НАТРИЕВАЯ СОЛЬ 5-БРОМ-2-(α-ГИДРОКСИПЕНТИЛ)БЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ В РАЗЛИЧНЫХ КРИСТАЛЛИЧЕСКИХ ФОРМАХ И СПОСОБЫ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2018 года по МПК C07C65/03 C07C65/01 C07C51/43 C07C51/09 

Область техники

Настоящее изобретение относится к натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты (BZP) в различных кристаллических формах и способам ее получения и относится к области фармацевтической химии.

Уровень техники

До сих пор около половины молекул лекарственных средств представлены в форме солей и вводятся в форме солей. В процессе солеобразования физические и химические свойства лекарственных средств, такие как растворимость, скорость растворения, биодоступность, гигроскопичность, текучесть, объемная плотность, стабильность, температура плавления, способность к измельчению, удобство получения и очистки и т.п., могут быть улучшены. Если одно и то же лекарственное средство имеет различные кристаллические формы, то биодоступность различных кристаллических форм будет отличаться. Более того, стабильность, текучесть и прессуемость различных кристаллических форм будут отличаться. Таким образом, столь разные физические и химические свойства будут в некоторой степени влиять на применение лекарственного средства.

Соединение 6-галоген-3-бутил-1(3H)-изобензофуранон оказывает определенный терапевтический эффект на ишемическое цереброваскулярное заболевание и может способствовать восстановлению нарушенной нервной функции у пациентов. 6-Галоген-3-бутил-1(3H)-изобензофуранон по существу не растворим в воде, поэтому для повышения растворимости его, как правило, получают в виде галоген-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты. Однако галоген-2-(α-гидроксипентил)бензойная кислота очень нестабильна при комнатной температуре и легко превращается в 6-галоген-3-бутил-1(3Н)-изобензофуранон, и по этой причине неблагоприятна для введения. Ее можно хранить при низкой температуре (4°C) в течение ограниченного периода хранения.

В патенте КНР №01109795.7 впервые раскрыты соли 2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты, способ их получения и их применение, и данное раскрытие относится к солям ионов одновалентных металлов, ионов двухвалентных металлов и органических оснований. В данном патенте, в частности, раскрыты соли калия, натрия, кальция, магния, цинка, анилина, бензиламина, морфолина и диэтиламина. В его описании также раскрыто действие калиевой соли на зону инфаркта мозга крыс с локальной ишемией головного мозга, действие калиевой соли на агрегацию тромбоцитов у крыс и защитное действие калиевой соли на ишемию изолированного сердца и аритмию после реперфузии у крыс, что говорит о том, что калиевая соль оказывает благоприятное действие в указанных экспериментах. В патенте КНР №200410048268.9 и патенте КНР №200610073077.7, соответственно, раскрыты препараты и определение активности соответствующих хиральных солей 2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты. В патенте КНР №200710054215.1 впервые раскрыты синтез и определение активности галогенированного соединения 6-галоген-3-бутил-1(3Н)-изобензофуранона, в котором галогенированное соединение 6-галоген-3-бутил-1(3Н)-изобензофуранон имеет явно более высокую активность, чем бутилфталид. В патенте КНР №200810230890.Х впервые раскрыт способ получения соединений солей галогенированной 2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты и их фармацевтическое применение, и указанное раскрытие относится к солям ионов одновалентных металлов, ионов двухвалентных металлов и органических оснований. В данном патенте, в частности, раскрыты соли натрия, калия, кальция и бензиламина. В его описании также раскрыта активность калиевой соли галогенированной 2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты для предотвращения и лечения ишемических болезней сердца и мозга, для улучшения нарушений кровообращения сердца и головного мозга, антитромботического эффекта и т.п., причем активность калиевой соли галогенированной 2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты выше активности бутилфталида, 6-галоген-3-бутил-1(3H)-изобензофуранона и соли 2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты. Однако приведенные выше патенты не относятся к исследованию кристаллических форм солей 5-галоген-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты. Таким образом, изучение различных кристаллических форм натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты и повышение фармацевтической стабильности и растворимости в воде указанного соединения, тем самым обеспечивая соответствие требованиям для введения, имеет важное практическое значение. В то же время различные кристаллические формы натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты оказывают явно более высокий терапевтический эффект, чем калиевая соль 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты (CN ZL200810230890.X). Указанный более высокий терапевтический эффект до сих пор не описывался в каких-либо литературных источниках уровня техники.

Описание изобретения

Для повышения устойчивости и растворимости в воде натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты согласно настоящему изобретению изучены различные кристаллические формы натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты и предложены различные кристаллические формы натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты. Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение способов получения указанных кристаллических форм.

Натриевая соль 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты в соответствии с настоящим изобретением имеет следующую структурную формулу, которая включает энантиомеры:

Указанные различные кристаллические формы натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты включают: аморфную натриевую соль 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты, кристаллическую форму А натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты и кристаллическую форму В натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты.

Дифрактограмма рентгеновской порошковой дифракции (XRPD) аморфной натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты, как правило, не имеет очевидного дифракционного пика.

Согласно настоящему изобретению описана кристаллическая форма А натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты, характеризующаяся дифрактограммой XRPD, имеющей дифракционные пики со значениями 2Θ, составляющими 5,60, 16,46, 16,78, 18,77, 21,45, 32,28, 33,30, 33,49, 34,12, 36,14, 36,61, 37,87, 40,24, 41,32, 43,76, 44,92, 45,18, 47,23, 55,12, 56,73, 57,12, 62,78, при этом диапазон погрешности значений 2Θ составляет ±0,2.

Согласно настоящему изобретению описана кристаллическая форма В натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты, характеризующаяся дифрактограммой XRPD, имеющей дифракционные пики со значениями 2Θ, составляющими 5,72, 6,69, 9,93, 11,09, 11,84, 14,55, 16,42, 17,27, 17,80, 18,28, 19,86, 20,98, 22,21, 23,43, 23,88, при этом диапазон погрешности значений 2Θ составляет ±0,2.

Способ получения аморфной натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты: готовят навески 6-бром-3-бутил-1(3Н)-изобензофуранона и гидроксида натрия и помещают их в кристаллизатор, в который добавляют тетрагидрофуран и воду, затем смесь растворяют и обеспечивают протекание в ней реакции на водяной бане при 60°C; после завершения реакции реакционную смесь перегоняют при пониженном давлении для удаления всех растворителей с получением аморфной натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты.

Способ получения кристаллической формы А натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты: готовят навеску аморфной 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты, к ней добавляют раствор NaOH в метаноле, проводят растворение под действием ультразвука и затем растворитель медленно испаряют; после осаждения твердых веществ полученные твердые вещества сушат в вакууме.

Способ I получения кристаллической формы В натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты: готовят навеску аморфной 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты, к ней добавляют тетрагидрофуран, а затем раствор перемешивают при комнатной температуре; водный раствор гидроксида натрия медленно добавляют по каплям к вышеупомянутому раствору; после испарения растворителей получают твердые вещества, которые сушат в вакууме.

Способ II получения кристаллической формы В натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты: готовят навески 6-бром-3-бутил-1(3Н)-изобензофуранона и гидроксида натрия и помещают их в колбу; в колбу добавляют метанол, полученную смесь нагревают с использованием обратного холодильника для протекания реакции и затем метанол выпаривают; добавляют этилацетат, полученную смесь взбалтывают и отфильтровывают нерастворенные твердые вещества; этилацетат выпаривают с получением твердого соединения, к которому для растворения добавляют безводный диэтиловый эфир, и полученный раствор выдерживают в течение ночи и фильтруют.

Новизна настоящего изобретения обоснована тем, что натриевую соль 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты получают в виде кристаллов. Так как различные кристаллические формы одного и того же соединения значительно отличаются по внешнему виду, растворимости, температуре плавления, скорости растворения, биодоступности и т.п., фармацевтическая стабильность, биодоступность и терапевтический эффект будут изменяться. Кристаллические формы соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты, полученные в соответствии с настоящим изобретением, имеют более высокую стабильность и растворимость в воде, чем аморфная 5-галоген-2-(α-гидроксипентил)бензойная кислота, таким образом, они являются предпочтительными для фармацевтического применения.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 представляет собой кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) аморфной натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты;

Фиг. 2 представляет собой дифрактограмму XRPD аморфной натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты;

Фиг. 3 представляет собой кривые ДСК/термогравиметрического анализа (ТГА) кристаллической формы А натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты;

Фиг. 4 представляет собой дифрактограмму XRPD кристаллической формы А натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты;

Фиг. 5 представляет собой кривые ДСК/ТГА кристаллической формы В натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты;

Фиг. 6 представляет собой дифрактограмму XRPD кристаллической формы В натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты.

Примеры

Следующие примеры использованы для того, чтобы способствовать более глубокому пониманию настоящего изобретения специалистом в данной области техники, но не предназначены для ограничения настоящего изобретения каким-либо образом.

Пример 1. Получение аморфной натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты

Готовили навески 3,5 г 6-бром-3-бутил-1(3Н)-изобензофуранона и 520 мг гидроксида натрия и помещали в кристаллизатор, в который добавляли 40 мл тетрагидрофурана и 8 мл воды, затем смесь растворяли и обеспечивали протекание в ней реакции на водяной бане при 60°C. Через 3 ч реакционную смесь перегоняли при пониженном давлении при 60°C для удаления всех растворителей с получением аморфной натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты.

Пример 2. Получение кристаллической формы А натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты

Готовили навеску 350 мг аморфного 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты, к ней добавляли 2 мл раствора NaOH в метаноле, проводили растворение под действием ультразвука и затем растворитель медленно испаряли в течение 14 дней. Твердые вещества осаждали. Полученные твердые вещества сушили в вакууме с получением кристаллической формы А натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты.

Пример 3. Получение кристаллической формы В натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты (Способ I)

Готовили навеску 1,15 г аморфной 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты и помещали в склянку для проб объемом 20 мл при перемешивании на магнитной мешалке при комнатной температуре, в которую добавляли 1 мл тетрагидрофурана. Готовили навеску 120 мг гидроксида натрия и растворяли в 8 мл воды и затем раствор NaOH медленно добавляли по каплям в вышеуказанный раствор. Полученный раствор подвергали выпариванию на ротационном испарителе при 50°C. Получали твердые вещества, которые сушили в вакууме при комнатной температуре с получением кристаллической формы В натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты.

Пример 4. Получение кристаллической формы В натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты (Способ II)

Готовили навески 20 г 6-бром-3-бутил-1(3Н)-изобензофуранона и 4,46 г гидроксида натрия и помещали в круглодонную колбу объемом 500 мл. В колбу добавляли 300 мл метанола и полученную смесь нагревали с использованием обратного холодильника для протекания реакции. Затем метанол выпаривали. Добавляли 200 мл этилацетата. После полученную смесь достаточно встряхивали, нерастворенные твердые вещества отфильтровывали. Выпаривали этилацетат с получением вязкого белого твердого соединения и добавляли 300 мл безводного диэтилового эфира для растворения. Полученный раствор выдерживали в течение ночи, осаждая большое количество белого твердого вещества. Смесь фильтровали с получением кристаллической формы В натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты.

Пример 5. Влияние натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты на объем зоны инфаркта мозга и объем зоны отека мозга у крыс с локальной ишемией головного мозга.

(1) Экспериментальные материалы и методы

Крысы линии Вистар (50% крыс - самки, другие 50% крыс - самцы); натриевая соль 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты (BZP, в форме аморфной формы, кристаллической формы A и кристаллической формы B, полученных в соответствии с настоящим изобретением), которую готовили в бидистиллированной воде; тетрахлорид олова (ТХО) в форме белого порошка, изготовленный компанией Beijing Chemical Works.

Способ введения: натриевую соль 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты (BZP) вводили посредством внутривенной инъекции за один час до окклюзии средней мозговой артерии (ОСМА) в дозе 12 мг/кг; натриевую соль 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты (BZP) применяли для внутрижелудочного введения за один час до ОСМА в дозе 20 мг/кг. Калиевую соль 2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты (НБФ-К) применяли в качестве положительного контроля, и ее доза (в расчете на моли) являлась такой же, как доза натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты, т.е. доза для внутривенной инъекции составляла 9,6 мг/кг, а доза для внутрижелудочного введения составляла 15,9 мг/кг.

Получение модели ОСМА: была создана модель очаговогоишемическо-реперфузионного повреждения мозга путем обструкции мозговой артерии у крыс с применением шовно-окклюзионного метода. С целью обезболивания крысам вводили посредством интраперитональной инъекции 10% хлоральгидрат. Крыс фиксировали в положении на спине и кожу рассекали в центре шеи. Левую общую сонную артерию, наружную сонную артерию и внутреннюю сонную артерию подвергали тупой диссекции. Накладывали лигатуру на крылонебную артерию, оставляя только черепной ствол внутренней сонной артерии; подготовленную нейлоновую нить (диаметром 0,3 мм) вставляли через разрез в наружной сонной артерии в область бифуркации яремной вены и проталкивали вдоль краниального направления внутренней сонной артерии. Место бифуркации использовали как отправную точку, после нить проталкивали вперед примерно на 17 мм, рукой можно было почувствовать силу сопротивления, что свидетельствовало о том, что головка нейлоновой нити прошла через начало средней мозговой артерии. Это указывало на то, что одна сторона модели окклюзии средней мозговой артерии была подготовлена. Зашивали разрез, оставляя конец нейлоновой нити торчащим из кожи. Для реперфузии нейлоновую нить осторожно вытаскивали. Если чувствовали силу сопротивления, это указывало на то, что конец нейлоновой нити вернулся к стволу наружной сонной артерии, благодаря чему достигалась реперфузия.

Определение объема зоны инфаркта: после подвергания ишемии в течение 2 ч и реперфузии в течение 24 ч крыс крыс декапитировали. Передний мозг удаляли и разрезали на шесть частей, размер каждой части составлял 2 мм. Части мозга окрашивали тетразолевым красным и инкубировали при 37°C в течение 30 мин. Нормальные ткани окрашивались в красный цвет, а инфарктные - в белый. Регистрировали изображения с помощью цифровой камеры, и рассчитывали процент площади зоны инфаркта по отношению к площади сферической поверхности мозга с использованием программы Photoshop.

(2) Результаты

Экспериментальные результаты для модельной группы: объем зоны инфаркта мозга составлял 53,42±4,65%, а объем зоны отека мозга составлял 13,66±3,46%.

Влияние введения посредством внутривенной инъекции и внутрижелудочного введения натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты (BZP) на объем зоны инфаркта мозга в модели ОСМА на крысах и влияние введения посредством внутривенной инъекции и внутрижелудочного введения натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты (BZP) на объем зоны отека мозга в модели ОСМА на крысах были следующими:

Влияние введения посредством внутривенной инъекции натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты (BZP) на объем инфаркта мозга в модели ОСМА на крысах

Влияние введения посредством внутривенной инъекции натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты (BZP) на отек мозга в модели ОСМА на крысах

Влияние внутрижелудочного введения натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты (BZP) на объем зоны инфаркта мозга в модели ОСМА на крысах

Влияние внутрижелудочного введения натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты (BZP) на отек мозга в модели ОСМА на крысах

(3) Вывод: натриевая соль 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты может явно снизить повреждение тканей головного мозга, вызванное обструкцией церебральных артерий, снизить объем зоны инфаркта мозга и уменьшить объем отека мозга у крыс. В той же дозировке активность натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты очевидно выше, чем активность калиевой соли 2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты, и активность натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты также выше, чем активность бутилфталида и галогенированного 2-бензо[с]фуранона, известного в данной области техники.

Пример 6: Результаты первичного исследования токсичности натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты

Данные по острой токсичности и подострой токсичности натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты (BZP в аморфной форме)

Пример 7: Подострое токсическое действие натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты (в аморфной форме) на функции печени и почек крыс

Пример 8: Подострое токсическое действие натриевой соли 5-бром-2-(α-гидооксипентил)бензойной кислоты (в аморфной форме) на общих анализах крови

Пример 9: Подострое токсическое действие натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты (в аморфной форме) на функции свертывания крови у крыс

Пример 10: Влияние натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты (в атмосферной форме) на мaccу тела крыс

Пример 11

Сравнение стабильности и растворимости аморфной натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты (BZP, в форме аморфной формы), кристаллической формы А натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты (BZP, кристаллическая форма А) и кристаллической формы В натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты (BZP, кристаллическая форма В) с натриевой солью 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты (смесь, CN ZL200810230890.X) в воде и растворе метанола

В настоящем изобретении раскрыта натриевая соль 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты в различных кристаллических формах и способы ее получения, и в целом изобретение относится к области фармацевтической химии. Указанные различные кристаллические формы натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты включают: аморфную натриевую соль 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты, кристаллическую форму А натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты и кристаллическую форму В натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты. Указанные различные кристаллические формы натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты, полученные в соответствии с настоящим изобретением, обладают более высокой стабильностью и растворимостью в воде, чем смешанные формы натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты, таким образом, они являются предпочтительными для фармацевтического применения. Кроме того, различные кристаллические формы натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты обладают значительно лучшим терапевтическим действием, чем калиевые соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты. 7 н.п. ф-лы, 6 ил., 11 пр.

1. Аморфная натриевая соль 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты, характеризующаяся тем, что ее получают следующим способом: готовят навески 6-бром-3-бутил-1(3Н)-изобензофуранона и гидроксида натрия и помещают их в кристаллизатор, в который добавляют тетрагидрофуран и воду, затем смесь растворяют и обеспечивают протекание в ней реакции на водяной бане при 60°C; после завершения реакции реакционную смесь перегоняют при пониженном давлении для удаления всех растворителей с получением аморфной натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты, дифрактограмма рентгеновской порошковой дифракции (XRPD) которой не имеет очевидного дифракционного пика.

2. Кристаллическая форма А натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты, характеризующаяся дифрактограммой XRPD, имеющей дифракционные пики со значениями 2θ, составляющими 5,60, 16,46, 16,78, 18,77, 21,45, 32,28, 33,30, 33,49, 34,12, 36,14, 36,61, 37,87, 40,24, 41,32, 43,76, 44,92, 45,18, 47,23, 55,12, 56,73, 57,12, 62,78, при этом диапазон погрешности значений 2θ составляет ± 0,2.

3. Кристаллическая форма В натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты, характеризующаяся дифрактограммой XRPD, имеющей дифракционные пики со значениями 2θ, составляющими 5,72, 6,69, 9,93, 11,09, 11,84, 14,55, 16,42, 17,27, 17,80, 18,28, 19,86, 20,98, 22,21, 23,43, 23,88, при этом диапазон погрешности значений 2θ составляет ± 0,2.

4. Способ получения аморфной натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты по п. 1, характеризующийся тем, что готовят навески 6-бром-3-бутил-1(3Н)-изобензофуранона и гидроксида натрия и помещают их в кристаллизатор, в который добавляют тетрагидрофуран и воду, затем смесь растворяют и обеспечивают протекание в ней реакции на водяной бане при 60°C; после завершения реакции реакционную смесь перегоняют при пониженном давлении для удаления всех растворителей с получением аморфной натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты.

5. Способ получения кристаллической формы А натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты по п. 2, характеризующийся тем, что готовят навеску аморфной 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты, к которой добавляют раствор NaOH в метаноле, растворяют под действием ультразвука и затем медленно испаряют растворитель; после осаждения твердых веществ полученные твердые вещества сушат в вакууме.

6. Способ получения кристаллической формы В натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты по п. 3, характеризующийся тем, что готовят навеску аморфной 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты, к которой для растворения добавляют тетрагидрофуран, а затем раствор перемешивают при комнатной температуре; водный раствор гидроксида натрия медленно добавляют по каплям к вышеупомянутому раствору; после выпаривания растворителей получают твердые вещества, которые сушат в вакууме.

7. Способ получения кристаллической формы В натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты по п. 3, характеризующийся тем, что готовят навески 6-бром-3-бутил-1(3H)-изобензофуранона и гидроксида натрия и помещают их в колбу; в колбу добавляют метанол, полученную смесь нагревают с использованием обратного холодильника для протекания реакции и затем метанол выпаривают; добавляют этилацетат, полученную смесь взбалтывают и отфильтровывают нерастворенные твердые вещества; этилацетат выпаривают с получением твердого соединения, к которому для растворения добавляют безводный диэтиловый эфир, и полученный раствор выдерживают в течение ночи и фильтруют.