Способ получения N-бензил [1-(додециноиламино)-3-(диметиламино)]пропана аммоний хлорида моногидрата Российский патент 2018 года по МПК C07C231/12 C07C233/36 C11D3/48 A61K31/165 A61L2/18 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения производного додекановой кислоты, конкретно к способу получения N-бензил [1-(додециноиламино)-3-(диметиламино)]пропана аммоний хлорида моногидрата формулы (I):

который является дезинфектантом и антисептиком широкого спектра действия (РФ №2353612), а также к дезинфицирующей и антисептической композиции на основе вещества I, полученного по предлагаемому способу.

Соединение формулы I может найти применение в ветеринарии, а также в сельском хозяйстве, пищевой промышленности. В медицине соединение формулы I может найти применение в хирургии, оториноларингологии, дерматологии, урологии, стоматологии и т.п.

Расширение ассортимента эффективных антисептических и дезинфицирующих средств является актуальной задачей в медицине и ветеринарии.

Известен патент РФ №2353612, в котором заявлены производные додекановой кислоты, конкретно соединение формулы I, обладающие антисептическим действием. Однако в патенте не раскрывается способ получения соединения формулы I, а приводится только схема его получения без учета условий проведения процесса. Нет конкретных примеров его получения. Кроме того, не приводятся доказательство строения соединения формулы I, а также нет данных по определению его чистоты. Указывается лишь, что содержание примесей составляет 2%. Однако приведенный в патенте ИК-спектр не может служить доказательством чистоты.

В данном патенте анализировали эффект водных растворов соединения I с концентрацией действующего вещества 0,1% и 0,5%. Данные этого анализа приведены в таблице. Как показали результаты эксперимента, соединения активны в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, а также в отношении патогенных грибов. Известен способ получения соединения формулы I (В.А. Голубева и др. «Синтез и бактерицидная активность четвертичных солей N-ациламинопропиламмония», Химико-фармацевтический журнал, т.15, №2, с.28, 1981 г.), принятый за прототип, в котором подробно описан способ его получения, который заключается в том, что 1-(додециноиламино)-3-(диметиламино)пропан подвергают взаимодействию с бензилхлоридом в среде изопропанола при кипячении в течение 8 часов. После завершения процесса растворитель удаляют в вакууме, оставшийся продукт растворяют в минимальном количестве изопропанола, и затем добавляют эфир, и получают целевой продукт в виде масла. Выход составляет 90%. По данным элементного анализа содержание основного вещества составляет 90%. Изучена бактерицидная активность соединения I в концентрации 0,05 в отношении микроорганизмов Staphylococcus aureus и Escherichia coli, экспозиция в мин составляет 10 и 15 соответственно, а в концентрации 0,025 экспозиция в мин составляет 15 и 30 соответственно. Технической задачей настоящего изобретения является повышение чистоты целевого продукта, увеличение его выхода, а также разработка дезинфицирующей и антисептической композиции на основе полученного соединения I.

Поставленная техническая задача достигается предлагаемым способом получения соединения I, который заключается в том, что 1-(додециноиламино)-3-(диметиламино)пропан подвергают взаимодействию с бензилхлоридом в среде ацетонитрила при кипячении в течение 5 часов с последующим выделением целевого продукта путем отгонки ацетонитрила из реакционной смеси в вакууме, добавлением к полученному сухому остатку алифатического эфира при перемешивании с последующим двухкратным повторением этой процедуры, фильтрованием полученного остатка, высушиванием его и получением целевого продукта в виде твердого вещества с т.пл. 78-81°C. Содержание основного вещества 99,2%. Выход целевого продукта составляет 94%. В качестве алифатического эфира могут быть использованы, например, метил-трет-бутиловый эфир, диэтиловый эфир, дипропиловый эфир и др. алифатические эфиры.

Отличительной особенностью предложенного способа является использование ацетонитрила в качестве органического растворителя, а также условия выделения целевого продукта, которые заключаются в том, что очистку целевого продукта ведут путем обработки сухого остатка после удаления органического растворителя алифатическим эфиром с получением целевого продукта в виде твердого вещества. Увеличение содержания основного вещества и снижение примесей обеспечивают улучшенные потребительские качества целевого продукта.

Техническая задача также достигается предложенной дезинфицирующей и антисептической композицией, содержащей полученное соединение I в качестве активного вещества в концентрации 0,01-0,02% и вспомогательное вещество - остальное. В качестве вспомогательного вещества используют, например, воду. Результаты испытаний предложенной композиции приведены в таблице.

Пример 1. Синтез N-бензил [1-(додециноиламино)-3-(диметиламино)]пропана аммоний хлорида моногидрата. Раствор 0,8 г (0028 моль) 1-(додециноиламино)-3-(диметиламино)пропана и 0,43 г (0,0034 моль) бензилхлорида в 3 мл ацетонитрила кипят 5 часов (контроль за прохождением реакции по ТСХ). Затем ацетонитрил отгоняют в вакууме, к сухому остатку добавляют 20 мл диэтилового эфира и перемешивают 15 минут. Эту операцию повторяют еще 2 раза. Затем добавляют еще 20 мл эфира и перемешивают до полного затвердевания остатка. Остаток фильтруют и высушивают. Выход целевого продукта 94%. Получили твердое вещество с т.пл. 78-81°C. Содержание основного вещества 99, 2%.

Пример 2. Синтез N-бензил [1-(додециноиламино)-3-(диметиламино)] пропана аммоний хлорида моногидрата. Аналогично примеру 1 получают соединение I, но процесс выделения целевого продукта проводят с использованием метил-трет-бутилового эфира. Выход вещества составляет 95%, т.пл. 78-81°С. Содержание основного вещества 99, 3%.

Техническим результатом предлагаемого способа является повышение чистоты целевого продукта (наличие примесей не превышает 0,8%), что позволяет более эффективно использовать его в качестве действующего вещества в дезинфицирующих и антисептических композициях по сравнению с веществом, полученным по прототипу. Предлагаемый способ позволяет получать целевой продукт с выходом 94-95% и высокой степенью чистоты (99,2%-99,3%), при этом продолжительность процесса уменьшается и составляет 5 часов.

Результаты биологической активности предложенной композиции с концентрацией действующего вещества 0,01% и 0,02% представлены в таблице.

Как показали результаты эксперимента, бактерицидный эффект проявляется при низких концентрациях 0,01% и 0,02% в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий (Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Pseudomonas aureginosa, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus enterococcus, Streptococcus mutaus), а также в отношении патогенных грибов (Candida albicans, Candida crusei, Candida glabrata). Кроме того, впервые показано, что соединение формулы I, полученное по предлагаемому способу, оказывает антисептическое действие на сальмонеллу, которая относится к роду неспороносных бактерии, которые являются патогенными для людей и животных при пероральном введении. Концентрация соединения формулы I при этом составляет 0,01% (Salmonella гр B Stanley, Salmonella Typhimurium, Salmonella enteritidis, Salmonella Newport)

В патенте РФ №2353612 указано, что целевое вещество используют для получения положительного эффекта в значительно больших концентрациях - 0,5 и 5% в отношении вышеуказанных грамположительных и грамотрицательных бактерий. В прототипе также для получения положительного эффекта используют большие концентрации действующего вещества (0,05% и 0,025%) в отношении микроорганизмов Staphylococcus aureus и Escherichia coli). Как видно из таблицы, при использовании соединения I, полученного по предлагаемому способу, наблюдается практически полное подавление роста микроорганизмов за 30 минут, а за 15 минут происходит подавление роста с единичными колониями при более низких концентрациях активного вещества по сравнению с прототипом. Использование активного соединения в больших концентрациях, например от 0,1 до 5%, нецелесообразно из-за токсичности, так как при высоких концентрациях токсическое действие усиливается, а также это экономически не выгодно. Таким образом, соединение I, полученное по предлагаемому способу, оказывает практически такой же эффект, но в меньших концентрациях, за счет высокой чистоты, что дает возможность использовать его в меньших количествах.

Изобретение относится к способу получения N-бензил [1-(додециноиламино)-3-(диметиламино)]пропана аммоний хлорида моногидрата формулы (I), который является дезинфектантом и антисептиком широкого спектра действия. Способ заключается во взаимодействии 1-(додециноиламино)-3-(диметиламино)пропана и бензилхлорида в органическом растворителе при кипячении с последующим выделением целевого продукта. При этом в качестве органического растворителя используют ацетонитрил, кипячение ведут в течение 5 ч, а целевой продукт выделяют путем отгонки ацетонитрила из реакционной смеси в вакууме с последующим добавлением к полученному сухому остатку алифатического эфира при перемешивании с последующим двухкратным повторением этой процедуры, фильтрованием полученного остатка, его сушкой и получением целевого продукта в виде твердого вещества. Предлагаемый способ позволяет повысить чистоту целевого продукта. 1 табл., 2 пр.

Способ получения N-бензил [1-(додециноиламино)-3-(диметиламино)]пропана аммоний хлорида моногидрата формулы (I)

путем взаимодействия 1-(додециноиламино)-3-(диметиламино)пропана и бензилхлорида в органическом растворителе при кипячении с последующим выделением целевого продукта, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют ацетонитрил и кипячение ведут в течение 5 ч, а выделение целевого продукта проводят путем отгонки ацетонитрила из реакционной смеси в вакууме с последующим добавлением к полученному сухому остатку алифатического эфира при перемешивании с последующим двухкратным повторением этой процедуры, фильтрованием полученного остатка, сушкой его и получением целевого продукта в виде твердого вещества.