3-ИЗОПРОПОКСИ-6-R-ИМИДАЗО[1,2-b][1,2,4,5]ТЕТРАЗИНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ NEISSERIA GONORRHOEAE Российский патент 2022 года по МПК C07D487/04 A61K31/395 A61P31/04 

Описание патента на изобретение RU2767869C1

Изобретение относится к фармацевтической химии и касается 3-алкоксиимидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразинов, содержащих в 6 положении азолотетразиновой системы водород или S-алкильные заместители. Заявляемые вещества расширяют арсенал биологически активных соединений, обладающих антибактериальной активностью, и могут быть использованы при создании лекарственных средств для лечения больных с заболеваниями мочеполовой системы, вызванными облигатным патогеном Neisseria gonorrhoeae.

Раскрываемые в настоящем изобретении соединения являются новыми, не описанными ранее производными имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина и представляют собой вещества общей формулы:

Антибактериальная активность для данных соединений в литературе не описана. Аналогом заявляемых соединений по строению является 6-бензилтио-3-метоксиимидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразин (MIT), аналогом по действию 3-гуанидино-6-изопропилтиоимидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразин (GIT), препаратом сравнения по действию спектиномицин (SPEC).

Новые соединения, раскрываемые в настоящем изобретении, отличаются от известного и близкого по структуре соединения MIT тем, что в положении 3 имидазотетразиновой системы метокси-группа заменена на изопропокси, а в положении 6 заместителями являются водород (1a) или бензилтио (1b). Антибактериальная активность для MIT не известна. Раскрываемые в настоящем изобретении соединения отличаются от аналога по действию GIT наличием в азиновом цикле вместо остатка гуанидина, присоединенного через гетероатом N, изопропоксильной группы, связанной с гетероциклом через атом кислорода.

Получение соединений MIT и GIT описано [Известия АН. Серия химическая, 2018, 11, с.2081-2087]. Синтез новых, заявляемых 6-изопропокси-3-R-имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразинов осуществляют по схеме:

В качестве исходного соединения используют 6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразин (I), синтез которого описан в работе [Известия АН. Серия химическая, 2015, 9, 2100-2105]. Методика получения и характеристика предшественника II опубликованы в работе [Eur. J. Med. Chem. 2019, 178, 39-47]. Структуры новых заявляемых соединений 1a,b, представленных в изобретении, подтверждаются данными спектроскопии ЯМР 1Н (спектрометр Avance DRX-400 (Bruker) с рабочей частотой 400 МГц), элементного анализа (автоматический анализатор CHN РЕ 2400 сер. II (Perkin Elmer), масс-спектрометрии.

Аналог по назначению – спектиномицин (SPEC) является антибактериальным препаратом и широко используется в медицинской практике для лечения заболеваний, вызванных штаммами Neisseria gonorrhoeae. Синтез спектиномицина, описанный в работе [S.Hanessian, R.Roy Chemistry of spectinomycin: its total synthesis, stereocontrolled rearrangement and analogs// Can. J. Chem., 1985, 63,163-172], в отличие от способа получения заявляемых соединений 1a,b, более энергозатратен, требует наличие специфических реагентов и катализаторов, предполагает использование взрывоопасного водорода и потенциального канцерогена хлорхромата пиридиния. Кроме того, недостатками спектиномицина являются различные побочные эффекты при применении, такие как головная боль, головокружение, бессонница, уменьшение диуреза, лихорадка, озноб, кожные высыпания и т.д. [М.Д. Машковский, Лекарственные средства, 15-е изд., перераб., испр. и доп. – М.: РИА «Новая волна»: издатель Умеренков, 2007, c. 821].

Примеры конкретного выполнения

Пример 1.

3-(Изопропокси)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразин (1а)

К раствору 215 мг (1 ммоль) 3-(3,5-диметипиразол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина в 8 мл изопропанола прибавляют 20 мг (0,25 ммоль) гидрокарбоната натрия. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании и температуре 145 °С в течение 30 ч. Продукт отделяют колоночной хроматографией, используя элюент бензол-ацетонитрил (1:1). Выход 145 мг (81%). Т. пл. 90-92 °С. Спектр ЯМР 1Н (СDCl3, δ, м.д.): 1.52-1.53 (д, 6Н, СН(CH3)2); 5.29-5.38 (гепт, 1Н, СН(CH3)2); 7.88 (с, 1Н, Н-6); 8.24 (с, 1Н, Н-7). Спектр ЯМР 13C (CDCl3, δ, м.д.): 21.47, 73.33, 115.98, 140.90, 145.50; 159.70. Найдено (%): С, 46.92; Н, 5.03; N, 39.06. C7H9N5О. Вычислено (%): C, 46.93; H, 5.03; N, 39.11.

Пример 2.

6-Бензилтио-3-изопропоксиимидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразин (1b)

Получают аналогично соединению 1a из 337 мг (1 ммоль) 6-бензилтио-3-(3,5-диметилпиразол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина. Выход 224 мг (74%). Т. пл. 86-88 °С. Спектр ЯМР 1Н (СDCl3, δ, м.д.): 1,55 (д, J=6,2 Гц, 6 Н, 2 СН3 в Pri); 4,18 (с, 2 Н, СН2); 5,40 (сп, J=6,2 Гц, 1 Н, СН в Pri); 7,12-7,14 (м, 2Н, Ph); 7,21-7,25 (м, 3Н, Ph); 8,02 (с, 1 Н, С(7)Н). Найдено (%): С, 56.04; Н, 5.07; N, 22.98. C14H15N5ОS. Вычислено (%): C, 55.80; H, 5.02; N, 23.24.

Изучение антибактериальной активности in vitro заявляемых соединений Ia,b

Антибактериальную активность химических соединений в отношении облигатного патогена N. gonorrhoeae определяют методом двукратных серийных разведений в агаре (золотой стандарт). В качестве ростовой среды используют питательную среду – гонококковый агар «Комплегон» (Россия). Разведения АБП в агаре проводят в 24 луночных планшетах, рабочий объем лунки 2 мл.

Для каждого химического соединения готовят не менее 12 точек с разведениями: 250 мкг/мл – 0,122 мкг/мл. Растворитель – ДМСО, разбавители дистиллированная стерильная вода (для инъекций), ростовая среда на агаровой основе. Посевная доза (конечная концентрация) инокулюма из суточной культуры N. gonorrhoeae – 105 КОЕ/мл. Инкубируют планшеты при условиях Т=37°С, [СО2= 5%]. Оценку результатов проводят через 18-24 часа. Критерии интерпретации результатов: новые химические соединения рассматриваются перспективными для дальнейшего изучения, если значения МИК in vitro для тест-штаммов не превышают 10—20 мкг/мл [Стандарт ГОСТ Р ИСО 20776-1-2010; Методические указания по изучению противомикробной активности фармакологических веществ. С.265]. В исследованиях используют эталонный штамм Neisseria gonorrhoeae NCTC 12700 /ATCC 49226.

В качестве аналога по действию для сравнения используют чистое химическое соединение (субстанцию) спектиномицин (Sigma-Aldrich, USA; Lot Number 102K05447V). Полученные результаты представлены в таблице.

Таким образом, для исследуемых соединений выявленная минимальная ингибирующая концентрация по отношению к контрольным штаммам Neisseria gonorrhoeae в восемь раз ниже или на уровне эталона спектиномицина, широко применяемого в медицинской практике в Российской Федерации и за рубежом.

Похожие патенты RU2767869C1

название год авторы номер документа
4-ИЗОПРОПИЛ-6-R-ИМИДАЗО[1,2-b][1,2,4,5]ТЕТРАЗИН-3(4H)-ОНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ NEISSERIA GONORRHOEAE 2020
  • Чарушин Валерий Николаевич
  • Коротина Анна Владимировна
  • Толщина Светлана Геннадьевна
  • Ишметова Рашида Иршотовна
  • Герасимова Наталья Авенировна
  • Евстигнеева Наталья Петровна
  • Зильберберг Наталья Владимировна
  • Кунгуров Николай Васильевич
  • Русинов Геннадий Леонидович
  • Чупахин Олег Николаевич
RU2754554C1
3-ГУАНИДИНО-6-R-ТРИАЗОЛО[4,3-b][1,2,4,5]ТЕТРАЗИНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2018
  • Ишметова Рашида Иршотовна
  • Игнатенко Нина Константиновна
  • Герасимова Наталья Авенировна
  • Евстигнеева Наталья Петровна
  • Зильберберг Наталья Владимировна
  • Кунгуров Николай Васильевич
  • Русинов Геннадий Леонидович
  • Чарушин Валерий Николаевич
  • Чупахин Олег Николаевич
RU2663890C1
СЕЛЕКТИВНЫЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ АГЕНТЫ, ПРЕДСТАВЛЯЮЩИЕ СОБОЙ 3-(АЗОЛ-1-ИЛ)-6-АМИНОЗАМЕЩЕННЫЕ 1,2,4,5-ТЕТРАЗИНЫ 2017
  • Ишметова Рашида Иршотовна
  • Игнатенко Нина Константиновна
  • Белянинова Ирина Александровна
  • Герасимова Наталья Авенировна
  • Евстигнеева Наталья Петровна
  • Зильберберг Наталья Владимировна
  • Кунгуров Николай Васильевич
  • Русинов Геннадий Леонидович
  • Чарушин Валерий Николаевич
  • Чупахин Олег Николаевич
RU2642882C1
N-Арил-4-(5-нитрофуран-2-ил)-пиримидин-5-амины, проявляющие антибактериальную активность, и способ их получения 2017
  • Вербицкий Егор Владимирович
  • Баскакова Светлана Анатольевна
  • Герасимова Наталья Авенировна
  • Евстигнеева Наталья Петровна
  • Зильберберг Наталья Владимировна
  • Кунгуров Николай Васильевич
  • Русинов Геннадий Леонидович
  • Чупахин Олег Николаевич
  • Чарушин Валерий Николаевич
RU2642428C1
3-ГУАНИДИНОАЗОЛО[1,2,4,5]ТЕТРАЗИНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИГЛИКИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2017
  • Ишметова Рашида Иршотовна
  • Игнатенко Нина Константиновна
  • Русинов Геннадий Леонидович
  • Чарушин Валерий Николаевич
  • Спасов Александр Алексеевич
  • Петров Владимир Иванович
  • Сысоева Валентина Андреевна
RU2668971C1
5-Арилзамещенный 4-(5-нитрофуран-2-ил)пиримидин, обладающий широким спектром антибактериальной активности, способ его получения и промежуточное соединение, обладающее широким спектром антибактериальной активности 2016
  • Вербицкий Егор Владимирович
  • Баскакова Светлана Анатольевна
  • Герасимова Наталья Авенировна
  • Евстигнеева Наталья Петровна
  • Аминева Полина Геннадьевна
  • Зильберберг Наталья Владимировна
  • Кунгуров Николай Васильевич
  • Русинов Геннадий Леонидович
  • Чупахин Олег Николаевич
  • Чарушин Валерий Николаевич
RU2626647C1
ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО: КОМПОЗИЦИЯ ИМИДАЗО[1,2-b]ТЕТРАЗИНА С ПИРАЗИНАМИДОМ 2013
  • Беккер Ольга Борисовна
  • Даниленко Валерий Николаевич
  • Ишметова Рашида Иршотовна
  • Коротина Анна Владимировна
  • Маслов Дмитрий Антонович
  • Русинов Геннадий Леонидович
  • Толщина Светлана Геннадьевна
  • Чарушин Валерий Николаевич
RU2545458C2
Металлокомплексы на основе полифторсалицилатов и 1,10-фенантролина с антибактериальной активностью и способ их получения 2019
  • Щур Ирина Викторовна
  • Бургарт Янина Валерьевна
  • Щегольков Евгений Вадимович
  • Герасимова Наталья Авенировна
  • Евстигнеева Наталья Петровна
  • Зильберберг Наталья Владимировна
  • Кунгуров Николай Васильевич
  • Салоутин Виктор Иванович
  • Чупахин Олег Николаевич
RU2706702C1
ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ АГЕНТЫ, ПРЕДСТАВЛЯЮЩИЕ СОБОЙ 3,7-ДИЗАМЕЩЕННЫЕ [1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-b][1,2,4,5]ТЕТРАЗИНЫ 2022
  • Чарушин Валерий Николаевич
  • Ишметова Рашида Иршотовна
  • Игнатенко Нина Константиновна
  • Коротина Анна Владимировна
  • Беляев Данила Владимирович
  • Вахрушева Диана Владимировна
  • Толщина Светлана Геннадьевна
  • Еремеева Наталья Ивановна
  • Красноборова Светлана Юрьевна
  • Русинов Геннадий Леонидович
RU2802300C1
6-ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-АЗОЛИЛИМИДАЗО[1,2-b][1,2,4,5]ТЕТРАЗИНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ АКТИВНОСТЬ 2013
  • Беккер Ольга Борисовна
  • Даниленко Валерий Николаевич
  • Игнатенко Нина Константиновна
  • Ишметова Рашида Иршотовна
  • Русинов Геннадий Леонидович
  • Толщина Светлана Геннадьевна
  • Чарушин Валерий Николаевич
  • Штиль Александр Альбертович
RU2527258C1

Реферат патента 2022 года 3-ИЗОПРОПОКСИ-6-R-ИМИДАЗО[1,2-b][1,2,4,5]ТЕТРАЗИНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ NEISSERIA GONORRHOEAE

Изобретение относится к новым 3-изопропокси-6-R-имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразинам общей формулы

где R = водород (1а), бензилтио (1b). Технический результат: получены новые соединения, которые являются активными в отношении грамотрицательных бактерий Neisseria gonorrhoeae.

Формула изобретения RU 2 767 869 C1

Новые 3-изопропокси-6-R-имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразины, являющиеся антибактериальными агентами, активными в отношении грамотрицательных бактерий Neisseria gonorrhoeae, представляющие собой соединения формулы

где R = водород (1а); бензилтио (1b).

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2022 года RU2767869C1

3-ГУАНИДИНО-6-R-ТРИАЗОЛО[4,3-b][1,2,4,5]ТЕТРАЗИНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2018
  • Ишметова Рашида Иршотовна
  • Игнатенко Нина Константиновна
  • Герасимова Наталья Авенировна
  • Евстигнеева Наталья Петровна
  • Зильберберг Наталья Владимировна
  • Кунгуров Николай Васильевич
  • Русинов Геннадий Леонидович
  • Чарушин Валерий Николаевич
  • Чупахин Олег Николаевич
RU2663890C1
R
I
Ishmetova, N
K
Ignatenko, I
A
Belyaninov, S
G
Tolshchina, A
V
Korotina, P
A
Slepukhin, N
P
Evstigneeva, N
V
Zilґberberg, P
G
Amineva, N
V
Kungurov,c G
L
Rusinov, and O
N
Chupakhin, Synthesis and antifungal activity of 3 substituted imidazo[1,2 b][1,2,4,5]tetrazines, Russian Chemical Bulletin,

RU 2 767 869 C1

Авторы

Чарушин Валерий Николаевич

Игнатенко Нина Константиновна

Ишметова Рашида Иршотовна

Герасимова Наталья Авенировна

Евстигнеева Наталья Петровна

Зильберберг Наталья Владимировна

Кунгуров Николай Васильевич

Русинов Геннадий Леонидович

Чупахин Олег Николаевич

Даты

2022-03-22Публикация

2020-12-18Подача