Композиция для стимуляции регенерации при дефектах костной ткани челюстей Российский патент 2018 года по МПК A61K31/45 B82B1/00 A61P1/02 A61K33/08 

Изобретение относится к области медицины, в частности к стоматологии, и может быть использовано для стимуляции регенерации костной ткани в челюстно-лицевой области при введении предложенной композиции в дефекты костной ткани.

Дефекты костной ткани могут возникать после стоматологических оперативных вмешательств и их осложнений, а также в результате хронических деструктивных процессов.

Актуальной проблемой современной медицины является регенерация костной ткани при ее патологической деструкции. Решение такой задачи связано с созданием оптимальных условий для повышения восстановительного потенциала очага поражения.

Оптимизация процессов репаративной регенерации костной ткани в челюстно-лицевой области имеет ключевое значение, и актуальным остается поиск новых материалов, способствующих созданию наиболее оптимальных условий для формирования костной ткани после оперативных вмешательств в области челюсти.

По результатам проведенного информационного поиска были отобраны для последующего анализа следующие патенты.

Физические факторы, которые могут влиять на образование и регенерацию костей, включают факторы механической и электрической природы, присутствие гормонов, различных фармацевтических композиций. К таким композициям относятся композиции, содержащие сульфат бария и смесь гидроксида кальция и дымящей серной кислоты, применяемые в стоматологии в качестве пасты для пломбирования зубных каналов (DE 2932738), композиции, приготовленные из карбоксилатцемента, гидроксида кальция и дымящей серной кислоты, также применяемые в качестве укрепляющего средства для временных покрытий обломков зубов (DE 3413864).

Известен способ направленной регенерации костной ткани при цистэктомии (Патент РФ №2311181) с использованием остеопластического материала, содержащего 2% аскорбата хитозана с молекулярной массой 100÷700 кДа и степенью деацетилирования 95-98%, включающего в себя на 1 г сухого аскорбата хитозана 5÷100 мг хондроитинсерной кислоты, 10÷100 мг гиалуроновой кислоты, 2.5÷5 мг гепарина, 11÷220 мкг сывороточного фактора роста крупного рогатого скота, 4% альгината натрия в соотношении хитозан : альгинат натрия 1:1. Недостатком данного способа является недостаточная барьерная функция материалов, которая препятствовала бы прорастанию эпителия слизистой оболочки в область костного дефекта.

Также известен способ реконструкции альвеолярных отростков челюстей (Патент РФ №2163099). Этот способ включает в себя использование костного морфогенетического белка в качестве стимулятора остеогенеза с целью сокращения сроков заживления костной раны, а также послеоперационной раны, получения полноценного костного регенерата в более короткие сроки, с нужным объемом и наименьшим количеством послеоперационных осложнений. Недостатком данного способа является то, что, как указано в патенте, костный морфогенетический белок непосредственно «укладывают» на костное ложе. Отсутствие какого-либо носителя костного морфогенетического белка будет приводить к растеканию и диффузии белка в окружающие ткани. В результате ожидаемый положительный результат наращивания кости под действием костного морфогенетического белка не будет достигнут в полной мере.

Известен способ восстановления тканей зубочелюстной системы, в соответствии с которым больному проводят антибактериальную терапию, отличающийся тем, что после окончания курса антибактериальной терапии однократно вводят гиалуронат натрия в форме геля шприцем под слизистую оболочку полости рта по переходной складке в точки в области проекций верхушек корней зубов (Патент РФ 2551312). Недостатком способа является низкая эффективность использования заявленного способа в комплексном лечении воспалительно-деструктивных заболеваний зубочелюстной системы, восстановлении мягких и костных тканей пародонта и костных тканей челюстей, т.е. в обеспечении восстановления тканей зубочелюстной системы в целом.

При хирургическом лечении дефектов кости и тканей пародонта для стимуляции остеогенеза применяют различные остеопластические материалы в сочетании с культурой диплоидных фибробластов из эмбриональной ткани человека (Патент РФ №№2210352, 2231986), которыми заполняют анатомические дефекты. Однако после таких вмешательств клинические и гистологические результаты отличаются крайней неоднозначностью: формируется нефункциональный рубец, отмечается разрастание краевого эпителия и отсутствие нормального зубодесневого прикрепления в зоне заживления тканей пародонта, в замещенном участке челюстной кости отмечается избыточное обызвествление с нарушением скелетных функций ткани, инкапсуляция гранул имплантированных материалов, нередко наблюдаются реакции на инородное тело, вплоть до пирогенных эффектов. Ксеногенные материалы сравнительно медленно перестраиваются в зоне дефекта, несут опасность иммунного конфликта, не исключен риск передачи человеку инфекций животных.

Известен композиционный материал для замещения костной ткани (Патент РФ 2122437), содержащий фосфаты кальция и биополимеры. Материал дополнительно содержит хондроитинсульфат (ХС), при этом в качестве фосфатов кальция используются гидроксилапатит кальция (ГА) в виде гранул с диаметром 1.5-2.0 мм и порошок бетатрикальций фосфата (ТКФ) с диаметром частиц не выше 50 мкм, в качестве биополимеров используются порошки хондроитинсульфата и коллагена с диаметром частиц, не превышающим 50 мкм, и 2% раствор коллагена в количестве 1 об.ч. раствора на 2 об.ч. смеси используемых порошков и гранул, причем ГА, ТКФ, коллаген и ХС берут в соотношении 12÷20:6÷12:30÷40:34÷38 мас.ч.

Известна фармацевтическая композиция для новообразования коллагена (Патент РФ №2204386), содержащая гидроксид кальция, масло растительного или животного происхождения, а также в случае необходимости фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. Дополнительно композиция содержит двух- или более атомный спирт, сульфат бария, а также MgO. MgO служит при этом в костном веществе в качестве антацидного средства, которое противодействует возникновению кислой среды в кости.

В качестве прототипа выбрана паста «КАЛАСЕПТ» для стимулирования регенерации костной ткани на основе гидроксида кальция (41%), сульфата бария (5%) в изотоническом растворе (CALASEPT, Nodiska Dental).

Перечисленные выше способы и материалы обладают рядом недостатков:

- композиционные материалы устойчивы к резорбции, содержат соединения неясного состава и биологического воздействия;

- материалы не обеспечивают стабильности физико-химических условий в области раны, что делает возможным резкие изменения скорости и направления течения процессов резорбции и регенерации;

- не обеспечивают выраженного остеогенетического эффекта на ранних стадиях регенерации костной ткани.

Задачей предлагаемого технического решения является:

- стимуляция регенерации костной ткани;

- ускоренное восстановление целостности, структуры и функциональных свойств костной ткани;

- заполнение пустот и отверстий разной этиологии в живой кости;

- создание и стабилизация в области костной раны физико-химических условий для интенсивной регенерации;

- предупреждение воспалительных процессов в участке регенерации кости.

Техническим результатом, на достижение которого направлено данное изобретение, является: повышение лечебного эффекта за счет антисептического эффекта без использования антибактериальных препаратов, антитоксического, обезболивающего действия, восстановления костной ткани, воздействия композиции в труднодоступных анатомических образованиях; сокращение сроков хирургического, терапевтического стоматологического лечения; исключить травматизацию при проведении операции за счет отсутствия необходимости забора аутотрансплантата. Указанный технический результат достигается тем, что используемые остеопластические материалы содержат факторы регенерации костной ткани, что обеспечивает ускоренное костеобразование в области дефекта.

Поставленная задача решена за счет введения в область дефекта костной ткани пастообразного композиционного остеопластического материала, содержащего дополнительно нанокристалический диоксид церия, который ускоряет регенерацию костной ткани. Заметные результаты регенерации костной ткани наблюдаются на ранних сроках (2 недели), в отличие от использования только гидроокиси кальция.

Указанный технический результат достигается за счет использования композиции для стимуляции регенерации костной ткани челюстей, содержащей гидроксид кальция, сульфат бария в изотоническом растворе. При этом композиция дополнительно содержит нанокристаллический диоксид церия при соотношении компонентов, мас. %:

гидроксид кальция 40÷42 сульфат бария не менее 8 нанокристаллический диоксид церия 0.3÷2 изотонический раствор - остальное до 100

Предлагаемое техническое решение является результатом установления возможности использования различных материалов для регенерации костей при проведении лечения, связанного с замещением дегенеративного костного материала.

Наличие в композиции гидроксида кальция обеспечивает нейтрализацию кислой среды и защелачивание области дефекта костной ткани, что приводит к устранению воспалений и постепенному образованию барьера твердой ткани, благодаря его слабой водорастворимости и диффузии, приводящие к медленному повышению рН, необходимое для уничтожения бактерий.

Наличие в композиции сульфата бария необходимо для придания смеси рентгеноконтрастных свойств - смесь становится видимой при рентгеновском исследовании. Бария сульфат, в отличие от всех растворимых солей бария, не является токсичным для организма веществом. Сульфат бария является индифферентным к биологическим тканям.

Наличие в композиции нанокристаллического диоксида церия обеспечивает улучшенную пролиферацию клеток, обеспечивает антибактериальный и противовирусный эффект и способствует значительному улучшению терапевтического эффекта от использования композиции.

Диоксид церия является уникальным неорганическим материалом, проявляющим высокую степень кислородной нестехиометрии (наличие вакансий в кислородной подрешетке) в нанокристаллическом состоянии. В свою очередь, изменение кислородной нестехиометрии и частичное восстановление церия в поверхностном слое влечет за собой изменение электронных и электрофизических свойств нанодисперсного диоксида церия. Указанный эффект обусловливает уникальную биологическую активность этого материала. Перспективы и особенности его применения определяются двумя основными факторами: низкой токсичностью и высокой кислородной нестехиометрией. Первый фактор обеспечивает сравнительную безопасность применения наночастиц диоксида церия in vivo. Второй обусловливает активность нанодисперсного CeO₂ в окислительно-восстановительных процессах в живой клетке, особенно при инактивировании активных форм кислорода. К специфическим свойствам СеО₂ следует отнести и способность к регенерации кислородной нестехиометрии, которая выражается в том, что наночастицы диоксида церия после участия в окислительно-восстановительном процессе за сравнительно небольшой промежуток времени способны возвращаться к исходному состоянию, что обеспечивает возможность их многократного использования.

Специфическая способность нанокристаллического СеО₂ к регенерации - крайне важное свойство данного материала. Традиционные антиоксиданты (аскорбиновая кислота, токоферол, метионин и пр.) способны участвовать только в одном редокс-цикле, после чего инактивируются. CeO₂ имеет преимущество перед существующими антиоксидантами, в ряде случаев и превосходит их по своей активности.

СеО₂ способен имитировать свойства ряда ферментов, и его регенеративное поведение также обеспечивает его ферментоподобную активность. Так, СеО₂ может выполнять функцию фермента каталазы. Каталазоподобная активность НДЦ зависит от содержания ионов церия (III) на поверхности частиц CeO₂ и от рН среды (при повышении рН>7 каталазоподобная активность растет, при понижении - снижается). В кислых средах при рН<6 нанокристаллический CeO₂ проявляет свойства фермента оксидазы.

Известна способность нанокристаллического диоксида церия выполнять функции супероксиддисмутазы (СОД). Увеличение соотношения Се³⁺/Се⁴⁺ в наночастицах СеО₂ напрямую коррелирует с их способностью выполнять функции СОД, таким образом состояние поверхности наночастиц СеО₂ играет ключевую роль в инактивировании свободных супероксидных радикалов, и наиболее значимым фактором является присутствие церия (III) в поверхностном слое. В отличие от СОД, нанокристаллический СеО₂ способен инактивировать также и гидроксил-радикал.

Актиоксидантная активность нанокристаллического СеО₂ (НДЦ) обеспечивает его способность оказывать защитное действие живых систем от активных форм кислорода (АФК). Необходимый уровень АФК в организме регулируют ферменты; в случае дисбаланса между продукцией АФК и концентрацией ферментов возникает окислительный стресс.

Нанодисперсный диоксид церия способен выступать не только в роли редокс-активных ферментов, но и в роли фермента фосфатазы. В частности, диоксид церия катализирует расщепление эфирной связи в органических эфирах фосфорной кислоты. Начальная скорость реакции зависит от рН среды и увеличивается с его уменьшением.

Способность нанокристаллического СеО₂ выполнять функции энзимов представляет несомненную перспективу при купировании всевозможных патологических процессов, связанных прежде всего с окислительным стрессом. Так, наночастицы диоксида церия ускоряют заживление ран за счет снижения окислительного повреждения мембран и белков, повышают пролиферацию и миграцию фибробластов, кератиноцитов и эндотелиальных клеток сосудов.

Заданное по настоящему изобретению количественное содержание диоксида церия оптимально по условиям блокирования свободных радикалов, пероксидов, образующихся при окислительных процессах в ранах. При уменьшении содержания данного компонента в составе снижается его активность по отношению к свободным радикалам, пероксидам. Повышение количественного содержания данного компонента в составе увеличивает затратную часть на ее изготовление.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о положительном влиянии разработанного материала для лечения деструктивных форм периодонтита, превышающем аналогичный эффект у прототипа.

Как показали результаты экспериментального исследования, разработанный материал для регенерации костной ткани отличается от аналогов высокими противовоспалительными, антисептическими, репаративными свойствами, позволяющими надежно купировать воспаление и стимулировать оптимизацию репаративных процессов в костной ткани.

Предлагаемую композицию легко изготовить без существенных материальных затрат. Использование предлагаемой композиции для стимулирования регенерации дефектов костной ткани челюстей позволит существенно сократить сроки лечения, обеспечить надежность результатов на качественно новом уровне и может быть применен в практической медицине.

Заявляемое техническое решение может быть промышленно реализовано при использовании известных технологических процессов, оборудования и материалов, предназначенных для изготовления материалов медицинского назначения.

Осуществление изобретения.

Сущность изобретения поясняется выбором сырьевых компонентов для реализации изобретения, примерами его осуществления, результатами испытаний.

Для реализации изобретения используют известные в фармацевтике и медицине вещества, предназначенные для применения в стоматологии.

Изобретение поясняется следующими примерами.

Пример 1. Приготовление состава

Водная суспензия готовится следующим образом. К изотоническому раствору при перемешивании добавляют гидроокись кальция (41%), сульфат бария (8%). Затем нанокристаллический диоксид церия с размером частиц 2÷10 нм массой 80 мг добавляют к 5 мл полученной суспензии. В сухом боксе в динамической атмосфере азота 1 мл полученной смеси помещают в шприц и герметизируют. Полученный состав: соотношение компонентов, мас. %: гидроокись кальция - 41, сульфат бария - 8, нанокристаллический диоксид церия - (0.3÷2), изотонический раствор - остальное до 100.

Полученные составы композиции и результаты их применения сведены таблицу 1.

Пример 2. Биологические испытания заявленного состава

Эксперимент проведен на кроликах породы шиншилла. Под общей анестезией препаратом, разрешенным для официального применения в ветеринарии, из расчета 10 мг/кг массы тела (внутримышечно), выстригали шерсть, оперативное поле обрабатывали 5% настойкой йода, проводили разрез мягких тканей вдоль края тела нижней челюсти длиной до 2 см. Твердосплавным бором с охлаждением физиологическим раствором трепанировали отверстие диаметром 3÷4 мм, глубиной 3 мм, на первом этапе справа, на следующем этапе - слева. После обработки 3% перекисью водорода и высушивания в сформированное перфорационное отверстие нижней челюсти с одной стороны закладывали суспензию гидроокиси кальция с диоксидом церия и сульфатом бария, с другой стороны - суспензию гидроокиси кальция с сульфатом бария (объемом по 0,03 мл). Раны послойно ушивали. Через определенные сроки кролики выводились из эксперимента (по протоколу), извлекались фрагменты оперированной костной ткани, проводились морфологические (гистологические) исследования.

Получены результаты гистологических исследований костной ткани.

Через 2 недели в кортикальной пластинке, где использовалась суспензия гидроокиси кальция с нанокристаллическим диоксидом церия, определялись дефекты на всю толщину, доходящие до пародонта. Под надкостницей определялся свежий костный регенерат, частично перекрывающий полость дефекта. Над дефектом определялись депозиты аморфного вещества (суспензия) среди плотной не оформленной волокнистой соединительной ткани. Новообразованная костная ткань в виде отдельных трабекул обнаруживалась также между корнями зубов.

Через 2 недели в кортикальной пластинке, где использовалась суспензия гидроокиси кальция, имелся сквозной дефект на всю толщину, доходящий до пародонта. Над дефектом определялись депозиты аморфного вещества (суспензии) с макрофагальной инфильтрацией среди плотной не оформленной волокнистой соединительной ткани. Новообразованной костной ткани не определялось. Область пародонта была без признаков остеогенеза.

Через 3 недели на наружной кортикальной пластинке нижней челюсти, где использовалась суспензия гидроокиси кальция с нанокристаллическим диоксидом церия, дефект достоверно не определялся. Под надкостницей определялась сформированная пластинчатая костная ткань, полностью закрывающая полость дефекта с участками гиперостоза под надкостницей и признаками перестройки (резорбция) с внутренней поверхности кортикальной пластинки. Рыхлая соединительная ткань пародонта была с полнокровием и некоторым фиброзом.

Через 3 недели на наружной кортикальной пластинке нижней челюсти, где использовалась суспензия гидроокиси кальция, в кортикальной пластинке дефект отчетливо не определялся. На месте имевшего место дефекта центральная его часть, пространство пародонта были заполнены рыхлой волокнистой соединительной тканью.

Через 1 месяц в области дефекта костной ткани нижней челюсти, где использовалась суспензия гидроокиси кальция с нанокристаллическим диоксидом церия, в кортикальной пластинке дефект не определяется. На месте имевшего место дефекта под надкостницей сформированная пластинчатая костная ткань, полностью закрывающая полость дефекта.

Через 1 месяц в области дефекта костной ткани нижней челюсти, где использовалась суспензия гидроокиси кальция, определялась окружающая дефект костная ткань с расширенными гаверсовыми каналами (резорбция). Центральная часть дефекта была заполнена рыхлой волокнистой соединительной тканью. В области пародонта признаков остеогенеза не выявлено.

При этом процессы регенерации в ранние сроки (до 1 месяца) идут интенсивнее по сравнению с контролем, где в костный дефект была помещена аналогичная суспензия гидроокиси кальция без нанокристаллического диоксида церия.

Таким образом, добавление нанокристаллического диоксида церия в водную суспензию гидроокиси кальция, используемую для заполнения дефектов в костной ткани, ускоряет ее регенерацию на ранних сроках (до 1 месяца). Биологическая активность нанодисперсного СеО₂ проявляется на ранних сроках.

Изобретение относится к области медицины, в частности к композиции для стимуляции регенерации костной ткани челюстей, содержащей гидроксид кальция, сульфат бария и нанокристаллический диоксид церия в изотоническом растворе. Соотношение компонентов в композиции составляет 40-42 мас.% гидроксида кальция; не менее 8 мас.% сульфата бария; 0,3-2 мас.% нанокристаллического диоксида церия; остальное до 100 мас.% - изотонический раствор. Осуществление изобретения позволяет повысить лечебный эффект за счет антисептического действия без использования антибактериальных препаратов, антитоксического, обезболивающего действия, восстановления костной ткани, воздействия композиции в труднодоступных анатомических образованиях; сократить сроки хирургического, терапевтического стоматологического лечения; исключить травматизацию при проведении операции за счет отсутствия необходимости забора аутотрансплантата. 1 табл., 2 пр.

Композиция для стимуляции регенерации костной ткани челюстей, содержащая гидроксид кальция, сульфат бария в изотоническом растворе, отличающаяся тем, что композиция дополнительно содержит нанокристаллический диоксид церия при соотношении компонентов, мас.%:

гидроксид кальция 40÷42 сульфат бария не менее 8 нанокристаллический диоксид церия 0.3÷2 изотонический раствор остальное до 100