СПОСОБ ПРОГНОЗА ОСЛОЖНЕНИЙ БЕРЕМЕННОСТИ У ПАЦИЕНТОК С ТРОМБОФИЛИЕЙ Российский патент 2011 года по МПК G01N33/49 

Область применения

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к акушерству и гинекологии. Может быть использовано врачами других специальностей.

Значительным достижением медицинской науки в современный период времени явилось признание роли наследственных тромбофилий и антифосфолипидного синдрома (АФС) в развитии осложнений беременности: привычное невынашивание, гестозы, антенатальная гибель плода, синдром задержки внутриутробного роста плода, преждевременная отслойка плаценты. Установлено, что причиной развития акушерской патологии в 70-75% случаев являются наследственные и приобретенные аномалии гемокоагуляции [1, 2, 3].

Учитывая особенности физиологической адаптации системы гемостаза к беременности, абсолютное большинство генетических и приобретенных форм тромбофилий клинически манифестирует именно в течение гестационного процесса и, как оказалось, не только в форме тромбозов, но и в форме типичных акушерских осложнений.

По данным мировой литературы, беременность, являясь фактором риска тромбозов, увеличивает опасность тромбоэмболических осложнений в 10 раз по сравнению с той же возрастной группой вне беременности [2, 4, 5, 6, 7, 8, 9].

В России смертность от тромбоэмболических осложнений колеблется от 1,5 до 2,7 на 10000 родов и в структуре материнской смертности составляет от 2,8 до 18,3% [1, 2, 4, 10, 11].

Уровень техники

Аналогом предлагаемого изобретения является диагностика наследственных дефектов гемостаза при помощи определения генетических полиморфизмов методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени в препаратах ДНК человека и определение серологических маркеров АФС при помощи твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA-тест) [6, 7, 8, 9, 10, 11].

Эти исследования позволяют с высокой степенью достоверности определить предрасположенность к тромбозам, но не характеризуют состояние свертывающей системы крови и, следовательно, не определяют риск развития гестационных осложнений, ассоциированных с тромбофилией.

Прототипом предлагаемого изобретения является оценка состояния плазменного звена гемостаза при помощи выполнения унифицированных скрининговых тестов на анализаторах оптико-механического типа [1, 2, 4, 9, 10, 11].

Эти тесты позволяют выявлять нарушения со стороны факторов-субстратов, кофакторов, ингибиторов каскада свертывания, а также действие некоторых лекарственных препаратов или аутоантител. Выполнение всех возможных тестов для уточнения характера нарушений для всех пациентов - практически нереальная задача.

Кроме того, отражая изменения в отдельных звеньях системы гемостаза, предлагаемые тесты не характеризуют общий свертывающий потенциал крови и не могут являться предикторами тромбозов, играющих ключевую роль в развитии тяжелых акушерских осложнений.

Таким образом, все вышеизложенное позволяет сделать вывод, что на сегодняшний день отсутствует надежный и доступный для широкого применения способ доклинической диагностики осложнений беременности, ассоциированных с тромбофилией.

Сущность изобретения

Цель изобретения заключается в разработке способа прогноза осложнений беременности у пациенток с тромбофилией путем вычисления интегрального показателя коагуляции (ИПК), отражающего суммарные коагулопатические изменения в системе гемостаза у этой категории больных.

Для достижения поставленной цели проводят оценку состояния внутреннего и внешнего каскада активации коагуляции у пациенток с различными формами тромбофилий, с применением унифицированных пробирочных методик на анализаторах оптико-механического типа.

Исследование проводят утром натощак. Пунктируют локтевую вену пациентки иглой одноразового пользования и забирают 4,5 мл крови в пластиковую или силиконированную пробирку, содержащую 0,5 мл 3,8% раствора натрия лимоннокислого 3-х замещенного (цитрата натрия). Кровь центрифугируют при 3000-4000 об/мин в течение 15 мин. В результате получают бедную тромбоцитами плазму, которую переносят в другую пробирку и помещают в анализатор для проведения исследования.

Определяют фибринолитическую активность (ФА), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), продукты деградации фибрина (Д-Димеры) и международное нормализованное отношение (MHO) унифицированными методиками. Перечисленные параметры коагулограммы показали высокую степень корреляции с различными формами тромбофилий, достоверно (р<0,001) характеризуя состояние внешнего и внутреннего звена активации протромбиназы, системы фибринолиза и интенсивность процессов образования и разрушения фибриновых сгустков.

При математической обработке данных (множественная регрессия) было сформировано решающее правило прогноза риска тромбозов, реализующихся в гестационные осложнения, на основании вычисления интегрального показателя коагуляции (ИПК), имеющего следующий вид:

ИПК=0,06ФА+0,25МНО+0,08Д-Димер+0,54АЧТВ+6,54,

где:

- ИПК - интегральный показатель коагуляции

- ФА - фибринолитическая активность (мин)

- MHO - международное нормализованное отношение (ед.)

- Д-Димер - продукты деградации фибрина (нг/мл)

- АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время (сек)

Далее установлено, что при ИПК≥1 риск осложнений беременности, ассоциированных с тромбозами, оценивается как высокий, при ИПК<1 - тромбогенный риск гестационных осложнений низкий.

Чувствительность метода составляет 86%, специфичность 76%, эффективность 81%.

Клинический пример 1

Больная N, 24 лет. В анамнезе антенатальная гибель плода в сроке 37 недель беременности. При настоящей беременности, в сроке 20 недель, произошел тромбоз подключичной вены слева. Госпитализирована в отделение патологии беременных №2 ФГУ «НИИ ОММ Росмедтехнологий» в сроке 24 недели беременности. При обследовании методом ДНК-технологий была выявлена мутация протромбина (F2-20210) и мутация в гене ингибитора активатора плазминогена (РАl-1). ИПК, определенный по предлагаемому способу, составил 2,8. Пациентке была начата антикоагулянтная терапия, на фоне которой ИПК стабилизировался на цифрах 1,1-1,3. По данным ультразвукового исследования с допплерометрией в динамике беременности не было зарегистрировано признаков субкомпенсированной плацентарной недостаточности. Пациентка родоразрешилась в доношенном сроке беременности на фоне продолжающейся до родоразрешения антикоагулянтной терапии, родился мальчик - массой 3570 г, длиной 51 см, 8/9 баллов по шкале Аппгар. Общая кровопотеря в родах составила 200 мл.

Клинический пример 2

Больная К, 35 лет. В анамнезе две регрессирующие беременности в 1 триместре и двое преждевременных родов, одни из которых с антенатальной гибелью плода в сроке 30 недель, другие - абдоминальные, в связи с отслойкой плаценты в сроке 33 недели беременности, ребенок погиб. Через полгода после кесарева сечения у пациентки произошел илеофеморальный тромбоз справа, потребовавший установки cava-фильтра.

С целью планирования беременности пациентка обратилась через полтора года после илеофеморального тромбоза. В течение этого времени она в постоянном режиме принимала непрямые антикоагулянты (варфарин), которые самостоятельно отменила за месяц до обращения.

После проведения комплексного обследования с применением ДНК-технологий и твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA-тест) пациентке был выставлен диагноз: сочетанная тромбофилия: мутация Лейдена (F5) и первичный АФС, обусловленный присутствием двух групп АФА - а/т к β2-гликопротеин 1 и а/т к аннексину V. ИПК составил 2,1.

Пациентке проводилась прегравидарная подготовка с применением антикоагулянтов. Через месяц, на фоне антикоагулянтной терапии, ИПК снизился до 0,8. Была запланирована беременность.

Во время беременности ИПК колебался в пределах 1,3-1,6 на фоне постоянной антикоагулянтной терапии. По данным ультразвукового исследования отклонений в состоянии фетоплацентарного комплекса не отмечалось, тромботических осложнений у матери не было.

В сроке 37-38 недель беременности, на фоне проводимой антикоагулянтной терапии, пациентка была родоразрешена способом операции кесарева сечения в плановом порядке, принимая во внимание наличие рубца на матке. Родилась девочка массой 2350 г, длиной 48 см, с оценкой по Аппгар 7/8 баллов. Операционная кровопотеря 600 мл.

Таким образом, предлагаемый способ диагностики осложнений беременности у пациенток с тромбофилией, основанный на комплексной оценке изменений в системе гемостаза, позволяет не только с высокой точностью прогнозировать риск развития тромбозов, но также планировать и контролировать лечебные мероприятия, направленные на нормализацию кровообращения в системе мать-плацента-плод.

Литература

1. Макацария А.Д. Тромбофилии и противотромботическая терапии в акушерской практике. / А.Д.Макацария, В.О.Бицадзе. // - М.: Триада-Х, 2003. - 904 с.

2. Бицадзе В.О. Принципы диагностики и патогенетической профилактики основных осложнений беременности, обусловленных тромбофилией: дис. док. мед. наук. / В.О.Бицадзе. - М., 2003. - 268 с.

3. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром. / Е.Л.Насонов. - М.: Литтерра, 2004. - 440 с.

4. Braunstein J.B. Interaction of Hemostatic Genetics With Hormone Therapy: New Insights To Explain Arterial Thrombosis in Postmenopausal Women. / J.B.Braunstein, D.W.Kershner, G.Gerstenblith. // CHEST. - 2002. - Vol.l21. - P.906-920.

5. Cushman M.Women's Health Initiative Investigators. Estrogen plus progestin and risk of venous thrombosis M.Cushman. // J.A.M.A. - 2004. - Vol.292, №13. - Р.1573-1580.

6. Путилова Н.В. Вессел-Дуэ-Ф в профилактике тромбофилических осложнений у беременных с дефектами гемостаза. / Н.В.Путилова, М.В.Сивова. // УМЖ №12 (52) 2008 стр.63-66.

7. Путилова Н.В. Роль синдрома эндогенной интоксикации в патогенезе тромбофилий. / Н.В.Путилова, Н.В Башмакова, Л.А.Пестряева. // УМЖ №12(52) 2008 стр.59-62.

8. Cano A. The mechanisms of thrombotic risk induced by hormone replacement therapy. / A.Cano, W.M.Van Baa. // Maturitas. - 2001. - Vol.4. - P.17-38.

9. Cushman М. Women's Health Initiative Investigators. Estrogen plus progestin and risk of venous thrombosis. / M.Cushman. // J.A.M.A. - 2004. - Vol.292, №13. - P.1573-1580.

10. Лапина Е.Н. Течение беременности у женщин с наследственной тромбофилией и варикозной болезнью: Автореф. дис. кандидата мед. наук. - С-П., 2006. - 24 с.

11. Баймурадова С.М. Патогенез, принципы диагностики, профилактики и терапии синдрома потери плода, обусловленного приобретенными и генетическими дефектами гемостаза: Автореф. дис. доктора мед. наук. - М., 2007. - 46 с.

Способ относится к области медицины, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использован для прогноза осложнений беременности у пациенток с тромбофилией. Сущность способа: определяют значения параметров коагулограммы: фибринолитическую активность (ФА), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), продукты деградации фибрина (Д-Димеры) и международное нормализованное отношение (MHO). Затем вычисляют интегральный показатель коагуляции (ИПК) по формуле: ИПК=0,06ФА+0,25МНО+0,08Д-Димер+0,54АЧТВ+6,54, где ИПК - интегральный показатель коагуляции, ФА - фибринолитическая активность (мин), MHO - международное нормализованное отношение (ед.), Д-Димер - продукты деградации фибрина (нг/мл), АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время (сек). Значение показателя ИПК≥1 соответствует высокому риску, а значение ИПК<1 - низкому риску. Применение способа позволяет определять степень риска развития тромбогенных осложнений гестации, что позволяет планировать и контролировать лечебные мероприятия, направленные на нормализацию кровообращения в системе мать-плацента-плод.

Способ прогноза осложнений беременности у пациенток с тромбофилией на основе комплексной оценки изменений в системе гемостаза, отличающийся тем, что определяют значения параметров коагулограммы: фибринолитическую активность (ФА), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), продукты деградации фибрина (Д-Димеры) и международное нормализованное отношение (MHO) и вычисляют интегральный показатель коагуляции (ИПК) по формуле:
ИПК=0,06ФА+0,25МНО+0,08Д-Димер+0,54АЧТВ+6,54
где ИПК - интегральный показатель коагуляции;
ФА - фибринолитическая активность, мин.;
MHO - международное нормализованное отношение, ед.;
Д-Димер - продукты деградации фибрина, нг/мл;
АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время, с,
и, получив значение ИПК больше или равно 1, прогнозируют высокий риск осложнений беременности, ассоциированных с тромбозами, а при ИПК меньше 1 делают заключение о низком риске тромбогенных гестационных осложнений.