Средство, ослабляющее постинфарктное ремоделирование миокарда Российский патент 2021 года по МПК A61K31/05 A61P9/00 

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии, и касается средств, ослабляющих постинфарктное ремоделирование миокарда.

Ремоделирование миокарда в постинфарктном периоде является одной из причин формирования хронической сердечной недостаточности [1, 2]. После инфаркта миокарда развивается патологический тип ремоделирования, обусловленный дилатацией полости левого желудочка, потерей значительного объема сократительного миокарда, что приводит к сердечной недостаточности. В острой фазе расширение желудочков является результатом процесса растяжения миокарда, в то время как позднее расширение полости является результатом процесса эксцентричной гипертрофии [3, 4, 5]. Аневризматическая форма постинфарктного ремоделирования характеризуется наличием в зонах постинфарктных рубцов единичных или множественных аневризматических образований [6].

Известны средства, ослабляющие постинфарктное ремоделирование миокарда: бета-адреноблокаторы [7, 8, 9, 10] ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента [7, 10, 11], антагонисты кальция [12], диуретики [7, 10, 13], цитопротекторы [14, 15]. Однако препараты, рекомендованные для ослабления постинфарктного ремоделирования миокарда, имеют серьезные недостатки [10].

Задачей изобретения является расширение арсенала средств, ослабляющих постинфарктное ремоделирование миокарда.

Поставленная задача достигается использованием 2,6-диизоборнил-4-метилфенола (2,6-ди(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-эк:зо-2-ил)-4-метилфенола) в качестве средства, ослабляющего постинфарктное ремоделирование миокарда.

Известно, что 2,6-диизоборнил-4-метилфенол обладает антиоксидантным, нейропротекторным, противоишемическим, ретинопротекторным и другими видами действия [16-27].

Способность 2,6-диизоборнил-4-метилфенола ослаблять постинфарктное ремоделирование миокарда ранее не описано.

Принципиально новым в предлагаемом изобретении является то, что в качестве средства, ослабляющего постинфарктное ремоделирование миокарда, используется 2,6-диизоборнил-4-метилфенол.

Способность 2,6-диизоборнил-4-метилфенола ослаблять постишемическое ремоделирование миокарда явным образом не вытекают для специалиста из уровня техники.

2,6-Диизоборнил-4-метилфенол может применяться для лечения постинфарктного ремоделирования миокарда.

Таким образом, данное техническое решение соответствует критериям изобретения: "новизна", "изобретательский уровень", "промышленная применимость".

Новые свойства 2,6-диизоборнил-4-метилфенола были найдены экспериментальным путем.

Эксперименты по изучению влияния 2,6-диизоборнил-4-метилфенола на постинфарктное ремоделирование левого желудочка проведены на 26 аутбредных крысах самцах сток Вистар массой 220-240 г, полученных из Отдела экспериментальных биологических моделей НИИФиРМ им. Е.Д. Гольдберга. Крысы находились в стандартных пластиковых клетках фирмы VELAZ на подстилке из мелкой древесной стружки по пять особей в клетке в открытом режиме. Размер клеток для крыс 57,5×35×18,5 см. Температура воздуха в виварии 20-23°С, влажность - не более 50%, объем воздухообмена (вытяжка : приток) - 8:10, световой режим (день : ночь) - 1:1. Содержание животных осуществлялось в соответствии с правилами, принятыми Европейской конвенцией по защите позвоночных животных (Страсбург, 1986) и Приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 1 апреля 2016 г. №199н г. Москва «Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики».

Эксперименты выполнены на 3 группах крыс: ложнооперированные, контрольные и опытные. Крысы, у которых моделировали ишемию миокарда с реперфузией разделяли на контрольную группу (n=11) и опытную группу (n=9). Крысы, у которых выполняли все хирургические манипуляции, но без окклюзии левой коронарной артерии, составили группу ложнооперированных животных (n=6). Крысам опытной группы вводили 2,6-диизоборнил-4-метилфенол (10 мг/кг в 1 мл 2% крахмальной слизи) внутрижелудочно ежедневно в течение 5 дней после ишемии/реперфузии миокарда; первое введение осуществляли через 15 мин после реперфузии. Крысы контрольной и ложнооперированной групп получали эквиобъемное количество 2% крахмальной слизи по аналогичной схеме. В экспериментах использовали 2,6-диизоборнил-4-метилфенол с чистотой 99,8% (ВЭЖХ), изготовленный на опытном производстве Института химии ФИЦ Коми НЦ УрО РАН РФ (г.Сыктывкар).

Для моделирования ишемии миокарда с реперфузией крыс наркотизировали тиопентал-натрием (60 мг/кг), интубировали и подключали к аппарату искусственной вентиляции легких Rodent Ventilator 7025 (Италия). После проведения торако- и перикардотомии проводили окклюзию левой коронарной артерии на уровне нижнего края auricula sinistra без нарушения топографии сердца в грудной клетке по методу А.Х. Когана [28]. Длительность окклюзии левой коронарной артерии составляла 45 мин, после чего лигатуру развязывали и проводили реперфузию. Для верификации окклюзии коронарной артерии проводили мониторирование ЭКГ во II стандартном отведении, используя компьютерный электрокардиограф Поли-Спектр-8/Л. У ложнооперированных животных проводили аналогичное оперативное вмешательство без наложения лигатур на левую коронарную артерию.

На 30-е сутки эксперимента животным проводили эвтаназию (передозировка эфирного наркоза), вскрывали грудную клетку и изымали сердце для исследования. Поперечные срезы сердца толщиной 300 мкм приготавливали на замораживающем микротоме [29]. Срезы на стекле оставляли в нативном виде для оценки общей площади миокарда, площади пораженного миокарда, диаметра левого желудочка. Срезы заключали в глицериново-желатиновый гель и сканировали. Оценку размеров левого желудочка сердца проводили с использованием программы Adobe Photoshop CS6. Зону пораженного миокарда оценивали как соотношение площади постинфарктного склероза к общей площади левого сердца. Размер камеры левого желудочка рассчитывали как площадь просвета левого желудочка к площади срезов сердца по внешнему контуру. Результаты выражали в %.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета статистических программ «Statistica 9.0» для Windows. В таблицах результаты представлены как средние значения показателей (М) ± стандартные ошибки среднего значения (SEM). Нормальность распределения оценивали с помощью тестов Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилка, U-критерий Манна-Уитни использовали для оценки достоверности межгрупповых различий при определении размеров левого желудочка и зоны аневризмы.

Результаты исследований представлены в примерах 1-3.

Пример 1. У ложнооперированных крыс через месяц полость левого желудочка составила 12±1% от диаметра левого желудочка сердца (табл.).

Пример 2. В контрольной группе в острый период после ишемии/рециркуляции миокарда (1-3 сутки) погибли 5 из 11 животных, что составило 46%. У крыс контрольной группы к 30-м суткам после эпизода ишемии/реперфузии миокарда наблюдались признаки постинфарктного ремоделирования миокарда. Полость левого желудочка увеличилась до 31±2% от его диаметра, что в 2,6 раз превосходило аналогичный показатель группы ложнооперированных животных (табл. 1). Зона постинфарктного поражения миокарда была выраженной и составила 18±2% (табл. 2).

Таким образом, у крыс контрольной группы к 30-м суткам после ишемии/реперфузии миокарда наблюдается картина ремоделирования левого желудочка миокарда в виде выраженной зоны постинфарктного поражения миокарда и увеличения полости левого желудочка.

Пример 3. В опытной группе в острый период после ишемии/рециркуляции миокарда (1-3 сутки) погибли 2 из 9 животных, что составило 22% и было достоверно ниже контрольного показателя. Курсовое введение 2,6-диизоборнил-4-метилфенола (в течение 5 суток после ишемии/реперфузии миокарда) ограничивало постинфарктное ремоделирование миокарда. Объем левого желудочка был увеличен до 17±1% от его диаметра, что превышало на 41% показатель ложнооперированных животных, но было достоверно ниже на 45% аналогичного показателя контрольных животных (табл.1). Площадь пораженного миокарда составила 3±1%, что было в 6 раз меньше показателя у контрольных животных (табл. 2).

Таким образом, 2,6-диизоборнил-4-метилфенол в дозе 10 мг/кг при курсовом введении ослаблял постинфарктное ремоделирование миокарда, уменьшая зону пораженного миокарда и ослабляя степень дилатации левого желудочка.

Источники литературы, принятые во внимание:

1. Yu СМ., Lin Н., Yang Н., Kong S.L., Zhang Q., Lee S.W. Progression of systolic abnormalities in patients with «isolated» diastolic heart failure and diastolic dysfunction //Circulation. - 2002. - Vol.105. - P. 1195-1201.

2. Galli A., Lombardi F. Postinfarct left ventricular remodelling: A prevailing cause of heart failure // Cardiol. Res. Pract. - 2016. - Vol.2016. - Article ID 2579832. - 12 p.

3. Ишемическое ремоделирование левого желудочка: методологические аспекты, вопросы диагностики и лечения / под ред. Л.А. Бокерия, Ю.И. Бузиашвили, И.В. Ключникова. - М.: Медицина, 2002. - 234 с.

4. Батушкин В.В., Комаревич Н.А., Дорохина А.Н. Основные компоненты постинфарктного ремоделирования левого желудочка и эхокардиографическая оценка прогноза // Кардиология: от науки к практике. - 2014. - №2. - С.5-20.

5. Калюжин В.В., Тепляков А.Т., Соловцов М.А., Калюжина Е.В., Беспалова И.Д., Терентьева Н.Н. Ремоделирование левого желудочка: один или несколько сценариев? // Бюл. сиб. мед. - 2016. - Т. 15, №4. - С.120-139.

6. Розенберг В.Д., Непомнящих Л.М. Патологическая анатомия ремоделирования постинфарктного сердца - М.: РАМН, 2002. -103 с.

7. Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П., Коротеев А.В., Ревишвили А.Ш. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН, второй пересмотр // Журн. Сердечная Недостаточность. - 2007. - Т. 8, №1. - С.4-41.

8. Мартынов А.И., Васюк Ю.А., Крикунов П.В., Копелева М.В. Постинфарктное ремоделирование левого желудочка: возможности (3-адреноблокаторов // Кардиология. - 2001. -№3. - С.79-83.

9. Карпов Ю.А. Место бета-адреноблокаторов в новых рекомендациях Европейского общества кардиологов по артериальной гипертонии, стабильной ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности // Эффективная фармакотерапия. Эндокринология. - 2013. - Т. 35, №4. - С.16-21.

10. Никифоров B.C., Свистов А.С. Современная фармакотерапия хронической сердечной недостаточности // ФАРМиндекс. Практик. - 2003 - Вып.4. - С.3-19.

11. Pfeffer М.A., Braunwald Е., Моуе L.A., Basta L., Brown Е.J., Cuddy Т.Е.. Davis В.R., Geltman Е.М., Goldman S., Flaker G.С, Klein М., Lamas G.A., Packer M., Rouleau J., Rouleau J.L., Rutherford J., Wertheimer. J.H., Hawkins С.M. The effects of captopril on mortality and morbility in patients with left ventricular dysfunction following myocardial infarction: results of the Survival and Ventricular Enlargement (SAVE) trial // N. Engl. J. Med. - 1992. - Vol.327. - P. 669-677.

12. Мазур H.А., Черепко В.E. Влияние каптоприла, амлодипина и пропранолола на ремоделирование левого желудочка у больных, перенесших инфаркт миокарда // Рус.мед. журн. - 1998. - № в. - С. 1055-1058.

13. Ларина В.Н. Выбор эффективного диуретика для терапии хронической сердечной недостаточности на амбулаторном этапе: доводы в пользу торасемида // Consilium Medicum.-2018. - №10. - С.29-35.

14. Hamm С.W., Bassand J.P., Agewall S., Bax J., Boersma E., Bueno H., Caso P., Dudek D., Gielen S., Huber K., Ohman M., Petrie M.C, Sonntag F., Uva M.S., Storey R.F., Wijns W., Zahger D. ESC Committee for Practice Guidelines. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur. Heart J. - 2011. - Vol.32, №23. - P. 2999-3054.

15. Kasama S., Toyama Т., Hatori Т., Sumino H., Kumakura H., Takayama Y., Ichikawa S., Suzuki Т., Kurabayashi M. Effects of torasemide on cardiac sympathetic nerve activity and left ventricular remodellingin patients with congestive heart failure // Heart. - 2006. -Vol.92, №10.-P. 1434-1440.

16. Плотников M.Б., Смольякова В.И., Иванов И.С, Кучин А.В., Чукичева И.Ю., Буравлев Е.В., Краснов Е.А. Синтез и биологическая активность производных о-изоборнилфенола // Хим.-фар. журн. - 2010. - Т. 44, №10. - С.28-31.

17. Плотников М.Б., Смольякова В.И., Иванов И.С, Кучин А.В., Чукичева И.Ю., Краснов Е.А. Антиоксидантная активность производного о-изоборнилфенола при ишемии головного мозга у крыс // Вопр. биол., мед. и фармацевт, химии. - 2010. - №5. - С.22-24.

18. Патент РФ №2347561. Средства, обладающие антирадикальной, гемореологической, антитромбоцитарной и антитромбогенной активностью.

19. Патент РФ №2351321. Средство, увеличивающее мозговой кровоток.

20. Патент РФ №2406488. Нейропротекторное средство.

21. Патент РФ №2406487. Средство, обладающее ретинопротекторной активностью.

22. Патент РФ №2499593. Противоишемическое средство.

23. Logvinov S.V., Plotnikov М.В., Zhdankina A.A., Chernysheva G.A., Smol'yakova V.I., Ivanov I.S., Kuchin A.V., Chukicheva I.Yu., Varakuta E.Yu. Structural changes in the choroidoretinal complex of the eye in total transient cerebral ischemia and their correction // Neuroscience and Behavioral Physiology. - 2012. - Vol.42, №9. - P. 1019-1023.

24. Плотникова T.M., Чернышева Г.А., Смольякова В.А., Щетинин П.П., Кучин А.В., Чукичева И.Ю., Плотников М.Б. Гемореологические эффекты диборнола в условиях модели ишемии/реперфузии миокарда // Бюл. эксперим. биол. и мед. -2014. - Т. 157, №2. - С.173-177.

25. Смольякова В.П., Щетинин П.П., Плотникова Т.М., Кучин А.В. Эндотелийпротективная активность диборнола в условиях модели острой ишемии/реперфузии миокарда // Мед. науки. Фундаментальные исследования. - 2014. - №7. - С.790-794

26. Plotnikova Т., Plotnikov М., Chernysheva G., Smol'yakova V., Shchetinin P., Kuchin A., Chukicheva I. The antiarrhythmic effect of 4-methyl-2,6-diisobornylphenol in myocardial ischemia/reperfusion // Key Engineering Materials. - 2016. - Vol.683. - P. 469-474.

27. Плотникова T.M., Чернышева Г.А., Смольякова В.А., Щетинин П.П., Кучин А.В., Чукичева И.Ю., Плотников М.Б. Кардиопротективная активность 2,6-диизоборнил-4-метилфенола при острой ишемии-реперфузии миокарда у крыс // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 2018. - Т. 165. №5. - С.601-604.

28. Коган А.Х. Хирургический метод моделирования коронароокклюзионного инфаркта и аневризмы сердца у крыс // Патол. физиол. и эксперим. терапия. - 1979. - №3. - С.79-81.

29. Chen Н., Dong Y., Не X., Li J., Wang J. Paeoniflorin improves cardiac function and decreases adverse postinfarction left ventricular remodeling in a rat model of acute myocardial infarction // Drug Design, Development and Therapy. - 2018. - Vol.12. - P. 823-826.

Изобретение относится к фармакологии и касается средства, ослабляющего постинфарктное ремоделирование миокарда. Средство представляет собой 4-метил-2,6-диизоборнилфенол, который при курсовом введении ослабляет постинфарктное ремоделирование миокарда, уменьшая зону пораженного миокарда и ослабляя степень дилатации левого желудочка. 2 табл., 3 пр.

Применение 2,6-диизоборнил-4-метилфенола (2,6-ди(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-экзо-2-ил)-4-метилфенола) в качестве средства, ослабляющего постинфарктное ремоделирование миокарда.