СПОСОБ ПРОИЗВОДСТВА БЕНЗИЛДИМЕТИЛ[3-(МИРИСТОИЛАМИНО)ПРОПИЛ]АММОНИЙХЛОРИДА, МОНОГИДРАТА - СНClNO·НO Российский патент 2008 года по МПК C07C231/02 C07C233/35 

Область техники

Настоящее изобретение относится к способам получения лекарственных препаратов, а более точно к антисептическим средствам, уничтожающим болезнетворную микрофлору как на теле человека, так и в ранах, не вызывая при этом вредных побочных явлений. Это свойство выгодно отличает препарат, изготавливаемый предлагаемым способом, от используемых в настоящее время антисептических средств.

Наиболее эффективно настоящее изобретение может быть использовано в медицине для обработки открытых ран, ожоговых участков кожи и других значительных повреждений кожного покрова как дезинфицирующее и антисептическое средство.

Кроме того, настоящее изобретение может быть использовано в химико-фармацевтической промышленности как способ получения особо чистой субстанции для изготовления лекарственных и косметических препаратов и кремов с антисептическим действием.

Предшествующий уровень техники

Известны соединения четвертичного аммония (смотри, например, патент США 2362760, опубликованный в 1943 г.). Его химическая структурная формула выражается следующим образом:

В этой формуле R представляет собой алифатический углеводородный радикал, содержащий, по крайней мере, семь атомов углерода; R¹ и R² являются алкильными группами с низким молекулярным весом, например, такими как метил, этил и т.п. R³ является членом группы, состоящей из алкила, аралкила и ненасыщенных алифатических углеводородных радикалов, а Х представляет собой анион, такой как, например, галогенид, кислый сульфат и т.д.

Продукты этой группы частично являются кристаллическими веществами, а частично - густыми жидкостями или вязкими веществами, хорошо растворимыми в воде и образующими стабильные водные растворы. С точки зрения их дисперсионных и дезинфицирующих свойств они хороши в качестве смачивающих и эмульсифицирующих средств.

Все продукты, описываемые приведенной выше химической формулой, практически не имеют запаха и не токсичны для человека.

Известно также химическое соединение этого класса, описанное в патенте США №2459062, опубликованном 11.01.1949 г., которое является прототипом настоящего изобретения. Это химическое соединение в патенте США №2459062 названо "миристамидопропилдиметилбензиламмонийхлорид". В настоящее время это название является устаревшим и не применяется, а вместо него используется название - бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммонийхлорид, моногидрат. Оно имеет химическую формулу С₂₆Н₄₇ClN₂O·Н₂O. Его структурная формула, выражающая вещество с наиболее мощными асептическими свойствами, имеет следующий вид:

где указанные выше R, R¹, R² представляют собой алкильные группы. В прототипе настоящего изобретения алкилирующим агентом в синтезе является бензилхлорид. В результате этого при химической реакции продуцируется аммонийная соль указанной выше структуры.

Способ получения этого соединения состоит в следующем. В 545 частей 25%-ного водного раствора диметиламина, охлаждаемого льдом и водой, добавляют из капельной воронки 170 частей акрилонитрила. Скорость добавления нитрила регулируют так, чтобы температура в реакционном сосуде оставалась ниже 20°C. После выдержки холодной реакционной смеси в течение 1-го часа ее выливают в 0,35 л 10%-ного водного раствора гидроксида натрия, собирают маслообразный слой, а водный слой экстрагируют эфиром. Объединенные эфирный экстракт и маслообразный слой высушивают сульфатом натрия, а затем разгоняют. При температуре 73-74°С собирают 218 частей 3-диметиламинопропионитрила.

Затем 207 частей 3-диметиламинопропионитрила гидрируют в автоклаве при давлении 90 атм при 100°С в присутствии 72,4 частей безводного аммиака, используя в качестве катализатора никель. Продукт высушивают твердой гидроокисью калия и перегоняют в вакууме. При атмосферном давлении и 134°С собирают 204,5 частей N,N-диметилпропилендиамина.

Далее 38 частей миристоилхлорида добавляют по каплям в раствор 15,5 частей N,N-диметилпропилендиамина в 160 частях бензола. Через 1 час перемешивания бензольный раствор промывают 10%-ным водным гидрооксидом натрия. Бензольный слой затем промывают один раз водой и растворитель удаляют перегонкой в вакууме. Остаток перегоняют при 200°С и получают твердый гамма-миристоиламидопропилдиметиламин.

Раствор из 6,2 частей гамма-миристоиламидопропилдиметиламина и 3,4 частей бензилхлорида в 30 частях бензола кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. Бензол удаляют в вакууме и получают светло окрашенное аморфное вещество, полутвердое при комнатной температуре, которое плавится при температуре выше 54°С в жидкость соломенного цвета. Полученный продукт представляет собой четвертичную амониевую соль - гамма-миристоиламидопропилдиметилбензиламмонийхлорид. Это соединение растворимо в воде и является хорошим бактерицидным агентом.

Приведенным выше способом получают в промышленном масштабе бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммонийхлорид, моногидрат и используют его в медицине и фармацевтике в качестве эффективного антисептика, уничтожающего патогенную и обычную микрофлору и не оказывающего нежелательного побочного действия на организм при обработке ран и ожогов на теле человека.

В медицинской и фармацевтической практике этот препарат широко известен под торговым наименованием "мирамистин" и используется в виде раствора в дистилированной воде в соотношении 1:10000.

Однако описанный способ производства мирамистина обладает существенными недостатками.

Во-первых, мирамистин, полученный по описанной в патенте США №2459062, 1949 г., традиционной технологии, содержит значительное количество (до 1,15%) примесей, что уменьшает эффективность его применения. Во-вторых, традиционный способ получения мирамистина связан с использованием и длительными манипуляциями с исключительно вредными для человека химическими веществами, а именно с хлорангидридом миристиновой кислоты, который оказывает чрезвычайно вредное воздействие на дыхательные пути человека. Кроме того, это вещество вызывает коррозию оборудования. Способ связан также с использованием бензола, обладающего выраженной канцерогенной активностью. С бензолом приходится иметь дело в течение всего процесса производства мирамистина от его начала и до конца. Защитные средства, которые при этом приходится применять, недостаточно эффективны и плохо защищают фармацевтов от вредного воздействия указанных реагентов. Как показывает практика производства мирамистина, не смотря на все усилия осуществить постоянную и полную защиту операторов, организация ее затруднена по разным причинам, в том числе и по халатности самого обслуживающего персонала.

Было бы желательно найти способ производства бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммонийхлорида, моногидрата, свободного от указанных недостатков.

Раскрытие изобретения

В основу настоящего изобретения положена задача создания способа производства бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммонийхлорида, моногидрата, свободного от указанных выше недостатков, т.е. желательно иметь в целевом продукте примесей вдвое меньше, чем это получается при использовании традиционной технологии и исключить при его изготовлении использование особо вредных для здоровья человека реагентов.

Поставленная задача достигается тем, что в способе производства бензилдиметил[3-(миристоиламина)пропил]аммонийхлорида, моногидрата, выполняемого в две стадии путем реакции миристиновой кислоты с 3-диметиламинопропиламином с получением 3-диметиламинопропиламина миристиновой кислоты с последующим доведением ее во второй стадии до целевого продукта, характеризующимся тем, что получение 3-диметиламинопропиламида миристиновой кислоты осуществляется в первой стадии непосредственным взаимодействием миристиновой кислоты с 3-диметиламинопропиламином, а образование целевого продукта во второй стадии осуществляется прямым бензилированием.

Проведение подобных химических реакций позволяет уменьшить количество примесей в целевом продукте до 0,58% и исключить работу с особо вредными реагентами.

Способ характеризуется также тем, что взаимодействие миристиновой кислоты с 3-диметиламинопропиламином производят в среде ароматических углеводородов. Это отличие помогает уменьшить количество примесей в целевом продукте.

Способ характеризуется также тем, что прямое бензилирование производят в спиртах. Это отличие позволяет отказаться от использования особо вредных реагентов.

Способ характеризуется также тем, что прямое бензлирование производят в простейших кетонах. Это также позволяет отказаться от использования особо вредных реагентов.

Перечень графических материалов

Для лучшего понимания изобретения его описание снабжено графическими материалами, где

- на фиг.1 изображены графики ИК-спектров бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммонийхлорида, моногидрата, полученного традиционным путем ( торговое наименование «Мирамистин») и того же самого препарата, что и «Мирамистин», но полученного по описанной в настоящей заявке новой технологии, для которого нами предложено торговое наименование «Антисепт-С»,

- на фиг.2 и 3 изображены графики результатов ВЭЖХ «Мирамистина», полученного традиционным путем, и бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммонийхлорида, моногидрата, полученного по описанной в настоящей заявке новой технологии.

Пример получения бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммонийхлорида, моногидрата по новой предлагаемой технологии.

1. Первая стадия процесса состоит в получении 3-диметиламинопропиламида миристиновой кислоты.

Для этого отвешивают навеску, равную 45,6 г (0,2 моля), миристиновой кислоты и осуществляют ее перекристаллизацию традиционным путем. Указанную перекристаллизованную навеску миристиновой кислоты помещают в колбу емкостью 500 мл, снабженную насадкой Дина-Старка точно на объем 10 мл. Данную систему продувают аргоном.

Далее в колбу с миристиновой кислотой добавляют 180 мл м-ксилола. Предварительно перегоняют над натрием 3-диметиламинопроламин, отмеряют его 30 мл (24,3 г, 0,24 моля) и добавляют в колбу.

Затем осуществляют отгонку азеотропа ксилол-вода-амин, продолжая ее до достижения в насадке Дина-Старка объема нижнего (водно-аминного) слоя, равного 3,6 мл. Этот процесс (отгонка азеотропа ксилол-вода-амин) обычно длится около 2 часов.

После этого к реакционной смеси дополнительно добавляют 6 мл (4,86 г, 0,05 моля) 3-диметиламинопропиламина и продолжают отгонку азеотропа ксилол-вода-амин до достижения объема нижнего (водно-аминного) слоя 4,8 мл. Этот процесс продолжается примерно 4 часа.

Далее из реакционной смеси отгоняют на роторном испарителе м-ксилол и к оставшейся части реакционной смеси добавляют 60 мл толуола. После этого вновь отгоняют растворитель.

После проведения указанных операций получается (остается) парафинообразная масса. Эту массу высушивают в вакуум-эксикаторе над парафином, а затем на воздухе.

В результате проведенных выше указанных реакций получают от 59,6 до 60,5 г (95-98%) 3-диметиламинопропиламида миристиновой кислоты. Далее наступает вторая стадия процесса.

2. Вторая стадия процесса - непосредственное получение целевого продукта.

В колбу емкостью 500 мл помещают 62,05 г (0,2 моля) 3-диметиламинопропиламида миристиновой кислоты, полученной на первой стадии процесса, и продувают систему аргоном. После продувки аргоном в указанную колбу добавляют 200 мл абсолютного этанола и затем туда же помещают 30 мл (33 г, 0,26 моля) бензилхлорида.

Полученную реакционную смесь кипятят в течение 3,5 часов в токе аргона. После этого полученный раствор фильтруют через складчатый фильтр. Затем отгоняют растворитель. Маслообразный остаток растворяют в 100 мл толуола и вновь отгоняют растворитель для удаления избытка бензилхлорида. Затем полученное масло нагревают до 50°С и растворяют его в 300 г ацетона. Полученный раствор фильтруют. После фильтрации в указанный раствор добавляют несколько (5-10, в зависимости от их величины) кристаллов соли аммония и помещают указанный раствор в холодильник. В холодильнике этот раствор выдерживается недолго (10-30 мин) до образования небольшого количества мелких кристаллов. После этого раствор вынимают из холодильника и оставляют его на сутки при комнатной температуре (18-22°С).

Далее выдержанный при комнатной температуре раствор вместе с образовавшимся кристаллическим осадком помещают в холодильник на 2 часа. При этом основная масса продукта закристаллизовывается.

После этого продукт фильтруют, а затем подсушивают в токе воздуха на фильтре. Затем производят окончательное высушивание продукта в вакуум-эксикаторе. В результате описанных выше действий получают 68,4-70,3 г целевого продукта - бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммонийхлорида, моногидрата приведенной выше формулы.

Целевой продукт плавится нечетко, начиная с 52°С и заканчивая при 95°С.

Тщательный анализ с помощью современных приборов с абсолютной достоверностью показал, что вещество, полученное традиционным путем, как это описано в патенте США №2459062, 1949 г., и вещество, полученное описанным в настоящей заявке способом, это одно и то же вещество, полученное разными способами, что подтверждается данными графиков (см. фиг.1). Полное совпадение полос поглощения в ИК-спектрах этих препаратов подтверждает их идентичность. Кроме того, сравнение результатов ВЭЖХ (см. фиг.2 и 3) показывает, что вещество, приготовленное по предложенной технологии, имеет более высокую степень чистоты, поскольку суммарное количество примесей в нем не превышает 0,58%, что практически в 2 раза меньше, чем в веществе, приготовленном по традиционной технологии.

Промышленная полезность

Ранее указывалось, что продукт, полученный известным и предложенным по настоящему изобретению способом, это одно и то же вещество, поэтому их медицинское применение совпадает. Однако вещество, полученное новым способом, имеет меньше примесей и потому еще более безопасно в использовании. Это вещество используется в виде 0,01% раствора в дистиллированной воде. Раствор готовится в стерильных условиях, а розлив во флаконы в шкафах (зонах) с ламинарным потоком стерильного воздуха и с соблюдением всех правил асептики. Способ приготовления прост - обычное растворение бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммонийхлорида, моногидрата, в дистиллированной воде, объем которой подбирают таким образом, чтобы получился 0,01%-ный раствор.

«Мирамистин» и «Раствор мирамистина 0,01%» и разрешены к медицинскому применению, и зарегистрированы Минздравом РФ под регистрационными номерами 91-146/1 и 91-146/2. Оформлены также фармокопейные статьи под номерами ФС 42-3498-98 (Мирамистин) и на Раствор мирамистина 0,01% - ФС 42-3255-95 и ФСП- 42-0414-2768-02.

Раствор Антисепта-С 0,01%, как и Раствор мирамистина 0,01% предназначен для местного применения. После стандартного лечения ран и ожогов они покрываются марлевыми бинтами, смоченными раствором. Гнойные раны рыхло тампонируют тампонами, смоченными 0,01% раствором препарата. Такие же тампоны могут быть введены в свищевые ходы. В процессе лечения гнойных ран у пациентов с тромбозами после наложения швов применяется орошение раствором через дренаж два - три раза в сутки.

При перитонитах внутренняя санация проводится по методу Гулда. Операционные раны следует промывать раствором не менее трех раз в сутки, используя не менее 50 мл препарата на 3-4 дренажа. Обычно курс лечения составляет 5-7 дней, но при необходимости он может быть продолжен и далее.

С целью профилактики пуэрперальной инфекции с ОПГ-гестозами раствор применяют в виде влагалищных орошении при нахождении в стационаре с патологией беременности (5-7 дней), в родах после каждого влагалищного исследования и в послеродовом периоде по 50 мл препарата в виде тампона с экспозицией 2 часа в течение 5 дней.

При родоразрешении женщин с ОПГ-гестозами путем Кесарева сечения, исключая предродовую профилактику, упомянутую выше, в операционной непосредственно перед операцией обрабатывают влагалище. Во время операции обрабатывают полость, в которой находится матка и разрез на ней, используя для этого около 100 мл препарата. В послеоперационном периоде используют тампоны, смоченные 50 мл раствора, вводя их во влагалище с экспозицией 2 часа в течение 7 дней.

Для профилактики заболеваний, передающихся половым путем, раствор чрезвычайно эффективен, если он использован не позднее 2 часов после полового акта. Раствор вводят в мочеиспускательный канал: мужчиной 2-3 мл, женщиной 1-2 мл в мочеиспускательный канал и дополнительно 5-10 мл во влагалище. Необходимо задержать препарат в месте его ввода в течение 2-3 мин. Далее следует обработать кожу внутренних поверхностей бедер, лобка и половых органов. После этой процедуры рекомендуется не мочиться в течение 2 часов.

В дерматологии для лечения кандидомикозов кожи и слизистых мест, микозов стоп и крупных складок пораженные места покрывают марлевыми бинтами, смоченными раствором 3-4 раза в течение суток.

Раствор очень эффективен в комплексной терапии, соединяющей использование раствора 0,01% с пероральным получением антигрибковых препаратов в течение 5-6 недель.

В урологии для лечения острых и хронических уретритов и уретропростатитов раствор используют в комплексном лечении этих заболеваний в виде ежедневных впрыскиваний в мочеиспускательный канал и мочевой пузырь. Также в послеоперационный период после простатотомии и операции на мочевом пузыре применяют впрыскивание раствора в полость мочевого пузыря.

Изобретение относится к получению бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммонийхлорида, моногидрата, представляющему собой антисептическое средство. Способ производства бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммонийхлорида, моногидрата C₂₆H₄₇ClN₂O·H₂O, выполняют в две стадии путем реакции миристиновой кислоты с последующим образованием во второй стадии целевого продукта. Получение 3-диметиламинопропиламида миристиновой кислоты осуществляют в первой стадии непосредственным взаимодействием миристиновой кислоты с 3-диметиламинопропиламином в среде ароматических углеводородов, а образование целевого продукта выполняется во второй стадии прямым бензилированием в спиртах или кетонах. Технический результат - повышение чистоты целевого продукта и безопасности проведения процесса. 3 ил.

Способ производства бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммонийхлорида, моногидрата С₂₆Н₄₇ClN₂O·Н₂O, выполняемый в две стадии путем реакции миристиновой кислоты с последующим образованием во второй стадии целевого продукта, отличающийся тем, что получение 3-диметиламинопропиламида миристиновой кислоты осуществляют в первой стадии непосредственным взаимодействием миристиновой кислоты с 3-диметиламинопропиламином в среде ароматических углеводородов, а образование целевого продукта выполняется во второй стадии прямым бензилированием в спиртах или в кетонах.