СПОСОБ СКРИНИНГА НА ТРОМБОФИЛИИ У ПАЦИЕНТОК С ПРИВЫЧНЫМ НЕВЫНАШИВАНИЕМ БЕРЕМЕННОСТИ Российский патент 2018 года по МПК A61B5/00 

Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии и может быть использовано для оптимизации выявления тромбофилии у женщин с рецидивирующими репродуктивными потерями.

Несмотря на большое количество известных способов диагностики и лечения частота привычной потери беременности составляет от 5 до 20% в структуре репродуктивных потерь [1, 9]. Многочисленными результатами современных научных исследований подтверждена важная роль тромбофилий в патогенезе привычной потери беременности [8, 10]. По мнению ряда ученых, сегодня накоплены значительные научные знания, позволяющие выделить наследственные тромбофилии в самостоятельную группу причин невынашивания беременности [3, 7].

К тромбофилиям, которые могут играть существенную роль в патогенезе спонтанной потери беременности относятся: мутации - фактора V (Leiden) G1691А, протромбина G20210A, ингибитора активатора плазминогена SERPINE (PAI) 1; антифосфолипидный синдром (АФС); гипергомоцистеинемия; дефицит природных антикоагулянтов - протеинов C, S (PC, PS) и антитромбина (AT) III; повышенная активность фактора Виллебранда (ф. Виллебранда > более 150%) и другие [1, 2, 3, 4, 7, 8, 9].

- Оптимизация выявления тромбофилий и их своевременная коррекция до зачатия беременности и в динамике гестации будет способствовать снижению репродуктивных потерь и улучшению демографической ситуации в целом. Поэтому нами был разработан способ скрининга на тромбофилии у пациенток с привычной потерей беременности и оценена его эффективность.

Оценка системы гемостаза проводится на основании определения и анализа 30 параметров по общепринятым методикам [2, 3, 5, 9]: D-димеры, протромбиновое время (ПТВ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), международное нормализованное отношение (MHO), активность факторов протромбинового комплекса, каолиновое время, лебетоксовое время, концентрация фибриногена, гематокрит, тромбоциты периферической крови, антитромбин III (AT III), протеин C (ПС), протеин S (ПS), фибринолиз, волчаночный антикоагулянт (ВА), титры антител (IgM, IgG) к кардиолипину, β2-гликопротеину 1 и протромбину, мутация гена фактора V (Leiden) - G1691А, мутация гена протромбина - G20210A, мутация ингибитора активатора плазминогена (ИАП), концентрация гомоцистеина, агрегация тромбоцитов с 4 индукторами (растворы ристомицина, коллагена - 20,0 мкмоль/л, адреналина - 5,0 мкмоль/л и АДФ 2 мкг/л), активность фактора Виллебранда.

Сущностью данного способа диагностики тромбофилии является обследование всей когорты женщин с привычной потерей беременности, однако его невозможно применить в качестве скрининга вследствие высокой стоимости выполнения высокотехнологичных лабораторных исследований.

Известен способ прогноза осложнений беременности у пациенток с тромбофилией (патент RU 2429478C1 RU Н.В. Путилова, Н.В. Башмакова А.Д. Мазуров (RU)) Сущность способа: определяют значения параметров коагулограммы: фибринолитическую активность (ФА), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), продукты деградации фибрина (Д-Димеры) и международное нормализованное отношение (MHO). Затем вычисляют интегральный показатель коагуляции (ИПК) по формуле: ИПК=0,06ФА+0,25МНО+0,08Д-Димер+0,54АЧТВ+6,54, где ИПК интегральный показатель коагуляции, ФА - фибринолитическая активность (мин), MHO - международное нормализованное отношение (ед.), Д-Димер - продукты деградации фибрина (нг/мл), АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время (сек). Значение показателя ИПК≥1 соответствует высокому риску, а значение ИПК≤1 - низкому риску. Применение способа позволяет определять степень риска развития тромбогенных осложнений гестации. Недостатком метода является то, что риск определяется на основании математической обработки данных полученных при лабораторном исследовании (требуется его выполнить) и у беременных женщин, поэтому не может быть рекомендован в качестве скрининга.

Техническим результатом данного изобретения является разработка способа скрининга на риск тромбофилии у пациенток с невынашиванием беременности для выявления группы женщин с высоким риском тромбофилии, у которых целесообразно проводить высоко технологичные лабораторные исследования.

Сущность изобретения заключается в том, что женщине с невынашиванием беременности предлагается ответить на вопросы анкеты с балльной оценкой маркеров. Предлагаются следующие маркеры тромбофилических состояний:

• потеря двух и более беременностей в анамнезе (1 балл);

• отсутствие детей, родившихся живыми и (или) жизнеспособными (1 балл);

• клинически значимые тромбозы в анамнезе до, во время и после беременности (артериальный или венозный тромбоз любой локализации, тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА)) (1 балл);

• наличие в семейном анамнезе инсультов, инфарктов и ишемической болезни сердца (ИБС) у ближайших родственников в возрасте до 50 лет (1 балл);

• наличие в семейном анамнезе тромбозов и ТЭЛА у ближайших родственников в возрасте до 50 лет (1 балл);

• преэклампсия, эклампсия, HELLP-синдром, тяжелая плацентарная недостаточность, задержка внутриутробного роста (ЗВУР) плода в анамнезе (1 балл);

• тяжелые осложнения послеродового периода в анамнезе: плевропневмония, кардиомиопатия, тромбозы различной локализации (1 балл);

• общие клинические проявления со стороны центральной нервной системы (мигрени и др.), гастроинтестинальные и др., которые косвенно указывают на возможное наличие тромбофилий (1 балл);

• побочные эффекты при приеме оральных контрацептивов (головные боли, отеки, боли по ходу сосудов) (1 балл);

• болезнь Альцгеймера у кого-либо из кровных родственников (1 балл).

Для оценки риска наличия тромбофилии предлагается использовать следующую матрицу (табл.1):

Если женщина набирает от 0 до 2 баллов, то лабораторная диагностика тромбофилии нецелесообразна; от 3 и более баллов - необходима оценка системы гемостаза для идентификации тромбофилии.

Эффективность способа скрининга на тромбофилию у пациенток с невынашиванием беременности подтверждается проведенным нами исследованием 103 пациенток с невынашиванием беременности и 33 женщин контрольной группы.

Основную группу составили 57 пациенток с привычной потерей беременности, у которых имелось 2 и более самопроизвольных выкидыша или неразвивающиеся беременности в анамнезе. Из них в подгруппу 1А включены 30 женщин, у которых предложенный способ скрининга на тромбофилию применялся проспективно. При риске наличия тромбофилии ниже среднего пациентки в группу 1А не включались и их обследование на тромбофилии не проводилось. Подгруппу 1Б составили 27 женщин, у которых оценивали тромбофилические маркеры после лабораторной диагностики системы гемостаза.

В группу сравнения включены 46 пациенток с однократным самопроизвольным выкидышем или замершей беременностью в анамнезе, у которых оценка тромбофилических маркеров также проводилась после лабораторной исследований системы гемостаза.

У пациенток обеих групп были исключены акушерские и экстрагенитальные причины потери беременности, в том числе истмико-цервикальная недостаточность, эндокринные нарушения и инфекционная патология. Отсутствие врожденных пороков развития плода было подтверждено ультразвуковым исследованием и биохимическим скринингом или генетическим исследованием тканей плода (эмбриона) в обеих группах.

Контрольную группу составили женщины без отягощенного акушерского и гинекологического анамнеза и экстрагенитальной патологии, которые дважды выносили беременность и родили самостоятельно без существенных осложнений.

Эктопическая беременность в анамнезе, а также наличие клинически значимых гинекологических и экстрагенитальных заболеваний являлись общими критериями исключения из групп исследования.

Состояние системы гемостаза оценивали на основании анализа 30 параметров по общепринятым методикам [2, 3, 5, 9]. Исследование гемостаза проводили на автоматическом анализаторе ACL 7000 System производства Instrumentation Laboratory Company (США). Кровь для исследования брали из кубитальной вены на 19-21 день овуляторного менструального цикла через 6 и 9 месяцев после завершения беременности.

Статистический анализ полученных результатов выполнен с помощью компьютерного пакета программ STATISTICA (версия 10) с использованием методов параметрической и непараметрической статистики. В случае соответствия распределяемых величин параметрическим критериям, применяли методы параметрической статистики. Результаты обработаны методом вариационной статистики с определением среднего арифметического и ошибки среднего для каждой группы сравниваемых показателей. Достоверность различий (p) между сравниваемыми группами признана значимой по критерию t (Стьюдента-Фишера) при вероятности безошибочного прогноза ≥95% (p<0,05). В случае отличного от нормального распределения данных применяли методы непараметрической статистики. Для подтверждения гипотезы о наличии различий между 2 независимыми выборками использовали критерий Манна-Уитни (U). Для анализа динамики величин использовали тест Уилкоксона (Т).

Все 30 (100%) пациенток подгруппы 1А имели сумму баллов 3 и более. Из них оценка 3 балла была у 12 (40%) (при наличии тромбофилий - 9, при отсутствии - 3, pχ2<0,05), 4 балла - у 7 (23,3%) (при наличии тромбофилий - 6, при отсутствии - 1, рχ2<0,05), 5 баллов и более - у 11 (36,7%) женщин только при наличии тромбофилий (pχ2<0,01).

У всех 27 (100%) пациенток подгруппы 1Б сумма баллов была 2 и более. Из них оценку 2 балла имели 17 (63%) пациенток с отсутствием тромбофилий (рχ2<0,01), 3 балла - 4 (14,8%) (с наличием тромбофилий - 3, с их отсутствием - 1), 4 и 5 баллов - 1 (3,7%) и 5 (18,5%) пациенток, соответственно, только при наличии тромбофилий (табл. 2).

В группе 2 сумма баллов составила: 1 балл и менее - 33 (71,7%) случая (при наличии тромбофилий - 1, при отсутствии - 32, pχ2<0,01), 2 балла - 9 (19,6%) случаев при отсутствии тромбофилий (pχ2<0,01), от 3 до 5 баллов - 4 (8,7%) случая с выявленными тромбофилиями (pχ2<0,01). В контроле все женщины имели оценку менее 2 баллов (0 баллов - 29 (87,9%), 1 балл - 4 (12,1%), pχ2<0,01) (табл. 2)

У всех пациенток с суммой баллов 3 и более были выявлены врожденные и приобретенные тромбофилии при углубленной лабораторной диагностике. При этом удельный вес выявленных тромбофилий в подгруппе 1А с проспективным применением предложенного нами способа скрининга тромбофилий составил 86,7%, что было в 2,6 раза выше, чем в подгруппе 1Б (33,3%, p<0,05), скрининг предварительно не проводился. Показатель прироста выявляемости тромбофилий с использованием предложенного способа скрининга при привычной потери беременности составил 160% (p<0,01).

Примечание: статистически значимые различия количества случаев по критерию соответствия χ² (p<0,05): * - в сравнении с контролем, ** - в сравнении между наличием и отсутствием тромбофилий; статистически значимые различия среднего показателя оценки по критерию соответствия t-test (p<0,05): p₁ - в сравнении с контролем, р₂ - в сравнении между наличием и отсутствием тромбофилий, р₃ - между подгруппами 1А и 1Б, р₄ - в сравнении с группой 2.

Таким образом, предложенный способ скрининга позволяет достоверно выделять группу риска и значительно улучшить диагностику врожденных и приобретенных тромбофилий при привычной потере беременности.

Источники информации

1. Акушерство: национальное руководство / под ред. Э.К. Айламазяна, В.И. Кулакова, В.Е. Радзинского, Г.М. Савельевой. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 1200 с.

2. Зубовская, Е.Т. Система гемостаза. Теоретические основы и методы исследования: практ. пособие / Е.Т. Зубовская, С.Г. Светлицкая. - Минск: БГУФК, 2009. - 287 с.

3. Макацария, А.Д. Антифосфолипидный синдром, генетические тромбофилии в патогенезе основных форм акушерской патологии. / Макацария А.Д., Бицадзе В.О. // Русский медицинский журнал, 2006 - №0. - С. 2-10.

4. Момот, А.П. Современные методы распознавания состояния тромботической готовности / А.П. Момот, Л.П. Цывкина, И.А. Тараненко и др. - Барнаул: Изд. Алт. Ун-та, 2011. - 138 с.

5. Пестрикова, Т.Ю. Перинатальные потери. Резервы снижения / Т.Ю. Пестрикова, Е.А. Юрасова, Т.М. Бутко. - М.: Литтерра, 2008. - 199 с.

6. Харкевич, О.Н. Диагностика и терапия нарушений гемостаза у женщин с осложненным течением беременности и репродуктивными потерями: инструкция по применению МЗ РБ / О.Н. Харкевич, И.В. Курлович, Т.В. Бекасова // Мн., МЗ РБ: РУП «Издательский центр БГУ», 2008. - 17 с.

7. Харкевич, О.Н. Роль наследственных и приобретенных тромбофилий в патогенезе само-произвольного аборта и привычной потери беременности / О.Н. Харкевич, А.И. Миров // Таврический Медико-биологический вестник, 2015. - Том 18. - №1 (69). - С. 127-131.

8. Carbone, J.F. Prenatal screening for thrombophilias: indications and controversies. / J.F. Carbone, R. Rampersad // J. Clin. Lab. Med. - 2010. - Vol. 30 (3). - P. 747-760.

9. Cunningham F.G. Williams Obstetrics. / F.G. Cunningham, K.J. Leveno, S.L. Bloom et al. - McGraw-Hill Education // Medical; 24 edition (April 28, 2014). - 2994 p.

10. Robertson, L. Thrombophilia in pregnancy: a systematic review. / L. Robertson, O. Wu, P. Langhorne [et al.] // Br. J. Haematol. - 2006. - Vol. 132. - P. 171-196.

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для оптимизации выявления тромбофилии у женщин с рецидивирующими репродуктивными потерями. Проводят скрининг для выявления тромбофилии у пациенток с привычным невынашиванием беременности. При этом оценивают 10 маркеров возможного наличия тромбофилии: потеря двух и более беременностей в анамнезе; отсутствие детей, родившихся живыми и (или) жизнеспособными; клинически значимые тромбозы в анамнезе; наличие в семейном анамнезе инсультов, инфарктов и ишемической болезни сердца у ближайших родственников в возрасте до 50 лет; наличие в семейном анамнезе тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии у ближайших родственников в возрасте до 50 лет; преэклампсия, эклампсия, HELLP-синдром, тяжелая плацентарная недостаточность, задержка внутриутробного роста плода в анамнезе; тяжелые осложнения послеродового периода в анамнезе: плевропневмония, кардиомиопатия; клинические проявления, указывающие на возможное наличие тромбофилий со стороны центральной нервной системы или гастроинтестинальные проявления; мигрени и венозные осложнения при приеме оральных контрацептивов; болезнь Альцгеймера у кого-либо из кровных родственников. При этом каждый из маркеров оценивается величиной 1 балл. При сумме баллов 3 и более, вероятность наличия тромбофилии составляет более 40%. Способ позволяет выделить группу риска и улучшить диагностику врожденных и приобретенных тромбофилий при привычной потере беременности за счет оценки значимых маркеров возможного наличия тромбофилии. 2 табл.

Способ скрининга для выявления тромбофилии у пациенток с привычным невынашиванием беременности, включающий выявление и суммарную оценку 10 маркеров возможного наличия тромбофилии:

- потеря двух и более беременностей в анамнезе;

- отсутствие детей, родившихся живыми и (или) жизнеспособными;

- клинически значимые тромбозы в анамнезе;

- наличие в семейном анамнезе инсультов, инфарктов и ишемической болезни сердца у ближайших родственников в возрасте до 50 лет;

- наличие в семейном анамнезе тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии у ближайших родственников в возрасте до 50 лет;

- преэклампсия, эклампсия, HELLP-синдром, тяжелая плацентарная недостаточность, задержка внутриутробного роста плода в анамнезе;

- тяжелые осложнения послеродового периода в анамнезе: плевропневмония, кардиомиопатия;

- клинические проявления, указывающие на возможное наличие тромбофилий со стороны центральной нервной системы или гастроинтестинальные проявления;

- мигрени и венозные осложнения при приеме оральных контрацептивов;

- болезнь Альцгеймера у кого-либо из кровных родственников;

при этом каждый из маркеров оценивается величиной 1 балл, при сумме баллов 3 и более, вероятность наличия тромбофилии составляет более 40%.