Средство, увеличивающее мозговой кровоток Российский патент 2018 года по МПК A61K31/716 C07H15/00 C08B31/00 

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии, и касается средств, увеличивающих мозговой кровоток.

Известны средства, увеличивающие мозговой кровоток: мексидол, нимодипин, винпоцетин [1-4].

Задачей изобретения является расширение арсенала средств, увеличивающих мозговой кровоток в условиях ишемии головного мозга.

Поставленная задача решается применением гибридного макромолекулярного соединения O-(4-гидрокси-3,5-ди(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-экзо-2-ил)бензил)окси)этил)-O-(2-гидроксиэтил)-(1→4)-α-D-глюкана (Д-ГЭК) в качестве средства, увеличивающего мозговой кровоток.

Д-ГЭК представляет собой продукт химической модификации 2-гидроксиэтилированного крахмала (O-(2-гидроксиэтил)-(1→4)-α-D-глюкан) (ГЭК), с молекулярной массой 200 кДа, фрагментами 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола (4-гидрокси-3,5-ди(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-экзо-2-ил)бензил). Содержание ковалентно связанного фрагмента 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола в полимере может составлять от 0.5 до 6.0 мас. %. Доказано, что предпочтительное содержание - 4.5-5.5 мас. %) [5].

Продемонстрирована способность Д-ГЭК улучшать реологические свойства крови [6].

Использование Д-ГЭК в качестве средства, увеличивающего мозговой кровоток, в литературе не описано.

Принципиально новым в предлагаемом изобретении является то, что в качестве средства, увеличивающего мозговой кровоток в условиях ишемии головного мозга, используется гибридное макромолекулярное соединение Д-ГЭК.

Данный вид активности соединения явным образом не вытекает для специалиста из уровня техники. Д-ГЭК можно использовать в комплексной терапии патологий, сопровождающихся нарушением мозгового кровообращения.

Таким образом, данное техническое решение соответствует критериям изобретения: "новизна", "изобретательский уровень", "промышленная применимость".

Новые свойства гибридного макромолекулярного соединения были найдены экспериментальным путем.

Изучение мозгового кровотока (МК) проводили на животных в условиях тотальной транзиторной ишемии головного мозга (ТТИГМ) с реперфузией.

Модель ТТИГМ с реперфузией воспроизводили на 34 аутбредных крысах-самцах Вистар. Крыс наркотизировали хлоралгидратом (450 мг/кг внутрибрюшинно), интубировали без нарушения целостности трахеи и оставляли на самостоятельном дыхании, поскольку использованный нами доступ к сосудам, кровоснабжающим головной мозг, исключает вскрытие плевральной полости. По средней линии вентральной поверхности шеи делали разрез, выделяли и затем накладывали лигатуры на a. carotis communis sin. На вентральной поверхности грудной клетки делали поперечный разрез кожи на уровне первого межреберья, проходящий над реберным хрящом I правого ребра, грудной костью и реберным хрящом I левого ребра. Разрезали межреберные мышцы в правом межреберье между реберными хрящами I и II ребер до грудной кости, разводили ребра с помощью ранорасширителя, выделяли tr. brachiocephalicus проксимальней отхождения a. subclavia dextra, осторожно отодвигая v. cava cranialis dextra, и с помощью малой лигатурной иглы Купера накладывали лигатуры на выделенный сосуд. Затем разрезали межреберные мышцы в левом межреберье между реберными хрящами I и II ребер до грудной кости, разводили ребра с помощью ранорасширителя, выделяли a. subclavia sinistra, осторожно отодвигая v. cava cranialis sinistra, и с помощью малой лигатурной иглы Купера накладывали лигатуры на выделенный сосуд. После подключения аппарата искусственной вентиляции к интубационной трубке по открытой схеме производили одновременное пережатие лигированных сосудов в течение 7 мин, после чего лигатуры снимали, рану обрабатывали антисептиком и послойно ушивали. После восстановления ритмичного самостоятельного дыхания животных экстубировали. У ложнооперированных животных проводили аналогичное оперативное вмешательство, но без наложения лигатур на сосуды.

Животным опытной группы внутривенно в хвостовую вену вводили Д-ГЭК сразу после снятия лигатур и на следующие сутки за два часа до начала исследования в дозе 80 мг/кг в объеме 0,2 мл на 100 г массы животного. Контрольным животным и ложнооперированным животным аналогично вводили эквиобъемное количество физиологического раствора натрия хлорида.

В качестве препарата сравнения использовали этилметилгидроксипиридина сукцинат (ЭМГП-С). Препарат сравнения вводили внутривенно в хвостовую вену в дозе 50 мг/кг в объеме 0,1 мл на 100 г массы животного по той же схеме.

МК оценивали методом лазер-допплеровской флоуметрии на установке производства Biopack Systems Inc. с использованием модуля LDF100C и оптоволоконного поверхностного датчика игольчатого типа TSD144 (25 мм⋅1 мм (d)) для измерения кровотока в мягких тканях.

МК измеряли в области зрительной коры правого полушария головного мозга. МК регистрировали в течение 10 мин до начала прекращения кровотока по лигированным сосудам. Исходные значения МК принимались за 100%.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета статистических программ "Statistica 8.0". Данные представлены в виде M±m, где М - среднее значение, m - стандартная ошибка среднего значения. Для оценки достоверности межгрупповых различий использовали непараметрический критерий Mann-Whitney U test.

Результаты исследований представлены в примерах.

Пример 1. В группе ложнооперированных животных (ЛО) МК через сутки составил 95±4% и достоверно не отличался от исходных значений в этой группе (таблица 1).

Пример 2. После прекращения кровотока по лигированным сосудам наблюдалось резкое падение мозгового кровотока. В группе контрольных животных МК падал до 5±1% и сохранялся на этом уровне до конца ишемии. К 5-й минуте реперфузии у контрольных животных уровень МК поднимался до 81±11%. К 10-й минуте реперфузии наблюдалось снижение МК до 59±8%. Через 24 часа после ТТИГМ с реперфузией в контрольной группе уровень МК был достоверно ниже, чем у ложнооперированных животных и составил 54±9% (таблица 1).

Таким образом, ТТИГМ с реперфузией сопровождается нарушением мозгового кровотока.

Пример 3. После лигирования сосудов у животных, получавших ЭМГП-С, уровень МК снижался до 6±1%. После восстановления кровотока по лигированным сосудам наблюдалось возрастание МК. К 5-й и 10-й минутам реперфузии у животных, получавших ЭМГП-С, значения МК составили 75±11% и 80±8% соответственно. После двукратного внутривенного введения ЭМГП-С уровень МК через сутки после ТТИГМ с реперфузией был достоверно выше, чем в контрольной группе и составлял 111±17% (таблица 1).

Пример 4. После окклюзии лигированных сосудов у животных, получавших Д-ГЭК, уровень МК снижался до 6±1%. После восстановления кровотока по лигированным сосудам наблюдалось возрастание МК. У животных, получавших Д-ГЭК, значения МК к 5-й минуте составило 113±19%. У животных, получавших Д-ГЭК, уровень МК на 10-й минуту после реперфузии был достоверно выше, чем в группах контроля и ЭМГП-С и составил 136±17%. При введении Д-ГЭК уровень МК через сутки после ТТИГМ с реперфузией был достоверно выше, чем в контрольной группе и составлял 116±9% (таблица 1).

Исходя из приведенных выше фактов, следует, что Д-ГЭК увеличивает уровень мозгового кровотока в коре больших полушарий головного мозга после ТТИГМ с реперфузией.

Литература

1. Танашян М.М., Домашенко М.А. Трентал при ишемических цереброваскулярных заболеваниях (обзор литературы) // Атмосфера. Нервные болезни, 2005, №4, с. 21-25.

2. Гнездилова А.В., Лебедева М.А., Ганыпина Т.С., Мирзоян Р.С. Мексидол и сочетанная сосудистая патология мозга и сердца // Экспериментальная и клиническая фармакология, 2011, Т. 74, №6, с. 20-23.

3. Максимова М.Ю. Нимодипин при острых нарушениях мозгового кровообращения: современное состояние проблемы // Нервные болезни, 2012, №2, с. 31-34.

4. Камчатнов П.Р., Чугунов А.В., Зайцев К.А. Хронические расстройства мозгового кровообращения: возможность применения кавинтона // Журнал неврологии и психиатрии. Инсульт, 2010, №4, с. 52-56.

5. Торлопов М.А., Чукичева И.Ю., Буравлев Е.В., Кучин А.В., П.С. Власов, Сергеева О.Ю., Домнина Н.С. Гидрофильный конъюгат гидроксиэтилкрахмала и 2,6-диизоборнил-4-метилфенола // Патент РФ №2497828. 10.11.2013. Бюл. №31.

6. Плотников М.Б., Алиев О.А., Сидехменова А.В., Кучин А.В., Чукичева И.Ю., Торлопов М.А., Буравлев Е.В. Средство, улучшающее реологические свойства крови // Патент РФ №2546297. 10.04.2015. Бюл. №10.

Изобретение относится к медицине и раскрывает применение средства, увеличивающего мозговой кровоток. Средство представляет собой продукт химической модификации 2-гидроксиэтилированного крахмала (O-(2-гидроксиэтил)-(1→4)-α-D-глюкан) с молекулярной массой 200 кДа фрагментами 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола (4-гидрокси-3,5-ди(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-экзо-2-ил)бензил), при этом содержание ковалентно связанного фрагмента 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола в указанном продукте может составлять от 0.5 до 6.0 мас. %. Изобретение может быть использовано для увеличения мозгового кровотока в условиях тотальной транзиторной ишемии с реперфузией. 1 табл., 4 пр.

Применение в качестве средства, увеличивающего мозговой кровоток, продукта химической модификации 2-гидроксиэтилированного крахмала (O-(2-гидроксиэтил)-(1→4)-α-D-глюкан) с молекулярной массой 200 кДа фрагментами 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола (4- гидрокси-3,5-ди(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-экзо-2-ил)бензил), при этом содержание ковалентно связанного фрагмента 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола в указанном продукте может составлять от 0.5 до 6.0 мас. %.