ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ВЕТЕРИНАРИИ, ОБЛАДАЮЩЕЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ, ПРОТИВОЗУДНЫМ И РЕГЕНЕРИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ ПРИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ КОЖИ Российский патент 2018 года по МПК A61K35/64 A61K36/185 A61K36/28 A61K36/73 A61K36/81 A61P17/00 A61P17/04 A61P29/00 

Изобретение относится к лекарственным средствам для ветеринарии, обладающим противовоспалительным, противозудным и регенерирующим действием при воспалительных заболеваниях кожи.

В последнее время особенно остро стоит проблема заболеваемости кожного покрова у мелких домашних животных. В практике городского ветеринарного врача болезни кожи собак составляют, по данным разных авторов, от 22,5% до 60-70% от всех обратившихся за помощью владельцев собак (Архипов, А.А. Лечение собак с синдромом алопеции. Ветеринария. - 1999. - №7).

При лечении животных с признаками дерматита необходим комплексный подход с применением симптоматических средств, этиотропной и патогенетической терапии.

Одним из методов этиотропной терапии служит аллерген-специфическая иммунотерапия. Аллергены, которые вводятся подкожно, подбираются с помощью кожных тестов или серологического исследования и на основании анамнеза собаки. Однако данный вид терапии трудоемок, зачастую требует симптоматического лечения и пожизненной поддерживающей терапии.

Нередко при дерматитах используются глюкокортикоиды. Однако данный вид терапии является паллиативным и при длительном приеме вызывает ряд таких серьезных побочных действий, как глубокое подавление гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы, иммуносупрессия (Медведев К.С. Болезни кожи собак и кошек. Киев: Вима; 1999).

Кроме того, при местном применении местных кортикостероидов может возникнуть кожная атрофия, также возможно раздражение кожи мазью, расстройства пищеварительного тракта при слизывании местных препаратов и загрязнение лап или шерстного покрова (Rosanna Marsella, DVM, Diplomate ACVD, University of Florida. Clinician’s Brief. June 2011).

Нередко в последнее время используют иммунодепрессанты, например циклоспорин. Однако данные средства так же обладают широким спектром побочных действий, при этом наиболее часто упоминаемыми побочными эффектами циклоспорина у собак были гастроинтестинальные эффекты, включая диарею, рвоту и анорексию, снижение эффекта вакцинации. Кроме того, абсорбция и клиническая эффективность этих средств могут выражение варьировать среди пациентов у данных средств, существуют ограничения при приеме во время беременности и лактации (Olivry Т, Steffan J, Fisch RD, et al. Randomized controlled trial of the efficacy of cyclosporine in the treatment of atopic dermatitis in dogs. J Am Vet Med Assoc 2002; 221: 370-377).

Антигистаминные препараты также широко применяются при лечении дерматитов, однако эффект зачастую бывает не очень высок. К другим вариантам симптоматического лечения относятся пентоксифиллин, мизопростол и маситиниб, хотя существенных доказательств в пользу или против такого лечения нет (Chiara Noli, Journal of Small Animal Practice. Российское издание, май 2012. Том 3. №3).

Задачей настоящего изобретения является создание лекарственного средства, обладающего противовоспалительным, противозудным и регенерирующим действием при воспалительных заболеваниях кожи и лишенного побочных эффектов.

Технический результат заключается в расширении арсенала ветеринарных лекарственных средств для лечения воспалительных заболеваний кожи, лишенных побочных действий, и повышении эффективности лечения.

Поставленная задача достигается тем, что предложено лекарственное средство для ветеринарии, обладающее противовоспалительным, противозудным и регенерирующим действием при воспалительных заболеваниях кожи, которое содержит спиртовые настойки Arnica montana; Atropa belladonna, Apis mellifica; Hamamelis virginiana; Urtica urens; Bellis perennis, причем компоненты содержатся в микродозах в объем. частях (% ):

Настойка Arnica montana 0,001-0,1 Настойка Atropa belladonna 0,0002-0,02 Настойка Apis mellifica 0,0000001-0,00001 Настойка Hamamelis virginiana 0,0003-0,03 Настойка Urtica urens 0,0000002-0,00002 Настойка Bellis perennis 0,0002-0,02

Любое изменение качественного состава предложенного средства, а также изменение соотношения компонентов не приводит к достижению заявленного технического результата.

Предлагаемое средство может быть выполнено в виде инъекционного раствора, таблеток, раствора для перорального применения, микрокапсул, геля для наружного применения.

Изобретение иллюстрируется следующим примером

Пример

Состав на 1 л раствора для инъекций:

Настойка Arnica montana 10 мкл Настойка Atropa belladonna 2 мкл Настойка Apis mellifica 0,001 мкл Настойка Hamamelis virginiana 3 мкл Настойка Urtica urens 0,002 мкл Настойка Bellis perennis 2 мкл Натрия хлорид 9,0 г Вода для инъекций до 1000 мл

Заявляемое средство в виде раствора для инъекций получают следующим образом (расчет на 100 л готового препарата). Готовят точную навеску 900,0 г натрия хлорида, которую через воронку пересыпают в 10 л мерную колбу. Добавляют 7 л воды для инъекций и, поместив колбу на механический встряхиватель, добиваются полного растворения кристаллов соли. Высокоточным автоматическим объемным дозирующим устройством, выходной капилляр которого размещают над мерной колбой вместимостью 10,0 л, отмеривают 1000,0 мкл настойки Arnica montana, 200 мкл настойки Atropa belladonna, 0,1 мкл настойки Apis mellifica, 300 мкл настойки Hamamelis virginiana, 0,2 мкл настойки Urtica urens, 200 мкл настойки Bellis perennis. Концентрат доводится до метки водой для инъекций и тщательно перемешивается на механическом устройстве не менее 30 мин. Полученный концентрат препарата переливают в емкость для выполнения финального разведения. После количественного переноса концентрата в емкость для финального разведения начинают дозирование в нее воды для инъекций, контролируя ее количество по показаниям тензорных весов. По достижении массы раствора 99,97 кг закачку воды инъекционной в емкость прекращают и начинают перемешивание, которое проводят в течение 6 часов. Все выполняемые операции фиксируют в маршрутной карте.

Характеристика конечного продукта

По внешнему виду препарат представляет собой прозрачную бесцветную жидкость.

Характеристика конечного продукта: отвечает требованиям ГФ XI, М.: Медицина, 1990. Т. 2, с. 140, статья «Инъекционные лекарственные формы».

Изучение безопасности и эффективности заявленного средства проводилось в ветеринарных клиниках и профильных научно-исследовательских учреждениях России (в качестве препаратов сравнения использованы препараты, широко применяемые в настоящее время для лечения заболеваний кожи).

Пример 1

Оценка безопасности заявленного средства в инъекционной форме, а также установление характера и выраженности повреждающего действия его на организм животных проводили на базе ГНУ Краснодарский Научно-Исследовательский ветеринарный институт РАСХН

Острую токсичность изучали в трех сериях эксперимента на белых беспородных крысах обоего пола при однократном пероральном, внутримышечном и подкожном введении заявленного средства в инъекционной форме. Группы животных (шесть - три опытные и три контрольные) формировали по принципу парных аналогов, учитывая массу тела, которая в среднем составила 205±6,9 г, развитие и клиническое состояние.

В первой серии опытов острая токсичность заявленного средства была испытана при пероральном способе введения. Препарат вводили однократно внутрь в дозах от 0,42 г/кг до 7,1 г/кг, пользуясь шкалой интервалов. Второй группе животных (биологический контроль) в тех же объемах вводили дистиллированную воду.

Во второй серии опытов острая токсичность заявленного средства испытана при внутримышечном способе введения в диапазоне доз от 2,0 до 5,0 мл на животное (2,0 мл, 3,0 мл, 5,0 мл). Контрольным аналогам подкожно вводился физиологический раствор в тех же дозах.

В третьей серии опытов острая токсичность заявленного средства испытана при подкожном способе введения в диапазоне доз от 2,0 до 10,0 мл на животное. Контрольным аналогам подкожно вводился физиологический раствор в тех же дозах.

Наблюдение за крысами проводили через 1, 3, 6, 12 часов после ведения препарата, а затем дважды в день (утром и вечером) на протяжении 14 дней. Условия кормления и содержания были идентичными.

За весь период наблюдения (14 дней) гибели животных зарегистрировано не было, различий в поведении и состоянии подопытных крыс не установлено. По показателям шерстного покрова, видимых слизистых оболочек, отношению к воде и пище, подвижности, ритму и частоте дыхания за весь период наблюдений белые крысы всех опытных групп не имели отличий от контрольных аналогов. На основании результатов исследования среднесмертельную дозу (LD₅₀) для белых беспородных крыс определить не удалось, так как при всех испытуемых дозах гибели опытных животных не регистрировали.

Эксперименты по определению субхронической токсичности проводили в течение 45 дней на белых беспородных крысах со средней массой тела 200,0 г. При этом было сформировано 4 группы крыс-аналогов по 10 голов в группе. Препарат применяли при подкожном введении в трех дозах:

- в первой опытной группе 1,0 мл/гол (1/10 от максимально введенной);

- во второй опытной группе 0,5 мл/гол (1/20 от максимально введенной);

- в третьей опытной группе 0,2 мл/гол (1/50 от максимально введенной);

- четвертая группа служила биологическим контролем.

За всеми животными в течение срока эксперимента велись наблюдения: учитывалось общее состояние, аппетит, двигательные и поведенческие реакции. Взвешивание животных проводилось двукратно - в начале опыта и на момент завершения эксперимента (на 45-й день). В результате проведенных опытов было установлено, что заявленное средство не оказывало выраженного токсического действия на организм животных. На всем протяжении эксперимента существенных отклонений от нормы в поведении, общем состоянии и аппетите крыс не регистрировали. Животные были подвижны, реакции и рефлексы сохранены. Тактильная и болевая чувствительность не нарушались. Изменений функций пищеварения и мочеотделения отмечено не было. Имевшие место колебания клинических показателей были незначительными и не выходили из физиологических пределов. Динамика морфологических и биохимических показателей крови, мочи в опытных и контрольных группах не различалась и находилась в пределах физиологических норм.

Видоспецифическая токсичность препарата была изучена на 15 собаках в возрасте до семи лет.

Было установлено, что при длительном внутримышечном введении заявленного средства в дозах 0,1 мл/кг (рекомендованная терапевтическая доза) и 0,3 мл/кг (3-кратная терапевтическая доза) признаков интоксикации не отмечалось, гибели животных не было. На протяжении всего периода исследований у собак отмечался хороший аппетит, дыхание ровное, акты дефекации и мочеиспускания регулярные. При осмотре шерстного покрова, ушей, глаз видимых отклонений от нормы обнаружено не было. Собаки активны, реакции на внешние раздражители сохранены. Анализ морфологических и биохимических показателей крови опытных животных не выявил достоверных различий по сравнению с контролем. Все исследованные показатели находились в пределах физиологической нормы (25).

Результаты проведенных исследований не выявили его токсического действия на организм животных. Данное средство в соответствии с нормативами ГОСТ 12.1.007-76 относится к 4 классу опасности - вещества малоопасные.

Пример 2

Исследование эффективности заявленного средства на модели асептического дерматита проводились на кафедре внутренних незаразных болезней, хирургии и акушерства ФГБОУ ВПО Костромская ГСХА.

Эксперимент проводился на 18 взрослых кроликах обоего пола, массой 3,8-4,8 кг. Асептическое воспаление кожи у всех животных вызывали путем втирания медицинского скипидара (терпентинового масла) в течение 5 дней. По принципу аналогов животные распределялись в 3 группы, по 6 кроликов в каждой.

Группы животных:

1 группа - контрольная (без лечения);

2 группа - стандартная терапия: мазь, содержащая глюкокортикоиды - 1% гидрокортизоновая мазь - наружно 2 раза в день;

3 группа - животным вводили заявленное средство в виде раствора для перорального применения внутрь в дозе 0,4 мл на животное 2 раза в день в течение первых 5 дней, затем 1 раз в день до клинического выздоровления.

В ходе работы учитывали степень выраженности признаков воспаления: гиперемии, отека, болезненности; сроки восстановления кожи и шерстного покрова; анализов крови в начале и в конце эксперимента. Тяжесть местных кожных проявлений оценивали в условных единицах (баллах): 0 - отсутствие реакции; 0,5 - появление изолированных красных пятен; 1 - диффузная умеренная гиперемия; 2 - четкая гиперемия и отечность; 3 - резкое покраснение и отек; 4 - образование небольших эрозий; 5 - образование геморрагической корки и обширных язв.

При анализе схем лечения экспериментального острого асептического дерматита установлено, что проявление тяжести местных кожных повреждений у кроликов в начале опыта было почти одинаковым и выражалось наличием на коже резкой диффузной гиперемии, отека, образованием небольших эрозий, язв, экссудативной и геморрагической корки. Применение заявленного средства для лечения асептического дерматита способствовало уменьшению воспалительных процессов уже на 4-й день лечения, в то время как у животных 1-й и 2-й групп выраженных различий в тяжести поражений не отмечалось, и проявлялись явные признаки воспалительного процесса. Клинические признаки кожного воспалительного процесса в группе с применением заявленного средства на 10-й и 15-й день наблюдения не регистрировались. При этом у многих кроликов 1-й и 2-й групп в эти же сроки еще отмечались признаки воспалительного процесса: гиперемия, отечность, изолированные красные пятна, экссудативные и геморрагические корки (см. табл.1 и 2). Сроки клинического выздоровления у кроликов 3-й группы, в которой применяли заявленное средство, были меньше, чем в контроле на 25,49% (Р<0,01).

При анализе динамики содержания гематологических показателей у кроликов при разных методах лечения экспериментального асептического дерматита установлены нижеследующие различия статистически обработанных данных (табл.3).

Развитие дерматита сопровождалось умеренным увеличением количества лейкоцитов в крови животных всех групп. После лечения уровень лейкоцитов снизился и к концу исследования достиг первоначальных значений у животных 1-й и 3-й групп. У кроликов 2-й группы при применении гидрокортизоновой мази содержание лейкоцитов на 10-й день лечения было достоверно выше исходного на 37,44%.

При развитии асептического дерматита содержание тромбоцитов снижалось у кроликов всех групп, при этом на четвертый и десятый дни лечения количество тромбоцитов постепенно увеличивалось, но приблизилось к исходным показателям только в 3-й группе животных, которым применяли заявленное средство. У кроликов 2-й группы при применении гидрокортизоновой мази и в 1 группе уровень тромбоцитов оставался достоверно ниже исходных показателей на 8,22 и 5,56% соответственно. Показатели СОЭ на 4-й день лечения у кроликов в 3-й группе с применением заявленного средства уменьшилось и находилось в пределах нормативных значений, а в 1 и 2 группах этот показатель был выше физиологической границы, составляя 2,13…2,20 мм/час. К концу исследования СОЭ у кроликов 1-й группы уменьшилось до нормы, а у животных 2-й группы с использование гидрокортизоновой мази оставалось на уровне верхней границы нормы.

Проведенные исследования сыворотки крови кроликов позволили установить определенную динамику показателей С-реактивного белка при использовании разных методов лечения экспериментального асептического дерматита (табл.4). На четвертый день лечения у всех кроликов с применением гидрокортизоновой мази регистрировали положительную реакцию на СРБ, а у животных остальных групп - только в 75% случаев.

На 10 день лечения С-реактивный белок не обнаруживали в крови животных 3 группы 75% случаев, а во 2-й, 4-й и 5-й группах - в 25% случаев. В 1 группе наблюдали положительную или сомнительную реакции, указывающие на возможно продолжающуюся активность острых воспалительных процессов.

Таким образом, применение заявленного средства для лечения экспериментального острого асептического дерматита оказало выраженное терапевтическое действие: способствовало снижению содержания в крови маркера острой фазы воспаления СРБ и уменьшению остаточных явлений острого воспалительного процесса, способствовало быстрому устранению симптомов местного воспаления и сокращению сроков восстановления шерстного покрова у животных.

Пример 3

Заявленное средство применялось на базе ветеринарной клиники «Ветлига». Основанием для назначения заявленного средства являлись характерные симптомы: локальная или генерализованная эритема кожи, наличие эриматозных бляшек, макул, папул, зуд, расчесы, алопеции. Всего заявленное средство использовали при лечении 12 собак (породы: немецкий дог, йоркширский терьер, дратхаар, немецкая овчарка). Перед назначением препарата проводили диагностические исследования на предмет исключения дерматомикозов, арахнозов (демодекоз, саркоптоз, нотоэдроз), эктопаразитов (блохи). Оценка состояния животных проводилась с использованием в качестве интегрального индекса атопического дерматита дерматологического индекса шкалы симптомов (ДИШС). Способ включает оценку до и после лечения интенсивности зуда и кожных манифестаций (отек, мокнущие, лихенификации, папулы, алопеции) по четырехбалльной шкале от 0 до 3 (0 - отсутствие признака у пациента, 3 - его максимально возможное проявление) по дерматологическим атласам-референтам. При снижении данного показателя после лечения делали заключение об эффективности лечения.

По мере поступления животных в клинику их по принципу аналогов распределяли в 2 группы: опытную (n=6) и контрольную (n=6). Средняя оценка ДИСШ у животных в опытной группе составила на момент начала лечения 9,7 баллов, в контрольной 9,5 балла.

В опытной группе заявленное средство назначалось животным подкожно в дозе 0,1 мл/кг веса 2 раз в сутки в течение 5-7 дней, затем в той же дозировке 1 раз в день в течение 10-14 дней. В дальнейшем для закрепления результатов животных переводили на пероральный раствор в дозировке 0,1 мл/10 кг 1 раз в день, продолжительность курса - 2 недели.

В контрольной группе использовали стандартную схему терапии: Супрастин внутрь 1/4 таб. 1 раз в день, шампунь Хлоргексидерм, полиоксидоний в соответствии с инструкцией по применению.

В опытной группе при применении заявленного средства заметное улучшение состояния (снижение интенсивности зуда, по словам владельцев) отмечали на 3-4 день, при клиническом осмотре на 7-8 день лечения интенсивность зуда в среднем по группе составляла 0,7±0,3. К 7-8 дню лечения интенсивность клинических проявлений воспалительной реакции кожи снижались в среднем на 5-6 баллов. Продолжительность лечения до клинического выздоровления в опытной группе составила в среднем 19,8 дней. Средняя оценка ДИСШ у животных составила на момент окончания лечения составила 2,7 балла.

В контрольной группе заметное улучшение состояния (снижение интенсивности зуда, по словам владельцев) также отмечали на 3-4 день, при клиническом осмотре на 7-8 день лечения интенсивность зуда в среднем по группе составляла 1,8 баллов. К 7-8 дню лечения интенсивность клинических проявлений воспалительной реакции кожи снижались в среднем на 3-4 балла. Продолжительность лечения до клинического выздоровления в опытной группе составила в среднем 24,5 дней. Средняя оценка ДИСШ у животных составила на момент окончания начала лечения составила 4,7 балла.

Таком образом, результаты клинической апробации заявленного средства свидетельствуют о выраженной терапевтической эффективности данного препарата при лечении заболеваний кожи мелких домашних животных.

Таблица 1 Тяжесть местных кожных проявлений при экспериментальном остром асептическом дерматите у кроликов (М±m) Группа 1-я группа
Контроль 2-я группа
Гидрокортизоновая мазь 3-я группа

Ззаявленное средство Дни наблюдения Тяжесть местных кожных проявлений (баллах) 1-й день 4,75±0,25 4,75±0,25 4,75±0,25 4-й день 4,25±0,48 4,50±0,50 3,25±0,59^1х 10-й день 1,75±0,48^1ххх 3,25±0,631^{х; 2х} 0 15-й день 0,38±0,38^1ххх 2,13±0,72^{1ххх; 2х} 0 22-й день 0 1,0±1,0^1ххх 0 Примечание: достоверность различий приведена в сравнении: с началом опыта: 1х - Р<0,05; 1хх - Р<0,01; 1ххх - Р<0,001; с группой контроля: 2х - Р<0,05

Таблица 2 Сроки клинического выздоровления при экспериментальном остром асептическом дерматите (М±m) Группа 1-я группа
Контроль 2-я группа
Гидрокортизоновая мазь 3-я группа
Заявленное средство Восстановление кожи (дни) 12,75±0,75^{3хх 3x}13,33±1,76 1 кролик - 32 день 9,5±0,29^1хх Восстановление шерстного покрова (дни) 14,0±0,58;^3ххх 14,66±2,03 1 кролик - 32 день 10,75±0,25^1ххх Примечание: достоверность различий приведена в сравнении: с группой контроля: 1х - Р<0,05; 1хх - Р<0,01; 1ххх - Р<0,001; с группой №3: 3х - Р<0,05; 3ххх - Р<0,001;

Таблица 3 Гематологические показатели при экспериментальном остром асептическом дерматите (М±m) Группы Эритроциты, 10¹²/л Лейкоциты, 10⁹/л Тромбоциты 10⁹/л СОЭ, мм/час 1 день эксперимента (до начала лечения) 1-я группа
Контроль 4,68±0,44 10,85±1,51 173,0±4,20^1xxx 2,88±1,13 2-я группа
Гидрокортизоновая мазь 4,45±0,48 8,76±2,32 168,5±5,56^1xxx 2,95±0,97 3-я группа
Заявленное средство 5,70±0,89 8,08±0,81 171,0±3,87 3,00±1,17 4-й день лечения 1. Контроль 5,49±0,29 10,11±1,71 175,5±4,51^1xxx 2,20±0,95 2. Гидрокортизон 5,18±0,49 8,44±2,04 171,5±3,59^1xx 2,13±0,80 3. Заявленное средство 5,55±0,25 7,60±1,29 172,5±3,30 1,88±0,72 10-й день лечения 1. Контроль 5,38±0,96 8,48±0,81 178,5±3,71^1x 1,88±0,72 2. Гидрокортизон 4,74±0,56 8,81±1,01^1x 173,0±4,36^1x 2,00±0,68 3. Заявленное средство 5,37±0,63 7,18±1,58 179,0±3,11 1,63±0,66 Примечание: достоверность различий приведена в сравнении: с началом опыта: 1x - P<0,05; 1xx - P<0,01; 1xxx - P<0,001;

Таблица 4 Показатели С-реактивного белка сыворотки крови (М±m) Группа 1. Контроль 2. Гидрокортизоновая мазь 3. Заявленное средство До опыта 100% «-» 100% «-» 100% «-» 4-й день лечения 75% «+»; 25% «±» 100% «+» 75% «+»; 25% «±» 10-й день лечения 75% «+», 25% «±» 50% «+»; 25% «±»; 25% «-» 25% «+»; 75% «-» Примечание: достоверность различий приведена в сравнении: с началом опыта: 1x - P<0,05; 1xx - P<0,01; 1xxx - P<0,001;

Изобретение относится ветеринарии, а именно к лекарственным средствам, обладающим противовоспалительным, противозудным и регенерирующим действием при воспалительных заболеваниях кожи. Лекарственное средство содержит настойки Arnica montana; Atropa belladonna. Apis mellifica; Hamamelis virginiana; Urtica urens; Bellis perennis, причем компоненты содержатся в микродозах в объем. частях (%): настойка Arnica Montana 0,001-0,1, настойка Atropa belladonna 0,0002-0,02, настойка Apis mellifica 0,0000001-0,00001, настойка Hamamelis virginiana 0,0003-0,03, настойка Urtica urens 0,0000002-0,00002, настойка Bellis perennis 0,0002-0,02. Изобретение обеспечивает расширение арсенала ветеринарных лекарственных средств для лечения воспалительных заболеваний кожи, лишенных побочных действий, а также повышает эффективность лечения воспалительных заболеваний кожи у мелких домашних животных. 2 з.п. ф-лы, 4 табл., 3 пр.

1. Лекарственное средство для ветеринарии, обладающее противовоспалительным, противозудным и регенерирующим действием при воспалительных заболеваниях кожи, характеризующееся тем, что оно содержит настойки Arnica montana; Atropa belladonna. Apis mellifica; Hamamelis virginiana; Urtica urens; Bellis perennis, причем компоненты содержатся в микродозах в объем. частях (%):

Настойка Arnica montana 0,001%-0,1 Настойка Atropa belladonna 0,0002%-0,02 Настойка Apis mellifica 0,0000001%-0,00001 Настойка Hamamelis virginiana 0,0003%-0,03 Настойка Urtica urens 0,0000002%-0,00002 Настойка Bellis perennis 0,0002%-0,02

2. Средство по п.1, отличающееся тем, что оно выполнено в виде инъекционного раствора.

3. Средство по п.1, отличающееся тем, что оно выполнено в виде раствора для перорального применения.