НОВЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗИЛДИМЕТИЛ[3-(МИРИСТОИЛАМИНО)ПРОПИЛ]АММОНИЙХЛОРИДА Российский патент 2024 года по МПК C07C231/02 C07C231/12 C07C231/24 

Изобретение относится к новому способу получения бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммонийхлорида моногидрата и фармацевтической субстанции на его основе, которая может быть использована для производства лекарственных, дезинфицирующих, косметических препаратов с антисептическим действием.

Из уровня техники известны способы производства бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммонийхлорида.

Так, в документе RU 2323923 C2, опубл. 10.05.2008 описан способ производства бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммонийхлорида моногидрата C₂₆H₄₇ClN₂O⋅H₂O, который выполняют в две стадии путем реакции миристиновой кислоты с последующим образованием во второй стадии целевого продукта. Получение 3-диметиламинопропиламида миристиновой кислоты осуществляют в первой стадии непосредственным взаимодействием миристиновой кислоты с 3-диметиламинопропиламином в среде ароматических углеводородов, а образование целевого продукта выполняется во второй стадии прямым бензилированием в спиртах или кетонах.

Технический результат известного способа - повышение чистоты целевого продукта и безопасности проведения процесса.

Известный способ обеспечивает снижение примесей и исключает использование вредных реагентов.

Из документа RU 2678093 C1, опубл. 23.01.2019, который выбран за прототип, известен способ получения бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммонийхлорида моногидрата и фармацевтической субстанции на его основе, которая может быть использована для производства лекарственных, дезинфицирующих и косметических препаратов и кремов с антисептическим действием. Сущность изобретения заключается в том, что бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммонийхлорид (БДМПАХ) моногидрат получают в две химические стадии - реакцией миристиновой кислоты с 3-диметиламинопропиламином с последующим бензилированием образующегося 3-диметиламинопропиламида миристиновой кислоты хлористым бензилом, что приводит к получению целевого БДМПАХ моногидрата с последующей очисткой адсорбентом. Заявляемый способ позволяет проводить процесс получения целевого БДМПАХ моногидрата и фармацевтической субстанции на его основе без предварительной очистки исходных реагентов и без выделения промежуточных продуктов.

Технический результат известного способа состоит в том, что заявляемый способ обеспечивает получение БДМПАХ моногидрата высокой степени чистоты с высоким выходом по простой и безопасной технологии при значительном сокращении количества технологических стадий по сравнению с известными методами.

При этом известные способы обладают рядом недостатков, к которым относятся использование высококипящих ароматических растворителей, необходимость в дополнительной очистке реагентов, невысокая чистота конечного продукта и использование адсорбента.

Таким образом, чтобы избежать указанных выше недостатков, появилась необходимость в разработке способа производства бензилдиметил[3-миристоиламино)пропил]аммонийхлорида моногидрата C₂₆H₄₇ClN₂O⋅H₂O, который бы исключал указанные выше недостатки.

Технический результат заявленного изобретения состоит в том, что предложен улучшенный способ получения бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммонийхлорида, который обеспечивает получение конечного продукта без использования ароматических растворителей, без предварительной стадии очистки и конечной очистки с использованием адсорбента.

Таким образом, предложенный способ, очевидно, обладает экономическим преимуществом и экологичностью в связи с исключением из производства дополнительной стадии очистки и исключении высококипящих ароматических растворителей.

Достижение технического результата достигается следующим предложенным способом.

Способ получения бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммонийхлорида моногидрата C₂₆H₄₇ClN₂O⋅H₂O путем реакции миристиновой кислоты с 3-диметиламинопропиламином, с последующим прямым бензилированием, при этом способ исключает использование ароматических растворителей на всех стадиях способа и предварительную очистку исходных компонентов, а стадия взаимодействия миристиновой кислоты с 3-диметиламинопропиламином осуществляется в расплаве без использования растворителя с последующим охлаждением промежуточного продукта, который далее измельчают и очищают суспендированием в растворителе при охлаждении и далее бензилируют для получения конечного продукта, при этом стадия очистки конечного продукта исключает использование сорбента.

При осуществлении способа миристиновую кислоту на начальной стадии нагревают при температуре 130-190 °С, суспендирование промежуточного продукта проводят в этилацетате или С₆-С₇ алканах, бензилирование проводят в среде растворителя, выбранного из алкиловых эфиров карбоновой кислоты или спиртов, например, пропилацетат, бутилацетат, этиловый эфир пропионовой кислоты, бутиловый эфир пропионовой кислоты, пропиловый эфир масляной кислоты, и/или метоксипропилацетат, этилацетат, спирт этиловый, спирт изопропиловый, спирт н-бутиловый или их любое сочетание. Очистку конечного продукта осуществляют в среде растворителя, преимущественно, ацетона.

Преимуществом заявленного способа является то, что отсутствие использования ароматических растворителей позволяет снизить стоимость продукта и упрощает выделение продукта первой стадии.

Простая очистка продукта 1 стадии суспендированием в растворителе обеспечивает повышение качества финального продукта.

Также преимущество заявленного способа заключается в отсутствии дополнительных стадий - перемешивания с сорбентом, упаривания, многократные перемещения реакционной массы.

Кроме того, преимущество способа перед известными способами производства бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммонийхлорида состоит в том, что не требуется предварительная очистка реагентов.

Подробное описание способа с приведением стадий, характеристик процесса и вариантов исполнения способа изложена ниже.

Детальное описание изобретения

Описание процесса производства.

Процесс получения фармацевтической субстанции Бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммонийхлорид моногидрат описан ниже:

Стадия 1. Получение N-[3-(диметиламино)пропил]миристамида

При взаимодействии миристиновой кислоты с 3-диметиламинопропиламином образуется N-[3-(диметиламино)пропил]миристамид, который кристаллизуют при комнатной температуре, измельчают и очищают растворителем.

Стадия 2. Получение Бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммонийхлорида моногидрата неочищенного.

При взаимодействии реакционной смеси N-[3-(диметиламино)пропил]миристамида в растворителе и бензилхлорида образуется Бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммонийхлорид моногидрат неочищенный с последующей кристаллизацией из раствора.

Стадия 3. Получение ФС (фармацевтической субстанции) Бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммонийхлорида моногидрата

Фармацевтическую субстанцию Бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммонийхлорида моногидрата получают из Бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммонийхлорида моногидрата неочищенного перекристаллизацией из растворителя.

Описание процесса производства.

Пример 1

В реактор загрузили 1,86 кг миристиновой кислоты, далее в токе азота при температуре 140°C к расплаву миристиновой кислоты прикапывали 0,91 кг 3-диметиламинопропиламина в течение 120 мин и далее перемешивали в течение 12 ч, затем отогнали остатки 3-диметиламинопропиламина. Охладили горячий расплав до застывания, измельчили застывший промежуточный продукт N-[3-(диметиламино)пропил]миристамид.

В реактор загрузили 14 кг этилацетата и охладили. Далее загрузили N-[3-(диметиламино)пропил]миристамид и при перемешивании суспендировали в течение 5 ч при охлаждении. Направили реакционную массу из реактора на фильтр, которую промыли охлажденным этилацетатом. Высушили влажный осадок N-[3-(диметиламино)пропил]миристамида до постоянной массы.

Загрузили в реактор 20,2 кг этилацетата и N-[3-(диметиламино)пропил]миристамид, нагрели реакционную смесь до температуры 55°С и добавили 0,84 кг бензилхлорида. Нагрели реакционную смесь до 80°С и перемешивали в течение 13 ч при кипячении с обратным холодильником. По истечении этого времени смесь охладили до 10°С, добавив в процессе охлаждения затравку - 10 г кристаллов бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммонийхлорида моногидрата. В результате выпал белый осадок. Реакционную массу отправили на фильтр и сушили влажный осадок до постоянной массы.

В реактор при перемешивании загрузили 6,5 кг ацетона и бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммонийхлорида моногидрата неочищенного. Перемешивали реакционную смесь в реакторе до полного растворения при температуре 55°С. Загрузили в реактор 100 г воды. Реакционную смесь медленно охладили до 10°С, добавив в процессе охлаждения затравку - 10 г кристаллов бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммонийхлорида моногидрата. В результате выпал белый осадок. Реакционную массу направили на фильтр. Сушили влажный осадок до постоянной массы. Получили 2,14 кг бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммонийхлорида моногидрата в виде белого порошка. Т.пл. 54 °С.

Пример 2.

Способ выполняли аналогично Примеру 1, температура на стадии взаимодействия миристиновой кислоты и 3-диметиламинопропиламина составляет 180°С, суспендирование проводили в гексане, а стадию бензилирования осуществляли в пропилацетате.

Пример 3.

Способ выполняли аналогично Примеру 1, температура на стадии взаимодействия миристиновой кислоты и 3-диметиламинопропиламина составляет 130°С, суспендирование проводили в гептане, а стадию бензилирования осуществляли в пропилацетате.

Пример 4.

Способ выполняли аналогично Примеру 1, температура на стадии взаимодействия миристиновой кислоты и 3-диметиламинопропиламина составляет 190°С, суспендирование проводили в гептане, а стадию бензилирования осуществляли в метоксипропилацетате.

Дополнительные примеры.

Осуществляют способ получения как описано в Примерах 1-4, стадию бензилирования проводят с использованием пропилацетата, бутилацетата, этилового эфира пропионовой кислоты, бутилового эфира пропионовой кислоты, пропилового эфира масляной кислоты, метоксипропилацетата, этилацетата или их любого сочетания.

Осуществляют способ получения как описано в Примерах 1-4, стадию бензилирования проводят с использованием спиртов в любом их сочетании. В качестве спирта используют этиловый спирт, изопропиловый спирт, н-бутиловый спирт. В качестве конечного продукта в Примерах 2-4 и дополнительных Примерах получали бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммонийхлорид моногидрат в виде белого порошка, Тпл 54°С.

Изобретение относится к новому способу получения бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммонийхлорида моногидрата С₂₆Н₄₇ClN₂O⋅Н₂O, который может найти применение при производстве лекарственных, дезинфицирующих и косметических препаратов с антисептическим действием. Предлагаемый способ осуществляют путем реакции миристиновой кислоты с 3-диметиламинопропиламином с последующим прямым бензилированием. Способ характеризуется тем, что исключает использование ароматических растворителей на всех стадиях и предварительную очистку исходных компонентов. При этом стадию взаимодействия миристиновой кислоты с 3-диметиламинопропиламином осуществляют в расплаве при температуре 130-190°С без использования растворителя с последующим охлаждением до застывания и измельчением застывшего промежуточного продукта, который очищают суспендированием в растворителе при охлаждении и далее бензилируют бензилхлоридом для получения конечного продукта, при этом стадия очистки конечного продукта исключает использование сорбента. Технический результат: способ обеспечивает получение конечного продукта без использования ароматических растворителей, без предварительной стадии очистки и конечной очистки с использованием адсорбента и позволяет повысить качество финального продукта. 7 з.п. ф-лы, 4 пр.

1. Способ получения бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммонийхлорида моногидрата С₂₆Н₄₇ClN₂O⋅Н₂O путем реакции миристиновой кислоты с 3-диметиламинопропиламином с последующим прямым бензилированием, отличающийся тем, что способ исключает использование ароматических растворителей на всех стадиях и предварительную очистку исходных компонентов, а стадия взаимодействия миристиновой кислоты с 3-диметиламинопропиламином осуществляется в расплаве при температуре 130-190°С без использования растворителя с последующим охлаждением до застывания и измельчением застывшего промежуточного продукта, который очищают суспендированием в растворителе при охлаждении и далее бензилируют бензилхлоридом для получения конечного продукта, при этом стадия очистки конечного продукта исключает использование сорбента.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что миристиновую кислоту на первой стадии нагревают при температуре 130-190°С.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что растворитель при суспендировании выбран из группы, состоящей из этилацетата или С₆-С₇ алканов.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что бензилирование осуществляют в среде растворителя, выбранного из алкиловых эфиров карбоновой кислоты.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что бензилирование осуществляют в среде растворителя, выбранного из спиртов.

6. Способ по п. 4, отличающийся тем, что в качестве алкилового эфира карбоновой кислоты используют пропилацетат, бутилацетат, этиловый эфир пропионовой кислоты, бутиловый эфир пропионовой кислоты, пропиловый эфир масляной кислоты и/или метоксипропилацетат, этилацетат или их любое сочетание.

7. Способ по п. 5, отличающийся тем, что в качестве спирта используют этиловый спирт, изопропиловый спирт, н-бутиловый спирт или их любое сочетание.

8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что очистку конечного продукта осуществляют в среде растворителя, выбранного из кетонов, предпочтительно ацетона.