ПЕРОРАЛЬНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ КАРБАМАТНОЕ СОЕДИНЕНИЕ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2024 года по МПК A61K9/14 A61K31/27 A61K47/00 A61P25/00 

Область техники

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для перорального введения, включающей карбаматное соединение следующей формулы 1, его изомер или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат в качестве активного ингредиента, и способу ее получения:

[Формула 1]

гле,

R₁, R₂, A₁ и A₂ имеют значения такие, как определено в настоящем документе.

Уровень техники

Карбаматное соединение (арил-2-тетразолилэтиловый эфир карбаминовой кислоты), представленное следующей формулой 1, и способ его получения подробно описаны в международных патентных публикациях No. WO 2006/112685 A1, WO 2010/150946 A1 и 2011/046380 A2, которые включены в настоящий документ в качестве ссылки:

[Формула 1]

где R₁ и R₂ каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C₁-C₈ перфторалкила, C₁-C₈ алкила, C₁-C₈ тиоалкокси и C₁-C₈ алкокси; и один из A₁ и A₂ представляет собой CH, а другой представляет собой N.

Конкретным примером карбаматного соединения формулы 1 может быть карбаматное соединение следующей формулы 2 ((R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил-этиловый эфир карбаминовой кислоты):

[Формула 2]

Карбаматное соединение формулы 2 известно как эффективное противоэпилептическое лекарственное средство, используемое при заболеваниях центральной нервной системы, но исследования специфической лекарственной формы для перорального введения для ее применения в организме человека не были раскрыты. Для того, чтобы лекарственные средства могли быть использованы в организме человека, разработка лекарственной формы имеет важное значение. Чтобы быть эффективными в качестве лекарственных средств, требуются специфические лекарственные формы, такие как таблетки, капсулы, инъекции и мази.

В случае получения фармакологической активности путем введения указанного соединения требуется, чтобы эффект проявлялся быстро, и оно должен быть пригодным для обеспечения однородной концентрации активного ингредиента в крови путем повторного введения в течение длительного периода лечения. Для получения быстрого эффекта может быть подходящим инъекционный препарат, но существует недостаток, заключающийся в том, что применение ограничено из-за способа введения. Таким образом, существует повышенная потребность в разработке новой твердой пероральной лекарственной формы для достижения этой цели.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Техническая задача

Растворимость (от 1,8 до 2,0 мг/мл) карбаматного соединения формулы 1 в интервале рН in vivo (pH 1,2-6,8) не ограничивает абсорбцию таблеток, имеющих активный ингредиент от 12,5 до 400 мг (BCS; Amidon, G.L. et al., Pharmaceutical research, 12: 413-420 (1995)). Кроме того, исходя из вышеуказанной дозы, ожидается, что размер частиц соединения не окажет значительного эффекта на однородность единиц дозирования. Скорее, микронизация не рекомендуется для целей однородности единиц дозирования, поскольку она напрямую влияет на текучесть и стабильность активного фармацевтического ингредиента, тем самым влияя на однородность и содержание.

Однако авторы настоящего изобретения обнаружили, что скорость растворения карбаматного соединения формулы 1 является переменной, несмотря на его высокую растворимость. Скорость растворения лекарственной формы является необходимым условием для быстрого и стойкого терапевтического эффекта и контроля качества. Кроме того, если скорость растворения непостоянна, это может вызвать проблемы при контроле качества лекарственной формы. Поэтому авторы настоящего изобретения провели повторные исследования для решения таких проблем.

Между тем, как правило, микронизация частиц не применяется, поскольку она может напрямую влиять на сыпучесть и стабильность лекарственных средств, тем самым влияя на однородность и состав лекарственных форм. Однако в результате повторных исследований авторы настоящего изобретения разработали лекарственную форму, которая может устойчиво достигать отличной скорости растворения за счет регулирования среднего размера частиц карбаматного соединения формулы 1, включенного в нее путем микронизации. То есть настоящее изобретение является неожиданным, поскольку специалисту в данной области было бы нелегко предположить, что скорость растворения карбаматного соединения формулы 1 можно регулировать путем микронизации.

Соответственно, целью настоящего изобретения является предоставление фармацевтической композиции для перорального введения, включающей карбаматное соединение формулы 1, его изомер или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат в качестве активного ингредиента, и способ его получения.

Решение задачи

В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция для перорального введения, включающая частицы карбаматного соединения следующей формулы 1, его изомера или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата в качестве активного ингредиента; и фармацевтически приемлемый носитель; где диаметр частицы d(0.9) частиц активного ингредиента составляет менее 300 мкм:

[Формула 1]

где

R₁ и R₂ каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C₁-C₈ перфторалкила, C₁-C₈ алкила, C₁-C₈ тиоалкокси и C₁-C₈ алкокси; и

один из A₁ и A₂ представляет собой CH, а другой представляет собой N.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предлагается способ получения фармацевтической композиции для перорального введения, включающий стадию смешивания частиц карбаматного соединения вышеуказанной формулы 1, его изомера или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата в качестве активного ингредиента с фармацевтически приемлемым носителем, и таблетирования; где диаметр частицы d(0.9) частиц активного ингредиента составляет менее 300 мкм.

ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В соответствии с настоящим изобретением возможно обеспечить пероральную твердую лекарственную форму, которая демонстрирует быстрые и стойкие терапевтические эффекты за счет достижения отличной дезинтеграции и быстрого растворения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг. 1 представлен график, показывающий результаты теста на растворение примеров 1-5 и сравнительных примеров 1-3.

Принцип изобретения

Настоящее изобретение подробно описано ниже.

Все технические термины, используемые в настоящем изобретении, если не указано иное, имеют то же значение, которое обычно понимает специалист в области настоящего изобретения. Кроме того, хотя в настоящем документе описаны предпочтительные способы и образцы, аналогичные или эквивалентные таковым также включены в объем настоящего изобретения.

Следует понимать, что все числовые обозначения, например pH, температура, время, концентрация, d(0.9) и d(0.5), используемые в настоящем описании, могут быть изменены термином «примерно» во всех случаях. Когда термин «примерно» используется в описании настоящего изобретения, он может означать ±10%, ±5%, ±2% или ±1% по отношению к проценту. В одном варианте осуществления это может означать ±5%, ±2% или ±1%. Например, «примерно 5» включает любое значение от 4,5 до 5,5, от 4,75 до 5,25, от 4,9 до 5,1 или от 4,95 до 5,05.

Используемый в настоящем документе термин «частица» относится к отдельным частицам лекарственного вещества, независимо от того, существуют ли частицы по отдельности или агрегированы. То есть фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, включающая карбаматное соединение формулы 1, может включать агрегаты, имеющие диаметр частиц d(0.9) 300 мкм или более. Однако в случае, когда диаметр частицы d(0.9) основных частиц лекарственного средства, составляющих агрегат, составляет менее 300 мкм, 250 мкм или менее, 200 мкм или менее, 150 мкм или менее, 130 мкм или менее или 100 мкм или менее, считается, что сам агрегат удовлетворяет ограничениям по размеру частиц, определенным в настоящем документе, и композиция находится в пределах объема настоящего изобретения.

В настоящем документе, в отношении частиц карбаматного соединения формулы 1, ссылка на размер частиц, такой как диаметр частиц d(0.9) и диаметр частиц d(0.5), означает, что среднее значение частиц карбаматного соединения формулы 1 в образце имеет расчетный объем, меньший или равный объему, рассчитанному для сферических частиц с диаметром, равным заданному диаметру, исходя из предположения, что форма частиц является сферической. Распределение частиц по размерам хорошо известно специалистам в данной области и может быть измерено методом рассеяния лазерного излучения, таким как описанный и обсуждаемый ниже. В одном варианте осуществления настоящего изобретения размер частиц карбаматного соединения формулы 1 измеряли с использованием анализатора размера частиц Malvern.

Как используется в настоящем документе, «d(0.9)» означает, что 90% объема частиц имеет диаметр в определенном диапазоне диаметров d. В частности, это означает, что диаметр частиц d(0.9) точки, где кумулятивная частота распределения объема достигает 90% путем накопления из частицы меньшего диаметра частиц, находится в пределах диапазона определенного диаметра d.

Как используется в настоящем документе, “d(0.5)” означает, что 50% объема частиц имеет диаметр в определенном диапазоне диаметров d. В частности, это означает, что диаметр частиц d(0.5) точки, где кумулятивная частота распределения объема достигает 50% путем накопления из частицы меньшего диаметра частиц, находится в пределах диапазона определенного диаметра d.

Настоящее изобретение обеспечивает пероральную фармацевтическую композицию, включающую карбаматное соединение формулы 1, его изомер или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, и способ ее получения.

Все конкретные детали, относящиеся к настоящему изобретению, описанные ниже, могут быть явно применены к фармацевтической композиции для перорального введения по настоящему изобретению, а также к способу ее получения.

[Формула 1]

где

R₁ и R₂ каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C₁-C₈ перфторалкила, C₁-C₈ алкила, C₁-C₈ тиоалкокси и C₁-C₈ алкокси; и

один из A₁ и A₂ представляет собой CH, а другой представляет собой N.

В настоящем изобретении карбаматное соединение формулы 1, его изомер или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат могут иметь распределение частиц по размеру, при котором диаметр частиц d(0.9) точки, где кумулятивная частота распределения объема достигает 90% за счет накопления частиц меньшего диаметра частиц, составляет менее 300 мкм, и, более конкретно, может иметь распределение частиц по диаметру, в котором диаметр частиц d(0.9) составляет 250 мкм или менее, 200 мкм или менее, 150 мкм или менее, 130 мкм или менее или 100 мкм или менее. Нижний предел диаметра частиц d(0.9) конкретно не ограничен и может составлять, например, более 0 мкм, 30 мкм или более или 50 мкм или более, но не ограничивается этим.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения в карбаматном соединении формулы 1, его изомере или его фармацевтически приемлемой соли, сольвате или гидрате диаметр частиц d(0.5) точки, где кумулятивная частота распределения объема достигает 50% за счет накопления частиц меньшего диаметра частиц, может составлять в диапазоне от 5 до 80 мкм и, более конкретно, диаметр частиц d(0.5) может находиться в диапазоне от 7 до 70 мкм, от 10 до 60 мкм или от 15 до 50 мкм.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может представлять собой любую твердую лекарственную форму, известную в данной области техники. В частности, твердая лекарственная форма может быть в форме таблеток или капсул и, более конкретно, может быть в форме прессованных таблеток, мультипрессованных таблеток, таблеток, покрытых сахарной оболочкой, таблеток, покрытых пленочной оболочкой, твердых капсул или мягких капсул. Предпочтительно твердая лекарственная форма может быть в форме таблеток, в частности, в форме прессованных таблеток или таблеток, покрытых пленочной оболочкой, но не ограничивается этим.

Пероральная твердая лекарственная форма по настоящему изобретению предпочтительно демонстрирует следующие критерии растворения при испытании на растворение in vitro. То есть пероральная твердая лекарственная форма проявляет свойства растворения, при которых количество лекарственного средства, превышающее 81% по массе, растворяется в течение 30 минут. Предпочтительно пероральная твердая лекарственная форма проявляет свойства растворения, при которых 85% по массе или более, более предпочтительно 90% по массе или более и еще более предпочтительно 91% по массе или более лекарственного средства растворяются в течение 30 минут.

Обычно, результаты испытаний на растворение устанавливаются как среднее значение для заданного количества - обычно шести (6) форм введения (например, таблеток, капсул, суспензий или других форм введения). Испытания на растворение обычно проводят в водной среде, забуференной до диапазона pH, наблюдаемого в желудочно-кишечном тракте (pH от 1 до 7,4), и доведенной до 37°C (±1°C) для поддержания физиологически значимых условий. Когда тестируемой формой введения является таблетка, для проверки скорости растворения таблетки обычно используют лопасть, вращающуюся со скоростью 50-75 об/мин. Количество растворенного карбаматного соединения формулы 1 можно определить обычным способом с помощью ВЭЖХ. Тест на растворение служит способом контроля качества.

В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция для перорального введения по настоящему изобретению может содержать активный ингредиент (т.е. карбаматное соединение формулы 1, его изомер или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат) в диапазоне доз от 5 мг до 400 мг. Более конкретно, активный ингредиент может содержаться в дозе 12,5 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг, 150 мг или 200 мг.

В одном варианте осуществления, когда фармацевтическая композиция для перорального введения по настоящему изобретению представляет собой таблетку, таблетку можно получить путем прямого смешивания карбаматного соединения формулы 1, его изомера или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата с фармацевтически приемлемым носителем или путем таблетирования сухой/влажной грануляцией.

В одном варианте осуществления фармацевтически приемлемый носитель может быть выбран из группы, состоящей из разбавителя, разрыхлителя, скользящего вещества и любой их комбинации, но не ограничивается этим.

В одном варианте осуществления фармацевтически приемлемый носитель может дополнительно включать поверхностно-активное вещество.

В одном варианте осуществления разбавитель может быть одним или несколькими, выбранными из группы, состоящей из кукурузного крахмала, прежелатинизированного крахмала, картофельного крахмала, пшеничного крахмала, крахмала клейкого риса, крахмала сладкого картофеля, тапиокового крахмала, рисового крахмала, пчелиного воска кукурузного крахмала, сахарозы, безводной лактозы, гидрата лактозы, маннита, сорбита, ксилита, лактитола, мальтита, эритрита, синтетического алюмосиликата, гидроксипропилкрахмала, микрокристаллической целлюлозы и кристаллической целлюлозы. В частности, разбавитель может быть одним или несколькими, выбранными из группы, состоящей из гидрата лактозы, синтетического алюмосиликата, гидроксипропилкрахмала, микрокристаллической целлюлозы и кристаллической целлюлозы. Более конкретно, разбавитель может быть одним или несколькими, выбранными из группы, состоящей из гидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы, но не ограничивается этим. Кроме того, в одном варианте осуществления микрокристаллическую целлюлозу можно использовать в качестве первого разбавителя, а лактозу можно использовать в качестве второго разбавителя.

В одном варианте осуществления разрыхлитель может быть одним или несколькими, выбранными из группы, состоящей из низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы, крахмала, безводной лактозы, гидрата лактозы, натрия крахмал гликолята, кросповидона, карбоксиметилцеллюлозы и ее фармацевтически приемлемой соли, гидроксипропилцеллюлозы, кукурузного крахмала и кроскармеллозы и ее фармацевтически приемлемой соли. В частности, разрыхлитель может быть одним или несколькими, выбранными из группы, состоящей из натрия крахмал гликолята, кросповидона, карбоксиметилцеллюлозы и ее фармацевтически приемлемой соли, гидроксипропилцеллюлозы, кукурузного крахмала и кроскармеллозы и ее фармацевтически приемлемой соли. Более конкретно, разрыхлитель может представлять собой натрия крахмал гликолята, но не ограничивается этим.

В одном варианте осуществления скользящее вещество может быть одним или несколькими, выбранными из группы, состоящей из диоксида кремния, коллоидного безводного диоксида кремния, трисиликата магния, трехосновного фосфата кальция, силиката кальция, силиката магния, коллоидного диоксида кремния, порошкообразной целлюлозы, крахмала, стеарата магния, талька, легкой безводной кремниевой кислоты, натрия стеарил фумарата, полиэтиленгликоля, минерального масла, гидрогенизированного растительного масла, стеарата цинка и стеариновой кислоты. Более конкретно, скользящее вещество может представлять собой коллоидный диоксид кремния, стеарат магния или их комбинацию, но не ограничивается этим.

В одном варианте осуществления поверхностно-активное вещество может быть одним или несколькими, выбранными из группы, состоящей из полисорбата 80, олеоилмакроголглицерида, линолеоила, каприлокапроилмакроголглицерида, полиоксиглицерида, гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC), гидроксипропилцеллюлозы (HPC), карбоксиметилцеллюлозы натрия, поливинилпирролидона, лаурилсульфата натрия, олеата натрия и диоктилсульфосукцината натрия. В частности, поверхностно-активное вещество может быть одним или несколькими, выбранными из группы, состоящей из лаурилсульфата натрия, олеата натрия и диоктилсульфосукцината натрия. Более конкретно, поверхностно-активное вещество может представлять собой лаурилсульфат натрия, но не ограничивается этим.

В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция для перорального введения по настоящему изобретению может включать следующие компоненты, когда ее получают методом прямого прессования:

5-35% масс. активного ингредиента, 55-90% масс. разбавителя, 2-6% масс. разрыхлитель и 0,1-4% масс. скользящего вещества, в расчете на общую массу фармацевтической композиции.

В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция для перорального введения по настоящему изобретению может включать следующие компоненты, когда ее получают методом прямого прессования:

10-30% масс. активного ингредиента, 65-85% масс. разбавителя, 3-5% масс. разрыхлитель и 0,3-1% масс. скользящего вещества, в расчете на общую массу фармацевтической композиции.

В дополнение к вышеупомянутым компонентам фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может дополнительно включать другие компоненты, такие как связующее вещество, пленкообразователь, краситель, отдушку, подсластитель, ароматизатор и консервант в диапазоне, который не влияет на цель настоящего изобретения.

В одном варианте осуществления, когда фармацевтическая композиция по настоящему изобретению находится в форме таблетки с пленочным покрытием, фармацевтическая композиция может включать пленкообразователь. Обычно пленкообразователь может содержаться в количестве 2-4% масс. в расчете на общую массу фармацевтической композиции, и который включает пленкообразующее вещество, пластификатор, скользящее вещество и необязательно один или несколько пигментов. Как описано ниже, таблетку с пленочным покрытием можно получить путем дополнительного проведения стадии покрытия после прямого прессования. В качестве пленкообразователя можно использовать пленкообразователь, такой как Opadry.

В настоящем изобретении, предпочтительный активный ингредиент представляет собой карбаматное соединение следующей формулы 2, его изомер или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат:

[Формула 2]

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции для перорального введения, включающему стадию смешивания частиц карбаматного соединения формулы 1, его изомера или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата в качестве активного ингредиента с фармацевтически приемлемым носителем и таблетирования; где средний размер частиц менее 90% частиц активного ингредиента (d(0.9)) составляет менее 300 мкм.

Таблетирование может быть осуществлено любым способом, известным в этой области, и предпочтительно может быть прямым прессованием.

Фармацевтическая композиция для перорального введения, полученная вышеуказанным способом, может иметь форму, например, круглую, овальную, продолговатую, прямоугольную, цилиндрическую или другую подходящую форму. Кроме того, размер может быть изменен в зависимости от концентрации активного ингредиента.

В одном варианте осуществления, когда фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению находится в форме таблетки с покрытием, может быть дополнительно включена стадия покрытия после таблетирования. В частности, таблетка с покрытием может быть таблеткой с пленочным покрытием. Как правило, пленкообразователь может содержаться в количестве от 2% масс. до 4% масс. в расчете на общую массу фармацевтической композиции. Пленкообразователь может включать пленкообразующий агент, пластификатор, скользящее вещество и, необязательно, один или несколько пигментов. В качестве пленкообразователя можно использовать обычный пленкообразователь, такой как Opadry.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть использована для профилактики или лечения заболеваний центральной нервной системы.

В одном варианте осуществления заболевание центральной нервной системы может быть выбрано из тревоги, депрессии, судорог, эпилепсии, мигрени, биполярного расстройства, лекарственной зависимости, курения, синдрома дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), ожирения, нарушений сна, инсульта, невропатической боли, когнитивных расстройств, нейродегенерации и мышечного спазма, но не ограничивается этим.

Используемые в настоящем документе термины «предотвратить», «предупреждение» и «профилактика» относятся к уменьшению или устранению вероятности заболевания.

Используемые в настоящем документе термины «лечить», «лечение» и «терапия» относятся к полному или частичному устранению заболевания и/или сопутствующих ему симптомов.

Далее настоящее изобретение будет объяснено более подробно с помощью демонстрационных примеров. Однако следующие демонстрационные примеры предназначены только для иллюстрации одного или нескольких вариантов осуществления и не предназначены для ограничения объема изобретения.

Пример получения: Синтез тестируемого соединения ((R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил-этиловый эфир карбаминовой кислоты )

(R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил-этиловый эфир карбаминовой кислоты (карбаматное соединение формулы 2) получали в соответствии со способом, описанным в примере получения 50 публикации PCT No. WO 2010/150946.

Примеры 1-5 и Сравнительные примеры 1-3: Получение пероральных лекарственных форм, включающих тестируемое соединение, путем прямого прессования

В соответствии с композициями и содержанием, представленными в таблице 1, компоненты смешивали и таблетировали (прямое прессование). После этого таблетки покрывали пленочной оболочкой с пленкообразователем в соответствии с обычным способом нанесения покрытия на таблетки.

[Таблица 1]

Компонент Сравнительный пример 1 Пример 1 Пример 2 Пример 3 Пример 4 Пример 5 Сравнительный пример 2 Сравнительный пример 3 Активный ингридиент Карбаматное соединение формулы 2 (мг) 200,0 200,0 200,0 50,0 50,0 50,0 200,0 200,0 Размер частицы d(0.9) 460 мкм 166 мкм 50 мкм 112 мкм 206 мкм 99 мкм 300 мкм 300 мкм Размер частицы d(0.5) 220 мкм 37 мкм 18 мкм 34 мкм 48 мкм 24 мкм - - Разбавитель Микрокристаллическая
целлюлоза (мг) 345,20 345,20 345,20 172,60 172,60 172,60 337,20 345,20 гидрат лактозы (мг) 217,36 217,36 217,36 158,68 158,68 158,68 217,36 217,36 Разрыхлитель натрия крахмал гликолят
(мг) 30,48 30,48 30,48 15,24 15,24 15,24 30,48 30,48 Скользящее вещество коллоидный диоксид кремния
(мг) 2,24 2,24 2,24 1,12 1,12 1,12 2,24 2,24 стеарат магния
(мг) 4,72 4,72 4,72 2,36 2,36 2,36 4,72 4,72 Поверхностно-активное вещество Лаурилсульфат натрия (мг) - - - - - - 8 - Общая масса (мг) 800 800 800 400 400 400 800 800

Экспериментальный пример: Тест на растворение

Тест на растворение осуществляли на твердых лекарственных формах, полученных в примерах 1-5 и сравнительных примерах 1-3 в соответствии с Фармакопеей США, при следующих условиях.

<Условия растворения>

Среда растворения: 0,01 н. водный раствор хлористоводородной кислоты, 900 мл

Устройство: Apparatus II (способ с использованием лопастной мешалки), 75 об/мин

Температура: 37°C

Результаты скорости растворения представлены в таблице 2 и на фиг. 1.

Через 10, 20, 30, 45 и 60 минут после начала теста образцы извлекали и анализировали на тестируемое соединение с помощью ВЭЖХ при 215 нм.

[Таблица 2]

Время
(мин) Растворенный активный ингредиент (% масс.) Сравнительный пример 1 Пример 1 Пример 2 Пример 3 Пример 4 Пример 5 Сравнительный пример 2 Сравнительный пример 3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 10 38 85 95 91 79 91 60 57 20 58 91 98 92 86 92 71 70 30 68 95 98 93 91 93 81 80 45 75 96 99 95 95 93 86 85 60 80 98 99 96 97 94 90 89

Группа изобретений относится к лечению заболеваний центральной нервной системы. Пероральная фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболеваний центральной нервной системы включает 5-35% масс. частиц карбаматного соединения следующей формулы 2:

[Формула 2]

или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата в качестве активного ингредиента; 55-90% масс. разбавителя; 2-6% масс. разрыхлителя; 0,1-4% масс. скользящего вещества, где диаметр частицы d(0.9) частиц активного ингредиента составляет менее 300 мкм. Также раскрыт способ получения пероральной фармацевтической композиции. Группа изобретений обеспечивает устойчивую скорость растворения композиции. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл., 5 пр.

1. Пероральная фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболеваний центральной нервной системы, включающая:

5-35% масс. частиц карбаматного соединения следующей формулы 2, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата в качестве активного ингредиента;

55-90% масс. разбавителя;

2-6% масс. разрыхлителя; и

0,1-4% масс. скользящего вещества,

где диаметр частицы d(0.9) частиц активного ингредиента составляет менее 300 мкм:

[Формула 2]

.

2. Пероральная фармацевтическая композиция по п. 1, где диаметр частицы d(0.9) частиц активного ингредиента составляет 250 мкм или менее.

3. Пероральная фармацевтическая композиция по п. 1, где диаметр частицы d(0.9) частиц активного ингредиента составляет 150 мкм или менее.

4. Пероральная фармацевтическая композиция по п. 1, которая дополнительно включает поверхностно-активное вещество.

5. Пероральная фармацевтическая композиция по п. 1 или 4, где разбавитель представляет собой один или несколько, выбранных из группы, состоящей из кукурузного крахмала, прежелатинизированного крахмала, картофельного крахмала, пшеничного крахмала, крахмала клейкого риса, крахмала сладкого картофеля, тапиокового крахмала, рисового крахмала, воскового кукурузного крахмала, сахарозы, безводной лактозы, гидрата лактозы, маннита, сорбита, ксилита, лактитола, мальтита, эритрита, синтетического алюмосиликата, гидроксипропилкрахмала, микрокристаллической целлюлозы и кристаллической целлюлозы.

6. Пероральная фармацевтическая композиция по любому из пп. 1, 4 и 5, где разрыхлитель представляет собой один или несколько, выбранных из группы, состоящей из низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы, крахмала, безводной лактозы, гидрата лактозы, натрия крахмал гликолята, кросповидона, карбоксиметилцеллюлозы и ее фармацевтически приемлемой соли, гидроксипропилцеллюлозы, кукурузного крахмала и кроскармеллозы и ее фармацевтически приемлемой соли.

7. Пероральная фармацевтическая композиция по любому из пп. 1 и 4-6, где скользящее вещество представляет собой одно или несколько, выбранных из группы, состоящей из диоксида кремния, коллоидного безводного диоксида кремния, трисиликата магния, трехосновного фосфата кальция, силиката кальция, силиката магния, коллоидного диоксида кремния, порошкообразной целлюлозы, крахмала, стеарата магния, талька, легкой безводной кремниевой кислоты, натрия стеарил фумарата, полиэтиленгликоля, минерального масла, гидрогенизированного растительного масла, стеарата цинка и стеариновой кислоты.

8. Пероральная фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-7, которая находится в форме прессованной таблетки, мультипрессованной таблетки, таблетки, покрытой сахарной оболочкой, таблетки с пленочным покрытием, твердой капсулы или мягкой капсулы.

9. Способ получения пероральной фармацевтической композиции, предназначенной для профилактики или лечения заболеваний центральной нервной системы, включающий стадию смешивания частиц карбаматного соединения следующей формулы 2, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата в качестве активного ингредиента с фармацевтически приемлемыми носителями, которые представляют собой разбавитель, разрыхлитель и скользящее вещество, и таблетирования;

где диаметр частицы d(0.9) частиц активного ингредиента составляет менее 300 мкм; и где 5-35% масс. активного ингредиента, 55-90% масс. разбавителя, 2-6% масс. разрыхлителя и 0,1-4% масс. скользящего вещества смешивают:

[Формула 2]

.

10. Способ получения по п. 9, где смешивание активного ингредиента с фармацевтически приемлемым носителем осуществляют путем прямого прессования.

11. Способ получения по п. 9 или 10, где диаметр частицы d(0.9) частиц активного ингредиента составляет 250 мкм или менее.

12. Способ получения по п. 9, где фармацевтически приемлемый носитель дополнительно включает поверхностно-активное вещество.

13. Способ получения по любому из пп. 9-12, где фармацевтическая композиция находится в форме прессованной таблетки, мультипрессованной таблетки, таблетки, покрытой сахарной оболочкой, таблетки с пленочным покрытием, твердой капсулы или мягкой капсулы.