СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ПЕРСИСТИРУЮЩИМ ВЕГЕТАТИВНЫМ СОСТОЯНИЕМ Российский патент 2003 года по МПК A61K31/4468 A61K31/4168 A61K31/5513 A61B5/476 

Изобретение относится к медицине, а именно к нейрореанимации, нейрохирургии и неврологии, и может быть использовано для лечения больных с персистирующим вегетативным состоянием (ПВС).

Известен способ лечения больных с ПВС нетравматического генеза (постгипоксической энцефалопатией) с помощью введения больших доз барбитуратов (лечебный наркоз) в сочетании с гипербарической оксигенацией (ГБО) (Неговский В.А., Гурвич А.М., Золотокрылова Е.С. Постреанимационная болезнь. - М. : Медицина, 1987, с. 418-421). Недостатком способа является невозможность проведения электрофизиологического контроля. Большие дозы барбитуратов подавляют биоэлектрическую активность мозга, а методика ГБО технически затрудняет регистрацию ЭЭГ.

Известен также способ лечения ПВС, предложенный Юдельсоном Я.Б. (Я.Б. Юдельсон, Ю.В. Юрьева. Вегетативное состояние. - Смоленск: СГМА, 2002. - С. 25), направленный на усиление афферентного потока путем активизации полимодальных сенсорных систем мозга (полимодальная стимуляция). Недостатком способа является отсутствие воздействия на генератор патологически усиленного возбуждения (ГПУВ).

Наиболее близким к заявляемому является способ лечения больных с ПВС (вследствие травматической болезни головного мозга (ТБГМ)) под контролем ЭЭГ (Борщаговский М. Л., Гаврилов С.С., Балашов А.Н., Фрадкова Г.В. Комплексная оценка состояния и дифференцированная терапия нейрореанимационных больных с черепно-мозговой травмой: Методические рекомендации. - Л., 1990. - С. 11-16), принятый за прототип. В зависимости от клиники и ЭЭГ авторы различают три типа больных с ТБГМ, два из которых составляют больные, соответствующие по клиническим и ЭЭГ-данным диагнозу ПВС. 1-й - нормореактивный ирритативный тип - характеризуется гиперсинхронизированной ЭЭГ с проявлением гиперэргических центрогенных реакций, требующих коррекции в процессе лечения. С целью коррекции используют лечебный наркоз с применением барбитуратов и оксибутирата Na. 2-й - гипореактивный тип - характеризуется монотонной плоской ЭЭГ, и интенсивная терапия в этом случае представлена общепринятыми методами стабилизации стволового кровообращения ("3 Г" - терапия, улучшение реологических свойств крови, метаболическая церебропротекция оксибутиратом Na и т. д.) и заместительной терапией.

Недостатки прототипа:
- Проблема лечения ПВС рассматривается лишь у больных с ТБГМ и только лишь с учетом динамики ТБГМ. Хотя понятие ПВС более многозначно и согласно принятому в 1989 г. определению Американской Академии Неврологии рассматривается как клиническое состояние полного отсутствия осознания собственной личности и окружающей среды, сопровождающееся циклами сон-бодрствование с полной или частично сохранной функцией гипоталамуса и мозгового ствола, и представляет собой определенное ("персистирующее", т.е. преходящее) состояние мозга, - вариант выхода больного из коматозного состояния самой различной этиологии, как травматического, так и нетравматического генеза.

- Не учитываются нейрофизиологические аспекты формирования устойчивых патологических систем (Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы. Руководство. - М.: Медицина, 1997. - 352 с.).

- Принципы рекомендованной интенсивной терапии абсолютно справедливы, но не содержат в себе системного характера и целенаправленного воздействия на сформировавшийся (формирующийся) ГПУВ и скорее всего могут быть охарактеризованы как симптоматическая терапия.

- Применение оксибутирата Na исключает динамический ЭЭГ-контроль функционального состояния мозга (ФСМ), учитывая особенности влияния этого препарата на биоэлектрическую активность головного мозга (подавляет).

- Не рассматривается сама возможность изменения ЭЭГ и, следовательно, ФСМ в процессе лечения (т.е. стадийность процесса). А зарегистрированная ЭЭГ оценивается как строго патогмоничный признак определенного типа ТБГМ.

- Не конкретизированы временные, клинико-неврологические и электрофизиологические критерии для оценки эффективности проводимой терапии и ее своевременной коррекции, хотя и указывается на возможные осложнения и прогноз исходя из типа ТБГМ, основанные на статистике.

- В рекомендуемом лечении не заложены основы ранней реабилитации в случае положительной динамики.

Изобретение направлено на создание способа лечения больных с ПВС под электрофизиологическим контролем, позволяющего в зависимости от паттерна ЭЭГ выбрать оптимальную тактику лечения: от глубокой дипривации (лечебный наркоз) до полимодальной стимуляции (активация зрительных, слуховых, обонятельных, тактильных и т.д. сенсорных анализаторных систем), причем при гиперсинхронизированной ЭЭГ проводят лечебный наркоз для подавления патологически усиленной активности ствола (ГПУВ), а при стабильной монотонной плоской ЭЭГ проводят полимодальную стимуляцию на фоне седации препаратами бензодиазепинового ряда.

Сущность изобретения заключается в следующем. У больных с ПВС регистрируют ЭЭГ. Если ЭЭГ гиперсинхронизированная и характеризуется стволовыми вспышками медленных волн либо сплошной дистантной синхронизацией, тета-дельта-активности, то в комплекс лечебных мероприятий включают лечебный наркоз для купирования ГПУВ до исчезновения стволовой активности и появления стабильной монотонной плоской ЭЭГ. Лечебный наркоз проводят по общепринятым методикам с применением препаратов, оказывающих сочетанное воздействие на опиоидную и адренергическую антиноцицептивные системы, что и позволяет проводить динамичный ЭЭГ-контроль. Глубина наркоза зависит от паттерна ЭЭГ (исчезновения гиперсинхронизации и других признаков ирритации стволовых структур). Длительность лечебного наркоза очень вариабельна - от нескольких часов до нескольких суток - и зависит от степени устойчивости ГПУВ. После появления стабильной монотонной плоской ЭЭГ и стойкого исчезновения стволовой активности в пределах "диагностического окна" тактику лечения изменяют и проводят полимодальную стимуляцию. При исходной монотонной плоской ЭЭГ проводят первичную полимодальную стимуляцию на фоне седации бензодиазепинами, под влиянием которых выявляют положительные перестройки ЭЭГ и закрепляют положительное воздействие полимодальной стимуляции, ослабляя влияние ГПУВ на физиологическую биоэлектрическую активность головного мозга.

Заявляемый способ отличается от прототипа тем, что:
- выбор способа лечения больных с ПВС основан на принципах патогенетической терапии и учитывает нейрофизиологические аспекты патологии в соответствии с концепцией академика Крыжановского Г.Н. и направлен на подавление ГПУВ;
- в комплекс мониторинга больных с ПВС включен динамичный ЭЭГ-контроль, позволяющий оперативно реагировать на изменения ФСМ и своевременно корректировать тактику лечения;
- лечебный наркоз проводят по методике, позволяющей регистрировать ЭЭГ;
- в комплексное лечение включают полимодальную стимуляцию, которая при положительной динамике рассматривается как метод ранней реабилитации;
- полимодальную стимуляцию проводят под ЭЭГ-контролем на фоне малых доз бензодиазепинов, что способствует выявлению, поддержанию и закреплению положительных перестроек ЭЭГ.

- лечебные мероприятия имеют четкую направленность на восстановление нервно-психической деятельности мозга у больных с ПВС независимо от этиологии и ориентированы на поддержание электрофизиологической активности мозга на уровне, максимально приближенном к норме.

Способ осуществляется следующим образом. У больного с ПВС регистрируют ЭЭГ и на фоне регистрации ЭЭГ проводят лечебный наркоз и/или полимодальную стимуляцию в зависимости от паттерна регистрируемой ЭЭГ. При наличии паттерна гиперсинхронизированной ЭЭГ в комплексное лечение включают лечебный фентанил-клофелиновый наркоз. Методика лечебного наркоза с применением α₂-адреноагониста и наркотических анальгетиков позволяет регистрировать ЭЭГ и поддерживать электрофизиологическую активность мозга на уровне, наиболее приближенном к норме, причем глубину наркоза определяют минимальными дозами препаратов (определяются титрованием), при которых исчезает стволовая активность. Средние дозы фентанила и клофелина 0,8-1,2 и 0,3-0,6 мкг/кг/ч соответственно. По длительности лечебный наркоз продолжается до получения стабильной монотонной ЭЭГ и исчезновения стволовой активности при ЭЭГ-контроле на фоне "диагностического окна". После получения стабильной монотонной ЭЭГ лечебные мероприятия - полимодальная стимуляция (фотостимуляция, прослушивание аудиозаписей, активное общение с родственниками, массаж, ЛФК и т. д. - активизация сенсорных каналов восприятия), при которой положительным результатом является появление на ЭЭГ стволовых вспышек, чаще альфа-тета-диапазона - снимается избыточное активирующее влияние неспецифических срединных структур. Особо положительным моментом на этом фоне является появление кратковременных разрядных (пароксизмальных) волн - кора перестает быть в состоянии охранительного торможения. Положительную динамику в дальнейшем определяют по восстановлению биоэлектрической активности мозга в виде повышения амплитуды биопотенциалов, появления более быстрых (альфа-бета) форм активности и дальнейшей организации ЭЭГ (на ЭЭГ появляются ритмы, а не просто активность). Наличие исходно монотонной плоской ЭЭГ является показанием к первичной полимодальной стимуляции на фоне бензодиазепинов. Введение бензодиазепинов в дозах, не превышающих по терапевтическому эффекту мидазолам в дозировке 0,15 мг/кг, позволяет ослабить влияние ГПУВ и поддержать положительные перестройки ЭЭГ в случае их появления.

Способ лечения больных с ПВС разработан и прошел клинические испытания в отделении анестезиологии и реаниматологии РНХИ имени проф. А.Л. Поленова при лечении 18-и больных. У 12-и больных, чьи ЭЭГ-параметры поддерживались в оптимальном "коридоре" путем нейтрализации ГПУВ лечебным наркозом с последующей полимодальной стимуляцией, наблюдалась отчетливая положительная динамика. И у 6-и больных, которым проводилась первичная полимодальная стимуляция на фоне введения мидазолама в дозе от 0,1 до 0,15 мг/кг мидазолама, также наблюдалась положительная динамика.

Приводим примеры - выписки из историй болезни.

Пример 1. Больной С., 5 лет, история болезни 1379-96, находился в РНХИ им. А. Л. Поленова с 10.10.96 г. по 23.01.97 г. с диагнозом: ПВС. Постгипоксическая энцефалопатия. Состояние после асфиксии.

Из анамнеза: 26 сентября 1996 года упал с обрыва и был засыпан песком. Через 7-10 минут откопан из песка. Самостоятельное дыхание отсутствовало. Через 15 минут после искусственного дыхания "рот в рот" и закрытого массажа сердца появилось самостоятельное дыхание и ребенок был доставлен в ЦРБ г. Кирова.

При поступлении в РНХИ состояние очень тяжелое, субкомпенсированное по витальным функциям. Неврологически: уровень сознания - персистирующее вегетативное состояние (взгляд не фиксирует, заданий не выполняет, сохранен цикл сна и бодрствования, зрачки узкие, D=S, реакция на свет сохранена, окулоцефалические рефлексы сохранены, периодически-плавающие движения глазных яблок, лицо симметричное, тризм мимической мускулатуры, язык за линией зубов по средней линии, глоточный рефлекс высокий, самостоятельно не глотает, питание зондовое. Тетрапарез с выраженным повышением мышечного тонуса в сгибателях рук и разгибателях ног, на любое раздражение (звуковое, тактильное, болевое) реагирует гипертонусом до опистотонуса. Периодически отмечаются диэнцефальные кризы, сопровождающиеся гипертонусом сгибателей рук и разгибателей ног, гипертермией, изотермией, повышением А/Д, ЧСС, ЧД, гиперемией и сальностью лица и кожных покровов. Дыхание спонтанное, тахипное до 26 в мин.

Проведено комплексное обследование КГ головного мозга - умеренно выраженная водянка от 15.10.96 окулист - зрачки узкие, реакция на свет сохранена, глазное дно без грубых изменений. На рентгенограммах легких - застойные явления в базальных отделах обеих легких.

ЭЭГ от 15.10.96 - гиперсинхронизированная ЭЭГ - регистрируется медленноволновая активность немодулированная, без зональных различий, низкоамплитудная активность тета-дельта-диапазона. На этом фоне возникают вспышки высокоамплитудных дельта-волн, реакция на фотостимуляцию отсутствует. Данные ЭЭГ свидетельствуют о грубых диффузных изменениях с вовлечением стволовых структур диэнцефально-мезенцефального уровня (фиг.1).

В течение 20 дней проводился лечебный наркоз под ЭЭГ-контролем. В/в капельно вводилась смесь - раствор фентанила 0,005% - 6,0 + р-р клофелина 0,01% - 1,0 + р-р хлористого натрия 0,9% - 500,0. Клинически отмечался регресс диэнцефальных кризов.

На ЭЭГ от 24.10.96 - стабильная монотонная плоская ЭЭГ - отмечается низкоамплитудная активность тета-диапазона с элементами бета-активности. Наличие стволовых вспышек не зарегистрировано (фиг.2).

В комплексное лечение была включена полимодальная стимуляция (фотостимуляция, прослушивание аудиозаписей, эмоциональное общение с родственниками, массаж, ЛФК).

На ЭЭГ от 14.11.96 выявляется положительная динамика в виде отсутствия медленных волн и появления хаотичных групп альфа-колебаний. Особо положительным моментом является возникновение билатерально-синхронных вспышек пароксизмальной активности (фиг.3).

С момента поступления в отделение реанимации РНХИ им. А.Л. Поленова проводилась интенсивная терапия, включавшая общепринятое ведение больных с ПВС, направленная на улучшение мозгового метаболизма, поддержание адекватной перфузии мозга, нейромедиаторная терапия и антибактериальная терапия. В клинико-неврологической динамике постепенно состояние мальчика улучшалось.

На ЭЭГ от 04.12.96 отчетливая положительная динамика - повышение амплитудных значений биопотенциалов, появление полиморфизма ритмов и их организация (фиг.4).

К 20 декабря - состояние мальчика компенсированное, появилась речевая продукция, вернулась память, стал активно вступать в контакт, стал самостоятельно ходить. В неврологическом статусе при выписке сохраняется двухсторонняя пирамидная симптоматика с преобладанием в левой руке. Выписан по месту жительства с рекомендацией проводить дальнейшее восстановительное лечение в детском восстановительном центре.

Пример 2. Больная Ч., 31 год, история болезни 1082-02, находится в РНХИ им. А. Л. Поленова с 17.05.02 г. по настоящее время с диагнозом: ПВС, постгипоксическая энцефалопатия.

Из анамнеза: интраоперационная остановка сердечной деятельности 02.04.2002 г.

При переводе в РНХИ им. А.Л. Поленова состояние больной тяжелое компенсированное по витальным функциям. Неврологический статус представлен ПВС. Лежит с открытыми глазами, взгляд фиксирует, следит глазами за предметами. Отмечается эмоциональная реакция при общении с родственниками. При нанесении болевых раздражителей пытается локализовать боль. Зрачки D=S, фотореакции живые, движения глазных яблок в полном объеме. Лицо симметричное, парезов мимической мускулатуры не выявлено. Язык по средней линии, глоточный рефлекс сохранен. Мышечный тонус очень высокий, особенно в руках. Тетрапарез. Повышение тонуса по смешанному типу, преимущественно в сгибателях. Выраженная симптоматика орального автоматизма (Маринеску-Родовичи, хоботковый). Сухожильные и периостальные рефлексы с небольшой асимметрией D<S, симптом Бабинского двухсторонний, с расширенной рефлексогенной зоной (положительные Оппенгейма, Чедока, Шеффера). Брюшные рефлексы крайне низкие, быстро истощаются. Гемодинамика стабильная. Дыхание спонтанное, через трахеостомическую канюлю. Соматически выявлены инфекционные очаги - трахеобронхит, пиелонефрит. Периодически отмечались диэнцефальные кризы, сопровождающиеся гипертермией с изотермией, несахарным мочеизнурением, гиперемией и сальностью лица и кожных покровов.

При обследовании на МРТ от 13.05.02: Срединные образования не смещены. Боковые желудочки умеренно расширены. Субарахноидальные пространства не расширены. Очаговые изменения в веществе головного мозга не выявлены. Гипофиз в размерах не увеличен. Стволовые структуры без особенностей.

ПЭТ от 30.05.02: На серии томограмм (15 срезов) при исследовании метаболизма глюкозы выявлено диффузное метаболическое поражение коры больших полушарий с преобладанием в апикальных отделах без существенной межполушарной асиметрии. Относительно сохранный уровень метаболизма глюкозы прослеживается в мозжечке и стволе мозга, а также в передних подкорковых ядрах. Диффузное снижение уровня потребления глюкозы в лобных долях составляет от 23 до 11% в разных отделах, в теменных долях - от 20 до 10%, в височных долях - 11% (по отношению к мозжечку). Легкий гипометаболизм наблюдается в полюсах и смежных отделах коры затылочных долей, а также в зрительных буграх, особенно в левом. Заключение: умеренное постгипоксическое метаболическое поражение коры больших полушарий (уровень метаболизма снижен на 23-10%) и явление деафферентации в зрительных буграх.

- ЭЭГ от 18.05.02: Альфа-ритм представлен единичными, иногда группами элементов. Запись полиморфная от бета- до тета-волн, с сохранением правильного зонального распределения ритмов. Реакция на фотостимуляцию слабая, практически отсутствует. Данные ЭЭГ указывают на диффузные умеренно выраженные изменения (фиг.5).

Произведено в/в введение бензодиазепинов (дормикума).

- При введении 2,5 мг дормикума на ЭЭГ стали возникать перестройки ритмов в виде исчезновения более медленных форм и появления упорядоченного бета-ритма с элементами альфа-ритма. При суммарном введении 5 мг - дальнейшая нормализация ЭЭГ в виде появления правильного альфа-ритма (фиг.6). На 7,5 мг дормикума характер ЭЭГ прежний, однако значительный клинический эффект - уменьшение спастики. При 10 мг - ЭЭГ и клинический эффект тот же. При введении 0,25 мг анексата постепенное исчезновение альфа-ритма с доминированием бета-активности. При 0,5 мг анексата ЭЭГ аналогична исходной. Рекомендована седация больной в дозе дормикума 7,5 мг (0,12 мг/кг) при проведении полимодальной стимуляции.

В комплексное лечение включена полимодальная стимуляция (фотостимуляция, прослушивание аудиозаписей, эмоциональное общение с родственниками, массаж, ЛФК).

На ЭЭГ от 23.05.02 - регистрируется быстрая активность, преимущественно бета- диапазона, с появлением альфа-активности во время ритмической фотостимуляции. Зарегистрированы единичные вспышки в фоновой и более частые во время ритмической фотостимуляции - тета-волн. Данные ЭЭГ указывают на диффузные умеренно выраженные изменения (характер изменений на фоне в/в введению 2,5 мг дормикума), ирритацию диэнцефальных структур (фиг.7).

С момента поступления в отделение реанимации РНХИ им. А.Л. Поленова проводилась интенсивная терапия, включавшая в себя общепринятое ведение больных с ПВС, направленная на улучшение мозгового метаболизма, поддержание адекватной перфузии мозга, нейромедиаторная терапия. Также проводилась терапия, направленная на разрушение ГПУВ (полимодальная стимуляция на фоне 7,5 дормикума в/в и т. д. ), иглорефлексотерапия, лечебный массаж, лечебная физкультура, физиотерапия и антибактериальная терапия. Получала полноценную сбалансированную энтеральную терапию. Трахеостома убрана, трахеостомический ход зажил. На фоне проводимой терапии отмечена значительная положительная динамика по ЭЭГ, положительная динамика в неврологическом статусе. Больная в сознании, контактна, выполняет задания, говорит отдельные слова. На осмотр реагирует адекватно. Сохраняется эмоциональная лабильность. Зрачки D=S, фотореакции живые. Лицо симметричное. Тетрапарез с повышением тонуса по смешанному типу, максимально повышен тонус в правой руке. Симптом Бабинского двухстороний. Сохраняются симптомы орального автоматизма (Маринеску-Родовичи, хоботковый). Гемодинамика стабильная. Дыхание спонтанное, адекватное.

На ЭЭГ от 10.06.02 - регистрируются активность альфа-, бета-диапазонов, перемежающаяся тета-волнами. Отмечается положительная динамика в виде исчезновения стволовой ирритации и, главное, - появление ритма (в основном альфа-ритма) более устойчивого слева, хотя справа также идет организация ритма (фиг.8).

Использование заявляемого способа позволяет проводить лечение больных с ПВС под ЭЭГ-контролем и в зависимости от паттерна регистрируемой ЭЭГ своевременно корректировать неблагоприятные изменения электрофизиологической активности мозга и поддерживать ее на оптимальном физиологическом уровне путем подавления патологической активности стволовых структур лечебным наркозом и/или проведения полимодальной стимуляции на фоне малых доз бензодиазепинов.

Способ позволяет создать благоприятные условия для нормализации биоэлектрической активности мозга, восстановления физиологических регуляторных функций мозга, ослабления и разрушения ГПУВ и в целом для восстановления нервно-психической деятельности и улучшения исходов лечения больных с ПВС.

Изобретение относится к области медицины, а именно к нейрореанимации, нейрохирургии и неврологии. Регистрируют электроэнцефалограмму (ЭЭГ). При выявлении гиперсинхронизированной ЭЭГ проводят лечебный наркоз опиоидными анальгетиками и α₂-адреноагонистами до появления стабильной монотонной плоской ЭЭГ и прекращения стволовой активности, после чего проводят полимодальную стимуляцию. При выявлении исходно монотонной плоской ЭЭГ проводят полимодальную стимуляцию на фоне введения бензодиазепинов. При этом бензодиазепины вводят в дозах, не превышающих по терапевтическому эффекту мидазолам в дозе 0,15 мг/кг. Способ позволяет повысить эффективность лечения. 4 з.п.ф-лы, 8 ил.

1. Способ лечения больных с персистирующим вегетативным состоянием, включающий регистрацию электроэнцефалограммы (ЭЭГ), отличающийся тем, что проводят коррекцию функционального состояния мозга по изменению его биоэлектрической активности, причем на фоне регистрации ЭЭГ проводят лечебный наркоз опиоидными анальгетиками и α₂-адреноагонистами с последующей полимодальной стимуляцией или осуществляют полимодальную стимуляцию на фоне введения бензодиазепинов.2. Способ по п.1, отличающийся тем, что при паттерне гиперсинхронизированной ЭЭГ проводят лечебный наркоз.3. Способ по п.2, отличающийся тем, что лечебный наркоз проводят до появления стабильной монотонной плоской ЭЭГ и прекращения стволовой активности.4. Способ по пп.2 и 3, отличающийся тем, что при паттерне стабильной, монотонной плоской ЭЭГ и отсутствии стволовой активности проводят полимодальную стимуляцию.5. Способ по п.1, отличающийся тем, что при исходно монотонной плоской ЭЭГ полимодальную стимуляцию проводят на фоне введения бензодиазепинов в дозах, не превышающих по терапевтическому эффекту мидазолам в дозировке 0,15 мг/кг.