СПОСОБ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ ОПУХОЛЕВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Российский патент 2018 года по МПК A61B18/02 A61K31/282 A61P35/00 A61M5/32 

Изобретение относится к области медицины, в частности к криохирургии, и может быть использовано преимущественно при лечении злокачественных новообразований, обеспечивая эффективное разрушение структуры опухоли, а также подавление роста клеток в резидуальной опухоли.

Традиционно для лечения больных, страдающих опухолевыми заболеваниями, применяют хирургические методы путем удаления новообразования. Проведение открытых хирургических операций характеризуется высокой степенью травматичности, что обуславливает длительный период реабилитации пациентов, при этом в ряде случаев требуется проведение дополнительных пластических восстановительных операций. Нанесение больному операционной травмы негативно сказывается на его состоянии, а при необходимости паллиативных операций существенно утяжеляет течение заболевания.

Хирургическое вмешательство сочетают с последующим медикаментозным лечением цитотоксическими препаратами с целью подавления оставшихся опухолевых клеток и снижения вероятности рецидива заболевания в будущем. Применяется внутрисосудистое введение цитотоксических препаратов, воздействующих не только на очаг поражения, но и на все системы организма пациента, при этом острое и хроническое кардиотоксическое действие химиопрепаратов может представлять для ослабленных пациентов не меньшую опасность, чем основное заболевание.

С целью уменьшения общетоксического действия и усиления локального эффекта применяют локальное введение химиотерапевтических препаратов в опухоль. Такие способы известны, например, по патентам №№ RU 2195183 С2 [«Способ регионарной химиотерапии», МПК А61В 17/00, дата публикации 27.12.2002], RU 2138204 С1 [«Способ химиоэмболизации при первичных злокачественных и метастатических опухолях», МПК А61В 17/00, дата публикации 27.09.1999]. Однако подобные способы лечения оказываются недостаточно эффективными по причине того, что препарат, хотя и обеспечивает результативное воздействие в начальный короткий период времени, но достаточно быстро резорбируется в общий кровоток, вследствие чего его локальное действие прекращается и проявляются общетоксические эффекты.

Другой путь локализации химиотерапевтического лечения, который продолжает активно разрабатываться в последние годы, включает выполнение локальной перфузии зоны опухолевого роста. Такие методы известны, например, по патентам №№ RU 2432123 С2 [«Способ селективной изолированной легочной перфузии цитостатиков верхней доли левого или верхней и средней доли правого легкого при метастатическом поражении и устройство для его осуществления», МПК А61В 17/00, дата публикации 27.10.2011], RU 2406451 С2 [«Способ интраоперационной внутриполостной гипертермической химиотерапии при распространенных злокачественных новообразованиях органов брюшной полости и полости таза человека», МПК А61В 17/00, дата публикации 20.12.2010], RU 2338545 С1 [«Способ неоадъювантной химиотерапии рака молочной железы», МПК А61К 35/16, дата публикации 20.11.2008]. Однако данные способы лечения сопряжены, в частности, с неизбежным выполнением открытого хирургического доступа к магистральным сосудам или полостям тела и характеризуются высокой степенью травматичности и, следовательно, увеличением продолжительности восстановительного послеоперационного периода пациента.

В настоящее время при лечении опухолевых заболеваний все более востребованными становятся криохирургические медицинские технологии, характеризующиеся малой травматичностью.

При криодеструкции осуществляется локальное воздействие на биологические ткани сверхнизкими температурами в области очага поражения. При этом происходит дегидратация с резким повышением концентрации электролитов, разрывы клеточных мембран, денатурация фосфолипидов в клеточных мембранах, прекращение кровообращения в зоне замораживания, ведущее к развитию ишемического некроза, что приводит к необратимой деструкции живых клеток. [Большая Медицинская Энциклопедия (БМЭ), под ред. Петровского Б.В., 3-е издание, том 12; адрес интернет-страницы: http://бмэ.орг/index.php/КРИОХИРУРГИЯ]. Некротизированные ткани впоследствии выводятся из организма пациента естественным способом. В качестве хладагента обычно используют жидкий азот, температура кипения которого составляет -196°С. Криодеструкция в настоящее время может осуществляться с помощью малоинвазивных криохирургических инструментов, что особенно важно в случае труднодоступной локализации опухоли. Формирование ледяного фронта, в том числе сложной конфигурации, производится одним или несколькими криозондами, входящими в состав криохирургической системы. Длина иглы криозонда обычно составляет до 20 см, диаметр иглы - от 1 до 10 мм. Особенно актуально применение малоинвазивных криозондов с диаметром иглы менее 2 мм.

Криогенная аблация характеризуется иммунобиологическим эффектом. После экстремального холодового воздействия и криодеструкции злокачественные клетки на фоне апоптоза сохраняют свою антигенную структуру и в процессе последующего аутолиза опухоли поступают в организм пациента. При этом иммунная система пациента способна идентифицировать аномальные антигены и сформировать ответ в виде синтеза опухоль-ассоциированных антител, что в свою очередь может приводить к регрессу заболевания. [Прохоров Г.Г., Рогачев М.В. Малоинвазивные криогенные технологии в лечении опухолей мягких тканей: учебно-методическое пособие для обучающихся в системе высшего и дополнительного профессионального образования. - СПб.: НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, 2016, с. 9] Известное иммуностимулирующее противоопухолевое воздействие подвергнутой криодеструкции опухолевой ткани находит все более широкое применение в онкологической практике. Девитализированную опухоль частично или полностью оставляют в организме пациента с целью стимуляции противоопухолевого иммунитета, что обеспечивает снижение риска рецидивов и повышение эффективности лечения [патент №RU 2447857 С2 «Способ лечения новообразований», МПК А61В 18/02, А61В 17/00, дата публикации 20.05.2011]. Также известны методы противоопухолевой криовакцинации, когда при удалении разрушенной холодом опухолевой ткани часть материала сохраняют (с помощью глубокого замораживания) для последующей имплантации в организм пациента в послеоперационный период [д.м.н. Коченов В.И. Криологическая профилактическая онкология. - Нижний Новгород, 2003, с. 75-76].

При деструктивном холодовом воздействии, выполняемом достаточно часто в режиме паллиативной циторедуктивной криоаблации, не все злокачественные клетки погибают, часть из них остается жизнеспособной, что приводит к росту резидуальной (остаточной) опухоли и рецидиву заболевания.

Актуальной задачей исследовательской и практической деятельности в области онкологии является разработка малоинвазивных методов лечения, направленных на повышение эффективности лечения: снижение риска рецидивов заболевания (увеличение продолжительности безрецидивного периода, стабилизацию либо регресс заболевания), достижение стабилизации состояния пациента и улучшение качества жизни пациента, что особенно важно в случае диагностирования злокачественных опухолей, представляющих одну из самых серьезных угроз жизни человека.

Известно широкое применение способов лечения опухолей, включающих замораживание объема опухолевой ткани и последующее хирургическое удаление злокачественного новообразования.

Известны, например:

способ удаления опухоли молочной железы [патент №RU 2394521 С1 «Способ малоинвазивного удаления опухолевых заболеваний молочной железы и устройство для его осуществления», МПК А61В 18/02, дата публикации 20.07.2010], включающий замораживание всего объема опухолевой ткани криоаппликатором до температуры -120°С до полной фиксации (выполняемое после рассечения тканей для обеспечения доступа к очагу патологии) и удаление с помощью трубчатой бранши замороженного злокачественного новообразования;

способ лечения рака молочной железы [патент №UA 77285 С2 «Способ лечения рака молочной железы», МПК А61В 8/08, А61В 17/00, А61В 18/02, дата публикации 15.11.2006], включающий криодеструкцию, проводимую одним циклом при температуре от -150°С до -190°С в течение 10 мин, и хирургическое удаление опухоли;

способ биопсии опухолевой ткани, в частности, опухоли молочной железы, который может также применяться и для криодеструкции очага поражения с его последующим хирургическим удалением [патентная заявка №US 2011066075 A1 «Device for Biopsy of Tumors», МПК A61B 10/00, A61B 18/02, дата публикации 17.03.2011], включающий фиксацию опухоли путем замораживания с помощью криозонда и последующее удаление ткани опухоли при помощи канюли.

В известных способах лечения (№№RU 2394521 C1, UA 77285 С2, US 2011066075 A1) этап замораживания выполняется с целью обеспечения фиксации опухоли для ее последующего хирургического удаления и не предусматривает запуска механизма иммуностимулирующего противоопухолевого эффекта, так как осуществляется полное удаление девитализированной пораженной ткани. Также следует отметить, что хирургическое удаление опухоли (особенно - при открытой операции) характеризуется высокой степенью травматичности и требует длительного восстановительного послеоперационного периода пациента (№№RU 2394521 C1, UA 77285 С2). Кроме того, извлечение очага поражения с помощью канюли или бранши (№№US 2011066075 A1, RU 2394521 C1) ограничивает область применения - данные способы применимы только для удаления опухолей малого размера.

Известен способ лечения рака молочной железы [патент №UA 12183 U «Способ лечения рака молочной железы», МПК А61В 17/00, А61K 35/55, дата публикации 15.01.2006], заключающийся в том, что опухоль замораживают при температуре от -120°С до -185°С. Замороженную опухоль удаляют хирургически, после чего готовят из нее криоаутовакцину. Через 7-14 дней после операции проводят курс вакцинации, состоящий из трехкратного введения криоаутовакцины с интервалом 7 дней. Последующие курсы вакцинации проводят по окончании первого через один месяц, а затем через шесть месяцев. Вакцину вводят подкожно в область передней поверхности предплечья в 5 точек. Введение препарата обеспечивает иммуностимулирующее противоопухолевое воздействие. Указано, что данный способ рекомендуют для лечения как злокачественных, так и доброкачественных опухолей.

Однако данному способу присуща высокая травматичность лечения вследствие этапа хирургического удаления полного объема очага поражения. Следует также отметить, что при подкожном введении противоопухолевой аутовакцины возможны тяжелые аллергические реакции на компоненты консервации препарата.

Известно применение иммуностимулирующего эффекта криодеструкции в способе лечения поверхностных новообразований, преимущественно кожи и слизистых оболочек [патент №RU 2447857 С2 «Способ лечения новообразований», МПК А61В 18/02, А61В 17/00, дата публикации 20.04.2012]. Способ включает проведение криодеструкции не менее чем двукратным замораживанием-оттаиванием с адгезией при температуре рабочей части инструмента ниже -182°С, а также проведение морфологического исследования части тканей новообразования через 6-12 часов после криодеструкции. Разрушенная холодом часть новообразования остается в организме пациента на протяжении всего периода ее отторжения в качестве чужеродного нативного субстрата, что обеспечивает общий иммуностимулирующий противоопухолевый эффект, а значит, и повышение качества лечения новообразований.

Однако данный способ имеет ограниченную область применения: только для лечения поверхностных очагов поражения. Кроме того, во время криодеструкции опухолей сложной конфигурации возможна девитализация неполного объема опухоли, что снижает эффективность лечения и может стать причиной рецидива заболевания.

Известен способ криохирургического лечения опухолей молочной железы, а также других органов [патентная заявка №US 2003181896 A1 «Apparatus and method for cryosurgical treatment of tumors of the breast», МПК A61B 18/02, A61B 10/02, A61B 17/00, дата публикации 25.09.2003], который может быть использован для удаления доброкачественной опухоли или небольшой злокачественной опухоли, для чего применяется интродуктор, обеспечивающий биопсию и криоаблацию ткани опухоли. В случае крупной злокачественной опухоли известный способ может быть использован для уменьшения объема опухоли с целью упрощения последующего хирургического удаления.

При лечении опухоли с помощью криозонда выполняют криофиксацию опухоли, затем (при температуре криоаблации) охлаждение пораженных тканей, при этом происходит разрушение клеточных структур опухолевой ткани, которая впоследствии самостоятельно выводится организмом, что способствует стимуляции противоопухолевого иммунитета. Объем опухоли уменьшается. Оставшуюся часть опухоли на следующем этапе лечения удаляют хирургически, что является травматичной процедурой и требует длительной реабилитации пациента. А без этапа открытой хирургической операции известный способ может быть использован только в случае опухоли небольшого размера, не превышающего диаметр интродуктора.

Известен способ криоаблации фиброаденомы [патент №US 6789545 В2 «Method and system for cryoablating fibroadenomas», МПК A61B 18/02, A61B 17/00, дата публикации 14.09.2004]. Способ включает криохирургическое воздействие с помощью криозонда на очаг поражения (фиброаденому молочной железы) двумя циклами, каждый из которых включает период замораживания на высоком уровне мощности, обеспечивающим температуру криозонда -150°С, и последующий период замораживания на низком уровне мощности, при котором обеспечивается температура криозонда -45°С. Между циклами замораживания выполняют полное оттаивание криозонда. Режимы замораживания и оттаивания определяются эмпирически в зависимости от размера опухоли. В результате происходит формирование области замораживания (или, как еще называют - «ледяного шара») вокруг фиброаденомы. Затем в результате естественных процессов происходит резорбция (рассасывание) аблированной ткани. Известный способ является малоинвазивной криохирургической процедурой, которая при этом обеспечивает иммуностимулирующее противоопухолевое воздействие девитализированной ткани на организм пациента.

Следует отметить, что в данном способе не предусмотрен контроль температуры на границе опухоли, а охлаждение рабочего участка криозонда до указанного уровня температур может не обеспечить необходимого замораживания полного объема опухоли, в результате чего криовоздействию будет подвергнута не вся зона очага поражения, что в случае имеющего место злокачественного перерождения, возможного при фиброаденоме, приведет к росту резидуальной опухоли и увеличит риск рецидива заболевания. Также необходимо отметить, что режим работы криозонда под высоким давлением (в режиме высокой мощности) представляет повышенную опасность для пациента и персонала.

В качестве технического решения (прототипа), наиболее близкого по совокупности существенных признаков к заявляемому изобретению, предлагается способ лечения опухолевых заболеваний, известный по патенту №US 7976538 В2 [«Fast fibroadenoma treatment system and method», МПК A61B 18/02, дата публикации 12.07.2011]. Способ предназначен для лечения фиброаденомы, а также иных доброкачественных или злокачественных опухолевых заболеваний молочной железы или других органов.

Известный способ включает введение криозонда в область опухоли, который в процессе своей работы создает область замораживания, имеющую продолговатую форму - в виде эллипса или вытянутого сфероида, соответствующую типичной форме фиброаденомы. При этом границы области замораживания совпадают с границами опухоли.

После введения криозонда в опухоль осуществляют ее двухцикловую криодеструкцию: выполняют охлаждение опухоли до температуры -20°С на границе опухоли (или, как еще называют, до изотермы -20°С, представляющей собой границу области замораживания и по существу совпадающей с наружным краем опухоли), после чего без существенной задержки выполняют отогрев криозонда, обеспечивающий нагрев ледяного шара до изотермы 0°С без размораживания его объема. Затем выполняют повторное замораживание опухоли до температуры изотермы -20°С и снова производят (без существенной задержки) отогрев криозонда, после чего извлекают криозонд из зоны криовоздействия.

Время, необходимое для достижения указанного уровня температуры в течение первого и второго периода замораживания (до изотермы -20°С), а также время, необходимое для нагрева до изотермы 0°С, определяется эмпирически. В известном способе время первого и второго периодов замораживания устанавливают одинаковым.

Известный способ лечения является малоинвазивной криохирургической процедурой, не приводит к серьезному травмированию здоровых тканей, при этом девитализированные ткани не удаляются хирургически, а остаются в теле пациента. В результате естественных процессов организма происходит резорбция тканей опухоли. Данный механизм, как известно, направлен на иммуностимулирующее противоопухолевое воздействие на организм пациента. Таким образом, в известном способе лечения обеспечивается сочетание комплексного воздействия криодеструкции опухолевых тканей и криоиммунологического эффекта.

Однако необходимо обратить внимание на следующие факторы.

В известном способе при использовании одного криозонда осуществляется формирование области замораживания продолговатой формы, что соответствует типичной форме фиброаденомы. Однако в случае сложной, неправильной конфигурации объема опухоли, не соответствующей указанной форме, часть очага патологии окажется вне зоны криовоздействия и не будет подвергнута криодеструкции. Базовой формой крионекроза является округлый овальный контур вследствие того, что температурные поля вокруг рабочего участка криозонда распространяются по термофизическим принципам - радиально, формируя эллипсовидную область замораживания [Прохоров Г.Г., Раджабова З.А., Рогачев М.В. Аппликационная криодеструкция опухолей кожи: учебно-методическое пособие для обучающихся в системе высшего и дополнительного профессионального образования. - СПб.: НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, 2016, с. 9]. Для полного охвата объема опухоли сложной формы потребуется замораживание значительной избыточной области, включающей здоровые ткани, что приведет к негативным последствиям - увеличению объема деструкции здоровых тканей.

Известны данные результатов исследований, согласно которым охлаждение опухолевой ткани на ее границе до температуры -20°С не приводит к гибели основной части злокачественных клеток: девитализированными оказываются не более 17% [Granov A.M., Prokhorov G.G., Pinaev G.P. Temperature measuring and evaluation of tumor cell viability in different zones of an ice ball. Practical application of in vitro experimental results. In book: Basics of cryosurgery. Springer Wien New York, 2001, P. 19], вследствие чего применение известного способа не может обеспечить эффективную криодеструкцию злокачественных клеток.

Кроме того, известный способ не предусматривает экспозиции достигнутого уровня температуры, а также полного оттаивания ледяного шара между двумя циклами криодеструкции, что снижает эффективность криодеструктивного воздействия на опухолевые клетки, так как известно, что удержание оледенения в постоянном объеме обеспечивает интенсивный рост количества поврежденных клеток, а процесс оттаивания сопровождается нарастанием механических разрушений клеточных и макроанатомических структур опухолевых тканей [Прохоров Г.Г., Раджабова З.А., Рогачев М.В. Аппликационная криодеструкция опухолей кожи: учебно-методическое пособие для обучающихся в системе высшего и дополнительного профессионального образования. - СПб.: НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, 2016, с. 13-14]. Указанные обстоятельства обуславливают неполное разрушение структуры опухоли, приводящее к возрастанию риска рецидива заболевания, что представляет особую опасность в случае злокачественного новообразования.

Указанные выше факторы, как в своей совокупности, так и каждый в отдельности, обуславливают повышение риска рецидива заболевания вследствие недостаточно эффективной девитализации опухоли, а именно, неполного разрушения структуры опухолевой ткани при криодеструкции, что снижает эффективность лечения в целом.

Результатом, на достижение которого направлено заявляемое изобретение, является снижение риска рецидива заболевания при патологических (злокачественных) новообразованиях путем повышения эффективности девитализации опухоли в результате более полного разрушения структуры опухоли при криодеструкции и эффективного подавления роста клеток в резидуальной (остаточной) опухоли.

Снижение риска рецидива заболевания позволит обеспечить стабилизацию состояния и улучшение качества жизни пациента, а следовательно, и повышение эффективности лечения в целом.

Для достижения указанного выше технического результата предлагается способ лечения опухолевых заболеваний, при котором в опухоль вводят по меньшей мере один криозонд и выполняют двухцикловую криодеструкцию опухоли. Каждый из двух циклов криодеструкции включает охлаждение опухоли до температуры в интервале от -35°С до -55°С (то есть до температуры (-45°С)±(10°С)) на границе опухоли, последующее обеспечение экспозиции указанной температуры в течение 4-6 минут (то есть сохранение области замораживания в достигнутых при охлаждении до указанного уровня температуры границах), затем - прекращение охлаждения криозонда до полного оттаивания области замораживания. После выполнения второго цикла криодеструкции криозонд извлекают из опухоли. Через 48-72 часа после выполнения двухцикловой криодеструкции опухоли в очаг крионекроза опухоли вводят цитотоксический препарат прямого действия.

В заявляемом способе лечения опухоли, также как и в способе лечения, выбранном в качестве прототипа, для локального охлаждения очага поражения применяется малоинвазивный криохирургический инструмент криозонд, с помощью которого выполняют двухцикловую криодеструкцию опухоли, при этом каждый цикл включает охлаждение опухоли до заданного уровня температуры на границе опухоли с последующим отогревом области замораживания, после чего криозонд извлекают из зоны криовоздействия.

При этом, согласно заявляемому изобретению, в отличие от прототипа, охлаждение опухоли в каждом цикле криодеструкции до температуры в интервале от -35°С до -55°С на границе опухоли с обеспечением экспозиции указанной температуры в течение 4-6 минут и последующее выполнение полного оттаивания области замораживания, а также введение цитотоксического препарата прямого действия в очаг крионекроза опухоли в интервал времени от 48 до 72 часов после выполнения двухцикловой криодеструкции обеспечивает более эффективное разрушение структуры опухоли при криодеструкции (за счет охлаждения до указанного уровня температуры на границе опухоли и обеспечения экспозиции и полного оттаивания области замораживания в указанных параметрах), а также эффективное подавление роста злокачественных клеток в резидуальной опухоли (за счет введения в очаг крионекроза цитотоксического препарата в указанных режимах). Кроме того, возможность использования нескольких криозондов в случае сложной конфигурации опухоли, отличной от продолговатой формы, позволяет сформировать область замораживания, которая полностью охватывает опухоль в соответствии с ее границами и не затрагивает при этом избыточную область здоровой ткани, что позволяет обеспечить криодеструкцию всего объема опухоли и исключить необоснованное разрушение здоровых тканей. Указанные факторы обеспечивают более эффективную девитализацию опухоли, а следовательно, позволяют снизить риск рецидива заболевания, обеспечить стабилизацию состояния и улучшение качества жизни пациента.

В состав современных криотерапевтических систем может входить несколько криозондов, использование которых позволяет без излишнего повреждения здоровых тканей сформировать ледяной фронт практически любой конфигурации, в том числе и в случае труднодоступной локализации опухоли. Например, в состав Системы медицинской криотерапевтической МКС (производства РФ) входит 3 криозонда, в состав системы LCS-3000 (США) - 5 криозондов, в состав системы ERBE-6 (Германия) - 6 криозондов. Математический анализ процессов криодеструкции позволяет смоделировать множество вариантов формирования ледяного фронта при различном расположении криозондов [А.И. Жмакин. Физические основы криобиологии. - СПб.: Наука, 2008].

Применение двухциклового режима при осуществлении криодеструкции опухоли получило широкое распространение в криохирургической практике, так как установлено, что повторные циклы повышают интенсивность деструктивного воздействия холода на клетки, особенно на более резистентные к холоду опухолевые клетки, и повторение криовоздействия обеспечивает более глубокое подавление жизнеспособности патологических клеток.

Охлаждение опухоли, не достигающее изотермы -35°С на ее границе, оказывается недостаточно эффективным для девитализации злокачественных клеток, так как по данным исследований такое замораживание вызывает гибель незначительного количества злокачественных клеток. После достижения температуры -35°С на границе опухоли имеет место резкое увеличение (скачок) количества девитализированных злокачественных клеток (более 60%). Усиление охлаждения на границе опухоли до -55°С приводит к гибели до 80% злокачественных клеток, а дальнейшее охлаждение свыше -55°С уже не дает значимого прироста доли разрушенных патологических клеток, но при этом требуется значительно более мощное по своей хладопроизводительности криооборудование. Таким образом, в интервале температур от -35°С до -55°С на границе опухоли происходит разрушение 60-80% злокачественных опухолевых клеток [Granov A.M., Prokhorov G.G., Pinaev G.P. Temperature measuring and evaluation of tumor cell viability in different zones of an ice ball. Practical application of in vitro experimental results. In book: Basics of cryosurgery. Springer Wien New York, 2001, P. 18-19].

После выполнения замораживания опухоли снижают интенсивность криовоздействия, обеспечивая экспозицию достигнутой температуры. Результаты исследований показали, что процент поврежденных клеток при удержании температуры на уровне деструктивных величин интенсивно возрастает по мере удлинения экспозиции в течение первых пяти минут, при дальнейшем увеличении экспозиции наблюдается незначительный прирост процента поврежденных клеток, и экспозиция более десяти минут уже фактически не сказывается на конечном результате. Основываясь на анализе результатов проведенных исследований (с учетом факторов процента девитализированных клеток и увеличения продолжительности операции) экспозиция в течение 4-6 минут определена как оптимальная.

При полном оттаивании (до температуры выше 0°С) области замораживания, выполняемом после охлаждения опухоли, как было отмечено ранее, нарастают механические повреждения клеточных и макроанатомических структур опухолевых тканей в результате возникающего градиента температур и одновременного ускорения процессов рекристаллизации, что обеспечивает усиление деструктивного эффекта.

Таким образом, выполнение двухцикловой криодеструкции, согласно заявляемому способу лечения, в указанных выше режимах: охлаждение до температуры в интервале от -35°С до -55°С на границе опухоли с последующим обеспечением экспозиции указанной температуры в течение 4-6 минут и полное оттаивание области замораживания, является сочетанием факторов, которое позволяет обеспечить более полное разрушение структуры опухоли при криодеструкции.

Однако после криодеструкции всегда остается некоторая часть жизнеспособных патологических клеток [Granov A.M., Prokhorov G.G., Pinaev G.P. Temperature measuring and evaluation of tumor cell viability in different zones of an ice ball. Practical application of in vitro experimental results. In book: Basics of cryosurgery. Springer Wien New York, 2001, P. 18], которые могут явиться причиной роста остаточной опухоли, а в дальнейшем - рецидива заболевания.

Введение в опухолевую ткань, подвергнутую криодеструкции, цитотоксического препарата прямого действия оказывает непосредственное токсическое воздействие на патологические клетки.

Результатами экспериментально-морфологических исследований подтверждено, что в пределах очага крионекроза (то есть в области необратимых криогенных повреждений) капилляры, мелкие артерии и вены некротизируются полностью [Большая Медицинская Энциклопедия (БМЭ), под ред. Петровского Б.В., 3-е издание, том 12; адрес интернет-страницы: http://бмэ.орг/index.php/КРИОХИРУРГИЯ]. Таким образом, в очаге крионекроза кровообращение отсутствует. Данный факт позволяет сделать заключение о том, что при введении препарата в очаг крионекроза препарат не будет резорбироваться в кровоток, и будет обеспечено длительное сохранение его высокой концентрации в месте введения.

Крионекротические изменения биологической ткани в результате криодеструкции возникают постепенно. Формирование очага крионекроза завершается через 48 часов после криодеструкции: известно, что через указанное время кровообращение в зоне криодеструкции полностью прекращается [Forest V. Chemotherapy and cryosurgery. Modern cryosurgery for cancer. World Scientific. 2012, P. 288].

Процесс репарации клеток в резидуальной опухоли происходит в течение 72 часов после криовоздействия. Следовательно, в это время клетки еще остаются ослабленными и сохраняют повышенную чувствительность к действию цитотоксического препарата. После указанного времени восстановление структуры клеточных мембран завершается [Ikekawa S. et al., Cryoimmunology and cryoimmunotherapy. Basics of cryosurgery. Springer Wien New York, 2001, P. 28], а значит, чувствительность клеток к действию химиотерапевтических препаратов снижается.

Учитывая сочетание указанных выше факторов введение цитотоксического препарата, согласно заявляемому способу лечения, предлагается осуществлять в интервал времени от 48 до 72 часа после криовоздействия, так как именно в этот период уже сформировался очаг крионекроза, в котором отсутствует кровообращение, вследствие чего у введенного препарата отсутствует возможность резорбироваться в общий кровоток, и при этом клетки в резидуальной опухоли еще остаются ослабленными и сохраняют повышенную чувствительность к цитотоксическому воздействию.

Назначение конкретного цитотоксического препарата производится в соответствии с выявленной при исследованиях патоморфологической структурой опухоли согласно существующим клиническим рекомендациям [Маркеры для выбора оптимальной противоопухолевой терапии. В кн.: Фармакотерапия опухолей. Посвящается памяти Михаила Лазаревича Гершановича // Ред. А.Н. Стуков, М.А. Бланк, Т.Ю. Семиглазова, A.M. Беляев. СПб: Издательство АНО «Вопросы онкологии», 2017, с. 371-374].

Таким образом, предлагаемое, согласно заявляемому способу лечения, выполнение отсроченного введения цитотоксического препарата прямого действия в очаг крионекроза опухоли в интервал времени от 48 до 72 часов после двухцикловой криодеструкции обеспечивает в процессе резорбции некроза длительное воздействие препарата и эффективное подавление роста злокачественных клеток в резидуальной опухоли, что позитивно влияет на повышение эффективности девитализации опухоли в процессе лечения, минимизируя риски рецидива заболевания в будущем.

Следует отметить, что в предлагаемом способе лечения, также как и в прототипе, подвергнутые криодеструкции ткани не удаляются хирургически, а остаются в теле пациента. В результате естественных процессов организма происходит резорбция тканей опухоли. При этом обеспечивается иммуностимулирующее противоопухолевое воздействие девитализированной ткани на организм пациента, что также позволяет снизить риски рецидива, обеспечивая стабилизацию или регресс заболевания.

Таким образом, комплексное воздействие на опухоль перечисленных выше факторов в рамках заявляемого способа лечения позволяет снизить риск рецидива заболевания при патологических (злокачественных) новообразованиях за счет более полного разрушения структуры опухоли при криодеструкции и эффективного подавления роста клеток в резидуальной (остаточной) опухоли, что, в свою очередь, позволяет обеспечить стабилизацию состояния пациента и улучшение качества жизни пациента, а следовательно, повышение эффективности лечения в целом.

С целью предотвращения избыточного токсического воздействия на организм пациента в очаг крионекроза опухоли осуществляют однократное введение цитотоксического препарата прямого действия.

Исследования подтвердили, что однократного введения дозы цитотоксического препарата в очаг крионекроза достаточно для обеспечения продолжительного воздействия препарата.

Доза цитотоксического препарата определяется в соответствии с инструкцией по его применению с учетом массы тела пациента.

Через 30-45 суток после проведения курса лечения опухолевых заболеваний дополнительно может быть осуществлено двукратное повторение того же курса лечения в указанных режимах (двухцикловая криодеструкция очага поражения и отсроченное введение в очаг крионекроза цитотоксического препарата) с интервалом между дополнительными курсами лечения 30-45 суток, что позволит обеспечить дополнительную стимуляцию противоопухолевого иммунитета и снизить вероятность рецидива заболевания.

Как было отмечено ранее, опухоль, подвергнутая криодеструкции, остается в организме пациента и впоследствии выводится из организма естественным способом. При этом девитализированная опухолевая ткань сохраняет свои антигенные свойства и в результате аутолиза и резорбции служит источником поступления в организм пациента опухольспецифических антител. В результате ответной реакции иммунной системы в организме больного начинается выработка антител именно к той форме опухоли, которая является причиной онкологического заболевания.

Научные основы и опыт вакцинации предусматривают повторение введения антигенов для формирования иммунной резистентности. Малая травматичность криогенного пункционного вмешательства позволяет неоднократно выполнять криодевитализацию отдельных метастатических узлов и этим достигать повышения титра противоопухолевых антител до клинически значимых величин.

Известно, что через 30 суток после криодеструкции амплитуда ответных иммунологических реакций снижается, и к 45-50 суткам возрастает вероятность развития локальных рецидивов [Tanaka S., Ohkuma Т., Ishii Z. Experimental cryoimmunology. Basics of cryosurgery. Springer Wien New York, 2001, P. 35]. Поэтому в этот период целесообразно выполнять повторную активацию иммунной системы.

Исследования иммунологического статуса пациентов, перенесших трехкратную процедуру малоинвазивной пункционной локальной криотерапии, показали, что повторение криодеструкции очага опухолевого поражения с интервалом между курсами 30-45 суток приводит к значительному возрастанию иммунорегуляторного индекса [Беляев A.M., Балдуева И.А., Прохоров Г.Г., Прохоров Д.Г., Н.В. Емельянова. Иммунологические изменения у пациентов со злокачественными новообразованиями после криогенной и ультразвуковой аблации опухоли// Вопросы онкологии. - 2017. - №1, с. 4-8].

Введение цитотоксического препарата в очаг крионекроза при повторении курсов лечения позволит усилить подавление роста клеток в резидуальной опухоли, что также обеспечит более эффективное разрушение очага патологии.

Таким образом, выполнение повторных курсов лечения будет дополнительно способствовать повышению иммунного статуса пациента, уменьшению вероятности риска рецидива заболевания и повышению эффективности лечения.

Предлагаемый способ лечения опухолевых заболеваний осуществляют следующим образом.

В качестве криомедицинской системы может быть использована, например, «Система медицинская криотерапевтическая» МКС (рег. удостоверение Росздравнадзора РФ №РЗН 2014/2273), имеющая возможность подключения от 1 до 3 криозондов.

На основании сканограмм ультразвукового исследования, результатов компьютернотомографических и магниторезонансных исследований производится планирование процедуры криодеструкции. На сканограммах графически обозначают границы опухоли, определяют объем и форму новообразования в трех плоскостях, сопоставляют объем опухоли (или ее отдельных частей) с паспортными данными криозондов, накладывают предполагаемую схему формируемых ледяных эллипсов на карту опухоли. В итоге определяют количество необходимых криозондов, директрисы, локализацию инструментов и контрольных инъекционных термопар.

Процедуру криодеструкции в рамках предлагаемого способа лечения опухоли выполняют как правило в условиях операционной и общего обезболивания. Возможно применение проводниковой и регионарной анестезии.

В обычном режиме подготавливают аппарат к работе, проводят его антисептическую обработку, стерилизуют криозонды, введение инструментов производится под непрерывным ультразвуковым контролем.

Выполняют наведение пилотного зонда, доступ к патологическому образованию, биопсию. По обычной схеме при биопсии выполняют трехкратный забор материала для патоморфологического (гистологического и иммуногистохимического) исследования, полученный биоптат передают на исследование в лабораторию патоморфологии.

Затем выполняют введение в опухоль в выбранном направлении одного или нескольких криозондов. Установку криоинструмента (одного или нескольких криозондов) производят при ультразвуковом мониторинге.

В выбранные контрольные точки на границе со здоровыми тканями устанавливают инъекционные термопары для регистрации температуры.

Термометрический и ультразвуковой способы контроля позволяют наблюдать за процессом формирования отдельных ледяных сфер и полного ледяного фронта.

Криотерапевтическую систему переводят в рабочий режим охлаждения, при котором формируется область замораживания при непрерывном контроле в реальном времени.

Производят охлаждение опухоли до заданной температуры на границе опухоли (в интервале от -35°С до -55°С).

После полного охвата опухоли изотермой с установленной температурой криотерапевтическую систему переводят в режим экспозиции, при котором она в течение установленного времени (от 4 до 6 минут) автоматически удерживает температуру в точке температурного контроля, при этом область замораживания сохраняется в постоянном объеме при достигнутом уровне температуры.

После завершения режима экспозиции прекращают охлаждение криозонда и ожидают полного оттаивания опухоли. Завершение оттаивания области замораживания фиксируют по показаниям инъекционных термопар и исчезновению ледяной сферы на экране аппарата ультразвуковой диагностики. В зависимости от объема опухоли период оттаивания может продолжаться 10-20 минут.

В настройках МКС также предусмотрена возможность режима активного отогрева криозонда до заданной температуры путем подачи горячего газа в рабочую камеру.

После оттаивания криотерапевтическая система снова переводится в режим охлаждения, и вся процедура первого цикла криодеструкции повторяется. После охлаждения и экспозиции в указанных параметрах аппарат может быть переведен в режим активного оттаивания криозонда. После отогревания криозонд (или криозонды) извлекают из опухоли, оставляя оставшуюся ледяную сферу для пассивного оттаивания.

Дренирование зоны криодеструкции, как правило, не выполняют. Места проколов кожи закрывают антисептическими наклейками, пациента оставляют под врачебным наблюдением до полного пробуждения.

В соответствии с рекомендациями, применяемыми в онкологической практике, производят подбор цитотоксического препарата прямого действия: по взятому биопсийному материалу определяют гистологическую принадлежность, а по результатам иммуногистохимического исследования - молекулярно-генетические особенности опухоли. По результатам патоморфологических исследований опухоли определяют цитотоксический препарат, наиболее эффективный при данном генотипе опухоли.

Через 48-72 часа после пункционной криодеструкции опухоли в очаг крионекроза опухоли инъецируют цитотоксический препарат с ультразвуковым контролем точности введения препарата. Инъекцию выполняют после контроля результатов криоаблации методами компьютерной или магниторезонансной томографии и подтверждения полного прекращения кровообращения в опухоли при ультразвуковом сканировании в доплеровском режиме.

Введение препарата осуществляют в дозе, рассчитанной в соответствии с инструкцией по применению препарата с учетом массы тела пациента.

Результаты клинической практики показали, что для эффективного подавления роста клеток в резидуальной опухоли достаточно однократного введения цитотоксического препарата.

Локальный и общеклинический результат лечения оценивают в процессе динамического обследования и с оценкой иммунологического статуса пациента.

Через 30-45 суток после выполнения курса лечения (после полного обследования при положительном результате лечения) с целью дополнительного повышения иммуностимулирующего противоопухолевого эффекта данный курс лечения, включающий пункционную криодеструкцию резидуальной опухоли или одного из метастатических очагов и введение цитостатического препарата прямого действия в очаг крионекроза, может быть повторен еще дважды: с интервалом между дополнительными курсами 30-45 суток.

После проведения лечения пациент остается под динамическим наблюдением онколога и продолжает комплексное лечение, включая другие способы лечения, показанные при данном заболевании.

Как уже отмечалось выше, при выполнении предлагаемого способа обеспечивается возможность сформировать ледяной фронт практически любой конфигурации без излишнего повреждения здоровых тканей.

Выполнение двухцикловой криодеструкции опухоли в указанных температурных режимах обеспечивает глубокое подавление жизнеспособности патологических (злокачественных) клеток, а выполнение экспозиции и полного оттаивания области замораживания после этапа охлаждения усиливает деструктивный эффект.

При этом значимым фактором является минимальная травматичность операционного вмешательства.

Кроме того, введение цитотоксического препарата прямого действия в очаг крионекроза опухоли в указанном режиме обеспечивает поддержание высокой локальной концентрации, длительного воздействия препарата и эффективную блокировку роста клеток в резидуальной опухоли при минимизации негативных токсических последствий (которые сопровождают традиционную химиотерапию).

Также следует подчеркнуть криоиммунологический эффект, оказываемый девитализированной опухолевой тканью, которая после криодеструкции и аутолиза резорбируется в организме пациента и замещается рыхлым соединительнотканным рубцом.

Повторение курсов лечения обеспечивает дополнительную стимуляцию механизмов иммунной защиты.

Таким образом, при реализации предлагаемого способа комбинированного лечения опухолевых заболеваний имеет место комплексное воздействие криодеструктивного, химиотерапевтического и иммуностимулирующего факторов, что обеспечивает эффективное разрушение патологических тканей и стимуляцию механизмов иммунной защиты, что, в свою очередь, обеспечивает снижение риска рецидива заболевания, стабилизацию состояния и улучшение качества жизни пациента, а следовательно, и повышение эффективности лечения в целом.

Предлагаемый способ лечения опухоли апробирован в ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова» Минздрава России и в ООО «Международный Институт криомедицины» с применением Системы медицинской криотерапевтической МКС (производства ООО «Международный Институт криохирургии», РФ), имеющей регистрационное удостоверение Росздравнадзора РФ №РЗН 2014/2273. МКС оснащена комплектом тонких инъекционных криозондов разных модификаций (диаметром 1,5, 3,0 и 5,0 мм, длиной иглы от 100 до 200 мм и протяженностью криокамеры от 15 до 40 мм); инъекционных термопар (предусмотрена возможность подключения до 3-х игольчатых термопар для локального контроля температурных изменений в зоне криодеструкции в процессе проведения операции); пилотных зондов; трубчатых интродьюсеров и других вспомогательных медицинских инструментов.

Было проведено лечение более 30 пациентов с различными патологическими новообразованиями, в том числе: фиброаденомы и рак молочной железы, рак кожи, рак языка, рак полости рта, рак почки, метастатические поражения костей и суставов, сложные местные рецидивы злокачественных заболеваний.

Далее приведены примеры клинической практики, подтверждающие возможность осуществления предлагаемого способа лечения.

Пример 1

Пациент Ф., 65 лет. Диагноз: рак желудка. Состояние после гастрэктомии. Метастатическое разрушение верхней губы вертлужной впадины правого тазобедренного сустава с распространением опухоли в полость таза. Гистологическое заключение выполнено на этапе предоперационного обследования: высокодифференцированная аденокарцинома. Метастатическая опухоль (единственное проявление диссеминации процесса) распространяется по ходу подвздошных сосудов, в дистальном направлении охватывает ствол бедренного нерва. Существует угроза полного разрушения вертлужной впадины с проникновением головки бедренной кости в полость таза. Пациента беспокоит интенсивный болевой синдром с иррадиацией в переднюю поверхность бедра, который частично купируется наркотическими анальгетиками.

С целью циторедукции и купирования болевого синдрома пациенту под наркозом выполнена криодеструкция метастатического поражения подвздошной кости в области верхней губы тазобедренного сустава. Использовано оборудование: Система медицинская криотерапевтическая МКС (рег. удостоверение Росздравнадзора РФ №РЗН 2014/2273) с подключением одного криозонда диаметром 3,0 мм, соответствующего по своим характеристикам параметрам зоны планируемого криовоздействия. Под ультразвуковым и рентгеновским контролем к контуру опухоли подведен пилотный стилет с интродьюсером. После извлечения стилета трепан-иглой через канал интродьюсера произведен забор материала для контрольного гистологического исследования. Криозонд введен в опухоль через интродьюсер и установлен в верхнюю губу вертлужной впадины, после чего аппарат МКС переведен в режим активного охлаждения. Выполнено промораживание очага поражения до температуры -55°С на его границе, выдержана экспозиция достигнутой температуры в течение 5 минут (при сохранении объема области замораживания). Температурный контроль осуществлялся с помощью инъекционных термопар, входящих в комплект блока контроля и управления аппарата МКС. Область замораживания была непосредственно приближена к бедренному сосудистому пучку с охватом ледяным фронтом ствола бедренного нерва. По завершении экспозиции прекращена подача хладагента в рабочую камеру криозонда. После полного оттаивания области замораживания выполнен второй цикл криодеструкции: замораживание очага поражения до температуры -55°С на границе опухоли, экспозиция в течение 4 минут и полное оттаивание области замораживания. Затем криозонд был извлечен. Контроль процесса оттаивания области замораживания осуществлялся с помощью непрерывного ультразвукового сканирования зоны криодеструкции аппаратом «HITACHI - HI VISION 900» с линейным датчиком частотой 7,5 МГц до достижения температуры выше 0°С, измеряемой в центре ледяной сферы термопарой криозонда.

Через 48 часов после криодеструкции под контролем ультразвукового аппарата в режиме энергетического допплеровского сканирования выполнена идентификация границ крионекроза, введение в центр крионекроза инъекционной иглы и инъекция одной дозы препарата прямого цитотоксического действия: 10 мл 0,1% раствора цисплатина.

После выполненного курса лечения болевой синдром полностью купирован, инъекция цитотоксического препарата не вызвала негативных местных и общих реакций. Патоморфологическое исследование биоптата подтвердило метастатический характер опухоли: высокодифференцированная аденокарцинома.

В течение последующих двух месяцев было дополнительно проведено двукратное повторение курса лечения (криодеструкция в указанных режимах и введение цисплатина в указанных параметрах) с интервалом между курсами (между первым и вторым курсом и между вторым и третьим курсом) 30 суток.

Оценка основных показателей иммунного статуса показала, что иммунорегуляторный индекс (CD4⁺/CD8⁺) первоначально имел крайне низкие значения - 0,3 ед. (прежде всего за счет увеличения содержания цитотоксических лимфоцитов CD3⁺CD8⁺ периферической крови), а после каждого курса циторедуктивной криодеструкции показатели иммунного статуса демонстрировали положительную динамику. В частности, наблюдалось увеличение содержания Т- и В-лимфоцитов, Т-хелперов CD3⁺CD4⁺ и особенно активированных Т-хелперов CD3⁺CD4⁺HLA-DR⁺. NK-клетки демонстрировали тенденцию к повышению содержания и их количество превышало не только начальные, но и референсные значения. Иммунорегуляторный индекс перед проведением второго курса циторедуктивной криодеструкции (т.е через 30 суток после первого курса) составлял 0,9 ед., перед проведение третьего курса - 1,2 ед., а через 35 суток дней после проведения третьего курса - 1,1 ед., что свидетельствовало об активации механизмов аутоиммунной защиты.

При наблюдении в течение двух месяцев после завершения лечения отмечалось сохранение позитивной динамики. Магниторезонансная томограмма тазобедренного сустава подтвердила аутолиз и расслоение структуры опухоли после проведения полного курса лечения и отсутствие признаков продолжающего роста. Пациент имел возможность активно передвигаться с использованием палочки с локтевым упором. Результаты обследования подтвердили эффективность лечения и улучшение качества жизни пациента.

Пример 2

Пациентка О., 62 года. Диагноз: повторный рецидив базальноклеточного рака кожи области уха и височной области.

По результатам ультразвукового сканирования разработана схема планирования операции (криодеструкции). Для формирования ледяного фронта, наиболее полно соответствующего сложному контуру опухолевой инфильтрации, были выбраны два криозонда диаметром 1,5 мм (прогнозируемый объем криодеструкции вокруг криокамеры каждого криозонда согласно паспортным данным составлял 4,5 мл) и определено их оптимальное размещение. По ультразвуковым сканограммам смоделирован план криодеструкции, расположение прогнозируемого крионекроза, а также центральная точка для введения цитотоксического препарата в зону крионекроза. Пункционная малоинвазивная криодеструкция общей продолжительностью 1 час 20 мин была выполнена под наркозом в условиях операционной.

Криодеструкция выполнена с использованием Системы медицинской криотерапевтической МКС (рег. удостоверение Росздравнадзора РФ №РЗН 2014/2273) с подключением двух криозондов диаметром 1,5 мм. Криозонды после выполнения трепан-биопсии под ультразвуковом контролем введены в зону очага поражения в соответствии со схемой, разработанной на этапе планирования. Выполнено два цикла криодеструкции: охлаждение опухоли до температуры изотермы -35°С (на границе опухоли), обеспечение экспозиции в течение 5 минут, прекращение охлаждения криозонда до полного оттаивания (до достижения температуры 0°С в центре ледяной сферы). После второго цикла криодеструкции криозонды были извлечены.

Температурный контроль на границе опухоли при формировании ледяного фронта и контроль оттаивания области замораживания осуществлялся с помощью инъекционных контрольных термопар аппарата МКС.

Гистологическое исследование биоптата: базальноклеточный рак кожи.

Через 54 часа после криовоздействия выполнена ультразвуковая визуализация границ зоны крионекроза и инъекция в центр крионекроза одной дозы назначенного цитотоксического препарата прямого действия: 5 мл 0,1% раствора цисплатина.

После выписки из стационара пациентка продолжила обычный гигиенический уход за зоной операции, ежедневное припудривание поверхности раны присыпкой банеоцин. Эпителизация раны завершилась через 3 месяца после криодеструкции опухоли. Контрольное общеклиническое и ультразвуковое обследование через 8 месяцев не выявило признаков рецидива заболевания. При этом следует подчеркнуть, что косметический результат полностью удовлетворил пациентку.

Пример 3

Пациентка Ш., 68 лет. Диагноз: рецидив эпидермальной карциномы дна полости рта с вовлечением ретромолярного отдела Т3 N1M0.

На этапе планирования операции на основании сканограмм определено количество и типы криозондов, разработана схема их размещения. Для выполнения криодеструкции использована Система медицинская криотерапевтическая МКС (рег. удостоверение Росздравнадзора РФ №РЗН 2014/2273) с подключением двух криозондов: диаметром 1,5 и 3,0 мм. Операция двухцикловой криодеструкции выполнена под наркозом. Для навигационного сканирования процедуры использован конвексный датчик с частотой 7,5 МГц аппарата «HITACHI - HI VISION 900» со стороны подчелюстной области. Для температурного контроля использованы инъекционные термопары аппарата МКС.

Введение криозондов осуществлялось по выбранным директрисам.

Выполнено два цикла криодеструкции: охлаждение опухоли до температуры -45°С на границе опухоли, обеспечение экспозиции в течение 6 минут, прекращение охлаждения криозонда до полного оттаивания области замораживания (до температуры 0°С в центре зоны оледенения). По окончании второго цикла криодеструкции криозонды извлечены.

Через 72 часа после криодеструкции в очаг крионекроза выполнена инъекция дозы назначенного химиотерапевтического препарата прямого цитотоксического действия: 10 мл 0,1% раствора цисплатина.

Послеоперационный период прошел без осложнений, после отторжения некротического струпа края раны очистились, при обследовании признаки резидуальной опухоли не обнаружены. Результаты МРТ-сканирования показали, что через 14 суток после курса циторедуктивной криодеструкции опухоль утратила тканевую структуру и четкость границ, зона крионекроза охватила опухоль и вышла за границы ее роста. Дополнительное повторение курса лечения не проводилось. Контрольное обследование через один год не выявило признаков рецидива заболевания.

Изобретение относится к медицине, а именно к криохирургии, и может быть использовано для лечения опухолевых заболеваний. Для этого в опухоль вводят по меньшей мере один криозонд. Выполняют двухцикловую криодеструкцию опухоли. Каждый из двух циклов криодеструкции включает охлаждение опухоли до температуры в интервале от -35°С до -55°С на границе опухоли с последующим обеспечением экспозиции указанной температуры в течение 4-6 минут и прекращение охлаждения криозонда до полного оттаивания области замораживания. После выполнения второго цикла криодеструкции криозонд извлекают. Через 48-72 часа после выполнения двухцикловой криодеструкции опухоли в очаг крионекроза опухоли вводят цитотоксический препарат прямого действия. Способ обеспечивает снижение риска рецидива заболевания за счёт эффективной девитализации опухоли в результате более полного разрушения структуры опухоли при криодеструкции, эффективного подавления роста клеток в резидуальной опухоли, повышения иммунного статуса пациента. 2 з.п. ф-лы, 3 пр.

1. Способ лечения опухолевых заболеваний, характеризующийся тем, что в опухоль вводят по меньшей мере один криозонд; выполняют двухцикловую криодеструкцию опухоли, при этом каждый из двух циклов криодеструкции включает охлаждение опухоли до температуры в интервале от -35°С до -55°С на границе опухоли с последующим обеспечением экспозиции указанной температуры в течение 4-6 минут и прекращение охлаждения криозонда до полного оттаивания области замораживания; после выполнения второго цикла криодеструкции криозонд извлекают; через 48-72 часа после выполнения двухцикловой криодеструкции опухоли в очаг крионекроза опухоли вводят цитотоксический препарат прямого действия.

2. Способ лечения опухолевых заболеваний по п. 1, при котором в очаг крионекроза опухоли осуществляют однократное введение цитотоксического препарата прямого действия.

3. Способ лечения опухолевых заболеваний по п. 1, при котором через 30-45 суток после проведения курса лечения по п. 1 дополнительно осуществляют двукратное повторение того же курса лечения с интервалом между дополнительными курсами лечения 30-45 суток.