ГАЗОВОЕ КОНДИЦИОНИРОВАНИЕ Российский патент 2018 года по МПК A61M13/00 

Область техники, к которой относится настоящее изобретение

Настоящее изобретение относится к продуктам и системам для предотвращения или снижения операционной травмы. Более конкретно, настоящее изобретение относится к составам, например, для применения в качестве пневмоперитонеума и/или газа для обтекания части тела во время хирургической операции, к системам, управляющим их применением, и к способам применения таких составов или систем.

Уровень техники настоящего изобретения

Для выполнения лапароскопии брюшная полость, которая по сути является полостью, должна быть инсуффлирована для создания рабочего пространства. Давление инсуффлирования ограничено 15 мм рт.ст. из-за опасности газовой эмболии, хотя этот предел не был обоснован клинически. CO₂ традиционно используется в качестве газа для пневмоперитонеума из соображений безопасности. Действительно, CO₂ имеет высокую растворимость в воде и высокую обменную способность в легких. Поэтому риск вызова тампонады сердца газовой эмболией должен быть минимальным.

Во время лапароскопической операции некоторый поток через брюшную полость необходим для удаления дыма, образующегося при применении электрохирургии или CO₂ лазера. В частности, интенсивные потоки, используемые совместно с CO₂ лазером, могут вызвать значительное неконтролируемое высушивание и температурные колебания в брюшной полости.

Во время открытой хирургической операции содержимое брюшной полости подвергается непосредственному воздействию воздуха с существенным высушиванием и воздействием на поверхностные клетки 20% кислорода, что, как доказано, является токсичным для мезотелиального слоя клеток. Кроме того, во время открытой хирургической операции манипулирование внутренностями является более существенным, чем во время лапароскопии. Во время открытой хирургической операции брюшная полость подвергается воздействию температуры окружающей среды.

Таким образом, во время хирургической операции, такой как лапароскопия и лапаротомия, мезотелиальные клетки и брюшинная полость подвержены воздействию ряда травм, таких как механическое повреждение, клеточная гипоксия (то есть, парциальное давление кислорода меньше чем 7 мм рт.ст. или менее 1% кислорода при атмосферном давлении) или гипероксия, (то есть, парциальное давление кислорода больше чем 70 мм рт.ст. или более 10% кислорода при атмосферном давлении) и высушивание. Воздействие этих травм на мезотелиальные клетки является аддитивным. В то же время, хирургическая операция может быть связана со значительными изменениями температуры клеток, уменьшение температуры является в некоторой степени полезным, делая клетки более устойчивыми к травме. Необходимо заметить, что хирургические вмешательства в человека иногда могут быть очень продолжительными по времени вмешательствами.

Спайки после хирургической операции являются клинически существенными и причиняют страдания пациентам, а также увеличивают стоимость медицинского обеспечения. Спайки образуются у большинства мужчин и женщин после хирургической операции, как после лапаротомии, так и после лапароскопии. Например, после хирургической операции на брюшной полости с применением как лапаротомии, так и лапароскопии, спайки образуются у более чем 70% женщин. Клиническое воздействие может лучше всего быть проиллюстрировано следующим образом. Послеоперационные спайки, предположительно, являются причиной 30% всех случаев хронических болей в брюшной полости, 30% всех случаев бесплодия и более чем 90% всех случаев кишечной непроходимости. После хирургической операции на брюшной полости количество случаев повторной операции и кишечной непроходимости продолжает возрастать практически линейно в течение по меньшей мере 10 лет. Повторные вмешательства происходят приблизительно у 30%, причем многие люди нуждаются более чем в одной повторной операции, и по меньшей мере 6% непосредственно связаны с образованием спаек. Повторная операция, более того, является более сложной, более утомительной и связана с большим количеством осложнений из-за спаек. Исходя из этих выводов, были созданы модели, показывающие огромные последствия образования спаек для общества помимо страдания людей.

Общепризнанно, что образование спаек между противоположными поврежденными перитонеальными поверхностями отличается от повторного образования спаек после лизиса спаек и от новообразования спаек вне области хирургической операции. Только предотвращение образования спаек было в достаточной мере исследовано. До настоящего времени, клиническое предотвращение спаек у человека основывалось на классической модели образования спаек, то есть описании спаек как местного процесса между двумя противоположными поражениями.

Пионеры микрохирургии отмечали чрезвычайную важность надлежащей хирургической практики и аккуратного обращения с тканями. Это включало, увлажнение тканей непрерывным промыванием и минимальное механическое травмирование.

Помимо надлежащей хирургической практики, предотвращение спаек у человека ограничивалось барьерами и флотационными агентами со снижением образования спаек, которое для всех продуктов колеблется в пределах между 40% и 50%. Необходимо отметить, что ни для одного из этих продуктов эффективность не была доказана относительно конечных результатов, которые действительно имеют значение, то есть болей, бесплодия, кишечной непроходимости или уровня повторных операций. Это может быть объяснено высокой внутрииндивидуальной вариабельностью, и вариабельностью хирургических вмешательств, что делает адекватные рандомизированные клинические исследования недопустимо большими.

Пленочные барьеры, такие как Seprafilm (гиалуроновая кислота-карбоксиметилцеллюлоза), Interceed (окисленная регенерированная целлюлоза) и Gore-tex (вспененный политетрафторэтилен) имеют доказанную эффективность, но не стали широко используемыми из-за различных причин. Барьер Seprafilm сложно применять во время лапароскопии, поскольку для сохранения эффективности любое остаточное кровотечение травмированной области должно быть исключено.

С тех пор, как Intergel (0,5% гель гиалуроната железа) был изъят с рынка, только гель Hyalobarrier (гель, полимеризованной по технологии «auto-cross link» гиалуроновой кислоты), Spraygel (полиэтиленгликоль) и Intercoat/Oxiplex остаются доступными для клинического применения. Общая эффективность является схожей для всех 3 продуктов. Сравнение между этими 3 гелями, к сожалению, не может быть приведено, так как сравнительных исследований не существует.

Принимая во внимание, что у человека эффективность Рингера лактата как флотационного агента не была доказана, Adept (икодекстрин) макромолекулярный сахар с более высоким временем удержания в брюшной полости, как предполагали и как было показано, был эффективен при снижении спаечного процесса. Главным преимуществом является безопасность и отсутствие побочных эффектов, которые были успешно установлены с момента широкого применения для перитонеального диализа. Основания доступных демонстрирующих эффективность доказательств приведены в Кокраноском обзоре («Cochrane review») не считаются достаточно надежными.

Подробное обсуждение особенностей животных моделей выходит за рамки этой заявки. Самой полной моделью на сегодняшний день является лапароскопическая мышиная модель, так как большинство доступных продуктов и роль брюшной полости были подробно изучены. В этой модели было продемонстрировано, что аккуратное обращение с тканями и кондиционирование пневмоперитонеума были первыми и количественно самыми важными стадиями в предотвращении спаек. Было продемонстрировано, что количество спаек может быть уменьшено при помощи увлажнения, при помощи предотвращения мезотелиальной гипоксии добавлением приблизительно 4% кислорода к CO₂ пневмоперитонеумау, и при помощи незначительного охлаждения брюшной полости. В этой модели дексаметазон дополнительно способствовал снижению спаек, тогда как противовоспалительные агенты (НПВС, ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2) и моноклональные антитела к TNFa были практически неэффективны.

В мышиной лапароскопической модели было в равной степени продемонстрировано, что добавление больше чем 10% кислорода к CO₂ пневмоперитонеума увеличило образование спаек, вероятно из-за образования ROS, причем повышение может быть уменьшено путем снижения парциального давления кислорода до нормального физиологического парциального давления в периферических клетках, то есть между 20 и 40 мм рт.ст. парциального давления кислорода (pО2).

Добавление кислорода в пневмоперитонеум для снижения образования спаек было описано в документе WO98/50064. Это было продемонстрировано при помощи CО₂ в качестве газа-носителя. Не и N₂О были предложены в качестве альтернативного газа-носителя.

Предотвращение ангиогенеза, следствия гипоксии также снижают образование спаек, как показано на мышах с «выключенным» геном фактора роста плаценты (PIGF) и путем введения моноклональных антител к VEGF и к PIGF.

В виде иллюстрации, на фиг. 1 показан эффект предотвращения образования спаек на лапароскопической мышиной модели, известный на 2008 год. Уменьшение мезотелиального повреждения путем предотвращения высушивания, аккуратного обращения с тканью, добавления кислорода и охлаждения снижает образование спаек приблизительно на 75%. Количество спаек может быть дополнительно уменьшено добавлением акцепторов активного кислорода (ROS), блокаторов кальциевых каналов, фосфолипидов или дексаметазона. Кроме того, барьерные гели, при применении у человека, могут быть применены с достижением более чем 90% снижения количества спаек. Если бы в этой модели блокаторы кальциевых каналов, фосфолипиды, антиангиогенные моноклональные антитела и манипулирование фибробластами имели бы дополнительные эффекты, возможное снижение количества спаек было бы близко к 100%.

Сущность изобретения

Целью вариантов осуществления настоящего изобретения является предоставление надлежащих продуктов и систем или способов для применения таких продуктов для помощи в хирургии.

Преимуществом, по меньшей мере, некоторых вариантов осуществления в соответствии с настоящим изобретением является то, что они предлагают эффективный способ для снижения операционной травмы, позволяя сократить число необходимых средств профилактики.

Преимуществом вариантов осуществления в соответствии с настоящим изобретением является то, что предлагаются продукты, системы и способы, позволяющие снизить или даже предотвратить образование спаек.

Преимуществом, по меньшей мере, некоторых вариантов осуществления в соответствии с настоящим изобретением является то, что предлагаются продукты, системы и/или способы, которые снижают операционную травму. Преимуществом по меньшей мере некоторых вариантов осуществления является то, что воспаление брюшной полости может быть уменьшено.

Преимуществом, по меньшей мере, некоторых вариантов осуществления в соответствии с настоящим изобретением является то, что послеоперационная боль и/или заболеваемость могут быть уменьшены, в сравнении с применением традиционного пневмоперитонеума или открытой хирургической операции.

Вышеупомянутая цель достигается при помощи способа и устройства согласно настоящему изобретению.

Настоящее изобретение относится к применению смеси газа-носителя и закиси азота, причем количество закиси азота составляет от 1 объемного процента до 29 объемных процентов, для производства медицинского препарата для снижения или предотвращения повреждения мезотелиальных клеток.

Применение возможно для снижения или предотвращения повреждения мезотелиальных клеток во время полостной хирургической операции путем протекания медицинского препарата в полость или над ней. Применение возможно для снижения или предотвращения повреждения мезотелиальных клеток путем или во время пневмоперитонеума или для потока поверх тела во время открытой хирургической операции.

Смесь может содержать от 5 до 20 объемных процентов закиси азота, например, от 5 до 10 объемных процентов закиси азота.

Кроме того, смесь может содержать от 1 до 10 объемных процентов кислорода.

Применение может быть выполнено для снижения или предотвращения образования спаек.

Применение может быть выполнено для снижения или предотвращения боли.

Применение может быть выполнено для снижения или предотвращения острого воспаления.

Применение может быть выполнено для снижения или предотвращения повторное поглощение СО₂.

Применение может быть выполнено для снижения имплантации опухолевых клеток.

Газом-носителем может быть углекислый газ.

Растворимость газа-носителя в воде может быть больше чем 0,5 г/л.

Настоящее изобретение также относится к применению состава, содержащего смесь газа-носителя и от 1 объемного процента до 29 объемных процентов закиси азота (N₂О) для производства медицинского препарата для снижения или предотвращения образования спаек.

Применение может быть выполнено для производства медицинского препарата для снижения или предотвращения образования спаек путем или во время пневмоперитонеума или для растекания вдоль полости или поверхности тела во время открытой хирургической операции.

Состав может содержать от 5 до 20 объемных процентов закиси азота, более предпочтительно от 5 до 10 объемных процентов закиси азота.

Кроме того, состав может содержать от 1 до 10 объемных процентов кислорода.

Настоящее изобретение также относится к системе кондиционирования для применения в хирургии, причем система подачи газа содержит средство подачи газа, приспособленное для подачи газовой смеси в полость или поверх полости, в которой выполняют хирургическую операцию, при этом система подачи газа приспособлена для подачи газовой смеси, используемой для применения в хирургии, характеризующейся тем, что система подачи газа разработана для подачи газовых смесей, содержащих газ-носитель и от 1 объемного процента и 29 объемных процентов закиси азота (N₂О).

Средством подачи газа может быть средством эндоскопической инсуффляции для подачи газовой смеси в качестве пневмоперитонеума.

Средство подачи газа может содержать средство локализации газа, содержащее вертикальные стенки для удержания газовой смеси в полости, в которой выполняют хирургическую операцию.

Система подачи газа может быть разработана для подачи газовых смесей, содержащих от 5 до 20 объемных процентов закиси азота.

Газом-носителем может быть углекислый газ.

Средство подачи газа может быть разработано для обеспечения от 1 до 10 объемных процентов кислорода.

Средство подачи газа может содержать смешивающий блок для смешивания отдельных газов из отдельных источников подачи газа.

Средство подачи газа может содержать увлажняющее средство для увлажнения газовой смеси.

Средство кондиционирования может содержать разбрызгиватель для непосредственного увлажнения полости. Разбрызгиватель может быть отделен от увлажняющего средства для увлажнения газовой смеси. Система кондиционирования может быть приспособлена для распределения лекарственного препарата, лекарственного средства или химического вещества через разбрызгиватель.

Средство подачи газа может содержать нагревающее и/или охлаждающее средство для управления температурой газовой смеси.

Средство подачи газа может содержать контроллер системы, причем контроллер запрограммирован для подачи газовой смеси.

Контроллер может быть запрограммирован для первоначального обеспечения газа или газовой смеси, содержащей газ-носитель, но без закиси азота, и дальнейшего увеличения концентрации закиси азота для подачи газовой смеси.

Контроллер дополнительно может быть запрограммирован для управления соотношением закиси азота к газу-носителю в смеси.

Контроллер дополнительно может быть запрограммирован для управления соотношением закиси азота к газу-носителю в смеси согласно заданному динамическому коэффициенту.

Средство подачи газа может содержать аспирационное средство для удаления газов из живого существа и/или из операционной области.

Контроллер дополнительно может быть запрограммирован для обеспечения от 1 до 10 объемных процентов кислорода.

Контроллер дополнительно может быть приспособлен для управления температурой газовой смеси и/или влажностью в полости.

Кроме того, средство кондиционирования может содержать любое из средств обеспечения акцепторов ROS, средств обеспечения блокаторов кальциевых каналов и фосфолипидов, средств обеспечения дексаметазона, средств обеспечения защитного геля или средств обеспечения антиангиогенных факторов или средств манипулирования фибробластами. Настоящее изобретение относится к составу для применения в хирургии, причем состав содержит смесь газа-носителя и от 1 объемного процента до 29 объемных процентов закиси азота (N₂О). Преимуществом вариантов осуществления в соответствии с настоящим изобретением является то, что добавление закиси азота приводит к снижению операционной травмы. Преимуществом, по меньшей мере, некоторых вариантов осуществления в соответствии с настоящим изобретением является то, что может быть достигнуто снижение образования спаек. Состав может содержать от 5 до 29 объемных процентов закиси азота, например, от 5 до 20 объемных процентов закиси азота, например, от 5 до 10 объемных процентов закиси азота. Преимуществом вариантов осуществления в соответствии с настоящим изобретением является то, что необходимо только ограниченное количество закиси азота, поскольку закись азота несет потенциальный риск взрыва при использовании в концентрациях больших чем 29%. Более того, рассматривая риск газовой эмболии, закись азота является безопасной учитывая ее высокую растворимость в воде, сопоставимую с CО₂ (растворимость 1,5 г/л и 1,45 г/л для N₂О и CО₂, соответственно). Было обнаружено, что преимущественная концентрация N₂О составляет по меньшей мере 5 объемных процентов, так как для концентраций менее 5 объемных процентов эффекты предотвращения спаек являются менее выраженными, например, применение 3 объемных процентов N₂О в пневмоперитонеуме приводит к приблизительно 70% эффективности, а применение 1 объемного процента N₂О приводит к приблизительно 50% эффективности. Преимуществом вариантов осуществления в соответствии с настоящим изобретением является то, что применение газовой смеси, содержащей от 1% до 29% N₂О приводит к предотвращению спаек, снижению боли и другим предпочтительным эффектам в первые дни после хирургической операции.

Кроме того, состав может содержать от 1 до 10 объемных процентов кислорода. Преимуществом вариантов осуществления в соответствии с настоящим изобретением является то, что кислород также может быть добавлен к газовой смеси, поскольку кислород обеспечивает аддитивный эффект в предотвращении или снижении образования спаек. Кислород, однако, характеризуется очень низкой растворимостью в воде, составляющей 0,0391 г/л.

Состав может быть пневмоперитонеумом.

Состав может быть газом, снижающим или предотвращающим образование спаек.

Газ-носитель может быть углекислым газом.

Состав может содержать газ-носитель с растворимостью в воде большей 0,5 г/л.

Состав может быть медицинским препаратом или его действующим началом.

Настоящее изобретение также относится к контроллеру для управления системой подачи газа, причем контроллер является программируемым для подачи смеси газа-носителя и от 1 объемного процента до 29 объемных процентов закиси азота (N₂О). Контроллер может быть запрограммирован для подачи смеси, содержащей от 5 до 20 объемных процентов закиси азота, более предпочтительно от 5 до 10 объемных процентов закиси азота. Контроллер может быть запрограммирован для первоначального обеспечения газа или газовой смеси, содержащей газ-носитель, но без закиси азота, и последующего увеличения концентрации закиси азота для подачи газовой смеси. Преимуществом вариантов осуществления в соответствии с настоящим изобретением является то, что сначала хорошо растворимый газ может быть применен для инсуффляции с тем, чтобы предотвратить газовую эмболию, после чего закись азота может быть введена, как по истечению заданного времени, так и после активации пользователем системы. Кроме того, контроллер может быть запрограммирован для управления соотношением закиси азота к газу-носителю в смеси. Кроме того, контроллер может быть запрограммирован для управления соотношением закиси азота к газу-носителю в смеси согласно заданному динамическому коэффициенту. Кроме того, контроллер может быть запрограммирован для обеспечения от 1 до 10 объемных процентов кислорода. Кроме того, контроллер может быть приспособлен для управления температурой газовой смеси. Преимуществом вариантов осуществления в соответствии с настоящим изобретением является то, что температурный контроль может легко быть принят во внимание, поскольку температура является дополнительным фактором, который может помочь в предотвращении или снижении образования спаек. Кроме того, контроллер может быть приспособлен для дополнительного увлажнения газовой смеси. Преимуществом вариантов осуществления в соответствии с настоящим изобретением является то, что контроль увлажнения может легко быть принят во внимание, поскольку увлажнение также является дополнительным фактором, который может помочь в предотвращении или снижении образования спаек.

Настоящее изобретение также относится к системе подачи газа для подачи газа, причем система подачи газа содержит средство подачи газа для обеспечения газовой смеси для применения в хирургии, характеризующейся тем, что система подачи газа разработана для подачи газовых смесей, содержащих газ-носитель и от 1 объемного процента до 29 объемных процентов закиси азота (N₂О). Система подачи газа может быть разработана для подачи газовых смесей, содержащих от 5 до 20 объемных процентов закиси азота, более предпочтительно от 5 до 10 объемных процентов закиси азота. Газ-носитель может быть углекислым газом. Система подачи газа может быть разработана для обеспечения от 1 до 10 объемных процентов кислорода. Система подачи газа может содержать смешивающий блок для смешивания отдельных газов из отдельных источников подачи газа. Система подачи газа может содержать увлажняющее средство для увлажнения газовой смеси. Система подачи газа может содержать нагревающее и/или охлаждающее средство для управления температурой газовой смеси. Система подачи газа может содержать вышеописанный контроллер. Система подачи газа может содержать средство эндоскопической инсуффляции для подачи газовой смеси для пневмоперитонеума. Система подачи газа может содержать аспирационное средство для удаления газов из тела и необязательно также из операционной области.

Способ для снижения или предотвращения повреждения мезотелиальных клеток, например, для снижения или предотвращения образования спаек или, например, снижения или предотвращения повреждения мезотелиальных клеток путем или во время пневмоперитонеума или для потока поверх тела во время открытой хирургической операции, или, например, снижения или предотвращения боли, или снижения или предотвращения острого воспаления, например, или снижения или предотвращения повторного поглощения СО₂, путем применения состава, содержащего смесь газа-носителя и от 1 объемного процента до 29 объемных процентов закиси азота (N₂О). Согласно способу возможно применение газовой смеси путем или во время пневмоперитонеума или во время открытой хирургической операции. Согласно способу возможно применение газовой смеси в качестве газа для инсуффляции, причем газовая смесь содержит от 5 до 20 объемных процентов закиси азота, более предпочтительно от 5 до 10 объемных процентов закиси азота. Согласно способу возможно применение газовой смеси, дополнительно содержащей от 1 до 10 объемных процентов кислорода.

Способ может предусматривать введение состава живому существу, нуждающемуся в снижении спаек или превентивном лечении. Способ дополнительно может предусматривать по меньшей мере одно из обеспечения охлаждения, обеспечения акцепторов ROS, обеспечения блокаторов кальциевых каналов и фосфолипидов, обеспечения дексаметазона, обеспечения защитных гелей и обеспечения антиангиогенных факторов или манипуляции фибробластами.

Настоящее изобретение также относится к способу для снижения или предотвращения образования спаек при открытой хирургической операции путем применения состава, содержащего смесь газа-носителя и от 1 объемного процента до 29 объемных процентов закиси азота (N₂О) и/или от 1 объемного процента до 10 объемных процентов кислорода.

Настоящее изобретение также относится к способу для уменьшения имплантации опухолевых клеток путем применения состава, содержащего смесь газа-носителя и от 1 объемного процента до 29 объемных процентов закиси азота (N₂О).

Настоящее изобретение также относится к способу применения анестезии на живом существе, причем способ предусматривает обеспечение анестезирующего состава для блокирования чувствительности у живого существа, где обеспечение анестезирующего состава предусматривает регулировку дозы анестезирующего состава с учетом обеспечения смеси, содержащей от 1 объемного процента до 29 объемных процентов закиси азота путем или во время пневмоперитонеума или во время открытой хирургической операции для предотвращения спаек.

Преимуществом вариантов осуществления в соответствии с настоящим изобретением является то, что N₂О в низких концентрациях практически не имеет побочных эффектов и что он является известным и применяемым в медицине газом.

Конкретные и предпочтительные аспекты настоящего изобретения изложены в сопутствующих независимых и зависимых пунктах формулы изобретения. Признаки из зависимых пунктов формулы изобретения могут быть объединены с признаками независимых пунктов формулы изобретения и с признаками других зависимых пунктов формулы при необходимости и не только, как ясно указано в пунктах формулы изобретения.

Эти и другие аспекты изобретения станут очевидными и будут ниже разъяснены со ссылкой на описываемый ниже вариант(варианты) осуществления.

Краткое описание графических материалов

Фиг. 1 демонстрирует обзор применяемых в области техники способов и технологий для предотвращения образования спаек, причем обзор отображает достигнутое предотвращение образования спаек на лапароскопической мышиной модели.

Фиг. 2 демонстрирует первую модель для объяснения образования спаек, иллюстрируя предполагаемые источники для образования спаек, которые могут быть уменьшены с использованием вариантов осуществления настоящего изобретения.

Фиг. 3 демонстрирует усовершенствованную относительно фиг. 2 модель для объяснения образования спаек, иллюстрируя предполагаемые источники для образования спаек, которые могут быть уменьшены с использованием вариантов осуществления настоящего изобретения.

Фиг. 4 демонстрирует пример системы для применения газа N₂О в качестве компонента состава согласно варианту осуществления настоящего изобретения.

Фиг. 5 и фиг. 6 демонстрируют экспериментальные результаты клинических испытаний применения пневмоперитонеума при кондиционировании согласно вариантам осуществления настоящего изобретения.

Графические материалы являются только схематичными и не являются ограничивающими. В графических материалах размеры некоторых элементов могут быть преувеличены и выполнены без соблюдения масштаба в целях более наглядной иллюстрации.

Подробное описание иллюстративных вариантов осуществления

Когда в вариантах осуществления настоящего изобретения упоминается закись азота, также известная как веселящий газ или оксид диазота, подразумевается химическое соединение, имеющее химическую формулу N₂О. При комнатной температуре это бесцветный газ (http://en.wikipedia.org/wiki/Gas).

Когда в вариантах осуществления настоящего изобретения дается ссылка на газ, который вводят в полость тела живого существа, покрытую мезотелием, ссылка дается на брюшную полость, перикард и легочную плевру животного или человека. Более конкретно, в вариантах осуществления настоящего изобретения ссылка дается на газ, который преднамеренно создан, например, операционной бригадой, для инсуффляции в полость тела живого существа, например, брюшную полость, и на газ, который преднамеренно вводят внутрь во время лапаротомии или лапароскопии или поверх тела живого существа во время открытой хирургической операции для удаления окружающего воздуха или присутствующего нежелательного газа.

Когда в вариантах осуществления настоящего изобретения дается ссылка на лапаротомию, ссылка дается на хирургическую операцию, включающую сквозной разрез стенки полости, например, брюшной стенки, для получения доступа в брюшную полость. Когда в вариантах осуществления настоящего изобретения дается ссылка на лапароскопию, ссылка дается на хирургическую операцию, выполняемую при помощи эндоскопа и камеры, например, в брюшной полости или чашевидной полости через маленькие разрезы.

Когда в вариантах осуществления настоящего изобретения дается ссылка на открытую хирургическую операцию, ссылка дается на хирургическую операцию, при которой выполняют большие разрезы так, что хирургическая операция может быть выполнена без помощи камеры и/или эндоскопа.

Когда в вариантах осуществления настоящего изобретения дается ссылка на состав, последний содержит комбинацию продуктов, характеризуемых как гели, например, для применения в эндоскопии.

Варианты осуществления настоящего изобретения относятся к продуктам, также называемых составами, например, продуктам пневмоперитонеума, а также к системам и способам, в которых применяют такие продукты, например, продукты пневмоперитонеума, для помощи в хирургии. Преимуществом вариантов осуществления в соответствии с настоящим изобретением является то, что может быть достигнуто снижение спаек, по сравнению с применяемыми в настоящее время технологиями. Хотя точный процесс образования спаек все еще представляется неясным, в качестве примера представлены некоторые принципы, на которых может основываться образование спаек. Мезотелиальные клетки формируют монослой, лежащий на базальной мембране и нижележащей соединительной ткани, покрывающей органы и стенки брюшной полости, плевры и перикарда. Хотя точное происхождение мезотелиальных клеток остается спорным, они остаются чрезвычайно важными для перитонизации и образования спаек. Роли мезотелиальных клеток в поддержании нормальной целостности и функционирования серозной оболочки все еще только частично понятны. Они секретируют гликозаминогликаны и сурфактант, что позволяет париетальной и висцеральной серозной оболочке скользить друг по другу. Они активно транспортируют жидкости, клетки и макрочастицы через серозную оболочку и активно модулируют повторное поглощение газов, таких как СО₂, например, из пневмоперитонеума. Они синтезируют и секретируют медиаторы, которые играют важные роли в воспалительных, иммунных и тканевых восстановительных реакциях. Брюшная полость содержит жидкость, которую необходимо рассматривать как специфическую микросреду с концентрациями белков и гормонов, которые значительно отличаются от плазмы.

Когда мезотелиальная клетка получает травму, например, гипоксией во время пневмоперитонеума СО₂, большая плоская мезотелиальная клетка выдвигается, что известно как «выпирание клеток», и узкоспециализированный слой смежных перитонеальных клеток преобразуется в слой отдельных клеток, и между этими клетками большие участки базальной мембраны становятся непосредственно открытыми. Подобные эффекты, как полагают, возникают в ответ на все типы травмы, такие как высушивание, механическое или химическое травмирование. Последствие этого эффекта окажет влияние, по меньшей мере, на транспорт веществ, причем транспорт активно регулируется мезотелиальным слоем, такой как повторное поглощение СО₂ из пневмоперитонеума. Диффузия больших молекул, вероятно, значительно увеличивается.

Согласно классической модели образования спаек, как показано на фиг. 2, травма брюшной полости сопровождается местной воспалительной реакцией, экссудацией и отложением фибрина. Этот фибрин обычно быстро удаляется фибринолизом, в то время как одновременно начинается процесс перитонизации. В течение нескольких часов после травмы поврежденная область покрывается, как полагают, макрофагами и «восстанавливающими ткани клетками», которые в течение 3 - 4 дней дифференцируются в мезенхимальные клетки. Восстановление начинается конкретно из множества небольших островков, и восстановление маленьких и больших участков, следовательно, поэтому является похожим. Если нормальное быстрое восстановление перитонеальных поражений не удается или когда восстановление откладывается, другие процессы, которые также были активизированы, становятся доминирующими. В течение 4 - 6 дней пролиферация фибробластов, распространяющаяся на фибриновый скелет, и начинается ангиогенез, неизменно приводящий к образованию спаек. Важность фибринного скелета между 2 травмированными поверхностями была изящно продемонстрирована, когда разделение этих областей силастическими мембранами на 30 часов отменило образование спаек. Данный тип экспериментов укрепил убеждение, что образование спаек является местный процессом и что предотвращение должно быть нацелено на разделение поверхностей по меньшей мере на 2 дня. Проводимое внутривенное или интраперитонеально медикаментозное лечение считается менее важным, так как данный тип лечения имеет трудности в достижении поврежденного участка из-за местной ишемии и так как он защищен фибринной пробкой. Патофизиология этого местного процесса считается воспалительной реакцией, с участниками и механизмами, такими как фибринолиз, плазминовая активация и PAI, местные макрофаги и их продукты секреции и общая оксигенация участка или отсутствие таковой, стимулирующие ангиогенез, пролиферацию фибробласта и мезотелиальное восстановление.

Немного известно о механизмах, которые определяют, будут ли спайки оболочечными, толстыми и или сосудистыми и какие факторы определяют иннервации. Также трансформация спаек является чем-то плохо понимаемым.

В течение прошлого десятилетия накопились доказательства, что вся брюшная полость является кофактором в образовании спаек, что привело к обновленной модели, как показано на фиг. 3. До настоящего времени в лапароскопических кроличьей и мышиной моделях образования спаек установлено, что высушивание, гипоксия, активные формы кислорода (ROS) и манипуляции вызывают воспаление всей брюшной полости и увеличивают образование спаек в травмированной области.

Пневмоперитонеум СО₂ может вызвать мезотелиальную гипоксию, выдвижение мезотелиальных клеток, подвергающих воздействию непосредственно внеклеточную матрицу, притяжение в перитонеальную жидкость веществ или клеточных элементов, которые увеличивают образование спаек и/или снижают восстановление. Хотя можно было бы утверждать, что такие факторы как гипоксия, гипероксия и высушивание также оказывают влияние на поврежденный участок, наблюдение, что манипуляция только в верхнем отделе брюшной полости, также увеличивает спайки с воспалением всей полости показывает, что вся брюшная полость может быть кофактором в образовании спаек.

Травма, вызванная механически путем манипуляции или из-за гипоксии, гипероксии и ROS, и высушивание, все вызывают воспалительную реакцию не только на уровне поражений, но и всей брюшной полости. Эта воспалительная реакция должна увеличить медиаторы в перитонеальной жидкости, увеличивая образование спаек. Патофизиология некоторых факторов была хорошо продемонстрирована, таких как мезотелиальная гипоксия пневмоперитонеума чистым СО₂. Действительно, тогда как мезотелиальные слой остается гипоксическим, увеличение спаек предотвращается путем добавления 3-4% кислорода (восстанавливающим физиологическое интраперитонеальное парциальное давление кислорода 30 - 40 мм рт.ст.), и эффект отсутствует у мышей, с частичным недостатком HIF1a (фактора, индуцируемого гипоксией), и у HIF2a факторы реакции на гипоксемию, являются первым, что активируется гипоксией.

Классическую модель, которая рассматривает образование спаек как локальное явление, усиливаемое или модулированное факторами из всей брюшной полости, можно рассматривать как дополнительную. Брюшная полость может быть важным кофактором в образовании спаек. Было обнаружено, что по сравнению со спайками, которые образуются только после противоположных хирургических поражений, пневмоперитонеум СО₂ может увеличить спайки в раз пять посредством мезотелиальной гипоксии, и при применении совместно с манипулированием внутренностями спайки увеличиваются до 20 раз. Недавние эксперименты на остром воспалении, более того, подтвердили, что хирургическое поражение необходимо для инициирования спаек, но что факторы из брюшной полости являются количественно самыми важными.

Обе модели также важны для понимания средств предотвращения спаек. Флотационный агент также разбавит перитонеальную жидкость и любой фактор, секретированный локально обнаженными участками, и затруднит доступ. Барьеры с другой стороны могут, в дополнение к удерживанию тканей разделенными, оградить травмированную область от перитонеальной жидкости и ее компонентов.

Клинически, у некоторых особей спайки после хирургической операции образуются легче чем у других, наблюдение, подтверждается фактом, что у некоторых линий мышей образуется значительно больше спаек чем у других, в то время как вариабельность образования спаек намного ниже в инбредных линиях.

Настоящее изобретение будет теперь описано в отношении многих аспектов и вариантов осуществления, причем настоящее изобретение не ограничено ими.

Согласно первому аспекту настоящее изобретение относится к продукту, также называемому составом, и к применению такого состава для производства медицинского препарата. Применение возможно для снижения или предотвращения повреждения мезотелиальных клеток во время полостной хирургической операции посредством протекания медицинского препарата в или поверх полости. Различные типы хирургических операций, таким образом, предусмотрены. При применении эндоскопии, которая также может называться хирургической операцией с минимальным доступом и которая, как правило, может быть более предпочтительной из-за сниженной послеоперационной заболеваемости, меньшей боли и более короткой госпитализации, полость, в которой требуется хирургическая операция или обследование, как правило, требует инсуффляции для создания расширения для создания видимости в полости. Обычно углекислый газ применяют для этого, особенно в случае внутрибрюшной эндоскопии, из соображений безопасности. Углекислый газ однако, раздражает брюшину и увеличивает образование спаек. Так же при открытой хирургической операции 20% концентрации кислорода (например, выше чем 10%) в окружающем воздухе также приводят к повреждению клеток и операционной травме. Состав согласно настоящему изобретению может применяться в качестве пневмоперитонеума, а также в качестве газа для течения поверх тела во время открытой хирургической операции. Применение состава согласно вариантам осуществления настоящего изобретения в качестве пневмоперитонеума или в пневмоперитонеуме или в качестве поток газа, текущего поверх полости для удаления окружающего воздуха или других нежелательных газов, делает возможным снижение или предотвращение операционной травмы, поскольку оно помогает в снижении или предотвращении образования спаек. Состав содержит газ-носитель, такой как, например, углекислый газ (СО₂), и от 1% до 29% закиси азота (N₂О). Верхний предел, таким образом, среди прочего определен с некоторым риском взрыва при более высокой концентрации. В некоторых вариантах осуществления состав состоит из газа-носителя и закиси азота (N₂О), и никакие другие компоненты преднамеренно не добавлены в состав. Газ-носитель преимущественно является растворимым газом-носителем. Например, он может иметь растворимость в воде, больше чем 0,5 г/л. Было удивительным образом обнаружено, что применение закиси азота оказывает предпочтительное воздействие на снижение или предотвращение образования спаек. Состав может в некоторых вариантах осуществления, например, содержать от 1 до 29 объемных процентов закиси азота, предпочтительно от 5 до 20 объемных процентов закиси азота, более предпочтительно от 5 до 10 объемных процентов закиси азота. Оставшаяся часть может быть газом-носителем или может преимущественно быть газом-носителем, таким как, например, чистый углекислый газ. Очевидно, другие газы, такие как гелий, могли бы применяться в качестве газа-носителя, хотя это будет противоречить требованиям техники безопасности во время лапароскопии. СО₂ в основном применяется для пневмоперитонеума, так как СО₂ очень хорошо растворим в воде и так как СО₂ имеет высокую обменную способность в легких. Добавление небольшого количества газа, например, менее чем 10% нерастворимого газа к составу считается клинически безопасными для газовой эмболии.

Составы, описываемые согласно настоящему изобретению, не применялись для снижения или предотвращения образования спаек, в частности ни посредством пневмоперитонеума, ни во время пневмоперитонеума. Составы, которые также могут быть названы лекарственными препаратами, могут быть применены как систематически, так и путем местного вливания во время хирургической операции или путем пролонгированного введения внутрибрюшинно послеоперационно, предпочтительно локально, например, миниосмотическими насосами. У местного введения имеется преимущество, заключающееся в том, что намного более высокие концентрации активных лекарственных препаратов или составов могут быть доставлены путем доставки их в течение более длительного времени. Введение возможно проводить в течение многих часов послеоперационно.

В одном варианте осуществления состав также может быть увлажнен. Поскольку высыхание перитонеальных поверхностей считается другим кофактором в образовании спаек, увлажнение состава, применяемого для предотвращения образования спаек, приводит к дополнительному снижению образования спаек.

В одном варианте осуществления состав также может содержать кислород в газовой смеси. Было удивительным образом обнаружено, что эффект кислорода и эффект закиси азота имеют аддитивные эффекты, так, что, комбинирование кислорода и закиси азота в газовых смесях приводит к выгодному снижению или предотвращению образования спаек. Таким образом состав может содержать углекислый газ в качестве основного компонента с дополнительными закисью азота и кислородом. Концентрация применяемого кислорода может быть в диапазоне от 1% до 10%, например, от 2% до 6%, например, 3%.

В одном варианте осуществления, совместно с применением газовой смеси, содержащей закись азота, один или несколько следующих механизмов и/или препаратов, может быть применено для предотвращения образования спаек. Таким образом, это является преимуществом, что применение закиси азота, содержащей газовые смеси, позволяет легко комбинировать и предоставляет дополнительные преимущества. Применяемыми препаратами или механизмами могут быть одно или несколько лекарств, вводимых непрерывно или периодически посредством аэрозоля, активации калиевых каналов, модуляции макрофагальной активации и аттракции лейкоцита посредством цитокинов, или их ингибиторов, эффекта экспрессии VEGF, блокированного антителами или другими ингибиторами, индометацина, который может ингибировать мембранные продукты перекисного окисления липидов после аноксемии, простагландина E1 для снижения последствий ишемии и/или аноксемии в печени, аллопуринола для снижения последствий ишемии и/или аноксемии в клетках Купфера печени посредством эффекта на ксантин-оксидазу, блокаторов кальциевых каналов, акцепторов свободных радикалов, липидных пероксисом, прегнатриенов, антагонистов кальция, предотвращения связанных с гипоксией белков стресса, ацидоза для предотвращения реперфузионного повреждения, МР, допамина и АТФ-MgCI₂, вводимого после аноксемии. Дозу вышеупомянутых препаратов или систем определяют, учитывая возраст, пол и симптомы болезни субъекта, желаемый терапевтический эффект, период введения и т.д. Дальнейшие особенности и преимущества состава станут очевидными в примерах.

Как указано выше, в некотором варианте осуществления, продукты и способы как описано выше применяют для открытой хирургической операции, и газовая смесь может быть подана через трубу, которую размещают в или возле полости в живом существе, открытой для хирургической операции. Настоящее изобретение согласно вариантам осуществления настоящего изобретения также относится к способу предотвращения или снижения образования спаек при помощи доставки газовой смеси в полость, открытую для проведения открытой хирургической операции. Газовая смесь, таким образом, может в одном варианте осуществления содержать газ-носитель и от 1 до 10 объемных процентов кислорода, например, от 2 объемных % до 6 объемных %, например, 3 объемных %. Альтернативно или дополнительно к этому, газовая смесь может содержать закись азота, в частности в количестве от 1 до максимально 29 объемных %, и при совместном применении, например, с 4% кислорода – в количестве до максимально 25 объемных %, например, от 5% до 20% или от 5% до 10%.

В одном аспекте настоящее изобретение также относится к системе подачи газа или системе кондиционирования, содержащей систему подачи газа или средство подачи газа для подачи потока газа во время хирургической операции. Система в некоторых вариантах осуществления преимущественно может быть эндоскопической системой, хотя варианты осуществления настоящего изобретения не ограничены этим. В применениях для открытой хирургической операции, например, обычно могут применяться неэндоскопические системы. Система подачи газа или система кондиционирования, содержащая систему подачи газа или средство подачи газа согласно вариантам осуществления настоящего изобретения, содержит средство подачи газа для обеспечения газовой смеси для применения в хирургии. Система подачи газа, кроме того, разработана для подачи газовых смесей, содержащих газ-носитель, такой как, например, углекислый газа, и закись азота для снижения или предотвращения образования спаек. Согласно вариантам осуществления настоящего изобретения, закись азота, таким образом, присутствует в концентрации в диапазоне от 1% до 29%, например, в диапазоне от 5% до 20%, например, в диапазоне от 5% до 10%. В зависимости от применения система подачи газа может содержать средство эндоскопической инсуффляции или средство подачи газа для применения при открытых хирургических операциях. Было удивительным образом обнаружено, что закись азота снижает образование спаек во время или при помощи пневмоперитонеума, а также при применении для протекания поверх частей тела для удаления окружающего воздуха или других нежелательных газов. Система подачи газа может быть разработана или запрограммирована для подачи газовой смеси, содержащей от 1 до 29 объемных процентов закиси азота, например, от 5 до 20 объемных процентов закиси азота, например, от 5 до 10 объемных процентов закиси азота. Система подачи газа, кроме того, может быть разработана для дополнительной подачи в газовых смесях от 1 до 10 объемных процентов кислорода, например, от 2 до 6 объемных процентов кислорода или, например, 3 объемных процента кислорода. Система подачи газа может содержать множество входных газовых отверстий, через которые поступают различные газы, или один из множества газов может быть в предварительно смешанной форме. Система подачи газа может включать систему смешивания для смешивания отдельно получаемых газов из отдельных источников подачи газа. В одном варианте осуществления система, кроме того, может содержать увлажняющее средство для увлажнения подаваемой газовой смеси. Альтернативно или в дополнение к этому увлажняющее средство также может присутствовать для непосредственного увлажнения частей тела в полости. Система увлажнения в одном варианте осуществления может быть разбрызгивательной системой. Система подачи газа также может содержать нагревающее и/или охлаждающее средство для нагревания и/или охлаждения газовой смеси. Последнее может быть выполнено в ответ на температурные измерения, то есть система подачи газа также может включать систему измерения температуры для получения температурной информации для газовой смеси. Соответствующая температура может быть одним из кофакторов, влияющих на образование спаек. Система подачи газа также может содержать контроллер для управления газовой смесью и ее свойствами. Контроллер может быть запрограммирован таким образом, что может быть получено предустановленное соотношение, или если желательно его изменение со временем, предустановленный профиль соотношения для закиси азота. Контроллер может предусматривать контрольные сигналы управляемых клапанов во входных газовых отверстиях, для управления количеством газа определенного типа, которое подается для получения газовой смеси. Такие клапана, которые, как правило, также являются частью системы подачи газа, могут быть механическими клапанами, электромеханическими клапанами и т.д. Контроллер таким способом может быть приспособлен для установки требуемого соотношения закиси азота к углекислому газу, а также для его изменения. В одном варианте осуществления такой контроллер может быть запрограммирован на первоначальную подачу газовой смеси с растворимым газом, таким как, например, углекислый газ, в то время как после предустановленного времени или после заданной команды, газовая смесь может быть изменена, для включения фракции закиси азота. Контроллер может, в некоторых вариантах осуществления, также быть приспособленным к переключению между первым газом или газовой смесью и второй газовой смесью, например, с газа или газовой смеси, не содержащей закись азота на газовую смесь, содержащую закись азота в предустановленном соотношении. Контроллер, кроме того, может быть приспособлен для управления системой увлажнения, нагревающим и охлаждающим средствами и т.д. В преимущественном варианте осуществления система подачи газа может быть связана с датчиком, которым один или более параметров окружающей среды, таких как температура, влажность, газовый состав, и т.д. могут быть измерены возле частей тела или в полости так, чтобы обратная связь могла быть предусмотрена для оптимизации настроек параметров. Посредством иллюстрации, не ограничивающей варианты осуществления настоящего изобретения, пример системы подачи газа показан на фиг. 4. На фиг. 4 система подачи газа 100 содержит контроллер 102, запрограммированный для управления обеспечением газовой смеси, содержащей углекислый газ и закись азота в заданном соотношении или с предустановленным профилем соотношения. В примере предусмотрено по меньшей мере два впускных отверстия 110, 112 для газа, одно для углекислого газа и одно для закиси азота, например, оборудованные электромеханическими клапанами 120, 122. В одном варианте осуществления третье впускное отверстие 114 для газа, оборудованное клапаном 124, например, электромеханическим клапаном, может быть также предусмотрено для управления впуском кислорода. Смесь получают периодическим открыванием клапанов 120, 122, таким образом смешивая два газа в смесителе, например, буферной емкости. Система, кроме того, может содержать датчики давления для управления потоками газов и может, например, быть запрограммирована для получения предустановленного перепада давлений между буферной емкостью 140 и впускными потоками газов. Альтернативно или в дополнение к этому, система 150 обратной связи может быть также предусмотрена, приспособленная к компенсированию, например, в автоматизированном и/или автоматическом порядке, отклонения от предустановленного состава, управляя пропорциональными клапанами в впускных отверстиях для газа. Такая система имеет преимущество обеспечения квази-мгновенной реакции на изменение в смешивающем соотношении или на запрос о таком изменении. Контроллер 102 также может быть запрограммирован для подачи газовой смеси, имеющей предопределенный динамический состав в течение длительного времени. Увлажняющее средство 160, например, разбрызгиватели, и нагревающее и/или охлаждающее средство 170, например, нагревающий элемент или охлаждающий элемент для управления температурой газовой смеси также могут быть предусмотрены.

В одном варианте осуществления система подачи газа также может содержать аспирационную систему для удаления газов от тела при помощи аспиратора. Такая система может предотвращать попадание потока анестезирующей закиси азота в воздух вокруг операционной области, необязательно создающего риск для медперсонала. Во время хирургической операции аспирация, таким образом, может быть выполнена с применением аспиратора. Газ может быть снова использован в замкнутом цикле после фильтрования макрочастиц, но это не выполняется до сих пор, так как газ должен быть повторно сжат в инсуффляторе для эндоскопической операции. Однако, при открытой хирургической операции мы можем воспользоваться преимуществом плотности СО₂ и N₂О путем создания аспирационной системы для применения аспирации, например, кольцевой аспирационной системы на и вокруг операционной раны. Это не только предотвратило бы утечку N₂О в операционную, но и дополнительно защитило бы хирурга от вдыхания макрочастиц, произведенных испарением.

В одном аспекте настоящее изобретение также относится к контроллеру для управления применяемой газовой смесью. Таким контроллером может быть контроллер, описанный выше. Контроллер может быть выполнен как в аппаратном исполнении, так и в программном исполнении. Это может быть система обработки данных, которая может содержать инструкции для выполнения управляющих функций контроллера как описано выше или как описано в каком-либо из вариантов осуществления способа.

Преимуществом вариантов осуществления в соответствии с настоящим изобретением является то, что с применением N₂О образование спаек может быть снижено или даже предотвращено. Этот удивительный эффект можно, например, наблюдать при концентрации 5% N₂О, и дополнительный эффект можно наблюдать, например, при добавлении 3% кислорода.

Преимуществом вариантов осуществления в соответствии с настоящим изобретением является то, что например, применение 5% N₂О, одного или в комбинации с 3% О₂ в пневмоперитонеуме снижает послеоперационную боль и послеоперационное воспаление.

Преимуществом вариантов осуществления в соответствии с настоящим изобретением является то, что сниженное образования спаек и/или уменьшенная послеоперационная боль или послеоперационное воспаление также может быть достигнуто для открытой хирургической операции путем инсуффляции в нижние части брюшной полости газа, содержащего N₂О, для препятствования воздуху в достижении мезотелиальных клеток. Снижения образования спаек, послеоперационной боли и послеоперационного брюшного воспаления лучше всего достигают при применении такого потока газа в комбинации с увлажнением и постоянной немного более низкой температурой. Газовая смесь может содержать N₂О и кислород, например, в одном примере, содержащем 5% N₂О и 3% кислорода.

В некоторых вариантах осуществления применение дополнительного N₂О в газовой смеси, применяемой для распределения в/или поверх полости, в которой проводят хирургическую операцию, комбинируют с охлаждением полости, например, применяя разбрызгиватели, добавляя кислород к газовой смеси, применяя дексаметазон или другие признаки, указанные на фиг. 1, и обеспечением кондиционирование полости.

Посредством иллюстрации, варианты осуществления настоящего изобретения не ограничены ими, некоторые примеры обсуждены ниже, показывая некоторые признаки и преимущества некоторых вариантов осуществления в соответствии с настоящим изобретением.

В первом примере во время лапароскопических экспериментов на образовании спаек у кроликов применялся СО₂ с 25% N₂О для снижения потребности в анестезии во время этих экспериментов. Удивительно, было невозможно вызвать спайки у этих кроликов.

Во втором наборе примеров изучалось образование спаек у мышей. Исследования были выполнены на 12-13-недельных женских особях мышей Balb/c, весом от 20 до 30 г. Перед операцией животные содержались при стандартных лабораторных условиях (температура 20°C-22°C, относительная влажность 50%-60%, 14 часов света и 10 часов темноты). Их кормили в соответствии со стандартной лабораторной диетой (MuraconG, Carsil Quality, Тюрнхаут, Бельгия) со свободным доступом к еде и воде в любое время.

Эксперименты были выполнены при следующих условиях. Использовалась модель, включающая увеличенные спайки в виду пневмоперитонеума СО₂ после механического биполярного поражения во время лапароскопии. Пневмоперитонеум поддерживали в течение 60 минут, применяя, в исходном измерении, чистый и увлажненный СО₂ при 15 мм рт.ст. давлении инсуффляции. Для управления температурой, животные и оборудование, то есть инсуффлятор, увлажнитель, водяной клапан, вентилятор и трубки, были помещены в закрытую камеру, поддерживаемую при 37°C (нагретый воздух, WarmTouch, Patient Warming System, model 5700, Mallinckrodt Medical, Хэзельвуд, Миссури). Температура инсуффляционного газа была определена на основании температуры окружающей среды, то есть в 37°C. Поскольку анестезия и вентиляция могут влиять на температуру тела, и температура тела может влиять на образование спаек, временные интервалы и температура жестко контролировались. Время введения анестезии было принято за время 0 (Т0). Подготовку животных и вентиляцию начали точно спустя 10 минут (T10). Пневмоперитонеум начали в 20 минут (T20) и поддерживали в течение 60 минут до T80.

Животные был сделан наркоз в Т0 путем внутрибрюшного пентобарбитала (Нембутал, Sanofi Sante Animale, Брюссель, Бельгия) с дозой 0,08 мг/г. Подготовка животных, то есть бритье, размещение на столе в лежачем на спине положении, интубация и вентиляции началась спустя 10 минут точно (T10). Животным был интубирован 20-F катетер и вентиляция производилась механическим респиратором (мышиный респиратор MiniVent, тип 845, Hugo Sachs Elektronik-Harvard Apparatus GmbH, Марх-Гугстеттен, Германия) с применением увлажненного воздуха с дыхательным объемом 250 микролитров при 160 тактах/мин. Эксперименты начали в T20 (то есть спустя 20 минут после начальной анестезии) и вентиляцию закончили в T80 (то есть спустя 80 минут после начальной анестезии). Этот жесткий расчет времени от анестезии и далее важен, чтобы не ввести температурных перепадов и таким образом вариабельность образования спаек у мышей из-за анестезии и манипуляций.

Операции были стандартными противоположными биполярными поражениями. В T20 пневмоперитонеум СО₂ был создан при помощи Thermoflator (доступного от Karl Storz, Тутлинген, Германия) через 2-миллиметровый эндоскоп с 3,3 внешними оболочками для инсуффляции (доступные у Karl Storz, Тутлинген, Германия), введенными в брюшную полость через срединный разрез, от хвоста до мечеобразного отростка. Разрез вокруг эндоскопа был герметично закрыт с тем, чтобы избежать утечки газа. Давление инсуффляции составляло 15 мм рт.ст. Для увлажнения применялись увлажнитель Storz 204320 33 (доступный у Karl Storz, Тутлинген, Германия). После создания пневмоперитонеума два катетера 14-F (Insyte-W, Vialon, Becton Dickinson, Мадрид, Испания) были вставлены под лапароскопическим присмотром для создания некоторого потока через брюшную полость. Стандартные 10 мм x 1,6 мм поражения были выполнены в антимезэнтериальном крае и правых и левых маточных рогов и в обоих правой и левой тазовых боковых стенках применяя биполярную коагуляцию (20W, стандартный режим коагуляции Autocon 350, Karl Storz, Тутлинген, Германия). Хирургическая операция, как предполагалось, закончилась удалением катетеров для инструментовки и закрытия мест ввода. Пневмоперитонеум СО₂ был поддержан до T80 (то есть в течение полного времени 60 минут).

Спайки были качественно и количественно подсчитаны вслепую спустя одну неделю во время лапаротомии с использованием стереомикроскопа (Wild Heerbrugg M7A, Гаис, Швейцария). Количественная система оценки оценивала процент поражений, покрытых спайками следующим образом: спайка (%)=(сумма длины отдельных сцеплений/длина поражения) x 100. Качественная система оценки оценивала степень, измерянную линейкой (0: нет спаек; 1: 1-25%; 2: 26-50%; 3: 51-7%; 4: 76-100% травмированной вовлеченной поверхности, соответственно), тип (0: нет спаек; 1: покрыты пленкой; 2: плотные; 3: присутствуют капилляры), тягучесть (0: нет спаек; 1: легко разваливаются; 2: требуют растяжки; 3: требуют рассечения острым предметом). Суммарный показатель спаек был суммой степени, типа и тягучести. Все результаты представляют среднее число спаек, образованных в четырех отдельных местах то есть, правая и левая висцеральная и париетальная брюшина. Первый эксперимент в этом наборе иллюстрирует, что эффект замены СО₂, используемого для пневмоперитонеума, на N₂О был проверен. У всех мышей было стандартное биполярное поражение, сопровождаемое 60 минутами пневмоперитонеума либо с чистым СО₂ (n=5, увеличенное посредством СО₂ образование спаек), либо с чистым N₂О (n=5). Образование спаек, оцененное качественно как общий показатель спаек или количественно как пропорция, уменьшилось от 30+4 до 10+3 и от 70+10 до 15+8% (оба P<0,001).

В результате второго эксперимента получили кривую зависимости «доза-эффект», оценивающую в сравнении с пневмоперитонеумом из чистого СО₂ эффект снижения спаек от добавления 5%, 10%, 25%; 50% N₂О к пневмоперитонеуму СО₂ и применения чистого N₂О. При применении чистого СО₂, СО₂ с 5% N₂О, с 10% N₂О, с 25% N₂О, с 50% N₂О или чистого N₂О, соответственно, суммарный показатель спаек составил 31+4, 12+3, 11+2, 10+5, 11+4 и 10+3, соответственно. Количественные показатели составили 74+9%, 18+8%, 17+10%, 15+6%, 14+5% и 15+8%, соответственно.

Третий эксперимент был разработан для того, чтобы определить, имеют ли добавление 3% кислорода к пневмоперитонеуму СО₂ и добавление N₂О аддитивные эффекты. Поэтому показатели спаек были оценены после 60 минут пневмоперитонеума с использованием чистого СО₂, с использованием СО₂+3% кислорода, с использованием СО₂+5% N₂О или СО₂+3% кислорода+5% N₂О. Суммарные показатели спаек (n=5 в каждой группе) для СО₂, СО₂+3% кислорода, СО₂+5% N₂О и СО₂+3% кислорода+5% N₂О составили 32+4, 15+3, 11+2 и 7+2, соответственно. Количественные показатели составили 77+9%, 35+7%, 17+10% и 10+6%, соответственно.

В одном эксперименте была исследована острая воспалительная реакция на уровне поражений и во всей брюшной полости. Было обнаружено, что острое воспаление было значительно снижено преимущественно путем добавки 5% N₂О или 3% кислорода в брюшную полость.

В другом предварительном эксперименте снижение уровня имплантации опухолевых клеток было продемонстрировано путем добавления 5% N₂О к пневмоперитонеуму, аналогичное наблюдаемому при добавлении 4% кислорода.

В одном эксперименте для контрольной группы с поражением было сделано только сравнение между эффектом 60 минутного воздействия на открытую брюшную полость воздухом и инстилляцией потока газа с расходом 1 л/мин глубоко в тазовую полость либо при помощи увлажненного СО₂, либо при помощи увлажненного СО₂ с 5% N₂О. Следует понимать, что поскольку СО₂ и N₂О тяжелее воздуха, как СО₂, так и N₂О будут вытеснять воздух вверх, таким образом, ограждая брюшную полость от воздуха. (Плотности СО₂, N₂О, N₂ и О₂ составляют 1,977, 1,98, 1,69 и 1,42 г/л, соответственно) Эти эксперименты подтвердили эксперименты лапароскопии, демонстрирующие важное увеличение спаек после 60 минут воздействия воздуха, снижение этих спаек при инстилляции увлажненного СО₂ и дальнейшее снижения спаек после введения увлажненного СО₂ с 5% N₂О.

В дальнейшей серии исследований человеческим пациентам выполнили хирургическое вмешательство посредством лапароскопии с применением пневмоперитонеума с 86% СО₂, 10% N₂О и 4% О₂ в комбинации с полным увлажнением и с температурой, поддерживаемой в пределах от 31°C до 32°C при входе в пациента (кондиционируемая группа). Кроме того, брюшная полость была охлаждена до 30-32°C с применением разбрызгивания с расходом 2 мл/мин физиологического раствора при комнатной температуре, и промывание было проведено с использованием слегка гепаринизированного физиологического раствора. Сравнение было сделано со стандартным лечением, в котором использовался пневмоперитонеум с 100% СО₂ (некондиционируемая группа). Значения расхода составляли от 3 до 10 литров/минута. В первом исследовании пациенты перенесли хирургическую операцию, направленную на лечение глубокого эндометриоза. Исследуемая группа получила, кроме того, 5 мг дексаметазона и гиалобарьерного геля в конце процедуры. Во втором исследовании пациенты перенесли операции по удалению матки, промонтофиксацию или тяжелый адгезиолизис (расслоение по типу). Множество параметров контролировалось, такие как послеоперационная боль, время до первого метеоризма и время до первого испражнения, и повторное поглощение СО₂ во время пневмоперитонеума. В первом исследовании результаты образования спаек были проверены повторной лапароскопией. В обоих исследованиях контролировались повторное поглощение СО₂ во время хирургической операции, послеоперационная боль, оцениваемая по визуально-аналоговым шкалам (VAS) и приему болеутоляющих средств, и время до первого метеоризма и время до первого испражнения.

В первом исследовании у большинства пациентов спайки практически отсутствовали, тогда как в контрольной группе были обнаружены тяжелые спайки.

В обоих исследованиях послеоперационная боль оценивалась в момент времени 3 часа, 12 часов и ежедневно в течение 4 дней после операции с использованием VAS шкалы (визуально-аналоговой шкалы боли) и с использованием количества принятых болеутоляющих средств. Было обнаружено, что послеоперационная боль существенно снижена при применении пневмоперитонеума, содержащего 10% N₂О в комбинации с полным увлажнением и температурным контролем, в сравнении с применением пневмоперитонеума СО₂. Было обнаружено, что добавление 5% N₂О к пневмоперитонеуму с добавлением кислорода или без него приводит к такому снижению боли во время хирургической операции, которое делает лапароскопию под местной анестезией возможной. На фиг. 5 оценка боли по шкале VAS (показана графиками в верхней части) и по потреблению болеутоляющих средств (показано графиками в нижней части) показана для обоих исследований (исследование 1 проиллюстрировано на графиках с левой стороны, а исследование 2 проиллюстрировано с правой стороны). Экспериментальные результаты, показанные квадратами, отображают результаты для некондиционируемой группы, тогда как результаты эксперимента, показанные дисками, отображают результаты для кондиционируемой группы. Можно заметить, что употребление болеутоляющих средств существенно ниже для кондиционируемой группы и что оценки боли являются более преимущественными для кондиционируемой группы.

Кроме того, было установлено, что время до первого метеоризма и время до первого испражнения, значительно снижено. На фиг. 6, как для первого опыта (слева), так и для второго опыта (справа) показано время до первого метеоризма (ВДПМ) и время до первого испражнения (ВДПИ). Экспериментальные результаты, указанные квадратами, отображают результаты для некондиционируемой группы, тогда как экспериментальные результаты, указанные дисками, отображают результаты для кондиционируемой группы. Можно заметить, что время до первого метеоризма и время до первого испражнения очевидно меньше в кондиционируемой группе.

Было также обнаружено, что прогрессивное увеличение повторного поглощения СО₂ во время пневмоперитонеума, как правило, происходящее во время лапароскопии, значительно уменьшилось или даже практически исчезло. Подобные эффекты ожидают при применении газовой смеси при открытой хирургической операции.

В заключение, в обоих исследованиях клинические результаты подтверждают благоприятное воздействие полного кондиционирования на уменьшение боли и потребление болеутоляющих средств, а также на снижение заболеваемости, подтверждая клинически благоприятное воздействие на образование спаек. Кроме того, было обнаружено, что боль в плечах после хирургической операции больше не наблюдается после кондиционирования.

Эти исследования, кроме того, подтверждены несколькими клиническими наблюдениями: пациент ясно и правильно указывал, какая лапароскопия была проведена при кондиционировании, а какая нет, пациенты, имеющие гистерэктомию с кондиционированием, ходили и планировали выйти из больницы раньше, чем пациенты, имеющие гистерэктомию без кондиционирования, медицинский персонал мог правильно указать, какие пациенты получили кондиционирование, анестезиологи подтвердили отсутствие повторного поглощения СО₂ при кондиционировании, чего никогда не наблюдали ранее.

В дальнейшем эксперименте было обнаружено, что послеоперационное острое воспаление полости тела, в примере являющейся перитонеальной выстилкой, было существенно уменьшено с использованием газовой смеси в качестве пневмоперитонеума, содержащей 5% газовую смесь N₂О. Эти эффекты были замечены на мезотелиальном уровне и приблизительно до 1 мм субмезотелиальных слоев в эксперименте с использованием мышей.

Необходимо заметить, что эффект N₂О был найден неожиданно. Принимая во внимание, что действие применения более низких температур и добавления кислорода могло быть объяснено и принимая во внимание вредное воздействие мезотелиальной гипоксии (пневмоперитонеум на основе чистого СО₂), мезотелиальной гипероксии (больше чем 10% кислорода, ROS), высушивания и механической травмы, аддитивный эффект от добавления N₂О кажется эффектом защиты мезотелиальных клеток. Мезотелиальная клетка очень хрупкая и отделяется легко. Считается, что N₂О уменьшает хрупкость на уровне прикрепления клетки и клеточного скелета и может иметь стабилизирующий эффект на облегчение скольжения мембраны или оказывать влияние на фибринолиз.

Таким образом, хотя механизм действия добавленного N₂О в предотвращении спаек в настоящее время не ясен, некоторые варианты осуществления настоящего изобретения преимущественно обеспечивают, по меньшей мере, предотвращение образования спаек с дополнительными преимуществами безопасности, в сравнении с СО₂ (принимая растворимость N₂О, СО₂, N₂, и О₂, составляющей 1,5, 1,45, 0,0391 и 0,0232, соответственно). Другие дополнительные, но взаимосвязанные преимущества указаны в вариантах осуществления настоящего изобретения.

То, что механизм действия N₂О отличается от механизма действия кислорода, является очевидным так как, даже немного лучший эффект наблюдается с более высокими концентрациями N₂О, тогда как более чем 10% кислорода явно губительны.

Учитывая, что СО₂ традиционно используется для создания пневмоперитонеума из соображений безопасности (растворимость), более низкий предел эффективности N₂О был исследован для того, чтобы продемонстрировать специфичность влияния N₂О на образование спаек. Тем не менее, во время лапароскопии и во время открытой хирургической операции можно безопасно применять намного более высокие концентрации N₂О, принимая во внимание то, что растворимость в воде N₂О сопоставима с СО₂ и намного выше чем растворимость N₂ и О₂. Оптимальная концентрация N₂О и СО₂ должна быть определена в будущем эксперименте на человеке. Верхний предел для концентрации N₂О должен быть ограничен максимально 29% и при применении совместно с 4% кислорода максимально 25% из соображений безопасности, так как более высокие концентрации потенциально могут поддержать горение газов кишечника с некоторым риском взрыва.

Кроме того, в некоторых вариантах осуществления контроль анестезии анестезиологом может быть выполнен, при этом применение N₂О в пневмоперитонеуме или газовом потоке поверх тела для предотвращения спаек принимается во внимание для управления анестезией, потому что повторное поглощение N₂О может влиять на глубину анестезии. Повторное поглощение N₂О легко может быть компенсировано, путем уменьшая количества других применяемых анестезирующих газов.

Во время операции дымовой шлейф, производимый испарением ткани, что происходит во время электрохирургии или во время СО₂ или другой лазерной операции, считают потенциально вредным или даже канцерогенным при вдыхании. Это совместно с тем, что N₂О является газом с анестезирующими свойствами, делает нежелательным свободное попадание газа из операционной области в воздух. Во время лапароскопии аспирация и удаление газов может легко быть сделана. Газ может быть повторно использован в замкнутом контуре после фильтрования макрочастиц, но это не выполняется до сих пор, так как газ должен быть повторно сжат в инсуффляторе для эндоскопической операции. В открытой хирургической операции, однако, мы можем использовать в своих интересах плотность СО₂ и N2О посредством конструирования аспирационной системы для внедрения аспирации, например, круговой аспирационной системы над и вокруг операционной области. Это не только предотвратило бы утечку N₂О в операционную, но и было бы дополнительным другим преимуществом, заключающемся в защите хирургов от вдыхания макрочастиц, произведенных испарением.

Необходимо отметить, что обусловленное сходство влияний на мезотелиальную ткань между лапароскопической хирургией и лапаротомией, все полезные аспекты наблюдаемые во время лапароскопической операции, такие как пониженная температура, применимы к открытой хирургии. Учитывая, что, вероятно, повреждение мезотелиальных клеток играет важную роль, не удивительно, что с N₂О можно заменить другие благоприятные воздействия добавления низких концентраций кислорода, такие как ослабление имплантации опухолевых клеток.

В одном варианте осуществления описан способ, в котором введение закиси азота в пневмоперитонеум или в поток газа поверх открытой полости во время открытой хирургической операции дополняется одним или более, преимущественно всеми условиями из введения потока кислорода, охлаждения, увлажнения, предоставления акцепторов ROS, обеспечения блокаторами кальциевых каналов и фосфолипидами, обеспечения дексаметазоном, обеспечения защитных гелей и обеспечения антиангиогенных факторов и манипуляций фибробласта. Один или более из следующих продуктов могут быть введены в качестве медицинского препарата, то есть модуляторы калиевых каналов; модуляторы активации макрофагов и привлечения лейкоцитов посредством цитокинов или их ингибиторы, антитела или ингибиторы, блокирующие эффект экспрессии VEGF; простагландин Е1; акцепторы свободных радикалов, липидные пероксисомы; прегнатриены; антагонисты кальция; гипоксия; ацидоз; МР; дофамин; и АТФ-MgCI2, причем способ предотвращает формирование спаек посредством предотвращения аноксемии.

Настоящее изобретение также относится к способу для применения анестезии на живом существе. Такой способ предусматривает обеспечение анестезирующего газа или газовой смеси для того, чтобы заблокировать чувствительность живого существа. Согласно вариантам осуществления настоящего изобретения, следовательно принимается во внимание использование N₂О в пневмоперитонеуме или газе, текущем поверх тела для предотвращения спаек. Более конкретно, способ может предусматривать настройку дозы анестезирующего газа или газовой смеси, например, применяемой в традиционном способе для анестезии, для блокирования чувствительности живого существа, тем самым принимая во внимание предоставление N₂О в качестве пневмоперитонеума или в качестве газа для распределения поверх тела для предотвращения спаек. При этом настройка доз может предусматривать принятие во внимание повторного поглощения N₂О, примененного в качестве пневмоперитонеума или в качестве потока газа поверх открытого тела во время открытой хирургической операции.

Настоящее изобретение также относится к системе кондиционирования, при этом система кондиционирования приспособлена для добавления к применяемому газу для протекания в или поверх полости, в которой выполняют хирургическую операцию, от 1% до 29% N₂О. Система кондиционирования может содержать контроллер, приспособленный для управления газом пневмоперитонеума, как показано согласно любому из вариантов осуществления или экспериментов как описано выше. Система кондиционирования таким образом может помочь в проведении операции, предотвращая мезотелиальное повреждение клеток. В одном варианте осуществления система кондиционирования содержит эндоскопическую систему или приспособлена к объединению с ней для возможности проведения лапароскопической операции. В другом варианте осуществления система приспособлена для помощи при открытых хирургических операциях.

Система кондиционирования также может содержать много дополнительных признаков, позволяющих управлять различными условиями, при которых выполняют хирургическую операцию. Один дополнительный компонент может быть средством для контроля температуры и нагревающим и/или охлаждающим элементом. Кондиционер может быть приспособлен для поддержания полости, в которой проводят операцию, при температуре в пределах от 25° до 35°, преимущественно при температуре в пределах от 30° до 32°. В таких условиях клетки более устойчивы к метаболическому повреждению при более низкой температуре. Охлаждение может быть выполнено с использованием разбрызгивателя, хотя варианты осуществления настоящего изобретения не ограничены этим.

Преимущественно, охлаждение выполняют отдельно от газового кондиционирования, поскольку применение газа в качестве охлаждающего средства путем приведения его к более низкой температуре, закончилось бы высыханием из-за нагревания газа на входе полости. Охлаждающее средство, таким образом, может быть отдельным от средства подачи газа. Для управления температурой также может присутствовать температурный датчик. Такой температурный датчик может присутствовать на входе в пациента, но может также быть реализован с использованием питающего прямого контура, удаленного от пациента, например, основанного на известном температурном градиенте между температурой, измеренной возле датчика, и температурой на входе в пациента.

Система кондиционирования также может содержать систему для добавления кислорода или управления давлением кислорода на/в текучей среде, текущей в или поверх полости, где проводят хирургическую операцию. Для этого может быть добавлено от 1% до 10% кислорода, от 2% до 6% кислорода, например, может быть добавлено 4% кислорода. Последнее значение позволяет имитировать естественную окружающую среду полости, в которой проводят хирургическую операцию.

Описанная выше система кондиционирования, как правило, может быть расположена между инсуффлятором или источником подачи газа, используемого для течения в или поверх полости, в которой проводят хирургическую операцию, и пациентом. Система кондиционирования в одном варианте осуществления может быть приспособлена к начальному добавлению N₂О и О₂ к газу-носителю, например, СО₂, который впоследствии увлажняют и направляют к пациенту при температуре 30-32°C и 100% относительной влажности. Отдельная подача для жидкости, предназначенной для охлаждения, может быть предусмотрена, что позволит одновременно охлаждать полость, например, 2 мл/мин физраствора/Хартмана при комнатной температуре. Таким образом, температура поступающего газа также дополнительно уменьшается, вызывая небольшую конденсацию, таким образом, предотвращающую любое высыхание.

Системе кондиционирования и результирующему кондиционированию присущи несколько преимуществ для предлагаемой хирургической операции, причем некоторые из них зависят от применения. Охлаждение до 30° без осушения не оказывает влияние на внутреннюю температуру тела. Кондиционированию согласно вариантам осуществления присуще преимущество, заключающееся в том, что поддерживается четкое изображение. Таким образом, преимущество заключается в том, что изображение не ухудшается даже после 4 часов операции.

Разбрызгивание может также быть использовано для непрерывной доставки лекарств или других химических или биологических компонентов, таких как, например, малые дозы гепарина для предотвращения свертывания и отложения фибрина. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления система кондиционирования дополнительно содержит средство для добавления одного или нескольких лекарств или препаратов, или химических веществ, например, в контролируемом количестве к жидкости, распыляемой разбрызгивателем. В виде иллюстрации ниже представлен перечень лекарств или препаратов, или химических веществ, которые могут быть добавлены, причем варианты осуществления настоящего изобретения не ограничены этим. Могут быть добавлены анестезирующие средства, включающие без ограничения спирт, бупивакаин, хлоропрокаин, левобупивакаин, лидокаин, мепивакаин, прокаин, ропивакаин и тетракаин. Могут быть добавлены болеутоляющие средства, который могут включать без ограничения дыхательные средства, такие как эксцедрин, тиленол, DayQuil, NyQuil; центрально действующие аналгетики, такие как, дураклон, ультроцет и ультрам; различные аналгезирующие средства, такие как, карбатрол, хиалган, лидодерм, нупорин, нейронтин, фенегран и тегретол; а так же наркотические средства, такие как, нубаин, дарвоцет, дилаудид, лортаб, оксиконин, перкоцет и викодин. Могут быть добавлены химиотерапевтические средства, также известные как противоопухолевые средства, которые могут включать без ограничения алтретамин, аспарагиназу, BCG, блеомицин сульфат, бусульфан, карбоплатин, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, кладрибин, циклофосфамид, цитарабин, декарбазин имидазол карбоксамид, дактиномицин, даунорубицин-дауномицин, дексаметазон, доксомбицин, этопозид-эпиподофиллотоксин, флоксуридин, флуороурацил, флуоксиместерон, флутамид, флударабин, госерелин, гидроксимочевину, идарубицин HCL, ифосфамид-изофосфамид, интерферон-альфа, интерферон-альфа-2a, интерферон-альфа-n3, иринотекан, кальций лейковорин, леупролид, левамизол, ломустин, мегестрол, мелфалан-L-фенилаланин иприт, L-сарколизин, мелфалан гидрохлорид, месна, мехлоретамин, азотистый иприт, метилпреднизолон, метотрексат-аметоптерин, митомицин-митомицин C, митоксантрон, меркаптопурин, паклитаксел, пликамицин-митрамицин, преднизон, прокарбазин, стрептозоцин, стрептозотоцин, тамоксифен, 6-тиогуанин, тиотепа-триэтилен тиофосфорамид, винбластин, винкристин и винорелбин тартрат. Могут быть добавлены противоинфекционные средства, которые включают средства, классифицируемые как антигельминтные средства и антибиотики. Антибиотики могут быть далее классифицированы как аминогликозиды, противогрибковые антибиотики, цефалоспорины, b-лактамовые антибиотики, хлорамфеникал, макролиды, пенициллины, тетрациклины, различные другие антибиотики, противотуберкулезные средства, противовирусные средства, антиретровирусные средства, противомалярийные средства, хинолоны, сульфонамиды, сульфоны, противоинфекционные средства для мочевыделительной системы и различные другие противоинфекционные средства. Могут быть добавлены антигельминты, которые включают посредством примера, но не для ограничения, тиабендазол. Могут быть добавлены аминогликозиды, которые включают посредством примера, но не для ограничения, амикацин, гентамицин, неомицин, стрептомицин и тобрамицин. Могут быть добавлены противогрибковые антибиотики, которые могут включать без ограничения амфотерицин B, амфотерицин B5, липидный состав Т.Е., флуконазол, флуцитозин, гризеофульвин, итраконазол, кетоконазол, нистатин и тербинафин. Могут быть добавлены цефалоспорины, которые могут включать без ограничения цефаклор, цефазолин, цефепим, цефиксим, цефоницид, цефотаксин, цефподоксин, цефпрозил, цефтазидин, цефтриаксон, цефуроксим, цефалексин и цефрадин. Могут быть добавлены b-лактамовые антибиотики, которые могут включать без ограничения азтреонам, цефотетан, цефокситин и имипенем/циластатин. Могут быть добавлены хлорамфениколы, которые могут включать без ограничения хлорамфеникол, хлорамфеникол пальмитат и хлорамфеникол сукцинат. Могут быть добавлены макролиды, которые могут включать без ограничения азитромицин, кларитромицин, эритомицин, эритомицин этил сукцинат и эритомицин лактобионат. Могут быть добавлены тетрациклины, которые могут включать без ограничения демеклоциклин, доксициклин, миноциклин и тетрациклин. Могут применяться различные антибиотики, которые могут включать без ограничения бацитрацин, клиндамицин, полимиксин B, стрептомицин и ванкомицин. Могут применяться противотуберкулезные средства, которые могут включать без ограничения этамбутол, изониазид, пиразинамид, рифабутин и рифампин. Могут применяться противовирусные средства, которые могут включать без ограничения ацикловир, амантадин, фамцикловир, фосцарнет, ганцикловир, рибавирин, валацикловир и валганцикловир. Могут применяться антиретровирусные средства, которые могут включать без ограничения абакавир, ампренавир, диданозин, эфавиренз, индинавир, ламивудин, лупинавир, нелфинавир, невирапин, ритонавир, саквинавир, ставудин, зальцитабин и зидовудин. Могут быть добавлены противомалярийные средства, которые могут включать без ограничения хлорохин, гидроксихлорохин, пириметамин и хинином. Могут применяться хинолоны, которые могут включать без ограничения гатифиоксацин, левофлоксацин и офлоксацин.

Могут быть добавлены сульфонамиды, которые могут включать без ограничения сульфадиазин, сульфаметоксазол, сульфасалазин и сульфисоксазол. Могут быть добавлены сульфоны, которые могут включать без ограничения дапсон. Могут применяться противоинфекционные средства для мочевыделительной системы, которые могут включать без ограничения нитрофурантоин.

Могут применяться различные противоинфекционные средства, которые могут включать без ограничения клофазамин, котримоксазол, метронидазол и пентамидин.

Могут применяться противоадгезионные средства, которые могут включать без ограничения аспирин, блокаторы кальциевых каналов, карбоксиметилцеллюлоза, хондроитин сульфат, кортикостероиды, цимазиновые ингибиторы, декстран, раствор для диализа, дифенгидрамин, фибриновый клей, гапарин, гиалуроновая кислота, L-аргинин, метиленовый синий, мифепристон, митомицин C, NSAID, октреотид, пентоксифиллин, перитонеальный трансплантат, фотополимеризированный гидрогель, полиэтиленгликоль, полиоксамер, лактат Рингера, солевой раствор, сурфактант и тканевой плазминогеновый активатор. Также известны растворы или гели, такие как гиалуроновая кислота, гиалуронат карбоксиметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, декстран 70 и икодекстрин 4%. Также известны коммерческие противоадгезионные барьеры, такие как гиалуронат карбоксиметилцеллюлозы, окисленная восстановленная целлюлоза, окисленная полиэтиленоксидом восстановленная целлюлоза, расширенный политетрафторэтилен и перикардиальный пластырь. Применение вышеупомянутых лекарств, лекарственных средств или химических веществ может потребовать дробления, распыления или измельчения в порошок вместе со смешиванием их с жидкостью, чтобы сделать их приемлемыми в соответствии с настоящим изобретением.

Выгодно, что обрабатываемые компоненты главным образом не взаимодействуют с инструментами, которые применяются при хирургическом вмешательстве, так, что не производится никакого вредного воздействия на хирурга.

Преимуществом вариантов осуществления в соответствии с настоящим изобретением является то, что мезателиальные клетки могут быть лучше защищены.

Преимуществом вариантов осуществления в соответствии с настоящим изобретением является то, что боль может быть существенно уменьшена, что приводит к возможности выполнения лапароскопии под местной анестезией.

Преимуществом вариантов осуществления в соответствии с настоящим изобретением является то, что повторное поглощение СО₂ может быть уменьшено или предотвращено, что делает возможными более длительные операции в более крутом положении Транделенбурга.

Преимуществом применения вариантов осуществления настоящего изобретения является то, что боль может быть снижена в течение первых трех дней после операции и что потребление болеутоляющих средств может быть снижено.

Преимуществом вариантов осуществления в соответствии с настоящим изобретением является то, что время до первого метеоризма и время до первого испражнения после операции может быть уменьшено.

Преимуществом вариантов осуществления в соответствии с настоящим изобретением является то, что образование спаек может быть существенно снижено, например, более чем на 80%, и в комбинации с другими признаками, такими как барьеры, даже более чем 90% в сравнении с традиционной лапароскопией без подобных признаков.

Преимуществом вариантов осуществления в соответствии с настоящим изобретением является то, что имплантация опухолевых клеток может быть уменьшена, например, по меньшей мере на 75%, например, по меньшей мере на 90%, как доказано на животных моделях.

Преимуществом вариантов осуществления в соответствии с настоящим изобретением является то, что присутствует небольшое острое воспаление, например, существенно меньшее, чем воспаление, полученное с использованием кондиционирования без применения N₂О.

В одном аспекте настоящее изобретение также относится к системе кондиционирования для кондиционирования полости, в которой проводится или будет проводиться операция, например, во время пневмоперитонеума или при открытой хирургической операции. Система кондиционирования согласно вариантам осуществления настоящего изобретения содержит разбрызгиватель для увлажнения полости, например, для того, чтобы охладить полость до предустановленной температуры. В одном варианте осуществления система кондиционирования содержит эндоскопическую систему или приспособлена к совместному с ней применению для того, чтобы обеспечить выполнение лапароскопической операции. В другом варианте осуществления система приспособлена для помощи при открытой хирургической операции. Кроме того, система дополнительно содержит другие компоненты, такие как, например, контроллер для управления газовой смесью для протекания поверх полости, в которой операцию проводят или будут проводить, таким образом, что она содержит от 1% до 29% N₂О, контроллер для управления газовой смесью для протекания поверх полости, в которой операцию проводят или будут проводить, таким образом, что она содержит от 1% до 10% кислорода, контроллер для управления температурой или одним или несколькими подобными признаками или другими признаками как описано в средстве кондиционирования в соответствии с настоящим изобретением.

Хотя настоящее изобретение было проиллюстрировано и подробно описано посредством графического материала и предшествующего описания, упомянутые графические материалы и описание необходимо считать пояснительными или примерными, а не ограничивающими. Настоящее изобретение не ограничено раскрытыми вариантами осуществления. Другие изменения к раскрытым вариантам осуществления могут быть поняты и осуществлены специалистами в данной области техники при применении заявленного изобретения благодаря изучению графического материала, описания и прилагаемой формулы изобретения. В формуле изобретения слово «содержащий» не исключает другие элементы или стадии, и единственное число не исключает множественного. Один процессор или другая единица могут выполнить функции нескольких предметов, перечисленных в формуле изобретения. Простой факт, что определенные меры рассказываются во взаимно различных зависимых пунктах формулы изобретения, не показывает, что комбинация этих мер не может быть выгодно применена.

Предшествующее описание детализирует определенные варианты осуществления изобретения. Следует понимать, однако, что независимо от того, насколько подробным является предшествующий текст, изобретение может быть осуществлено разными способами, и поэтому не ограничено раскрытыми вариантами осуществления. Необходимо отметить, что использование особой терминологии, при описании определенных признаков или аспектов изобретения не должно быть использовано для намека, что терминология в настоящем документе переопределена, чтобы быть ограниченной для включения любых определенных характеристик признаков или аспектов настоящего изобретения, с которыми такая терминология связана.

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии. Используют состав для производства медицинского препарата, предназначенного для снижения или предотвращения повреждения мезотелиальных клеток. При этом состав содержит смесь газа-носителя и от 1 до 29 объемных процентов закиси азота (N₂O). Изобретение позволяет предотвратить образование спаек, снизить боль, уменьшить или предотвратить острое воспаление, снизить или предотвратить повторное поглощение CO₂ или снизить имплантацию опухолевых клеток при хирургическом вмешательстве. 2 н. и 27 з.п. ф-лы, 6 ил.

1. Применение смеси, содержащей газ-носитель и закись азота, причем закись азота составляет от 1 объемного процента до 29 объемных процентов, для изготовления медицинского препарата для снижения или предотвращения повреждения перитонеальных мезотелиальных клеток.

2. Применение по п. 1, обеспечивающее снижение или предотвращение повреждения мезотелиальных клеток во время хирургической операции в полости путем протекания медицинского препарата в полость или над полостью.

3. Применение по любому из предыдущих пунктов, обеспечивающее снижение или предотвращение повреждения мезотелиальных клеток пневмоперитонеумом, или во время пневмоперитонеума, или для протекания поверх тела во время открытой хирургической операции.

4. Применение по п. 3, где смесь содержит от 5 до 20 объемных процентов закиси азота.

5. Применение по п. 4, где смесь дополнительно содержит от 1 до 10 объемных процентов кислорода.

6. Применение по п. 5, обеспечивающее снижение или предотвращение образования спаек.

7. Применение по п. 6 обеспечивающее снижение или предотвращение

боли.

8. Применение по п. 7 обеспечивающее снижение или предотвращение острого воспаления.

9. Применение по п. 8 обеспечивающее снижение или предотвращение повторного поглощения СО₂.

10. Применение по п. 9 обеспечивающее снижение имплантации опухолевых клеток.

11. Применение по п. 10, где газом-носителем является углекислый газ.

12. Применение по п. 11, где растворимость газа-носителя в воде составляет более 0,5 г/л.

13. Система кондиционирования для применения в хирургии для предотвращения повреждения перитонеальных мезотелиальных клеток, причем система подачи газа содержит средство подачи газа, приспособленное для обеспечения газовой смеси в или над полостью, в которой выполняют хирургическую операцию, причем система подачи газа приспособлена для обеспечения газовой смеси для применения в хирургии, отличающаяся тем, что система подачи газа содержит контроллер, программируемый для подачи газовой смеси, содержащей газ-носитель и от 1 объемного процента до 29 объемных процентов закиси азота (N₂O) и для управления отношением закиси азота и газа-носителя в смеси.

14. Система кондиционирования по п. 13, где средство подачи газа является средством эндоскопической инсуффляции для подачи газовой смеси в качестве пневмоперитонеума.

15. Система кондиционирования по п. 13, где средство подачи газа содержит средство локализации газа, содержащее вертикальные стенки для поддержания газовой смеси в полости, в которой выполняют операцию.

16. Система кондиционирования по любому из пп. 13-15, где система подачи газа сконструирована для подачи газовых смесей, содержащих от 5 до 20 объемных процентов закиси азота.

17. Система кондиционирования по п. 16, где газом-носителем является углекислый газ.

18. Система кондиционирования по п. 17, где средство подачи газа предназначено для обеспечения от 1 до 10 объемных процентов кислорода.

19. Система кондиционирования по п. 18, где средство подачи газа содержит смешивающий блок для смешивания отдельных газов из отдельных источников подачи газа.

20. Система кондиционирования по п. 19, где средство подачи газа содержит увлажняющее средство для увлажнения газовой смеси.

21. Система кондиционирования по п. 20, где средство кондиционирования содержит разбрызгиватель для прямого увлажнения полости.

22. Система кондиционирования по п. 21, где средство подачи газа содержит нагревающее и/или охлаждающее средство для регулирования температуры газовой смеси.

23. Система кондиционирования по п. 22, где контроллер запрограммирован для начального обеспечения газа или газовой смеси, содержащей газ-носитель, но без закиси азота, и для дальнейшего увеличения концентрации закиси азота для подачи газовой смеси.

24. Система кондиционирования по п. 23, где контроллер дополнительно запрограммирован для управления соотношением закиси азота к газу-носителю в смеси согласно заданному динамическому коэффициенту.

25. Система кондиционирования по п. 24, где средство подачи газа содержит аспирационное средство для удаления газов из живого существа и/или из операционной области.

26. Система кондиционирования по п. 25, где контроллер дополнительно запрограммирован для обеспечения от 1 до 10 объемных процентов кислорода.

27. Система кондиционирования по п. 26, где контроллер дополнительно приспособлен для управления температурой газовой смеси и/или влажностью полости.

28. Система кондиционирования по п. 27, где средство кондиционирования дополнительно содержит любое из средств обеспечения акцепторов ROS, средств обеспечения блокаторов кальциевых каналов и фосфолипидов, средств обеспечения дексаметазона, средств обеспечения защитного геля или средств обеспечения антиангиогенных факторов или средств манипулирования фибробластами.

29. Система кондиционирования по п. 21, где система кондиционирования приспособлена для распределения лекарственного препарата, лекарственного средства или химического вещества через разбрызгиватель.