СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ТРОМБОТИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ С ПРИМЕНЕНИЕМ КОМПОЗИЦИЙ, СОДЕРЖАЩИХ КВЕРЦЕТИН Российский патент 2018 года по МПК A61K31/352 A61K31/375 A61P7/02 

Перекрестная ссылка на родственные заявки

По настоящей заявке испрашивается приоритет заявки США 13/272508, поданной 13 октября 2011 года, содержание которой включено в настоящий документ в качестве ссылки.

Предшествующий уровень техники

Тромбоз относится к образованию тромба внутри сосудистой системы. Образование тромба является нормальным ответом на кровотечение и помогает поддерживать гемостаз. Если тромбоз происходит в неправильном месте или в неправильное время, он может привести к сниженному кровотоку в критических органах, таких как головной мозг (инсульт), легкие (эмболия легких) и миокард (инфаркт миокарда). Венозный тромбоз, который происходит в основном в глубоких венах ног, часто приводит к эмболии легких, когда часть тромба перемещается посредством циркуляции к легким. Атеротромбоз или тромбы, которые образуются в артериях, приводят к острому коронарному синдрому, ишемическому инсульту и ишемии конечностей.

Образование тромбов включает несколько последовательных стадий, которые, как правило, начинаются после повреждения кожи или сосудистого повреждения. Циркулирующие тромбоциты в первую очередь прилипают к очагу поврежденных эндотелиальных клеток, и происходит серия событий, которая приводит к активации этих тромбоцитов. Активированные тромбоциты затем вовлекают дополнительные тромбоциты в очаг повреждения, где они агрегируют для образования пробки, до тех пор, пока не образуется стабильный сгусток. Неактивные факторы свертывания, которые всегда присутствуют и циркулируют в кровотоке, затем последовательно активируются в процессе, известном как система свертывания. Система свертывания, в конечном счете, приводит к образованию стабильного фибрин-содержащего тромба.

Тромботические нарушения являются группой наследственных и приобретенных нарушений, которые вызывают аномальную активацию гемостатической системы, приводя к повышенному риску венозного и артериального тромбоза. Онкологические заболевания находятся среди приобретенных нарушений, которые значительно повышают риск тромбоза. Опухолевые клетки посредством экспрессирования высоких уровней тканевого фактора на своей поверхности вызывают состояние гиперкоагуляции. Тканевой фактор требуется для запуска только что упомянутой системы свертывания.

К факторам, вовлеченным в тромбообразование, относится белок дисульфид-изомераза (PDI). PDI секретируется активированными эндотелиальными клетками и тромбоцитами, после которых она играет критическую роль в тромбообразовании. PDI может активировать тканевой фактор, который приводит к активации системы свертывания, в конечном счете приводя к отложению фибрина и образованию тромба.

Известно, что определенные природные антиоксиданты, такие как кверцетин, ингибируют как острую, так и хроническую фазы заболеваний, вызванных свободными радикалами. Более того, некоторые природные антиоксиданты демонстрируют синергизм в реакциях с биологически значимыми соединениями кислорода, например, гидроксильными радикалами, супероксидами, оксидами серы, диоксидом серы и диоксидом азота.

Известно, что кверцетин, в дополнение к его эффектам на заболевания, вызванные свободными радикалами, ингибирует агрегацию тромбоцитов in vitro. Также известно, что введение кверцетина снижает артериальное давление у пациентов с артериальной гипертензией.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение предоставляет способ лечения тромботического нарушения посредством введения нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества кверцетин-содержащей композиции, которая также включает одно или несколько из витамина B₃, витамина C, фолиевой кислоты и средства для разжижения крови. В другом аспекте изобретение предоставляет способ лечения тромботического нарушения с применением композиции, содержащей кверцетин, витамин B₃, витамин C и фолиевую кислоту в качестве единственных активных ингредиентов.

Изобретение также предоставляет способ повышения эффективности лечения разжижения крови, в котором эффективное количество указанной выше композиции вводят субъекту, принимающему средство для разжижения крови. В другом аспекте, изобретение предоставляет способ снижения уровня D-димера у субъекта посредством введения указанной выше композиции.

Композиция в сухой форме (например, порошок или таблетка) или в жидкой форме (например, напиток, сироп, или раствор), может быть пищевой добавкой или фармацевтическим составом. Пищевая добавка или фармацевтический состав может быть в форме таблетки, капсулы, мягкой жвачки, геля или стерильного инъецируемого раствора. Композиция также может быть пищевым продуктом. Примеры включают чай (например, чайный напиток и состав чайного пакетика), безалкогольные напитки, сокосодержащий напиток (например, фруктовый экстракт и сокосодержащий напиток), молоко, кофе, желе, мороженое, йогурт, печенья, мюсли, шоколадки и закуски.

Подробности одного или нескольких вариантов осуществления изобретения изложены ниже в дальнейшем описании. Другие характеристики, объекты и преимущества по изобретению станут очевидными из описания и из формулы изобретения.

Подробное описание

Это изобретение основано, по меньшей мере, частично на неожиданно выявленных данных о том, что кверцетин, совместно с одним или несколькими из витамина B₃, витамина C и фолиевой кислоты, демонстрирует синергическое ингибирование активности PDI и образование венозного или артериального тромба, не приводя к чрезмерному кровотечению после введения субъекту композиции, содержащей эти ингредиенты.

Таким образом, настоящее изобретение предоставляет способ лечения субъекта, страдающего от венозного или артериального тромботического нарушения, посредством введения эффективного количества композиции, содержащей кверцетин и фолиевую кислоту. В другом варианте осуществления кверцетин, витамин B₃ и, необязательно, фолиевую кислоту можно использовать для лечения венозного или артериального тромботического нарушения. В другом варианте осуществления кверцетин, витамин C, и, необязательно, фолиевую кислоту можно использовать для лечения венозного или артериального тромботического нарушения. Дополнительно, венозное или артериальное тромботическое нарушение можно лечить с применением композиции, которая включает кверцетин, витамин B₃, витамин C, и, необязательно, фолиевую кислоту. В предпочтительном варианте осуществления описанная выше композиция содержит кверцетин в форме изокверцетина или рутина. В дополнительном предпочтительном варианте осуществления венозное или артериальное тромботическое нарушение лечат посредством совместного введения бисульфатов клопидогреля и композиции, содержащей кверцетин, изокверцетин или рутин, вместе с одним или несколькими из витамина B₃, витамина C и фолиевой кислоты.

Настоящее изобретение также предоставляет способ повышения эффективности средства для разжижения крови посредством введения эффективного количества описанных выше композиций субъекту, получающему антикоагулянт.

В одном из аспектов, повышение эффективности антикоагулянта по настоящему изобретению позволит субъекту получать более низкие дозы средства для разжижения крови. Например, субъект, получающий в сутки 75 мг дозы бисульфатов клопидогреля, антикоагулянта, может получать более низкую дозу (например, 50 мг, 25 мг, 10 мг или менее), если одновременно будет получать одну из описанных выше композиций. Возможность лечить субъекта с применением более низких доз средства для разжижения крови может, например, успешно снизить время, необходимое перед операцией, чтобы отменить лечение антикоагулянтом, и также может уменьшить время, необходимое для восстановления послеоперационной антитромботической активности после того, как лечение возобновлено. Повышение активности средства для разжижения крови также относится к снижению побочных эффектов, связанных с антикоагулянтом, например, снижению количества кровотечения, которое происходит, в то время как субъект получает средство для разжижения крови.

Дополнительно, изобретение относится к способу снижения уровня D-димера у субъекта с более высоким, чем нормальный, уровнем D-димера посредством введения указанной выше композиции. Кроме того, композицию также можно использовать для снижения риска венозного или артериального тромботического явления посредством профилактического лечения субъекта при риске венозного или артериального тромботического явления.

Не будучи привязанными к теории, описанные выше композиции могут функционировать для улучшения состояния тромботического нарушения посредством следующих механизмов.

Кверцетин вместе с одним или несколькими из витамина B₃, витамина C и фолиевой кислоты, синергетически ингибирует ферментативную активность белка дисульфид изомеразы (PDI). Как указано выше, PDI играет критическую роль в запуске системы свертывания. Посредством блокирования этой критической ферментативной активности кверцетин может предотвратить тромбообразование. Антитромботическую активность кверцетина можно оценивать у людей посредством измерения уровней D-димера в образцах плазмы от пациентов, получавших кверцетин. D-димер, маленький белковый фрагмент, присутствующий в крови, является продуктом разрушения фибрина. Уровень D-димера в крови увеличивается после тромботического явления вследствие его высвобождения из тромбов посредством фибринолиза. Введение кверцетина пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению уровня D-димера в их крови, предполагая, что кверцетин снижает тромбообразование у этих пациентов. Пациенты с артериальной гипертензией предрасположены к тромботическим явлениям.

Дополнительно, кверцетин совместно с одним или несколькими из витамина B₃, витамина C, и фолиевой кислоты, синергетически снижает артериальное давление у субъектов. Высокое артериальное давление является главным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений, включая инсульт, инфаркт миокарда и сердечную недостаточность. Высокое артериальное давление также может вести к тромбозу глубоких вен, а также заболеванию периферических сосудов, включая как болезнь периферических артерий, так и хроническую венозную недостаточность. Кверцетин, совместно с одним или несколькими из витамина B₃, витамина C и фолиевой кислоты, может, таким образом, снижать риск развития только что упомянутых состояний посредством снижения артериального давления.

Термин "средство для разжижения крови" относится к антитромбоцитарному лекарственному средству, например, бисульфатам клопидогреля, гепарину, варфарину, эноксапарину, абциксимабу, эптифибатиду, тирофибану, прасугрелу, тиклопидину, берапросту, простациклину, илопросту, трепростинилу, аспирину, алоксиприну, карбасалату кальция, индобуфену, трифлузалу, дипиридамолу, пикотамиду, терутробану, цилостазолу, клорикромену, дитазолу; или антикоагулянту, например, аценокумаролу, куматетралилу, дикумаролу, этилбискумацетату, фенпрокоумону, клориндиону, дифенадиону, фениндиону, тиокломаролу, бемипарину, цертопарину, далтепарину, надропарину, парнапарину, ревипарину, тинзапарину, фондапаринуксу, идрапаринуксу, данапароиду, сулодексиду, дерматансульфату, апиксабану, бетриксабану, эдоксабану, отамиксабану, ривароксабану, бивалирудину, лепирудину, дезирудину, аргатробану, дабигатрану, мелагатрану, ксимелагатрану, схеме лечения 1 (REG1; комбинация RB-006, антагониста фактора IXa и его олигонуклеотидного препарата для активного контроля RB-007), дефибротиду, раматробану, антитромбину III или дротрекогину альфа.

Термин "тромботическое нарушение" относится ко многим различным состояниям, которые вызывают или увеличивают риск венозного или артериального тромботического явления, включая в качестве неограничивающих примеров фибрилляцию предсердий, тромбоз вследствие механического сердечного клапана, инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, тромбоз глубоких вен, острый ишемический инсульт, эмболию легких, атеросклероз, фактор V Ляйдена, недостаточность антитромбина III, недостаточность протеина C, недостаточность протеина S, мутацию гена протромбина (G20210A), гипергомоцистеинемию, синдром антифосфолипидных антител, антикардиолипиновое антитело, синдром тромбоза, синдром волчаночного антикоагулянта, злокачественное новообразование, обширную операцию, иммобилизацию, прием пероральных контрацептивов, прием талидомида, особенно в комбинации с дексаметазоном, тромбоцитопению, вызванную гепарином, беременность, миелопролиферативные нарушения, воспалительное заболевание кишечника, нефротический синдром, пароксизмальную ночную гемаглобинурию, синдром гипервязкости, макроглобулинемию Вальденстрема и травму. Термин "тромботическое нарушение" также относится к тромбозу, вызванному злокачественной опухолью, например, множественной миеломой и другими гематологическими злокачественными опухолями, аденокарциномой, злокачественной опухолью поджелудочной железы, желудка, яичников, предстательной железы, кишечника, легкого, головного мозга, молочной железы, почки, кожи, шейки матки и злокачественной опухолью ухо-горла-носа. Эффективность кверцетина увеличивается посредством витамина B₃, витамина C или обоих. Например, комбинация кверцетина, витамина B₃ и витамина C поддерживает уровни кверцетина в плазме в пять раз выше тех, которые наблюдаются при введении кверцетина в отдельности или в комбинации кверцетина и витамина B₃. Кроме того, комбинация кверцетина, витамина B₃ и витамина C приводит к удвоению периода полувыведения кверцетина в плазме по отношению к периоду полувыведения кварцетина в отдельности, и к увеличению приблизительно в полтора раза по отношению к периоду полувыведения комбинации кверцетина и витамина B₃. См. патенты США 7745486 и 7745487.

Как правило, субъекту, у которого существует риск развития тромботического нарушения, можно вводить, однократно или периодически в сутки, композицию в количестве, которое обеспечивает от 20 мг до 3 г (предпочтительно, от 250 мг до 1 г) кверцетина. Когда витамин B₃, витамин C или фолиевая кислота включены в композицию по настоящему изобретению, предпочтительно, чтобы каждая доза или порция содержали 20 мкг-3 г витамина B₃, 200 мкг-3 г витамина C или 40-3000 мкг фолиевой кислоты.

Термин "кверцетин" относится как к агликону кверцетина, так и производным кверцетина, например, кверцетин-3-O-глюкозиду (изокверцетин), кверцетин-5-O-глюкозиду, кверцетин-7-O- глюкозиду, кверцетин-9-O-глюкозиду, кверцетин-3-O-рутинозиду (рутин), кверцетин-3-0-[α-рамнозил-(1→2)-α-рамнозил-(1→6)]-β-глюкозиду, кверцетин-3-O-галактозиду, кверцетин-7-O-галактозиду, кверцетин-3-O-рамнозиду и кверцетин-7-O-галактозиду. После расщепления производные кверцетина превращаются в агликон кверцетина и другие активные производные, которые всасываются в организме. Упомянутое выше количество кверцетина относится к количеству агликона кверцетина или составной группе кверцетина производного кверцетина. Кверцетин можно добавлять к композиции или в чистом виде, или в качестве ингредиента в смеси (например, растительного экспракта). Примеры коммерчески доступного кверцетина включают QU995 (содержащий 99,5% кверцетина) и QU985 (содержащий 98,5% кверцетина) из Quercegen Pharma LLC (Newton, MA) и Merck KGaA (Brazil). "Витамин B₃", упомянутый в настоящем документе, включает витамин B₃ в его различных формах, включая никотинамид, никотиновую кислоту, никотинамид, гексаниацинат инозитола. "Витамин C", упомянутый в настоящем документе, включает витамин C (т.е. L-аскорбиновую кислоту, D-аскорбиновую кислоту или их обеих) и его соли (например, аскорбат натрия). "Фолиевая кислота", упомянутая в настоящем документе, включает витамин B₉, фолат, птероилглутаминовую кислоту и L-метилфолат. Композиция, вводимая способами по настоящему изобретению, может быть в различных формах. Например, она может быть мягкой жевательной композицией, которая включает кверцетин, никотинамид, аскорбиновую кислоту, аскорбат натрия, фолиевую кислоту, сахар, кукурузный сироп, сукралозу, соевый лецитин, кукурузный крахмал, глицерин, пальмовое масло, ксилит, каррагенан, FD&C Yellow #6, FD&C Yellow #5 и натуральные и/или искусственные вкусоароматические добавки. Примерная порция этой мягкой жевательной композиции (5,15 г) включает 250 мг кверцетина, 12,9 мг витамина B₃ (т.е. никотинамида) и 382,8 мг витамина C (т.е. L-аскорбиновой кислоты и аскорбата натрия). Субъект может получить от одной до восьми порций (например, 4 порции) этой мягкой жевательной композиции ежедневно. Получаемые количества могут варьировать в зависимости от, например, нарушения или состояния, которое необходимо лечить, и физического состояния субъекта. Другая примерная композиция этой мягкой жвачки включает 5,25% масс. кверцетина, 0,25% масс. витамина B₃ и 7,81% масс. витамина C (т.е. L-аскорбиновой кислоты и аскорбата натрия) плюс 200 мкг фолиевой кислоты на жвачку.

Когда описанная выше композиция находится в виде порошка, ее можно использовать подходящим способом для получения напитка, пасты, желе, капсулы или таблетки. Лактоза и кукурузный крахмал широко используются в качестве разбавителей для капсул и в качестве носителей для таблеток. Смазки, такие как стеарат магния, как правило, включены в таблетки.

Пероральная биодоступность кверцетина в указанных выше составах капсулы или таблетки может быть увеличена посредством применения определенных добавок. Например, капсула или таблетка может включать обработанный кислотой желатин, цитрат, гидроксид калия и/или циклодекстрин. Предпочтительное количество этих добавок на мг кверцетина составляет 0,01-0,5 мг гидроксида калия, 0,01-0,7 мг желатина, обработанного кислотой, 0,1-1 мг цитрата и 0,01-1 мг циклодекстрина. Кверцетин, в присутствии добавки, может иметь растворимость в водном растворе 2-5%. Дополнительно, pH кверцетин-содержащего состава с улучшенной пероральной биодоступностью может находиться между pH 7 и pH 12.

Композиция, вводимая посредством способов по настоящему изобретению, может быть пищевой добавкой или фармацевтическим составом. В качестве пищевой добавки могут быть включены дополнительные нутриенты, такие как минералы или аминокислоты. Фармацевтический состав может быть стерильным инъецируемым или инфузионным раствором, который содержит композицию вместе с фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Композиция также может быть пищевым продуктом. Как применяют в настоящем документе, термин "пища" в широком смысле относится к любому типу жидких и твердых/полутвердых материалов, которые применяют для питания людей и животных, для подержания нормального или ускоренного роста, или для поддержания работоспособности, или состояния поддержания длительного внимания. Примеры пищевых продуктов для человека в качестве неограничивающих примеров включают напитки на основе чая, сок, кофе, молоко, желе, печенья, мюсли, шоколадки, закусочные батончики, растительные экстракты, молочные продукты (например, мороженое и йогурт), соевый продукт (например, тофу) и рисовые продукты.

Термины "улучшение", "лечение" и "снижение" относятся к введению эффективного количества композиции по изобретению субъекту, который нуждается в улучшении одного или нескольких указанных выше состояний или имеет одно или несколько только что упомянутых нарушений, или симптомов или предрасположенностей к одному или более нарушениям или состояниям, с целью улучшить одно или несколько из этих состояний, или предотвратить, устранить, частично снять симптомы, облегчить, исправить или улучшить состояние одного или нескольких из этих нарушений или симптомов или предрасположенностей к одному или нескольким из них. Термин "введение" охватывает пероральную или парентеральную доставку субъекту композиции по изобретению в любом подходящем виде, например, в виде пищевого продукта, напитка, таблетки, капсулы, суспензии и стерильного инъецируемого раствора. Термин "парентеральный" относится к подкожной, внутрикожной, внутривенной, внутримышечной, внутрисуставной, внутриартериальной, интрасиновиальной, интрастернальной, интратекальной, внутриочаговой и внутричерепной инъекции, а также различным инфузионным техникам. "Эффективное количество" относится к дозе композиции, которая достаточна для обеспечения терапевтической пользы (например, снижения уровней активности PDI в сыворотке). Как in vivo, так и in vitro исследования можно проводить для определения оптимальных способов введения и доз.

Описанные выше композиции могут быть предварительно проверены на предмет их эффективности в лечении описанных выше состояний посредством анализов in vitro, а затем подтверждены посредством экспериментов на животных и клинических исследований. Другие подходящие аналитические и биологические анализы являются очевидными специалистам в данной области. Например, эффективность описанных выше композиций можно измерять посредством проведения in vivo или in vitro исследований ферментативной активности PDI.

Другие варианты осуществления

Все признаки, предоставленные в этом описании, можно комбинировать в любой комбинации. Любой признак, предоставленный в этом описании, может быть замещен альтернативным признаком, служащим той же, эквивалентной или подобной цели. Таким образом, если иное особо не оговорено, каждый предоставленный признак является только примером универсальных серий эквивалентных или подобных признаков.

Из приведенного выше описания специалист в данной области может легко установить основные характеристики по настоящему изобретению, и без отступления от его сущности и объема, может делать различные изменения и модификации по изобретению, чтобы адаптировать его к различным применениям и состояниям. Таким образом, другие варианты осуществления также входят в объем приведенной далее формулы изобретения.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения тромботического нарушения, а именно венозного тромбоза. Для этого нуждающемуся в этом субъекту вводят эффективное количество композиции, которая включает изокверцетин, витамин В3 и витамин С. Изобретение обеспечивает лечение венозного тромбоза у пациента путем ингибирования образования венозного тромба. 8 з.п. ф-лы.

1. Способ лечения тромботического нарушения, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества композиции, которая включает изокверцетин, витамин В3 и витамин С, где тромботическим нарушением является венозный тромбоз.

2. Способ по п. 1, где композицию вводят совместно с антикоагулянтом.

3. Способ по п. 1, где венозный тромбоз представляет собой тромбоз глубоких вен, или эмболию легких, связан с фактором V Ляйдена, недостаточностью антитромбина III, недостаточностью протеина С, недостаточностью протеина S, мутацией гена протромбина (G20210A), синдромом тромбоза,, обширной хирургической операцией, иммобилизацией, приемом пероральных контрацептивов, приемом талидомида, беременностью, миелопролиферативными нарушениями, нефротическим синдромом, ночной пароксизмальной гемоглобинурией, или травмой или индуцирован злокачественной опухолью.

4. Способ по п. 2, где антикоагулянтом является аценокумарол, куматетралил, дикумарол, этилбискумацетат, фенпрокоумон, клориндион, дифенадион, фениндион, тиокломарол, бемипарин, цертопарин, далтепарин, надропарин, парнапарин, ревипарин, тинзапарин, фондапаринукс, идрапаринукс, данапароид, сулодексид, дерматансульфат, апиксабан, бетриксабан, эдоксабан, отамиксабан, ривароксабан, бивалирудин, лепирудин, дезирудин, аргатробан, дабигатран, мелагатран, ксимелагатран, схема лечения 1, дефибротид, раматробан, антитромбин III или дротрекогин альфа.

5. Способ по п. 1, где венозный тромбоз индуцирован раком.

6. Способ по п. 1, где композиция включает от примерно 250 мг до примерно 1000 мг изокверцетина.

7. Способ по п. 1, где композиция включает от примерно 20 мкг до примерно 3 г витамина В3.

8. Способ по п. 1, где композиция включает от примерно 200 мкг до примерно 3 г витамина С.

9. Способ по п. 1, дополнительно включающий введение от примерно 1000 мкг до примерно 3000 мкг фолиевой кислоты.