РАСТВОРЫ НА ОСНОВЕ МЕЛАТОНИНА И ПОРОШКИ ДЛЯ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2018 года по МПК A61K31/4045 A61K47/18 A61K47/00 A61K9/14 A61J3/02 A61P25/28 A61P35/00 

Область техники

Настоящее изобретение относится к порошку для растворения перед применением для препаратов раствора, содержащего мелатонин. Более конкретно, настоящее изобретение относится к порошку для растворения перед применением для препаратов раствора, содержащего мелатонин, для применения в лечении церебрального инфаркта. Растворы на основе мелатонина также являются частью настоящего изобретения.

Предшествующий уровень техники

Мелатонин является гормоном, который секретируется пинеалоцитами шишковидной железы, или пинеалоцитами, в ночное время с тенденцией 24-часового циркадного ритма, который характеризуется очень низким уровнем в течение дня и повышением ночью, которое начинается примерно в 20 часов и достигает пиковых значений между 2 и 4 часами утра.

В плазме концентрация мелатонина, который циркулирует связанным с альбумином, колеблется в диапазоне 10-300 пг/мл.

Его период полураспада является коротким (30-60 минут) из-за 90%-ного клиренса после его первого прохождения через печень. Приблизительно 75% мелатонина, метаболизируемого в клетках печени, превращается в 6-гидроксимелатонин, который затем конъюгирует с сульфатом (70%) и, в меньшей степени, с глюкуроновой кислотой (6%). Биодоступность является низкой и равна примерно 15%. По-видимому, мелатонин быстро всасывается при введении в виде пероральных растворов, и пиковая концентрация в крови является самой высокой по сравнению с другими средствами в аналогичных дозах у здоровых лиц. После перорального приема его пиковая концентрация в крови (Cmax) зависит от растворимости мелатонина в препарате, вариаций биодоступности и клиренса.

Раньше мелатонин изучали для фармацевтических целей, разрабатывая препараты для перорального введения. Эти препараты включают композиции с циклодекстрином и в виде микроэмульсий. При этом, и что характерно для многих других препаратов, может быть необходимо ждать более 30 минут после введения для достижения пиковой концентрации мелатонина в крови. Это отчасти связано с необходимостью завершения всасывания в пищеварительном тракте для того, чтобы мелатонин оказался в кровотоке. Кроме того, биодоступность мелатонина является низкой и очень переменной. Было показано, что абсолютная доступность мелатонина, вводимого перорально, составляет примерно 15% вследствие значительного эффекта первого прохождения через печень, и пиковые концентрации в плазме могут отличаться почти в 20 раз. По этой причине пероральное введение мелатонина в виде имеющихся в настоящее время препаратов не обеспечивает быстрого начала действия, а различающаяся абсорбция делает этот путь введения практически нецелесообразным.

Повышение уровня мелатонина в крови, достигаемое в результате приема как физиологических, так и фармакологических доз, способствует засыпанию, а также улучшает продолжительность и качество сна, обеспечивая документально доказанное снотворное действие, подобное действию бензодиазепинов.

Благодаря своему снотворному действию мелатонин был предложен в качестве основного агента или как вспомогательное средство для многих применений, включая состояния, которые обычно связаны с детским возрастом, такие как:

- диссомнии и трудности инициирования и поддержания сна. Среди них синдром задержки фазы сна (DSPS) и синдром ранней фазы сна (ASPS).

- неврологические нарушения, которые влияют на нерегулярность поведения сон-бодрствование, такие как психические или умственные расстройства, умственная отсталость, нарушение обучаемости, расстройства аутистического спектра, синдром Ретта, туберозный склероз, отклонения в развитии и синдром Ангельмана.

Кроме того, мелатонин оценивали на предмет его полезности в лечении проблем сна, связанных с расстройствами аутистического спектра (ASD).

Проблемы со сном, в том числе задержку наступления сна, сопротивляемость ко сну или ко времени ложиться спать, длительное ощущение усталости после пробуждения и сонливость в дневное время, а также синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), синдром Смита-Магениса (SMS) и синдром Санфилиппо (SFS), также можно лечить с помощью мелатонина.

Другие потенциально значимые области применения мелатонина связаны с премедикацией, предшествующей введению анестезии.

Сообщения о том, что у пациентов, страдающих припадками различного происхождения, наблюдается изменение ритма мелатонина, служат поддержкой в пользу его использования и по этому назначению.

Поскольку новорожденные и особенно недоношенные новорожденные имеют меньшую защиту от окисления и сильно подвержены окислительному повреждению, опосредованному свободными радикалами, мелатонин из-за его антиоксидантных свойств мог бы быть полезен для уменьшения окислительного стресса у новорожденных с сепсисом, асфиксией, дыхательной недостаточностью или хирургическим стрессом.

Это действие против радикалов является синергетическим по отношению к действию витамина Е, который защищает всю клетку от окислительного стресса посредством различных механизмов, включая повышение активности ферментных систем, таких как глутатионпероксидаза и супероксиддисмутаза. Эксперименты in vitro окончательно подтвердили ингибирующее действие мелатонина на перекисное окисление липидов с синергетическим эффектом в отношении действия ретиноидов.

Хорошо известно, что мелатонин обладает циркадным ритмом в жидкостях организма, и женское молоко не является исключением. Мелатонин в молоке кормящих матерей проявляет заметный суточный ритм с высоким уровнем в течение ночи и необнаружимым уровнем в течение дня. Этот ритм мелатонина в молоке может служить сообщением грудным детям информации о времени суток, и эта информация может также способствовать закреплению ритма сон-бодрствование младенцев вплоть до созревания их собственного циркадного ритма.

Мелатонин играет важную роль в качестве акцептора как активных форм кислорода, так и активных форм азота, включая пероксинитрит (ONOO-). Кроме того, он повышает активность различных антиоксидантных ферментов, таких как супероксиддисмутаза (SOD) или глутатионпероксидаза (GSH-Px), и воздействует на активность гамма-глутамилцистеинсинтетазы, тем самым стимулируя производство еще одного антиоксиданта - глутатиона (GSH). Мелатонин регулирует не только активность этих ферментов, но также и уровни их мРНК.

В дополнение к упомянутым выше характеристикам мелатонин считается важным антиоксидантом, так как он является липофильной и гидрофильной молекулой и способен легко пересекать все биологические барьеры, в том числе гематоэнцефалический барьер. Кроме того, он имеется во всех тканях и клетках организма, распределяясь во всех частях клеток, но, прежде всего, в ядре и митохондриях.

Благодаря антиоксидантным свойствам, упомянутым выше, мелатонин может успешно применяться в лечении церебрального инфаркта и церебрального паралича. Термин "церебральный инфаркт" означает инфаркт любой ткани или части головного мозга. Церебральный инфаркт вызывается церебральной ишемией или гипоксемией. Как хорошо известно, основными причинами церебральной ишемии являются тромбоз сосудов головного мозга и церебральная эмболия.

Для лечения этих состояний был исследован мелатонин в форме микрокапсулированной системы, такой как липосомальная форма.

К преимуществам такого введения относится возможность постепенного высвобождения мелатонина в кровотоке, так что наблюдаемое время его пребывания в кровотоке возрастает и приводит к повышению биологической доступности этого активного ингредиента.

Другие примеры инкапсулированных систем, предложенных для мелатонина, связаны с созданием циклодекстриновых матриц или с использованием синтетических или натуральных биоразлагаемых полимеров, таких как полимолочная кислота или сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты.

В ЕР1174134 В1 описана фармацевтическая или диетическая композиция для лечения церебрального инфаркта. Указанную фармацевтическую композицию вводят перорально для уменьшения последствий инфаркта. Тем не менее этот вид введения имеет ряд ограничений, поскольку за счет быстрого метаболизма мелатонина в печени в крови его концентрации невысоки. Следовательно, низкие уровни лекарственного средства могут пересечь гематоэнцефалический барьер и достичь поврежденные участки мозга. Кроме того, из-за его плохой растворимости значительная часть дозы, введенной перорально, проглатывается нерастворенной в слюне и отвечает за низкую и переменную биодоступность мелатонина через желудочно-кишечный путь.

Мелатонин действительно характеризуется плохой растворимостью в растворяющей среде, которая состоит в основном из воды. Эта плохая растворимость значительно ограничивает его применение, так как, несмотря на наличие высокой антиоксидантной фармакологической активности, дозы, необходимые для получения этого вида активности, должны быть достаточно высокими.

Благодаря своей антиоксидантной активности мелатонин мог бы успешно применяться в профилактике некоторых неврологических заболеваний и для предотвращения острых церебральных событий, однако необходимость введения довольно высоких доз и невозможность разработки жидких композиций, в которых растворено большое количество в небольшом объеме, ограничивает его применение.

Как следствие, мелатонин в настоящее время коммерчески используется только в нутрицевтических или незарегистрированных продуктах для симптоматического лечения нарушения суточных биоритмов, вызванного сменой часовых поясов. Этот синдром по существу лечится путем перорального введения таблеток по 3 мг, не требующих какой-либо особой промышленной обработки.

Тем не менее, для использования мелатонина в качестве антиоксиданта, несмотря на то, что существуют значительные научные доказательства подтверждения этого фармакологического эффекта, на текущий момент на рынке нет продуктов с антиоксидантной функцией, содержащих мелатонин.

Чтобы продемонстрировать трудности разработки композиций, содержащих мелатонин для антиоксидантного применения, ряд патентов отмечают возможность использования мелатонина в высоких дозах, но не описывают способы, используемые для получения таких доз.

Более конкретно, в случае введения мелатонина недоношенным новорожденным возникает конфликт между сложностью согласования требований, таких как введение высокой дозы мелатонина, и невозможностью введения этому конкретному пациенту слишком большого объема жидкости.

Что касается введения фармацевтического агента в педиатрии и в частности недоношенным детям, приемлемыми должны считаться 3 типа препаратов:

- пероральные растворы

- растворы для инъекций

- ректальные растворы.

При рассмотрении перорального введения пероральные жидкие лекарственные формы в большинстве случаев считаются приемлемыми для полностью доношенных новорожденных.

Согласно Пояснительной записке: Составы для выбора для детской популяции (ЕМЕА/СНМР/ПЭГ7194810/2005), типичными объемами целевой дозы для педиатрической жидкой формы являются:

Возраст Объем (мл) Недоношенные новорожденные 2 Доношенные новорожденные (0-28 дней) 4 Младенцы и дети преддошкольного возраста (1 мес. - 2 года) 5 Дети дошкольного возраста (2-5 лет) 5 Дети школьного возраста (6-11 лет) 4 Подростки (12-16/18 лет) 4

Из представленной таблицы совершенно ясно, что единственный применимый подход для педиатрического введения пероральных растворов значительно ограничен приемлемым объемом приема. Особенно это касается активных веществ с низкой растворимостью.

При этом пероральная жидкая лекарственная форма, как правило, должна содержать консерванты. С большой убедительностью документально доказано, что консерванты обладают способностью вызывать токсикологические проблемы, особенно у маленьких детей.

В качестве альтернативы пероральному пути введения может быть использован ректальный путь введения для достижения системного эффекта у детей. Также немедленные системные эффекты могут быть достигнуты, как подтверждено документально, введением диазепама для снятия эпилептических припадков.

И в этом случае быть должны приняты во внимание ограничения в отношении объема.

Ниже в таблице представлены типичные объемы целевых доз для детских жидких клизм:

Возраст Объем (мл) Недоношенные новорожденные 5 Доношенные новорожденные (0-28 дней) 4 Младенцы и дети преддошкольного возраста (1 мес. - 2 года) 4 Дети дошкольного возраста (2-5 лет) 3 Дети школьного возраста (6-11 лет) 3 Подростки (12-16/18 лет) 2

Объем клизм зависит от их функции и возраста ребенка. Однако объемы клизм для системной терапии для детей должны быть как можно меньше, чтобы можно было достичь точной доставки, хорошей абсорбции и отсутствия раздражения.

Растворы можно вводить сами по себе, либо их вязкость можно увеличить путем добавления загустителя, такого как полимер целлюлозы, для образования геля.

Эксципиенты, используемые в ректальных лекарственных формах, не должны раздражать слизистую кишечника младенцев и детей.

Также парентеральные композиции подходят для введения детям.

В качестве наиболее подходящего способа введения в критических случаях рассматривают внутривенное введение и инфузию.

Для детей с серьезными заболеваниями предпочтительным способом введения является внутривенный и, если это возможно, инъекции осуществляют с использованием постоянной венозной канюли.

Как для внутривенных растворов, так и для закачивающих систем нужно учитывать ограничения по объему в соответствии с таблицей, представленной ниже:

Возраст Объем (мл) Недоношенные новорожденные 5 Доношенные новорожденные (0-28 дней) 4 Младенцы и дети преддошкольного возраста (1 мес. - 2 года) 4 Дети дошкольного возраста (2-5 лет) 4 Дети школьного возраста (6-11 лет) 4 Подростки (12-16/18 лет) 3

Венозный доступ можно осуществлять с использованием малой канюли в периферийной вене.

В периферийных венах с медленным кровотоком может возникнуть раздражение из-за высокой осмотической нагрузки, экстремальных значений рН и химической природы некоторых активных веществ и эксципиентов. Флебит, тромбофлебит или инфильтрация ткани может привести к потере вены для терапии и, возможно, повреждению ткани.

Что касается осмотичности, эта характеристика композиции имеет особое значение для внутривенной инфузии высококонцентрированных питательных растворов.

Проблему гиперосмотичности обычно решают путем введения раствора центрально в большой объем быстро движущейся крови вместо использования периферийных инфузии.

Использование таких растворов и знание об их значении привело к применению аналогичных композиций, вводимых не парентерально, а перорально. Тем не менее, когда некоторые растворенные вещества принимают внутрь в больших количествах или в виде концентрированных жидкостей, их осмотические характеристики могут быть причиной нарушения нормального водного баланса в организме.

В этих случаях, когда внутрь принимают высокоосмотичные растворы, в желудок и кишечник будет поступать большое количество воды из жидкостей, окружающих эти органы, в попытке понизить осмотичность.

Чем выше осмотичность, тем большее количество воды требуется. Большое количество воды в желудочно-кишечном тракте может вызвать вздутие, спазмы, тошноту, рвоту, гиперкинезию и шок.

Прием гиперосмотичных растворов может привести к повреждению слизистой желудочно-кишечного тракта как после перорального, так и после ректального введения.

Что касается получения раствора для инъекционного, перорального или ректального введения, еще один критический аспект относится к стабильности мелатонина в растворе.

Известны хорошие доказательства, которые указывают на то, что растворы мелатонина постепенно теряют эффективность при всех значениях рН и нестабильны на свету или под действием кислорода.

Следовательно, существует необходимость в разработке для такой терапии композиции мелатонина с концентрацией по меньшей мере 5 мг/мл, которая не является токсичной и может вводиться внутривенно недоношенным новорожденным.

При разработке водных растворов с высокой концентрацией мелатонина использовали следующие различные подходы.

Первый предпринятый подход заключался в растворении в водно-спиртовом растворе, где этанол составлял до 35% от общего объема. Следовательно, очевидно, что этот подход не совместим с лечением, предназначенным для недоношенных новорожденных.

С другой стороны, самый простой предпринятый подход заключался в полном отказе от использования этанола и в использовании гликоля в качестве сорастворителя в смеси с водой для замены этанола.

С теоретической точки зрения этот подход делает возможным получение даже довольно концентрированных растворов мелатонина без использования токсичных органических растворителей.

В US 5939084 описаны композиции, содержащие мелатонин, как для фармацевтического, так и для косметического применения, в растворах воды и ПЭГ с различными концентрациями.

Однако предложенный подход имеет противопоказания, поскольку мелатонин в таких композициях не был стабилен ни с количественной точки зрения из-за потери содержания, ни с качественной точки зрения из-за образования продуктов разложения.

Кроме того, из-за присутствия в композиции изопренгликоля, бутиленгликоля или пропиленгликоля уровень осмоляльности представленных растворов не является приемлемым для инъекционного, перорального или ректального введения.

Что касается стабильности мелатонина в водном растворе, в литературе (Day a S-, Walker RB, Glass BD, Anoopkumar-Dukie S., The effect of variations in pH and temperature on stability of melatonin in aqueous solution; J. Pineal Res. 2001; 31:155-158) подтверждено, что водные растворы этого активного вещества имеют проблемы со стабильностью. Водные растворы мелатонина при концентрации 50 мкг/мл и pH 7,4 всего через 5 дней показывают потерю в содержании мелатонина 9% и 10% при хранений при 20°C и 37°C соответственно.

Более того, в том же растворе при значениях pH 4,0 и 7,4 наблюдалась 22% или 29% потеря активности мелатонина соответственно при хранении при 20°C.

Разложение в такой степени в течение такого короткого промежутка времени явно не совместимо с разработкой продукта в форме раствора, стабильность которого должна быть гарантирована в течение по меньшей мере 6 месяцев.

Кроме того, существует риск, о котором сообщалось в некоторых случаях, что мелатонин в растворе может частично рекристаллизоваться с выпадением осадка, что добавляет к риску потери содержания активного вещества также риск введения пациенту внутривенного раствора, содержащего взвешенные частицы.

Следовательно, с этой точки зрения хранение растворов мелатонина при низкой температуре (например, 4°C), чтобы сохранить их химическую стабильность, может негативно сказаться на физической стабильности препарата.

Мы неожиданно обнаружили, что можно сохранить стабильность мелатонина при концентрациях более 2 мг/мл с осмоляльностью раствора, приемлемой для инъекционного, перорального и ректального введения.

Для обеспечения как химической, так и физической стабильности мелатонина в растворе наиболее подходящим технологическим подходом будет приготовление растворов мелатонина непосредственно перед приемом, для введения в момент применения.

Однако этот вариант исключается в случае, когда должен быть использован чистый мелатонин в кристаллической форме, так как он имеет низкую скорость растворения как в водных растворах, так и в растворах воды и ПЭГ.

Низкая скорость растворения мелатонина представляет вторую важную проблему, касающуюся приготовления высококонцентрированных водных растворов для введения путем инъекции.

В случае инъекционной терапии у новорожденных проблемы введения высоких доз мелатонина усложняются неспособностью пациента к сотрудничеству при введении лекарственного средства и, прежде всего, минимальными объемами плазмы, которые ограничивают объем жидкости, который может быть инъецирован.

К этому можно также добавить необходимость в быстром растворении композиции с уменьшением объема препарата, который должен быть в форме прозрачного раствора.

С учетом этой необходимости любой сухой способ микронизации мелатонина явно исключается, так как продукт, который может быть получен этим способом, будет в кристаллической форме и, следовательно, будет растворяться очень медленно.

Поэтому было бы предпочтительно иметь стабильную композицию мелатонина для получения терапевтически приемлемой дозы.

Кроме того, было бы предпочтительно иметь фармацевтическую композицию для инъекций, способную удовлетворять критериям введения лекарственных средств путем инъекции и не содержащую веществ, которые вредны или токсичны для организма.

Было бы также желательно иметь жидкую фармацевтическую композицию мелатонина в форме раствора для лечения новорожденных, следовательно, имеющую ограниченные объемы инъецирования или введения для того, чтобы избежать дисбаланса в объемах крови пациентов, получающих лечение.

Таким образом, главной целью изобретения является предложение раствора мелатонина для инъецируемых, ректальных или пероральных препаратов с приемлемыми значениями рН и осмотичности этих препаратов.

Сущность изобретения

В соответствии с настоящим изобретением указанная главная цель достигается посредством фармацевтической композиции в форме раствора, которая характеризуется тем, что содержит мелатонин в количестве от 2 мг/мл до 20 мг/мл, причем указанный раствор имеет осмоляльность менее 1400 мосм/кг, предпочтительно менее 900 мосм/кг, более предпочтительно от 300 мосм/кг до 700 мосм/кг.

Согласно данному изобретению осмоляльность определяется как концентрация раствора, выраженная в осмолях растворенного вещества на килограмм растворителя. Она выражается в единицах осм/кг или мосм/кг.

Другой задачей настоящего изобретения является предложение стабильной и легкой для введения композиции мелатонина, имеющей адекватные концентрации активного вещества, такие, чтобы иметь возможность достичь терапевтически приемлемых доз.

Еще одна задача настоящего изобретения состоит в предложении композиции мелатонина для инъекций, которая удовлетворяет требованиям, предусмотренным для такого способа введения, и, следовательно, не содержит токсических веществ или веществ, которые не совместимы с парентеральным или внутривенным введением.

Еще одной задачей настоящего изобретения является создание композиции мелатонина для инъекций для лечения новорожденных, которая соответствует таким пациентам и обеспечивает уменьшенные объемы введения.

В соответствии с настоящим изобретением указанные выше цели и задачи решены с помощью порошка для применения в качестве лекарственного средства, содержащего мелатонин в количестве от 35 до 90 масс. %, по меньшей мере один водорастворимый эксципиент в количестве от 5 до 60 масс. % и по меньшей мере один водорастворимый сурфактант в количестве от 0,5 до 5 масс. % от общей массы порошка, причем указанный порошок имеет Х90 менее 100 мкм и СОД менее 50 мкм.

В соответствии с настоящим изобретением Х90 представляет собой предельные значения 90% распределения частиц порошка по размерам, и СОД представляет собой средний объемный диаметр порошка.

Еще одна задача настоящего изобретения относится к композиции в форме раствора, полученного путем растворения порошка, содержащего мелатонин в количестве от 35 до 90 масс. %, по меньшей мере один водорастворимый эксципиент в количестве от 5 до 60 масс. % и по меньшей мере один водорастворимый сурфактант в количестве от 0,5 до 5 масс. % от общей массы порошка, причем указанный порошок имеет Х90 менее 100 мкм и СОД менее 50 мкм, в смеси воды и полиалкиленгликоля, в котором мелатонин присутствует в количестве от 2 до 30 мг/мл и полиалкиленгликоль присутствует в количестве от 5 до 40% от общего объема используемой жидкости. В соответствии с настоящим изобретением Х90 и СОД являются такими, как описано выше.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к набору для приготовления непосредственно перед приемом раствора для инъекций, включающему: порошок, содержащий мелатонин в количестве от 35 до 90 масс. %, по меньшей мере один водорастворимый эксципиент в количестве от 5 до 60 масс. % и по меньшей мере один водорастворимый сурфактант в количестве от 0,5 до 5 масс. % от общей массы порошка, причем указанный порошок имеет Х90 менее 100 мкм и СОД менее 50 мкм, и жидкую среду, содержащую воду и полиалкиленгликоль в количестве от 5 до 40% от общего объема используемой жидкости.

Предпочтительно для получения фармацевтической формы мелатонина, которая может быть использована при лечении церебрального инфаркта и, в частности, неонатального церебрального инфаркта, концентрация мелатонина в фармацевтической форме составляет от 2 мг/мл до 20 мг/мл, предпочтительно от 5 мг/мл до 15 мг/мл, более предпочтительно от 8 мг/мл до 12 мг/мл.

Раствор согласно настоящей заявке также подходит для применения в лечении или профилактике перинатальной асфиксии, неонатального церебрального инфаркта, в лечении нарушений сна у пациентов детского возраста, в лечении нарушений сна при расстройствах аутистического спектра (ASD) и для применения в премедикации.

Предпочтительный способ получения порошка для растворения в соответствии с настоящим изобретением включает сушку распылением с использованием водно-спиртового раствора растворимого эксципиента и сурфактанта, в котором мелатонин растворен или диспергирован в виде суспензии или эмульсии.

С использованием способа распылительной сушки можно получить частицы, содержащие как мелатонин, так и растворимый эксципиент. Предпочтительной структурой является форма, полая внутри, для получения частиц с уменьшенной плотностью, когда льют на слой порошка; таким способом мелатонин диспергируется в указанном растворимом эксципиенте, либо осуществляется их объединение и взаимное проникновение.

С точки зрения стабильности мелатонин фактически является захваченным или объединенным и проникшим в матрицу, которая содержит все эксципиенты, что в то же время гарантирует стабильность порошкового препарата при обращении с ним и при хранении, в результате исчезает необходимость хранить продукт при контролируемых условиях температуры и/или влажности.

Растворимый эксципиент или эксципиенты, присутствующие в порошке для растворения согласно настоящему изобретению, обычно имеют растворимость в воде более 5 мг/мл и часто более 100 мг/мл или больше. Предпочтительно их выбирают из Сахаров, солей, аминокислот и некоторых растворимых полимеров, и они могут выполнять ряд функций, таких как:

- облегчать быстрое растворение сухой композиции;

- способствовать образованию частиц с малым диаметром в процессе подготовки для распылительной сушки;

- улучшать химическую и физическую стабильность мелатонина в порошковой композиции;

- обеспечивать сохранение мелатонина в предпочтительном кристаллическом или аморфном твердом состоянии;

- улучшать гидрофобность поверхности частиц, содержащих мелатонин, защищая его от любых вредных воздействий влажности окружающей среды;

- способствовать текучести порошка, содержащего мелатонин.

Что касается композиции в сухой твердой форме, эксципиент составляет структурный элемент для образования твердой матрицы, внутри которой распределен мелатонин. Примерами растворимых эксципиентов, которые можно использовать в композиции согласно настоящему изобретению являются: алитам, ацесульфам калия, аспартам, сахарин, сахарин натрия, цикламат натрия, сукралоза, трегалоза, ксилит, лимонная кислота, винная кислота, циклодекстрин, декстрин, гидроксиэтилцеллюлоза, желатин, яблочная кислота, мальтит, мальтодекстрин, мальтоза, полидекстроза, винная кислота, бикарбонат натрия или калия, хлорид натрия или калия, цитрат натрия или калия, фосфолипиды, лактоза, сахароза, глюкоза, фруктоза, маннит, сорбит, природные аминокислоты, аланин, глицин, серин, цистеин, фенилаланин, тироксин, триптофан, гистидин, метионин, треонин, валин, изолейцин, лейцин, аргинин, лизин, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота, аспарагин, глутамин, пролин, их соли и любые простые химические модификации, как в случае N-ацетилцистеина и карбоцистеина.

Предпочтительными растворимыми эксципиентами являются соли щелочных металлов, такие как хлорид натрия или хлорид калия, и сахара, такие как лактоза.

Примерами предпочтительных растворимых эксципиентов являются гиалуроновая кислота с любой молекулярной массой, ее соли и производные.

Что касается полой морфологии частиц, в композиции необходимо присутствие растворимого эксципиента, предпочтительно сахара, такого как лактоза, способного мгновенно образовывать каркас частицы на этапе испарения растворителя в процессе распылительной сушки, образуя при этом частицы с высокой пористостью.

Сурфактант, присутствующий в порошке для растворения согласно настоящему изобретению, может быть выбран из различных классов сурфактантов для фармацевтического применения.

Сурфактантами, которые считаются пригодными для использования в настоящем изобретении, являются все вещества, которые характеризуются средней или низкой молекулярной массой, которые содержат гидрофобную часть, которая обычно легко растворима в органическом растворителе, но плохо растворима или вообще не растворима в воде, и гидрофильную (или полярную) часть, которая плохо растворима или вообще не растворима в органическом растворителе, но легко растворима в воде. Сурфактанты классифицируются по их полярной части; следовательно, сурфактанты с отрицательно заряженной полярной частью определяют как анионные сурфактанты, а катионные сурфактанты содержат положительно заряженную полярную часть. Незаряженные сурфактанты в целом определяют как неионные, а сурфактанты, содержащие как положительно заряженную группу, так и отрицательно заряженную группу, определяют как цвиттерионные. Примерами анионных сурфактантов являются соли жирных кислот (более известные как мыла), сульфаты, сульфатные простые эфиры и фосфатные сложные эфиры. Катионные сурфактанты часто имеют полярные группы, содержащие аминогруппы. Наиболее обычные неионные сурфактанты имеют полярные группы, содержащие олиго-(этиленоксидные) группы. Цвиттерионные сурфактанты обычно характеризуются полярной группой, состоящей из четвертичного амина и серной или карбоксильной группы.

Следующие сурфактанты являются примерами для этой заявки: хлорид бензалкония, цетримид, докузат натрия, глицерилмоноолеат, сложные эфиры сорбитана, лаурилсульфат натрия, полисорбаты, фосфолипиды и соли желчных кислот.

Предпочтительными являются неионные сурфактанты, такие как полисорбаты и блоксополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена, известные как «полоксамеры». Полисорбаты описаны в Международном словаре косметических ингредиентов Ассоциации косметики, парфюмерии и гигиенических средств (CTFA) как смеси сложных эфиров сорбита с жирными кислотами и ангидридов сорбита, сконденсированных с этиленоксидом. Особо предпочтительными являются неионные сурфактанты, относящиеся к семейству "Tween", особенно сурфактант, известный как "Tween 80", коммерческий моноолеатполиоксиэтиленсорбитан, другими предпочтительными сурфактантами являются: полиоксиэтиленалкильные простые эфиры (также известные под торговым наименованием Brij), полиоксиэтиленовые простые эфиры касторового масла (известные под торговым наименованием Cremophor), полиоксиэтиленстеараты (известные как ПЭГ-стеараты), глицерилмоноолеат и глицерилмоностеарат (известные под торговыми наименованиями Tegin или Myverol).

Присутствие сурфактанта и предпочтительно Poloxamer 188 необходимо для нейтрализации электростатических зарядов, поддержания текучести порошка и поддержания гомогенного твердого состояния без начальной кристаллизации.

Порошок для растворения согласно настоящему изобретению может содержать другие компоненты, такие как рН-буферы и консерванты, однако такие компоненты в целом не являются существенными, т.к. композиция хранится в сухом твердом состоянии, а соответствующий водный раствор готовят непосредственно перед приемом.

Способ получения порошка для растворения согласно изобретению по существу включает следующие операции:

a) приготовление первой фазы (а), в которой мелатонин присутствует в подходящей жидкой среде;

b) приготовление второй фазы (b), в которой растворимые эксципиенты растворены, и сурфактанты растворены или диспергированы в водной среде;

c) смешивание указанных фаз (а) и (b) с получением третьей фазы (с), в которой жидкая среда является однородной;

d) сушку указанной фазы (с) в контролируемых условиях с получением сухого порошка с частицами, размерное распределение которых характеризуется средним диаметром менее 50 мкм и Х90 менее 100 мкм;

e) сбор указанного сухого порошка и его упаковку в форме, пригодной для приготовления раствора непосредственно перед приемом.

Операция d) заключается в удалении жидкой среды, растворителя или диспергента из фазы (с) с получением сухого порошка, имеющего требуемые размерные характеристики. Такая сушка предпочтительно должна выполняться путем распылительной сушки. Характеристики распылительного сопла и параметры этой операции выбирают таким образом, что жидкая среда испаряется из раствора или суспензии (с) и образуется порошок с требуемыми характеристиками частиц.

Понятие «порошок для растворения» согласно настоящему изобретению означает порошок, используемый для приготовления стабильного раствора мелатонина для инъекции непосредственно перед приемом в подходящем объеме воды или стерильного физиологического раствора.

Как известно в данной области, приготовление непосредственно перед приемом осуществляют в момент употребления, т.е. непосредственно перед введением лекарственного средства пациенту. В этом описании понятие "приготовление непосредственно перед приемом" также включает приготовление, осуществляемое фармацевтом и предназначенное для введения пациенту в течение относительно короткого промежутка времени после приготовления. В более общем смысле понятие "приготовление непосредственно перед приемом" используют для обозначения всех случаев, когда раствор не производится непосредственно фармацевтической компанией и не продается в том виде, в котором он используется, а подлежит приготовлению в момент времени после производства сухой твердой композиции, обычно в момент времени, близкий к моменту введения пациенту.

В частности, порошок для растворения растворяют в смеси воды и полиалкиленгликоля, где полиалкиленгликоль присутствует в количестве от 5 до 40% от общего объема, предпочтительно в количестве от 10% до 30%, с получением препарата для инъекций в форме раствора, содержащего мелатонин.

Для достижения терапевтически приемлемого введения мелатонин в препарате для инъекций, полученном путем растворения порошка для растворения согласно настоящему изобретению, присутствует в количестве от 2 до 30 мг/мл, предпочтительно в концентрации от 5 до 15 мг/мл.

Полиалкиленгликоль, присутствующий в растворяющей среде для порошка согласно данному изобретению, преимущественно вносит вклад в растворение мелатонина в воде для получения более высоких концентраций активного вещества в растворе для инъекций, в частности, предпочтительным полиалкиленгликолем является полиэтиленгликоль (PEG) с молекулярной массой от 200 до 600.

Для получения ректального препарата в раствор добавляют загущающий или гелеобразующий агент в количестве от 0,5% до 50,0% (масс./об.) композиции. Примерами растворимых загущающих или гелеобразующих агентов, которые могут использоваться в композиции согласно настоящему изобретению, являются:

карбоксиметилцеллюлоза (CMC), гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза (Avicel), хитозан, альгинат натрия, альгиновая кислота, каррагенин, гуаровая камедь, желатин, гипромеллоза, поливинилпирролидон (PVP), полоксамеры, полиэтиленгликоли (с молекулярной массой >600).

Что касается перорального введения, раствор согласно настоящему изобретению можно смешивать с грудным молоком для осуществления перорального введения новорожденным или детям.

Далее изобретение иллюстрируется следующими неограничивающими примерами.

ПРИМЕРЫ

ПОЛУЧЕНИЕ ПОРОШКА ДЛЯ РАСТВОРЕНИЯ

Порошки, содержащие мелатонин, были получены в соответствии с композициями, представленными в Таблице 1, где также показаны количества высушенного продукта и объемы полученных растворов.

Примеры 1 и 2 касаются получения с использованием распылительной сушки порошков сравнения, состоящих из чистого мелатонина и из мелатонина с добавлением только сурфактанта, без использования эксципиентов.

Все препараты из примеров были приготовлены и испытаны в стандартных условиях окружающей среды при температуре 25°C и относительной влажности (RH) 50%.

Для порошковых препаратов во всех случаях мелатонин сначала растворяли в этаноле, а эксципиенты растворяли в воде. Полученные таким образом два раствора медленно объединяли при температуре окружающей среды 25°C, принимая меры для того, чтобы не допустить выпадение в осадок какого-либо из компонентов. Полученный таким образом водно-спиртовый раствор обрабатывали с использованием распылительной сушилки модели Buchi B290 с холодильником и замкнутой круговой системой рециркуляции.

Устройство было оборудовано распылительным соплом с диаметром 0,5 мм.

Распыляющий газ: азот

Температура на входе: 150°C

Давление распыления: 2,5 бар

Система сбора порошка: циклонный сепаратор, соединенный с фильтрующим рукавом из нейлона.

Таблица 1 Пример Композиция % Количество (г) Растворитель 1 - (сравн.) Мелатонин 100,0 50,0 500 мл EtOH 500 мл воды 2 - (сравн.) Мелатонин 99,0 49,5 500 мл EtOH Tween 80 1,0 0,5 500 мл воды 3 Мелатонин 50,0 25,0 500 мл EtOH Лактоза 49,0 24,5 500 мл воды Tween 80 1,0 0,5 4 Мелатонин 70,0 35,0 Маннит 24,0 12,0 500 мл EtOH Лейцин 5,0 2,5 500 мл воды Tween 80 1,0 0,5 5 Мелатонин 70,0 35,0 Лактоза 8,0 4,0 500 мл EtOH Глицин 10,0 5,0 500 мл воды Лейцин 10,0 5,0

Tween 80 2,0 1,0 6 Мелатонин 70,0 35,0 Лактоза 24,0 12,0 500 мл EtOH Лейцин 5,0 2,5 500 мл воды Tween 80 1,0 0,5 7 Мелатонин 80,0 40,0 Лактоза 16,0 8,0 500 мл EtOH Лейцин 3,0 1,5 500 мл воды Tween 80 1,0 0,5 8 Мелатонин 80,0 40,0 Маннит 16,0 8,0 500 мл EtOH Лейцин 3,0 1,5 500 мл воды Tween 80 1,0 0,5 9 Мелатонин 50,0 25,0 Лактоза 39,0 19,5 500 мл EtOH Лейцин 10,0 5,0 500 мл воды Tween 80 1,0 0,5 10 Мелатонин 50,0 25,0 Маннит 39,0 19,5 500 мл EtOH Лейцин 10,0 5,0 500 мл воды Tween 80 1,0 0,5 11 Мелатонин 50,0 25,0 Маннит 39,0 19,5 500 мл EtOH Лейцин 10,0 5,0 500 мл воды Poloxamer 188 1,0 0,5 12 Мелатонин 60,0 30,0 500 мл EtOH Лейцин 39,0 19,5 500 мл воды Poloxamer 188 1,0 0,5 13 Мелатонин 80,0 40,0 Маннит 10,0 5,0 500 мл EtOH Лейцин 9,0 4,5 500 мл воды Poloxamer 188 1,0 0,5

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ХАРАКТЕРИСТИК ПОРОШКА ДЛЯ РАСТВОРЕНИЯ

Полученные порошки были охарактеризованы с точки зрения размера сухих частиц с использованием светорассеивающего прибора Sympatec Helos, который анализирует размер частиц в соответствии с теорией Фраунхофера (Fraunhofer), оборудованного распылителем Rodos.

Прибор был должным образом откалиброван с использованием материала сравнения -Sic-F1200'08, Sympatec GmbH, System-Partikel-Tecnik- и подготовлен согласно указаниям, содержащимся в инструкции пользователя.

После соответствующей очистки перед анализом количество порошка из каждой изготовленной партии анализировали без проведения какой-либо предварительной подготовки образца.

Используемым распыляющим газом был сжатый воздух, который был должным образом очищен от частиц и остатков масла.

Метод анализа, определенный таким образом, предусматривал соблюдение следующих параметров, касающихся образца, распылителя порошка и анализатора светорассеяния.

Образец

- количество: приблизительно 100 мг

- метод загрузки для анализа: шпателем

- предварительная обработка образца: нет

Распылитель Rodos

- Модель М ID-NR 230 В/Гц 24Va

- Давление распыления: 3 бара

Анализатор светорассеяния

- Модель: Helos

- Метод анализа: по Фраунхоферу

- Программное обеспечение: Windox 4.0

- Аналитические линзы: R3 (0,5-175 мкм)

- Минимальная оптическая концентрация: 1%

- Пороговые значения для проведения анализа: минимальная определяемая оптическая концентрация 1% для времени максимум 30 секунд и с временем экспозиции образца по меньшей мере 100 мс.

Все анализы проводили в окружающей среде с контролируемой температурой и влажностью, соответствующими 25°C и 50% относительной влажности (RH).

Что касается определения содержания мелатонина и соответствующих продуктов разложения, использовали подходящий метод анализа ВЭЖХ.

Аналитическая методика характеризуется следующими параметрами:

Аналитическая колонка: Zorbax Sb-Aq C18, 150 мм I.D. 4,6 мкм

Температура колонки: 25°C

Мобильная фаза: А: фосфатный буфер с концентрацией 0.018М (2,45 г/л KH₂PO₄ в воде MilliQ при рН 3,0 для H₃PO₄) В: Ацетонитрил Изократическое элюирование: А: 80% В: 20% Скорость потока: 1,5 мл/мин Длина волны: 225 нм Вводимый объем: 5 мкл Время удерживания мелатонина: 2,3 мин Время анализа: 5 мин

Прибором, используемым для анализа, была колонка для ВЭЖХ 1100 модели Agilent с диодно-матричным детектором модели G1315B.

Образцы каждого порошка, подлежащего анализу, были получены путем растворения 10 мг порошка в 20 мл мобильной фазы, приготовленной для анализа.

Результаты содержания мелатонина и размер частиц приведены в Таблице 2.

Что касается размера частиц полученных порошков, приемлемым считали получение частиц порошка мелатонина с предельными значениями, когда 90% частиц имеют размеры (Х90) менее 100 мкм и средний объемный диаметр (СОД) менее 50 мкм.

Что касается содержания мелатонина в полученных порошках, приемлемым считали, когда измеренное содержание мелатонина в полученных порошках составляло от 95% до 105% от ожидаемого значения согласно полученной композиции.

Таблица 2 Пример СОД (мкм) X₉₀ (МКМ) Содержание мелатонина (%) 1 (сравн.) 35,5 81,2 100,9 2 (сравн.) 63,3 152,3 99,0 3 28,3 59,2 102,0 4 10,8 23,3 100,0 5 13,0 24,2 99,3 6 9,7 18,9 101,1 7 10,2 20,0 99,2 8 8,2 15,5 99,0 9 5,5 10,1 101,6

10 5,7 10,3 102,7 11 3,7 7,1 100,5 12 3,0 5,5 101,5 13 10,5 17,9 101,8

РАСТВОРИМОСТЬ ПОРОШКА ДЛЯ РАСТВОРЕНИЯ

Для оценки растворимости порошковых композиций мелатонина были приготовлены образцы порошка мелатонина путем растворения различных количеств в одном и том же объеме с получением трех растворов, содержащих соответственно:

- Очищенную воду

- Воду и ПЭГ-400 (90/10)

- Воду и ПЭГ-400 (80/20)

- Воду и ПЭГ-400 (75/25; 70/30; 60/40; 50/50) - только примеры 11 и 13

- Воду и этанол (90/10; 80/20; 75/25; 70/30) - только примеры 11 и 13

- Воду и ПЭГ-200 (75/25)

- Воду и ПЭГ-350 (75/25)

После получения насыщенного раствора полученных порошков этот раствор фильтровали через мембрану с порами 0,22 мм, и отфильтрованный раствор анализировали методом ВЭЖХ в соответствии с методикой, описанной ранее.

Результаты представлены в Таблице 3.

В частности, Таблица За показывает значения растворимости исходного материала мелатонина и композиций примеров 1-13 в чистой воде и в смеси вода/ПЭГ-400 с различными соотношениями вода/ПЭГ.

Таблица 3b показывает значения растворимости исходного материала мелатонина и композиций примеров 11 и 13 в чистой воде и в смеси вода/этанол с различными соотношениями вода/этанол.

Таблица 3с показывает значения растворимости исходного материала мелатонина и композиций примеров 11 и 13 в смеси вода/ПЭГ с соотношением 75/25 с различными типами ПЭГ (ПЭГ-200, ПЭГ-350, ПЭГ-400).

Представленные данные не показывают какого-либо изменения в растворимости мелатонина, если используют микронизированный кристаллический исходный материал, или после приготовления композиций в порошковой форме, полученной путем распылительной сушки.

Пример показывает, что существует взаимосвязь между максимальным количеством мелатонина, которое может быть растворено, и используемым количеством ПЭГ-400.

Растворение может быть полным, если соотношение между количеством мелатонина, подлежащего растворению (выраженным в мг), и объемом используемого ПЭГ-400 (выраженным в мл) не превышает 50/1.

Таблица 3а Растворимость мг/мл Вода Соотношение вода-ПЭГ-400 90-10 80-20 70-30 65-35 60-40 50-50 Композиция Примера Исходный материал мелатонина 1,8 5,0 11,1 - - - - 1 (сравн.) 2,0 4,7 10,7 - - - - 2 (сравн.) 2,0 5,1 11,3 - - - - 3 2,1 5,1 11,1 - - - - 4 2,8 5,5 11,0 - - - - 5 1,8 4,7 10,5 - - - - 6 1,7 4,6 10,5 - - - - 7 1,7 4,8 10,1 - - - - 8 1,9 5,0 11,9 - - - - 9 2,0 5,2 11,8 - - - - 10 н.о. н.о. 10,1 - - - - 11 1,8 5,0 11,5 22,7 30,0 31,5 31,9 12 1,8 5,1 11,2 - - - - 13 1,7 5,1 10,0 18,5 25,8 29,5 22,5 Таблица 3b Растворимость мг/мл Вода Соотношение вода-этанол 90-10 80-20 75-25 70-30 Композиция Примера Исходный материал мелатонина 1,7 3,7 8,2 14,2 19,7

11 1,8 2,5 5,5 13,7 13,9 13 1,7 2,5 5,0 7,7 11,9 Таблица 3с Растворимость мг/мл Вода-ПЭГ 75/25 ПЭГ 200 ПЭГ 350 ПЭГ 400 Композиция Примера Исходный материал мелатонина 10,5 16,9 14,5 11 10,5 13,3 15,1 13 10,7 11,5 14,2

СКОРОСТЬ РАСТВОРЕНИЯ ПОРОШКА ДЛЯ РАСТВОРЕНИЯ

Для того чтобы документально подтвердить различие в скорости растворения мелатонина в составе композиции по сравнению с мелатонином не в составе композиции, растворяли 30 мг чистого мелатонина и 60 мг композиции 10, содержащей 30 мг мелатонина, в 3 мл смеси растворителей вода/ПЭГ-400 (80/20).

Все испытание проводили при температуре 25°C.

Через 1 минуту перемешивания вручную оба раствора оставляли осаждаться в течение 1 минуты.

Визуальная проверка этих двух растворов через 1 минуту показала присутствие частиц нерастворенного вещества в случае чистого мелатонина и, с другой стороны, наличие прозрачного раствора, содержащего композицию примера 10.

Через 1 минуту осаждения отбирали 1 мл надосадочного раствора и анализировали методом ВЭЖХ, описанным выше.

Анализ показал, что в надосадочном растворе, полученном в результате растворения исходного материала мелатонина, концентрация мелатонина составляла 7,1 мг/мл.

Однако в случае раствора, полученного из порошка примера 10, концентрация мелатонина в надосадочном растворе составляла 10,2 мг/мл, что соответствует полному растворению мелатонина.

Через 10 минут перемешивания раствор исходного материала мелатонина имел концентрацию 7,9 мг/мл.

Проведенное испытание ясно показало, что чистый мелатонин не подходит для приготовления непосредственно перед приемом препарата для введения путем инъекции.

СТАБИЛЬНОСТЬ ПРЕПАРАТА ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ

Было проведено испытание на стабильность раствора мелатонина, полученного с использованием композиции примера 10, по сравнению со стабильностью раствора мелатонина, полученного из чистого исходного материала (исходного материала мелатонина).

60 мг композиции мелатонина примера 10 растворяли в 3 мл смеси растворителей вода/ПЭГ-400 (80/20).

Аналогично растворяли 30 мг исходного материала мелатонина в 3 мл такой же смеси растворителей.

В обоих полученных растворах вначале измеряли содержание растворенного мелатонина методом ВЭЖХ, как описано выше.

Это содержание считали эквивалентным 100% активного вещества, присутствующего в растворе.

Затем растворы выдерживали при температуре 4°C и 25°C и анализировали через 9 и 24 дней.

Полученные результаты приведены в Таблице 4.

Результаты показывают, что исходный материал мелатонина имеет тенденцию к потере содержания в растворе при хранении при низкой температуре.

Эта потеря содержания может быть связана с возможной рекристаллизацией мелатонина с выпадением осадка.

В случае раствора, полученного путем растворения композиции примера 10, такой потери содержания не наблюдается.

Таблица 4 Время (дни) 4°C 25°C Исходный материал мелатонина Пример 10 Исходный материал мелатонина Пример 10 0 100,0 100,0 100,0 100,0 9 98,9 100,0 100,0 100,0 24 98,3 100,0 99,5 99,5

СТАБИЛЬНОСТЬ ПОРОШКА ДЛЯ РАСТВОРЕНИЯ

Для подтверждения стабильности препаратов порошкового мелатонина проводили испытание стабильности на основе нерасфасованных порошков композиций примеров 9 и 10.

Порошки упаковывали в термосварные алюминиевые пакеты и хранили в течение 6 месяцев в условиях, соответствующих 4°C или 25°C и относительной влажности 60%.

Периодически отбирали образцы обеих композиций и анализировали для оценки их:

- гранулометрического распределения частиц в соответствии со способом, описанным ранее;

- содержания активного вещества в соответствии с методом ВЭЖХ, описанным ранее;

- остаточного содержания воды с использованием кулонометрического титратора Карла Фишера модели С20Х Mettler Toledo.

Полученные результаты представлены в таблицах 5, 6, 7 и 8.

Анализ данных по стабильности, полученных для двух испытанных композиций, позволил продемонстрировать отличную стабильность обеих композиций с химической и физической точек зрения.

Что касается содержания активного вещества, оно существенно не ухудшилось.

Аналогично, характеристики размера частиц полученных порошков не изменились в течение всего периода испытаний, а также и содержание влаги в обеих композициях осталось по существу неизменным.

В связи с этим можно сделать вывод о том, что стабильность мелатонина в композициях этого типа гарантирована в течение 6 месяцев.

Таблица 5 Композиция 9 Выдерживание при 4°C Т0 Т=1 месяц Т=3 месяцев Т=6 месяцев Содержание (%) 101,6 101,6 101,9 100,2 Х90 (мкм) 10,1 10,9 10,1 10,7 СОД (мкм) 5,5 5,7 5,5 5,6 Содержание воды (%) 1,0 1,0 1,0 1,0

Таблица 6
Композиция 10 Выдерживание при 4°C Т0 Т=1 месяц Т=3 месяцев Т=6 месяцев Содержание (%) 102,7 103,7 103,5 101,8 Х90 (мкм) 10,3 10,6 10,7 10,8 СОД (мкм) 5,7 5,7 5,7 5,9 Содержание воды (%) 0,9 0,8 0,9 0,9

Таблица 7 Композиция 9 Выдерживание при 25°C и 60% RH Т0 Т=1 месяц Т=3 месяцев Т=6 месяцев Содержание(%) 101,6 102,0 100,4 99,9 Х90 (мкм) 10,1 10,9 11,0 11,3 СОД (мкм) 5,5 5,8 5,7 5,9 Содержание воды (%) 1,0 0,9 1,0 0,9

Таблица 8 Композиция 10 Выдерживание при 25°C и 60% RH Т0 Т=1 месяц Т=3 месяцев Т=6 месяцев Содержание (%) 102,7 103,1 102,2 101,2 Х90 (мкм) 10,3 10,5 11,2 11,3 СОД (мкм) 5,7 5,9 6,0 6,0 Содержание воды (%) 0,9 1,0 0,9 0,9

Как показали испытания, порошок для растворения в соответствии с настоящим изобретением имеет хорошие морфологические характеристики, то есть он стабилен во времени с точки зрения содержания мелатонина.

Кроме того, порошок легко растворяется в водной среде, позволяя тем самым получать растворы мелатонина с высокими концентрациями, которые по существу не содержат нерастворенных частиц.

Порошок также имеет высокую скорость растворения, которая позволяет приготовить растворы для инъекций непосредственно перед приемом в течение короткого периода времени.

В частности, испытания, проведенные на примерах 9 и 10, показывают, что порошок для растворения согласно настоящему изобретению, по сравнению с порошками сравнения примеров 1 и 2 или с исходным материалом мелатонина (не в составе композиций), хорошо растворим в смеси воды и ПЭГ, позволяя тем самым получать растворы мелатонина с концентрациями, пригодными для введения пациентам с церебральным инфарктом, в частности пригодными для введения новорожденным, благодаря полученным высоким концентрациям.

Растворы для инъекций, полученные в результате растворения порошка для растворения в соответствии с настоящим изобретением, также являются стабильными после их приготовления, что позволяет использовать их даже через несколько дней после приготовления.

ОСМОЛЯЛЬНОСТЬ РАСТВОРОВ ДЛЯ ВВЕДЕНИЯ

Следуя концепции введения раствора с контролируемыми свойствами с точки зрения рН и осмоляльности, исходный материал мелатонина и композицию примера 13 можно растворить в совместимых смесях растворителей воды и ПЭГ 400, что приведет к получению различных растворов для введения с разными дозировками для фиксированного объема введения 5 мл.

Результаты представлены в таблицах ниже:

Исходный материал мелатонина Соотношение вода/ПЭГ 400 Концентрация мелатонина в растворе (мг/мл) Объем инъекции (мл) Доза мелатонина (мг) рН мосм/кг 90/10 5 5 25 5,2 335 85/15 7 5 35 5,2 530 80/20 10 5 50 5,2 754 75/25 14 5 70 5,2 1014 70/30 18 5 90 5,2 1310

Композиция примера 13 Соотношение вода/ПЭГ 400 Концентрация мелатонина в растворе (мг/мл) Объем инъекции (мл) Доза мелатонина (мг) РН мосм/кг

90/10 5 5 25 5,2 344 85/15 7 5 35 5,2 542 80/20 10 5 50 5,2 773 75/25 14 5 70 5,2 1042 70/30 18 5 90 5,2 1350

РЕКТАЛЬНЫЙ ПРЕПАРАТ

Для того чтобы документально подтвердить возможность приготовления гидрофильного геля мелатонина для ректального введения, растворяли 50 мг чистого мелатонина или 62,5 мг композиции примера 13, содержащей 50 мг мелатонина, в 5 мл смеси растворителей вода/ПЭГ-400 (75/25).

Все приготовление проводили при температуре 25°C без дополнительного нагревания. После полного растворения мелатонина или композиции примера 13 в смеси растворителей вода/ПЭГ 400 в эти два раствора постепенно добавляли 100 мг карбоксиметилцеллюлозы (CMC) и выдерживали при непрерывном перемешивании в течение 20 минут. В конце этого периода времени был получен прозрачный гель.

Настоящее изобретение относится к порошку для растворения перед применением для препаратов для инъекций, содержащему мелатонин, по меньшей мере один водорастворимый эксципиент и по меньшей мере один водорастворимый сурфактант, для лечения неонатального церебрального инфаркта. Указанный водорастворимый эксципиент содержит лейцин. Порошок мелатонина имеет Х90 менее 100 мкм и средний объемный диаметр менее 50 мкм. Порошок получен из раствора, содержащего мелатонин, путем распылительной сушки. Настоящее изобретение также относится к препарату для инъекций в форме раствора, получаемого путем растворения порошка, содержащего мелатонин, в смеси воды и полиалкиленгликоля, в которой мелатонин присутствует в количестве от 3 до 30 мг/мл и полиалкиленгликоль присутствует в количестве от 5 до 40% от общего объема используемой жидкости. Также описаны способ получения порошка мелатонина, набор для приготовления раствора непосредственно перед приемом. Изобретение обеспечивает быстрое растворение порошка мелатонина перед использованием и стабильность мелатонина в растворе. 6 н. и 11 з.п. ф-лы, 8 табл., 13 пр.

1. Порошок для применения в качестве лекарственного средства, отличающийся тем, что он содержит мелатонин в количестве от 50 до 80 масс. %, по меньшей мере один водорастворимый эксципиент в количестве от 5 до 60 масс. % и по меньшей мере один водорастворимый сурфактант в количестве от 0,5 до 5% от общей массы порошка, причем указанный водорастворимый эксципиент содержит лейцин, а порошок имеет Х90 менее 100 мкм и средний объемный диаметр менее 50 мкм, причем порошок получен из раствора, содержащего мелатонин, путем распылительной сушки.

2. Порошок по п. 1, отличающийся тем, что он содержит частицы, в которых присутствуют мелатонин, водорастворимый эксципиент и водорастворимый сурфактант.

3. Порошок по п. 1, отличающийся тем, что указанный водорастворимый эксципиент выбран из группы, состоящей из:

алитама, ацесульфама калия, аспартама, сахарина, сахарина натрия, цикламата натрия, сукралозы, трегалозы, ксилита, лимонной кислоты, винной кислоты, циклодекстрина, декстрина, гидроксиэтилцеллюлозы, желатина, яблочной кислоты, мальтита, мальтодекстрина, мальтозы, полидекстрозы, бикарбоната натрия или калия, хлорида натрия или калия, цитрата натрия или калия, фосфолипидов, лактозы, сахарозы, глюкозы, фруктозы, маннита, сорбита, природных аминокислот, аланина, глицина, серина, цистеина, фенилаланина, тироксина, триптофана, гистидина, метионина, треонина, валина, изолейцина, лейцина, аргинина, лизина, аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты, аспарагина, глутамина, пролина и их смеси.

4. Порошок по п. 1, отличающийся тем, что указанный водорастворимый сурфактант выбран из группы, состоящей из неионных сурфактантов.

5. Порошок для применения в качестве лекарственного средства, отличающийся тем, что он содержит мелатонин в количестве от 75 до 80 масс. %, маннит в количестве от 8 до 20 масс. %, лейцин в количестве от 4 до 12 масс. % и Poloxamer 188 в количестве от 0,5 до 1,5% от общей массы порошка, причем указанный порошок имеет Х90 от 10 до 35 мкм и средний объемный диаметр от 5 до 20 мкм, при этом порошок получен из раствора, содержащего мелатонин, путем распылительной сушки.

6. Фармацевтическая композиция в форме раствора, отличающаяся тем, что она получена путем растворения порошка, содержащего мелатонин в количестве от 50 до 80 масс. %, по меньшей мере один водорастворимый эксципиент в количестве от 5 до 60 масс. % и по меньшей мере один водорастворимый сурфактант в количестве от 0,5 до 5% от общей массы порошка, причем указанный водорастворимый эксципиент содержит лейцин, а порошок имеет Х90 менее 100 мкм и средний объемный диаметр менее 50 мкм, причем порошок получен из раствора, содержащего мелатонин, путем распылительной сушки, в смеси воды и полиалкиленгликоля, в которой мелатонин присутствует в количестве от 3 до 30 мг/мл и полиалкиленгликоль присутствует в количестве от 5 до 40% от общего объема используемой жидкости.

7. Композиция по п. 6, отличающаяся тем, что указанный гликоль представляет собой полиэтиленгликоль (PEG) с молекулярной массой от 200 до 600.

8. Композиция по п. 6, отличающаяся тем, что в ней присутствует загущающий или гелеобразующий агент в количестве от 0,5 до 50% (масс./об.) композиции.

9. Композиция по п. 8, отличающаяся тем, что указанный загущающий или гелеобразующий агент выбран из группы, состоящей из: карбоксиметилцеллюлозы (CMC), гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы (Avicel), хитозана, альгината натрия, альгиновой кислоты, каррагенина, гуаровой камеди, желатина, гипромеллозы, поливинилпирролидона (PVP), полоксамеров, полиэтиленгликолей с молекулярной массой более 600.

10. Композиция по п. 6 для применения в лечении неонатального церебрального инфаркта.

11. Композиция по п. 6 для применения в лечении или профилактике перинатальной асфиксии.

12. Композиция по п. 6 для применения в лечении нарушений сна у пациентов детского возраста.

13. Композиция по п. 6 для применения в лечении нарушений сна при расстройствах аутистического спектра (ASD).

14. Композиция по п. 6 для применения в премедикации.

15. Способ получения порошка по пп. 1-5, отличающийся тем, что включает следующие стадии:

a. приготовление первой фазы (а), в которой мелатонин присутствует в подходящей жидкой среде;

b. приготовление второй фазы (b), в которой растворимые эксципиенты, содержащие лейцин, растворены, и сурфактанты растворены или диспергированы в водной среде;

c. смешивание указанных фаз (а) и (b) с получением третьей фазы (с), в которой жидкая среда является однородной;

d. распылительную сушку указанной фазы (с) с получением сухого порошка с частицами, размерное распределение которых характеризуется средним объемным диаметром менее 50 мкм и Х90 менее 100 мкм;

e. сбор указанного сухого порошка и его упаковку в форме, пригодной для приготовления раствора непосредственно перед приемом.

16. Набор для приготовления раствора непосредственно перед приемом, для применения в качестве лекарственного средства, включающий порошок, содержащий мелатонин в количестве от 50 до 80 масс. %, по меньшей мере один водорастворимый эксципиент в количестве от 5 до 60 масс. % и по меньшей мере один водорастворимый сурфактант в количестве от 0,5 до 5% от общей массы порошка, причем указанный водорастворимый эксципиент содержит лейцин, а порошок имеет Х90 менее 100 мкм и средний объемный диаметр менее 50 мкм, причем порошок получен из раствора, содержащего мелатонин, путем распылительной сушки, и жидкую среду, содержащую воду и полиалкиленгликоль в количестве от 5 до 40% от общего объема используемой жидкости.

17. Лекарственная композиция для перорального введения, содержащая композицию по п. 6 и грудное молоко.