (м, 4H).

Пример 22: метил транс-4-цианоциклогексанкарбоксилат

К раствору соединения, полученного в примере 21 (0,84 г, 4,6 ммоль), в пиридине (20 мл) добавляют имидазол (1,0 г, 4,6 ммоль) и хлорокись фосфора (1,0 мл) одной порцией при 0°C в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 час., после чего реакционную смесь гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт промывают 2M соляной кислотой, сушат и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (0,76 г, 99%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,58 (с, 3H), 2,71 (т, 1H), 2,38 (т, 1H), 2,05-1,80 (м, 4H), 1,63-1,29 (м, 4H).

Пример 23: транс-4-цианоциклогексанкарбоновая кислота

К раствору соединения, полученного в примере 22 (0,200 г, 1,19 ммоль), в тетрагидрофуране (5,0 мл), метаноле (1,0 мл) и воде (5,0 мл) при 0°C добавляют гидроксид лития (0,073 г, 1,79 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи, после чего смесь осторожно подкисляют до pH 5,0 2 н соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом (2×300 мл). Объединенные органические экстракты сушат и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (0,15 г, 82%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,14 (ш.с, 1H), 2,72-2,65 (м, 1H), 2,29-2,22 (м, 1H), 2,0-1,95 (м, 2H), 1,90-1,82 (м, 2H), 1,57-1,47 (м, 2H), 1,41-1,34 (м, 2H).

Пример 24: 2-метил-2-пропанил 4-[({(2S,4S)-1-[(транс-4-цианоциклогексил)карбонил]-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензоат

Следуя методике, описанной в примере 8, соединение, полученное в примере 23, обрабатывают соединением, полученным в примере 6, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

¹Ή ЯМР (400 МГц, CDCl₃, присутствуют ротамеры) δ 10,20 (с, 1H), 7,83 (д, 2H), 7,67 (д, 2H), 4,34 (т, 1H), 4,03 (т, 1H), 3,10 (м, 5H), 2,86 (с, 3H), 2,73-2,56 (м, 4H), 2,05-2,01 (м, 2H), 1,90-1,61 (м, 4H), 1,53 (с, 11H), 1,41-1,15 (м, 4H), 1,01-0,96 (м, 1H).

Пример 25: гидрохлорид этил 4-[({(2S,4S)-1-[(транс-4-карбамимидоилциклогексил)карбонил]-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензоата

Безводный газообразный HCl барботируют через раствор соединения, полученного в примере 24 (0,11 г, 0,18 ммоль), в этаноле (15 мл) при 0°C в течение 30 мин. и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Добавляют к реакционной смеси 7M раствор аммиака в метаноле. После перемешивания в течение 5 час. избыток аммиака выпаривают, получая указанное в заголовке соединение (0,070 г, 65%), которое используют без дополнительной очистки.

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 577 (M+H)⁺.

Пример 26: бис(трифторацетат) 4-[({(2S,4S)-1-[(транс-4-карбамимидоилциклогексил)карбонил]-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензойной кислоты

.

К раствору соединения, полученного в примере 25 (0,070 г, 0,12 ммоль), в воде (0,5 мл) добавляют 2M соляную кислоту (1,0 мл) при 0°C и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 час. Растворитель выпаривают и сырое соединение очищают методом препаративной ВЭЖХ (0,1% TFA, содержащая CH₃CN-H₂O градиент), получая указанное в заголовке соединение (0,014 г, 21%) в виде не совсем белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD, присутствуют ротамеры) 7,98 (д, 2H), 7,70 (д, 2H), 4,54 (т, 1Н), 4,22-4,18 (м, 1H), 3,70 (т, 1H), 3,50-3,35 (м, 5H), 3,14-2,99 (м, 4H), 2,9 (с, 3H), 2,73-2,65 (м, 2H), 2,49-2,33 (м, 1H), 2,10-1,96 (м, 5H), 1,67-1,54 (м, 4H).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 549 (M+H)⁺.

Пример 27: бензил 4-(N,N'-бис{[(2-метил-2-пропанил)окси]карбонил}карбамимидоил)-1-пиперазинкарбоксилат

Согласно методике, описанной в примере 7, взаимодействие N,N'-бис{[(2-метил-2-пропанил)окси]карбонил}-1H-пиразол-1-карбоксимидамида (0,25 г, 1,1 ммоль), триэтиламина (0,5 мл, 3,4 ммоль) и бензил пиперазин-1-карбоксилата (0,422 г, 1,36 ммоль) в метаноле (10 мл) дает указанное в заголовке соединение (0,256 г, 50%) в виде бесцветной жидкости.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,63 (ш.с, 1H), 7,52-7,34 (м, 5H), 5,10 (с, 2H), 3,42-3,40 (м, 8H), 1,36 (с, 18H).

Пример 28: бис(2-метил-2-пропанил)(1-пиперазинилметилиден)бискарбамат

К раствору соединения, полученного в примере 27 (0,045 г, 0,056 ммоль), в этаноле (10 мл) добавляют Pd/C (20 масс.%, 0,010 г). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода (40 psi) при комнатной температуре в течение 2 час. Реакционную смесь фильтруют через диатомовую землю и фильтрат концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (0,03 г, 69%) в виде бледно-зеленого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,53 (ш.с, 1H), 5,09 (с, 1H), 3,42-3,41 (м, 4H), 2,66-2,64 (м, 4H), 1,43 (с, 18H).

Пример 29: 2-метил-2-пропанил 4-[({(2S,4S)-1-{[4-(N,N'-бис{[(2-метил-2-пропанил)окси]карбонил}карбамимидоил)-1-пиперазинил]карбонил}-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензоат

К раствору соединения, полученного в примере 28 (0,05 г, 0,15 ммоль), в ТГФ (10 мл), добавляют трифосген (0,054 г, 0,182 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,08 мл, 0,456 ммоль) при 0°C и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. После перемешивания в течение 1 час., реакционную смесь концентрируют досуха и сырой остаток растворяют в ТГФ. К этой смеси добавляют соединение, полученное в примере 6 (0,065 г, 0,152 ммоль), и N,N-диизопропилэтиламин (0,08 мл, 0,456 ммоль) при 0°C и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. После перемешивания в течение 4 час. смесь разбавляют водой, охлаждаемой льдом, и экстрагируют этилацетатом (2×50 мл). Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат и концентрируют. Очистка методом флэш-хроматографии (силикагель, 40 г, 20-60% этилацетат/гексан) дает указанное в заголовке соединение (0,045 г, 39%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD, присутствуют ротамеры) δ 7,89 (д, 2H), 7,67 (д, 2H), 4,65-4,62 (м, 1Н), 4,11-4,09 (м, 1Н), 3,75-3,71 (м, 2H), 3,52-3,49 (м, 8H), 3,23 (т, 4H), 2,86-2,85 (м, 1H), 2,83 (с, 3H), 2,71-2,62 (м, 5H), 1,61 (с, 9H), 1,47 (с, 18H).

Пример 30: бис(трифторацетат) 4-[({(2S,4S)-1-[(4-карбамимидоил-1-пиперазинил)карбонил]-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензойной кислоты

.

Соединение, полученное в примере 29, обрабатывают, следуя методике, описанной в примере 9, получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD, присутствуют ротамеры) δ 7,84 (д, 2H), 7,71 (д, 2H), 4,69-4,67 (м, 1H), 3,88-3,84 (м, 1H), 3,64-3,55 (м, 5H), 3,54-3,52 (м, 2H), 3,50-3,49 (м, 2H), 3,48-3,38 (м, 5H), 3,03-3,02 (м, 2H), 2,99-2,89 (с, 3H), 2,72 (м, 2H), 1,37-1,12 (м, 2H).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 551 (M+H)⁺.

Пример 31: 2-метил-2-пропанил 4-[({(2S,4S)-1-({транс-4-[({[(2-метил-2-пропанил)окси]карбонил}амино)метил]циклогексил}карбонил)-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензоат

Следуя методике, описанной в примере 8, соединение, полученное в примере 6, обрабатывают транс-4-[({[(2-метил-2-пропанил)окси]карбонил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислотой, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD, присутствуют ротамеры) δ 7,89 (д, 2H), 7,66 (д, 2H), 4,47 (т, 1H), 4,12-4,04 (м, 1H), 3,48 (т, 2H), 3,33 (т, 4H), 3,24-3,22 (м, 2H), 2,83 (с, 3H), 2,79 (с, 1H), 2,70-2,59 (м, 6H), 2,01 (с, 1H), 1,92-1,80 (м, 6H), 1,58 (с, 9H), 1,43 (с, 9H), 1,23-1,09 (м, 2H).

Пример 32: бис(трифторацетат) 4-[({(2S,4S)-1-{[транс-4-(аминометил)циклогексил]карбонил}-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензойной кислоты

.

Соединение, полученное в примере 31, обрабатывают, следуя методике, описанной в примере 9, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (500 МГц, CD₃OD, присутствуют ротамеры) δ 7,98 (д, 2H), 7,71 (д, 2H), 4,59 (т, 1H), 4,37-4,26 (м, 1H), 3,99-3,84 (м, 2H), 3,54 (ш.с, 4H), 3,43 (ш.с, 4H), 2,96 (с, 3H), 2,88-2,77 (м, 3H), 2,60 (тт, 1H), 2,37-2,22 (м, 1H), 2,03-1,96 (м, 1H), 1,96-1,83 (м, 3H), 1,69-1,56 (м, 1H), 1,56-1,41 (м, 2H), 1,21-1,10 (м, 2H).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 536 (M+H)⁺.

Пример 33: бис(трифторацетат) 4-({[(2S,4S)-1-{[транс-4-(аминометил)циклогексил]карбонил}-4-(4-морфолинил)-2-пирролидинил]карбонил}амино)бензойной кислоты

Соединение, полученное в примере 2, обрабатывают, следуя методикам, описанным в примерах 3, 4, 5, 6, 31 и 32, получая указанное в заголовке соединение, имеющее следующие физические свойства. (Примечание: при обработке на стадии, соответствующей примеру 3, используют морфолин вместо 1-(метилсульфонил)пиперазина).

¹H ЯМР (250 МГц, CD₃OD, присутствуют ротамеры) δ 7,98 (д, 2H), 7,71 (д, 2H), 4,60 (т, 1H), 4,43-4,28 (м, 1H), 4,15-3,79 (м, 6H), 3,44 (ш.с, 4H), 2,92-2,76 (м, 3H), 2,75-2,50 (м, 1Н), 2,41-2,24 (м, 1H), 2,07-1,80 (м, 4H), 1,80-1,35 (м, 3H), 1,27-1,02 (м, 2H).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 459 (M+H)⁺.

Пример 34: бис(трифторацетат) 4-({[(3'S,5'S)-1'-{[транс-4-(аминометил)циклогексил]карбонил}-1,3'-бипирролидин-5'-ил]карбонил}амино)бензойной кислоты

Соединение, полученное в примере 2, обрабатывают, следуя методикам, описанным в примерах 3, 4, 5, 6, 31 и 32, получая указанное в заголовке соединение, имеющее следующие физические свойства. (Примечание: при обработке на стадии, соответствующей примеру 3, используют пирролидин вместо 1-(метилсульфонил)пиперазина).

¹H ЯМР (500 МГц, CD₃OD, присутствуют ротамеры) δ 7,98 (д, 2H), 7,72 (д, 2H), 4,62 (дд, 1H), 4,26 (дд, 1H), 4,06 (квинт, 1H), 3,98 (дд, 1H), 3,73 (ш.с, 2H), 3,28 (ш.с, 2H), 2,87-2,77 (м, 3H), 2,59 (тт, 1H), 2,38-2,31 (м, 1H), 2,14 (ш.с, 4H), 2,01-1,83 (м, 4H), 1,69-1,58 (м, 1Н), 1,53-1,41 (м, 2H), 1,21-1,09 (м, 2H)

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 443 (M+H)⁺.

Пример 35: бис(трифторацетат) 4-({[(2S,4S)-1-{[транс-4-(аминометил)циклогексил]карбонил}-4-(1-пиперидинил)-2-пирролидинил]карбонил}амино)бензойной кислоты

.

Соединение, полученное в примере 2, обрабатывают, следуя методикам, описанным в примерах 3, 4, 5, 6, 31 и 32, получая указанное в заголовке соединение, имеющее следующие физические свойства. (Примечание: при обработке на стадии, соответствующей примеру 3, используют пиперидин вместо 1-(метилсульфонил)пиперазина).

¹H ЯМР (500 МГц, CD₃OD, присутствуют ротамеры) δ 7,98 (д, 2H), 7,71 (д, 2H), 4,57 (т, 1Н), 4,37 (дд, 1H), 3,99 (квинт, 1Н), 3,87 (т, 1H), 3,65 (ш.с, 2H), 3,05 (ш.с, 2H), 2,87 (ддд, 1H), 2,80 (д, 2H), 2,60 (тт, 1H), 2,29-2,20 (м, 1H), 2,07-1,71 (м, 9H), 1,69-1,57 (м, 1H), 1,57-1,39 (м, 3H), 1,22-1,09 (м, 2H).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 457 (M+H)⁺.

Пример 36: бис(трифторацетат) 4-({[(2S,4S)-1-{[транс-4-(аминометил)циклогексил]карбонил}-4-(3-оксо-1-пиперазинил)-2-пирролидинил]карбонил}амино)бензойной кислоты

.

Соединение, полученное в примере 2, обрабатывают, следуя методикам, описанным в примерах 3, 4, 5, 6, 31 и 32, получая указанное в заголовке соединение, имеющее следующие физические свойства. (Примечание: на стадии, соответствующей примеру 3, используют 2-оксопиперазин вместо 1-(метилсульфонил)пиперазина).

¹H ЯМР (500 МГц, CD₃OD, присутствуют ротамеры) δ 7,98 (д, 2H), 7,71 (д, 2H), 4,56 (т, 1Н), 4,24 (дд, 1H), 3,81 (дд, 1H), 3,75-3,60 (м, 3H), 3,50 (дд, 2H), 3,39-3,31 (м, 1H), 3,27-3,19 (м, 1H), 2,80 (д, 2H), 2,80-2,71 (м, 1H), 2,60 (тт, 1H), 2,20 (дt, 1H), 2,03-1,95 (м, 1H), 1,95-1,83 (м, 3H), 1,69-1,58 (м, 1H), 1,54-1,40 (м, 2H), 1,21-1,09 (м, 2H).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 472 (M+H)⁺.

Пример 37: трифторацетат 4-({[(2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-пропеноил}-4-(4-морфолинил)-2-пирролидинил]карбонил}амино)бензойной кислоты

.

Соединение, полученное в примере 2, обрабатывают, следуя методикам, описанным в примерах 3, 4, 5, 6, 8 и 9, получая указанное в заголовке соединение, имеющее следующие физические свойства. (Примечание: на стадии, соответствующей примеру 3, используют морфолин вместо 1-(метилсульфонил)пиперазина. На стадии, соответствующей примеру 8, используют (2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]акриловую кислоту вместо 1-(N,N'-бис{[(2-метил-2-пропанил)окси]карбонил}карбамимидоил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты).

¹H ЯМР (500 МГц, CD₃OD, присутствуют ротамеры) δ 9,53 (с, 1H), 8,15 (д, 1H), 7,98 (д, 2H), 7,70 (д, 2H), 7,68 (дд, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,18 (д, 1H), 7,05 (д, 1H), 4,70 (т, 1Н), 4,41 (дд, 1H), 4,17-3,84 (м, 6H), 3,45 (ш.с, 4H), 2,90-2,81 (м, 1H), 2,46-2,36 (м, 1Н).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 552 (M+H)⁺.

Пример 38: метил 4-({[(2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-пропеноил}-4-(4-морфолинил)-2-пирролидинил]карбонил}амино)бензоат

.

Соединение, полученное в примере 2, обрабатывают, следуя методикам, описанным в примерах 3, 4, 5, 6 и 8, получая указанное в заголовке соединение, имеющее следующие физические свойства. (Примечание: на стадии, соответствующей примеру 3, используют морфолин вместо 1-(метилсульфонил)пиперазина. На стадии, соответствующей примеру 5, используют метил 4-аминобензоат вместо трет-бутил 4-аминобензоата. На стадии, соответствующей примеру 8, используют (2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]акриловую кислоту вместо 1-(N,N'-бис{[(2-метил-2-пропанил)окси]карбонил}карбамимидоил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты).

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆, присутствуют ротамеры) δ 10,38 (с, 1H), 9,85 (с, 1Н), 8,36 (д, 1H), 7,91 (д, 2H), 7,76 (дд, 1H), 7,74-7,67 (м, 3H), 7,28 (д, 1Н), 6,85 (д, 1H), 4,44 (дд, 1Н), 4,28 (дд, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,65-3,55 (м, 4H), 3,41 (т, 1H)_; 2,93-2,83 (м, 1H), 2,52-2,40 (м, 5H), 1,70 (кв, 1H).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 566 (M+H)⁺.

Пример 39: (2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-пропеноил}-N-фенил-4-[4-(фенилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинкарбоксамид

Соединение, полученное в примере 2, обрабатывают, следуя методикам, описанным в примерах 3, 4, 5, 6 и 8, получая указанное в заголовке соединение, имеющее следующие физические свойства. (Примечание: на стадии, соответствующей примеру 3, используют 1-бензолсульфонилпиперазин вместо 1-(метилсульфонил)пиперазина. На стадии, соответствующей примеру 5, используют анилин вместо трет-бутил 4-аминобензоата. На стадии, соответствующей примеру 8, используют (2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]акриловую кислоту вместо 1-(N,N'-бис{[(2-метил-2-пропанил)окси]карбонил}карбамимидоил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты).

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆, присутствуют ротамеры) δ 10,02 (с, 1H), 9,85 (с, 1H), 8,34 (д, 1H), 7,78-7,69 (м, 5H), 7,67 (т, 2H), 7,52 (д, 2H), 7,30-7,22 (м, 3H), 7,01 (т, 1H), 6,83 (д, 1H), 4,40 (т, 1H), 4,26 (дд, 1H), 3,31 (дд, 1H), 2,94-2,85 (м, 5H), 2,62-2,49 (м, 4H), 2,47-2,38 (м, 1H), 1,60 (дд, 1H).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 647 (M+H)⁺.

Пример 40: (2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-пропеноил}-N-[4-(метилсульфонил)фенил]-4-(4-морфолинил)-2-пирролидинкарбоксамид

.

Соединение, полученное в примере 2, обрабатывают, следуя методикам, описанным в примерах 3, 4, 5, 6 и 8, получая указанное в заголовке соединение, имеющее следующие физические свойства. (Примечание: на стадии, соответствующей примеру 3, используют морфолин вместо 1-(метилсульфонил)пиперазина. На стадии, соответствующей примеру 5, используют 4-(метансульфонил)анилин вместо трет-бутил 4-аминобензоата. На стадии, соответствующей примеру 8, используют (2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]акриловую кислоту вместо 1-(N,N'-бис{[(2-метил-2-пропанил)окси]карбонил}карбамимидоил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты).

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆, присутствуют ротамеры) δ 10,49 (с, 1H), 9,85 (с, 1H), 8,36 (д, 1H), 7,85 (д, 2H), 7,81 (д, 2H), 7,76 (дд, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,28 (д, 1H), 6,85 (д, 1H), 4,44 (т, 1H), 4,29 (дд, 1H), 3,60 (ш.с, 4H), 3,41 (т, 1H), 3,15 (с, 3H), 2,94-2,84 (м, 1Н), 2,46 (явный ш.с, 5H), 1,70 (дд, 1H).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 586 (M+H)⁺.

Пример 41: (2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-пропеноил}-4-(4-морфолинил)-N-(3-пиридинил)-2-пирролидинкарбоксамид

.

Соединение, полученное в примере 2, обрабатывают, следуя методикам, описанным в примерах 3, 4, 5, 6 и 8, получая указанное в заголовке соединение, имеющее следующие физические свойства. (Примечание: на стадии, соответствующей примеру 3, используют морфолин вместо 1-(метилсульфонил)пиперазина. На стадии, соответствующей примеру 5, используют 3-аминопиридин вместо трет-бутил 4-аминобензоата. На стадии, соответствующей примеру 8, используют (2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]акриловую кислоту вместо 1-(N,N'-бис{[(2-метил-2-пропанил)окси]карбонил}карбамимидоил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты).

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆, присутствуют ротамеры) δ 10,26 (с, 1H), 9,86 (с, 1H), 8,72 (д, 1H), 8,36 (д, 1H), 8,25 (д, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,76 (дд, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,33 (дд, 1H), 7,28 (д, 1H), 6,86 (д, 1H), 4,43 (т, 1Н), 4,28 (дд, 1H), 3,60 (ш.с, 4H), 3,41 (т, 1H), 2,93-2,83 (м, 1H), 2,53-2,30 (м, 5H), 1,71 (дд, 1Н).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 509 (M+H)⁺.

Пример 42: (2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-пропеноил}-N-(4-метоксифенил)-4-(4-морфолинил)-2-пирролидинкарбоксамид

.

Соединение, полученное в примере 2, обрабатывают, следуя методикам, описанным в примерах 3, 4, 5, 6 и 8, получая указанное в заголовке соединение, имеющее следующие физические свойства. (Примечание: на стадии, соответствующей примеру 3, используют морфолин вместо 1-(метилсульфонил)пиперазина. На стадии, соответствующей примеру 5, используют 4-метоксианилин вместо трет-бутил 4-аминобензоата. На стадии, соответствующей примеру 8, используют (2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]акриловую кислоту вместо 1-(N,N'-бис{[(2-метил-2-пропанил)окси]карбонил}карбамимидоил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты).

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆, присутствуют ротамеры) δ 9,87 (с, 1H), 9,86 (с, 1H), 8,36 (д, 1Н), 7,76 (дд, 1Н), 7,71 (д, 1H), 7,47 (д, 2H), 7,28 (д, 1H), 6,86 (д, 2H), 6,85 (д, 1H), 4,38 (т, 1H), 4,27 (дд, 1H), 3,71 (с, 3H), 3,63-3,57 (м, 4H), 3,38 (обс.т, 1H), 2,88-2,79 (м, 1H), 2,53-2,39 (м, 5H), 1,68 (дд, 1H).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 538 (M+H)⁺.

Пример 43: трифторацетат (2S,4S)-N-(1H-бензотриазол-6-ил)-1-{(2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-пропеноил}-4-(4-морфолинил)-2-пирролидинкарбоксамида

.

Соединение, полученное в примере 2, обрабатывают, следуя методикам, описанным в примерах 3, 4, 5, 6 и 8, получая указанное в заголовке соединение, имеющее следующие физические свойства. (Примечание: на стадии, соответствующей примеру 3, используют морфолин вместо 1-(метилсульфонил)пиперазина. На стадии, соответствующей примеру 5, используют 5-аминобензотриазол вместо трет-бутил 4-аминобензоата. На стадии, соответствующей примеру 8, используют (2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]акриловую кислоту вместо 1-(N,N'-бис{[(2-метил-2-пропанил)окси]карбонил}карбамимидоил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты).

¹H ЯМР (500 МГц, CD₃OD, присутствуют ротамеры) δ 9,53 (с, 1H), 8,35 (д, 1H), 8,16 (д, 1H), 7,84 (д, 1H), 7,68 (дд, 1Н), 7,59 (д, 1H), 7,46 (дд, 1H), 7,19 (д, 1H), 7,07 (д, 1H), 4,74 (т, 1Н), 4,42 (дд, 1H), 4,12 (дд, 1H), 4,09-4,02 (м, 1Н), 3,98 (ш.с, 4H), 3,47 (ш.с, 4H), 2,91-2,83 (м, 1H), 2,49-2,41 (м, 1H).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 549 (M+H)⁺.

Пример 44: (2S,4S)-N-(3-хлорфенил)-1-{(2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-пропеноил}-4-(4-морфолинил)-2-пирролидинкарбоксамид

.

Соединение, полученное в примере 2, обрабатывают, следуя методикам, описанным в примерах 3, 4, 5, 6 и 8, получая указанное в заголовке соединение, имеющее следующие физические свойства. (Примечание: на стадии, соответствующей примеру 3, используют морфолин вместо 1-(метилсульфонил)пиперазина. На стадии, соответствующей примеру 5, используют 3-хлоранилин вместо трет-бутил 4-аминобензоата. На стадии, соответствующей примеру 8, используют (2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]акриловую кислоту вместо 1-(N,N'-бис{[(2-метил-2-пропанил)окси]карбонил}карбамимидоил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты).

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆, присутствуют ротамеры) δ 10,21 (с, 1H), 9,86 (с, 1H), 8,35 (д, 1H), 7,78 (явный с, 1H), 7,75 (дд, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,41 (д, 1H), 7,33 (т, 1H), 7,28 (д, 1H), 7,10 (д, 1H), 6,86 (д, 1Н), 4,39 (т, 1H), 4,27 (дд, 1H), 3,58 (ш.с, 4H), 3,39 (т, 1H), 2,94-2,82 (м, 1Н), 2,51-2,38 (м, 5H), 1,68 (дд, 1H).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 542/544 (M+H)⁺.

Пример 45: (2S,4S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-1-{(2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-пропеноил}-4-(4-морфолинил)-2-пирролидинкарбоксамид

.

Соединение, полученное в примере 2, обрабатывают, следуя методикам, описанным в примерах 3, 4, 5, 6 и 8, получая указанное в заголовке соединение, имеющее следующие физические свойства. (Примечание: на стадии, соответствующей примеру 3, используют морфолин вместо 1-(метилсульфонил)пиперазина. На стадии, соответствующей примеру 5, используют 3-хлор-4-фторанилин вместо трет-бутил 4-аминобензоата. На стадии, соответствующей примеру 8, используют (2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]акриловую кислоту вместо 1-(N,N'-бис{[(2-метил-2-пропанил)окси]карбонил}карбамимидоил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты).

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆, присутствуют ротамеры) δ 10,27 (с, 1H), 9,86 (с, 1H), 8,32 (д, 1H), 7,90 (дд, 1H), 7,75 (дд, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,48-7,40 (м, 1H), 7,36 (т, 1H), 7,27 (д, 1H), 6,85 (д, 1H), 4,38 (т, 1Н), 4,27 (дд, 1H), 3,58 (ш.с, 4H), 3,41 (т, 1H), 2,93-2,79 (м, 1Н), 2,52-2,39 (м, 5H), 1,68 (дд, 1H).

МС с ионизацией при электрораспылении (ES⁺) m/z 560/562 (M+H)⁺.

Пример 46: трифторацетат (2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-пропеноил}-4-(4-морфолинил)-N-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-5-ил)-2-пирролидинкарбоксамида

.

Соединение, полученное в примере 2, обрабатывают, следуя методикам, описанным в примерах 3, 4, 5, 6 и 8, получая указанное в заголовке соединение, имеющее следующие физические свойства. (Примечание: на стадии, соответствующей примеру 3, используют морфолин вместо 1-(метилсульфонил)пиперазина. На стадии, соответствующей примеру 5, используют 5-аминобензимидазолон вместо трет-бутил 4-аминобензоата. На стадии, соответствующей примеру 8, используют (2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]акриловую кислоту вместо 1-(N,N'-бис{[(2-метил-2-пропанил)окси]карбонил}карбамимидоил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты).

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆, присутствуют ротамеры) δ 10,68 (с, 1H), 10,52 (с, 1H), 10,37-9,93 (ш.с, 1H), 9,87 (с, 1Н), 8,29 (явный ш.с, 1H), 7,78 (дд, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,39 (с, 1H), 7,26 (д, 1H), 6,99 (д, 1H), 6,94-6,73 (м, 2H), 4,48 (явный ш.с, 1H), 4,32-3,48 (м, 7H), 3,26-2,15 (м, 5H), 2,18-1,94 (м, 1H).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 564 (M+H)⁺.

Пример 47: (2S,4S)-1-[(3-хлор-1H-индол-5-ил)карбонил]-4-[4-(циклопропилсульфонил)-1-пиперазинил]-N-фенил-2-пирролидинкарбоксамид

.

Соединение, полученное в примере 2, обрабатывают, следуя методикам, описанным в примерах 3, 4, 5, 6 и 8, получая указанное в заголовке соединение, имеющее следующие физические свойства. (Примечание: на стадии, соответствующей примеру 3, используют 1-(циклопропансульфонил)пиперазин вместо 1-(метилсульфонил)пиперазина. На стадии, соответствующей примеру 5, используют анилин вместо трет-бутил 4-аминобензоата. На стадии, соответствующей примеру 8, используют 3-хлориндол-5-карбоновую кислоту вместо 1-(N,N'-бис{[(2-метил-2-пропанил)окси]карбонил}карбамимидоил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты).

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃, присутствуют ротамеры) δ 9,43 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,57 (д, 2H), 7,43 (д, 1Н), 7,40 (д, 1H), 7,32-7,25 (м, 3H), 7,08 (т, 1H), 5,10-5,00 (м, 1H), 3,93-3,84 (м, 1H), 3,59-3,50 (м, 1Н), 3,31 (ш.с, 4H), 2,88-2,78 (м, 1H), 2,73-2,57 (м, 3H), 2,53-2,44 (м, 2Н), 2,43-2,35 (м, 1Н), 2,28-2,20 (м, 1H), 1,19-1,13 (м, 2H), 1,02-0,95 (м, 2H).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 556 (M+H)⁺.

Пример 48: метил 4-({[(2S,4S)-4-амино-1-({транс-4-[({[(2-метил-2-пропанил)окси]карбонил}амино)метил]циклогексил}карбонил)-2-пирролидинил]карбонил}амино)бензоат

Метил-4-[(2S,4S)-1-{[4-({[(трет-бутокси)карбонил]амино}метил)циклогексил]карбонил}-4-{[(9H-флюорен-9-илметокси)карбонил]амино}пирролидин-2-амидо]бензоат синтезируют, следуя методике, описанной в примерах 5, 9 и 8, исходя из (2S,4S)-1-трет-бутоксикарбонил-4-(9-флюоренилметоксикарбонил)аминопирролидин-2-карбоновой кислоты. (Примечание: на стадии, соответствующей примеру 5, используют метил 4-аминобензоат вместо трет-бутил 4-аминобензоата. На стадии, соответствующей примеру 8, используют транс-4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексанкарбоновую кислоту вместо соединения, полученного в примере 7). Сырой материал (11,61 г) суспендируют в безводном тетрагидрофуране (120 мл) и добавляют по капле пиперидин (6,6 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 час., затем еще добавляют пиперидин (6,6 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают методом колоночной хроматографии (силикагель, 25-100% этилацетат/гептан, 5-10% метанол/этилацетат, затем 0-20% метанол/дихлорметан), получая указанное в заголовке соединение (3,04 г) в виде бледно-желтой пены.

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 503 (M+H)⁺.

Пример 49: метил 4-({[(2S,4S)-4-(4-бензил-1-пиперазинил)-1-({цис-4-[({[(2-метил-2-пропанил)окси]карбонил}амино)метил]циклогексил}карбонил-2-пирролидинил]карбонил}амино)бензоат

К раствору соединения, полученного в примере 48 (1,05 г), в 2-пропаноле (56 мл) добавляют N-бензил-N,N-бис(2-хлорэтил)амин гидрохлорид (0,59 г) и бикарбонат натрия (3,6 г) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 час. Взаимодействие прекращают в вакууме, остаток разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные этилацетатные фракции промывают насыщенным солевым раствором, сушат и концентрируют. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (силикагель, 0-20% метанол/дихлорметан), получая указанное в заголовке соединение (0,90 г) в виде бесцветного твердого вещества.

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 662 (M+H)⁺.

Пример 50: метил 4-({[(2S,4S)-1-({цис-4-[({[(2-метил-2-пропанил)окси]карбонил}амино)метил]циклогексил}карбонил)-4-(1-пиперазинил)-2-пирролидинил]карбонил}амино)бензоат

В атмосфере азота в колбу добавляют соединение, полученное в примере 49 (0,90 г), формиат аммония (2,57 г) и палладий на угле (1,61 г). В атмосфере азота добавляют метанол (45 мл) и реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2,5 час. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют через Celite®, промывают остаток на фильтре метанолом. Растворитель удаляют в вакууме, остаток разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные этилацетатные фракции промывают насыщенным солевым раствором, сушат и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (0,57 г) в виде бесцветного твердого вещества.

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 572 (M+H)⁺.

Пример 51: метил 4-[(3S,5S)-5-{[4-(метоксикарбонил)фенил]карбамоил}-1-({цис-4-[({[(2-метил-2-пропанил)окси]карбонил}амино)метил]циклогексил}карбонил)-3-пирролидинил]-1-пиперазинкарбоксилат

К перемешиваемому раствору соединения, полученного в примере 50 (150 мг), в дихлорметане (3 мл) добавляют триэтиламин (0,3 мл) и метилхлорформиат (22 мкл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Еще добавляют метилхлорформиат (11 мкл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре еще в течение 4 дней. Реакционную смесь распределяют между дихлорметаном (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), органический слой отделяют, сушат и концентрируют. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (силикагель, этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (119 мг) в виде белого твердого вещества.

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 630 (M+H)⁺.

Пример 52: бис(трифторацетат) 4-[({(2S,4S)-1-{[транс-4-(аминометил)циклогексил]карбонил}-4-[4-(метоксикарбонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензойной кислоты

.

К раствору соединения, полученного в примере 51 (119 мг), в метаноле (1 мл) и ТГФ (1 мл) добавляют 1 н гидроксид натрия (2 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. Органические растворители удаляют в вакууме, оставшуюся водную фазу нейтрализуют, добавляя 1 н соляную кислоту (2 мл), и экстрагируют в дихлорметан (3×10 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным солевым раствором, сушат и концентрируют. Остаток (99 мг) повторно растворяют в дихлорметане (5 мл) и обрабатывают трифторуксусной кислотой (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час., затем концентрируют. Очистка методом высокоэффективной жидкостной хроматографии ([от 5 до 100% подвижной фазы B (0,1% трифторуксусная кислота в ацетонитриле) в подвижной фазе A (0,1% трифторуксусная кислота в воде)] дает указанное в заголовке соединение (90 мг, 64%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (500 МГц, CD₃OD, присутствуют ротамеры) δ 7,98 (д, 2H), 7,71 (д, 2H), 4,59 (т, 1H), 4,34 (дд, 1Н), 4,04-3,96 (м, 1H), 3,93 (дд, 1H), 3,78 (ш.с, 4H), 3,75 (с, 3H), 3,48-3,33 (м, 4H), 2,89-2,81 (м, 1H), 2,80 (д, 2H), 2,60 (тт, 1H), 2,32 (дт, 1H), 2,03-1,95 (м, 1H), 1,95-1,83 (м, 3H), 1,69-1,55 (м, 1H), 1,55-1,41 (м, 2H), 1,23-1,09 (м, 2H).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 516 (M+H)⁺.

Пример 53: бис(трифторацетат) 4-({[(2S,4S)-4-(4-ацетил-1-пиперазинил)-1-{[транс-4-(аминометил)циклогексил]карбонил}-2-пирролидинил]карбонил}амино)бензойной кислоты

.

Соединение, полученное в примере 50, обрабатывают, следуя методикам, описанным в примерах 51 и 52, получая указанное в заголовке соединение, имеющее следующие физические свойства. (Примечание: на стадии, соответствующей примеру 51, используют уксусный ангидрид вместо метилхлорформиата.)

¹H ЯМР (500 МГц, CD₃OD, присутствуют ротамеры) δ 7,98 (д, 2H), 7,71 (д, 2H), 4,59 (т, 1Н), 4,35-4,28 (м, 1H), 3,95-3,76 (м, 6H), 3,39 (ш.с, 2H), 3,35 (ш.с, 2H), 2,88-2,77 (м, 3H), 2,60 (тт, 1H), 2,34-2,25 (м, 1H), 2,16 (с, 3H), 2,03-1,96 (м, 1H), 1,96-1,84 (м, 3H), 1,70-1,58 (м, 1H), 1,53-1,42 (м, 2H), 1,21-1,09 (м, 2H).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 500 (M+H)⁺.

Пример 54: бис(трифторацетат) 4-({[(2S,4S)-1-{[транс-4-аминометил)циклогексил]карбонил}-4-(4-карбамоил-1-пиперазинил)-2-пирролидинил]карбонил}амино)бензойной кислоты

.

К раствору соединения, полученного в примере 50 (150 мг), в уксусной кислоте (2 мл) и воде (2 мл) добавляют изоцианат калия (105 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 дней. Затем реакционную смесь обрабатывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и экстрагируют в дихлорметан (3×10 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным солевым раствором, сушат и концентрируют. Очистка методом флэш-хроматографии (силикагель, 5-10% метанол/дихлорметан) дает метил 4-[(2S,4S)-1-{[4-({[(трет-бутокси)карбонил]амино}метил)циклогексил]карбонил}-4-(4-карбамоилпиперазин-1-ил)пирролидин-2-амидо]бензоат (54 мг) в виде бесцветного масла.

Полученное таким образом соединение обрабатывают, следуя методике, описанной в примере 52, получая указанное в заголовке соединение (51 мг, 29%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (500 МГц, CD₃OD, присутствуют ротамеры) δ 7,98 (д, 2H), 7,71 (д, 2H), 4,60 (т, 1H), 4,36 (дд, 1Н), 4,08-3,99 (м, 1H), 3,95 (дд, 1Н), 3,74 (ш.с, 4H), 3,43 (ш.с, 4H), 2,91-2,83 (м, 1H), 2,80 (д, 2H), 2,60 (тт, 1Н), 2,34 (дт, 1H), 2,03-1,95 (м, 1H), 1,95-1,83 (м, 3H), 1,69-1,56 (м, 1H), 1,55-1,41 (м, 2H), 1,22-1,10 (м, 2H).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 501 (M+H)⁺.

Пример 55: бис(трифторацетат) 4-[({(2S,4S)-1-{[транс-4-(аминометил)циклогексил]карбонил}-4-[4-(циклопропилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензойной кислоты

.

Соединение, полученное в примере 50, обрабатывают, следуя методикам, описанным в примерах 51 и 52, получая указанное в заголовке соединение, имеющее следующие физические свойства. (Примечание: на стадии, соответствующей примеру 51, используют циклопропансульфонилхлорид вместо метилхлорформиата.)

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD, присутствуют ротамеры) δ 8,03-7,91 (м, 2H), 7,77-7,63 (м, 2H), 4,55 (т, 1H), 4,26 (т, 1H), 3,96-3,60 (м, 2H), 3,60-3,40 (м, 4H), 3,40-3,09 (м, 4H), 2,88-2,45 (м, 5H), 2,43-2,08 (м, 1H), 2,06-1,35 (м, 7H), 1,27-0,96 (м, 6H).

МС с бомбардировкой быстрыми атомами m/z 562 (M+H)⁺.

Пример 55-2: бис(трифторацетат) 4-[({(2S,4S)-1-{[транс-4-(аминометил)циклогексил]карбонил}-4-[4-(этилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензойной кислоты

.

Соединение, полученное в примере 50, обрабатывают, следуя методикам, описанным в примерах 51 и 52, получая указанное в заголовке соединение, имеющее следующие физические свойства. (Примечание: на стадии, соответствующей примеру 51, используют этансульфонилхлорид вместо метилхлорформиата.)

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD, присутствуют ротамеры) δ 8,06-7,91 (м, 2H), 7,88-7,62 (м, 2H), 4,55 (т, 1H), 4,35-4,17 (м, 1Н), 3,88-3,61 (м, 2H), 3,61-3,41 (м, 4H), 3,41-3,03 (м, 6H), 2,89-2,49 (м, 3H), 2,44-2,08 (м, 1H), 2,06-1,25 (м, 11H), 1,25-0,98 (м, 2H).

МС с бомбардировкой быстрыми атомами m/z 550 (M+H)⁺.

Пример 56: трифторацетат (2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-пропеноил}-N-фенил-4-(4-сульфамоил-1-пиперазинил)-2-пирролидинкарбоксамида

.

Соединение, полученное в примере 2, обрабатывают, следуя методикам, описанным в примерах 3, 4, 5, 9, 51, 6, 8 и 9, получая указанное в заголовке соединение, имеющее следующие физические свойства, (Примечание: на стадиях, соответствующих примерам 3, 5, 8 и 51, используют 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин, анилин, (2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]акриловую кислоту и сульфамид в 1,4-диоксане, соответственно).

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆, присутствуют ротамеры) δ 10,06 (ш.с, 1H), 9,86 (с, 1H), 8,37 (д, 1H), 7,76 (дд, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,56 (д, 2H), 7,34-7,25 (м, 3H), 7,03 (т, 1H), 6,85 (д, 1H), 6,75 (ш.с, 2H), 4,43 (т, 1H), 4,32 (дд, 1H), 3,43-3,34 (обс.м, 1H), 2,98 (ш.с, 4H), 2,94-2,85 (м, 1Н), 2,58 (ш.с, 4H), 2,50-2,40 (обс.м, 1H), 1,68 (дд, 1H).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 586 (M+H)⁺, 557 [(M-N₂)].

Пример 57: трифторацетат (2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-пропеноил}-4-[(3S)-3-метил-4-сульфамоил-1-пиперазинил]-N-фенил-2-пирролидинкарбоксамида

.

Соединение, полученное в примере 2, обрабатывают, следуя методикам, описанным в примерах 3, 4, 5, 9, 51, 6, 8 и 9, получая указанное в заголовке соединение, имеющее следующие физические свойства. (Примечание: на стадиях, соответствующих примерам 3, 5, 8 и 51, используют 1-(трет-бутоксикарбонил)-2(S)-метилпиперазин, анилин, (2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]акриловую кислоту и сульфамид в 1,4-диоксане, соответственно.)

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆, присутствуют ротамеры) δ 9,65 (с, 1H), 8,23-8,00 (м, 1H), 7,74-7,60 (м, 2H), 7,56 (д, 2H), 7,27 (т, 2H), 7,13-6,90 (м, 3H), 4,73-4,42 (м, 1H), 4,21-4,04 (м, 1H), 3,96-3,46 (м, 4H), 3,44-3,32 (м, 1H), 3,31-2,97 (м, 3H), 2,97-2,80 (м, 1H), 2,80-2,65 (м, 1Н), 1,99-1,72 (м, 1H), 1,32-1,18 (м, 3H).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 600 (M+H)⁺.

Пример 58: (3R,3'S,5'S)-1'-{(2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-пропеноил}-N-фенил-3-(сульфамоиламино)-1,3'-бипирролидин-5'-карбоксамид

.

Соединение, полученное в примере 2, обрабатывают, следуя методикам, описанным в примерах 3, 4, 5, 9, 51, 6, 8 и 9, получая указанное в заголовке соединение, имеющее следующие физические свойства. (Примечание: на стадиях, соответствующих примерам 3, 5, 8 и 51, используют (3R)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин, анилин, (2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]акриловую кислоту и сульфамид в 1,4-диоксане, соответственно.)

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆, присутствуют ротамеры) δ 10,01 (с, 1Н), 9,85 (с, 1Н), 8,38 (д, 1H), 7,75 (дд, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,55 (д, 2H), 7,31-7,25 (м, 3H), 7,03 (т, 1H), 6,85 (д, 1H), 6,72 (д, 1H), 6,53 (ш.с, 2H), 4,42 (т, 1H), 4,20 (дд, 1H), 3,82-3,71 (м, 1H), 3,48-3,39 (обс.м, 1H), 2,99-2,89 (м, 1H), 2,88-2,77 (м, 1Н), 2,64-2,51 (обс.м, 3H), 2,48-2,36 (м, 2H), 2,14-2,00 (м, 1Н), 1,74-1,62 (м, 1H).

МС с ионизацией при электрораспылении (ES⁺) m/z 608 (M+Na)⁺, 586 (M+H)⁺.

Пример 59: 2-метил-2-пропанил 4-[({(2S,4S)-1-({4-[({[(2-метил-2-пропанил)окси]карбонил}амино)метил]-1-пиперидинил}карбонил)-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензоат

К раствору соединения, полученного в примере 6 (0,050 г, 0,11 ммоль), в ТГФ (10 мл) добавляют трифосген (0,099 г, 0,33 ммоль), (boc-4-аминометил)пиперидин (0,060 г, 0,28 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,146 мл, 0,84 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 2 час. Реакционную смесь гасят, добавляя охлаждаемую льдом воду, и полученный осадок собирают фильтрованием, сушат и очищают сырой продукт методом флэш-хроматографии, получая указанное в заголовке соединение (0,052 г, 33%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, присутствуют ротамеры) δ 9,12 (с, 1H), 7,93 (д, 2H), 7,55 (д, 2H), 4,80 (дд, 1H), 4,62-4,57 (м, 1H), 3,83-3,65 (м, 2H), 3,57-3,48 (м, 1H), 3,32 (т, 1Н), 3,26-3,24 (м, 4H), 3,04-2,97 (м, 3H), 2,89-2,81 (м, 2H), 2,78 (с, 3H), 2,71-2,66 (м, 3Н), 2,58-2,53 (м, 2H), 2,41-2,46 (м, 2H), 1,76-1,62 (м, 4H), 1,58 (с, 9H), 1,43 (с, 9H).

Пример 60: бис(трифторацетат) 4-[({(2S,4S)-1-{[4-(аминометил)-1-пиперидинил]карбонил}-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензойной кислоты

.

Соединение, полученное в примере 59, обрабатывают, следуя методике, описанной в примере 9, получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD, присутствуют ротамеры) δ 7,98 (д, 2H), 7,71 (д, 2H), 4,68 (дд, 1H), 3,94-3,81 (м, 1H), 3,74-3,69 (м, 1H), 3,59-3,39 (м, 4H), 3,23-3,08 (м, 4Н), 3,03-2,94 (м, 1H), 2,91 (с, 3H), 2,85-2,70 (м, 4H), 2,09 (кв, 1H), 1,89-1,71 (м, 3H), 1,42-1,14 (м, 5H).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 537 (M+H)⁺.

Пример 61: 2-метил 1-(2-метил-2-пропанил)(2S)-4-(4-пиридинил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-1,2-дикарбоксилат

Через раствор 2-метил 1-(2-метил-2-пропанил)(2S)-4-(трифторметилсульфонилокси)-1H-пиррол-l,2(2H,5H)-дикарбоксилата (11,3 г, 30,1 ммоль) и 4-пиридинбороновой кислоты (4,44 г, 36,1 ммоль) в 1,4-диоксане (120 мл) продувают газообразный аргон, а затем добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (1,04 г, 0,9 ммоль) и карбонат натрия (2M в воде, 38 мл, 76 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 105°C и перемешивают в атмосфере аргона в течение 1 час., после чего реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют до объема 50 мл. Раствор разбавляют этилацетатом (200 мл) и фильтруют через диатомовую землю с поверхностным слоем сульфата натрия. Фильтрат концентрируют и очищают методом флэш-хроматографии (силикагель, 400 г, 20-70% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (6,4 г, 70%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃, присутствуют ротамеры) δ 8,63-8,61 (м, 2H), 7,25-7,23 (м, 2H), 6,33 (д, 0,4H), 6,28 (д, 0,6H), 5,23 (дт, 0,4H), 5,16 (дт, 0,6H), 4,65-4,55 (м, 2H), 3,78 (с, 1,2H), 3,77 (с, 1,8H), 1,53 (с, 3,6H), 1,46 (с, 5,4H).

Пример 62: метил (2S,4R)-1-{[(2-метил-2-пропанил)окси]карбонил}-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинкарбоксилат

Через раствор соединения, полученного в примере 61 (4,31 г, 14,1 ммоль), и уксусной кислоты (0,8 мл) в этаноле (80 мл) продувают водород. Добавляют оксид платины (0,86 г, 20 масс.%) и смесь нагревают при 50°C и перемешивают в течение ночи в атмосфере водорода. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через диатомовую землю с метанолом. Фильтрат концентрируют и остаток распределяют между дихлорметаном (100 мл) и водой (50 мл). Доводят pH водного слоя до 10, добавляя 2 M гидроксид натрия, и экстрагируют дихлорметаном (4×50 мл). Объединенные органические экстракты концентрируют и подвергают азеотропной перегонке с толуолом, получая сырой продукт в виде не совсем белой пены. Сырой материал растворяют в дихлорметане (100 мл) и охлаждают до 0°C. Добавляют триэтиламин (3,93 мл, 28,2 ммоль), а затем метилсульфонилхлорид (1,64 мл, 21,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при 0°C в течение 1 час., далее при комнатной температуре в течение ночи, после чего смесь разбавляют этилацетатом (300 мл) и промывают 1 M соляной кислотой (50 мл), водным бикарбонатом натрия (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл). Затем органический слой сушат и концентрируют. Очистка методом флэш-хроматографии (силикагель, 120 г, 0-8% метанол/дихлорметан) дает указанное в заголовке соединение (2,6 г, 47% для двух стадий) в виде бледно-желтой пены.

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃, присутствуют ротамеры) δ 4,26 (дд, 0,3H), 4,20 (дд, 0,7H), 3,86-3,78 (м, 2,1H), 3,74 (с, 0,9H), 3,72 (с, 2,1H), 3,72-3,69 (м, 0,9H), 3,06 (т, 1H), 2,76 (с, 3H), 2,63-2,59 (м, 2H), 2,45-2,42 (м, 1Н), 1,98-1,91 (м, 1H), 1,79-1,73 (м, 2H), 1,60-1,52 (м, 1H), 1,46 (с, 2,7H), 1,40 (с, 6,3H), 1,46-1,25 (м, 3H).

Пример 63: (2S,4R)-1-{[(2-метил-2-пропанил)окси]карбонил}-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинкарбоновая кислота

К раствору соединения, полученного в примере 62 (2,87 г, 7,36 ммоль), в тетрагидрофуране (20 мл) и воде (20 мл) при 0°C добавляют гидроксид лития (0,35 г, 14,7 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи, после чего ее распределяют между метил трет-бутиловым эфиром и водой. Водный слой отделяют и осторожно подкисляют до pH 1 6 н соляной кислотой. Водный раствор экстрагируют этилацетатом (2×300 мл) и объединенные органические экстракты концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (2,35 г, 85%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃, присутствуют ротамеры) δ 4,35 (т, 0,7H), 4,27-4,23 (м, 0,3H), 3,83-3,73 (м, 3H), 3,10-2,97 (м, 1H), 2,77 (с, 3H), 2,62 (тд, 2H), 2,54-2,47 (м, 0,3H), 2,36-2,32 (м, 0,7H), 2,13-2,06 (м, 0,7H), 1,96-1,89 (м, 1,3H), 1,77-1,73 (м, 1Н), 1,50 (с, 6,3H), 1,42 (с, 2,7H), 1,45-1,32 (м, 4H).

Пример 64: 2-метил-2-пропанил (2S,4R)-2-(5-{4-[(метоксикарбонил)амино]фенил}-1H-имидазол-2-ил)-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-1-пирролидинкарбоксилат

К раствору соединения, полученного в примере 62 (2,35 г, 6,2 ммоль), в N,N-диметилформамиде (50 мл) при 0°C добавляют метил 4-(2-бромацетил)фенилкарбамат (2,04 г, 7,49 ммоль), а затем карбонат цезия (4,47 г, 13,7 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1,5 час., после чего смесь фильтруют через диатомовую землю и остаток на фильтре промывают дихлорметаном. Фильтрат концентрируют, получая сырой продукт в виде желтого твердого вещества. К суспензии сырого материала в ксилоле (45 мл) в стеклянной бутыли для работы под давлением добавляют ацетат аммония (2,88 г, 37,4 ммоль). Затем реакционный сосуд заполняют азотом, закупоривают и нагревают при 140°C в течение 1 час., после чего смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют и распределяют между этилацетатом (200 мл) и водой (50 мл). Органический слой промывают водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушат и концентрируют. Очистка методом флэш-хроматографии (силикагель, 120 г, 40-60% этилацетат/дихлорметан, затем 3-5% метанол/дихлорметан) дает указанное в заголовке соединение (2,42 г, 71% для двух стадий) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃, присутствуют ротамеры) δ 11,06 (с, 0,4H), 10,66 (с, 0,6H), 7,70-7,67 (м, 2H), 7,40-7,36 (м, 2H), 7,19 (с, 0,6H), 7,13 (с, 0,4H), 6,71 (с, 0,4H), 6,66 (с, 0,6H), 4,97-4,91 (м, 1H), 3,83-3,77 (м, 3H), 3,77 (с, 3H), 2,96-2,94 (м, 1H), 2,76 (с, 3H), 2,62-2,59 (м, 2H), 2,56-2,50 (м, 1Н), 2,14-2,11 (м, 0,6H), 2,00-1,92 (м, 1,4H), 1,78-1,75 (м, 1H), 1,48 (с, 9H), 1,45-1,38 (м, 4H).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 548 (M+H)⁺.

Пример 65: 2-метил-2-пропанил (2S,4R)-2-(4-хлор-5-{4-[(метоксикарбонил)амино]фенил}-1H-имидазол-2-ил)-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-1-пирролидинкарбоксилат

К раствору соединения, полученного в примере 64 (2,41 г, 4,4 ммоль), в ацетонитриле (50 мл) и N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляют при 0°C N-хлорсукцинимид (0,62 г, 4,6 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают в атмосфере азота в течение ночи, затем нагревают при температуре 50-70°C в течение 2 час. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют при пониженном давлении и остаток промывают водным раствором бикарбоната натрия (1×50 мл). Оставшееся твердое вещество суспендируют в смеси этилацетата (100 мл) и дихлорметана (100 мл) и подвергают воздействию ультразвука. Твердые вещества собирают фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (1,39 г) в виде не совсем белого твердого вещества.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆, присутствуют ротамеры) 12,28 (с, 1Н), 9,76 (с, 1H), 7,60 (д, 2H), 7,53 (д, 2H), 4,67-4,59 (м, 1H), 3,72-3,64 (м, 1H), 3,68 (с, 3H), 3,55-3,53 (м, 2H), 3,11 (т, 1H), 2,84 (с, 3H), 2,68-2,64 (м, 2H), 2,41-2,38 (м, 1H), 2,02-1,93 (м, 1H), 1,79-1,66 (м, 3H), 1,37 (с, 2,5H), 1,37-1,12 (м, 3H), 1,11 (с, 6,5H).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 582 (M+H)⁺.

Пример 66: гидрохлорид метил [4-(2-{(2S,4R)-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамата

К раствору соединения, полученного в примере 64 (0,447 г, 0,811 ммоль), в 1,4-диоксане добавляют 4M HCl в 1,4-диоксане (5,0 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. Смесь концентрируют и остаток очищают растиранием со смесью 1:1 = дихлорметан/гексан, получая указанное в заголовке соединение (0,46 г, 99%) в виде светло-коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,20 (ш.с, 1H), 9,81 (ш.с, 1H), 7,89 (ш.с, 1H), 7,81 (д, 2H), 7,56 (д, 2H), 4,93-4,89 (м, 1H), 3,68 (с, 3H), 3,65-3,52 (м, 2H), 3,50-3,46 (м, 3H), 3,27-3,24 (м, 1H), 2,86 (с, 3H), 2,72-2,69 (м, 2H), 2,68-2,65 (м, 1H), 2,22-2,19 (м, 2H), 1,81-1,79 (м, 2H), 1,29-1,27 (м, 2H).

Пример 67: гидрохлорид метил [4-(4-хлор-2-{(2S,4R)-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамата

Соединение, полученное в примере 65, обрабатывают, следуя методике, описанной в примере 66, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,50 (ш.с, 1H), 9,95 (ш.с, 1H), 9,82 (с, 1H), 9,28 (ш.с, 1H), 7,68 (д, 2H), 7,58 (д, 2H), 4,73-4,69 (м, 1H), 3,68 (с, 3H), 3,59-3,55 (м, 3H), 3,56-3,44 (м, 2H), 3,06-3,01 (м, 1H), 2,85 (с, 3H), 2,67 (т, 1H), 2,20-2,18 (м, 1H), 1,96-1,90 (м, 1H), 1,78-1,76 (м, 2H), 1,46-1,43 (м, 1Н), 1,39-1,32 (м, 2H).

Пример 68: бис(2-метил-2-пропанил){[4-({(2S,4R)-2-(5-{4-[(метоксикарбонил)амино]фенил}-1H-имидазол-2-ил)-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-1-пирролидинил}карбонил)-1-пиперидинил]метилиден}бискарбамат

К раствору соединения, полученного в примере 66 (0,11 г, 0,25 ммоль), в дихлорметане (5,0 мл) и N,N-диметилформамиде (2,0 мл) добавляют 1-гидрокси-7-азабензотриазол (0,034 г, 0,25 ммоль), а затем N-метилморфолин (0,075 г, 0,74 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (0,095 г, 0,50 ммоль) и соединение, полученное в примере 7 (0,10 г, 0,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи, после чего ее концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляют дихлорметаном (20 мл), промывают насыщенным солевым раствором (10 мл), сушат и концентрируют. Очистка методом флэш-хроматографии (силикагель, 12 г, 0-5% метанол/дихлорметан) и растирание с метанолом и метил-трет-бутиловым эфиром дает указанное в заголовке соединение (0,067 г, 38%) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃, присутствуют ротамеры) δ 10,84 (с, 0,3H), 10,54 (с, 0,7H), 10,16 (с, 1H), 7,72-7,65 (д, 1,4H), 7,46-7,31 (м, 2,6H), 7,20-7,08 (м, 1H), 6,65-6,50 (м, 1H), 5,30-5,16 (т, 1H), 4,28-4,10 (м, 2H), 3,93-3,81 (м, 3H), 3,78 (с, 3H), 3,35-3,15 (м, 1H), 3,10-2,98 (м, 2H), 2,92-2,87 (м, 0,7H), 2,85-2,77 (м, 0,3H), 2,78 (с, 3H), 2,71-2,57 (м, 3H), 2,51-2,45 (м, 1H), 2,18-2,10 (м, 0,6H), 2,08-1,90 (м, 2,4H), 1,81-1,65 (м, 4H), 1,49 (с, 18H), 1,50-1,32 (м, 3H).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 801 (M+H)⁺.

Пример 69: дигидрохлорид метил [4-(2-{(2S,4R)-1-[(1-карбамимидоил-4-пиперидинил)карбонил]-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамата

.

К раствору соединения, полученного в примере 68 (0,067 г, 0,084 ммоль), в дихлорметане (2 мл) добавляют при 0°C трифторуксусную кислоту (0,09 мл, 1,2 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 час., после чего растворитель и избыток трифторуксусной кислоты удаляют в вакууме. Полученный остаток растворяют в метаноле (5 мл) и добавляют 6 M соляную кислоту (0,70 мл). Смесь концентрируют досуха и операцию повторяют дважды. Остаток растирают с метанолом и метил-трет-бутиловым эфиром, полученные твердые вещества растворяют в воде и лиофилизуют, получая указанное в заголовке соединение (0,050 г, 96%) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆, присутствуют ротамеры) δ 15,04 (с, 1Н), 14,66 (с, 1H), 9,88 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,84-7,79 (д, 2H), 7,60-7,54 (д, 2H), 7,33 (явный с, 3H), 5,06-4,99 (м, 1Н), 4,05-3,90 (м, 1H), 3,88-3,75 (м, 3H), 3,68 (с, 3H), 3,63-3,40 (м, 3Н), 3,15-3,00 (м, 2H), 2,85 (с, 3H), 2,78-2,60 (м, 2H), 2,25-2,10 (м, 1Н), 2,05-1,92 (м, 1H), 1,91-1,65 (м, 4H), 1,52-1,39 (м, 2H), 1,39-1,10 (м, 3H).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 601 (M+H)⁺.

Пример 70: бис(2-метил-2-пропанил){[4-({(2S,4R)-2-(4-хлор-5-{4-[(метоксикарбонил)амино]фенил}-1H-имидазол-2-ил)-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-1-пирролидинил}карбонил)-1-пиперидинил]метилиден}бискарбамат

Соединение, полученное в примере 67, обрабатывают соединением, полученным в примере 7, следуя методике, описанной в примере 68, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃, присутствуют ротамеры) δ 10,91 (с, 1H), 10,16 (с, 1H), 7,56 (д, 2H), 7,45 (д, 2H), 6,64 (с, 1H), 5,15 (т, 1H), 4,25-4,11 (м, 2H), 3,88-3,85 (м, 3H), 3,79 (с, 3H), 3,16 (т, 1H), 3,08-2,99 (м, 2H), 2,77 (с, 3H), 2,70-2,60 (м, 4H), 2,51-2,44 (м, 1H), 2,04-1,92 (м, 3H), 1,81-1,70 (м, 4H), 1,49 (с, 9H), 1,47 (с, 9H), 1,59-1,40 (м, 3H).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 835 (M+H)⁺.

Пример 71: дигидрохлорид метил [4-(2-{(2S,4R)-1-[(1-карбамимидоил-4-пиперидинил)карбонил]-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-4-хлор-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамата

.

Соединение, полученное в примере 70, обрабатывают, следуя методике, описанной в примере 69, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆, присутствуют ротамеры) δ 13,05 (с, 0,4H), 12,68 (с, 0,6H), 9,80 (с, 0,4H), 9,79 (с, 0,6H), 7,65 (д, 0,8H), 7,60 (д, 1,2H), 7,56-7,53 (м, 2H), 7,31 (явный с, 2,4H), 7,26 (явный с, 1,6H), 5,12-5,10 (м, 0,4H), 4,84-4,80 (м, 0,6H), 3,99-3,95 (м, 1H), 3,84-3,79 (м, 1H), 3,68 (с, 3H), 3,58-3,53 (м, 2,4H), 3,40 (т, 0,6H), 3,09-3,07 (м, 2H), 2,84 (с, 3H), 2,72-2,64 (м, 3H), 2,49-2,43 (м, 2H), 2,10-1,97 (м, 0,6H), 1,87-1,65 (м, 5,4H), 1,52-1,19 (м, 5H).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 635 (M+H)⁺.

Пример 72: 2-метил-2-пропанил {имино[4-({(2S,4R)-2-(5-{4-[(метоксикарбонил)амино]фенил}-1H-имидазол-2-ил)-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-1-пирролидинил}карбонил)фенил]метил)карбамат

Соединение, полученное в примере 66, обрабатывают соединением, полученным в примере 18, следуя методике, описанной в примере 8, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃, присутствуют ротамеры) δ 7,90 (д, 2H), 7,71 (с, 1H), 7,65-7,52 (д, 2H), 7,44-7,35 (д, 2H), 7,22-7,15 (м, 3H), 6,57 (с, 1H), 5,42-5,32 (т, 1H), 3,90-3,85 (м, 1H), 3,78 (с, 3H), 3,64-3,52 (м, 1H), 3,51-3,45 (д, 1H), 3,38-3,22 (т, 1H), 2,77 (с, 3H), 2,69-2,54 (м, 2H), 2,10-1,88 (м, 2H), 1,53 (с, 9H), 1,43-1,38 (м, 1Н), 1,35-1,20 (м, 4H), 0,85-0,90 (м, 1H).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 694 (M+H)⁺.

Пример 73: дигидрохлорид метил [4-(2-{(2S,4R)-1-(4-карбамимидоилбензоил)-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамата

.

Соединение, полученное в примере 72, обрабатывают, следуя методике, описанной в примере 69, получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆, присутствуют ротамеры) δ 15,25 (с, 1Н), 14,87 (с, 1Н), 9,88 (с, 1H), 9,46-9,38 (м, 2H), 9,15-9,05 (м, 2H), 8,05-7,75 (м, 6H), 7,65-7,50 (д, 2H), 5,35-5,22 (м, 1H), 4,10-3,89 (м, 1Н), 3,68 (с, 3H), 2,83 (с, 3H), 2,70-2,55 (м, 3H), 2,40-2,34 (м, 1H), 2,25-2,15 (м, 1H), 2,09-1,90 (м, 2H), 1,85-1,75 (м, 1H), 1,60-1,50 (м, 1H), 1,50-1,35 (м, 2H), 1,34-1,15 (м, 1H), 0,85-0,90 (м, 1H).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 594 (M+H)⁺.

Пример 74: 2-метил-2-пропанил {[4-({(2S,4R)-2-(4-хлор-5-{4-[(метоксикарбонил)амино]фенил}-1H-имидазол-2-ил)-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-1-пирролидинил}карбонил)фенил](имино)метил}карбамат

Соединение, полученное в примере 67, обрабатывают соединением, полученным в примере 18, следуя методике, описанной в примере 8, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃, присутствуют ротамеры) δ 10,89-10,88 (м, 1H), 7,89 (д, 2H), 7,57-7,54 (м, 4H), 7,40 (д, 2H), 6,67 (с, 1H), 5,33 (т, 1H), 3,85-3,82 (м, 1H), 3,78 (с, 3H), 3,77-3,75 (м, 1H), 3,59 (дд, 1H), 3,29 (т, 1H), 2,77 (с, 3H), 2,76-2,56 (м, 4H), 1,95-1,94 (м, 2H), 1,59-1,53 (м, 1Н), 1,55 (с, 9H), 1,42-1,25 (м, 3H).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 728 (M+H)⁺.

Пример 75: дигидрохлорид метил [4-(2-{(2S,4R)-1-(4-карбамимидоилбензоил)-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-4-хлор-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамата

.

Соединение, полученное в примере 74, обрабатывают, следуя методике, описанной в примере 69, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆, присутствуют ротамеры) δ 12,80 (с, 0,8H), 12,25 (с, 0,2H), 9,78 (с, 1H), 9,41 (с, 1,6H), 9,25 (с, 0,4H), 9,09 (с, 1,6H), 8,96 (с, 0,4H), 7,88 (д, 1,6H), 7,83 (д, 1,6H), 7,76 (д, 0,4H), 7,63 (д, 1,6H), 7,54 (д, 1,6H), 7,49 (д, 0,4H), 7,39-7,34 (м, 0,8H), 5,08 (дд, 0,8H), 4,92 (т, 0,2H), 3,67 (с, 3H), 3,67-3,64 (м, 1H), 3,51-3,47 (м, 3H), 2,82 (с, 3H), 2,67-2,61 (м, 2H), 2,07-1,78 (м, 4H), 1,53-1,51 (м, 1Н), 1,39-1,36 (м, 1H), 1,23-1,16 (м, 2H).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 628 (M+H)⁺.

Пример 76: метил [4-(2-{(2R,4S)-1-[4-(N',N''-бис{[(2-метил-2-пропанил)окси]карбонил}карбамимидамидо)бензоил]-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат

Соединение, полученное в примере 66, обрабатывают соединением, полученным в примере 10, следуя методике, описанной в примере 8, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, присутствуют ротамеры) δ 9,53 (с, 0,5H), 9,38 (с, 0,5H), 7,73 (д, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,42-7,39 (м, 2H), 7,34-7,29 (м, 0,5H), 7,21-7,18 (м, 1,5H), 6,99-6,96 (м, 1H), 6,60-6,58 (м, 1Н), 5,40-5,38 (м, 0,5H), 4,51-4,29 (м, 0,5H), 3,86-3,83 (м, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,50-3,48 (м, 1H), 2,95-2,93 (м, 0,5H), 2,79-2,76 (м, 2,5H), 2,71-2,58 (м, 2H), 2,01-1,99 (м, 2H), 1,63-1,59 (м, 6H), 1,50-1,47 (м, 2H), 1,32-1,24 (м, 18H).

Пример 77: бис(трифторацетат) метил [4-(2-{(2S,4R)-1-(4-карбамимидамидобензоил)-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамата

.

Соединение, полученное в примере 76, обрабатывают, следуя методике, описанной в примере 9, получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD, присутствуют ротамеры) δ 7,88 (д, 2H), 7,73 (с, 1Н), 7,66 (д, 2H), 7,60 (д, 2H), 7,40 (д, 2H), 5,40 (кв, 1H), 3,86-3,35 (м, 8H), 2,80 (с, 3H), 2,72-2,69 (м, 3H), 2,21-2,14 (м, 1H), 2,00-1,97 (м, 2H), 1,71-1,68 (м, 1Н), 1,67-1,32 (м, 3H).

МС с химической ионизацией при атмосферном давлении m/z 609 (M+H)⁺.

Пример 78: метил [4-(2-{(2R,4S)-1-[4-(N',N''-бис{[(2-метил-2-пропанил)окси]карбонил}карбамимидамидо)бензоил]-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-4-хлор-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат

Соединение, полученное в примере 67, обрабатывают соединением, полученным в примере 10, следуя методике, описанной в примере 8, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃, присутствуют ротамеры) δ 10,90 (ш.с, 1H), 7,59 (д, 2H), 7,52 (д, 2H), 7,42 (д, 2H), 7,19 (д, 2H), 6,73 (с, 1H), 5,41-5,30 (м, 1Н), 3,91-3,79 (м, 4H), 3,78 (с, 3H), 3,36 (т, 1H), 3,21-3,06 (м, 1H), 2,77 (с, 3H), 2,76-2,51 (м, 4H), 2,02-1,83 (м, 2H), 1,81-1,78 (м, 2H), 1,41-1,27 (м, 18H).

Пример 79: бис(трифторацетат) метил [4-(2-{(2S,4R)-1-(4-карбамимидамидобензоил)-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-4-хлор-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамата

.

Соединение, полученное в примере 78, обрабатывают, следуя методике, описанной в примере 9, получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD, присутствуют ротамеры) δ 7,74 (д, 2H), 7,64 (д, 2H), 7,54 (д, 2H), 7,37 (д, 2H), 5,19 (дд, 1Н), 3,74 (с, 3H), 3,71-3,65 (м, 4H), 2,79 (с, 3H), 2,72-3,69 (м, 5H), 2,15-2,01 (м, 1H), 1,98-1,87 (м, 3H), 1,58-1,49 (м, 1Н).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 643 (M+H)⁺.

Пример 80: 2-метил-2-пропанил {[цис-4-({(2S,4R)-2-(4-хлор-5-{4-[(метоксикарбонил)амино]фенил}-1H-имидазол-2-ил)-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-1-пирролидинил}карбонил)циклогексил]метил}карбамат

Следуя методике, описанной в примере 8, соединение, полученное в примере 67, обрабатывают цис-4-[({[(2-метил-2-пропанил)окси]карбонил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислотой, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃, присутствуют ротамеры. Один находящийся в обмене протон не наблюдается) δ 11,12 (c, 1H), 7,65-7,35 (м, 4H), 6,80-6,64 (м, 1H), 5,80-5,06 (м, 1H), 4,64-4,52 (м, 1H), 3,88-3,81 (м, 3H), 3,79 (с, 3H), 3,09-2,97 (м, 2H), 2,78 (с, 3H), 2,67-2,56 (м, 3H), 2,56-2,44 (м, 2H), 2,05-1,92 (м, 2H), 1,86-1,61 (м, 5H), 1,60-1,49 (м, 6H), 1,43 (с, 9H), 1,32-1,23 (м, 2H).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 721 (M+H)⁺.

Пример 81: дигидрохлорид метил [4-(2-{(2S,4R)-1-{[цис-4-(аминометил)циклогексил]карбонил}-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-4-хлор-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамата

.

Соединение, полученное в примере 80, обрабатывают, следуя методике, описанной в примере 69, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆, присутствуют ротамеры) δ 12,84 (с, 0,3H), 12,47 (с, 0,7H), 9,81-9,76 (м, 1H), 7,76-7,48 (м, 7H), 5,00 (т, 0,3H), 4,81 (т, 0,7H), 4,03-3,70 (м, 2H), 3,68 (с, 3H), 3,59-3,51 (м, 2H), 3,39-3,30 (м, 1H), 2,85 (с, 3H), 2,78-2,59 (м, 4H), 2,44-2,34 (м, 2H), 2,07-1,96 (м, 1H), 1,83-1,72 (м, 4H), 1,72-1,63 (м, 1H), 1,63-1,22 (м, 9H).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 621 (M+H)⁺.

Пример 82: 2-метил-2-пропанил {(1S)-1-[транс-4-({(2S,4R)-2-(5-{4-[(метоксикарбонил)амино]фенил}-1H-имидазол-2-ил)-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-1-пирролидинил}карбонил)циклогексил]этил}карбамат

Следуя методике, описанной в примере 8, соединение, полученное в примере 66, обрабатывают транс-4-[(1S)-1-({[(2-метил-2-пропанил)окси]карбонил}амино)этил]циклогексанкарбоновой кислотой, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, присутствуют ротамеры) δ 7,52 (ш.с, 2H), 7,37 (д, 2H), 7,15 (с, 1H), 6,63 (ш.с, 1H), 5,20 (т, 1H), 4,44-4,41 (м, 1Н), 3,92-3,80 (м, 3H), 3,78 (с, 3H), 3,60-3,49 (м, 1Н), 3,22-3,10 (м, 1H), 2,79 (с, 3H), 2,71-2,59 (м, 2H), 2,55-2,48 (м, 1H), 2,41-2,29 (м, 1H), 2,12-2,09 (м, 1Н), 2,08-1,98 (м, 1H), 1,91-1,70 (м, 6H), 1,65-1,49 (м, 4H), 1,44 (с, 9H), 1,38-1,32 (м, 2H), 1,09 (д, 3H), 1,04-1,03 (м, 1H).

Пример 83: бис(трифторацетат) метил [4-(2-{(2S,4R)-1-({транс-4-[(1S)-1-аминоэтил]циклогексил}карбонил)-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамата

.

Соединение, полученное в примере 82, обрабатывают, следуя методике, описанной в примере 9, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD, присутствуют ротамеры) δ 7,67 (с, 1Н), 7,60-7,51 (м, 4H), 5,15-5,05 (м, 1Н), 4,11-4,01 (м, 1H), 3,80-3,70 (м, 5H), 3,61-3,49 (м, 1H), 3,19-3,09 (м, 1Н), 2,82 (с, 3H), 2,80-2,65 (м, 3H), 2,62-3,50 (м, 1H), 2,35-2,20 (м, 1H), 1,99-1,80 (м, 7H), 1,61-1,39 (м, 6H), 1,26 (д, 3H), 1,24-1,14 (м, 2H).

МС с химической ионизацией при атмосферном давлении m/z 601 (M+H)⁺.

Пример 84: бис(трифторацетат) метил [4-(4-хлор-2-{(2S,4R)-1-({4-[(метиламино)метил]циклогексил}карбонил)-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамата

.

Следуя методике, описанной в примере 8, соединение, полученное в примере 67, обрабатывают транс-4-[(N-метил-{[(2-метил-2-пропанил)окси]карбонил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислотой, получая сырой амид. Затем сырой амид обрабатывают, следуя методике, описанной в примере 9, получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD, присутствуют ротамеры) δ 7,67-7,57 (м, 4H), 5,10 (дд, 1H), 4,06-4,00 (м, 1H), 3,75-3,68 (м, 5H), 3,60 (т, 1H), 2,87-2,81 (м, 6H), 2,74-2,66 (м, 8H), 2,29-2,26 (м, 2H), 2,23-1,67 (м, 5H), 1,49-1,28 (м, 4H), 1,17-0,60 (м, 3H).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 635 (M+H)⁺.

Пример 85: 2-метил-2-пропанил {(1S)-1-[транс-4-({(2S,4R)-2-(4-хлор-5-{4-[(метоксикарбонил)амино]фенил}-1H-имидазол-2-ил)-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-1-пирролидинил}карбонил)циклогексил]этил}карбамат

Следуя методике, описанной в примере 8, соединение, полученное в примере 67, обрабатывают транс-4-[(1S)-1-({[(2-метил-2-пропанил)окси]карбонил}амино)этил]циклогексанкарбоновой кислотой, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃, присутствуют ротамеры) δ 11,0 (ш.с, 1H), 7,57 (д, 2H), 7,45 (д, 2H), 6,68 (с, 1H), 5,17 (т, 1H), 4,34 (д, 1H), 3,87-3,83 (м, 3H), 3,79 (с, 3H), 3,52-3,49 (м, 1H), 3,16 (т, 1Н), 2,88 (с, 3H), 2,68-2,59 (м, 3H), 2,50-2,47 (м, 1H), 2,30-2,28 (м, 1H), 2,00-1,87 (м, 3H), 1,85-1,73 (м, 5H), 1,48-1,46 (м, 1H), 1,45 (с, 9H), 1,25-1,23 (м, 4H), 1,09 (д, 3H), 1,06-1,03 (м, 1H).

Пример 86: бис(трифторацетат) метил [4-(2-{(2S,4R)-1-({транс-4-[(1S)-1-аминоэтил]циклогексил}карбонил)-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-4-хлор-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамата

.

Соединение, полученное в примере 85, обрабатывают, следуя методике, описанной в примере 9, получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD, присутствуют ротамеры) δ 7,62 (д, 2H), 7,53 (д, 2H), 5,08-5,06 (м, 1H), 4,12-4,04 (м, 1H), 3,75 (явный с, 5H), 3,54-3,49 (м, 1H), 3,19-3,03 (м, 1H), 2,82 (с, 3H), 2,73-2,70 (м, 3H), 2,56-2,53 (м, 1H), 2,35-2,24 (м, 1H), 2,01-1,81 (м, 6H), 1,63-1,31 (м, 7H), 1,26 (д, 3H), 1,21-1,19 (м, 2H).

МС с химической ионизацией при атмосферном давлении m/z 635 (M+H)⁺.

Пример 87: бис(2-метил-2-пропанил){[4-({(2S,4R)-2-(4-хлор-5-{4-[(метоксикарбонил)амино]фенил}-1H-имидазол-2-ил)-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-1-пирролидинил}карбонил)-1-пиперазинил]метилиден}бискарбамат

Соединение, полученное в примере 67, обрабатывают соединением, полученным в примере 28, следуя методике, описанной в примере 29, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆, присутствуют ротамеры) δ 12,3 (с, 1H), 9,75 (с, 1H), 9,58 (с, 1H), 7,56 (д, 2H), 7,54 (д, 2H), 5,32-5,31 (м, 1H), 4,93 (т, 1H), 3,67 (с, 3H), 3,54-3,45 (м, 4H), 3,41-3,31 (м, 2H), 3,17-3,16 (м, 3H), 2,84 (с, 3H), 2,67-2,66 (м, 3H), 2,03-1,89 (м, 4H), 1,81-1,75 (м, 3H), 1,41 (с, 9H), 1,36 (с, 9H), 1,31-1,29 (м, 2H).

Пример 88: бис(трифторацетат) метил [4-(2-{(2S,4R)-1-[(4-карбамимидоил-1-пиперазинил)карбонил]-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-4-хлор-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамата

.

Соединение, полученное в примере 87, обрабатывают, следуя методике, описанной в примере 9, получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD, присутствуют ротамеры) δ 7,62 (д, 2H), 7,71 (д, 2H), 5,06-5,05 (м, 1Н), 3,75 (с, 3H), 3,71-3,65 (м, 2H), 3,64-3,63 (м, 4H), 3,57-3,54 (м, 5H), 2,81 (с, 3H), 2,73 (т, 2H), 2,52-2,48 (м, 1H), 1,99-1,89 (м, 4H), 1,45-1,36 (м, 4H).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 636 (M+H)⁺.

Пример 89: 2-метил-2-пропанил{[1-({(2S,4R)-2-(4-хлор-5-{4-[(метоксикарбонил)амино]фенил}-1H-имидазол-2-ил)-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-1-пирролидинил}карбонил)-4-пиперидинил]метил}карбамат

Следуя методике, описанной в примере 29, обрабатывают соединение, полученное в примере 67, 4-[({[(2-метил-2-пропанил)окси]карбонил}амино)метил]пиперидином, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, присутствуют ротамеры. Один находящийся в обмене протон не наблюдается.) δ 11,0 (с, 1H), 7,52-7,31 (м, 4H), 6,85 (с, 1H), 5,18-5,11 (м, 1Н), 4,64-4,35 (м, 1H), 3,82-3,68 (м, 7H), 3,51-3,47 (м, 1Н), 3,25 (т, 1H), 3,28-3,25 (м, 1H), 2,94-2,88 (м, 2H), 2,66 (с, 4H), 2,64-2,58 (м, 3H), 2,42-2,31 (м, 2H), 1,97-1,91 (м, 3H), 1,74-1,70 (м, 12H), 1,39-1,28 (м, 3H).

Пример 90: бис(трифторацетат) метил [4-(2-{(2S,4R)-1-{[4-(аминометил)-1-пиперидинил]карбонил}-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-4-хлор-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамата

.

Соединение, полученное в примере 89, обрабатывают, следуя методике, описанной в примере 9, получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD, присутствуют ротамеры) δ 7,61 (д, 2H), 7,53 (д, 2H), 5,05 (дд, 1H), 3,95-3,90 (м, 1H), 3,88-3,81 (м, 1H), 3,76-3,68 (м, 4H), 3,57 (т, 1H), 3,50-3,48 (м, 1H), 2,92-2,89 (м, 1H), 2,85-2,73 (м, 6H), 2,70-2,48 (м, 3H), 2,47-2,45 (м, 1H), 2,03-2,09 (м, 1Н), 1,88-1,70 (м, 4H), 1,46-1,14 (м, 7H).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 622 (M+H)⁺.

Пример 91: 4-[({(2S,4R)-1-{(2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-пропеноил}-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензойная кислота

.

Аллил 4-[({(2S,4R)-1-{(2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-пропеноил}-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензоат получают, следуя методикам, описанным в примерах 5, 9 и 8, исходя из соединения, полученного в примере 63. (Примечание: на стадии, соответствующей примеру 5, используют аллил 4-аминобензоат вместо трет-бутил 4-аминобензоата. На стадии, соответствующей примеру 8, используют (2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]акриловую кислоту вместо 1-(N,N'-бис(трет-бутоксикарбонил)карбамимидоил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.) Затем к раствору сырого аллилового сложного эфира (48 мг) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2 мг) и 1,3-диметилбарбитуровую кислоту (4 мг) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. В этой точке добавляют еще тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (3 мг) и продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 7 час. Реакционную смесь оставляют стоять в течение ночи, разбавляют смесью 1:1 диизопропилового эфира и дихлорметана (1 мл) и полученный осадок собирают фильтрованием. Полученный желтый порошок промывают дихлорметаном и сушат, получая указанное в заголовке соединение, имеющее следующие физические свойства (25 мг).

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆, присутствуют ротамеры) δ 12,69 (ш.с, 1H), 10,38 (с, 1H), 9,87 (с, 1H), 8,38 (д, 1H), 7,88 (д, 2H), 7,77 (дд, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,68 (д, 2H), 7,30 (д, 1H), 6,85 (д, 1H), 4,42 (т, 1H), 4,21 (дд, 1H), 3,62-3,50 (м, 2H), 3,37-3,25 (обс.м, 1Н), 2,86 (с, 3H), 2,75-2,62 (м, 2H), 2,45-2,37 (м, 1H), 2,14-2,01 (м, 1H), 1,88-1,77 (м, 2H), 1,53 (дд, 1H), 1,43-1,20 (м, 3H).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 628 (M+H)⁺.

Пример 92: 3-хлор-4-фтор-1-метил-1H-индол-5-карбоновая кислота

К раствору 4-фтор-1-[трис(пропан-2-ил)силил]-1H-индол-5-карбоновой кислоты (1,86 г) в дихлорметане (18 мл) и N,N-диметилформамиде (7 мл) добавляют N-хлорсукцинамид (0,741 г) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 3 час. Добавляют диметилсульфоксид (10 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 час. Дихлорметан удаляют в вакууме и реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение 7 дней. Затем реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (8 мл) и N,N-диметилформамидом (12 мл) и еще добавляют N-хлорсукцинамид (0,518 г). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 час., добавляют N-хлорсукцинамид (0,518 г) и продолжают перемешивание в течение 16 час. Еще добавляют N-хлорсукцинамид (0,518 г × 3) и реакционную смесь перемешивают еще 24 час. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток распределяют между этилацетатом и водой. Водный слой подкисляют 1M соляной кислотой (pH=1-2) и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают водой, сушат и концентрируют.

Полученный таким образом остаток растворяют в N,N-диметилформамиде (15 мл) и раствор охлаждают до 0°C. Добавляют гидрид натрия (611 мг, 63% дисперсию в масле) и реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 10 мин., затем добавляют метилйодид (1,33 мл) и реакционную смесь перемешивают еще 10 мин. до разбавления N,N-диметилформамидом (15 мл) и перемешивания в течение 40 мин. при комнатной температуре. Добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (20 мл) и распределяют реакционную смесь между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагируют этилацетатом и объединенные органические фракции промывают водой, сушат и концентрируют. Сырой продукт очищают методом колоночной хроматографии (дихлорметан, затем 20-30% этилацетат/дихлорметан), получая метил 3-хлор-4-фтор-1-метил-1H-индол-5-карбоксилат (1,04 г) в виде желтого твердого вещества.

Полученный таким образом сложный эфир растворяют в смеси тетрагидрофурана (10 мл), метанола (10 мл) и дихлорметана (3 мл). Добавляют 2M гидроксид натрия (4,31 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час. Еще добавляют 2M гидроксид натрия (4,31 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 час. Смесь концентрируют в вакууме, разбавляют водой и добавляют этилацетат. Полученную эмульсию подкисляют 1M соляной кислотой (pH=2-3) и экстрагируют этилацетатом. Объединенные этилацетатные фазы сушат и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (0,274 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 228 (M+H)⁺.

Пример 93: 4-[({(2S,4R)-1-[(3-хлор-4-фтор-1-метил-1H-индол-5-ил)карбонил]-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензойная кислота

.

Аллил 4-[({(2S,4R)-1-[(3-хлор-4-фтор-1-метил-1H-индол-5-ил)карбонил]-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензоат получают из соединения, полученного в примере 63, следуя методикам, описанным в примерах 5, 9 и 8. (Примечание: на стадии, соответствующей примеру 5, используют аллил 4-аминобензоат вместо трет-бутил 4-аминобензоата. На стадии, соответствующей примеру 8, используют кислоту, полученную в примере 92, вместо 1-(N,N'-бис(трет-бутоксикарбонил)карбамимидоил)пиперидин-4-карбоновой кислоты). Затем сырой аллиловый сложный эфир обрабатывают палладием(0), следуя методике, описанной в примере 91, получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆, присутствуют ротамеры) δ 12,74 (ш.с, 1H), 10,50 (с, 1H), 7,91 (д, 2H), 7,76 (д, 2H), 7,65 (с, 1H), 7,42 (д, 1H), 7,22 (дд, 1H), 4,61 (т, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,58-3,38 (м, 3H), 3,27 (т, 1Н), 2,80 (с, 3H), 2,65-2,55 (м, 3H), 2,09-1,98 (м, 1H), 1,82-1,73 (м, 1H), 1,62 (дд, 1H), 1,52-1,45 (м, 1H), 1,40-1,26 (м, 1Н), 1,25-1,09 (м, 2H).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 605 (M+H)⁺.

Пример 94: метил [4-(4-хлор-2-{(2S,4R)-1-{(2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-пропеноил}-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат

.

Следуя методике, описанной в примере 68, соединение, полученное в примере 67, обрабатывают (2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]акриловой кислотой, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆, присутствуют ротамеры) δ 12,80 (ш.с, 0,3H), 12,40 (ш.с, 0,7H), 9,95-9,64 (м, 2H), 8,42-6,58 (м, 8H), 7,24 (д, 0,7H), 6,97 (д, 0,3H), 6,80 (д, 0,7H), 6,67 (д, 0,3H), 5,23 (т, 0,3H), 4,86 (т, 0,7H), 4,18 (ш.т, 0,7H), 3,97 (кв, 0,3H), 3,80-2,30 (м, 12H), 2,20-1,61 (м, 3H), 1,55-0,96 (м, 3H).

МС с бомбардировкой быстрыми атомами m/z 714 (M+H)⁺.

Пример 95: метил [4-(4-хлор-2-{(2S,4R)-1-[(3-хлор-4-фтор-1-метил-1H-индол-5-ил)карбонил]-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат

.

Следуя методике, описанной в примере 68, обрабатывают соединение, полученное в примере 67, соединением, полученным в примере 92, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆, присутствуют ротамеры) δ 12,60 (с, 0,6H), 11,90 (с, 0,4H), 9,77 (с, 0,6H), 9,72 (с, 0,4H), 7,81-6,47 (м, 7H), 5,05 (т, 0,6H), 4,69 (ш.т, 0,4H), 4,14-3,19 (м, 9H), 2,87 (с, 1,8H), 2,71 (с, 1,2H), 2,70-2,28 (м, 4H), 2,18-1,66 (м, 4H), 1,59-1,01 (м, 3H).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 691 (M+H)⁺.

Пример 96: бис(трифторацетат) метил [4-(2-{(2S,4R)-1-{[4-(аминометил)циклогексил]карбонил}-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-4-хлор-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамата

.

Следуя методике, описанной в примере 68, обрабатывают соединение, полученное в примере 67, транс-4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексанкарбоновой кислотой. Затем сырой амид обрабатывают TFA, следуя методике, описанной в примере 9, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD, присутствуют ротамеры) δ 7,96-7,22 (м, 4Н), 5,27-4,50 (м, 1Н), 4,18-3,91 (м, 1Н), 3,86-3,59 (м, 5H), 3,50 (ш.т, 1H), 3,00-2,41 (м, 7H), 2,41-2,06 (м, 1H), 2,06-1,69 (м, 8H), 1,69-0,50 (м, 9H).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 621 (M+H)⁺.

Пример 97: тригидрохлорид метил [4-(2-{(2S,4S)-1-(4-карбамимидоилбензоил)-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамата

.

Соединение, полученное в примере 4, обрабатывают, следуя методикам, описанным в примерах 64, 6, 8 и 69, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. (Примечание: на стадии, соответствующей примеру 8, используют соединение, полученное в примере 18.)

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD, присутствуют ротамеры) δ 7,91 (д, 2H), 7,89 (д, 2H), 7,75 (с, 1Н), 7,65 (дд, 2H), 7,60 (дд, 2H), 5,38 (дд, 1H), 3,90-3,60 (м, 6H), 2,80 (с, 3H), 2,79-2,60 (м, 3H), 2,35-2,18 (м, 1H), 2,10-1,80 (м, 2H), 1,65-1,25 (м, 4H).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 595 (M+H)⁺.

Пример 98: тригидрохлорид метил [4-(2-{(2S,4S)-1-[(1-карбамимидоил-4-пиперидинил)карбонил]-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамата

.

Соединение, полученное в примере 4, обрабатывают, следуя методикам, описанным в примерах 64, 6, 8 и 69, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. (Примечание: на стадии, соответствующей примеру 8, используют соединение, полученное в примере 7)

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆, присутствуют ротамеры) δ 9,90 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,85 (д, 2H), 7,60 (с, 2H), 7,52-7,31 (м, 3H), 5,21 (т, 1H), 4,51-2,20 (м, 24H), 2,05-1,89 (м, 1H), 1,89-1,69 (м, 1Н), 1,57-1,25 (м, 2H).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 602 (M+H)⁺.

Пример 99: тригидрохлорид метил [4-(2-{(2S,4S)-1-[(1-карбамимидоил-4-пиперидинил)карбонил]-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}-4-хлор-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамата

.

Соединение, полученное в примере 4, обрабатывают, следуя методикам, описанным в примерах 64, 65, 6, 8 и 69, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. (Примечание: на стадии, соответствующей примеру 8, используют соединение, полученное в примере 7.)

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆, присутствуют ротамеры) δ 9,83 (с, 0,5H), 9,84 (с, 0,5H), 7,84 (д, 1H), 7,24 (д, 1Н), 7,58-7,49 (м, 2H), 7,49-7,18 (м, 4H), 5,40 (т, 0,5H), 4,93 (т, 0,5H), 4,42-2,30 (м, 24H), 1,93-0,49 (м, 4H).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 636 (M+H)⁺.

Пример 100: бис(трифторацетат) (3-хлор-4-фтор-1-метил-1H-индол-5-ил)[(2S,4S)-2-(4-хлор-5-фенил-1H-имидазол-2-ил)-4-(4-морфолинил)-1-пирролидинил]метанона

.

Соединение, полученное в примере 2, обрабатывают, следуя методикам, описанным в примерах 3, 4, 64, 65, 6 и 8, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества после очистки методом высокоэффективной жидкостной хроматографии [от 5 до 100% мобильной фазы B (0,1% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле) в подвижной фазе A (0,1% трифторуксусной кислоты в воде)]. (Примечание: на стадиях, соответствующих примерам 3, 64 и 8, используют морфолин, 2-бром-1-фенилэтан-1-он и соединение, полученное в примере 92, соответственно.)

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃, присутствуют ротамеры) δ 10,92 (явный ш.с, 3H), 7,81 (д, 1H), 7,72-7,58 (м, 1H), 7,49-7,31 (м, 3H), 7,30-6,99 (м, 3H), 6,02-5,62 (м, 1H), 4,65-4,28 (м, 1H), 4,24-3,84 (м, 6H), 3,81-3,61 (м, 3H), 3,60-2,89 (м, 6H).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 542 / 544 (M+H)⁺.

Пример 101: (2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-1-[(2S,4S)-4-(4-морфолинил)-2-(5-фенил-1H-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил]-2-пропен-1-он

.

Соединение, полученное в примере 2, обрабатывают, следуя методикам, описанным в примерах 3, 4, 64, 6 и 8, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. (Примечание: на стадиях, соответствующих примерам 3, 64 и 8, используют морфолин, 2-бром-1-фенилэтан-1-он и (2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]акриловую кислоту, соответственно.)

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃, присутствуют ротамеры) δ 8,69 (с, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,78-7,67 (м, 1Н), 7,64 (д, 1H), 7,47 (дд, 1Н), 7,43-7,28 (м, 4H), 7,26-7,19 (м, 2H), 7,04 (д, 1Н), 5,39 (дд, 1H), 4,23 (д, 1H), 3,90-3,71 (м, 6H), 3,65 (дд, 1Н), 2,97-2,81 (м, 1Н), 2,78-2,62 (м, 2H), 2,63-2,54 (м, 2H).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 531 (M+H)⁺.

Пример 102: (2E)-1-[(2S,4S)-2-(4-хлор-5-фенил-1H-имидазол-2-ил)-4-(4-морфолинил)-1-пирролидинил]-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-пропен-1-он

.

Соединение, полученное в примере 2, обрабатывают, следуя методикам, описанным в примерах 3, 4, 64, 65, 6 и 8, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. (Примечание: на стадиях, соответствующих примерам 3, 64 и 8, используют морфолин, 2-бром-1-фенилэтан-1-он и (2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]акриловую кислоту, соответственно.)

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃, присутствуют ротамеры) δ 12,60 (ш.с, 1H), 8,85 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,74-7,60 (м, 2H), 7,57 (дд, 1H), 7,49-7,38 (м, 3H), 7,38-7,20 (м, 2H), 7,10 (д, 1H), 5,32-5,21 (м, 1H), 4,25 (д, 1H), 3,96 (дд, 1H), 3,87-3,57 (м, 4H), 3,08 (ш.с, 1H), 2,90 (дд, 1H), 2,75-2,40 (м, 5H).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 565/567 (M+H)⁺.

Пример 103: бензил 3-ацетилбензоат

.

К раствору 3-ацетилбензойной кислоты (6,00 г, 0,36 моль) в ДМФА (36 мл) добавляют Na₂CO₃ (4,26 г, 0,40 моль) при 0°C и реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин. Через 10 мин. добавляют бензилбромид (4,80 мл, 0,40 моль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. Реакционную смесь разбавляют EtOAc (100 мл) и промывают H₂O (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают методом комби-флэш-хроматографии (силикагель, 40 г, 2-5% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (7,73 г, 84%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,61 (дд, 1H), 8,26 (ддд, 1H), 8,15 (ддд, 1H), 7,54 (т, 1H), 7,45-7,37 (м, 5H), 5,40 (с, 2H), 2,63 (с, 3H).

Пример 104: бензил 3-(2-бромацетил)бензоат

.

К раствору соединения, полученного в примере 103 (8,40 г, 0,33 моль), в ТГФ (160 мл) добавляют фенилтриметиламмонийтрибромид (12,40 г, 0,33 моль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. Реакционную смесь разбавляют EtOAc (100 мл) и промывают H₂O (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают методом комби-флэш-хроматографии (силикагель, 40 г, 2-3% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (7,99 г, 55%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,64 (дд, 1H), 8,31 (ддд, 1H), 8,18 (ддд, 1H), 7,58 (т, 1H), 7,47-7,36 (м, 5H), 5,40 (с, 2H), 4,47 (с, 2H).

Пример 105: бис(трифторацетат) 3-[2-[(2S,4R)-1-(1-карбамимидоилпиперидин-4-карбонил)-4-(1-метилсульфонил-4-пиперидил)пирролидин-2-ил]-1H-имидазол-5-ил]бензойной кислоты

.

Соединение, полученное в примере 63, обрабатывают, следуя методикам, описанным в примерах 64, 66, 68, 6 и 9, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. (Примечание: на стадии, соответствующей примеру 64, используют соединение, полученное в примере 104.)

¹H ЯМР (300 МГц, D₂O) δ 8,19 (с, 1Н), 7,98 (д, 1H), 7,83 (д, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,61 (т, 1H), 5,19-5,16 (м, 1H), 4,11 (т, 1H), 3,85-3,81 (м, 2H), 3,70-3,57 (м, 3H), 3,20-3,11 (м, 2H), 3,00-2,98 (м, 4H), 2,84-2,71 (м, 3H), 2,32-2,30 (м, 1H), 1,92-1,80 (м, 5H), 1,66-1,60 (м, 3H), 1,48-1,43 (м, 2H).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 570 [C₂₇H₃₇N₇O₅S-H]^-.

Пример 106: бис(трифторацетат) 3-[2-[(2S,4R)-1-[4-(аминометил)циклогексанкарбонил]-4-(1-метилсульфонил-4-пиперидил)пирролидин-2-ил]-1H-имидазол-5-ил]бензойной кислоты

.

Соединение, полученное в примере 63, обрабатывают, следуя методикам, описанным в примерах 64, 66, 68, 6 и 9, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. (Примечание: на стадиях, соответствующих примерам 64 и 68, используют соединение, полученное в примере 104, и транс-4-[({[(2-метил-2-пропанил)окси]карбонил}амино)метил]циклогексанкарбоновую кислоту, соответственно.)

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,35 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,03-7,97 (м, 2H), 7,75 (ш.с, 3H), 7,65 (т, 1H), 5,03-4,99 (м, 1H), 3,95 (т, 1Н), 3,62-3,52 (м, 2H), 3,46 (т, 1H), 2,85 (с, 3H), 2,72-2,70 (м, 4H), 2,58-2,42 (м, 1H), 2,29-2,12 (м, 1H), 1,89-1,66 (м, 7H), 1,54-0,98 (м, 9H).

МС с химической ионизацией при атмосферном давлении m/z 558 [C₂₈H₃₉N₅O₅S+H]⁺.

Пример 107: бисгидрохлорид метил N-[4-[2-[(2S,4R)-1-[4-(аминометил)циклогексанкарбонил]-4-(1-метилсульфонил-4-пиперидил)пирролидин-2-ил]-1H-имидазол-5-ил]фенил]карбамата

.

Следуя методике, описанной в примере 68, обрабатывают соединение, полученное в примере 66, транс-4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексанкарбоновой кислотой. Затем сырой амид обрабатывают, следуя методике, описанной в примере 69, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆, присутствуют ротамеры) δ 12,04 (ш.с, 0,4H), 9,93 (ш.с, 0,6H), 7,84-7,78 (м, 7H), 7,57-7,52 (м, 2H), 5,11-5,00 (м, 0,62H), 3,93-3,86 (м, 0,69H), 3,71-3,68 (м, 1H), 3,68 (с, 3H), 3,61-3,53 (м, 2H), 3,52-3,44 (м, 1H), 2,85 (с, 3H), 2,69-2,60 (м, 4H), 2,18-2,09 (м, 1H), 1,95-1,89 (м, 2H), 1,82-1,74 (м, 5H), 1,55-1,42 (м, 2H), 1,36-1,18 (м, 5H), 1,06-0,98 (м, 3H).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 585 [C₂₉H₄₂N₆O₅S-H]^-.

Пример 108: бензил N-[5-(2-бромацетил)-2-пиридил]карбамат

.

Бензил N-(5-ацетил-2-пиридил)карбамат обрабатывают, следуя методике, описанной в примере 103, получая указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆, присутствуют ротамеры) δ 10,93-10,68 (м, 1H), 8,99-8,78 (м, 1H), 8,41-8,19 (м, 1Н), 8,05-7,89 (м, 1H), 7,48-7,25 (м, 5H), 5,21 (с, 2H), 4,93-4,83 (м, 1,5H), 4,77-4,67 (м, 0,5H).

Пример 109: три(трифторацетат) 4-[(2S,4R)-2-[5-(6-амино-3-пиридил)-1H-имидазол-2-ил]-4-(1-метилсульфонил-4-пиперидил)пирролидин-1-карбонил]пиперидин-1-карбоксамидина

.

Соединение, полученное в примере 63, обрабатывают, следуя методикам, описанным в примерах 64, 66, 68 и 9, получая указанное в заголовке соединение в виде белого полутвердого вещества. (Примечание: на стадии, соответствующей примеру 64, используют соединение, полученное в примере 108.)

¹H ЯМР (400 МГц, D₂O) δ 8,07 (с, 1Н), 8,04 (д, 1H), 7,57 (с, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 5,12 (т, 1Н), 4,07 (т, 1H), 3,80 (д, 2H), 3,64 (д, 2H), 3,53 (т, 1H), 3,10 (т, 2H), 2,99-2,23 (м, 1H), 2,91 (с, 3H), 2,82-2,62 (м, 3H), 2,33-2,19 (м, 1H), 1,91-1,73 (м, 5H), 1,60-1,44 (м, 3H), 1,44-1,27 (м, 2H).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 544 [C₂₅H₃₇N₉O₃S+H]⁺.

Пример 110: гидрохлорид 4-[({(2S,4R)-1-[(1-карбамимидоил-4-пиперидин)карбонил]-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензойной кислоты

.

Соединение, полученное в примере 63, обрабатывают, следуя методикам, описанным в примерах 5, 66, 68 и 69, получая указанное в заголовке соединение в виде белого порошка.

¹H ЯМР (CD₃OD, 400 МГц) δ 7,99 (д, 2H), 7,58 (д, 2H), 4,47-4,41 (м, 1H), 4,02 (т, 1H), 3,90-3,79 (м, 2H), 3,69-3,61 (м, 2H), 3,36 (т, 1H), 3,23-3,08 (м, 2H), 2,94 (с, 4H), 2,82-2,69 (м, 2H), 2,61-2,49 (м, 1H), 2,09-2,22 (м, 1H), 1,98-1,74 (м, 4H), 1,72-1,56 (м, 3H) 1,51-1,25 (м, 3H).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 549 [C₂₅H₃₆N₆O₆S+H]⁺.

Пример 111: гидрохлорид 4-[({(2S,4R)-1-(4-карбамимидоилбензоил)-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензойной кислоты

.

Соединение, полученное в примере 63, обрабатывают, следуя методикам, описанным в примерах 5, 66, 68 и 69, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. (Примечание: на стадии, соответствующей примеру 68, используют соединение, полученное в примере 18.)

¹H ЯМР (CD₃OD, 400 МГц) δ 7,98 (д, 2H), 7,91-7,85 (м, 4H), 7,75 (д, 2H), 4,77-4,69 (м, 1H), 3,77-3,60 (м, 3H), 3,51 (т, 1H), 2,79 (с, 3H), 2,75-2,60 (м, 3H), 2,17-2,07 (м, 1H), 1,92-1,85 (м, 1H), 1,84-1,73 (м, 1H), 1,64-1,56 (м, 1Н), 1,49-1,22 (м, 3H).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 542 [C₂₆H₃₁N₅O₆S+H]⁺.

Пример 112: бензил 4-[({(2S,4S)-1-(4-{N'-[(бензилокси)карбонил]карбамимидоил}бензоил)-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензоат

.

Соединение, полученное в примере 19, обрабатывают, следуя методикам, описанным в примерах 69, 2 и 22, получая указанное в заголовке соединение в виде белого порошка.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,49 (с, 1H), 9,17 (ш.с, 2H), 8,03 (д, 2H), 7,95 (д, 2H), 7,76 (д, 2H), 7,66 (д, 2H), 7,49-7,24 (м, 10H), 5,31 (с, 2H), 5,10 (с, 2H), 4,62 (дд, 2H), 3,69-3,59 (м, 1H), 3,53 (т,, 1Н), 3,14-2,88 (м, 5H), 2,83 (с, 3H), 2,64-2,31 (м, 4Н), 1,85-1,63 (м, 1Н).

Пример 113: бис(трифторацетат) этил 4-[({(2S,4S)-1-(4-карбамимидоилбензоил)-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензоата

.

К перемешиваемому раствору соединения, полученного в примере 20 (500 мг), в этаноле (25 мл) добавляют концентрированную серную кислоту (20 капель) при 0°C. Полученную смесь перемешивают при 60°C в течение 44 час., после чего смесь концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают методом препаративной ВЭЖХ (0,1% TFA, содержащая градиент CH₃CN-H₂O), получая указанное в заголовке соединение (307 мг).

¹H ЯМР (300 МГц, D₂O, присутствуют ротамеры) δ 8,07 (д, 1H), 7,97-7,93 (м, 2H), 7,86-7,77 (м, 2H), 7,69-7,65 (м, 2H), 7,22 (м, 1H), 4,90-4,35 (м, 3H), 4,12-3,75 (м, 3H), 3,60-3,13 (м, 8H), 3,09-2,97 (м, 4H), 2,31 (м, 1Н), 1,44-1,34 (м, 3H).

МС с бомбардировкой быстрыми атомами m/z 571 (M+H)⁺.

Пример 114: бензил 4-[({(2S,4S)-1-(4-цианобензоил)-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензоат

.

Соединение, полученное в примере 4, обрабатывают, следуя методикам, описанным в примерах 5, 6 и 8, получая указанное в заголовке соединение, имеющее следующие физические свойства. (Примечание: на стадиях, соответствующих примерам 5 и 8, используют бензил 4-аминобензоат и 4-цианобензойную кислоту, соответственно.)

ТСХ: Rf 0,57 (5% метанол в этилацетате).

Пример 115: бензил 4-[({(2S,4S)-1-[4-(N'-гидроксикарбамимидоил)бензоил]-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензоат

.

К перемешиваемому раствору соединения, полученного в примере 114 (1,04 г), в N,N-диметилформамиде (8 мл) добавляют фосфат калия (550 мг) и гидроксиламин гидрохлорид (225 мг) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивают при 70°C в течение 21 час., после чего смесь разбавляют дихлорметаном (20 мл). Нерастворимые материалы удаляют фильтрованием. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают методом колоночной хроматографии (силикагель, 0-15% метанол/этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (384 мг).

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆, присутствуют ротамеры) δ 10,05 (ш.с, 1Н), 9,77 (с, 1H), 7,97-7,94 (м, 2H), 7,78-7,73 (м, 4H), 7,59-7,56 (м, 2H), 7,47-7,26 (м, 5H), 5,88 (ш.с, 2H), 5,31 (с, 2H), 4,61 (м, 1Н), 3,67-3,52 (м, 2H), 3,12-3,00 (м, 4H), 2,95-2,72 (м, 5H), 2,62-2,34 (м, 4H), 1,76 (м, 1H).

МС с ионизацией при электрораспылении m/z 649 (M+H)⁺.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ АКТИВНОСТИ

Соединения по настоящему изобретению обладают активностью по ингибированию фактора XIa, например, такой эффект соединений по настоящему изобретению подтверждается следующими тестами.

Все процедуры выполняют по обычно применяемым методикам на базисе основных биологических способов. Кроме того, способ определения по настоящему изобретению модифицирован для повышения точности и/или чувствительности определения с целью оценки соединения по настоящему изобретению. Подробный экспериментальный способ приведен далее.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ СПОСОБ

(1) In Vitro исследование

Оценивают ингибирующие активности соединений по настоящему изобретению относительно фактора XIa, Xa, XIIa, IXa, VIIa, калликреина плазмы или тромбина, используя подходящие очищенные протеазы и синтетические субстраты. Степень гидролиза хромогенного субстрата соответствующей протеазой определяют непрерывно при 405 нм.

Ингибирующую активность относительно каждого фермента рассчитывают как % ингибирования, применяя описанное ниже уравнение.

% Ингибирования = [[(степень без соединения)-(степень с соединением)]/(степень без соединения)]×100%.

Каждое значение концентрации полумаксимального ингибирования (IC₅₀) определяют, строя график концентрации соединения по изобретению относительно % ингибирования.

(1-1) Ферментативная активность фактора XIa

Определяют активность человеческого фактора XIa (Haematologic Technologies Inc.) при концентрации фермента 0,1 Ед/мл в 150 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 1 мг/мл PEG6000, 50 мМ HEPES-NaOH (pH 7,4) с 300 мкМ S-2366 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA, Chromogenix).

(1-2) Ферментативная активность калликреина плазмы

Определяют активность человеческого калликреина плазмы (Enzyme Research Laboratories Ltd) при концентрации фермента 0,605 мЕд/мл в 200 мМ NaCl, 5 мг/мл PEG6000, 100 мМ фосфат-NaOH (pH7,4) с 150 мкМ S-2302 (H-D-Pro-Phe-Arg-pNA, Chromogenix).

(1-3) Ферментативная активность фактора Xa и тромбина

Определяют активности человеческого фактора Xa (American Diagnostica Inc.) и человеческого тромбина (Sigma) при концентрациях фермента 0,18 Ед/мл и 0,12 Ед/мл, соответственно, в одном и том же буфере, содержащем 150 мМ NaCl, 2 мг/мл PEG6000, 50 мМ Трис-HCl (pH7,4), за исключением того, что взаимодействия начинают при 300 мкМ S-2222 (фенил-Ile-Glu-Gly-Arg-pNA, Chromogenix) и 300 мкМ S-2366, соответственно.

(1-4) Ферментативная активность фактора XIIa

Определяют активность человеческого фактора α-XIIa (Enzyme Research Laboratories Ltd) при концентрации фермента 0,17 Ед/мл в 150 мМ NaCl, 50 мМ Трис-HCl (pH7,4) с 300 мкМ S-2302 (Pro-Phe-Arg-pNA, Chromogenix).

(1-5) Ферментативная активность фактора IXa

Определяют активность человеческого фактора IXa (American Diagnostica Inc.) при концентрации фермента 13 Ед/мл в 100 мМ NaCl, 5 мМ CaCl₂, 30% этиленгликоле, 50 мМ Трис-HCl (pH7,4) с 3 мМ Pefachrome IXa 3960 (Leu-Ph'Gly-Arg-pNA, Pentapharm).

(1-6) Ферментативная активность фактора VIIa

Определяют активность человеческого фактора VIIa, используя рекомбинантный человеческий фактор VIIa (American Diagnostica Inc.) в присутствии рекомбинантного человеческого тканевого фактора, который получают согласно способу, описанному в литературе (Protein expression and purification, 3, 453-460 (1992) в буфере, содержащем 150 мМ NaCl, 5 мМ CaCl₂, 0,5 мг/мл PEG6000, 50 мМ HEPES-NaCl (pH7,4) с 3 мМ S-2288 (Ile-Pro-Arg-pNA, Chromogenix).

(1-7) Определение APTT, PT

Определяют активированное парциальное тромбопластиновое время (APTT) и протромбиновое время (PT), используя автоматический анализатор коагуляции (CA-1500, Sysmex Corporation). Для измерения APTT или PT стандартную человеческую плазму (Siemens Healthcare Diagnostics GmbH) смешивают с каждым разведением соединения, затем автоматически добавляют APTT реагент (Siemens Healthcare Diagnostics GmbH) и 0,02 M хлорид кальция или PT реагент (Siemens Healthcare Diagnostics GmbH) для начала образования сгустка крови. Антикоагулянтные активности (APTT2 или PT2) соединений по изобретению выражают как концентрации, необходимые для увеличения в два раза времени свертывания в носителе (1% ДМСО). APTT2 или PT2 определяют, строя график концентрации соединения по изобретению относительно кратности увеличения времени свертывания.

Соединения по настоящему изобретению тестировали в описанном выше исследовании фактора XIa, обнаружено, что они обладают хорошей ингибирующей активностью фактора XIa, а также хорошей селективностью относительно других серинпротеаз плазмы. В приведенной ниже таблице 1 дан список значений IC₅₀ фактора XIa, тромбина и FXa, измеренных для следующих примеров.

Таким образом, результаты показывают, что соединения по настоящему изобретению обладают ингибирующей активностью относительно фактора XIa, а также высокой селективностью относительно других серинпротеаз плазмы.

Кроме того, применяя следующие экспериментальные способы, можно определить хорошую пероральную биодоступность соединений по настоящему изобретению.

(2-1) Фармакокинетическое (PK) исследование на крысах

Голодающим самцам Crj:CD (SD) крыс вводят через зонд каждое соединение по настоящему изобретению в растворе 20% Wellsolve (Celeste) как разовую пероральную дозу 3 мг/кг. Отбирают образцы крови из яремной вены в шприцы, содержащие 3,2% цитрат натрия (объемное соотношение кровь:антикоагулянт=9:1) или гепаринизированные шприцы через 0,5, 1, 3, 7 ч после перорального введения. Плазму получают центрифугированием и хранят при -20°C до проведения определений концентрации в плазме.

Для определения концентраций соединений по настоящему изобретению в плазме из образцов плазмы извлекают белки при помощи ацетонитрила, затем выпаривают ацетонитрил досуха. Далее образец восстанавливают в подвижной фазе и анализируют методом ЖХ/МС/МС. Используют аналитическую колонку (Shim-pack XR-ODSII, 2,0 мм×75 мм, 2,2 мкм) и мобильную фазу (0,1 муравьиная кислота в воде и 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле, скорость потока 0,5 мл/мин). Систему применяют способом мониторинга множественных реакций (MRM) при детектировании положительных ионов.

(2-2) Фармакокинетическое (PK) исследование на крысах соединения, которое имеет функциональную группу (например, сложноэфирную группу, замещенную амидиновую группу, замещенную гуанидиновую группу и т.д.)

Голодающим самцам Crj:CD (SD) крыс вводят через зонд каждое соединение по настоящему изобретению в растворе 20% Wellsolve (Celeste) как разовую пероральную дозу 3 мг/кг. Отбирают образцы крови из яремной вены в шприцы, обработанные смесью гепарин-диизопропилфторфосфат (500:1) через 0,5, 1, 3, 7 ч после перорального введения. Плазму получают центрифугированием и хранят при -20°C до определения концентрации в плазме.

Для определения концентраций соединений по настоящему изобретению в плазме из образцов плазмы извлекают белки при помощи ацетонитрила, затем выпаривают ацетонитрил досуха. Далее образец восстанавливают в подвижной фазе и анализируют методом ЖХ/МС/МС. Используют аналитическую колонку (Shim-pack XR-ODSII, 2,0 мм×75 мм, 2,2 мкм) и мобильную фазу (0,1% муравьиная кислота в воде и 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле, скорость потока 0,5 мл/мин). Систему применяют способом мониторинга множественных реакций (MRM) при детектировании положительных ионов.

Дополнительно можно определить ферментативный гидролиз функциональной группы (например, сложноэфирной группы, замещенной амидиновой группы, замещенной гуанидиновой группы и т.д.) в соединении по настоящему изобретению, применяя следующие экспериментальные способы.

(3-1) Анализ ферментативного гидролиза функциональной группы (например, сложноэфирной группы, замещенной амидиновой группы, замещенной гуанидиновой группы и т.д.) в соединениях по настоящему изобретению, используя гепатоциты, полученные от разных биологических видов (крыса, собака, обезьяна, человек)

Типичную процедуру исследования проводят, используя криоконсервированные гепатоциты, полученные от разных биологических видов. Смесь гепатоцитов, буфера (pH 7,4) и каждого тестового соединения инкубируют. Конечная концентрация тестового соединения обычно составляет 100 нг/мл при обычной плотности клеток 1000000 клеток/мл для всех видов. Инкубацию проводят при 37°C с временными точками через 120 мин. Прекращение взаимодействия осуществляют, добавляя аликвоту смеси гепатоцит/тестовое соединение к смеси ацетонитрил/этанол (7/3), что вызывает осаждение белка, с последующим центрифугированием. Далее образец разбавляют дистиллированной водой и анализируют методом ЖХ/МС/МС. Используют аналитическую колонку (Shim-pack XR-ODSII, 2,0 мм×75 мм, 2,2 мкм) и мобильную фазу (0,1% муравьиная кислота в воде и 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле, скорость потока 0,5 мл/мин). Систему применяют способом мониторинга множественных реакций (MRM) при детектировании положительных ионов.

(3-2) Анализ ферментативного гидролиза функциональной группы (например, сложноэфирной группы, замещенной амидиновой группы, замещенной гуанидиновой группы и т.д.) в соединениях по настоящему изобретению, используя кровь от разных биологических видов (крыса, собака, обезьяна, человек).

Каждое соединение по настоящему изобретению в виде раствора в ацетонитриле инкубируют в крови от разных биологических видов. Инкубацию обычно проводят при концентрации тестового соединения 100 нг/мл и 37°C, с временными точками через 60 мин. Взаимодействие прекращают, добавляя аликвоту смеси кровь/тестовое соединение к смеси ацетонитрил/этанол (7/3), что вызывает осаждение белка, с последующим центрифугированием. Далее образец разбавляют дистиллированной водой и анализируют методом ЖХ/МС/МС. Используют аналитическую колонку (Shim-pack XR-ODSII, 2,0 мм×75 мм, 2,2 мкм) и мобильную фазу (0,1% муравьиная кислота в воде и 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле, скорость потока 0,5 мл/мин). Систему применяют способом мониторинга множественных реакций (MRM) при детектировании положительных ионов.

Пример получения 1

Следующие компоненты смешивают обычным способом и таблетируют, получая 10000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг активного ингредиента.

- Метил [4-(4-хлор-2-{(2S,4R)-1-{(2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-пропеноил}-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат 100 г.

- Карбоксиметилцеллюлоза кальций (разрыхляющий агент) 20 г.

- Стеарат магния (лубрикант) 10 г.

- Микрокристаллическая целлюлоза 870 г.

Пример получения 2

Следующие компоненты смешивают обычным способом. Раствор стерилизуют обычным образом, фильтруют через пылеудаляющее устройство, помещают порции по 5 мл в ампулы и стерилизуют в автоклаве, получая 10000 ампул, каждая из которых содержит 20 мг активного ингредиента.

- Метил [4-(4-хлор-2-{(2S,4R)-1-{(2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-пропеноил}-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат 200 г.

- Маннит 20 г.

- Дистиллированная вода 50 л.

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

Соединения по настоящему изобретению, представленные формулой (I), действуют как сильные и селективные ингибиторы фактора XIa без побочных эффектов, таких как кровотечение. В частности, соединения по настоящему изобретению действуют как ингибиторы фактора XIa. Таким образом, соединения по настоящему изобретению пригодны для профилактики и/или лечения тромбоэмболических заболеваний, например артериальных сердечно-сосудистых тромбоэмболических нарушений, венозных сердечно-сосудистых тромбоэмболических нарушений, артериальных цереброваскулярных тромбоэмболических нарушений, венозных цереброваскулярных тромбоэмболических нарушений и тромбоэмболических нарушений в сердечных камерах или в периферическом кровообращении. Следовательно, соединение по настоящему изобретению пригодно в качестве лекарственного средства.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), их фармацевтически приемлемым солям, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения. Соединения общей формулы (I) являются ингибиторами фактора XIa и пригодны для профилактики и/или лечения тромбоэмболических заболеваний. 5 н. и 17 з.п. ф-лы, 1 табл., 115 пр.

1. Соединение, представленное формулой (I)

где Сус А обозначает С3-С8 циклоалкил, (5-10)-членный гетероциклоалкил, С6-С10 арил или (5-10)-членный гетероарил;

Сус В обозначает (5-10)-членный гетероциклоалкил, С6-С10 арил или (5-10)-членный гетероарил;

Сус С обозначает (5-10)-членный гетероциклоалкил;

все R¹ могут быть одинаковыми или разными и каждый обозначает (1) -C(=NH)NH₂, (2) (5-10)-членный гетероарил, (3) NH-C(=NH)NH₂, (4) С1-4 алкил, (5) -С1-4 алкилен-NH₂, (6) CN, (7) атом галогена или (8) -R¹⁰-С(=NR¹¹)NR¹²R¹³;

где R¹⁰ обозначает (1) связь;

R¹¹, R¹² и R¹³ каждый независимо обозначает (1) атом галогена, (2) ОН, (3) -COO-R¹⁵ при условии, что R¹¹, R¹² и R¹³ все одновременно не представляют собой атом водорода;

где R¹⁵ обозначает С1-4 алкил, который замещен 1-5 группами, выбранными из С6-С10 арила;

t равно целому числу от 0 до 6;

все R² могут быть одинаковыми или разными и каждый обозначает (1) -СООН, (2) -СОО-С1-4 алкил, (3) -NH₂, (4) -NH-C1-4 алкил, (5) -NHCOO-C1-4 алкил, (6) атом галогена, (7) -SO₂-C1-4 алкил, (8) оксо, (9) С1-4 алкокси, или (10) -СОО-С1-4 алкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из С6-С10 арила;

m равно целому числу от 0 до 6;

все R³ могут быть одинаковыми или разными и каждый обозначает (1) -SO₂-R⁶-R⁷, (2) оксо, (3) -СО-С1-4 алкил, (4) -СО-NH₂, (5) -SO₂-NH₂ или (6) -СОО-С1-4 алкил;

n равно целому числу от 0 до 6;

R⁶ обозначает (1) связь;

R⁷ обозначает (1) С1-4 алкил, (2) Сус D;

где Сус D обозначает С3-С8 циклоалкил, С6-С10 арил;

R⁴ обозначает (1) связь, (2) С1-4 алкилен;

R⁵ обозначает (1) -CONH-, (2) Сус Е или (3) Сус Е, замещенный 1-5 R⁹;

где Сус Е обозначает (5-10)-членный гетероарил и

R⁹ каждый обозначает атом галогена;

где в каждом случае, независимо, (5-10)-членный гетероциклоалкил относится к (5-10)-членному моно- или би-неароматическому гетероциклическому кольцу, имеющему от 1 до 4 атомов азота, 1 или 2 атома кислорода и/или 1 или 2 атома серы в качестве гетероатомов,

(5-10)-членный гетероарил относится к (5-10)-членному моно- или би-ароматическому гетероциклическому кольцу, имеющему 1 до 4 атомов азота, 1 или 2 атома кислорода и/или 1 или 2 атома серы в качестве гетероатомов;

и его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п. 1, где соединение, представленное формулой (I), является соединением, представленным формулой (I-А)

где все символы имеют такие же значения, как описано в п. 1.

3. Соединение по п. 2, где соединение, представленное формулой (I-A), является соединением, представленным формулой (I-A-1)

где tA равно целому числу от 0 до 5 и

другие символы имеют такие же значения, как описано в п. 1.

4. Соединение по п. 1, где соединение, представленное формулой (I), является соединением, представленным формулой (I-В)

где р равно целому числу от 0 до 5 и

другие символы имеют такие же значения, как описано в п. 1.

5. Соединение по п. 4, где соединение, представленное формулой (I-B), является соединением, представленным формулой (I-B-1)

6. Соединение по п. 4 или 5, где Сус Е обозначает имидазолил.

7. Соединение по п. 1, где Сус А обозначает С3-С6 циклоалкил, С6-С10 арил или (5-6)-членный гетероциклоалкил.

8. Соединение по п. 7, где Сус А обозначает циклогексил, фенил, пиперидинил или пиперазинил.

9. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где Сус В обозначает С6-С10 арил или (5-6)-членный гетероарил.

10. Соединение по п. 9, где Сус В обозначает фенил или пиридил.

11. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где Сус С обозначает пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил.

12. Соединение по любому из пп. 1-11, где -Сус C-(R³)_n обозначает

или ,

где nB равно целому числу от 0 до 5; стрелка обозначает положение связывания и

другие символы имеют такие же значения, как описано в п. 1.

13. Соединение по п. 12, где -Сус C-(R³)_n обозначает

или ,

где стрелка обозначает положение связывания и

другие символы имеют такие же значения, как описано в п. 1.

14. Соединение по п. 1, где соединение выбрано из группы, состоящей из:

(1) 4-[({(2S,4S)-1-[(1-карбамимидоил-4-пиперидинил)карбонил]-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензойной кислоты,

(2) 4-[({(2S,4S)-1-(4-карбамимидоилбензоил)-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензойной кислоты,

(3) 4-({[(2S,4S)-1-{(2Е)-3-[5-хлор-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил]-2-пропеноил}-4-(4-морфолинил)-2-пирролидинил]карбонил}амино)бензойной кислоты,

(4) (2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-хлор-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил]-2-пропеноил}-N-фенил-4-[4-(фенилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинкарбоксамида,

(5) (2S,4S)-N-(1Н-бензотриазол-6-ил)-1-{(2Е)-3-[5-хлор-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил]-2-пропеноил}-4-(4-морфолинил)-2-пирролидинкарбоксамида,

(6) 4-[({(2S,4S)-1-{[транс-4-(аминометил)циклогексил]карбонил}-4-[4-(циклопропилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензойной кислоты,

(7) (2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-хлор-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил]-2-пропеноил}-4-[(3S)-3-метил-4-сульфамоил-1-пиперазинил]-N-фенил-2-пирролидинкарбоксамида,

(8) метил[4-(2-{(2S,4R)-1-[(1-карбамимидоил-4-пиперидинил)карбонил]-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-1Н-имидазол-5-ил)фенил]карбамата,

(9) метил[4-(2-{(2S,4R)-1-(4-карбамимидоилбензоил)-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-1Н-имидазол-5-ил)фенил]карбамата,

(10) метил[4-(2-{(2S,4R)-1-(4-карбамимидамидобензоил)-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-4-хлор-1Н-имидазол-5-ил)фенил]карбамата,

(11) метил[4-(2-{(2S,4R)-1-({транс-4-[(1S)-1-аминоэтил]циклогексил}карбонил)-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-4-хлор-1Н-имидазол-5-ил)фенил]карбамата,

(12) метил[4-(2-{(2S,4R)-1-[(4-карбамимидоил-1-пиперазинил)карбонил]-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-4-хлор-1Н-имидазол-5-ил)фенил]карбамата,

(13) 4-[({(2S,4R)-1-[(3-хлор-4-фтор-1-метил-1Н-индол-5-ил)карбонил]-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензойной кислоты,

(14) метил[4-(4-хлор-2-{(2S,4R)-1-{(2Е)-3-[5-хлор-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил]-2-пропеноил}-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-1Н-имидазол-5-ил)фенил]карбамата,

(15) метил[4-(2-{(2S,4R)-1-{[4-(аминометил)циклогексил]карбонил}-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-4-хлор-1Н-имидазол-5-ил)фенил]карбамата,

(16) метил[4-(2-{(2S,4S)-1-[(1-карбамимидоил-4-пиперидинил)карбонил]-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}-1Н-имидазол-5-ил)фенил]карбамата,

(17) метил[4-(2-{(2S,4R)-1-[(1-карбамимидоил-4-пиперидинил)карбонил]-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-4-хлор-1Н-имидазол-5-ил)фенил]карбамата,

(18) метил[4-(2-{(2S,4R)-1-(4-карбамимидоилбензоил)-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-4-хлор-1Н-имидазол-5-ил)фенил]карбамата,

(19) метил[4-(2-{(2S,4S)-1-(4-карбамимидоилбензоил)-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}-1Н-имидазол-5-ил)фенил]карбамата,

(20) метил[4-(2-{(2S,4S)-1-[(1-карбамимидоил-4-пиперидинил)карбонил]-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}-4-хлор-1Н-имидазол-5-ил)фенил]карбамата и

(21) 4-[({(2S,4R)-1-(4-карбамимидоилбензоил)-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензойной кислоты.

15. Фармацевтическая композиция, которая является ингибитором фактора XIa, содержащая соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемую соль.

16. Фармацевтическая композиция по п. 15, которая является средством для лечения или профилактики тромбоэмболического заболевания.

17. Соединение по п. 1, предназначенное для лечения или профилактики тромбоэмболического заболевания.

18. Соединение по п. 17, где тромбоэмболическое заболевание выбрано из группы, состоящей из: артериального сердечно-сосудистого тромбоэмболического нарушения, венозного сердечно-сосудистого тромбоэмболического нарушения, артериального цереброваскулярного тромбоэмболического нарушения, венозного цереброваскулярного тромбоэмболического нарушения и тромбоэмболического нарушения в сердечных камерах или в периферическом кровообращении.

19. Соединение по п. 18, где тромбоэмболическое заболевание выбрано из следующих: диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия (DIC), сепсис, стенокардия, нестабильная стенокардия, острый коронарный синдром, заболевание коронарных артерий, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, внезапная ишемическая смерть, преходящее ишемическое нарушение мозгового кровообращения, инсульт, острый инсульт, атеротромбоз, атеросклероз, окклюзионная болезнь периферических артерий, венозный тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит, артериальная эмболия, артериальный коронарный тромбоз, церебральный тромбоз, артериальный церебральный тромбоз, церебральная эмболия, кардиогенная эмболия, почечная эмболия, тромбоз воротной вены, эмболия сосудов легких, легочный инфильтрат, эмболия печени, эмболия брыжеечной артерии и/или вены, окклюзия ретинальных вен и/или артерий, системная эмболия, антифосфолипидный синдром, тромбоз в результате операции аортокоронарного шунтирования и тромбоз в результате медицинской имплантации органов, устройств или медицинских процедур, при которых на кровь воздействует искусственная поверхность, что промотирует тромбоз.

20. Способ лечения пациента, страдающего от или восприимчивого к тромбоэмболическому заболеванию, причем указанный способ включает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п. 1.

21. Применение соединения по п. 1 в производстве лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики тромбоэмболического заболевания.

22. 4-[({(2S,4S)-1-(4-Карбамимидоилбензоил)-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензойная кислота или ее соль.