Способ лечения тонкого эндометрия в процессе подготовки к программе ЭКО Российский патент 2021 года по МПК A61B17/42 A61M35/00 

Изобретение относится к медицине, гинекологии и акушерству и может быть использовано для терапевтического лечения тонкого эндометрия в процессе подготовки к программе ЭКО.

Проблема женского бесплодия становится во всем мире все более актуальной и не имеет тенденции к снижению. Количество бесплодных браков в России составляет по официальным данным до 17,5%, а в действительности, может быть намного больше, так как статистика по бесплодным бракам в маленьких и отдаленных от центра населенных пунктах почти отсутствует. Около 6 миллионов супружеских пар бесплодны, из них 3 миллиона нуждаются в проведении процедуры ЭКО.

Эффективность метода ЭКО достаточно высока и достигает до 30,7% наступления беременности в расчете на цикл. Однако, большое количество неудач в программе ЭКО заставляет исследователей все глубже изучать эту проблему и искать новые методики в применении ЭКО.

В гинекологической практике для достижения желаемой беременности необходимо сочетание нормального эмбриона и рецептивного эндометрия, к которому эмбрион способен имплантироваться. Именно поэтому тонкий эндометрий является частой причиной существенного снижения возможности наступления беременности [1-5]. В 1991 г. Gonen и соавт. впервые предложили использовать минимальную толщину эндометрия (6 мм) как прогностический критерий для возможного развития беременности в естественном цикле. С этого времени понятие минимальной толщины эндометрия для возможного развития беременности стало широко использоваться различными исследователями.

Считается, что толщина эндометрия менее 7 мм дает минимальные шансы на продуктивное зачатие. Поэтому поиски новых методов лечения данной патологии является актуальными и необходимыми.

Причины, по которым эндометрий становится тонким могут обуславливаться рядом патологических факторов. Это может быть нарушение кровоснабжения в матке, которой присущ как наследственный (врожденный), так и приобретенный фактор (после воспаления, искусственного аборта, травмы, при заболевании тела матки или соседних органов). Кроме того, патология может формироваться на фоне генитального инфантилизма, либо в результате гормонального дисбаланса. До настоящего времени непонятно, почему тонкий эндометрий является неблагоприятным фактором для наступления имплантации эмбриона. Некоторые исследователи предполагают, что тонкий слой эндометрия приводит к аномально высокой концентрации кислорода в эпителиальных клетках, что приводит к избыточной генерации активных форм кислорода (свободные радикалы), которые могут быть токсичными для клеточных структур. Состояние и толщина эндометрия четко просматриваются при УЗИ, а его допустимое значение должно составлять не менее 6 мм, и только тогда возможно успешное наступление беременности.

Лечение бывает как медикаментозное с преобладанием гормональной терапии, так и хирургическое с непосредственным удалением слоя эндометрия.

Поиски альтернативных методов лечения тонкого эндометрия являются актуальными и своевременными.

Существуют определенные методы улучшения кровотока в маточных артериях. К ним относятся:

1. Низкие дозы аспирина, которые подавляют синтез тромбоксана А2, не влияя на синтез проста цикл и на, что объясняет увеличение кровотока скорости в маточных и яичниковых артерий.

2. L-аргинин (донор окиси азота) улучшает маточный кровоток в эндометрии. Кроме того, пероральный прием L-аргинина увеличивает толщину эндометрия.

3. Силденафил (виагра) усиливает действие оксида азота на дилатацию гладких мышц сосудов. Вагинальный силденафил может быть эффективным для улучшения кровотока в эндометрии.

Роль углекислого газа (CO₂) в жизнедеятельности организма очень многообразна.

Приведем лишь некоторые ее основные свойства:

CO₂ представляет собой прекрасное сосудорасширяющее средство;

является успокоителем (транквилизатором) нервной системы, а значит прекрасным

анестезирующим средством;

участвует в синтезе аминокислот в организме;

СО₂ играет большую роль в возбуждении дыхательного центра;

Повышение уровня СО₂ способствует расширению мелких артерий (тонус которых определяет количество функционирующих капилляров) и увеличению кровотока. Углекислый газ является мощным вазодилататором.

В настоящее время на углекислый газ ученые-медики смотрят как на мощный физиологический фактор регуляции многочисленных систем организма: дыхательной, транспортной, сосудодвигательной, выделительной, кроветворной, иммунной, гормональной и др.

Доказано, что локальное воздействие углекислого газа на ограниченный участок тканей сопровождается увеличением объемного кровотока, повышением скорости экстракции кислорода тканями, усилением их метаболизма, восстановлением рецепторной чувствительности, усилением репаративных процессов и активацией фибробластов. Повышение уровня СО₂ в тканях способствует расширению мелких артерий (тонус которых определяет количество функционирующих капилляров) и увеличению кровотока. Итак, становится понятным, что углекислый газ в нашем организме выполняет многочисленные и очень важные функции.

Так например, в изобретении RU 2066216 «Способ восстановления проходимости маточных труб», говорится о способе и устройстве для восстановления проходимости маточных труб с использованием углекислого газа для расширения полости матки. В изобретении RU 2200453 «Способ лечения внутрибрюшных кровотечений пневмоперитонеумом» говорится об остановке внутрибрюшных кровотечений путем нагнетания углекислого газа до 16-18 мм рт.ст. под контролем лапороскопа. Способ позволяет остановить кровотечение малоинвазивным способом. В изобретении RU 2352262 описан способ некрсеквестрэктомии при панкреонекрозе, характеризующийся тем, что удаление некрозов и секвестров ведут через мини-лапаротомный разрез 4-6 см струей углекислого газа под давлением 25 атм через сопло диаметром 0,05 см. Способ позволяет уменьшить травматичность вмешательства и сопровождается отсутствием интраоперационной кровопотери. В изобретении, относящимся к медицине и, в частности, экстренной хирургии под названием «Способ лапороскопического лечения перитонита» патент RU 2205602, говорится о санации брюшной полости в условиях карбоксиперитонеума и последующей десуфляцией углекислого газа. Способ позволяет уменьшить контаминацию анаэробной и аэробной микрофлоры в брюшной полости.

В изобретении, относящимся к ветеринарии «Способ лечения гинекологических болезней коров с использованием лекарственных растворов на основе газированной воды» (патент RU 2329795) говорится о лечении гинекологических заболевании путем внутриматочного введения антисептического раствора насыщенного углекислым газом, что придает препарату высокую терапевтическую эффективность.

В последние 2 года метод карбокситерапии пришел в эстетическую косметологию. Таким образом, применение углекислого газа происходит в различных областях медицины и является действенным фактором в лечении ряда заболеваний.

В изобретении RU 2203625 описан способ определения прочности швов, наложенных на матку, путем пневмопрессии, отличающийся тем, что у экспериментального животного после перевязки маточных труб, через влагалище в полость матки вводят углекислый газ, регистрируя давление в момент нарушения целостности швов, определяемый по изменению цвета индикаторной бумаги, наложенной на линию швов. Азот в организме является одним из основных биогенных элементов, входящих в состав важнейших веществ живых клеток, белков и нуклеиновых кислот. Азот является элементом, необходимым для существования животных и растений, он входит в состав белков (16%-18% по массе), аминокислот, нуклеиновых кислот, нуклеопротеидов, гемоглобина и др. Все важнейшие части клеток (например, протоплазма и ядро) построены из белковых веществ. Без белка нет жизни, а без азота нет белка. Белок в организме имеет ряд функций, важнейшими из которых являются: пластическая, гормональная, каталитическая, защитная, транспортная, энергетическая и др. Для того, чтобы мог идти синтез белка, в организме должны присутствовать все необходимые аминокислоты, а азот является важнейшим компонентом белков и нуклеиновых кислот. Следовательно, недостаток азота снижает все вышеперечисленные функции белков. До настоящего времени в современной литературе и в современной медицинской практике мы не встретили данных о лечении женщин с тонким эндометрием путем обработки эндометрия смесью газов (CO₂+N₂) под воздействием которой происходит значительное усиление кровообращения в слизистой и, следовательно, увеличение толщины базального и функционального слоев.

Наиболее близким аналогом является заявка RU 2013151641, А61М 35/00, опубл.: 27.05.2015. В ней описан способ лечения гипопластического (тонкого) эндометрия в процессе подготовки к программе ЭКО, характеризующийся стимуляцией кровоснабжения эндометрия, введением под давлением углекислого газа в матку, отличающийся тем, что стимуляцию кровоснабжения эндометрия осуществляют с помощью газовой смеси углекислого газа и азота (СO₂ и N). Во время введения газовой смеси половые губы женщины фиксируют воздухонепроницаемой прокладкой. Состав газовой смеси выбирают исходя из соотношения углекислого газа - 6%, азот - 94%. Технической проблемой прототипа является свободный выход газа, даже не смотря на то, что половые губы женщины фиксируют воздухонепроницаемой прокладкой, поскольку большой процент газовой смеси выходит через половые губы, а плотной герметизации в них нет. Большие потери газа снижают эффективность лечения.

Задачей изобретения - устранение указанных недостатков прототипа.

Техническим результатом является повышение эффективности при лечении тонкого эндометрия в процессе подготовки пациентки к программе ЭКО и снижение потерь газовой смеси, а также возможность проводить процедуру амбулаторно.

Указанный технический результат реализуется за счет того, что заявлен способ лечения тонкого эндометрия в процессе подготовки к программе ЭКО, характеризующийся стимуляцией кровоснабжения эндометрия, которую осуществляют с помощью газовой смеси углекислого газа и азота (СО₂ и N₂), вводимых под давлением, причем при введении газовой смеси половые губы женщины фиксируют воздухонепроницаемой прокладкой, отличающийся тем, что газовую смесь вводят через катетер с закругленным наконечником на дистальном конце, на наружном канале которого располагают с возможностью сдвижения вдоль канала присоску, при этом в процессе введения катетера через воздухонепроницаемую прокладку в последней выполняют отверстие для свободного прохода катетера, затем присоску фиксируют с воздухонепроницаемой прокладкой. Предпочтительно, после заполнения матки газовой смесью катетер выводят из влагалища, сжимая половые губы женщины и герметизируют оставшееся от введения катетера отверстие в воздухонепроницаемой прокладке.

Допустимо, что воздухонепроницаемую прокладку фиксируют вокруг половых губ до введения катетера, либо во время введения катетера.

Допустимо, что присоска имеет липкий слой с внутренней стороны.

Допустимо, что воздухонепроницаемую прокладку выполняют состоящей из полиэтиленового слоя, по краям которого располагают липкий слой, имеющий съемную защитную пленку.

Состав газовой смеси предпочтительно выбирают исходя из соотношения углекислого газа -5%, азот-95%.

Краткое описание чертежей

На Фиг. 1 показан пример устройства для реализации способа (вид сбоку).

На Фиг. 2 показан принцип фиксации воздухонепроницаемой прокладки вокруг половых губ.

На Фиг. 3 показан принцип использования устройства во время герметизации присоски и воздухонепроницаемой прокладки, если воздухонепроницаемую прокладку фиксируют вокруг половых губ во время введения катетера.

На Фиг. 4 показан принцип действия способа с введением катетера в полость влагалища. На чертежах: 1 - баллон со сжатой газовой смесью, рассчитанный на множество впрысков (под давлением), 2 - пластиковый наконечник для распыления воздушной струи, 3 - дистальный наконечник-рассекатель, 4 - рычаг для выпуска смеси из баллона, 5 - отверстие для выпуска струи газа на головке наконечника, 6 - присоска, 7 - воздухонепроницаемая прокладка, 8 - липкий слой воздухонепроницаемой прокладки, 9 - защитная пленка, 10 - влагалище, 11 - полость матки.

Осуществление изобретения

Способ лечения тонкого эндометрия в процессе подготовки к программе ЭКО, основан на стимуляции кровоснабжения эндометрия, которую осуществляют с помощью газовой смеси углекислого газа и азота (CO₂ и N₂), вводимых под давлением, причем при введении газовой смеси половые губы женщины фиксируют воздухонепроницаемой прокладкой. Новым является то, что газовую смесь вводят через катетер с закругленным наконечником на дистальном конце, на наружном канале которого располагают с возможностью сдвижения вдоль канала присоску, при этом в процессе введения катетера через воздухонепроницаемую прокладку в последней выполняют отверстие для свободного прохода катетера, затем присоску фиксируют с воздухонепроницаемой прокладкой. Изобретение может быть осуществлено, например, на основе устройства (см. Фиг. 1), которое состоит из баллона 1 со сжатой стерильной газовой смесью (предпочтительный состав: 5% углекислого газа, 95% азота; подобран опытным путем), рассчитанной на множество впрысков. К баллону прилагается специальный одноразовый стерильный или многоразовый катетер 2, предпочтительно из мягкого материала - пластика или силикона, который насаживается на головку баллона трубчатым концом. Подача газовой смеси осуществляется путем нажатия на рычаг 4 баллона 1.

Для большего комфорта женщины дистальный конец 3 катетера 2 выполнен с округлым наконечником, предпочтительно имеющим также на конце отверстие 5, назначение которых - предотвращение выхода прямой струи воздуха.

Отверстие 5 хотя и располагают на конце 3 катетера 2 в направлении в матку и в основе газовая смесь попадает в полость матки 11 через шейку 10, вывод струй газа под давлением частично распределяется все равно по всей полости влагалища 10 и матки 11 в том числе и направлениях обратного выхода наружу, где останавливается с помощью герметично соединяемых друг с другом воздухонепроницаемой прокладки 7 и присоски 6, что исключает или снижает потерю газовой смеси (см. Фиг. 4). Присоска 6 может иметь липкий слой с внутренней стороны или присасываться с образованием пониженного давления внутри присоски.

Воздухонепроницаемую прокладку 7 фиксируют вокруг половых губ до введения катетера (см. Фиг. 2), либо во время введения катетера (см. Фиг. 3). Воздухонепроницаемая прокладка 7 в может быть выполнена состоящей из полиэтиленового слоя, по краям которого располагают липкий слой 8, имеющий съемную защитную пленку 9.

Заполненные газом влагалище 10 и матка 11 создают все условия для стимуляции кровоснабжения и роста эндометрия.

Для большего эффекта, после заполнения матки 11 газовой смесью катетер 2 выводят из влагалища 10, сжимая половые губы женщины и герметизируют оставшееся от введения катетера 2 отверстие в воздухонепроницаемой прокладке 7 с целью предотвращения выхода наружу оставшейся в матке газовой смеси. Герметизировать отверстие можно скотчем, например.

Следует отметить, что выше описан только один из возможных вариантов реализации способа по введению катетера и принцип впрыска газа в матку. При этом, например, возможно непосредственное введения газовой смеси в полость матки через пластиковый катетер введенный через шеечный канал в полость матки. Этот процесс осуществляет врач в амбулаторных и стационарных условиях.

Рандомизированное клиническое плацебо-контролируемое исследование эффективности способа проводилось на группе пациенток, планирующих процедуру ЭКО с установленным диагнозом: тонкий эндометрий - 140 человек.

Планируемое число наблюдений

120 пациенток - применение заявленного метода лечения согласно способу с целью увеличения толщины эндометрия и усиления ангиоархитектоники матки и эндометрия, подтвержденные клиническими методами исследования (УЗИ, допплерография маточного кровотока и др.).

20 пациенток с плацебо контролируемым исследованием (УЗИ, допплерография маточного кровотока и др.).

Критерии включения:

1. Первичное или вторичное бесплодие различного генеза, при наличии диагностированного нарушения роста тонкого эндометрия.

2. Наличие тонкого эндометрия у женщин.

3. Отсутствие роста тонкого эндометрия в цикле переноса эмбриона.

4. Отсутствие роста эндометрия под воздействием гормональной стимуляции.

5. Отсутствие роста эндометрия под воздействием физиотерапевтического лечения.

6. Возраст 18-45 лет.

7. Женщины, планирующие проведение ЭКО.

8. Информированное согласие на участие в исследовании. Критерии исключения:

1. Наличие злокачественных заболеваний тела матки и придатков, опухолевые образования.

2. Выявленные заболевания, передающиеся преимущественно половым путем.

3. Субмукозная миома матки.

4. Субфебрильные состояния.

5. Генитальный эндометриоз III-IV степени.

6. Полипы полости матки и цервикального канала.

7. Опущение органов малого таза более 2-3 степени.

8. Пороки развития гениталий.

9. Выраженная экстрагенитальная патология.

Методы обследования: общее обследование женщин для проведения ЭКО. Дополнительных обследований не требуется.

Результаты исследований.

В результате данного исследования сформулированы показания для применения метода воздействия газовой смеси CO₂+N₂ на процесс лечения тонкого эндометрия, оценена эффективность примененного метода.

Исследовательский Центр: Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации" (Директор Сухих Г.Т., академик РАМН, д.м.н., профессор, заслуженный деятель РФ).

Способ был апробирован на предмет оценки эффективности и безопасности применения инновационного метода лечения тонкого эндометрия в процессе подготовки пациенток к программе ЭКО путем улучшения кровоснабжения и увеличения толщины эндометрия с помощью использования газовой смеси (СО₂ и N₂).

Методика исследования состояла в следующем. Толщина эндометрия (УЗИ) измерялась однократно до включения пациенток в исследование, а затем трижды: в цикле проведения процедуры и в следующем цикле после проведения процедуры. УЗИ проводилось на 7, 11, 13, 15 дни менструального цикла при 28-дневном цикле у пациентки или через 5-7 дней подтвержденной овуляции при цикле отличном от 28-дневного.

Согласно заявленного способа в полость матки через специально сконструированный тончайший катетер с отверстием в дистальном отделе под определенным давлением вводилась дозированная воздушная смесь (углекислый газ и азот, с подбором состава смеси преимущественно 5% углекислого газа, 95% азота с небольшими погрешностями процентного состава в пределах ±2% на техническом уровне точности заполнения баллона указанной смесью), которая, заполняя полость матки, воздействовала на эндометрий. Благодаря этому происходило усиление кровоснабжения в слизистой полости матки и увеличение толщины эндометрия.

Планируемая процедура являлась безопасной, так как при этом используются всегда применяемые при проведении ЭКО проводник и катетер, а состав газовой смеси состоит из ингредиентов, применяемых для культивирования эмбрионов (CO₂ и N₂). В исследование были включены 140 пациенток репродуктивного возраста (25-40 лет) с диагностированным первичным или вторичным бесплодием и наличием тонкого эндометрия не поддающегося лечению гормональными препаратами. Всем пациенткам выполнено клинико-лабораторное исследование, трансвагинальное ультразвуковое сканирование.

Все больные давали письменное информированное добровольное согласие на участие в исследовании и согласие на выполнение процедур.

При проведении первого УЗИ, до начала проведения газового орошения эндометрия, толщина последнего варьировалась от 3,1 мм до 5,9 мм.

В ходе последующих УЗИ выявилось следующее: через 2 дня после первого орошения толщина эндометрия увеличилась на 2,7-3,3 мм, через два дня после второго орошения - еще на 1,8-3,4 мм, а после третьего орошения толщина эндометрия соответствовала 7,3-10,4 мм, что вполне благоприятно для переноса и имплантации бластоцисты. Учитывая, что в исследовании принимали участие женщины, ранее проходившие неоднократную безуспешную стимуляцию роста эндометрия гормональными препаратами - прослеживается четкая тенденция увеличения толщины эндометрия под влиянием газовой смеси (CO₂+N₂).

Состав газовой смеси в соотношении углекислого газа - 5%, азот - 95% подобран опытным путем, как соотношение, ранее апробированное автором как оптимальное и безопасное для стимуляции подвижности сперматозоидов и имплантации эмбрионов. Явного значения для стимуляции роста эндометрия данные соотношения газов на достигаемый результат не имеют, поскольку как следует из ранее описанных аналогов, в медицине широко используется углекислый газ в чистом виде и при большом давлении для заживления ран при хирургических вмешательствах, а также для рассасывания воспалений.

Таким образом, соотношение углекислого газа - 5%, азот - 95% следует считать просто безопасным для здоровья женщины и оптимальным для активизации роста эндометрия.

Источники информации

1. Assessment of endometrial receptivity. Fertil Steril 2011; 96:522-9. Значение толщины эндометрия и морфологии до переноса эмбрионов в программе ЭКО. 18-ая ежегодная встреча в Вене. Сборник тезисов. Hum Reprod 2002; 17:157.

2. Лейбовиц З., Гринин В., Рабия Р., Дегани С, Шапиро И., Таль Дж., Айбшитц И., Харари О., Палтиэли Й., Ахарони, Зеэви Дж., Охел Г. Оценка эндометрия для беременности у пациентов, проходящих экстракорпоральное оплодотворение, используя толщина эндометрия и миометрия матки-коэффициент относительной эхогенность. Obstet Gynecol 1999; 143:194-9.

3. Элнашар, Алфайфай, О. Дония. Толщина эндометрия и беременности у бесплодных пар, проходящих АИГ. Benha MJ 1995; 12:1-9.

4. Ашкензаи Дж., Йоэли Р., Орвието Р., Декел и др. Значение повышенной толщины эндометрия в помощь лечения технология воспроизведения. 18-й ежегодная встреча в Вене. Сборник тезисов. Hum Reprod 2002; 17:116.

5. Джинно М., Т. Одзаки, Ивашита М., Й. Накамура, Куда, Хирано Н., Измерение кровотока эндометрия - новый способ оценить восприимчивость матки к имплантации. Fertil Steril 2001; 76:1168-74.

6. Юваль Ю., Липитц К., Дор. Дж. и Ачирон Р. (1999) «Отношения между толщиной эндометрия, и приток крови и беременности в экстракорпорального оплодотворения». Hum. Reprod., 14,1067-1071.

Изобретение относится к медицине, гинекологии и акушерству. Используют газовую смесь из 5% углекислого газа и 95% азота, которую вводят через катетер с закругленным наконечником на дистальном конце. На наружной поверхности катетера располагают с возможностью движения вдоль катетера присоску, при этом в процессе введения катетера через воздухонепроницаемую прокладку в последней выполняют отверстие для свободного прохода катетера, затем присоску фиксируют с воздухонепроницаемой прокладкой, Воздухонепроницаемую прокладку фиксируют вокруг половых губ до введения катетера, либо во время введения катетера. Способ позволяет повысить эффективность при лечении тонкого эндометрия в процессе подготовки пациентки к программе ЭКО, снизить потерю газовой смеси во время процедуры, а также дает возможность проводить процедуру амбулаторно. 4 ил.

1. Способ лечения тонкого эндометрия в процессе подготовки к программе ЭКО, характеризующийся стимуляцией кровоснабжения эндометрия, которую осуществляют с помощью газовой смеси углекислого газа и азота - CO₂ и N₂, вводимых под давлением, причем при введении газовой смеси половые губы женщины фиксируют воздухонепроницаемой прокладкой, отличающийся тем, что используют газовую смесь из 5% углекислого газа и 95% азота, которую вводят через катетер с закругленным наконечником на дистальном конце, на наружной поверхности катетера располагают с возможностью движения вдоль катетера присоску, при этом в процессе введения катетера через воздухонепроницаемую прокладку в последней выполняют отверстие для свободного прохода катетера, затем присоску фиксируют с воздухонепроницаемой прокладкой, где воздухонепроницаемую прокладку фиксируют вокруг половых губ до введения катетера, либо во время введения катетера.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что после заполнения матки газовой смесью катетер выводят из влагалища, сжимая половые губы женщины и герметизируют оставшееся от введения катетера отверстие в воздухонепроницаемой прокладке.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что присоска имеет липкий слой с внутренней стороны.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что воздухонепроницаемую прокладку выполняют состоящей из полиэтиленового слоя, по краям которого располагают липкий слой, имеющий съемную защитную пленку.