Способ лечения устойчивых пароксизмальных состояний и генерализованных миоклоний у пациентов с последствиями тяжелого поражения головного мозга Российский патент 2018 года по МПК A61M16/01 A61K31/02 A61K31/13 A61P25/28 

Изобретение относится к области медицины, а именно неврологии, нейрореаниматологии и нейрофизиологии, и может быть использовано для лечения устойчивых пароксизмальных состояний и генерализованных миоклоний у пациентов с последствиями тяжелого поражения головного мозга.

После тяжелого обширного поражения головного мозга как травматического, так и нетравматического генеза (гипоксия, менингоэнцефалит, церебросубарахноидальное кровоизлияние, ишемия и т.д.), как правило, развивается грубый неврологический дефицит, который может заключаться в снижении когнитивных функций, симптомах выпадения (гемипарез, парапарез, чувствительные нарушения и т.д.), а также в симптомах раздражения (судороги, миоклоний, дистонии). Если схемы реабилитационного лечения симптомов выпадения хорошо известны и широко применяются в различных методиках восстановительного лечения, то лечение устойчивых пароксизмального и генерализованный миоклоний до сих пор представляет существенную трудность для неврологов и реаниматологов. Применяемые при лечении пароксизмальных нарушений и гиперкинезов противосудорожные и седативные препараты (вальпроевая кислота, леветирацетам, клоназепам, фенобарбитал и т.д.) имеют многочисленные побочные эффекты в виде излишней сонливости, гепатотоксичности или тромбоцитопении.

Известно, что у пациентов с тяжелыми вариантами поражения мозга достичь купирования или ремиссии пароксизмов или гиперкинезов достаточно сложно и в некоторых случаях удается только при применении высоких доз перечисленных выше препаратов, что повышает процент возникновения побочных эффектов. Устойчивые пароксизмальные нарушения, генерализованные гиперкинезы могут привести к нарушению витальных функций и требуют экстренной госпитализации пациента в отделение реанимации.

Наиболее распространенным в лечебной практике является способ лечения пароксизмальных нарушений путем применения медикаментозных средств, блокирующих судорожные приступы (фенобарбитал, гексамидин, бензонал, вальпроевая кислота и др.) в комплексе с седативной, противовоспалительной, рассасывающей, дегидратационной терапией (Карлов В.А. Терапия нервных болезней. – М.: Медицина, 1987).

Известен способ лечения эпилептических припадков с помощью введения противоэпилептических препаратов и иммуномодуляторов (в качестве иммуномодуляторов используют природные пероральные трансфер-факторы, «Трансфер-фактор» или «Трансфер-фактор эдвенсд») (Шейнкман О.Г., Брин И.Л., Дунайкин М.Л., патент №2548712).

Известны способы хирургического лечения фармакорезистентной эпилепсии (Зотов Ю.В., Патент 2154417, 20.08.2000; Маматханов М.Р., Лебедев К.Э. Патент 2522933, 21.05.2014) с помощью резекции эпилептического очага. Недостатком хирургических способов является то, что для их осуществления необходима точная идентификация эпилептического очага на электроэнцефалограмме головного мозга (ЭЭГ), в ряде случаев для идентификации очага необходимо выполнение электрокортикографии с помощью погружных электродов. У пациентов с последствием тяжелых поражений головного мозга с устойчивым пароксизмальным синдромом, как правило, регистрируется генерализованная эпилептическая активность без отчетливой очаговости по данным ЭЭГ. Еще более сложной задачей является идентификация эпилептической активности у пациентов с генерализованными гиперкинезами, т.к. у большинства из них гиперкинезы являются так называемыми ЭЭГ - негативными, т.е. ни эпилептической активности, ни описанного для миоклоний паттерна «вспышки-подавления» не регистрируется, а запись представлена генерализованной медленноволновой активностью или дезорганизованной уплощенной кривой.

Известен способ лечения устойчивых пароксизмальных нарушений и генерализованных гиперкинезов с помощью введения бензодиазепинов (Колягин В.В. Этиология, классификация и лечение эпилепсии, пособие для врачей, 2010, с. 31-32). Недостатком способа является необходимость высоких доз бензодиазепинов, что может привести к развитию гипотензии. Также известно, что результатом длительного применения бензодиазепинов на этапе интенсивной терапии могут быть нарушение внимание и памяти в дальнейшем (Ashton H. 1994, «Guidelines for the rational use of benzodiazepines. When and what to use». Drugs 48 (1): 25-40.

Наиболее близким к заявляемому является способ лечения устойчивого пароксизмального синдрома и генерализованных миоколоний с помощью введения больного в наркоз с применением тиопентала натрия (Виленский Б.С. Неотложные состояния в неврологии. 2006). В известном способе внутривенно вводят «нагрузочную дозу» тиопентала натрия - 5-7 мг/кг (1-2% раствор) и опиоидный анальгетик, при недостаточной мышечной релаксации - миорелаксант недеполяризующего действия, производят интубацию трахеи и переводят больного на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ). Поддерживающая доза тиопентала натрия составляет 1-3 мг/кг/ч. Пациент находится в наркозе минимум 6-8 ч (до 48-96 ч) с последующим постепенным снижением дозы и отменой препарата.

Недостатками этого способа являются отсутствие возможности эффективного электрофизиологического контроля, так как тиопентал натрия значительно угнетает биоэлектрическую активность головного мозга, а также отсутствие возможности быстрой клинической оценки неврологического статуса больного после прекращения введения препарата, так как период его полувыведения составляет 12 ч, а при продолжительном введении - до 24-48 ч, за счет кумулятивного эффекта. Кроме того, препарат - тиопентал натрия - обладает рядом серьезных побочных эффектов: он может вызывать аритмию, выраженную артериальную гипотензию. Препарат тиопентала натрия обладает гепатотоксичностью.

Техническая задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в повышении эффективности лечения устойчивых пароксизмальных состояний и генерализованных миоклоний у пациентов с последствиями тяжелого поражения головного мозга.

Техническая задача решается за счет того, что в заявленном способе, включающем введение пациента в лечебный наркоз, проведение интубации трахеи и перевод на искусственную вентиляцию легких, после интубации трахеи и перевода на искусственную вентиляцию легких, дополнительно проводят комбинированный эндотрахеальный наркоз, включающий ингаляционную анестезию в течение всего лечебного наркоза, в качестве которой используют Севофлюран 2,0-3,0 об. % МАК 0,8-0,9, и внутривенную инфузию Кетамина в дозе 1-2 мг/кг-ч в течение 2 ч, начиная со 2-го часа лечебного наркоза, при этом искусственную вентиляцию легких проводят по полузакрытому контуру в режиме "Pressure control" или "Pressure support" под контролем капнометрии и анализа газов артериальной крови.

Заявленный способ является способом интенсивной терапии устойчивого пароксизмального синдрома и генерализованных гиперкинезов, основанным на создании временной фармакологической «лечебной доминанты», заключающейся в введении пациента в лечебный наркоз с применением ингаляционного анестетика Севофлюрана, с последующим введением Кетамина. В основу заявленного способа положены разработки отечественной школы патофизилогии об устойчивых патологических состоянии (Устойчивое патологическое состояние при болезнях мозга / Н.П. Бехтерева, Д.К. Камбарова, В.К. Поздеев. - Л.: Медицина, 1978. - С. 240; Детерминантные структуры в патологии нервной системы / Г.Н. Крыжановский. - М.: Медицина, 1980. - 360 с.). Гиперкинетический и пароксизмальный синдромы с точки зрения данной теории являются клиническим проявлением активности генераторов патологически усиленного возбуждения (ГПУВ) в ЦНС. ГПУВ - это агрегат гиперактивных нейронов, продуцирующих чрезмерный неконтролируемый поток импульсов, который образуется в поврежденной ЦНС из первично или вторично измененных нейронов. Г.Н. Крыжановский и Н.П. Бехтерева наглядным примером ГПУВ считали эпилептический очаг в коре головного мозга, дистонии и другие экстрапирамидные нарушения. В остром периоде гипоксического или травматического поражения мозга ГПУВ может образоваться в подкорковых ядрах, что в дальнейшем обусловливает возникновение гиперкинезов. Гиперкинезы и пароксизмы как проявления патологической деятельности головного мозга существенно ограничивают возможности восприятия мозга внешней информации и ограничивают возможности к дальнейшей реабилитации. Сформированная искусственно временно господствующая фармакологическая доминанта (путем воздействия ингаляционным анестетиком севофлюраном и внутривенным анестетиком кетамином) создает условия для подавления активности ГПУВ и распада патологической системы, что клинически проявляется в купировании судорог и отчетливого снижения выраженности гиперкинезов. Включение в структуру «лечебного наркоза» кетамина обусловлено его воздействием на NMDA-рецепторы. Известно, что активация NMDA-рецепторов играет важную роль в гиперактивации и эпилептизации нейронов. Кетамин избирательно угнетает функцию нейронов в участках коры (особенно ассоциативных зон) и таламуса, одновременно стимулируя лимбическую систему, гиппокамп, тем самым создает функциональную дезорганизацию неспецифических путей среднего мозга и таламусов, вызывая так называемую диссоциативную анестезию (создание новых функциональных связей и разрушение старых патологических).

В сравнении с прототипом, позволяющим также создавать условия для купирования гиперкинезов и пароксизмов в период проведения лечебного наркоза, заявленный способ имеет ряд преимуществ:

- достигается долгосрочный эффект купирования пароксизмов и гиперкинезов после окончания проведения лечебного наркоза;

- применение севофлюрана и кетамина позволило уменьшить количество побочных эффектов по сравнению с применением тиопентала натрия;

- применение севофлюрана и кетамина обеспечило возможность проводить лечение под контролем ЭЭГ;

- период выведения больного из наркоза для оценки неврологического статуса значительно короче, чем при введении тиопентала натрия.

Способ осуществляется следующим образом.

После введения вводного наркоза, состоящего из пропофола 2-3 мг/кг, рокурония бромида (эсмерона) 0,6 мг/кг, фентанила 5-7 мкг/кг и преоксигенации, через лицевую маску выполняют интубацию трахеи и перевод пациента на ИВЛ проводят комбинированный эндотрахеальный наркоз, включающий ингаляционную анестезию Севофлюраном и внутривенную инфузию Кетамина. Поддержание анестезии проводится по следующей схеме: в течение всего лечебного наркоза проводят ингаляционную анестезию Севофлюраном в дозе 2,0-3,0 об. %, МАК 0,8-0,9 и дополнительно в течение 2 ч, начиная со 2-го часа лечебного наркоза, назначают непрерывную внутривенную инфузию Кетамина в дозе 1-2 мг/кг-ч. Больному проводят ИВЛ по полузакрытому контуру в режиме «Pressure control» или «Pressure support» с параметрами, соответствующими нормовентиляции под контролем капнометрии и анализа газов артериальной крови. При необходимости синхронизации с аппаратом ИВЛ назначают инфузию недеполяризующего релаксанта рокурония в дозе 0,6 мг/кг-ч. Лечебный наркоз проводят в течение 24-48 ч, при этом выполняется непрерывный контроль параметров гемодинамики: систолического, диастолического, среднего артериального давления (АД) неинвазивным методом, частоты сердечных сокращений (ЧСС), а также непрерывный мониторинг электрокардиограммы (ЭКГ), термометрия с помощью ректального датчика, пульсоксиметрия. Мониторинг выполняется с помощью прикроватного монитора. Инфузионная терапия проводится кристаллоидами (Sol.NaCl 0,9%) в режиме физиологической потребности. Во время лечебного наркоза питание пациента осуществляют сбалансированными энтеральными смесями через назогастральный зонд. Через 24-48 ч проведение лечебного наркоза прекращается. Пациента переводят на самостоятельное дыхание, по мере восстановления нейро-мышечной проводимости и адекватного дыхания выполняется экстубация. Проводят контрольные клинико-инструментальные исследования для оценки эффективности терапии (ЭЭГ, неврологический осмотр).

Клинический пример:

Пациентка Г., 19 лет, Системная красная волчанка, остановка сердца после операции по замене тазобедренного сустава, после периода комы (продолжался в течение 7 суток) появилась реакция пробуждения без признаков сознания, т.е. выход в вегетативное состояние. Выход из комы сочетался с развитием постоянных гиперкинезов в виде миоклонических подергиваний - в лице, руках, ногах, что сопровождалось генерализованной эпилептической активностью на ЭЭГ. Введение противосудорожных препаратов в внутривенной форме: бензодиазепины, вальпроевая кислота, не оказало значимого клинического эффекта. Принято решение о введении больной в лечебный наркоз с применением тиопентала натрия, который продолжался в течение 8 суток. После выведения больной из лечебного наркоза вновь возобновились генерализованные гиперкинезы в виде постоянных подергиваний мышц лица, рук и ног, сочетающиеся с генерализованной постоянной эпилептической активностью на ЭЭГ. Больная переведена в РНХИ им. А.Л. Поленова для проведения лечебного наркоза с использованием ингаляционного анестетика. Водный наркоз: пропофол 2,5 мг/кг, рокурония бромид (Эсмерон) 0,6 мг/кг, фентанил 6 мкг/кг. После преоксигенации через лицевую маску выполнена интубация трахеи и перевод на ИВЛ. Поддержание анестезии проводилось по следующей схеме: ингаляционная анестезия Севофлюраном (3,0 об. %, МАК 0,9). Дополнительно в течение 2-го часа лечебного наркоза назначена непрерывная внутривенная инфузия Кетамина в дозе 1 мг/кг-ч. Проводилась ИВЛ по полузакрытому контуру в режиме «Pressure control» или «Pressure support» с параметрами, соответствующими нормовентиляции под контролем капнометрии и анализа газов артериальной крови. Лечебный наркоз проводился в течение 48 ч. Выполнялся непрерывный контроль параметров гемодинамики: систолического, диастолического, среднего артериального давления (АД) неинвазивным методом, частоты сердечных сокращений (ЧСС). Проводился: непрерывный мониторинг электрокардиограммы (ЭКГ), термометрия с помощью ректального датчика, пульсоксиметрия. Во время лечебного наркоза установлено 16 игольчатых электродов для регистрации скальповой ЭЭГ. В записи преобладала полиморфная дезорганизованная активность с преобладанием диффузно регистрируемой замедленной тета-активности достаточной амплитуды до 60 мкВ. Неспецифической пароксизмальной активности не выявлено. Через 48 ч проведение лечебного наркоза прекращено. После выведения из лечебного наркоза появились миоклонические подергивания (гиперкинезов), но меньшей степени выраженности. На фоне назначения клоназепама 4 мг в сутки удалось добиться полного купирования миоклоний. Пароксизмальная активность после вывода из наркоза также регистрировалась на ЭЭГ, но не в виде сплошной эпилептической активности, как наблюдалось до введения в лечебный наркоз, а в виде эпилептических комплексов в лобных отведениях. Назначен леветирацетам 3000 мг в сутки с хорошим клиническим эффектом. В течение первой недели после вывода больной из наркоза отмечалось восстановление сознания до уровня состояния минимального сознания плюс -фиксация и слежение взором, выполнение простых заданий. При наблюдении за больной в течение 6 месяцев наблюдалось дальнейшее расширение сознания - произносит отдельные слова, ест с ложки, гиперкинетический и пароксизмальный синдромы не возобновлялись.

Таким образом, заявленный способ позволил повысить эффективность лечения устойчивых пароксизмальных состояний и генерализованных миоклоний у пациентов с последствиями тяжелого поражения головного мозга за счет достижения долгосрочного эффекта купирования пароксизмов и гиперкинезов после окончания лечебного наркоза с применением Севофлюрана в качестве ингаляционного анестетика и внутривенной инфузии Кетамина.

Изобретение относится к области медицины, а именно к неврологии, нейрореаниматологии и нейрофизиологии. Вводят пациента в лечебный наркоз. Проводят интубацию трахеи и переводят на искусственную вентиляцию легких. При этом после интубации трахеи и перевода на искусственную вентиляцию легких проводят лечебный наркоз, включающий ингаляционную анестезию Севофлюраном в дозе 2,0-3,0 об. % МАК 0,8-0,9 в течение 24-48 ч и дополнительной внутривенной инфузией Кетамина в дозе 1-2 мг/кг-ч в течение 2 ч, начиная со 2-го часа лечебного наркоза. Искусственную вентиляцию легких проводят по полузакрытому контуру в режиме "Pressure control" или "Pressure support" под контролем капнометрии и анализа газов артериальной крови. Способ позволяет повысить эффективность лечения устойчивых пароксизмальных состояний и генерализованных миоклоний у пациентов с последствиями тяжелого поражения головного мозга за счет достижения долгосрочного эффекта купирования пароксизмов и гиперкинезов после окончания лечебного наркоза с применением Севофлюрана и Кетамина. 1 пр.

Способ лечения устойчивых пароксизмальных состояний и генерализованных миоклоний у пациентов с последствиями тяжелого поражения головного мозга, включающий введение пациента в лечебный наркоз, проведение интубации трахеи и перевод на искусственную вентиляцию легких, отличающийся тем, что после интубации трахеи и перевода на искусственную вентиляцию легких, проводят лечебный наркоз, включающий ингаляционную анестезию Севофлюраном в дозе 2,0-3,0 об. % МАК 0,8-0,9 в течение 24-48 ч и дополнительной внутривенной инфузией Кетамина в дозе 1-2 мг/кг-ч в течение 2 ч, начиная со 2-го часа лечебного наркоза, а искусственную вентиляцию легких проводят по полузакрытому контуру в режиме "Pressure control" или "Pressure support" под контролем капнометрии и анализа газов артериальной крови.