СЕЛЕКТИВНЫЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ АГЕНТЫ, ПРЕДСТАВЛЯЮЩИЕ СОБОЙ 3-(АЗОЛ-1-ИЛ)-6-АМИНОЗАМЕЩЕННЫЕ 1,2,4,5-ТЕТРАЗИНЫ Российский патент 2018 года по МПК C07D403/04 A61K31/395 A61P31/04 

Описание патента на изобретение RU2642882C1

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к фармацевтической химии и касается дизамещенных производных 1,2,4,5-тетразина, содержащих в 3 положении тетразинового цикла азолильные заместители, такие как имидазол-1-ил, 4-метилимидазол-1-ил, индазол-1-ил и бензимидазол-1-ил, а в 6-м положении пропаргиламино- или аллиламиногруппы. Указанные соединения могут быть использованы в качестве антибактериальных средств и, в первую очередь, для лечения больных гонококковой инфекцией.

Уровень техники

Мировая тенденция борьбы с гонококковой инфекцией складывается так, что к настоящему времени, по данным мониторинга резистентности гонококка к разным антибиотикам, целые группы антибактериальных препаратов (АБП) больше не могут быть рекомендованы для лечения, в том числе фторхинолоны, пенициллин, макролиды. Не обнадеживают и результаты, опубликованные в обзоре шведских и словенских ученых [М Unemo, D Golparian, , S Jeverica / Treatment failure of pharyngeal gonorrhoea with internationally recommended first-line ceftriaxone verified in Slovenia, September 2011 // Euro Surveill. 2012, 25, 17], согласно которым в Канаде, Франции, Японии, Норвегии, Словении, Южной Африке, Швеции, Великобритании и Северной Ирландии зафиксированы случаи неэффективности в лечении гонококковой инфекции препаратов «последней надежды» - III поколения антибиотиков цефалоспоринов. В недавно опубликованном исследовании китайских ученых резистентность к широко используемому в последнее время во врачебной практике цефтриаксону в Китае составляет уже более 4,4% [Shao-Chun Chen, Yue-Ping Yin, Xiu-Qin Dai, Magnus Unemo, Xiang-Sheng Chen / First nationwide study regarding ceftriaxone resistance and molecular epidemiology of Neisseria gonorrhoeae in China // J. Antimicrob. Chemother. 2016; 71: 92-99]. Почти такой же уровень резистентности (3.2%) к цефтриаксону наблюдается и в Японии, причем даже при увеличении в 4 раза лечебной дозы препарата [Shin Ito, Milsuru Yasuda, Kyoko Hatazaki, Kosuke Mizutani, Tomohiro Tsuchiya, Shigeaki Yokoi, Masahiro Nakano and Takashi Deguchi / Microbiological efficacy and tolerability of a single-dose regimen of 1 g of ceftriaxone in men with gonococcal urethritis // J. Antimicrob. Chemother. 2016, 71, 9, 2559-2562]. He лучшим образом дела обстоят и в России. В настоящий момент, согласно данным о профиле резистентности гонококка, в Российской Федерации наблюдаются однонаправленные тенденции роста устойчивости к пенициллинам, тетрациклинам, фторхинолонам, азитромицину. Данные исследователей и ВОЗ говорят о грядущей эпидемии гонококковой инфекции. Поэтому преодоление проблем в дерматовенерологии, урологии, акушерстве и гинекологии в связи с появлением множественной лекарственной устойчивости, является задачей первостепенной важности. К настоящему времени в мире активно используют при лечении гонококковой инфекции не более 4-5 антибиотиков цефалоспоринов, в том числе самый активный - цефтриаксон. В России, в схемах лечения больных гонококковой инфекцией, основными лекарственными препаратами являются цефтриаксон, цефиксим, цефотаксим и спектиномицин [Федеральные клинические рекомендации. Дерматовенерология 2015: Болезни кожи. Инфекции, передаваемые половым путем, 5-е изд., перераб. и доп. М.: Деловой экспресс, 2016, с. 674]. Все они действуют, угнетая синтез клеточной стенки микроорганизмов, и при этом обладают целым рядом побочных действий для пациента, таких как нарушение функции почек, дисбактериоз, лейкоцитоз, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения, анафилактический шок, бронхоспазм и др. Очевидно, что нужны новые подходы и поиск новых мишеней для лекарств следующего поколения. И еще один аспект данной проблемы: по данным ВОЗ за последние 30 лет не было открыто ни одного нового класса антибактериальных препаратов, и если даже разработки начнутся сегодня, лекарство появится не раньше чем через 15 лет.

Таким образом, актуальность поиска новых антибактериальных средств, в том числе и против бактерий Neisseria gonorrhoeae, не вызывает никаких сомнений.

Раскрываемые в настоящем изобретении соединения являются новыми, не описанными ранее производными [1, 2, 4, 5]тетразинов, представляют собой вещества общей формулы I

где Het = имидазол-1-ил; 4-метилимидазол-1-ил; бензимидазол-1-ил; индазол-1-ил; NHR = аллиламино, пропаргиламино. Заявляемые в качестве селективных антибактериальных средств соединения могут быть получены по известному способу, описанному [ЖОрХ, 2006, 42 (5), с. 757], но их активность в отношении бактерий Neisseria gonorrhoeae неизвестна и не описана. Аналогами заявляемых соединений по строению является 3-аллиламино-6-(3,5-диметилпиразол)-1,2,4,5-тетразин формулы (A) и 3-(3,5-диметилпиразол)-6-пропаргиламино-1,2,4,5-тетразин формулы (B), синтез которых описан [ЖОрХ, 1999, 35 (9), с. 1391; И.Н. Ганебных. Диссерт. на соиск. степени канд. хим. наук. Екатеринбург, 2003, с. 45]

Аналог по назначению - спектиномицин (SPEC) используется в медицинской практике для лечения острого гонококкового уретрита и простатита у мужчин, острого гонококкового цервицита и проктита у женщин, вызванных чувствительными штаммами Neisseria gonorrhoeae, при непереносимости или неэффективности бета-лактамных антибиотиков.

Недостатками этого препарата являются его высокая токсичность и различные побочные эффекты при применении. Уже после однократного введения у пациентов наблюдается тошнота, головная боль, головокружение, бессонница, уменьшение диуреза, лихорадка, озноб, кожные высыпания, при курсовом применении фиксируется снижение уровня гемоглобина, повышение уровня печеночных трансаминаз, мочевины в крови и т.д. [М.Д. Машковский, Лекарственные средства, 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: РИА «Новая волна»: издатель Умеренков, 2007, с. 821].

Новые соединения, раскрываемые в настоящем изобретении, отличаются от известных и близких по структуре соединений A и B тем, что заместитель 3,5-диметилпиразол-1-ил в 3-м положении 1,2,4,5-тетразина заменен на имидазол-1-ил, 4-метилимидазол-1-ил, бензимидазол-1-ил и индазол-1-ил. Структуры представленных в изобретении новых соединений подтверждаются данными спектроскопии ЯМР 1H, 13C (спектрометр Avance DRX-400 (Bruker) с рабочей частотой 400 МГц) и элементного анализа (автоматический анализатор CHN PE 2400 сер. II (Perkin Elmer)).

Общая методика получения 3-(азол-1-ил)-6-аллиламино- и 3-(азол-1-ил)-6-пропаргиламино-1,2,4,5-тетразинов

В плоскодонную колбу с 20 мл ацетонитрила вносят 1.0 ммоль 3,6-ди-(азол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина и добавляют 1.1 ммоль аллиламина или пропаргиламина. Реакционную массу выдерживают при перемешивании на магнитной мешалке в течение 30 минут (контроль ТСХ, элюент бензол-ацетонитрил 1:1). Растворитель отгоняют на роторном испарителе, закристаллизовавшийся остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила. Выход 58-92%.

Примеры конкретного выполнения

Пример 1

3-Аллиламино-6-(имидазол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин (Ia)

В плоскодонную колбу с 20 мл ацетонитрила вносят 214 мг (1.0 ммоль) 3,6-ди(имидазол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина и при перемешивании добавляют 63 мг (1.1 ммоль) аллиламина. Реакционную массу выдерживают при перемешивании в течение 30 минут до исчезновения исходного тетразина (контроль ТСХ), растворитель отгоняют на роторном испарителе. Остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила. Выход 185 мг (92%). Красные кристаллы, т. пл. 144-145°C. Найдено, %: C 47.59; Н 4.21; N 48.53. C8H9N7. Вычислено, %: C 47.29; H 4.46; N 48.25. Спектр ЯМР 1H (CDCl3, δ, м.д., J/Гц): 8.60, 8.00, 7.27 (все c, 3 H в имдазолиле); 6.25 (уш.с, 1Н, NH); 6.01 (м, 1 Н, ); 5.38 (д.к, 1 Н, в , J1=17.1, J2=1.2); 5.29 (д.к, 1 Н, в , J1=10.3, J2=1.2); 4.28 (т, 2 Н, , J=5.8). Спектр ЯМР 13C (CDCl3, δ, м.д.): 43.90, 115.60, 117.80, 131.13, 132.53, 134.68, 154.81, 162.46.

Пример 2

3-Аллиламино-6-(4-метилимидазол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин (Ib)

Получают аналогично соединению Ia. Из 242 мг 3,6-ди-(4-метилимидазол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина и 63 мг аллиламина получают 140 мг (65% от теор.) кристаллического вещества оранжевого цвета с т. пл. 135-137°C. Найдено, %: C 49.72; Н 4.81; N 45.09. C9H11N7. Вычислено, %: C 49.76; H 5.10; N 45.13. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д., J/Гц): 8.51, 7.58 (все с, 2 Н в имидазолиле); 6.23 (уш.с, 1Н, NH); 6.00 (м, 1 Н, -СН=CН2-); 5.36 (д, 1 Н, , J=17.1); 5.27 (д, 1 Н, в , J1=10.3); 4.29 (т.т, 2 Н, , J1=5.8, J2=1.5). Спектр ЯМР 13C (CDCl3, δ, м.д.): 13.72, 43.87, 111.78, 117.69, 132.63, 133.98, 140.57, 154.68, 162.35.

Пример 3

3-Аллиламино-6-(бензимидазол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин (Ic)

Получают аналогично соединению Ia. Из 314 мг 3,6-ди-(бензимидазол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина и 63 мг аллиламина получают 200 мг (79%) кристаллического вещества красного цвета с т. пл. 205-206°C. Найдено, %: C 56.88; H 4.18; N 38.60. C12H11N7. Вычислено, %: C 56.91; Н 4.38; N 38.71. Спектр ЯМР 1H (CDCl3, δ, м.д., J/Гц): 9.02 (с, 1H при C7 бензимидазолила); 8.41 (д, 1Н при C2 бензимидазолила, J=7.3); 7.89 (д, 1Н при C5 бензимидазолила, J=7.1); 7.43 (м, 2Н при C3 и C4 индазолила, J=7.8); 6.04 (м, 2 Н, -NH-, -); 5.40 (дд, 1 Н, , J=17.1, J2=1.1); 5.31 (дд, 1 Н, в , J1=10.3, J2=1.2); 4.32 (тт, 2 Н, ,.J1=5.8, J2=1.5). Спектр ЯМР 13C (CDCl3, δ, м.д.): 43.91, 114.70. 117.78, 120.75, 124.23, 125.09, 131.04, 132.61. 139.77, 144.58, 156.44, 161.89.

Пример 4

3-Аллиламино-6-(индазол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин (Id)

Получают аналогично соединению Ia. Из 314 мг 3,6-ди-(индазол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина и 63 мг аллиламина получают 167 мг (66%) кристаллического вещества красного цвета с т. пл. 165-166°C. Найдено, %: C 56.75; Н 4.30; N 38.63. C12H11N7. Вычислено, %: C 56.91; Н 4.38; N 38.71. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д., J/Гц): 8.51 (д, 1Н при C2 индазолила, J=8.6); 8.39 (с, 1Н при C6 индазолила); 7.84 (д, 1H при C5 индазолила. J=8.0); 7.58 (т, 1Н при С3 индазолила, J=7.8); 7.35 (т, 1Н при C4 индазолила, J=7.5); 6.04 (м, 1 Н, ); 5.89 (уш.с, 1H, NH); 5.34 (дд, 1 Н, , J1=17.1, J2=1.1); 5.27 (дд, 1 Н, в . J1=10.3, J2=1.1); 4.32 (т, 2 Н, , J=5.8). Спектр ЯМР 13C (CDCl3, δ, м.д.): 43.89, 114.18, 117.54, 121.26, 123.40, 126.07, 128.70, 132.89, 138.71, 139.35, 158.32, 161.53.

Пример 5

3-(имидазол-1-ил)-6-пропаргиламино-1,2,4,5-тетразин (Ie)

В плоскодонную колбу с 20 мл ацетонитрила вносят 214 мг (1.0 ммоль) 3,6-ди(имидазол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина и при перемешивании добавляют 61 мг (1.1 ммоль) пропаргиламина. Реакционную массу выдерживают при перемешивании в течение 30 минут до исчезновения исходного тетразина (контроль ТСХ), растворитель отгоняют на роторном испарителе. Остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила. Выход 149 мг (74%). Кристаллы красного цвета, т. пл. 208-211°C. Найдено, %: C 47.49; Н 3.50; N 48.68. C8H7N7. Вычислено, %: C 47.75; Н 3.51; N 48.74. Спектр ЯМР 1H (DMCO-d6, δ, м.д., J/Гц): 9.18 (т, 1Н, протон при тройной связи, J=5.90); 8.56 (с, 1Н при C2 имидазолила); 7.96, 7.23 (оба н/р дд, по 1Н при С4 и при C5 имидазолила); 4.26 (дд, 2 Н, в , J1=5.9, J2=2.4); 3.20 (т, 1 Н, , J=2.4). Спектр ЯМР 13C (DMCO-d6, δ, м.д.): 30.24, 73.50. 80.12, 116.15, 130.53, 134.66, 154.36, 161.98.

Пример 6

3-(4-метил-имидазол-1-ил)-6-пропаргиламино-1,2,4,5-тетразин-3-амин (If)

Получают аналогично соединению Iе. Из 242 мг 3,6-ди-(4-метилимидазол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина и 61 мг пропаргиламина получают 181 мг (84% от теор.) кристаллического вещества оранжевого цвета с т. пл. 206-208°C. Найдено, %: C 50.09; Н 4.39; N 45.18. C9H9N7. Вычислено, %: C 50.22; Н 4.22; N 45.56. Спектр ЯМР 1H (DMCO-d6, δ, м.д., J/Гц): 9.12 (т, 1Н, протон при тройной связи, J=5.80); 8.43 (д, 1Н при C2 имидазолила); 7.66 (м, 1Н при С5 имидазолила); 4.26 (дд, 2 Н, в , J1=5.8, J2=2.4); 3.20 (т, 1 Н, , J=2.4). Спектр ЯМР 13C (DMCO-d6, δ, м.д.): 13.49, 30.23, 73.46, 80.18, 112.09, 133.92, 139.29, 154.19, 161.89.

Пример 7

3-(бензимидазол-1-ил)-6-пропаргиламино-1,2,4,5-тетразин-3-амин (Ig)

Получают аналогично соединению Ie. Из 314 мг 3,6-ди-(бензимидазол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина и 61 мг пропаргиламина получают 200 мг (80%) кристаллического вещества оранжевого цвета с т. пл. 224-226°C. Найдено, %: C 57.22; Н 3.43; N 38.65. C12H9N7. Вычислено, %: C 57.36; Н 3.61; N 39.03. Спектр ЯМР 1H (DMCO-d6, δ, м.д., J/Гц): Спектр ЯМР 1Н (DMCO-d6, δ, м.д., J/Гц): 9.19 (т, 1Н, протон при тройной связи, J=5.80); 9.05 (с, 1Н при C2 бензимидазолила); 8.24, 7.84 (оба д, по 1H при C4 и при C7 бензимидазолила, J=8.1 и J=7.9, соответственно); 4.30 (дд, 2Н, в , J1=5.8, J2=2.4); 3.22 (т, 1 Н, , J=2.4). Спектр ЯМР 13C (DMCO-d6, δ, м.д.): 30.26, 73.51, 80.23, 114.21, 120.12, 123.66, 124.54, 130.96, 140.76, 144.00, 155.77, 161.45.

Пример 8

3-(индазол-1-ил)-6-пропаргиламино-1,2,4,5-тетразин (Ih)

Получают аналогично соединению Ie. Из 314 мг 3,6-ди-(бензимидазол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина и 61 мг пропаргиламина получают 207 мг (83% от теор.) кристаллического вещества оранжевого цвета с т. пл. 231-232°C. Найдено, %: C 57.53; Н 3.72; N 38.78. C12H9N7. Вычислено, %: C 57.36; Н 3.61; N 39.03. Спектр ЯМР 1H (DMCO-d6, δ, м.д., J/Гц): 9.10 (т, 1Н, протон при тройной связи, J=5.80); 8.59 (с, 1Н при C3 индазолила); 8.30, 7.96 (оба д, по 1Н при C7 и при C4 индазолила, J=8.5 и J=8.0, соответственно); 7.62, 7.39 (оба т, по 1Н при C6 и при C5 индазолила, J=8.3 и J=7.8, соответственно) 4.31 (дд, 2Н, в , J1=5.8, J2=2.4); 3.23 (т, 1H, , J=2.4). Спектр ЯМР 13C (DMCO-d6, δ, м.д.): 30.27, 73.48, 80.34, 121.49, 123.07, 125.50, 128.39, 138.25, 138.75, 157.65, 161.07.

Изучение антибактериальной активности in vitro заявляемых соединений Ia-h

Антибактериальную активность химических соединений в отношении облигатного патогена N. gonorrhoeae определяют методом двукратных серийных разведений в агаре (золотой стандарт). В качестве ростовой среды используют питательную среду - гонококковый агар «Комплегон» (Россия). Разведения АБП в агаре проводят в 24 луночных планшетах, рабочий объем лунки 2 мл.

Для каждого химического соединения готовят не менее 12 точек с разведениями: 250 мкг/мл - 0,03 мкг/мл. Растворитель - ДМСО, разбавители дистиллированная стерильная вода (для инъекций), ростовая среда на агаровой основе. Посевная доза (конечная концентрация) инокулюма из суточной культуры N. gonorrhoeae - 105 КОЕ/мл. Инкубируют планшеты при условиях T=37°C, [CO2=5%]. Оценку результатов проводят через 18-24 часа. Критерии интерпретации результатов: новые химические соединения рассматриваются перспективными для дальнейшего изучения, если значения МИК in vitro для тест-штаммов не превышают 10-20 мкг/мл [Стандарт ГОСТ Р ИСО 20776-1-2010; Методические указания по изучению противомикробной активности фармакологических веществ. С. 265]. В исследованиях использовали эталонные штаммы:

Neisseria gonorrhoeae NCTC 12700 /ATCC 49226;

Neisseria gonorrhoeae NCTC8375/ATCC 19424.

А также 2 клинических штамма:

Neisseria gonorrhoeae: №1 - SpeS PenI Tetl AzmR (чувствительный к спектиномицину, с умеренной чувствительностью к пенициллину, умеренной чувствительностью к тетрациклину, резистентный к азитромицину)

Neisseria gonorrhoeae: №2 - SpeS PenI Tetl CipR (чувствительный к спектиномицину, с умеренной чувствительностью к пенициллину, умеренной чувствительностью к тетрациклину, резистентный к ципрофлоксацину)

В качестве аналога по действию для сравнения используют чистое химическое соединение (субстанцию) спектиномицин (Sigma-Aldrich, USA; Lot Number 102K05447V). Полученные результаты представлены в табл.1.

Дополнительно для всех заявляемых соединений Ia-h, были определены минимальные ингибирующие концентрации в отношении следующих эталонных штаммов клинически-значимых патогенных и условно-патогенных микроорганизмов из международных коллекций ATCC и Государственной коллекции патогенных микроорганизмов (ГКПМ, Россия):

Грамотрицательные палочки (энтеробактерии):

Escherichia coli ATCC 8739

Citrobacter braakii ATCC 101/57

Shigella flexneri 1a8516

Proteus vulgaris ГКПМ 160125 (222)

Serratia marcescens ATCC 13880

Klebsiella pneumoniae ATCC 13883

Неферментатирующие грамотрицательные палочки:

Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027

Грамположительные кокки:

Staphylococcus aureus ATCC 25923

Антибактериальную активность химических соединений в отношении клинически-значимых патогенных и условно-патогенных микроорганизмов проводят методом последовательных микроразведений - референсным методом, регламентированным международным стандартом ISO 20776-1:2006. В Российской Федерации действует Национальный Стандарт ГОСТ P ИСО 20776-1-2010, идентичный международному стандарту: в стерильных 96-луночных планшетах готовят разведения препаратов в бульоне Мюллера-Хинтон (Mueller Hinton Broth (HiMedia, Индия). Готовят инокулюмы контрольных штаммов, в соответствии со стандартом 0,5 ЕД по МакФарланду (что соответствует 1,5×108 КОЕ/мл, затем разбавляют в 100 раз до концентрации 106 КОЕ/мл. В каждую лунку горизонтального ряда вносят по 50 мкл инокулюма соответствующего штамма (в т.ч. и в контрольную). Инкубация планшета в термостате при 37°C 18-24 часа. Учет результатов визуально или спектрофотометрически. Последняя лунка с задержкой роста (прозрачный бульон) соответствует минимальной ингибирующей концентрации (МИК) в отношении данного штамма.

Результаты скрининга представлены в таблице 2.

Из таблиц 1 и 2 видно, что в отношении контрольных и клинических штаммов грамотрицательных бактерий Neisseria gonorrhoeae заявляемые 3-(азол-1-ил)-6-аминозамещенные 1,2,4,5-тетразины проявляют в ряде случаев активность, превышающую активность спектиномицина более чем в 8 раз, а в отношении энтеробактерий Shigella flexneri 1а8516 активность соединений Ic и Ie в 65 раз выше активности спектиномицина. Кроме того, соединения Ic, Ie и Ib умеренно активны в отношении Proteus vulgaris 222 и Staphylococcus aureus ATCC 25923.

Заявляемые соединения сравнительно легкодоступны, получаются из товарного, многотоннажного сырья, синтез не требуют больших энергозатрат. По своему биологическому действию заявляемые вещества превосходят аналог по действию спектиномицин и могут быть использованы в практической медицине для лечения больных с заболеваниями мочеполовой системы, вызванными гонококками, а также клинически значимыми патогенными и условно-патогенными микроорганизмами.

Похожие патенты RU2642882C1

название год авторы номер документа
3-ИЗОПРОПОКСИ-6-R-ИМИДАЗО[1,2-b][1,2,4,5]ТЕТРАЗИНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ NEISSERIA GONORRHOEAE 2020
  • Чарушин Валерий Николаевич
  • Игнатенко Нина Константиновна
  • Ишметова Рашида Иршотовна
  • Герасимова Наталья Авенировна
  • Евстигнеева Наталья Петровна
  • Зильберберг Наталья Владимировна
  • Кунгуров Николай Васильевич
  • Русинов Геннадий Леонидович
  • Чупахин Олег Николаевич
RU2767869C1
3-ГУАНИДИНО-6-R-ТРИАЗОЛО[4,3-b][1,2,4,5]ТЕТРАЗИНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2018
  • Ишметова Рашида Иршотовна
  • Игнатенко Нина Константиновна
  • Герасимова Наталья Авенировна
  • Евстигнеева Наталья Петровна
  • Зильберберг Наталья Владимировна
  • Кунгуров Николай Васильевич
  • Русинов Геннадий Леонидович
  • Чарушин Валерий Николаевич
  • Чупахин Олег Николаевич
RU2663890C1
4-ИЗОПРОПИЛ-6-R-ИМИДАЗО[1,2-b][1,2,4,5]ТЕТРАЗИН-3(4H)-ОНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ NEISSERIA GONORRHOEAE 2020
  • Чарушин Валерий Николаевич
  • Коротина Анна Владимировна
  • Толщина Светлана Геннадьевна
  • Ишметова Рашида Иршотовна
  • Герасимова Наталья Авенировна
  • Евстигнеева Наталья Петровна
  • Зильберберг Наталья Владимировна
  • Кунгуров Николай Васильевич
  • Русинов Геннадий Леонидович
  • Чупахин Олег Николаевич
RU2754554C1
6-ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-АЗОЛИЛИМИДАЗО[1,2-b][1,2,4,5]ТЕТРАЗИНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ АКТИВНОСТЬ 2013
  • Беккер Ольга Борисовна
  • Даниленко Валерий Николаевич
  • Игнатенко Нина Константиновна
  • Ишметова Рашида Иршотовна
  • Русинов Геннадий Леонидович
  • Толщина Светлана Геннадьевна
  • Чарушин Валерий Николаевич
  • Штиль Александр Альбертович
RU2527258C1
ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ АГЕНТЫ, ПРЕДСТАВЛЯЮЩИЕ СОБОЙ 3,7-ДИЗАМЕЩЕННЫЕ [1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-b][1,2,4,5]ТЕТРАЗИНЫ 2022
  • Чарушин Валерий Николаевич
  • Ишметова Рашида Иршотовна
  • Игнатенко Нина Константиновна
  • Коротина Анна Владимировна
  • Беляев Данила Владимирович
  • Вахрушева Диана Владимировна
  • Толщина Светлана Геннадьевна
  • Еремеева Наталья Ивановна
  • Красноборова Светлана Юрьевна
  • Русинов Геннадий Леонидович
RU2802300C1
СЕЛЕКТИВНЫЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ АГЕНТЫ, ПРЕДСТАВЛЯЮЩИЕ СОБОЙ 3-АМИНОЗАМЕЩЕННЫЕ 6-(3,5-ДИМЕТИЛПИРАЗОЛ-1-ИЛ)-1,2,4,5-ТЕТРАЗИНЫ 2012
  • Русинов Геннадий Леонидович
  • Федорова Ольга Васильевна
  • Ишметова Рашида Иршотовна
  • Ганебных Илья Николаевич
  • Овчинникова Ирина Георгиевна
  • Кравченко Марионелла Анатольевна
  • Чарушин Валерий Николаевич
RU2519218C2
3-ГУАНИДИНОАЗОЛО[1,2,4,5]ТЕТРАЗИНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИГЛИКИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2017
  • Ишметова Рашида Иршотовна
  • Игнатенко Нина Константиновна
  • Русинов Геннадий Леонидович
  • Чарушин Валерий Николаевич
  • Спасов Александр Алексеевич
  • Петров Владимир Иванович
  • Сысоева Валентина Андреевна
RU2668971C1
ЗАМЕЩЕННЫЕ АЗОЛО[1,2,4,5]ТЕТРАЗИНЫ - ИНГИБИТОРЫ АКТИНОБАКТЕРИАЛЬНЫХ СЕРИН-ТРЕОНИНОВЫХ ПРОТЕИНКИНАЗ 2011
  • Беккер Ольга Борисовна
  • Даниленко Валерий Николаевич
  • Ишметова Рашида Иршотовна
  • Маслов Дмитрий Антонович
  • Русинов Геннадий Леонидович
  • Толщина Светлана Геннадьевна
  • Чарушин Валерий Николаевич
RU2462466C1
N-Арил-4-(5-нитрофуран-2-ил)-пиримидин-5-амины, проявляющие антибактериальную активность, и способ их получения 2017
  • Вербицкий Егор Владимирович
  • Баскакова Светлана Анатольевна
  • Герасимова Наталья Авенировна
  • Евстигнеева Наталья Петровна
  • Зильберберг Наталья Владимировна
  • Кунгуров Николай Васильевич
  • Русинов Геннадий Леонидович
  • Чупахин Олег Николаевич
  • Чарушин Валерий Николаевич
RU2642428C1
БИС[1,2,4]ТРИАЗОЛО[4,3-b:3',4'-f][1,2,4,5]ТЕТРАЗИНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИГЛИКИРУЮЩЕЙ, АНТИГЛИКОКСИДАЦИОННОЙ И АНТИАГРЕГАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2020
  • Чарушин Валерий Николаевич
  • Коротина Анна Владимировна
  • Толщина Светлана Геннадьевна
  • Русинов Геннадий Леонидович
  • Литвинов Роман Александрович
  • Бабкова Валентина Андреевна
  • Сиротенко Виктор Сергеевич
  • Бабков Денис Александрович
  • Спасов Александр Алексеевич
RU2755897C1

Реферат патента 2018 года СЕЛЕКТИВНЫЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ АГЕНТЫ, ПРЕДСТАВЛЯЮЩИЕ СОБОЙ 3-(АЗОЛ-1-ИЛ)-6-АМИНОЗАМЕЩЕННЫЕ 1,2,4,5-ТЕТРАЗИНЫ

Изобретение относится к 3-(азол-1-ил)-6-аминозамещенным 1,2,4,5-тетразинам формулы:

где Het = имидазол-1-ил, NHR = аллиламино (Ia); Het = 4-метилимидазол-1-ил, NHR = аллиламино (Ib); Het = бензимидазол-1-ил, NHR = аллиламино (Ic); Het = индазол-1-ил, NHR = аллиламино (Id); Het = имидазол-1-ил, NHR = пропаргиламино (Ie); Het = 4-метилимидазол-1-ил, NHR = пропаргиламино (If); Het = бензимидазол-1-ил, NHR = пропаргиламино (Ig); Het = индазол-1-ил, NHR = пропаргиламино (Ih). Также изобретение относится к антибактериальным агентам. Технический результат: получены новые соединения формулы I, активные в отношении грамотрицательных бактерий Neisseria gonorrhoeae и клинически значимых патогенных и условно-патогенных микроорганизмов. 2 н.п. ф-лы, 2 табл., 8 пр.

Формула изобретения RU 2 642 882 C1

1. 3-(Азол-1-ил)-6-аминозамещенные 1,2,4,5-тетразины формулы:

где Het = имидазол-1-ил, NHR = аллиламино (Ia);

Het = 4-метилимидазол-1-ил, NHR = аллиламино (Ib);

Het = бензимидазол-1-ил, NHR = аллиламино (Ic);

Het = индазол-1-ил, NHR = аллиламино (Id);

Het = имидазол-1-ил, NHR = пропаргиламино (Ie);

Het = 4-метилимидазол-1-ил, NHR = пропаргиламино (If);

Het = бензимидазол-1-ил, NHR = пропаргиламино (Ig);

Het = индазол-1-ил, NHR = пропаргиламино (Ih);

2. Антибактериальные агенты, активные в отношении грамотрицательных бактерий Neisseria gonorrhoeae и клинически значимых патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, представлящие собой соединения формулы I, где Het = имидазол-1-ил; 4-метилимидазол-1-ил; бензимидазол-1-ил; индазол-1-ил, NHR = аллиламино (Ia-d); Het = имидазол-1-ил; 4-метилимидазол-1-ил; бензимидазол-1-ил; индазол-1-ил, NHR = пропаргиламино (Ie-h).

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2018 года RU2642882C1

Н
И
Латош и др
Переносная печь для варки пищи и отопления в окопах, походных помещениях и т.п. 1921
  • Богач Б.И.
SU3A1
ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, т.35, вып.9, 1999, 1392-1400
Г
Л
Русинов и др
Переносная печь для варки пищи и отопления в окопах, походных помещениях и т.п. 1921
  • Богач Б.И.
SU3A1
С
Г
Толщина и др
Печь для непрерывного получения сернистого натрия 1921
  • Настюков А.М.
  • Настюков К.И.
SU1A1
ИЗВЕСТИЯ АКАДЕМИИ НАУК СЕРИЯ ХИМИЧЕСКАЯ, N5, 2011, 961-967
СЕЛЕКТИВНЫЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ АГЕНТЫ, ПРЕДСТАВЛЯЮЩИЕ СОБОЙ 3-АМИНОЗАМЕЩЕННЫЕ 6-(3,5-ДИМЕТИЛПИРАЗОЛ-1-ИЛ)-1,2,4,5-ТЕТРАЗИНЫ 2012
  • Русинов Геннадий Леонидович
  • Федорова Ольга Васильевна
  • Ишметова Рашида Иршотовна
  • Ганебных Илья Николаевич
  • Овчинникова Ирина Георгиевна
  • Кравченко Марионелла Анатольевна
  • Чарушин Валерий Николаевич
RU2519218C2

RU 2 642 882 C1

Авторы

Ишметова Рашида Иршотовна

Игнатенко Нина Константиновна

Белянинова Ирина Александровна

Герасимова Наталья Авенировна

Евстигнеева Наталья Петровна

Зильберберг Наталья Владимировна

Кунгуров Николай Васильевич

Русинов Геннадий Леонидович

Чарушин Валерий Николаевич

Чупахин Олег Николаевич

Даты

2018-01-30Публикация

2017-01-27Подача