СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗИЛДИМЕТИЛ[3-(МИРИСТОИЛАМИНО)ПРОПИЛ]АММОНИЙ ХЛОРИДА МОНОГИДРАТА Российский патент 2023 года по МПК C07C231/02 C07C231/24 

Область техники

Изобретение относится к синтезу химического соединения, в частности к синтезу соединения бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммоний хлорида. Способ включает 2 стадии химического синтеза, а также кристаллизацию полученного соединения.

Предшествующий уровень техники

Известен фармацевтический препарат «Мирамистин» (ЛП- 008114), содержащий бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммоний хлорид. Формула данного соединения представлена ниже:

Данное соединение используется в форме моногидрата.

Применяется в качестве фармацевтической субстанции, и препараты, его содержащие, обладают бактерицидными, фунгицидными свойствами, антивирусной активностью и используются в виде местного средства.

Известны различные способы получения данного соединения.

Так, в патенте RU 2323923 (дата приоритета: 07.11.2005) описан способ производства бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммоний хлорида моногидрата. Согласно этому способу бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммоний хлорид моногидрат с молекулярной формулой С₂₆Н₄₇ClN₂O·Н₂O (БДМПАХ МГ) получают в две стадии путем образования на первой стадии промежуточного продукта, с последующим образованием на второй стадии целевого продукта, отличающийся тем, что получение 3-диметиламинопропиламида миристиновой кислоты осуществляют на первой стадии непосредственным взаимодействием миристиновой кислоты с 3-диметиламинопропиламином в среде ароматических углеводородов, а образование целевого продукта выполняется на второй стадии прямым бензилированием в спиртах или в кетонах. При этом в качестве растворителей используют ароматические углеводороды, например, о-ксилол, который является летучим токсичным растворителем, который сложно подвергать регенерации. Также для выделения целевого продукта необходимо его кипячение в токе аргона (инертного газа) и использование ацетона. Все это накладывает определенные ограничения на используемое оборудование, повышает трудоемкость и себестоимость продукта.

Также в патенте RU 2678093 раскрыт способ получения бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммоний хлорида моногидрата и фармацевтической субстанции на его основе путем взаимодействия миристиновой кислоты с 3-диметиламинопропиламином с последующим бензилированием (кватернизацией) образующегося 3-диметиламинопропиламида миристиновой кислоты, при этом исключена стадия предварительной очистки исходных реагентов: миристиновой кислоты перекристаллизацией, а 3-диметиламинопропиламина - перегонкой над металлическим натрием; обе стадии получения БДМПАХ МГ проводятся в среде ароматического углеводорода без выделения промежуточного 3-диметиламинопропиламида миристиновой кислоты; перед выделением БДМПАХ МГ в реакционную массу вводят сорбент; затем для его выделения используют алкиловый эфир карбоновой кислоты. Таким образом, в способе в качестве растворителей используются как ароматические углеводороды, например, толуол или о-ксилол, так и алкиловые эфиры карбоновых кислот, например, пропилацетат, бутилацетат и др. Также для очистки используют сорбент, например, цеолит или перлит. Все это усложняет процесс получения и очистки, повышает требования к оборудованию и персоналу.

Патент RU 2626877 описывает кристаллическую форму бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммоний хлорида моногидрата, способ получения которой заключается в том, что водный раствор мирамистина с концентрацией (0,5-10,0) мас. %, при (25-100)°C замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град./мин и подвергают сублимационной сушке. При этом образуется новая кристаллическая форма.

Все приведенные способы получения предполагают использование нескольких емкостей и несколько видов растворителей, смену растворителей, проведение стадий в различных растворителях и реакционных емкостях, очистку с помощью сорбентов. Все это повышает трудоемкость способа получения и повышает себестоимость продукта.

Описание фигур

На Фиг. 1 приведены результаты ¹H ЯМР-анализа полученного бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммоний хлорида.

На Фиг. 2 приведены результаты ¹³С ЯМР-анализа полученного бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммоний хлорида.

На Фиг. 3 приведены результаты анализа ИК-спектроскопии полученного бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммоний хлорида.

На Фиг. 4 приведены результаты анализа УФ-спектроскопии полученного бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммоний хлорида.

На Фиг. 5 приведены результаты анализа ВЭЖХ полученного бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммоний хлорида.

Описание изобретения

Настоящее изобретение предлагает способ получения бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммоний хлорида моногидрата (БДМПАХ МГ), который включает:

- взаимодействие миристиновой кислоты с 3-диметиламинопропиламином с получением N,N-диметиламинопропиламида миристиновой кислоты и его выделение кристаллизацией;

- последующее бензилирование (кватернизацию) образующегося 3-диметиламинопропиламида миристиновой кислоты с получением бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммоний хлорида моногидрата и его кристаллизацию с получением фармакопейного бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммоний хлорида моногидрата.

При этом, на первой стадии в качестве растворителей последовательно используются о-ксилол и ацетонитрил, на второй стадии также последовательно используются ацетонитрил и ацетон.

В предпочтительном варианте реализации на первой стадии соотношение ацетонитрила к о-ксилолу составляет 1: 0,28, к миристиновой кислоте 1: 0,24, к N,N-диметиламинопропиламину (ДМАПА) 1: 0,20. На второй стадии соотношение общего количества ацетонитрила к N,N-диметиламинопропиламиду миристиновой кислоты составляет 1: 0,31, к бензилхлориду 1: 0,13, к ацетону как 1: 0,07. Способ предполагает выделение образующегося на первой стадии 3-диметиламинопропиламида миристиновой кислоты одновременно с кристаллизацией реакционной массы из ацетонитрила, а также получение фармакопейного бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммоний хлорида моногидрата (БДМПАХ МГ) на второй стадии путем кристаллизации из ацетонитрила. Способ согласно изобретению предполагает использование ацетонитрила после регенерации.

Как следует из описания выше, на всех стадиях:

- взаимодействия миристиновой кислоты с 3-диметиламинопропиламином с получением N,N-диметиламинопропиламида миристиновой кислоты;

- бензилирования (кватернизации) образующегося 3-диметиламинопропиламида миристиновой кислоты с получением БДМПАХ МГ и кристаллизации его из ацетонитрила, способ предлагает использование ацетонитрила в качестве ключевого растворителя.

Также возможно проведение обеих стадий синтеза в одном и том же реакторе, в связи с тем, что используется либо один и тот же растворитель, либо же смешивающиеся растворители.

Технической задачей является получение бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммоний хлорида моногидрата (БДМПАХ МГ) с минимальными затратами. Техническим результатом изобретения является упрощение процесса получения бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммоний хлорида моногидрата (БДМПАХ МГ) без увеличения производственных потерь, снижение затрат, использование минимального количества реакционных емкостей вследствие использования минимального набора растворителей, возможности регенерации ацетонитрила, сокращение количества отходов, в т.ч. токсичных органических, а также получение продукта с высокой степенью чистоты.

Заявленный технический результат достигается тем, что выделение амида миристиновой кислоты осуществляют одновременно с его кристаллизацией из ацетонитрила. При этом не требуется создание инертной атмосферы на первой стадии, соответственно не требуется использование баллонов высокого давления и линий высокого давления для подачи инертного газа в аппарат. Кроме того, для получения и выделения БДМПАХ МГ также используют ацетонитрил, что позволяет осуществлять процесс получения и выделения в едином растворителе, который используется на первой и второй стадиях, что делает его универсальным и упрощает его регенерацию. Также исключено применение сорбента на конечном этапе при отсутствии стадии предварительной очистки исходных реагентов. Таким образом, согласно изобретению последовательное использование в качестве растворителей о-ксилола и ацетонитрила на первой стадии, ацетонитрила и ацетона на второй стадии приводит к упрощению процесса, снижению производственных затрат, а также к тому, что получение и выделение можно проводить в одном и том же аппарате.

Примеры

Пример 1

Получение бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммоний хлорида.

На первой стадии получали N,N-диметиламинопропиламид миристиновой кислоты (ДМААМ). Для этого в мерник объемом 50 л с помощью вакуума забирали 30 л о-ксилола и сливали его в аппарат объемом 100 л, снабженный обратным холодильником с делителем фаз, якорной мешалкой и масляной баней. После этого в него загружали 25 кг миристиновой кислоты, включали мешалку, нагревали до 50-55°С и перемешивали до полного растворения миристиновой кислоты. В мерник объемом 30 л с помощью вакуума забирали 20,5 л N,N-диметиламинопропиламин (ДМАПА) и сливали 17 л в аппарат с реакционной смесью. После этого нагревали реакционную смесь до температуры кипения (140-145^оС) и в течение 8-10 ч отгоняли азеотропную смесь, содержащую воду, о-ксилол и ДМАПА в делитель фаз. После этого в реакционную смесь из мерника сливали оставшиеся 3,5 л ДМАПА и продолжали отгонку азеотропной смеси в течение 6-8 ч. После этого реакционную смесь охлаждали до 80^оС. Верхний слой из делителя фаз возвращали в реакционную смесь, нижний слой сливали в канистру и утилизировали. Далее в аппарат объемом 200 л из мерника объемом 150 л сливали 100 л ацетонитрила, предварительно загруженного в него с помощью вакуума, и включали перемешивание. После этого сливали в него реакционную массу, предварительно охлажденную до температуры не выше 80^оС.

Реакционную массу охлаждали и выдерживали при температуре от 5 до 10^оС в течение 5 ч. Выпавший кристаллический осадок отфильтровывали и промывали 5 л предварительно охлажденного до 5^оС ацетонитрила. Отфильтрованный и промытый ДМААМ сушили в вакуумном сушильном шкафу не менее 24 ч при пониженном давлении на поддонах, выстланных полиэтиленовой пленкой при температуре от 15^оС до 25^оС до значения показателя «потеря в массе при высушивании» не более 1 %. В результате получают 33.0-33.3 кг ДМААМ, выход составил 97-98 %.

На второй стадии проводили непосредственное получение целевого продукта. В мерник объемом 100 л с помощью вакуума загружали 60 л ацетонитрила и сливали его в аппарат объемом 200 л, снабженный обратным холодильником, рамной мешалкой и рубашкой. Далее в него загружали 25 кг ДМААМ. Включали мешалку, нагревали до 40-45°С и перемешивали до полного растворения ДМААМ, после чего дозировали в течение 25-30 мин 10,0 кг бензилхлорида. Нагревали реакционную массу до температуры от 55°С до 60 С в течение 4 ч. Затем охлаждали реакционную массу до 10^оС подачей холодной воды в рубашку аппарата, выдерживали при данной температуре в течение 1 ч, после чего сливали реакционную массу и отфильтровывали. Отфильтрованный осадок промывали 10 л предварительно охлажденного ацетонитрила. Далее в аппарат емкостью 200 л заливали 70 л ацетонитрила, включали мешалку и загружали отфильтрованный бензилдиметил [3-(миристоиламино) пропил] аммоний хлорид моногидрат (БМПАХ МГ), нагревали реакционную массу до температуры 60-75^оС. После полного растворения содержимое аппарата выдерживали при данной температуре 30 мин и затем охлаждали до 10^оС, выдерживали при этой температуре 5 ч, при этом выпадал белый осадок.

По окончании времени выдержки реакционную смесь сливали на фильтровальную воронку и отфильтровывали. Отфильтрованный осадок на фильтре промывали 10 л ацетонитрила, предварительно охлажденного до 5^оС, подсушивали под вакуумом в течение 1 ч, промывали 10 л холодного ацетона с температурой от 5^оС до 10^оС и отправляли на сушку.

Сушку продукта проводили в вакуумном сушильном шкафу не менее 24 ч при пониженном давлении на поддонах, выстланных полиэтиленовой пленкой при температуре от 15^оС до 25^оС до значения показателя «Вода» от 4,0 до 5,0 %. В результате получали 33,9-34,6 кг целевого продукта, выход составил 93-95%.

Пример 2

Получение БПМАХ МГ

Получали БПМАХ МГ как описано в Примере 1 с тем различием, что на первой стадии (получение ДМААМ) реакционную массу после слива выдерживали при температуре 15-20^оC в течение 5 ч. В результате получают 25-28 кг ДМААМ, выход составил 74-82 %.

Пример 3

Получение БПМАХ МГ

Получали БПМАХ МГ как описано в Примере 1, с тем различием, что на второй стадии (получение целевого продукта) нагрев реакционной массы после дозировки бензилхлорида производили от 50 до 55^оС в течение 4 ч. Реакционную массу охлаждали до 15^оС. В результате получали 25,0-28,5 кг целевого продукта, выход составит 68-78 %.

Пример 4

Получение БМПАХ МГ

Получали БМПАХ МГ как описано в Примере 1, с тем различием, что:

а) на первой стадии полученный ДМААМ промывали на фильтровальной воронке 15 л ацетонитрила с температурой 15^оС. Получали 26-30 кг ДМААМ (с выходом 76-88 %);

б) на второй стадии (получение целевого продукта) полученный БМПАХ МГ промывали на фильтровальной воронке 15 л ацетонитрила с температурой 15^оС. Получали 29,0-31,2 кг целевого продукта, выход составил 79-85 %.

Пример 5

Полученный БМПАХ МГ в Примере 1 проанализировали различными методами.

Спектры ¹Н-ЯМР были получены с помощью оборудования Bruker АС-400 400 МГц. Образец был приготовлен путем растворения 5 мг БМПАХ МГ в 0,5 мл DMSO-d₆.

Полученные данные представлены на Фиг. 1 и 2.

Расшифровка ¹H ЯМР-спектра

δ, ppm Протоны Мультиплетность Отнесения сигналов 0,83 3 триплет Протоны метильной группы 1,22 20 мультиплет Метиленовые протоны алифатической цепи 1,45 2 мультиплет Метиленовые протоны алифатической цепи 1,95 2 мультиплет Метиленовые протоны алифатической цепи 2,07 2 мультиплет Метиленовые протоны алифатической цепи 3,01 6 синглет Протоны метильных групп при четвертичном атоме азота 3,11 2 мультиплет Метиленовые протоны алифатической цепи 3,45 2 мультиплет Метиленовые протоны алифатической цепи 4,65 2 синглет Метиленовые протоны при ароматическом кольце 7,48-7,61 5 мультиплет Протоны ароматического кольца 8,35 1 уширенный синглет Протон амидной группы

Спектры ¹³С-ЯМР были записаны на приборе Bruker АС-400 100 МГц. Образец был приготовлен путем растворения 20 мг БМПАХ МГ в 0,5 мл DMSO-d₆.

Расшифровка ¹³C-ЯМР-спектра

δ (ppm) Отнесения сигналов 14,38 Углерод метильной группы 22,19; 22,74; 25,33; 28,83; 28,87; 28,99; 29,17; 31,40; 35,47 Углероды метиленовых групп алифатической цепи 49,26 Углероды метильных групп при четвертичном атоме азота 61,36 Углерод метиленовой группы при атоме азота 65,92 Углерод метиленовой группы при атоме азота 128,28; 128,85; 130,20 Углероды ароматического цикла 172,89 Углерод карбоксильной группы

Также был проведен анализ ИК и УФ-спектроскопией.

ИК-спектр поглощения БМПАХ МГ был снят на инфракрасном Фурье-спектрометре ФСМ-1201 (таблетки с КBr 0,9 мг субстанции в 190 мг калия бромида), в области от 4000 до 400 см^-1. Записанный спектр соответствовал структуре БМПАХ МГ.

Полученный ИК-спектр представлен на Фиг. 3.

Расшифровка ИК-спектра

Волновое число (см^-1) Отнесение полос к функциональным группам 3470,3420,3290 Валентные колебания амидной группы в свободной и ассоциированной форме 2950 Валентные колебания –CH₃ группы 2920,2850 Симметричные и асимметричные валентные колебания –CH₂- групп 1660 Валентные колебания С=О в амиде 1530 Колебания углеродного скелета в ароматическом кольце 1460 Ножничные колебания –CH₂- групп 720,740 Деформационные колебания в ароматическом кольце Группа R₄N⁺ не имеет характеристических полос

Ультрафиолетовый спектр раствора БМПАХ МГ был получен на спектрофотометре СФ-2000 в области от 200 до 350 нм, в 0,06 % водном растворе субстанции в области от 220 до 280 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм. Спектр проявляет максимумы поглощения при длинах волн 257 плюс-минус 2нм, 262 плюс-минус 2 нм, и 268 плюс-минус 2 нм; минимумы поглощения на 259 плюс-минус 2 нм и 266 плюс-минус 2 нм, и плечо при длинах волн от 252 плюс-минус 2нм до 254 плюс-минус 2 нм.

Полученный спектр представлен на Фиг. 4.

Кроме того, была проведен анализ методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Условия хроматографирования следующие: жидкостный хроматограф Shimadzu Prominance LC-2030C, колонка Zorbax SB-CN, размером 150 х 4,6 мм, заполненная силикагелем с цианосилильным покрытием с размером частиц 5 мкм (производитель Agilent Technologies), скорость потока 1,5 мл/мин, температура колонки 40 ^оС, детектирование спектрофотометрическое, при длине волны 205 нм. Подвижная фаза: 550 мл буферного раствора (12,22 г натрия перхлората растворяют в 1000 мл воды деионизированной, доводят pH полученного раствора фосфорной кислотой концентрированной до pH 2,5 ± 0,1 и перемешивают) смешивают с 450 мл ацетонитрила, фильтруют и дегазируют любым известным способом. Растворитель: к 1000 мл ацетонитрила прибавляют 1 мл трифторуксусной кислоты, перемешивают и дегазируют любым известным способом. Испытуемый раствор: 25 мг субстанции помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, доводят объем раствора растворителем до метки и аккуратно перемешивают, не допуская образования пены. Объем пробы 10 мкл.

Результаты представлены на Фиг. 5.

Расшифровка ВЭЖХ-хроматограммы

Пик No. Вр. удерж. Площадь Имя Площадь% 1 3,275 685   0,004 2 3,924 5339 0,03 3 4,699 17728687 БМПАХ МГ 99,912 4 6,157 1457   0,008 5 6,942 1452   0,008 6 8,086 6681   0,038 Общий   17744302   100

Температуру плавления определяли на приборе Buchi Melting Point B-545 по методу определения температуры плавления для фармсубстанций по Госудпарственной Фармакопее Российской Федерации. Температура плавления составила 54^оС.

Как следует из результатов анализов, полученное соединение соответствует БПМАХ МГ.

Изобретение относится к способу получения бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммоний хлорида моногидрата (БДМПАХ МГ). Способ включает две стадии. На первой стадии осуществляют взаимодействие миристиновой кислоты с 3-диметиламинопропиламином с получением N,N-диметиламинопропиламида миристиновой кислоты в о-ксилоле, при этом N,N-диметиламинопропиламид миристиновой кислоты выделяют при одновременной его кристаллизации из ацетонитрила. На второй стадии осуществляют последующее бензилирование (кватернизацию) образующегося 3-диметиламинопропиламида миристиновой кислоты бензилхлоридом с получением бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммоний хлорида моногидрата в ацетонитриле и его кристаллизацию с получением фармакопейного бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммоний хлорида моногидрата. Предлагаемый способ позволяет упростить синтез бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммоний хлорида моногидрата и получить его с высокой степенью чистоты. 1 з.п. ф-лы, 5 ил., 5 пр.

1. Способ получения бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммоний хлорида моногидрата (БДМПАХ МГ), включающий:

- взаимодействие миристиновой кислоты с 3-диметиламинопропиламином с получением N,N-диметиламинопропиламида миристиновой кислоты в о-ксилоле, при этом N,N-диметиламинопропиламид миристиновой кислоты выделяют при одновременной его кристаллизации из ацетонитрила;

- последующее бензилирование (кватернизацию) образующегося 3-диметиламинопропиламида миристиновой кислоты бензилхлоридом с получением бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммоний хлорида моногидрата в ацетонитриле и его кристаллизацию с получением фармакопейного бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммоний хлорида моногидрата.

2. Способ по п. 1, в котором используемый в качестве растворителя ацетонитрил представляет собой ацетонитрил после регенерации.