ПРОДУКТ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ПРОФИЛАКТИЧЕСКОМ ИЛИ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОМ ЛЕЧЕНИИ ОТРИЦАТЕЛЬНЫХ ЭМОЦИЙ ИЛИ ИНТРОВЕРТНОГО ПОВЕДЕНИЯ Российский патент 2018 года по МПК A61K38/08 A61K38/16 A61K38/10 A61K31/405 A61K31/715 A23L33/175 A23L33/185 A61P25/22 A61P25/24 

Настоящее изобретение относится к области питательных продуктов и их медицинского применения. В частности, изобретение относится к пищевому волокну для применения в ряде видов лечения субъекта, страдающего расстройством нервной системы, в частности, к пищевому волокну для применения в комбинации с источником триптофана.

Серотонин является важным нейротрансмиттером нервной системы у человека. Нарушение системы передачи серотониновых сигналов является обычным у индивидуумов, страдающих нарушениями поведения или психическими расстройствами. Примером систем передачи серотониновых сигналов являются системы в центральной нервной системе (ЦНС), так называемой центральной серотонинергической системе. Нарушение функции центральной серотонинергической системы у индивидуумов, как полагают, вносит вклад в этиологию и патологию в этой группе индивидуумов. Серотонин также является важным нейротрансмиттером в энтеральной нервной системе, и функционирует в качестве сигнального вещества в ткани и слизистой оболочке кишечника, поскольку он высвобождается в относительно больших количествах энтерохромаффинными клетками, присутствующими в эпителиальной оболочке кишечника.

Это нарушение центральных серотонинергических систем (5НТ) может, в частности, наблюдаться у индивидуумов, демонстрирующих отрицательную эмоциональность и интровертное поведение, что вносит вклад в патологию широкого ряда нарушений настроения и поведения, таких как при клинической депрессии, расстройствах аутистического спектра (РАС), при тревожных расстройствах, фобиях и биполярных расстройствах, при аффективных расстройствах, патологической зависимости, летаргии и замкнутом или обсессивно-компульсивном поведении. Эти расстройства являются распространенными в обществе, и необходимо надлежащее лечение для смягчения симптомов или лечения заболеваний.

Нарушение серотонинергических систем при этих заболеваниях может включать аномальный режим высвобождения серотонина в виде реакции на активацию пресинаптических нейронов или энтерохромаффинных клеток, оно может включать аномальный ответ постсинаптических нейронов на синаптический серотонин или системный серотонин, может включать аномальную экспрессию серотониновых рецепторов в ткани или мембранах нейронов, и может включать аномальный ответ серотонинергических нейронов в нервных сетях. Части такого нарушения могут быть индуцированы путем повышения системных концентраций кортизола и цитокинов; этот феномен, как иногда сообщали, связан с некоторыми из патологических симптомов, которые являются предметом настоящего изобретения. Высвобождение некоторых цитокинов и кортизола также связано с высвобождением гамма-интерферона иммунными клетками, такими как Т-клетки и натуральные киллерные клетки. Полагают, что это повышает катаболический кинурениновый путь триптофана, в частности, путем увеличения активности индол-2,3-дегидрогеназы в пораженных заболеванием тканях. Это может снижать концентрации эндогенного триптофана и центральные концентрации серотонина до нежелательно низких уровней.

Известным способом лечения форм отрицательной эмоциональности является применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), или (реже) ингибиторов моноаминоксидазы (МАО). Эти лекарства предназначены для улучшения передачи серотониновых сигналов, но, к сожалению, не являются эффективными у индивидуумов, страдающих такими расстройствами. Кроме того, у многих индивидуумов СИОЗС индуцируют побочные эффекты после приема, несмотря на предполагаемую избирательную природу лекарств. Передозировка лекарства может создавать риск опасного для жизни серотонинового синдрома, и необходимо принимать меры для предотвращения побочных эффектов при совместном применении определенных лекарственных средств. Побочные эффекты лечения включают некоторые симптомы, которые могут быть связаны с избыточными серотониновыми сигналами в центральной системе (такие, как ангедония, апатия, утомляемость и сонливость) и индуцируют симптомы, связанные с избыточной стимуляцией периферических серотонинергических систем (такие, как сексуальная дисфункция, тошнота, тремор, кардиотоксичность и нарушение регуляции функции гладких мышц). Нарушение регуляции функции гладких мышц может затрагивать кровеносные сосуды, что может вызывать отклонения кровяного давления, и гладкие мышцы в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), что может вызывать гастропарез, расстройства перистальтики и аномальные движения кишечника. Такие расстройства могут приводить, например, к диарее и боли и дискомфорту в животе, но также к вздутию живота, спазмам и измененным висцеральным ощущениям.

Кроме того, предписаны лекарственные средства не СИОЗС типа. Однако, как правило, они демонстрируют менее благоприятный баланс между эффективностью и побочными эффектами, чем большинство СИОЗС в предполагаемой целевой популяции.

Кроме того, питательные продукты предложены для лечения расстройств настроения, например, на сегодняшний день доступны некоторые коммерческие рецептуры, обогащенные триптофаном.

WO 00/43013 относится к рецептуре, предназначенной для лечения серртонин-опосредованного расстройства, такого как расстройство настроения или сна, включающей те конкретные типы и количества компонентов, которые делают ее пригодной для применения в качестве детской смеси, такой как для индивидуумов младше 1 года жизни. Это касается энергетической ценности, содержания белка и количества и природы волокна. Эти технические характеристики не делают продукт оптимально пригодным для лечения отрицательной эмоциональности или интровертности у лиц старше 1 года, и в частности, старше 2 лет, поскольку центральная нервная система и кишечник в значительной степени меняются в течение первого года жизни, и меняются метаболические пути, так же как и диетические потребности.

Задачей настоящего изобретения является обеспечение продукта (пригодного) для профилактического или терапевтического лечения одного или нескольких определенных нарушений, признаков или расстройств, связанных с функционированием центральной нервной системы (ЦНС). В частности, задачей является обеспечение такого продукта, который оказывает благоприятный эффект, по меньшей мере у ряда индивидуумов, в том, что он обеспечивает более эффективное лечение в отношении назначенного применения или снижения тяжести, или длительности или отсутствия побочного эффекта, который может быть вызван известным продуктом для назначенного применения.

Эта задача относится к пероральному применению пищевого соединения, в частности, в комбинации с одним или несколькими другими пищевыми соединениями для применения в лечении одного или нескольких определенных нарушений, признаков или расстройств, связанных с функционированием центральной нервной системы (ЦНС).

Соответственно, в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фракции пищевого волокна и/или белковой фракции для применения в профилактическом или терапевтическом лечении нарушения серотонинергической системы в центральной нервной системе.

В другом варианте осуществления изобретение относится к пищевому волокну и/или белковой фракции, как правило, для перорально применяемого питательного продукта для использования в профилактическом или терапевтическом лечении расстройства, выбранного из отрицательных эмоций, интровертного поведения, замкнутого поведения, и обсессивно-компульсивного поведения; предпочтительно, для применения в профилактическом или терапевтическом лечении отрицательного эмоционального расстройства, более предпочтительно, для применения в профилактическом или терапевтическом лечении интровертного расстройства поведения.

В другом варианте осуществления изобретение относится к пищевому волокну и/или к белковой фракции для применения в профилактическом или терапевтическом лечении расстройства поведения, в частности, расстройства поведения, выбранного из группы из первазивных расстройств, клинической депрессии или глубокой депрессии.

Белковая фракция, в частности, триптофан, в любом из таких применений, как считают, оказывает влияние в комбинации с пищевыми волокнами. Соответственно, настоящее изобретение, в частности, относится к комбинации пищевого волокна и источника триптофана для применения в любом из указанных лечений в соответствии с настоящим изобретением.

Комбинацию пищевого волокна и источника триптофана можно применять последовательно, в качестве части фармацевтического препарата, или в качестве части питательной композиции. В частности, волокно и источник триптофана могут формировать часть питательной композиции.

В частности, настоящее изобретение относится к питательной композиции, включающей (в качестве активного ингредиента) пищевое волокно, и белковую фракцию. Белковая фракция, в частности, является источником триптофана, и по меньшей мере отчасти является пептидом, содержащим 7 или больше аминокислот, где источник триптофана может быть указанным пептидом или отличаться от него. Питательная композиция может быть для любого из указанных применений в соответствии с настоящим изобретением.

Пищевое волокно, когда его применяют у человеческого индивидуума, может, в частности, быть пищевым волокном, оказывающим улучшающее влияние на высвобождение серотонина энтерохромаффинными клетками и/или энтеральной нервной системой в тонкой кишке в виде реакции на содержимое полостей после приема пищи.

Пищевое волокно может модулировать микробиоту человека в тонком кишечнике, которая может включать бактерии, археи, плесень и дрожжи. В частности, после перорального применения подходящих количеств пищевого волокна или продукта, где включено пищевое волокно, меняется тип и активность бактерий и архей, населяющих проксимальную часть кишечника, в частности тех, которые населяют слизистую оболочку двенадцатиперстной кишки, тощей кишки и проксимальных частей подвздошной кишки. Это может приводить к снижению количеств определенных видов Clostridia, таких как виды С. histolyticum и С. tetani. Измененная микробиота тонкой кишки может также индуцировать улучшенный симбиоз между родами в тонком кишечнике, и между эпителиальными клетками организма-носителя и микробными видами слизистой оболочки. Это может отражаться более высокой скоростью синтеза или высвобождения цвиттерионных полисахаридов из локально присутствующих бактерий. Примером такого полисахарида являются полисахариды, синтезируемые родом Bacteroidetes, в частности, полисахарид А2. В одном варианте осуществления продукт повышает или нормализует присутствие или активность Bacteroides fragilis. В одном варианте осуществления продукт повышает присутствие Bacteroidetes в слизистой оболочке тонкого кишечника или рядом с ней, в частности, Bacteroides fragilis. Для ясности: полисахарид, синтезируемый бактериями в кишечнике, отличается по химической структуре и идентичности от полисахаридов, которые можно выделить из растений, таких как Echinacea, как описано в US 4857512, тем не менее, эти полисахариды могут быть включены в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения.

В одном варианте осуществления количество или активность рода Sutterella, присутствующего в слизистой оболочке подвздошной кишки или поблизости от нее, может снижаться, и по результатам определения видоопределенной РНК (например, 16S рРНК) в фекалиях.

В одном варианте осуществления пищевое волокно поддерживает развитие тех видов архей, которые облегчают колонизацию полезных бактерий в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки и проксимальных частей подвздошной кишки. Эти археи в двенадцатиперстной кишке и подвздошной кишке, и в слизистой оболочке этих частей тонкой кишки могут отличаться от известных архей толстой кишки, и от рода Methanobrevibacter, как описано, например, в WO 2006102350. Симбиоз между археями и бактериями слизистой оболочки, как полагают, опосредован секрецией веществ, модулирующих адгезию, гликолипидов и полисахаридов, высвобождаемых археями. Итоговым эффектом этих изменений может быть сниженное высвобождение серотонина локально присутствующими нейронами и энтерохромаффинными клетками, уменьшенная активация локальной энтеральной нервной системы и/или уменьшенная степень активации блуждающим нервом.

В одном варианте осуществления модуляция типов и относительной численности микробиоты в кишечнике также наблюдается в толстой кишке. Такая модуляция может в одном варианте осуществления приводить к более разнообразной популяции, которая также включает Firmicutes; иные Bacteroidetes phili, чем Bacteroides fragilis, Ruminoccaceae, Eubacteria, и виды Faecalibacterium prausnitzi и Roseburia. Такое повышение разнообразия в толстой кишке может происходить в популяциях, как наблюдается в одном из трех определенных энтеротипов, как определено Arumugam et al в Nature, 2011, vol. 473, «Enterotypes of the human gut microbiome» («Энтеротипы микробиома кишечника человека»). Применение продукта в соответствии с изобретением повышает метаболическую способность популяции у индивидуума, принадлежащей к определенному энтеротипу, и модулирует режим ферментации волокон. Это приводит к меньшей восприимчивости к развитию отрицательных эмоций и интровертного поведения, и снижает риск развития диареи, вздутия и спазмов, и индукции ощущения тошноты и сытости после употребления рациона. Рацион также демонстрирует уменьшенное высвобождение кишечной микробиотой гнилостных компонентов, таких как индолы, фенолы, сульфиды и аммиак, несмотря на присутствие белковой фракции в продукте.

В одном варианте осуществления пероральное применение продукта в соответствии с настоящим изобретением эффективно для тех энтеротипов, которые характеризуются высокой метаболической активностью родов Prevotella или Bacteroides. В одном варианте осуществления применение приводит к относительному повышению метаболической способности или относительного количества рода Firmicutes. Способы для количественного определения микроорганизмов известны в данной области техники, и включают методы пиросеквенирования и количественной ПЦР.

Присутствие более разнообразной и приспособленной популяции микробиоты в проксимальных частях тонкой кишки облегчает эффективную ферментацию пищевых волокон в более дистальных частях кишечника. Наличие более широкого разнообразия метаболической способности, например, благодаря наличию определенных вариантов Е. coli или Bifidobacteria, может приводить к раннему, хотя и частичному гидролизу пищевых полисахаридов до (более мелких) олигосахаридов. Олигосахариды меньшего размера легче доступны для других микробных ферментов, например, гидролаз или ферулоилэстераз. Это обеспечивает создание отличающегося профиля и широкого разнообразия продуктов ферментации. Эти продукты ферментации могут включать, например, феруловую кислоту, моносахариды и малые органические молекулы, которые могут взаимодействовать с рецепторами на мембранах эпителиальных клеток или микроорганизмов. Активные популяции микробов в слизистой оболочке также индуцируют высокую экспрессию транспортеров дисахаридов и гексоз щеточной каемки эпителия, что облегчает абсорбцию и использование питательных веществ из полости кишечника. Измененный микробном в тонком кишечнике также снижает количество гамма-интерферона, который высвобождается в ответ на содержимое полостей, что, как полагают, вносит вклад в сниженную активацию ЭХ клеток после применения продукта из настоящего изобретения.

После употребления продукта в соответствии с настоящим изобретением вырабатывается более стабильный слизистый слой, который остается в том же самом участке благодаря низкой степени стимуляции чувствительных клеток, и который не разрушается при избыточной серотонинергической активности в кишечнике или из-за диареи, и который не слишком сильно разрушается кишечными микробами, такими как Akkermansia muciniphila, как в случае продуктов из предшествующего уровня техники, которые применяют для стимуляции центральных серотонинергических систем, или применяют при лечении отрицательных эмоций или интровертного поведения.

Фракция волокон может служить, по меньшей мере отчасти, в качестве питательного вещества для микрофлоры в тонком кишечнике. До степени, в которой волокнистая фракция достигает определенной части кишечника, волокнистая фракция, как правило, индуцирует изменение микрофлоры в части кишечника. Это изменение можно определить путем надлежащего отбора проб и анализа фекалий или представленных образцов слизистой оболочки или содержимого полостей проксимальных частей тонкого кишечника. Это изменение, например, отражается более высоким отношением количества типа Bacteroidetes к количеству видов типа Firmicutes. Отношение количеств Firmicutes и Bacteriodetes, измеренное и рассчитанное в соответствии со способом Mariat, et al, ВМС Microbiology 2009, 9, 123, становится более нормализованным, для достижения значения 1,5-14, предпочтительно 3,4-13. Пероральное применение продукта в соответствии с настоящим изобретением может также снижать количество определенных филотипов Firmicutes, например, Clostridia perfringens, С. histolyticum или С. difficile. Активность других видов Firmicutes, таких как виды Clostridia и другие виды, генерирующие бутират, например, такие как Roseburia, Eubacterium rectal и Anaerostipes сассае, может оставаться неизменной или даже повышаться. Van den Abbeele, Env Microbiol 13 (10), 2667-2680 (2011) описано, как кишечная флора из бактерий менялась, когда крыс инокулировали фекальными бактериями человека, и кормили арабиноксиланами. Не отмечалось ни эффекта исследуемого матрикса, ни эффекта совместно применяемого источника триптофана, ни влияния на тонкий кишечник и энтерохромаффинные клетки, расположенные в тонком кишечнике, ни влияния на отрицательные эмоции или интровертное поведение.

Что касается лечения, оно, как правило, включает профилактическое лечение и терапевтическое лечение, если не указано иное. Профилактическое (превентивное) лечение, как правило, направлено на снижение вероятности развития у леченного индивидуума признака, нарушения, симптома, заболевания, синдрома или расстройства. Эффективность профилактического лечения можно, например, определить, путем сравнения вероятности того, что определенный признак, нарушение, симптом, заболевание, синдром или расстройство могут развиться, в достаточно большой представительной группе индивидуумов или животных и в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проводимом в соответствии с принципами Надлежащей клинической практики, где одну часть группы лечат в соответствии с настоящим изобретением, а другую часть лечат плацебо в течение соответствующего периода времени. Специалист в данной области техники может определить подходящие условия для исследования, в зависимости от намеченного эффекта.

Термины, обозначающие единственное число, определяют как «по меньшей мере один», если не указано иное.

При указании существительного (например, соединения, добавки и т.д.) в единственном числе, подразумевается включение множественного числа.

Термин «или», применяемый в настоящей заявке, необходимо понимать как «и/или», если не указано иное.

Как применяется в настоящей заявке, термин «пищевое волокно» применяется для неперевариваемых олигосахаридов и полисахаридов со степенью полимеризации 3 или больше. «Неперевариваемые» означают сахариды, не расщепляемые человеческими ферментами в желудочно-кишечном тракте. Неперевариваемые или частично перевариваемые дисахариды, таким образом, не считаются волокном. В предпочтительном варианте осуществления неперевариваемые дисахариды не добавляют при производстве готового к употреблению продукта в соответствии с настоящим изобретением.

Фракция пищевого волокна (или вкратце «пищевое волокно») в продукте в соответствии с настоящим изобретением обычно является комбинацией различных молекул пищевых волокон. Молекулы пищевого волокна, как правило, являются углеводами, которые по меньшей мере по существу состоят из множества моносахаридных единиц. Молекулы пищевого волокна могут отличаться по молекулярной массе, по химической структуре (например, различаться по составу моносахаридных единиц, их расположению в молекуле, связи между моносахаридными единицами). Модифицированное волокно может, в частности, быть ферментативно модифицированным волокном, в частности, модифицированным ферментом, который меняет структуру или молекулярную массу волокнистых компонентов.

При упоминании «общей волокнистой фракции» (ОВФ) это, как правило, означает общий материал, образованный пищевым волокном. Оно включает пищевое волокно, которое присутствует в качестве активного ингредиента в продукте, т.е. пищевое волокно, которое является эффективным для внесения вклада в назначенное применение в соответствии с настоящим изобретением («активное волокно»), и другое пищевое волокно, которое не оказывает влияние на заявленное применение, но может также играть диетическую роль. Например, дополнительные волокна, не играющие значительной роли в лечении отрицательных эмоций и интровертного поведения, могут быть включены по технологическим или органолептическим причинам, или для модуляции кишечных реакций. Например, такие волокна могут служить в качестве объемного волокна (например, целлюлоза), или могут индуцировать предусмотренные кишечные реакции.

Что касается активного волокна, оно может быть, в частности, выбрано из гемицеллюлоз, ксиланов, арабиноксиланов.

Что касается продукта в связи с настоящим изобретением, это, как правило, относится к питательной композиции, комбинации из пищевого волокна, заявленного как таковое или заявленное для применения в соответствии с настоящим изобретением.

Способ действия, клинические эффекты

Настоящее изобретение, в частности, пригодно для индукции избирательного способа модуляции передачи серотониновых сигналов и метаболизма триптофана в организме, и в частности, для повышения серотонинергических систем в центральной нервной системе, но без индукции избыточного количества серотонин-индуцированных сигналов в энтеральной нервной системе (ЭНС). В частности, предотвращается избыточное высвобождение серотонина энтерохромаффинными клетками и нейронами ЭНС, особенно в нижних частях ЖКТ.

Волокно, комбинация или композиция, используемые в соответствии с настоящим изобретением, могут, в частности, вносить вклад в изменение экспрессии рецепторов серотонина в тканях. Кроме того, они меняют распределение и локализацию рецепторов на клетках. Продукт в соответствии с настоящим изобретением также изменяет характеристики дегрануляции и высвобождения серотонина в серотонинергических нейронах и ЭХ клетках. Не желая углубляться в теорию, это изменение может быть опосредовано влиянием продукта на активность блуждающего нерва, включая влияние на холинергическую трансмиссию. Применение продукта в соответствии с настоящим изобретением будет индуцировать секрецию серотонина, достаточную для синергетической активности с холецистокинином (ХЦК), который высвобождается для активации блуждающего нерва. Альтернативно или в дополнение, влияние на системы серотонина может быть опосредовано путем снижения действия желчных кислот на оболочку тонкого кишечника, или модуляцией состава микрофлоры слизистой оболочки и ответа энтероцитов, ЭХ клеток, энтероэндокринных клеток и дендритных клеток, на микроорганизмы. Этот измененный ответ может включать повышение ответа толеризованных генов, например то, которое отмечается в макрофагах, населяющих тонкий кишечник или микроглию, и необходимо для надлежащего ответа после повторного воздействия микроорганизмов, индуцирующих высвобождение провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6. Некоторые из соответствующих генов описаны в Foster et al, 20078, Nature, 447, 972-978, и индуцируют Hdc, Mmp13, Serpine1, Edn1, Cspg2, Lipg и II6.

В одном или нескольких из таких способов применения продукт в соответствии с изобретением меняет функционирование серотонинергических систем, например, с точки зрения характеристик высвобождения, чувствительности к эндогенно высвобождаемому 5-НТ, характеристик ответа и характеристик десенсибилизации. Такие изменения не ограничиваются серотонинергическими нейронами и ЭХ клетками, но также относятся к тем частям нервной системы, которые являются проекциями серотонинергических нейронов, таким как некоторые дофаминергические и норадренергические системы, например, в центральной нервной системе, которые вовлечены в модуляцию ощущения удовольствия после воздействия условия, которое, как правило, воспринимается как удовлетворительное, такого как прикосновение, комплимент, внимание, теплота, и другие формы, которые стимулируют эмоциональную реакцию.

Волокно, комбинация или композиция, используемые в соответствии с настоящим изобретением, в частности, являются эффективными в профилактике и лечении определенных расстройств настроения или поведения. Индивидуумы, страдающие первазивной неспособностью к адаптации к запросам повседневной жизни, например, испытывающие в течение более 6 месяцев существенные проблемы в развитии эффективного межличностного функционирования, и демонстрирующие нарушение ощущения самоидентичности, являются целевой группой. Предпочтительно, волокно, комбинацию или композицию применяют в соответствии с изобретением в лечении индивидуума, считающегося замкнутым, или относящегося к обсессивно-конвульсивному типу. Таким типам личности, в частности, помогают облегчить симптомы отрицательной эмоциональности и интроверсии.

Примеры эффекта продукта включают лучшие показатели доменов признаков «отрицательная эмоциональность» и «интроверсия». Способы известны в области психиатрии для надежной оценки степени отрицательной эмоциональности или интроверсии. Например, можно привести шкалу для оценки степени тяжести нарушения, на основе наблюдения поведения в стандартных и экспериментальных ситуациях и на основе опросов/интервью. Например, в диапазоне 0-5, где 5 является наиболее тяжелой патологией, а нулевое значение является отсутствием такого поведения, при полученном значении по шкале 4 или больше, индивидуум признается пациентом. Продукт должен улучшать общие значения отрицательной эмоциональности и интроверсии. В зависимости от пациента, улучшение можно наблюдать по любому из критериев, которые применяют для определения общего показания по шкале. Так, продукт может улучшать один или несколько показателей из группы из избыточной частоты или тяжести симптомов подозрительности, гнева/ярости, зависти, жадности, чувства вины, стыда, страха, самонадеянности, фобии, жалости к себе, одиночества, ощущения неадекватности, пессимизма, меланхолии, беспокойства, ощущения потери контроля, отсутствия удовольствия/ангедонии, отсутствия положительных ощущений/ отсутствия желания общаться с другими, потери эмоциональной реакции.

При лечении предпочтительно избегать индукции нежелательного поведения, если возможно, чтобы иметь наилучшие результаты и профилактики рецидива поведения. Таким образом, волокно, комбинацию или композицию предпочтительно применяют в комбинации с психологическим вмешательством в жизнь субъекта, получающего лечение в соответствии с настоящим изобретением. Это может быть психиатрическим лечением, или созданием изменения в ситуации повседневной жизни, где воздействие причин устраняется, снижается или модифицируется.

Отрицательная эмоциональность и/или интроверсия может, например, наблюдаться у лиц с диагнозом одного или нескольких элементов из группы из депрессии, глубокой депрессии, обсессивно-компульсивного расстройства, тревожного расстройства, фобии, расстройства аутистического спектра и т.д.

Эти эффекты, в частности, наблюдаются у лица в возрасте от 1 года или старше, в частности, в возрасте от 2 лет или старше.

Эффективность применения в соответствии с изобретением можно оценить путем определения степени или тяжести расстройства до и после применения продукта. Кроме того, благоприятный эффект может проявиться в виде снижения частоты расстройства. Это особенно касается тех случаев, когда расстройство имеет перемежающийся характер, как в случае некоторых расстройств настроения, тревоги, фобии, снижения концентрации внимания, и аффективных расстройств.

Улучшение показателя отрицательной эмоциональности и интроверсии может приводить к улучшению показателей в широком ряде тестов, которые также определяют диапазон других доменов. Например, снижение отрицательной эмоциональности может приводить к лучшему показателю внимания, аффекта, психологического стресса, внимания и тревожности. Надежные тесты определения степени или тяжести расстройства для такого свойства/домена/признака опубликованы в данной области техники. В качестве примера можно применять психометрические тесты из Таблицы 1а.

Для получения большей информации о классификации психических заболеваний/расстройств приводится ссылка на DSM IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, Text Revision («Руководство по диагностике и статистике психических заболеваний, 4-е издание, отредактированное»), также известное как DSM-IV-TR, опубликованное Американской психиатрической ассоциацией (АРА));

Далее, приводится ссылка на ICD-10: http://wvvw.cdc.gov/nchs/icd/icd10cm.htm; по отрицательным эмоциям: http://www.dousa.nl/publications_depression.htm и http://brain.oxfordjournals.org/content/130/7/1732.full.

Далее, приводится ссылка на Пример 5.

В предпочтительном варианте осуществления отрицательные эмоции относятся к группе из чувств или ощущений тревоги и страха, отвращения и безразличия, скорби и печали, и замешательства. Тесты, указанные выше, позволяют психиатру или специалисту в области здравоохранения количественно определить степень и природу этих ощущений и диагностировать нарушения. Учебники, такие как DSM и ICD, дают средства руководства и устанавливают критерии и диагноз расстройства или заболевания.

Настоящее изобретение нацелено на повышение чувства удовольствия и благоприятной оценки окружающей среды, и индукцию к ним пациентов или индивидуумов, получающих лечение. Такая индукция может, например, быть получена от пищи, социальных взаимодействий и природы, и охватывает запахи, вкусы, температуру, прикосновения, и т.д. Эта более высокая оценка позволяет снизить отрицательную эмоциональность и интровертное поведение, но также повышает аффект и социальные взаимодействия.

Эта более высокая оценка условий окружения, особенно условий, которые воспринимаются как положительные здоровыми индивидуумами, как полагают, достигается улучшением процессов дофамин-опосредованной передачи сигналов, вероятно, за счет более высоких концентраций дофамина в синапсах, или более высокой чувствительности к дофаминовым рецепторам, или лучшей интеграции дофаминовых сигналов в мезолимбических системах головного мозга, особенно в прилежащем ядре.

В противоположность документам предшествующего уровня техники, которые рекомендуют повышение образования кинуренина для снижения отрицательных эффектов глутаматергического перевозбуждения, и таким образом, улучшения лечения многих типов заболеваний, авторы настоящего изобретения считают, что количество кинуренина не нужно повышать до максимума, но вместо этого нужно повышать путь через хиноленовую кислоту (ХК), которая является агонистом или активатором передачи NMDA(N-метил-D-аспартат) - опосредованных сигналов, и таким образом, часто обозначается как «нейротоксин». Это означает, что триптофан должен метаболизироваться отличающимся способом: повышение потока через ХК, при расходе части через ХК.

Рецепторы серотонина в настоящее время считаются группой из 7 типов белков. Каждый из них имеет собственное распределение в организме человека. Серотониновые рецепторы 1 класса преимущественно экспрессируются в центральной нервной системе, а не в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), в то время как, например, серотониновые рецепторы 2 и 3 класса в важной степени определяют активность серотонинергической системы в желудочно-кишечном тракте.

В частности, предполагается, что в соответствии с настоящим изобретением, положительный эффект серотонинергической системы наблюдается в ЦНС, в частности, в головном мозге, при отсутствии активации 5НТ2 и 5НТ3 рецепторов в желудочно-кишечном тракте, или по меньшей степени, при активации не до нежелательной степени.

Не желая углубляться в теорию, авторы настоящего изобретения считают, что для достижения этого являются важными по меньшей мере два фактора. Путем индукции перераспределения 5НТ1А рецепторов от сомы к аксональным или синаптическим частям нейронов, можно снизит десенсибилизирующие эффекты ауторецепторного модуса этих 1А рецепторов. Активация постсинаптических 5НТ1А рецепторов может последовательно достигаться посредством повышенных количеств серотонина, который может высвобождаться при этих новых условиях. Во-вторых, настоящее изобретение может обеспечивать изменение распределения или локализации серотониновых рецепторов, не относящихся к 5НТ1 классу, например, путем повышения механизмов интернализации в эндосомы, таким образом, с обеспечением более сбалансированного ответа серотонина.

Улучшение функционирования постсинаптических 5НТ1А рецепторов можно определить посредством способов, известных в данной области техники, например, путем определения кинетических свойств рецептора, но также путем измерения концентрации одного или нескольких продуктов, которые синтезируются или метаболизируются посредством каскада реакций после активации 5НТ1А. Альтернативным способом является измерение концентрации нейротрофического фактора головного мозга (BDNF).

В частности, подразумевается, что улучшения отрицательных эмоций и интровертного поведения в соответствии с настоящим изобретением также приводят к лучшей когнитивной активности или социальным взаимодействиям.

Такое улучшение когнитивной активности можно оценить, подвергая индивидуума тесту, определяющему эффективность в соответствующих доменах, например, скорости правильного распознавания (памяти), или скорости правильного логического мышления. Шкалу памяти Векслера, или шкалу оценки когнитивных функций при болезни Альцгеймера, или набор нейрофизиологических тестов и другие тесты применяют для лиц с определенным когнитивным нарушением. Специалисту в данной области техники известно, какой тест лучше применять в определенных обстоятельствах. Это, вероятно, обусловлено влиянием продукта на никотиновые рецепторы в гиппокампе.

В одном варианте осуществления улучшение отрицательных эмоций и интровертного поведения в соответствии с изобретением также связано с улучшением в развитии обсессивно-компульсивного поведения у этих пациентов. Тесты для диагностики обсессивно-компульсивного поведения описаны в данной области техники, и включают тщательное наблюдение поведения, опросы с применением регистрации истории случаев, и приведение индивидуума в (суггестивные) экспериментальные условия, с наблюдением его или ее реакций.

В определенном варианте осуществления отрицательные эмоции или интровертное поведение лечат у лица, страдающего глубокой депрессией, биполярным расстройством, или расстройством аутистического спектра.

Фракция волокон

В последующем тексте существует разница между волокнистым ингредиентом, применяемым при производстве, чистым волокном (активной молекулой) и общей волокнистой фракцией, присутствующей в продукте. «Волокнистый ингредиент» является ингредиентом, используемым для включения активного пищевого волокна в произведенном питании, питательном продукте или готовом к применению медикаменте. Он не обязательно обеспечивается в виде чистого ингредиента, т.е. химически чистого соединения. Например, ингредиент, используемый для обеспечения волокна в продукте из настоящего изобретения (волокнистого ингредиента) может также содержать иные компоненты, чем волокно, происходящие из источника, из которого получен волокнистый ингредиент, такие как зародыш или части оболочки злаков, из которых получен волокнистый ингредиент. В частности, ингредиент, используемый для обеспечения волокна в продукте из настоящего изобретения, может дополнительно содержать перевариваемые углеводы, липиды и белок, но как правило, в количестве менее 35 масс. % от волокна, используемого в питательном продукте. Предпочтительно, количество перевариваемых углеводов в волокнистом ингредиенте составляет менее 24 масс. %. Количество резистентного крахмала в волокнистом ингредиенте может составлять до 20 масс. %.

Предпочтительно, общая волокнистая фракция в питательном продукте в соответствии с настоящим изобретением включает волокно, выбранное из групп из модифицированного или немодифицрованного волокна злаков.

Предпочтительно 10 масс. % или больше от общего волокна в продукте происходит из злаков. Злаки, в частности, включают растения, принадлежащие к группе из риса, пшеницы, ржи, тритикале, ячменя, овса, проса, амаранта и кукурузы. Предпочтительно, в продукте из настоящего изобретения используют волокно, находящееся, прикрепленное или окружающее зерно.

В предпочтительном варианте осуществления количество волокнистой фракции на основе зерна злака составляет более 40 масс. %, более предпочтительно более 60 масс. %, на основе общего волокна.

Волокно предпочтительно выделяют из злаков путем обработки зерен злаков. Предпочтительно, волокно выделяют из зерновки и/или гиалинового слоя, семенной оболочки и/или перикарпа зерна злаков. Предпочтительно, относительно низкие количества алейрона применяют для выделения волокнистой фракции. В определенном варианте осуществления количество совместно выделяемого эндосперма также является низким, что отражается низким количеством перевариваемых углеводов в выделенном материале. Подходящие волокна можно выделить из зерен злаков путем применения комбинации способов к сырьевому ингредиенту, которые известны как таковые в данной области техники и могут включать измельчение, просеивание, экстракцию, обработку паром, щелочную обработку и ферментацию.

В предпочтительном варианте осуществления активное волокно включает ксилан. Ксилан предпочтительно состоит более чем на 40 масс. % из ксилановых компонентов, остатком является одна или несколько из арабинозы или глюкуроновой кислоты, или 4-метилированной глюкуроновой кислоты, или других моносахаридных компонентов. Они могут происходить из злаков. Они могут быть линейными или разветвленными. В предпочтительном варианте осуществления ксиланы являются по меньшей мере разветвленными более чем на 10%, более предпочтительно 13-60, наиболее предпочтительно 15-40 масс. %, для снижения скорости их ферментации, продуцирования газа при ферментации и обеспечения более избирательного субстрата для кишечных микроорганизмов. Разветвленные ксиланы содержат больше феруловой кислоты, чем линейные ксиланы, и в дополнение к измененной структуре ксиланов они, как полагают, обладают отличающимся влиянием на индуцированное диетой высвобождение серотонина в кишечнике, например, посредством отличающегося эффекта, опосредованного желчными кислотами, в отношении тонкого кишечника. Это связано с отсутствием кишечных проблем после употребления источника триптофана с целью повышения концентрации серотонина в головном мозге.

В предпочтительном варианте осуществления активный волокнистый компонент, содержащий ксилан, или его часть, выделяют путем применения обработки при щелочном pH, или путем экстракции при таком высоком pH. Эта обработка при щелочном pH может служить для солюбилизации перевариваемых углеводов из матрикса для облегчения их удаления в препарате из волокнистого изолята, но также обеспечивает разрушение эфирной связи между гемицеллюлозой и лигнином, как они присутствуют в исходных зернах. Для последних можно добавить восстанавливающий агент, такой как борогидрид натрия. Это обеспечивает производство волокнистого ингредиента с относительно низким содержанием лигнина и целлюлозы, и относительно высоким содержанием феруловой кислоты.

В частности, волокна, выделенные из злаков, могут быть обогащены гемицеллюлозой, по сравнению общим содержанием волокон в злаке, из которого получено волокно. В частности, волокнистая фракция может быть обогащена арабиноксиланами.

Таким образом, активное волокно предпочтительно содержит гемицеллюлозу. Гемицеллюлоза предпочтительно выделена из гемицеллюлозной фракции зерен злаков, хотя могут быть совместно выделены части из фракций целлюлозы и лигнина. Более предпочтительно, содержание гемицеллюлоз составляет более 45, более предпочтительно 55-90 масс. % от волокнистой фракции.

Предпочтительно, активное волокно содержит волокно, выделенное из гемицеллюлозной фракции зерен злаков, хотя могут быть совместно выделены части целлюлозной и лигниновой фракции.

В частности, пищевое волокно может состоять по меньшей мере на 11 масс. % из ксиланов, предпочтительно, примерно от 13 до 80 масс. % от волокнистой фракции.

Предпочтительно, ксиланы являются гетеросахаридами. Как применяется в настоящей заявке, термин «гетеросахариды» применяют для по меньшей мере двух различных моносахаридных единиц. Особо предпочтительно, чтобы более 4 масс. % ксилана состояло из иных сахаридов, чем ксилоза.

Эти гетероксиланы, в частности, включают арабиноксиланы (АКс). В предпочтительном варианте осуществления активное волокно содержит арабиноксилан, присутствующий в эффективном количестве, для применения в профилактическом или терапевтическом лечении отрицательных эмоций или интровертного поведения.

В особо предпочтительном варианте осуществления арабиноксиланы являются разветвленными, что обеспечивает формирование нелинейных молекул. Арабинозные заместители могут находиться примерно в 0,05-1-кратном количестве от ксилозы в ксилане. Часть ксиланов может быть представлена (арабино)глюкуроноксиланами (АГКс), глюкуроксиланами или (глюкуроно)арабиноксиланами (ГАКс), с применением терминологии Ebringerova, et al, в Adv Polym Sci, 2005, 186, 1-67. Сумма АГКс и ГАКс может быть 0,4-30-кратной от количества чистых арабиноксиланов. В определенном варианте осуществления количество АГКс является 0,5-24-кратным от количества АКс.

В дополнение или альтернативно, ксилан может содержать одну или несколько моносахаридных единиц, иных чем арабиноза, в дополнение к ксилозе. В частности, такая единица может быть выбрана из группы из единиц уроновой кислоты, единиц метилированной уроновой кислоты, фукозных единиц и галактозных единиц.

Одна или несколько моносахаридных единиц в ксилане могут быть замещены фенольным соединением, например, такими как феруловая кислота. В предпочтительном варианте осуществления количество феруловой кислоты в волокнистом ингредиенте составляет от 0,1 до 6 масс. %. После (перорального) применения продукта основная часть феруловой кислоты будет, в частности, высвобождаться в кишечнике, более конкретно, в проксимальных частях тонкого кишечника, при воздействии кишечных ферментов, например, происходящих из микроорганизмов.

В определенном варианте осуществления ксиланы являются частично гидролизованными перед включением в продукт, для улучшения растворимости в готовом к употреблению продукте и для улучшения ферментируемости, и влияния продукта. В частности, подходящая степень гидролиза (СГ) составляет от 2 до 10. Это может достигаться путем применения щелочной обработки, ферментативного гидролиза или процесса ферментации. В предпочтительном варианте осуществления ферментативный процесс включает гидролиз ксиланазой. Подходящие источники ксиланазы, способные к гидролизу ксиланов из злаков, известны в данной области техники. В предпочтительном варианте осуществления этап ферментации включает этап, при котором волокнистый материал злаков подвергают ферментации лактобациллами, или комбинацией лактобацилл и дрожжей, и факультативно другими микроорганизмами.

В частности, пищевое волокно в продукте может содержать волокно, выбранное из группы из немодифицированного или модифицированного волокна злаков, выделенного из рисового зерна.

В частности, при производстве волокнистого ингредиента можно применять один или несколько этапов ферментативного гидролиза для удаления крахмалистого материала, например, с амилазой или смесями ферментов, обладающих гликолитической активностью, или разрушения матрикса для обеспечения высвобождения его компонентов в суспензии ингредиента (таких как пуллуланазы, например, выделенные из бактерий, как известно в данной области техники, целлюлазы или гемицеллюлазы).

Далее, ферментативная обработка может включать гидролиз полимерных молекул волокна до олигосахаридов. Примеры подходящих ферментов включают ксиланазы (например, эндоксиланазы, например, полученные из Bacilis subtilis).

Активные волокна в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно выделяют из злаков путем обработки зерен злаков. Предпочтительно, эти волокна выделяют из зерновки и гиалинового слоя, семенной оболочки и/или зародыша зерна злаков. Таким образом, волокнистый ингредиент злаков в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно включает волокна, полученные из перикарпа, покрова, алейрона, щитка зародыша, эпибласта и первичной листовой почки. Предпочтительно, количество волокон, полученных из этих частей сердцевины зерна, составляет более 85 масс. % от общего волокна в волокнистом ингредиенте. В предпочтительном варианте осуществления количество волокна, полученного из алейрона, и количество совместно выделенного эндосперма является низким, что отражается низким количеством перевариваемых углеводов в волокнистом ингредиенте. Предпочтительно их количество составляет менее 36 масс. %, более предпочтительно 20-32 масс. % от волокнистого ингредиента. Количество белка в волокнистом ингредиенте может, в частности, быть в диапазоне 12-22 масс. %, предпочтительно 12-16 масс. % от волокнистого ингредиента. Также липиды могут присутствовать в волокнистом ингредиенте, в частности, до степени 14-24 масс. % от волокнистого ингредиента. Эти количества предполагают содержание влаги примерно 5 масс. % от ингредиента. Концентрации всех компонентов в ингредиенте снижаются пропорционально содержанию влаги, в то время как свойства остаются такими же при использовании в производстве жидкой рецептуры, как в соответствии с настоящим изобретением. Специалист в данной области техники может пересчитать количество компонентов для содержания влаги 5%, чтобы установить, действительно ли третий участник действует в пределах объема настоящего изобретения. Часть из этих липидов, азотистых соединений и перевариваемых углеводов, полученных из злаков, содержится в волокнистых структурах, выделенных из зерна, и остается в них до характерной и подходящей степени во время производственного процесса для продуктов в соответствии с настоящим изобретением.

Подходящее волокно может быть выделено из зерен злаков путем использования комбинации способов для сырьевого ингредиента, таких как те, которые известны в данной области техники. Они могут включать измельчение, просеивание, экстракцию, обработку паром, щелочную обработку и ферментацию. Некоторые комбинации этапов способа используются различными поставщиками, хотя окончательный способ выделения волокна в соответствии с изобретением является определенным. В предпочтительном варианте осуществления активные волокнистые компоненты выделяют путем обработки при щелочном рН, или путем экстракции при щелочном pH. Их применяют для удаления остаточных перевариваемых углеводов.

Предпочтительно, волокнистый ингредиент, выделенный из зерна злаков, содержит более 40 масс. % гемицеллюлоз. Части целлюлозы и лигнинов, присутствующих в зерне, можно выделить одновременно, хотя суммарное содержание обеих частей в волокнистом ингредиенте составляет менее 60 масс. %. Предпочтительно, массовое отношение гемицеллюлозных волокон к волокнам, считающимся целлюлозными или Литвиновыми, составляет более 0,3, предпочтительно от 0,5 до 3, наиболее предпочтительно от 0,6 до 2. В другом варианте осуществления волокно содержит пищевые волокна, выбранные из группы из камедей, волокон слизей, фракций из фасоли, бобовых, семян масличных растений, корней, плодов, листьев, таких как листья овощей, и синтетических олигосахаридов. Указанные волокна могут быть дополнительным источником активного волокна (например, гемицеллюлоз, ксиланов или арабиноксиланов из такого источника), но также могут обеспечивать другой вид молекул волокон, которые могут иметь иное назначение, чем активное волокно.

Камеди предпочтительно выбраны из аравийской камеди, гуаровой камеди или камеди шалфея испанского. Предпочтительно они являются частично гидролизованными сахаридами, полученными из аравийской камеди и/или гуаровой камеди, и/или камеди шалфея испанского. Более предпочтительно, этот гидролиз осуществлен до степени, составляющей более 60 масс. % от волокна камеди, имеющего степень полимеризации от 3 до 20. Это особо предпочтительно с учетом реологических факторов в кишечнике, поскольку высокое содержание интактных камедей может приводить к нежелательно высокой вязкости в кишечнике, особенно в толстой кишке. Это нарушает пищеварение и повышает степень активации чувствительных клеток, при измерении во всем кишечнике. Предпочтительно, количество интактных полисахаридов натуральной камеди в смеси, таким образом, составляет менее 20 масс. %, и более предпочтительно менее 5 масс. %, в зависимости от природы камеди. Например, камедь с высокой степенью полимеризации должна составлять менее 5 масс. %, в то время как камеди, значительно гидролизованные до значений 15 или ниже, могут составлять до 20 масс. % в смеси.

Содержание камеди в массовых процентах на основе общей волокнистой фракции обычно составляет 25 масс. % или меньше, в частности 2-18 масс. %.

Крахмал из клубней или корней предпочтительно получают из клубней или корней, выбранных из группы из лука, цикория, Beta vulgaris (обыкновенной свеклы, сахарной свеклы), картофеля; более предпочтительно, из цикория и свеклы.

Содержание в массовых процентах, на основе общего волокна для волокон из клубня или корня в общей волокнистой фракции обычно составляет 80 масс. % или меньше, предпочтительно 50-60 масс. %, в частности, 10-50 масс. %.

Подходящими источниками волокна из фасоли или бобов являются, в частности, соевые бобы, горох (например, Pisu sativum), фасоль угловатая, разновидности Phaseolus (например, P. vulgarus) и семена люпина. Предпочтительными источниками являются горох и соевые бобы. Содержание в массовых процентах, на основе общих волокон для волокна или фасоли или бобов в смеси из множества волокон обычно составляет 40 масс. % или меньше, в частности 2-30 масс. %.

Предпочтительными источниками для волокон из плодов или листьев растений являются плантайн (в том числе банан), слива, капуста, томат, кабачок, сахарный тростник, багасса и цитрусовые фрукты. Особо предпочтительным является волокно из плантайна, в частности, банана. Содержание в массовых процентах на основе общих волокон для волокон из листьев или плодов растений в смеси из множества волокон обычно составляет 40 масс. % или меньше, в частности, 1-30 масс. %, более предпочтительно 2-20 масс. %.

Подходящие источники для резистентного крахмала включают злаки, например, кукурузу, пшеницу, рис и тапиоку, и фасоли или бобы. Резистентный крахмал предпочтительно включает резистентный крахмал из риса. Содержание в массовых процентах, на основе общих волокон, для резистентного крахмала обычно составляет 40 масс. % или меньше, в частности 3-35 масс. %. В частности, резистентный крахмал присутствует в корпускулярной форме, предпочтительно содержащей более 80 масс. % частиц размером 2-15 микрон.

Подходящие волокна из масличных семян включают, в частности, волокна из семян подсолнечника и волокна из семян льна. Содержание в массовых процентах на основе общих волокон для волокон из семян масличных растений, полидекстрозы (например, Litesse), олигосахаридов, например, фрукто- или галактоолигосахаридов в смеси из множества волокон обычно составляет 40 масс. % или меньше, в частности, 3-15 масс. %.

В настоящее время доступны коммерческие препараты, включающие:

- волокна из сахарной свеклы от Nippon Beet Sugar, примерно 1/3 растворимых;

- волокна из яблок (примерно 1/3 растворимых);

- цикорий: Raftiline;

- соевое волокно, например, Fibrim;

- резистентный крахмал (Novelose);

- овсяные отруби (примерно ½ растворимых; Vitacel).

Коммерческие источники олигосахаридов и резистентного крахмала, и способ их анализа раскрыты в патенте US 2010/0317573, включенном посредством ссылки.

Продукт в соответствии с настоящим изобретением содержит пищевое волокно, полученное из злаков. Оно может быть выделено как таковое, или модифицировано химическими средствами и для улучшения технологических свойств. Предпочтительным является включение немодифицированного волокна. Волокно злаков может быть обеспечено в виде химически чистого соединения (например, чистого арабиноксилана) или в композиции, содержащей один или несколько других компонентов. Более предпочтительным волокнистым ингредиентом, обеспечивающим волокно злаков, являются отруби злаков, в частности, рисовые отруби, в сырьевой форме после физического отделения крахмалистого эндосперма, или в более очищенной или обработанной форме.

В предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере 10 масс. %, более предпочтительно больше 40 масс. % от пищевого волокна растворимо в воде при 20°С. В одном варианте осуществления более 18 масс. % волокнистой фракции нерастворимо в этих условиях.

Растворимость этих волокон, полученных из зерна, можно улучшить путем обработки одним или несколькими гидролизующими ферментами, избирательными в отношении углеводов, перевариваемых или неперевариваемых для человека, или липидов, присутствующих в волокне из злаков.

Альтернативно, волокна злаков можно подвергнуть процессу ферментации, путем обработки суспензии сырьевого материала, содержащего волокно злаков, в воде одним или несколькими микроорганизмами или ферментами из них. Подходящий способ ферментации включает обработку волокна ферментами из видов Aspergillus. Способы ферментации для злаков известны в данной области техники и способствуют улучшению растворимости, путем уменьшения молекулярной массы полисахаридов, образующих неперевариваемую часть углеводов. Побочным эффектом является снижение количества перевариваемых углеводов в волокнистом ингредиенте злаков.

В частности, пищевое волокно может состоять по меньшей мере из 11 масс. % ксиланов, предпочтительно примерно из 13-80 масс. % от фракции волокон.

Предпочтительно, ксиланы являются гетеросахаридами, которые определяются как те олигомеры или полимеры ксилозы, которые замещены более чем на 4 масс. % иными сахаридами, чем ксилоза. Эти гетероксиланы включают арабиноксиланы (АКс). В одном предпочтительном варианте осуществления арабиноксиланы являются разветвленными, что обеспечивает формирование нелинейных молекул. Количество заменителей арабинозы может быть примерно 0,05-1-кратным от количества ксилозы в волокне. Часть ксиланов может быть (арабино)глюкуроноксиланами (АГКс), глюкуроноксиланами или (глюкуроно)арабиноксиланами (ГАКс), с применением терминологии Ebringerova, et al., в Adv Polym Sci, 2005, 186, 1-67. Сумма АГКс и ГАКс может быть 0,4-30-кратной от количества чистых арабиноксиланов. В одном варианте осуществления количество АГКс может быть 0,5-24-кратным, по сравнением с количеством АКс.

Ксилозные компоненты в неперевариваемом углеводе могут также быть замещены иными моносахаридами, чем арабиноза, такими как уроновые кислоты, метилированные уроновые кислоты, фукоза и галактоза.

Один или несколько замещенных моносахаридов с ксилозным олигомером могут быть замещены фенольными соединениями, такими как феруловая кислота. В предпочтительном варианте осуществления количество феруловой кислоты в волокнистом ингредиенте составляет от 0,1 до примерно 6%. После перорального применения продукта основная часть феруловой кислоты высвобождается в кишечнике, даже в проксимальных частях тонкого кишечника, под действием кишечных ферментов, например, происходящих из микроорганизмов.

В одном варианте осуществления ксиланы из зерна частично гидролизованы перед включением в продукт, для улучшения растворимости в готовом к употреблению продукте и для улучшения ферментируемости и эффекта продукта. Подходящая степень гидролиза (СГ) составляет от 2 до 10. Этого можно достичь путем применения щелочной обработки, ферментативного гидролиза или процесса ферментации. В предпочтительном варианте осуществления ферментативный процесс включает гидролиз ксиланазой. Подходящие источники ксиланазы, способные к гидролизу злаковых ксиланов, известны в данной области техники. В предпочтительном варианте осуществления этап ферментации включает этап, в котором волокнистый материал злаков подвергают ферментации лактобациллами или комбинацией лактобацилл и дрожжей.

В предпочтительном варианте осуществления активное волокно включает арабиноксиланы, которые имеют среднюю степень полимеризации, которая по меньшей мере на 10% ниже, чем в натуральном зерне, путем применения процесса выделения или путем этапа ферментации. Более предпочтительно, арабиноксиланы, имеющие степень полимеризации от 3 до 18, составляют более 60 масс. % от арабиноксиланов в волокнистом ингредиенте. Это облегчает их функциональность в тонкой кишке.

Общая волокнистая фракция в готовом к употреблению диетическом или питательном продукте в соответствии с настоящим изобретением может составлять более 95 масс. % олигосахаридов, имеющих степень полимеризации 3 или больше.

Как уже упоминалось, волокно предпочтительно выделяют из гемицеллюлозной фракции зерен злаков, хотя одновременно могут выделяться части целлюлозной и лигниновой фракций. Более предпочтительно, гемицеллюлозная фракция составляет более 45, более предпочтительно от 55 до 90 масс. % от активной фракции волокон. Другие части выделенного волокна могут быть бета-глюканами, которые могут составлять, например, 0,5-10% от фракции волокон. Как правило, бета-глюканы не являются ответственными за влияние на ЭХ клетки в соответствии с настоящим изобретением.

Волокнистый ингредиент может дополнительно включать перевариваемые углеводы, липиды и белок, но как правило, в количестве менее 35 масс. % от количества волокна, используемого при производстве готового к применению питательного продукта. Предпочтительно, количество перевариваемых углеводов в волокнистом ингредиенте составляет менее 24 масс. %. Количество резистентного крахмала в волокнистом ингредиенте может составлять до 20 масс. %.

Активная волокнистая фракция, как раскрыто выше, в дополнительном варианте осуществления может быть объединена с пищевыми волокнами из альтернативных источников, таких как камеди, клейкие вещества растений, фракции из бобовых; семян масличных растений, корней или листьев растений, или быть синтетическими олигосахаридами, такими как олигосахариды на основе фруктозы или галактозы. Комбинация всех неперевариваемых углеводов в готовом к употреблению продукте питания обеспечивает общую волокнистую фракцию (ОВФ) в готовом к употреблению (ТКУ) продукте. Однако в предпочтительном варианте осуществления количество волокнистой фракции на основе зерен злаков составляет более 40 масс. %, более предпочтительно более 60 масс. % от количества ОВФ. Это, в частности, предпочтительно для варианта осуществления, где волокно является частью биологически активной добавки к пище.

Эти альтернативные волокнистые фракции в ОВФ могут быть включены для улучшения других аспектов функции кишечника. В частности, это улучшение модулируется альтернативными механизмами, улучшающими активацию энтерохромаффинных клеток, особенно тех, которые присутствуют в проксимальных частях тонкого кишечника. Эти механизмы могут включать улучшение функции кишечника, например, путем повышения объема содержимого кишечника, или путем модуляции режима ферментации в кишечнике.

Предпочтительно, ОВФ включает растворимые волокна на основе маннанов, таких как глюкоманнаны, галактоманнаны, галактоглюкоманнаны, или другие гетеросахариды на основе маннозных олигомеров или маннозных полимеров. Эти маннаны можно выделить, например, из гуаровой камеди или конжаковой камеди, путем применения способов, известных в данной области техники. Предпочтительно, чтобы эти маннаны были по меньшей мере частично гидролизованы для получения волокнистого ингредиента, в котором более 88 масс. % олигосахаридов имеют степень гидролиза от 2 до 50. Подходящими источниками являются коммерческие источники, и включают гуаровую камедь Benefibre и Sunfibre. В одном варианте осуществления количество маннанов в ОВФ составляет более 10 масс. %, предпочтительно 14-40 масс. %.

В одном варианте осуществления количество неперевариваемых гомосахаридов, таких как инулин, фруктоолигосахаридов и галактоолигосахаридов, остается ниже 37 масс. %, и предпочтительно составляет менее 26 масс. %, для предотвращения избыточной активации энтерохромаффинных клеток.

В одном варианте осуществления общая волокнистая фракция в ГКУ продукте содержит от 2 до 50, предпочтительно от 3 до 40, более предпочтительно от 4 до 30 масс. % галактанов. Эти галактаны получены и выделены из камедей, таких как аравийская камедь. Предпочтительно, эти галактаны являются гетеросахаридами, содержащими по меньшей мере более 7 масс. % негалактозных сахарных компонентов, и более 88 масс. % могут иметь степень полимеризации от 3 до 80.

В одном варианте осуществления общая волокнистая фракция в продукте содержит малое количество, или не содержит пектиновых веществ и/или добавленных кислых олигосахаридов, для достижения улучшающего эффекта в отношении энтерохромаффинных клеток и поведения, как раскрыто в данной патентной заявке, и предотвращения слишком большого высвобождения ацетата в кишечнике. Хотя некоторые уроновые кислоты присутствуют в волокне злаков и натуральных волокнах, как замещенные на ксиланы или в качестве второстепенных компонентов в сырьевом ингредиенте, природа таких неперевариваемых сахаридов отличается от добавленных очищенных пектинов, как раскрыто в WO 2010/147472. В частности, количество добавленных пектинов, добавленных пектиновых гидролизатов, и добавленных уроновых кислот составляет менее 40, предпочтительно менее 10 масс. % от общей фракции волокон в продукте. Кроме того, продукт в соответствии с настоящим изобретением отличается от раскрытого в WO 2010/147472, поскольку в предпочтительном варианте осуществления он не содержит, или содержит относительно мало D-рибозы, для предотвращения нежелательной модификации цвета продукта при нагревании и хранении. Таким образом, количество добавленной D-рибозы в продукте из настоящего изобретения составляет менее 10, более предпочтительно меньше 2 масс. %, и наиболее предпочтительно, она практически отсутствует.

Общая волокнистая фракция (ОВФ) образована совокупностью всех неперевариваемых углеводов в продукте, таком как питательная композиция в соответствии с настоящим изобретением, которая может быть, в частности, готовым к употреблению продуктом (ГКУ). В одном варианте осуществления общая волокнистая фракция в (готовом к употреблению диетическом или) питательном продукте (для применения) в соответствии с настоящим изобретением составляет более 95 масс. % олигосахаридов, имеющих степень полимеризации 3 или больше. Неперевариваемые или частично перевариваемые дисахариды, таким образом, не считаются волокном.

Волокнистая фракция содержит молекулы волокна, эффективные в качестве активного ингредиента в применении в соответствии с настоящим изобретением, т.е. в профилактическом или терапевтическом лечении признаков или расстройства, связанных с функционированием центральной нервной системы (ЦНС), в частности, в профилактическом или терапевтическом лечении отрицательных эмоций или интровертного поведения. Эти молекулы волокна также обозначаются в настоящей заявке в качестве «активного волокна». Могут присутствовать другие волокна, которые, как правило, конечно, также выполняют функцию в продукте из настоящего изобретения. Эта функция может проявляться в виде эффекта in vitro или эффекта in vivo. Например, они могут присутствовать в качестве модификатора вязкости (например, камедей, уроновых кислот).

Предпочтительно, пищевое волокно (для применения) в соответствии с настоящим изобретением обеспечивает модуляцию процессов в кишечнике, в частности, в частях кишечника ниже подвздошной кишки, включая толстую кишку. Полагают, что эта модуляция является комбинацией факторов, но в частности, как считают, включает повышение высвобождения благоприятных количеств определенных соединений, таких как бутират, кишечной флорой (в качестве метаболита волокна, перевариваемого кишечной флорой). Далее, благоприятные метаболиты, которые могут быть образованы кишечной флорой, включают пропионат.

Это повышение, как полагают, достигается путем изменения режима ферментации бактериями, которая происходит в этих частях кишки, или путем изменения в кишечной флоре. В частности, подразумевается, что применение пищевого волокна, комбинации или питательной композиции в соответствии с настоящим изобретением вносит вклад в индукцию одного или нескольких эффектов в кишечнике, что неожиданно является благоприятным в связи с применением в соответствии с настоящим изобретением, относящимся к ЦНС.

В частности, обеспечивается пищевое волокно, эффективное для снижения высвобождения серотонина в кишечнике при физиологических или стрессовых условиях. Это относится к высвобождению 5НТ после употребления продукта, по сравнению с продуктами из предшествующего уровня техники, предназначенного для улучшения центральных серотонинергических подсистем. Это также относится к другим питательным продуктам, потребляемым пациентом в тот же самый день.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения пищевое волокно имеет пребиотический индекс ниже 4,2 (как определено Roberfroid 2007, J Nutrition, 137, 830S-837S). Относительно низкий пребиотический индекс отражает то, что продукт не обеспечивает свои эффекты в отношении поведения путем максимизации его пребиотического потенциала, как предполагается WO 2010/147472 для смеси волокон, включая кислые олигосахариды и рисовые отруби, пекарские дрожжи и D-рибозу, для ингибирования репликации вирусов; и ЕР 1383514 В для снижения воспалительных процессов и активации параметров неопределенного иммунитета посредством смеси фруктоолигосахаридов и инулина; и WO 02/060279, который относится к индукции пребиотического эффекта путем перорального применения альфа-лактальбумина.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения волокно может также демонстрировать относительно низкий пребиотический эффект по отношению к тем бактериям, которые прилипают к слизистой оболочке тонкого кишечника.

Ассоциированную со слизистой оболочкой микробную популяцию в тонком кишечнике можно определить с применением методологий ProDigest или LabMET, как известно в данной области техники (например, из WO 2011/060123). Связанный с адгезией пребиотический индекс может быть менее 8,0, предпочтительно менее 7,2, с применением метода подсчета, раскрытого в Van den Abbeele, et al, Appl Microbiol Biotechnol 2009, в Horremans et al, Helicobacter 2012, или эквивалентного способа. Характеристики адгезии микроорганизмов можно дополнительно определить in vitro путем применения модели клеток кишечника in vitro, например, модели на основе Сасо-2 клеток, как описано Grootaert et al J Microbiol Meth 2011, 86 (1), 33-41, или альтернативных способов.

Изменение кишечной микробиоты, которое может быть индуцировано пищевым волокном, может облегчать рост этих микроорганизмов, которые генерируют продукты ферментации, благоприятные для кишечного эпителия, такие как пропионат, бутират, лактат и другие ферменты, при медленной генерации относительно низкого количества газа, включая азот, углекислый газ, метан, аммиак и сероводород. Последний эффект снижает частоту вздутия после перорального приема продукта.

Предпочтительно, обеспечивается пищевое волокно, которое при применении у субъекта приводит к стимуляции GPR43 (связанного с G-белком рецептора -43). Это, вероятно, достигается отчасти посредством высвобождения высокого отношения массовых количеств бутирата к ацетату, массовых количеств суммы бутирата + пропионата к ацетату, и низкой скорости генерации ацетата в соответствующих участках толстой кишки и дистальной подвздошной кишки. Последнее важно, поскольку это предотвращает повреждение, индуцируемое высоким количеством ацетата (>10 мМ), которое может легко достигаться в полости путем применения ацетогенных волокон, в то время как концентрации пропионата и бутирата в крови остаются низким для активации GPR43 или GPR41 рецепторов.

В частности, волокно для применения в соответствии с настоящим изобретением генерирует также такой профиль ферментации, при котором GPR41, например, экспрессируемый в симпатических ганглиях в нервной системе, не сильно активируется, что снижает передачу сигнала через спинальные симпатические нервы в ЦНС. Это предотвращает избыточную активацию симпатической нервной системы и диарею.

В частности, фракция волокна индуцирует реакции энтероэндокринных (ЭЭ) и энтерохромаффинных (ЭХ) клеток и симпатической системы. Высвобождение жирных кислот с короткой цепью (КЦЖК) предпочтительно вызывается повышением высвобождения бутирата непатогенными бактериями, одним из представителей которых является Eubacterium limosum. Увеличение этой бактерии позволяет Bifidobacterium longum повысить свою способность к синтезу или высвобождению бутирата.

Повышение синтеза КЦЖК в нижних отделах ЖКТ наблюдается и у женщин, и у мужчин, а повышение отношения бутирата к ацетату более чем на 10% наблюдается, в частности, у лиц, имеющих индекс массы тела менее 25 кг/м², и особенно в популяции мужчин.

Количество газов, вырабатываемых при ферментации, является относительно низким. Это относится к сумме водорода, метана и азота. Количество аммиака, экскретируемого в фекалии, возрастает.

Различные виды свободных жирных кислот, которые высвобождаются бактериями слизистой оболочки в тонком кишечнике, активируют дифференциально рецепторы свободных жирных кислот, которые присутствуют в кишечнике, такие как хемоаттрактантный рецептор GPR43. Минимальная степень активации GPR43 после перорального применения пищевого волокна, когда его применяют у субъекта, обеспечивает надлежащую иммунную реакцию при интенсивном сообщении между микроорганизмами, присутствующими в слизистой оболочке тонкого кишечника, и соседними эпителиальными клетками, в частности энтерохромаффинными клетками. Сообщение может включать активацию серотониновых рецепторов, но также толл-подобных рецепторов и (нуклеотидсвязывающий олигомеризационный домен)-подобных рецепторов, например, таких как NOD-2, которые в одном варианте осуществления сохраняют активированное состояние после перорального приема волокнистой фракции. Необходимо отметить, что природа полостных бактерий может отличаться от природы бактерий и микроорганизмов слизистой оболочки.

После перорального приема продукта снижается потребность в высокой активности Т-хелперных-17 клеток, которые повышают баланс между ИЛ-10-продуцирующими регуляторными Т-клетками и Th17 клетками в ЖКТ взрослого или ребенка, хотя он поддерживает ощутимое высвобождение ИЛ-12 дендритными клетками в кишечнике для поддержки Th1-ответа, который необходим, например, для сопротивления оппортунистическим инфекциям патогенов, которые могут проникать в кишечник или развиваться в полости. Новый баланс между иммунными клетками в кишечнике, особенно в тонком кишечнике, снижает высвобождение интерферона-гамма и поддерживает концентрацию триптофана в кишечнике на достаточно высоком уровне, и сохраняет низкие концентрации потенциально вредных катаболитов триптофана.

В частности, предпочтительно, чтобы волокно после употребления пациентом генерировало при ферментации в толстой кишке один или несколько неацетатных метаболитов, в частности, бутирата или пропионата. Массовое отношение суммы (бутирата + пропионата) к ацетату, продуцируемому в толстой кишке после приема продукта в соответствии с настоящим изобретением, включающего активное волокно и факультативно других молекул волокна, предпочтительно составляет больше 0,2, предпочтительно больше 0,25, более предпочтительно 0,27 или больше. Массовое отношение (бутирата + пропионата) к ацетату может, в частности, составлять 0,61 или меньше, в частности, 0,56 или меньше, или 0,4 или меньше. Считается благоприятным, чтобы при стрессовых условиях сукцинат или лактат синтезировались также в кишечнике, однако при таких низких концентрациях, чтобы не индуцировалось избыточного возбуждения серотонинергических систем в толстой кишке. Одним из классов организмов, генерирующих бутират в толстой кишке, является группа из видов Clostridia. Индукция определенных кластеров Clostridium в толстой кишке пациента считается авторами настоящего изобретения благоприятной для лечения расстройств настроения и поведения, в частности, первазивных расстройств, вероятно, путем индукции регуляторных Т-клеток в кишечнике, что улучшает иммунную систему в кишечнике. Стимуляция роста кластеров IV и XIV Clostridia может играть существенную и позитивную роль в эффективности и профилактике побочных эффектов в лечении, как заявлено.

Эта точка зрения отличается от точки зрения в данной области техники, где стимуляция лактобацилл и предотвращение роста клостридий считается благоприятным для лечения расстройств аутистического спектра или депрессии.

Подходящие волокна из семян масличных растений включают, в частности, волокна из семян подсолнечника и волокна из семян льна. Подходящие волокна из корней включают, в частности, волокна свеклы. Подходящие волокна из фруктов включают, в частности, включают волокна из плантайна, в частности, банана. Подходящие волокна из бобовых включают, в частности, волокна из люпина и сои. Синтетические олигосахариды могут, в частности, включать те, которые содержат фруктозные единицы или галактозные единицы. Волокно из любого из указанных источников предпочтительно применяют с активным волокном, выбранным из волокон злаков, гемицеллюлоз, ксиланов и арабиноксилана, как описано в настоящей заявке.

Одно или несколько из этих волокон в ОВФ может быть включено для улучшения одного или нескольких аспектов функции кишечника. В частности, такое улучшение модулируется альтернативными механизмами, иными, чем смягчение активации энтерохромаффинных клеток, особенно тех, которые присутствуют в проксимальных частях тонкой кишки. Эти механизмы могут включать улучшение функции кишечника, например, путем увеличения объема содержимого полостей, или модуляции режимов ферментации в кишечнике.

Волокнистая фракция обычно содержит растворимое волокно. Нерастворимое волокно также может присутствовать.

В предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере 40 масс. %, более предпочтительно более 60 масс. % от пищевого волокна растворимо в воде при 20°С.

Растворимая волокнистая фракция предпочтительно включает бета-глюкан или галактоманнаны, происходящие из гидролизованной или частично гидролизованной гуаровой камеди. Предпочтительно, растворимая фракция содержит 15 масс. % или больше волокон, выбранных из группы из бета-глюканов, более предпочтительно 18-90 масс. %. Полагают, что это индуцирует режим общей ферментации, что улучшает активность кишечника в протоколах лечения, что означает стимуляцию передачи сигналов серотонина в головном мозге.

Бета-1,3-глюканы образуют группу из неперевариваемых углеводов, которые можно найти в некоторых типах ингредиентов. Например, их содержат дрожжи, грибы, водоросли и некоторые типы волокон злаков.

Бета-глюканы являются разнообразной группой соединений, характеризующейся тем, что основные молекулы имеют бета-гликозидные связи между D-глюкозными моносахаридами. Те, которые присутствуют в некоторых волокнах злаков (например, в овсе или ячмене), отличаются по физиологическим свойствам от тех, которые получены, например, из дрожжей. В частности, бета-глюкан из злаков, таких как овес или ячмень, может вносить вклад в благоприятный эффект в связи с лечением отрицательных эмоций или интровертного поведения. Бета-глюканы из злаков, если они присутствуют, предпочтительно составляют 0,5-10 масс. % от ОВФ. Факультативно, добавляют бета-глюканы незлакового происхождения, в частности, в смеси из множества волокон.

Бета-1,3-глюканы могут содержать линейные цепи моносахаридов, которые преимущественно соединены друг с другом бета-1-3 связью, и факультативно частично бета-1,6-связью, как встречается в некоторых дрожжах, и/или факультативно бета-1,4 связями, как встречается в злаках или зернах. Глюканы могут быть линейными или замещенными, например, другими сахаридами, пептидами или аминокислотами, и/или липидами или жирными кислотами, и могут быть растворимыми или нерастворимыми в естественных условиях. Они могут иметь широкий диапазон молекулярной массы и встречаются в некоторых определенных формах, каждая из которых демонстрирует различные свойства и биологическую активность. Особый интерес представляют бета-1,3-глюканы, которые частично замещены сахаридами, связанными бета-1,4-связью с бета-1,3 цепью, которые встречаются в волокне злаков и зерен. В природе они, как правило, встречаются в высокой степени в виде нерастворимых глобул, которые можно различить при микроскопии в виде частиц с диаметром 10 микрометров. Разрушение этих глобул пригодно для обеспечения их растворимости и для повышения биологической эффективности. Обработка ультразвуком и гомогенизация при высоком сдвиговом усилии или высоком давлении являются подходящими методиками для достижения этого. Эти молекулы бета-1,3-глюканов могут абсорбировать воду, в несколько раз превышающую их молярные количества, и коммерческие сухие препараты демонстрируют различные степени дегидратации.

Общее пищевое волокно в продукте предпочтительно включает нерастворимое волокно. Такое волокно индуцирует определенный режим ферментации, благодаря преимущественному началу роста различных типов бактерий. В частности, оно может вносить вклад в благоприятную продукцию иных метаболитов, чем ацетат, в кишечнике.

Содержание нерастворимого волокна, если оно присутствует, на основе общих волокон в продукте, предпочтительно составляет по меньшей мере 8 масс. %, более предпочтительно от 18 до 72 масс. %, в частности от 22 до 58 масс. %. Такие высокие содержания нерастворимого волокна обычно обеспечиваются в полутвердом или твердом продукте. Количество нерастворимого волокна в продукте может быть выбрано более высоким, если твердый матрикс выбран в качестве разбавителя для активных компонентов, которые нужно применить.

В определенном варианте осуществления нерастворимые волокна содержат резистентный крахмал. В предпочтительном варианте осуществления резистентный крахмал является ретроградированным или RS3 крахмалом. В другом предпочтительном варианте осуществления фракция резистентного крахмала включает более 50 масс. % линейных полимеров альфа-1,4-глюканов, которые имеют степень полимеризации от 10 до 35. Подходящими источниками таких резистентных крахмалов являются бобы, горох, подвергнутый термической обработке картофель и подвергнутые термической обработке злаки. Одновременное присутствие в кишечнике резистентного крахмала и бета-глюканов в комбинации с ксиланами поддерживает рост видов бактерий, генерирующих правильный тип бутирата. Предпочтительное содержание резистентного крахмала в волокнистой фракции составляет 3 масс. % или больше, более предпочтительно 5-60 масс. %, на основе общего волокна. Резистентный крахмал определяется как те крахмалы, которые остаются интактными после переваривания в течение 2 часов в системе из Englyst et al, Am J Clin Nutr 1999, 69, 448-454.

Предпочтительно, ОВФ включает одно или несколько растворимых волокон на основе маннанов, таких как глюкоманнаны, галактоманнаны, галактоглюкоманнаны или другие гетеросахариды на основе маннозных олигомеров или маннозных полимеров. Эти маннаны могут быть выделены, например, из гуаровой камеди или конжаковой камеди, путем применения определенной комбинации способов, известных в данной области техники. Предпочтительно, чтобы эти маннаны были по меньшей мере частично гидролизованы, в то время как маннановый ингредиент состоял более чем на 88 масс. % из олигосахаридов со степенью гидролиза от 2 до 50.

Подходящие источники мананнов являются коммерчески доступными и включают гуаровую камедь Benefibre и Sunfibre. Количество маннанов в ОВФ в одном варианте осуществления составляет более 10 масс. %, предпочтительно 14-40 масс. %.

В конкретном варианте осуществления количество перевариваемых гомосахаридов, т.е. сахаридов, образованных из единственного типа моносахаридных единиц, таких как инулин, фруктоолигосахариды и галактоолигосахариды, составляет мене 37 масс. %. Содержание неперевариваемых гомосахаридов предпочтительно составляет менее 26 масс. %, для предотвращения избыточной активации энтерохромаффинных клеток.

В конкретном варианте осуществления общая волокнистая фракция в (ТКУ) продукте (для применения) в соответствии с настоящим изобретением составляет 2-50, предпочтительно 3-40, более предпочтительно 4-30 масс. % галактанов. Эти галактаны обычно получают и выделяют из таких камедей, как аравийская камедь. Предпочтительно, эти галактаны являются гетеросахаридами, содержащими по меньшей мере 7 масс. % не-галактозных сахарных компонентов. Предпочтительно, более 88 масс. % имеют степень полимеризации от 3 до 80.

В конкретном варианте осуществления общая волокнистая фракция в продукте (для применения) в соответствии с настоящим изобретением не содержит, или содержит мало пектиновых веществ и/или добавленных кислых олигосахаридов, для достижения эффекта в отношении энтерохромаффинных клеток, и поведения, как раскрыто в данной патентной заявке, и для предотвращения слишком большого высвобождения ацетата в кишечнике. Хотя некоторые уроновые кислоты обычно присутствуют в волокне злаков и других натуральных волокнах, как замещенные на. ксиланы или как минорные компоненты в исходном ингредиенте, природа таких неперевариваемых сахаридов в целом отличается от добавленных очищенных пектинов, как раскрыто в WO 2010147472. В частности, количество добавленных пектинов, добавленных пектиновых гидролизатов и добавленных уроновых кислот составляет менее 40 масс. %, предпочтительно менее 10 масс. % от общей волокнистой фракции в продукте (для применения) в соответствии с изобретением.

Кроме того, продукт (для применения) в соответствии с настоящим изобретением в предпочтительном варианте осуществлении не содержит или содержит относительно мало D-рибозы, для предотвращения нежелательного изменения цвета продукта при нагревании и при хранении. Количество добавленной D-рибозы, таким образом, предпочтительно составляет менее 10 масс. %, более предпочтительно менее 2 масс. %, и наиболее предпочтительно, продукт по существу не содержит D-рибозы.

Волокно может иметь относительно низкое содержание ацетогенных волокон, или не содержать ацетогенных волокон, как инулин или фруктоолигосахариды и пектины или кислые гомосахариды, которые содержат менее 10% иных сахаридов, чем уроновая кислота. Содержание ацетогенных волокон, если они присутствуют, в волокнистой фракции обычно составляет менее 85 масс. %, предпочтительно менее 40 масс. %, более предпочтительно менее 10 масс. % от волокнистой фракции. Это не только обеспечивает надлежащее высвобождение иных жирных кислот с короткой цепью, чем ацетат, но также снижает высвобождение газов при ферментации в кишечнике. Таким образом, это также улучшает желудочно-кишечный комфорт и снижает вздутие живота и метеоризм. Включение заявленных волокон из злаков и присутствие определенных бета-глюканов, резистентного крахмала и определенных ксиланов обеспечивает это высвобождение жирных кислот при снижении количества высвобождаемого газа в кишечнике при ферментации. Газы при ферментации включают водород, метан, азот и другие газы. В предпочтительном варианте осуществления применение волокон в соответствии с настоящим изобретением также предотвращает снижение pH кала ниже 7,0, предпочтительно ниже 7,1, наиболее предпочтительно от 7,15 до 7,5, по результатам определения кислотности стула. Это отражает присутствие не-ацетогенной микрофлоры в кишечнике в результате употребления продукта.

В частности, когда применяют пищевое волокно, комбинацию или питательную композицию для применения в соответствии с любым из пунктов формулы изобретения, при условиях, существующих в кишечнике субъекта, у которого применяют волокно (в комбинации, в питательной композиции или в другой форме), по меньшей мере часть волокна ферментируется, таким образом, образуя пропионат, бутират или ацетат, где отношение молярных количеств суммы количеств образованного пропионата плюс бутирата к количеству образованного ацетата составляет по меньшей мере 0,2, и предпочтительно, находится в диапазоне от 0,25 до 0,61, наиболее предпочтительно, в диапазоне от 0,56 до 0,61. Такой режим ферментации может быть индуцирован путем модификации кишечной флоры диетой, например, путем изменения отношения количеств типа Firmicutes к Bacteroidetes до отношения более 1,5, что может быть особо благоприятным для лиц, страдающих ожирением, имеющих индекс массы тела более 25 кг/м².

Содержание пищевого волокна в питательной композиции из настоящего изобретения обычно составляет по меньшей мере 2 г на 100 г общей питательной композиции, в частности, по меньшей мере 5 г на 100 г, более конкретно по меньшей мере 6 г на 100 г. Содержание, в частности, в готовом к употреблению продукте, обычно составляет менее 50 г на 100 г, в частности, 40 г на 100 г или меньше.

Обычно общее содержание гемицеллюлозы, включая ксиланы (включая гетероксиланы, такие как арабиноксиланы) составляет по меньшей мере 0,5 г на 100 г общей питательной композиции, в частности, по меньшей мере 2,5 г на 100 г, более конкретно, по меньшей мере 5 г на 100 г. Общее содержание этих волокон, в частности в готовом к употреблению продукте, обычно составляет меньше 50 г на 100 г, в частности. 45 г на 100 г или меньше, более конкретно, 35 г на 100 г или меньше.

Для жидкого продукта содержание волокон предпочтительно находится в диапазоне 2-15 г/100 г композиции. Для полутвердого продукта содержание волокон предпочтительно находится в диапазоне 6-24 г/100 г композиции. Для твердого продукта содержание волокон предпочтительно находится в диапазоне 6-40 г/100 г композиции.

В сутки нужно потреблять предпочтительно примерно от 20 до 1000 г продукта, для индукции необходимого эффекта. Как правило, дозировка в сутки должна составлять примерно от 30 до 400 г. Эта доза, как правило, пакуется в 1-10 порций для обеспечения производства единиц упаковки готового к употреблению продукта. В одном варианте осуществления жидкость упакована в контейнер объемом от 30 до 125 мл.

Белковая фракция

Белковую фракцию определяют как общую массу соединений, которые включают более 60 масс. % аминокислот в молекуле. Таким образом, она включает свободные аминокислоты и их соли, сложные эфиры аминокислот и карбоновых кислот (с относительно короткой цепью), и пептиды, включая интактные и гидролизованные белки.

Что касается аминокислот в настоящей заявке, обычно они означают протеиногенные аминокислоты. Таким образом, что касается доз аминокислот, доза означает L-изомер, за исключением глицина. Хотя организм человека может превращать D-изомеры в L-изомеры, и рацемические смеси аминокислот могут в некоторых случаях быть полезными в контексте настоящего изобретения, предпочтительным является применение L-изомеров при отсутствии D-изомеров.

Предпочтительно, белковая фракция содержит пептид, имеющий по меньшей мере 7 аминокислотных единиц. Хотя это может индуцировать аллергическую реакцию у лиц, страдающих аллергией на эпитоп, присутствующий в белковой фракции, включение такого пептида является предпочтительным, для снижения потребности во включении свободных аминокислот и улучшения вкуса продукта. Это обеспечивает полное соблюдение режима потребления продукта в соответствии с настоящим изобретением субъектами, которых предполагают лечить продуктом в соответствии с настоящим изобретением.

Источник триптофана обычно обеспечивается для применения в комбинации с (активным) пищевым волокном в профилактическом или терапевтическом лечении нарушения в центральной нервной системе, в частности, в профилактическом или терапевтическом лечении отрицательных эмоций, интровертного поведения, замкнутого поведения, или обсессивно-компульсивного поведения. Триптофан может применяться по отдельности или вместе с пищевым волокном.

В одном варианте осуществления источник триптофана содержит свободный триптофан, его соль, его сложный эфир, или соединение, содержащее амид или пептид, связанный с триптофаном, например, дипептид, содержащий триптофановую единицу.

Содержание триптофана (включая триптофан, присутствующий в связанной форме в пептидах и других соединениях, содержащих триптофановую единицу, таких как сложный эфир триптофана) в питательной композиции из настоящего изобретения обычно составляет 2 мг/г общей композиции или больше, предпочтительно 3 мг/г общей композиции или больше. Обычно содержание составляет 6 мг/г или меньше, по меньшей мере в жидких продуктах. Содержание может выше, хотя, в частности, в том случае, когда композиция является концентрированным продуктом, ее нужно разбавлять перед применением, например, восстанавливать в воде или смешивать с другим продуктом питания.

В одном варианте осуществления отношение массы триптофана к большим нейтральным аминокислотам лейцину, изолейцину и валину в белковой фракции продукта составляет по меньшей мере 0,22, предпочтительно от 0,23 до 20, и наиболее предпочтительно от 0,28 до 4. Предпочтительно, отношение массы суммы лейцина плюс изо лейцина и валина к массе суммы треонина, гастидина и лизина составляет менее 2,8, предпочтительно от 0,8 до 2,4.

Предпочтительно, в применении в соответствии с настоящим изобретением, пищевое волокно и триптофан применяют вместе как часть питательной композиции. С этой целью особо предпочтительными является волокно злаков, рисовое волокно или подобное волокно.

Применение пищевого волокна, такого как волокно злаков, которое может быть рисовым волокном, в комбинации с триптофаном является предпочтительным для достаточного обеспечения быстро доступного триптофана в крови после перорального приема и низкого обеспечения других аминокислот, которые препятствуют проходу триптофана через гематоэнцефалический барьер. Таким образом, аминокислоты в диетическом продукте имеют относительно высокое массовое отношение триптофана к сумме больших аминокислот, в частности, больших нейтральных аминокислот (БНАК), т.е. аминокислот с разветвленной цепью (лейцина, изолейцина и валина), тирозина и фенилаланина.

В частности, для питательной композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением необходимо, чтобы она быстро переваривалась. Это обеспечивает относительно низкое воздействие на нижние части ЖКТ некоторых компонентов пищи и пищевого триптофана, по сравнению с применением триптофана в форме медленно перевариваемых белков.

Для достижения этого предпочтительно (1) применяют белковую фракцию, содержащую высокое массовое отношение триптофана к сумме больших нейтральных аминокислот и/или (2) продукт должен обеспечивать легкое расщепление белковой фракции. Высокое отношение, в частности, является более высоким отношением, чем в таком белке, как казеин. Подходящие белки включают белки, выделенные из сыворотки, из растений (бобов, семян, зерен, клубней и т.д.), из рыбы, криля, животных (мяса, кожи, органов), водорослей, яиц и грибов. Известны способы в данной области техники для выделения белковых фракций из этих источников, и включают измельчение и помол, просеивание, растворение и солюбилизацию, экстракцию, разделение и очистку. Частичный гидролиз может улучшать технологические свойства этих ингредиентов.

Особо предпочтительной является смесь белков, содержащая один или предпочтительно два, более предпочтительно три элемента из группы из горохового белка, соевого белка, рыбного белка, яичного белка и сывороточного белка.

В предпочтительном варианте осуществления белки присутствуют в их натуральном состоянии в продукте, готовом к употреблению. Как правило, при производстве белковых ингредиентов, а также при производстве смешанных продуктов, включающих эти белковые ингредиенты, белки в них являются по меньшей мере частично окисленными. Это индуцирует образование интрамолекулярных и интермолекулярных дисульфидов, что повышает глобулярный характер белков и затрудняет доступ или активность пищеварительных протеаз, таких как пепсин, трипсин и химотрипсин. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления в белковой фракции в композиции (для применения) в соответствии с настоящим изобретением натуральные сульфгадрильные группы присутствуют в количестве по меньшей мере 20%, предпочтительно по меньшей мере 35%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 80%. Это можно определить путем измерения количества сульфгидрильных компонентов, связанных с белком, и сравнения значения с измеренной величиной белковых ингредиентов, используемых при производстве продукта, и обязательно заявленных на этикетке этого продукта.

Способ защиты белков при производстве ингредиентов или готового к употреблению продукта, содержащего эти белковые ингредиенты, предпочтительно выбран их группы из: (1) предотвращения контакта с кислородом путем снижения времени и степени, до которой белки могут приходить в контакт с атмосферным кислородом; (2) предотвращения включения окисляющих веществ; (3) снижения скорости реакции с окисляющими соединениями, путем оптимизации тепловой обработки и устранения включенных катализирующих веществ, таких как микроэлементы и редокс-активные вещества, такие как антиоксид анты, и факультативно (4) применения отдельного этапа восстановления, когда это необходимо.

Относительно низкая степень нагревания продукта, и в частности белковой фракции, предотвращает денатурацию белка. Присутствие неденатурированного белка в продукте, как предполагают, является благоприятным в диетическом контроле или другом виде лечения индивидуумов, страдающих негативными эмоциями или интровертным поведением. Неденатурированные белки и пептиды могут демонстрировать лучшую перевариваемость в проксимальных частях кишечника, и это может улучшать поступление триптофана в головной мозг.

Таким образом, авторы настоящего изобретения считают, что при приготовлении или дополнительной обработке композиции, содержащей белок, следует обратить внимание на предотвращение денатурации белка. Это можно выполнить путем применения оптимизации условий обработки, предотвращения избыточного нагревания, и тому подобного. Степень тепловой обработки, которую применяют для продукта, можно, например, оценить путем определения компонентов Майяра и степени коричневой окраски. По последней причине также предпочтительно избежать включения восстанавливающих сахаров, таких как рибоза или фруктоза, особенно в моносахаридной форме.

Аминокислотный состав белковых ингредиентов можно определить с применением способов, известных в данной области техники, включающих кислотный или щелочной гидролиз пептидных связей в белке, очистку экстракта, химическую дериватизацию аминокислот, хроматографическое разделение и детекцию отдельных компонентов.

Предпочтительно, присутствует белок, индуцирующий ответ после приема пищи, включающий неврологические и эндокринные эффекты в кишечнике и энтеральной нервной системе, моделирующие насыщение, тошноту и серотонинергические системы, вовлеченные в интровертное поведение и отрицательные эмоции. Кроме того, предпочтительно, чтобы белки модулировали ответ, например, поджелудочной железы на системные концентрации глюкозы и аминокислот. Это индуцирует, например, определенный режим высвобождения инсулина и глюкагона. Эти белки характеризуются по индукции относительно высоких количеств глюкагона, по сравнению с инсулином, по сравнению с обычными белковыми смесями, которые используют в медицинских продуктах питания на основе казеина.

Аминокислотный состав предпочтительно оптимизируют, чтобы он способствовал этим эффектам, в частности, влиянию на ответ серотонинергических систем. Таким образом, предпочтительным является относительно высокое количество триптофана на сумму больших нейтральных аминокислот, как обсуждалось выше.

Кроме того, содержание суммы глутамата плюс глутамина в белковой фракции предпочтительно является высоким, в частности, больше 18 г на 100 г белковой фракции, более предпочтительно от 20 до 26 г на 100 г белковой фракции, поскольку это облегчает функционирование нервной системы в желудочно-кишечном тракте, в частности серотонин-активированной активности блуждающего нерва. В определенном варианте осуществления глутамат или глутамин присутствует в продукте из настоящего изобретения, предпочтительно в диапазоне от 0,4 до 10 г на 100 г белковой фракции.

Количество эквивалентов цистеина обычно составляет более 1,7 г, предпочтительно от 1,8 до 2,8 г на 100 г белковой фракции. Это дополнительно поддерживает благоприятное влияние продукта на отрицательные эмоции и интровертное поведение, и обеспечивает существенное высвобождение сероводорода для модуляции ответа ЖКТ в случае, когда продукт применяют у лиц с частично воспаленным кишечником. Подходящими цистеиновыми эквивалентами являются цистеин, N-ацилированные формы цистеина, такие как N-ацетилцистеин, или богатые цистеином пептиды, такие как пептиды из кератина или других белков, богатых цистеином, или определенные белки из яиц или сыворотки.

Количество аминокислот с разветвленной цепью предпочтительно является низким для обеспечения наивысшего возможного отношения триптофана к большим нейтральным аминокислотам. Так, композиция (для применения) в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно по существу не содержит свободного лейцина, включая его соль.

Предпочтительно, композиция (для применения) в соответствии с настоящим изобретения по существу не содержит добавленного свободного пролина, включая его соль.

Концентрация аргинина в продукте предпочтительно является относительно высокой, для облегчения опосредованной оксидом азота активации блуждающего нерва. Предпочтительно, количество аргинина в белковой фракции составляет более 5 г, более предпочтительно от 5,4 до 9 г, наиболее предпочтительно от 5,6 до 8 г аргинина на 100 г белковой фракции.

Белки растительного происхождения, например, из злаков, таких как рожь и пшеница, имеют низкое массовое отношение триптофана к сумме больших нейтральных аминокислот. Это означает, что другие белки в белковой фракции продукта должны содержать больше триптофана, или альтернативно или дополнительно должен быть добавлен один или несколько других источников триптофана, таких как свободный триптофан (в виде кислоты, соли) или пептиды, богатые триптофаном. Предпочтительно, добавленный L-триптофан в виде аминокислоты, ее соли, ее сложного эфира, или в виде олигопептида (т.е. пептида, содержащего до 10 аминокислотных единиц), в частности, в виде дипептида, предпочтительно обеспечивают в количестве 0-12 г, более предпочтительно 0,2-4 г L-триптофана на 100 г белковой фракции.

Продукт из настоящего изобретения обычно по существу не содержит казеина. Если казеин присутствует, то его содержание, как правило, оставляет менее 15 масс. %, предпочтительно менее 2 масс. % от белковой фракции.

Сумма белков молочной сыворотки и растительных белков обычно составляет от 5 до 100 масс. %, предпочтительно от 22 до 98 масс. % белковой фракции.

В определенном варианте осуществления отношение массы растительного белка (который, как правило, содержит низкое количество аминокислот с разветвленной цепью) к массе молочного белка составляет по меньшей мере 0,05 (м/м), предпочтительно по меньшей мере 0,2 (м/м).

Предпочтительная белковая фракция, в частности, для применения в лечении лица, страдающего от нарушения настроения - поведения, чувствительного к пищевым аллергенам, имеет следующие характеристики:

- триптофан составляет более 1,9 г на 100 г белковой фракции;

- белковая фракция содержит L-триптофан в виде аминокислоты, ее соли, ее сложного эфира, или в виде пептида, содержащего 2-6 аминокислотных остатков;

- 5-95% пептидов, на основе общей белковой фракции, имеют 2-6 аминокислотных единиц.

Дозировка белка предпочтительно является относительно низкой, в частности, меньше 6 г на дозу, предпочтительно меньше 5,5 г на дозу, более предпочтительно меньше 4,9 г на дозу. Однако на основе вклада в общую энергию, содержание белка в (готовом к употреблению) продукте предпочтительно составляет больше 18 эн. %, с применением констант Этуотера для расчета. Последнее обусловлено тем, что другие компоненты, обеспечивающие энергию, в частности, липиды, если они присутствуют, предпочтительно находятся в относительно низком количестве в продукте. Предпочтительно, продукт имеет форму жидкости или полутвердую форму.

В определенном варианте осуществления белковая фракция содержит лизоцим в качестве источника триптофана. Количество гидролизата лизоцима с СГ менее 10 в данном варианте осуществления обычно составляет меньше 25 масс. %, предпочтительно меньше 20 масс. %, более предпочтительно меньше 10 масс. %, от количества гидролизата лизоцима в продукте, имеющем СГ более 20. Предпочтительно, количество триптофановых полипептидов из гидролизованного интактного белка в белковой фракции составляет менее 1 масс. %. Предпочтительно, белковая фракция содержит 80 масс. % или меньше, и более предпочтительно меньше 30 масс. % гидролизованного белка, по вкусовым соображениям.

В предпочтительном варианте осуществления белковая фракция также вносит вклад в поддерживающую роль продукта, как заявлено, в функционировании дофаминергической системы. Эта система включает высвобождение дофамина при наблюдении при приеме пищи или вскоре после ее употребления, и может оцениваться по повышению аппетита. Кроме того, поддерживающая роль включает улучшенную функцию дофаминовых рецепторов, в частности, повышение эффекта дофамина, высвобождаемого до или во время первых стадий приема пищи.

Белковая фракция предпочтительно является быстро перевариваемой, что предотвращает высвобождение серотонина ЭХ клетками, расположенными в дистальной части подвздошной кишки, до большей степени, чем тромбоциты крови могут абсорбировать, и таким образом, индуцировать эффект насыщения и тошноты путем активации 5НТ3 рецепторов в ХТЗ (хеморецепторной триггерной зоне) мозгового слоя.

Белковая фракция предпочтительно также индуцирует относительно низкое высвобождение ХЦК 1-клетками в двенадцатиперстной кишке после употребления, поскольку она в целом содержит низкое количество каппа-казеина. Таким образом, сывороточные белки, если они присутствуют, предпочтительно содержат кислую сыворотку. Более предпочтительно, кислая сыворотка составляет более 40, наиболее предпочтительно 51-100 масс. % сывороточных белков.

Жидкая форма продукта предпочтительно является однородной эмульсией, содержащей по меньшей мере белковую фракцию, липиды, углеводы, волокно и минеральную фракцию. После употребления и прохода через желудок эмульсия как таковая индуцирует относительно низкое высвобождение холецистокинина (ХЦК), по сравнению с продуктами из предшествующего уровня техники.

Жидкая композиция предпочтительно имеет низкую буферную емкость. Содержание фосфора в (готовом к употреблению) продукте, таким образом, предпочтительно составляет менее 14 мг, более предпочтительно 3-13 мг на грамм белковой фракции в продукте. Продукт предпочтительно содержит относительно низкое количество органических кислот, или по существу не содержит их. В особо предпочтительном варианте осуществления количество органических кислот, которые, как правило, заявлены как перевариваемые углеводы на этикетке продукта, составляет меньше 5 масс. %, предпочтительно меньше 2 масс. %, и более предпочтительно меньше 1 масс. % от фракции перевариваемых углеводов.

Это облегчает протеолиз пищевых белков в продукте, уже находящемся в желудке, преимущественно путем обеспечения быстрого подкисления содержимого желудка до значения рН, близкого к оптимальному значению для протеолитических ферментов в кишечнике, включая пепсин. Эта быстрая подготовка к пищеварению также обеспечивает более быстрый проход через привратник желудка, и обеспечивает более быструю нейтрализацию переваренной пищи, поступающей в двенадцатиперстную кишку. Это снижает высвобождение ХЦК, по сравнению с обычными продуктами питания.

Эти эффекты в отношении дофаминергической и серотонинергической систем вносят вклад в необходимое пищевое поведение индивидуумов, нуждающихся в заявленном продукте, поскольку полностью потребляются необходимые количества продукта в соответствии с настоящим изобретением; другими словами, соблюдение протокола питания с заявленным продуктом является отличным, предпочтительно больше 90%. Соблюдение приема необходимого уровня благоприятных для здоровья питательных веществ является основной проблемой у индивидуумов, страдающих серотонинергическими расстройствами, депрессией, нарушениями поведения и другими заболеваниями, как упомянуто в настоящем документе.

Превосходная скорость переваривания предпочтительной композиции из настоящего изобретения, включающей белковую фракцию, может быть достигнута различными способами. Выбор типа белка обсуждался выше. Кроме того, кажется важным матрикс продукта. Таким образом, предпочтительно создавать низкую буферную емкость в готовом к употреблению продукте. Таким образом, содержание фосфора в готовом к употреблению продукте предпочтительно составляет меньше 14 мг, более предпочтительно меньше 3-13 мг на г белковой фракции в продукте. Значение рН продукта находится в диапазоне от 3,0 до 7,4, а осмолярность и вязкость является относительно низкими. Содержание белковой фракции в питательной композиции из настоящего изобретения предпочтительно составляет по меньшей мере 5 г на 100 г общей питательной композиции, в частности, по меньшей мере 8 г на 100 г, в частности, по меньшей мере 14 г на 100 г. Содержание, в частности, в готовом к употреблению продукте, обычно составляет меньше 50 г на 100 г, в частности, 40 г на 100 г или меньше, более конкретно, в частности, 25 г на 100 г или меньше.

Для жидкого продукта содержание белковой фракции предпочтительно находится в диапазоне 5-9 г/100 г композиции. Для полутвердого продукта содержание белковой фракции предпочтительно находится в диапазоне 8-20 г/100 г композиции. Для твердого продукта содержание белковой фракции предпочтительно находится в диапазоне 14-40 г/100 г композиции.

Перевариваемые углеводы

Если присутствует фракция перевариваемых углеводов, она предпочтительно имеет низкий гликемический индекс (ГИ). Это обеспечивает маленькое и медленное высвобождение НАДН в клетках кишечника, нервной системе, клетках иммунной системы и печени. Это считается благоприятным для поддержки надлежащего редокспотенциала в клетке, с генераций в то же самое время достаточно большого потока восстанавливающих эквивалентов к митохондриям клеток в кишечнике, клеток иммунной системы и клеток нервной системы в желудочно-кишечном тракте, блуждающем нерве и головном мозге, для генерации формы АТФ (аденозинтрифосфата).

Необходимо отметить, что в предшествующем уровне техники предлагается потреблять большие количества быстро перевариваемых источников глюкозы, для предотвращения мышечного катаболизма и повышения биосинтеза серотонина в головном мозге (Wurtman, et al, 2003, Am J Clin Nutr 77, 128-132).

Скорость высвобождения глюкозных компонентов в ЖКТ представляет большой интерес. Способ определения значения ГИ известен в данной области техники, и включает измерение концентрации глюкозы в крови в течение первых 2 часов после перорального приема тестируемого продукта, и сравнение значения площади под фармакокинетической кривой, полученной после применения глюкозы, которая считается имеющей значение 100. Это можно определить с помощью способа, описанного в Englyst et al, Am J Clin Nutr 1999, 69, 448-454.

Значение ГИ фракции перевариваемых углеводов предпочтительно составляет меньше 80, более предпочтительно от 20 до 72, наиболее предпочтительно от 20 до 64. Значение ГИ общей фракции перевариваемых углеводов определяют с этим критерием, хотя различные перевариваемые углеводы в общей фракции могут демонстрировать различные значения ГИ, и некоторые могут даже иметь индекс ГИ выше 64, или даже выше 80. Необходимо, чтобы количество таких отдельных перевариваемых углеводов также было низким. В частности, количество свободной глюкозы в общей фракции перевариваемых углеводов предпочтительно составляет менее 10 масс. %, более предпочтительно менее 4 масс. %, для предотвращения снижения высвобождения грелина после приема пищи. Авторы настоящего изобретения считают необходимым высокое высвобождение грелина после приема пищи, например, для повышения скорости переваривания продукта.

Фракция перевариваемых углеводов предпочтительно включает медленно и быстро перевариваемые углеводы. Быстро перевариваемые углеводы быстро поддерживают низкое количество больших нейтральных аминокислот в случае катаболизма. Однако для лечения отрицательной эмоциональности и интроверсии и замкнутости, и обсессивно-компульсивных расстройств количество быстро перевариваемых углеводов может оставаться ограниченным. Должно быть включено количество медленно перевариваемых углеводов, более чем в три раза, предпочтительно более чем в 4 раза превышающее количество быстро перевариваемых, углеводов. Это обеспечивает длительный анти-катаболический эффект и хороший вкус продукта.

Примерами таких медленно перевариваемых углеводов являются некоторые крахмалы, некоторые типы больших пуллулановых олигомеров, трегалозы, изомальтулозы, химически модифицированных углеводов и некоторых остатков перевариваемых углеводов, которые присутствуют в волокнистых фракциях, используемых в продукте, такой как волокне злаков. Скорость перевариваемости ингредиентов, включенных в продукт, можно измерить путем применения стандартного способа, известного в данной области техники для этой цели: Englyst et al Am J Clin Nutr 1999, 69, 448-454. Те углеводы, которые перевариваются в этих стандартных условиях до моносахарида за период от 20 до 120 минут после начала эксперимента, считаются медленно перевариваемыми. Те, которые не перевариваются в течение 120 минут после начала, считаются волокнами.

Количество перевариваемых углеводов в продукте обычно превышает в 8 раз, предпочтительно в 5 раз, наиболее предпочтительно в 4 раза количество белка, для обеспечения наибольшего белкового эффекта продукта. В частности, при использовании в качестве пищевой добавки, перевариваемые углеводы потребляются в высоких количествах в любом случае, и избыток перевариваемых углеводов нарушает здоровье инсулин-резистентных индивидуумов, таких как больные диабетом, многие больные ожирением и многие пожилые люди. Резистентность к инсулину тесно связана с проблемами поведения, на лечение которых нацелен продукт в соответствии с настоящим изобретением.

Предпочтительно, по меньшей мере часть углеводов происходит из плодов из рода банана. Плантайны и бананы можно применять в качестве источника перевариваемых углеводов и волокон. Фрукты содержат различные количества быстро перевариваемых углеводов, таких как сахара, в зависимости от видов и степени созревания фрукта в момент анализа или применения. Типичный банан Кавендиш содержит примерно 12,2 г сахаров (примерно 53 масс. % общих углеводов), 2,6 г волокна и примерно 8 г олигомерных и полимерных углеводов. Ингредиенты, полученные из фруктов, которые предпочтительно применяют при производстве продуктов в соответствии с настоящим изобретением, включают быстро перевариваемые сахара в количестве менее 45 масс. %, предпочтительно менее 36 масс. %, более предпочтительно менее 18 масс. % общей фракции углеводов в ингредиенте. Также количество быстро перевариваемого крахмала является низким.

В определенном варианте осуществления количество углеводов, полученных из банана, составляет от 1 до 70, предпочтительно 2-60 масс. % от количества перевариваемых углеводов во всем продукте. Подходящие ингредиенты включают пюре или экстракт из фрукта. В зависимости от итогового состава готового к употреблению продукта, можно применять различные количества банана, или бананы различного качества. Банановое пюре может быть включено в количестве от 0,2 до 26 масс./об. % в готовом к употреблению продукте питания.

Количество перевариваемых углеводов в питательном продукте (для применения) в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно составляет по меньшей мере 8 масс. %, в частности 8-70 масс. % от общего состава (в частности, в форме продукта, готового к употреблению). Тип перевариваемых углеводов предпочтительно выбран по такому критерию, чтобы количество быстро доступных источников глюкозы было относительно низким, что создает приятный вкус для индивидуума, получающего лечение в соответствии с настоящим изобретением, в частности, индивидуума, страдающего расстройствами настроения или поведения, или индивидуума, потребляющего продукт в соответствии с настоящим изобретением в качестве меры профилактики развития такого заболевания. Таким образом, количество мальтодекстринов и глюкозного/фруктозного сиропа, если они присутствуют, предпочтительно является относительно низким. В предпочтительном варианте осуществления питательная композиция содержит один или несколько медленно перевариваемых ингредиентов, выбранных из группы из изомальтулозы (или палатинозы), изомальтозы и трегалозы.

Предпочтительная смесь перевариваемых углеводов в лечении нарушений настроения или поведения соответствует следующим критериям:

1) сумма мальтодекстринов и глюкозного-фруктозного сиропа составляет 2-90 масс. %;

2) лактоза, галактоза или банановое пюре >2 масс. %;

3) сумма изомальтулозы, трегалозы и изомальтозы >2 масс. %;

4) свободная фруктоза от 1 до 8 масс. %.

Тип и количество перевариваемых углеводов, как кажется, является важным не только для обеспечения минимального количества глюкозы и сладкости потребляемого продукта, но также для регуляции редокс-потенциала в клетках кишечника, иммунных клетках, клетках печени и нейронах. В одном варианте осуществления продукт в соответствии с настоящим изобретением нацелен на предотвращение избыточного образования восстанавливающих эквивалентов, таких как НАДН.

Улучшение редокс-состояния в целевой ткани или клетках-мишенях можно оценить путем определения массового отношения НАДН к НАД+, или НАДФН к НАДФ+, или полученных метаболитов, таких как лактат, к пирувату, или окисленного глутатиона к восстановленному глутатиону, как известно в данной области техники. Эти значения можно сравнить со значениями, полученными после приема в идентичных условиях продуктов, известных в данной области техники.

Важно, что количество НАДН в цитозоле клеток в ткани-мишени становится ниже после приема пищевого волокна, комбинации или питательной композиции в соответствии с настоящим изобретением. Низкое значение приводит в итоге к более низкой экспрессии стрессовых белков, таких как некоторые белки теплового шока, например, HSPA5, или альтернативных стрессовых белков, таких как энолаза-1 и глицеральдегид-3-фосфат-дегидрогенеза.

Содержание фракции перевариваемых углеводов в питательной композиции из настоящего изобретения обычно составляет по меньшей мере 4 г на 100 г общей питательной композиции, в частности, по меньшей мере 5 г на 100 г, более конкретно, по меньшей мере 8 г на 100 г. Содержание, в частности, в готовом к употреблению продукте, обычно составляет менее 80 г на 100 г, в частности, 70 г на 100 г или меньше, более конкретно 50 г на 100 г или меньше.

Для жидкого продукта содержание перевариваемых углеводов предпочтительно находится в диапазоне от 1,5 до 9 г/100 г композиции.

Для полутвердого продукта содержание перевариваемых углеводов предпочтительно находится в диапазоне 6-30 г/100 г композиции. Для твердого продукта содержание перевариваемых углеводов предпочтительно находится в диапазоне 16-70 г/100 г композиции.

Липидная фракция

Количество липидов в питательной композиции предпочтительно является относительно низким, чтобы предотвратить высвобождение пептида YY и ХЦК после приема пищи. В определенном варианте осуществления это количество составляет меньше 4 г, предпочтительно меньше 3 г, более предпочтительно меньше 2 г, наиболее предпочтительно меньше 1,7 г на дозу.

Концентрация питательной композиции варьирует в зависимости от назначенного размера порции, но как правило, составляет менее 4 масс. %. Вклад липидной фракции в общую энергию, обеспечиваемую полной рецептурой за счет белков и перевариваемых углеводов, можно рассчитать с применением метода Этуотера, устанавливающего теоретические факторы расчета 16,7; 16,7 и 37,7 кДж на грамм, соответственно, для белка, перевариваемых углеводов и липидов, и нулевой вклад для других компонентов пищи. В продуктах в соответствии с настоящим изобретением липидная фракция, как правило, находится в диапазоне от 1 до 35 эн. %, предпочтительно от 3 до 29 эн. %, более предпочтительно от 5 до 22 эн. %.

Липидная фракция предпочтительно содержит более 1%, предпочтительно от 3 до 100%, более предпочтительно от 6 до 60% масла, содержащего больше 2 г, предпочтительно больше 20 г суммы эйкозапентаеновой и докозагексаеновой кислоты на 100 г жирных кислот, для повышения чувствительности рецепторов на ЭЭ клетках, ЭХ клетках и центральной нервной системе и ЭНС, но в особенности для повышения высвобождения дофамина в прилежащем ядре и участках полосатого тела, вовлеченных в ощущение удовольствия и функцию моторных нейронов. Важными рецепторами, сенсибилизируемыми продуктом в соответствии с настоящим изобретением, являются рецепторы на нейронах, связанные с G-белком. Это влияние продукта на функцию мембраны приводит к улучшению локализации рецепторов и к улучшению связывания внутриклеточными G-белками. Это применяется, например, к каннабиноидным СВ1 рецепторам.

Предпочтительно, липидная фракция из питательной композиции содержит 1-10 масс. % рыбьего жира, чтобы способствовать надлежащему процессингу и распределению серотониновых рецепторов в организме индивидуума, страдающего расстройством настроения и поведения. В частности, липидная фракция вносит вклад во влияние продукта на перераспределение 5НТ1А рецепторов на нейронах и интернализацию 5НТ2 рецепторов на нейронах, относительную экспрессию серотониновых рецепторов на органах и опосредуемое везикулами высвобождение нейротрансмиттеров, таких как серотонин.

В одном варианте осуществления питательная композиция содержит источник докозагексаеновой кислоты (ДГК) или эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК).

В предпочтительном варианте осуществления массовое отношение эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК) и докозагексаеновой кислоты (ДГК) в продукте составляет больше 0,8, более предпочтительно от 1,0 до 30, более предпочтительно от 2,0 до 20.

Вместо чистых жирных кислот можно применять также их эквиваленты, пригодные для применения в медицинском продукте, в том числе соли, сложные эфиры и простые эфиры, включая глицеридные и фосфолипидные формы, как известно в данной области техники. При выполнении расчета количеств можно принять ту же самую биодоступность, как для чистой жирной кислоты, и вклад жирной кислоты, подобный количеству моль жирной кислоты в полной молекуле, с поправкой на массу полной молекулы.

Одним важным свойством липидной фракции является ее способность к внесению вклада в низкие насыщающие свойства готового к употреблению продукта. В предпочтительном варианте осуществления питательная композиция из настоящего изобретения пригодна для индукции относительно высокого ответа грелина после (перорального) приема продукта. Для внесения вклада в эту характеристику липидная фракция содержит на 100 г предпочтительно больше 2 г октановой кислоты (=С8:0) и более предпочтительно от 4 до 40, наиболее предпочтительно от 8 до 20 г октановой кислоты или ее эквивалентов (все на основе общего содержания липидов). Эквивалентами октановой кислоты являются такие химические вещества, которые при употреблении человеком повышают концентрацию в крови соединений, содержащих октановую кислоту, таких как триглицериды. Примерами эквивалентов октановой кислоты являются соли октаноата, сложные эфиры или простые эфиры октановой кислоты, такие как ацетил-октаноат или бутил-октаноат, или триглицериды. Было установлено, что очищенное масло с триглицеридами со средней цепью является хорошим источником эндогенной октановой кислоты.

Выбор количества и типа липидов в липидной фракции предпочтительно вносит вклад в относительно низкий ответ ХЦК и пептида YY после приема пищи при употреблении продукта. Это достигается потому, что липиды являются легко перевариваемыми и образуют правильные мицеллы в двенадцатиперстной кишке после высвобождения секретируемой желчи. Это предпочтительно достигается путем включения липидной фракции в продукт в виде мелких капелек, однородно распределенных в продукте. Также предпочтительно включать эмульгирующую систему, как можно меньше препятствующую эмульгированию в двенадцатиперстной кишке. По этой причине количество диглицеридов, и особенно моноглицеридов, предпочтительно является относительно низким. В предпочтительном варианте осуществления количество суммы моно- и диглицеридов составляет меньше 10, предпочтительно меньше 2 масс. % от липидной фракции. Общее количество фосфолипидов и лизофосфолипидов обычно составляет 0,5-12, предпочтительно 0,7-6, более предпочтительно 0,8-4, наиболее предпочтительно 0,8-3,4 г на 100 г липидной фракции.

Липидная фракция предпочтительно облегчает модуляцию серотонинергической системы. Таким образом, предпочтительно включать липидную фракцию в продукте в соответствии с настоящим изобретением, содержащую источник омега-3 полиненасыщенных жирных кислот с длинной цепью [(N-3) ДЦ-ПНЖК].

Для модуляции передачи серотонинергических сигналов, массовое отношение полиненасыщенных жирных кислот с длинной цепью (ДЦ-ПНЖК) n-3 класса к n-6 классу предпочтительно составляет 0,25-9,4, предпочтительно от 0,5 до 4. Жирные кислоты с длинной цепью означают жирные кислоты, содержащие по меньшей мере 18 углеродных атомов. Предпочтительным источником n-3 ДЦ-ПНЖК является масло криля, хотя другие источники омега-3 полиненасыщенных жирных кислот с жирной цепью известны в данной области техники, такие как другие виды жира из морских животных, масла водорослей, масла грибов, и масла, полученного или экстрагированного из генетически модифицированных организмов, включая генетически модифицированные растения. Способы модификации таких организмов для повышения количества n-3 ДЦ-ПНЖК при их жизни известны в данной области техники, и включают введение генов, повышающих активность элонгазы и/или десатуразы в этих организмах.

Содержание липидной фракции в питательной композиции из настоящего изобретения обычно составляет по меньшей мере 2 г на 100 г общей питательной композиции, в частности, по меньшей мере 3 г на 100 г, более конкретно, по меньшей мере 5 г на 100 г. Содержание, в частности, в готовом к употреблению продукте, обычно составляет меньше 50 г на 100 г, в частности, 40 г на 100 г или меньше, более конкретно 24 г на 100 г или меньше.

Для жидкого продукта содержание липидов предпочтительно находится в диапазоне 1,2-5 г/100 г композиции, более предпочтительно 2-4 г на 100 г готового к употреблению продукта.

Для полутвердого продукта содержание липидов предпочтительно находится в диапазоне от 4 до 24 г/100 г композиции. Для твердого продукта содержание липидов предпочтительно находится в диапазоне 8-40 г/100 г композиции.

Минеральный состав

Факультативно, питательная композиция содержит минерал. Количество минералов в продукте можно измерить как количество минерального остатка. Для обеспечения надлежащего количества активных ионов минералов, обеспечивающий быстрое переваривание компонентов пищи и индуцирующих надлежащий ответ после приема пищи, количество минерального остатка в продукте питания обычно является относительно низким, по меньшей мере в форме, в которой он предназначен для применения («готовый к употреблению»). Предпочтительно, количество минерального остатка на 100 г жидкой питательной композиции, в частности, в виде готового к употреблению напитка, составляет меньше 1,8 г, более предпочтительно от 0,7 до 1,7 г, наиболее предпочтительно от 0,8 до 1,6 г.

В жидкой питательной композиции ионная сила композиции может играть роль, в частности, в модуляции высвобождения кишечных гормонов, регулирующих насыщение. Полагают, что очень низкая ионная сила предотвращает слишком быстрое высвобождение таких гормонов в кишечнике. Ионную силу можно измерить путем определения осмолярности или осмоляльности жидкого продукта. Предпочтительно, продукт демонстрирует осмолярность 170-340 мОсм/л, более предпочтительно 190-310 мОсм/л, наиболее предпочтительно 210-290 мОсм/л.

Количество натрия и калия в готовом к употреблению продукте должно быть предпочтительно низким, для снижения рвоты, тошноты и активации ЭХ клеток. Количество ионов натрия, включенного в композицию, предпочтительно составляет менее 90 мг на 100 г, предпочтительно от 20 до 80 мг на 100 г. Это обеспечивает суточное потребление менее 1500 мг в сутки от общего рациона.

Содержание цинка предпочтительно является относительно высоким, для повышения количества грелина, высвобождаемого после употребления продукта. Количество цинка в продукте предпочтительно составляет более 2,4 мг, более предпочтительно 3,2-24 мг, наиболее предпочтительно 4-18 мг на 100 г продукта. Предпочтительно, содержание магния составляет больше 26 мг/100 мл или 26 мг/100 г питательной композиции, в частности, готового к употреблению продукта, более предпочтительно 32-48 мг на 100 мл или на 100 г питательной композиции, в частности, готового к употреблению продукта, для лечения нарушений, критических при лечении заболеваний, при употреблении относительно низких количеств продукта в соответствии с настоящим изобретением. Магний может быть включен в продукт в качестве ингредиента пищевого качества, как известно в данной области техники, например, сульфата магния или бикарбоната магния.

Отношение железо/медь предпочтительно является высоким для предотвращения порчи продукта и повышения метаболических путей, поддерживающих передачу серотониновых сигналов и метаболизм триптофана. Предпочтительно, массовое отношение железа к меди в питательной композиции, в частности, в готовом к употреблению продукте, составляет больше 10, более предпочтительно от 12 до 40, наиболее предпочтительно от 14 до 28. Количество ионов железа в питательной композиции предпочтительно находится в диапазоне от 0,1 до 15 мг на 100 г продукта, более предпочтительно от 0,3 до 7 мг на 100 г продукта, наиболее предпочтительно от 0,6 до 3 мг на 100 мг продукта, в частности, в готовом к употреблению продукте. Установленный верхний предел для железа является особенно значимым для предотвращения нестабильности продукта и ввода солей железа в кишечник. Ионы железа предпочтительно имеют форму ионов двухвалентного железа. Ионы должны быть связаны с анионами, обеспечивающими быстрое растворение в кишечнике и высокую биодоступность железа. Подходящими ионами для достижения этого являются такие органические кислоты, как сульфат, или глюконат, аскорбат, и такие аминокислоты, как глицин или аланин.

Буферную емкость питательной композиции можно измерить посредством способов, известных в данной области техники, которые включают титрование композиции, в частности, в форме готового к употреблению продукта, и измерение количества кислотных или щелочных эквивалентов, необходимых для изменения значения рН одной единицы продукта. В предпочтительном варианте осуществления буферная емкость продукта является особенно низкой в диапазоне рН от 2 до 7,4. Это предпочтительно достигают путем выбора ингредиентов с низкой буферной емкостью. Это относится к макроингредиентам, например, белкам, но также к типу минералов. Тип анионов, таким образом, не является органической кислотой или фосфатом, которые, как известно, имеют высокую буферную емкость. Вместо этого применяют сульфат, хлорид или нитрат, или в меньшей степени бикарбонат, в качестве противоиона в минеральных солях. В предпочтительном варианте осуществления минеральная фракция питательной композиции в соответствии с настоящим изобретением является массовым отношением количества суммы сульфата и нитрата 0,05-20, предпочтительно 0,08-2 к массовому количеству фосфатов. Массовое количество фосфатов является анионной частью минеральных фосфатов, включенных в продукт. Концентрацию фосфора в продукте определяют путем применения критерия, чтобы она составляла меньше 14 мг на г белковой фракции.

Другие компоненты

Некоторые другие компоненты пригодны для улучшения эффекта активных ингредиентов. В соответствии с настоящим изобретением, в частности, один или несколько других компонентов могут быть включены для поддержки или улучшения действия наиболее значимых эндогенных белков, участвующих в катаболизме триптофана и регуляции серотонина in vivo. Эти белки включают декарбоксилазу L-аминокислот, гидроксилазу кинуренина, и экспрессию или локализацию одного или нескольких рецепторов серотонина и белки, вовлеченные в высвобождение нейротрансмиттеров, таких как серотонин, но также дофамин.

Хотя целью настоящего изобретения, в частности, является улучшение систем передачи серотонинергических сигналов в головном мозге, а триптофан является основным соединением-предшественником в биосинтезе серотонина de novo, авторы настоящего изобретения считают, что профилактика накопления нежелательных метаболитов триптофана, которые известны как элементы из пути катаболизма кинуренина, является благоприятной в лечении отрицательных эмоций или интровертного поведения. Не желая углубляться в теорию, это может быть обусловлено не только влиянием продукта на амплитуду, когда триптофан применяется для локального биосинтеза 5НТ, но также влиянием на концентрации катаболитов триптофана, которые влияют на холинергическую (путем взаимодействия с альфа-7-никотинергическим рецептором или ацетилхолин-связывающим белком) или глутаматергическую нейротрансмиссию (путем взаимодействия с рецептором N-метил-D-аспартата). В этом контексте важно отметить, что некоторые из катаболитов триптофана, такие как НАД+ (окисленная форма никотинамид-динуклеотида), могут даже быть благоприятными для функции нейронов, астроцитов или микроглии.

Соответственно, в предпочтительном варианте осуществления композиция (для применения в лечении отрицательных эмоций и интровертного поведения) содержит фолат (витамин В11). Содержание/дозировка предпочтительно является высокой, для обеспечения быстрого катаболизма триптофана посредством кинуренинового пути, если необходимо, и последующей стимуляции нейрогенеза и синаптогенеза и функции микроглии. Авторы настоящего изобретения считают, что последний феномен можно объяснить путем улучшения метаболизма нуклеотидов с помощью продукта в соответствии с настоящим изобретением. Фолат может быть включен в продукт в форме, повышающей системные концентрации фолата после перорального применения. Эти формы включают фолата моноглутамат, фолиновую кислоту и фолаты с одним замещенным углеродом и полиглутаматные формы этих фолатов, имеющие пищевое качество. Количество фолата в дозе (готового к употреблению) продукта в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно является 0,05-4-кратным, предпочтительно 0,1-3-кратным от рекомендуемой суточной нормы потребления в соответствии с рекомендациями FD А, 1989.

Витамин В6 предпочтительно включают в композицию (для применения) в соответствии с настоящим изобретением, для предотвращения накопления нежелательных метаболитов пищевого триптофана при катаболизме по кинурениновому пути. Подходящие источники витамина В6 включают пиридоксин, пиридоксамин, пиридоксаль и пиридоксаль фосфат, в свободной форме или в виде комплекса с другими молекулами, такими как аминокислоты или пептиды. Включаемое количество является 0,05-4-кратным, предпочтительно 0,1-3-кратным от рекомендуемой суточной нормы потребления, согласно рекомендациям RDA от 1989.

Хотя кинурениновый путь стимулируется посредством включения фолата и витамина В6, это приводит к дополнительному синтезу никотинамидных нуклеотидов (НАД+, НАДН и НАДФН и НАДФ+), для некоторых индивидуумов может быть предпочтительно включать витамин В3 в продукты. В частности, это предпочтительно на ранних фазах, примерно в первые 14 суток, от диетического вмешательства, или лечения или терапии отрицательных эмоций и интровертного поведения. Подходящие формы витамина В3 включают ниацин (никотиновую кислоту, НК), ее соли или сложные эфиры, и ниацин мононуклеотид. Подходящая суточная доза является 0,1-3-кратной, предпочтительно 0,15-2-кратной от рекомендуемой суточной дозы (RDA, значения от 1989).

Предпочтительно применять ниацин (НК) или его соли или сложные эфиры в качестве в качестве источника витамина В3, по сравнению с никотинамидом. Хотя он может индуцировать гиперемию в более низких дозах, по сравнению с его амидной формой, и может индуцировать более короткое и более кратковременное повышение системных концентраций НАД+, он является предпочтительным, поскольку амидная форма может легко пересекать гематоэнцефалический барьер, и высокие концентрации никотинамида нарушают метаболизм НАД+ и холиновый метаболизм в головном мозге, при этом являясь неспособными к потенциальному превращению в НАД+ (никотинамид-адениндинуклеотид). Таким образом, предпочтительно сохранять дозу витамина В3 на порцию ниже порогового значения, превышающего в два раза, предпочтительно менее чем в 1,0 раз значение рекомендуемой суточной нормы потребления, где источником витамина В3 является ниацин, чтобы иметь ненарушенную и максимальную скорость биосинтеза НАД в головном мозге.

Хотя биохимические пути в головном мозге имеет большое значение, авторы настоящего изобретения считают, что процессы в печени также определяют обработку серотонина в головном мозге, благодаря прохождению кинуренина и 3-гидроксикинуренина, но не хинолиновой кислоты и кинуреновой кислоты через гематоэнцефалический барьер.

Гидроксилирование кинуренина катализируется кинуренин-монооксигеназой (КМО) в головном мозге крыс, и является основным этапом от пути KYNA (который катализируется аминотрансферазой КАТ-2) и к биосинтезу хинолиновой кислоты и НАД. Авторы настоящего изобретения считают предпочтительным, чтобы этот этап мог происходить в достаточной степени, и таким образом, предпочтительно включать дополнительный витамин В2 в рецептуру. Подходящие формы витамина В2 включают рибофлавин пищевого качества или рибофлавин, нековалентно связанный с другими молекулами, такими как пептиды или белки. Количество для включения предпочтительно является 0,05-4-кратным, предпочтительно 0,1-3-кратным от рекомендуемой суточной нормы потребления, установленной FDA в 1989.

Кроме того, биодоступные ионы железа пищевого качества могут быть включены в композицию, предпочтительно в 0,1-10-кратном количестве от рекомендуемой суточной нормы потребления, установленной Управлением по контролю питательных продуктов и лекарственных средств США в 1989. Количество ионов железа в питательной композиции предпочтительно находится в диапазоне 0,1-15 мг, более предпочтительно 0,3-7 мг, наиболее предпочтительно 0,6-3 мг на 100 г продукта, в частности, на 100 г готового к употреблению продукта.

Путь хинолиновой кислоты (ХК) может приводить к образованию токсических количеств ХК. Задачей авторов настоящего является предотвращение этого путем повышения скорости фосфорилирования ХК, за счет поддержки 5-фосфорибозил-1-пирофосфат (PPRP) синтетазы. Это достигается путем поддержки генерации аденозинтрифосфата (АТФ) посредством компонентов композиции, в частности, некоторых микроэлементов (витаминов и минералов) в композиции.

Авторы настоящего изобретения считают важным, что фракция перевариваемых углеводов в продукте обеспечивает достаточные восстановительные эквиваленты в форме НАДФН+ для обеспечения этой избирательной формы кинуренатного пути. Избирательное повышение ХК пути при затратах биосинтеза кинуреновой кислоты (KYNA) может индуцировать повышенное высвобождение нейротрансмиттеров в целом, включая дофамин, серотонин, глутамат и гамма-аминомасляную кислоту, в результате повышенной активации никотиновых рецепторов в головном мозге. Это относится, в частности, к гомомерным никотиновым рецепторам, таким как гомопентамерный альфа-7 никотиновый рецептор в головном мозге.

Авторы настоящего изобретения считают, что влияние продукта на редокс-состояние, такое как снижение отношения НАДН/НАД в головном мозге, облегчает реакции окисления в метаболизме триптофана, и нормализует метаболический путь метаболитов в ситуации, которая является благоприятной в лечении отрицательных эмоций и интровертного поведения.

Это относится, в частности, к реакциям окисления, катализируемым 3-гидроксиантранилат-диоксигеназой и кинуренин-3-монооксигеназой.

Включение витамина В6 вносит вклад в способность к избавлению от избытка хинолиновой кислоты, где катаболизм НАД невозможен или нежелателен, что может возникать при нарушении фосфорибозилирования, как при недостаточности энергии.

Холин или бетаин предпочтительно включают в продукт, поскольку долговременное влияние этих компонентов на функцию передачи сигналов альфа-7-никотиновых ацетилхолиновых рецепторов головного мозга, например в гиппокампе, или в других частях в различных условиях является существенным для лечения или профилактики отрицательных эмоций и интровертного поведения. Однако количество предпочтительно должно оставаться относительно малым, для предотвращения образования триметиламиноксида. Это достигается путем выбора диапазона концентрации от 12 до 120 мг на 100 г питательной композиции (в частности, в готовом к употреблению продукте).

Кроме того, предпочтительно включают (быстро доступное) соединение, предотвращающее контакт микрофлоры кишечника с пищевым холином или бетаином. Подходящие холиновые соединения быстро абсорбируются в тонком кишечнике и включают холина альфосцерат и цитиколин. Предпочтительно избегать солей холина с органическими кислотами. Однако предпочтительно эвтектические растворители холина хлорида с мочевиной, хлоридом цинка, глицерином или их смесями включены в качестве источника холина. Эти эвтектические растворители можно получить с помощью процедур, известных в данной области техники, например, путем объединения надлежащих молярных количеств и смешивания при правильной температуре выше точки плавления эвтектического растворителя при производстве. Предпочтительно применение посредника, такого как первичное количество растворителя, перед добавлением новых реагентов.

Изменения в серотонинергических системах, индуцированные продуктом из настоящего изобретения, также повышают эффекты перорально применяемых инозитольных соединений. В частном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением инозитольное соединение включают в питательную композицию. Инозитольное соединение можно добавлять для дополнительного снижения отрицательных эмоций и интровертного поведения, или для обеспечения эффекта перорально применяемого инозитола в отношении процессов в головном мозге, что также существенно для когнитивных процессов и процессов, связанных с памятью. Влияние добавления инозитольного соединения к волокну злаков и источнику триптофана в соответствии с настоящим изобретением можно, например, измерить путем определения степени неподвижности в тесте принудительного плавания, или с применением альтернативной, но утвержденной экспериментальной модели (см. Einat H, Karbovski H, Korik J, Tsalah D, Belmaker RH. Psychopharmacology. 2000; 144: 158-162). В предпочтительном варианте осуществления инозитол выбран из сциллоинозитола, миоинозитола и хироинозитола. Подходящие источники для этих активных компонентов включают свободные вещества, выделенные из натуральных источников, или химически синтезированные и очищенные соединения пищевого качества. Подходящие количества инозитола составляют примерно от 0,05 до 1 г инозитола на 20-120 г композиции (в частности, готового к употреблению продукта). Предпочтительная дозировка или предпочтительное количество инозитольного соединения в одной порции составляет 0,05-1 г.

Содержание витамина D предпочтительно составляет 1,3-40 мкг, более предпочтительно 1,8-34 мкг, наиболее предпочтительно 2,0-28 мкг на 100 г композиции (в частности, готового к употреблению продукта) для предотвращения недостаточностей, критических при лечении, при употреблении относительно низких количеств продукта в соответствии с настоящим изобретением. В качестве ингредиента витамина D можно применять синтетические компоненты или изоляты пищевого качества, как известно в данной области техники. Предпочтительным является применение витамина D3 в качестве ингредиента.

Предпочтительно, количество хинонов, в частности PQQ (пирролохинохинона), в готовом к употреблению продукте, составляет более 5 мг, более предпочтительно 10-2000 мг, наиболее предпочтительно 20-1000 мг на 100 г композиции (в частности, готового к употреблению продукта).

Аскорбиновую кислоту или ее эквивалент предпочтительно включают для обеспечения надлежащего потребления для поддержки некоторых реакций окисления (или гидроксилирования) в метаболизме нейротрансмиттеров, как в энтеральной, так и в центральной нервной системе. Подходящими эквивалентами являются ингредиенты пищевого качества, такие как аскорбил-эфиры, например, сложные эфиры с органическими кислотами, такими как жирные кислоты, ацетат, бутират, аминокислоты, простые эфиры с углеводами, и соли или сложные эфиры аскорбата, такие как аскорбат калия и этил-аскорбат, соответственно.

В следующей таблице приведены предпочтительные дозировки витаминов и смешанных ингредиентов. Продукт в соответствии с настоящим изобретением содержит по меньшей мере два ингредиента из Таблицы 1b, после фолата (витамин B11).

Предпочтительно, после употребления жидкого продукта продукт должен оставаться жидким при поступлении в желудок или подвздопшую кишку, для обеспечения быстрого смешивания с пищеварительными соками, содержащими протеазы, амилазы, липазы и буферные агенты. Это обеспечивает быстрое переваривание компонентов продукта и абсорбцию активных компонентов первой частью ЖКТ.

Предпочтительно придать продукту вкус, привлекательный для потребителя и поддерживающий потребление пищи. Это предпочтительно обеспечивают путем снижения активации ванилиновых рецепторов. В предпочтительном варианте осуществления количество ванилина является таким низким, что активация не происходит в существенной или значимой степени, например, путем предотвращения включения ванильных ароматизаторов в продукте в соответствии с настоящим изобретением.

Формы продукта, энергетическая ценность, величина дозировки

Волокно, комбинацию или питательную композицию (для применения) в соответствии с настоящим изобретением можно использовать в качестве биологически активной добавки к пище или в качестве продукта для лечебного питания или фармацевтического применения. Питательная композиция может также быть обеспечена в форме полного питания. Волокно, комбинация или питательная композиция может быть обеспечена в форме любого продукта, в частности, в виде готового к употреблению продукта или в виде концентрата, который разбавляют, например, водой, или путем смешивания с продуктом питания.

Продукт может иметь жидкую, полутвердую или твердую природу, в зависимости от требований вкусовой привлекательности или условий назначенного применения.

В частности, в жидком продукте волокнистая фракция, в частности волокно из злаков, предпочтительно придает относительно низкую вязкость при диспергировании или растворении. Это обеспечивает высокую вкусовую привлекательность продукта, и таким образом, соблюдение режима питания. Предпочтительно, волокно не вызывает существенного повышения вязкости содержимого полостей. В дополнение, низкая вязкость обеспечивает быстрое переваривание компонентов пищи и быструю абсорбцию. Низкая вязкость не нарушает надлежащего нейроэндокринного ответа, благодаря свободному взаимодействию содержимого полостей с эпителием кишечника.

В соответствии с настоящим изобретением, жидкие продукты, как правило, являются продуктами, которые можно переливать (при 20°С), в частности, переливать из открытого контейнера, в котором они содержатся, или которые можно извлекать из контейнера путем сосания (лицом, потребляющим жидкость) через соломинку, или пить непосредственно из открытого контейнера. В частности, продукт считается жидким или способным к переливанию, если его вязкость, измеренная способом, описанным в разделе определений, составляет менее 200 мПа⋅с. В контексте настоящего изобретения вязкость является вязкостью, измеренной с применением реометра Anton Paar Physica MCR301 с конусом СР50-1/РС (диаметром 50 мм, 1° разницей между внутренней и внешней стороной) при 20°С при 100 с^-1. В частности, для жидкого продукта, предназначенного для применения путем питья, или через соломинку или трубку, вязкость предпочтительно составляет 100 мПа⋅с или меньше. В особо предпочтительном варианте осуществления вязкость составляет 40 мПа⋅с или меньше. В предпочтительном варианте осуществления вязкость жидкого продукта в соответствии с настоящим изобретением, хранящегося перед употреблением, составляет от 1 до 24 мПа⋅с, в частности, 1-20 мПа⋅с.

Как применяется в настоящей заявке, «полутвердые» продукты являются, как правило, питательными продуктами, содержащими 20-82 масс. % сухой массы, в частности, 25-75 масс. %. Сухая масса определяется как количество продукта, остающееся после сушки в условиях, рекомендуемых для конкретного продукта питания в соответствии с известными способами, например, в последних публикациях Американской организации химиков-аналитиков перед действительной датой подачи настоящей заявки. В частности, полутвердые продукты имеют вязкость, превышающую вязкость жидкого продукта. Типичными примерами полутвердых продуктов являются пудинги, желе, овсяная каша, мороженое, спрэды для бутербродов, пасты и продукты, имеющие схожую реологическую консистенцию.

Как применяется в настоящей заявке, твердые продукты являются продуктами, содержащими менее 18 масс. % воды. Типичными примерами твердых продуктов являются порошки, пищевые батончики (такие как батончики гранола, кондитерские батончики), и тому подобные.

Продукт (для применения) в соответствии с настоящим изобретением, в частности, питательная композиция, обычно имеет энергетическую ценность (ЭЦ) в определенном диапазоне, для обеспечения эффективности без побочных эффектов в отношении системы кишечника. Для жидких продуктов ЭЦ обычно составляет более 1,6, предпочтительно, по меньшей мере 3,2 кДж на грамм продукта, в частности, на грамм готового к употреблению продукта.

В предпочтительном варианте осуществления питательная композиция из настоящего изобретения, в частности, готовый к употреблению продукт или концентрат, имеет энергетическую ценность более 1,67 кДж на грамм продукта, в частности, 3,14 кДж на грамм или больше, где композиция содержит:

- источник триптофана, обеспечивающий больше 2 мг триптофана на грамм всей композиции, предпочтительно 3-60 мг триптофана на грамм всей композиции;

- пептид, содержащий по меньшей мере 7 аминокислот, где пептид может быть источником триптофана; и

- фракцию пищевого волокна, содержащую молекулы пищевого волокна, как упомянуто в настоящей заявке.

В частности, для готового к употреблению жидкого продукта ЭЦ может составлять, в частности, 6,7 кДж/г или меньше, более конкретно, 4,6 кДж/г или меньше.

Если продукт является полутвердым, в частности, имеет содержание сухого вещества 20-60 г на 100 г (готового к употреблению) продукта, ЭЦ предпочтительно находится в диапазоне от 19,2 до 52,8, предпочтительно от 26,3 до 46,1 кДж на 100 г (готового к употреблению) продукта.

Энергетическая ценность твердого продукта должна в целом быть меньше 20 кДж на грамм (готового к употреблению) продукта.

Если питательная композиция предназначена для применения в качестве (значительной части) рациона субъектом, которого лечат композицией, ЭЦ должна, как правило, превышать минимальное значение 3,2 кДж/г, поскольку она должна обеспечивать энергию у пациента, для предотвращения недостатка глюкозы или других метаболических энергетических субстратов в крови или ткани, поддерживающего преобладающие катаболические процессы и последующую потерю тощей массы тела. Это общее снижение катаболизма существенно для метаболизма триптофана и серотонина, поскольку при мышечном катаболизме аминокислоты с разветвленной цепью высвобождаются в кровь, что может нарушать прохождение триптофана через гематоэнцефалический барьер. Последующее превращение триптофана в серотонин в головном мозге может снижаться, из-за отсутствия субстрата. Этот побочный эффект устраняется или по меньшей мере снижается при достаточно высокой ЭЦ.

Снижение катаболических реакций, в частности, достигается путем комбинации заявленных технических характеристик, а не только посредством энергетической ценности. Подразумевается, что продукт из настоящего изобретения может, в частности, обладать способностью к снижению степени фосфорилирования PKR или eIF2-альфа, что снижает степень убихинирования внутриклеточных белков посредством взаимодействия с FOXO или NF-каппаВ.

Плохие пищевые привычки являются основной проблемой в группе лиц, страдающих отрицательными эмоциями и интровертным поведением, например, детей с расстройством аутистического спектра и части лиц, страдающих депрессией. Однако эти привычки преимущественно связаны с качеством пищи, а не с общим потреблением энергии. По этой причине низкий минимум достаточен для этой целевой группы.

Таким образом, компоненты в продукте предпочтительно поддерживают энергетический метаболизм и индукцию благоприятного эпигенетического состояния ядерных гистонов, для обеспечения достаточной скорости транскрипции генов микроглии и интестинальных иммунных клеток и нейронов, что существенно, например, для иммунной функции и биосинтеза ферментов, вовлеченных в метаболизм триптофана и функцию нейротрансмиттерных рецепторов.

Максимальное значение для энергетической ценности (ЭЦ) обычно определяют с учетом объема продукта, который нужно потреблять для индукции заявленной эффективности, в то время как ЭЦ, так и количество потребляемой пищи определяет физиологический ответ после приема пищи на активность потребления. Это ответ включает опосредуемый объемом ответ ЖКТ через активацию ЭНС или энтероэндокринной системы, которая регулирует не только пищеварение, но также насыщение и прием пищи. Эти значения энергетической ценности продукта предпочтительно учитывают в комбинации с относительно низкими потребляемыми объемами на акт потребления. При добавлении новых актов потребления с новыми низкими объемами порции можно достичь назначенной эффективности.

Обычные питательные продукты, как правило, пакуют со всеми возможными размерами для соответствия запросам потребителя. В настоящем изобретении объем предпочтительно ограничен, и связан с максимальной ЭЦ для достижения эффективности.

Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения количество пищи и энергия, потребляемая на порцию, не превышает определенное пороговое значение. Это значение определяют по способности индивидуума переваривать пищу надлежащим образом, и для предотвращения активации избыточного 5НТ ответа после приема пищи в нижних отделах кишечника, и для предотвращения активации высвобождения широкого ряда анорексических пептидов, таких как РР, пептид YY, и другие.

В определенном варианте осуществления количество применяемой композиции не превышает размер 510 кДж на порцию, и предпочтительно, находится в диапазоне от 65 до 9380 кДж, более предпочтительно от 75 до 294 кДж. Этого можно достичь путем упаковки готового к употреблению количества в достаточно маленьком размере упаковки. Чтобы иметь обычный размер упаковки, она должна быть не слишком маленькой, т.е. больше 5 г, предпочтительно 12-130 г, более предпочтительно 18-90 г, наиболее предпочтительно 20-70 г для жидких и полутвердых продуктов. Применение активных компонентов в твердом матриксе обычно обеспечивается в малом объеме, таком как меньше 10, предпочтительно меньше 5 г на порцию, для предотвращения переедания, которое может нарушать скорость пищеварения и индуцировать активацию ЭХ клеток в нижних частях ЖКТ. Кроме того, твердые продукты предпочтительно готовят так, чтобы порции быстро дезинтегрировались при поступлении в желудок. Дезинтеграция предпочтительно не достигается путем включения веществ с высокой буферной активностью.

Компоненты в продукте определяют, в какой форме обеспечивается энергия для организма, и подробности описаны в соответствующих примерах.

В предпочтительном варианте осуществления питательная композиция является готовым к употреблению продуктом, т.е. продуктом, пригодным для употребления без добавления других дополнительных ингредиентов или дополнительной обработки (за исключением дополнительного нагревания до необходимой температуры порции). Примерами предпочтительных вариантов осуществления являются жидкости и экструдированные сухие продукты или батончики.

В другом предпочтительном варианте осуществления питательный продукт является концентратом, предназначенным для восстановления в воде или другой питьевой жидкости, или для смешивания с другим продуктом питания.

В определенном варианте осуществления продукт является стерилизованным жидким или полужидким продуктом, в частности, продуктом, стерилизованным с УВТ (выше 121°С) при pH 2-7,5, предпочтительно 2,6-7,0.

Кроме того, настоящее изобретение относится к упаковке, в частности, к однодозовой упаковке, содержащей 5-300 г, предпочтительно 12-130 г жидкости или полутвердой питательной композиции в соответствии с настоящим изобретением.

Кроме того, настоящее изобретение относится к упаковке, в частности, к однодозовой упаковке, содержащей 0,5-10 г твердой композиции в соответствии с настоящим изобретением.

В соответствии с настоящим изобретением, жидкие продукты, как правило, являются продуктами, которые можно переливать (при 20°С), в частности, переливать из открытого контейнера, в котором они содержатся, или могут быть извлечены из контейнера путем всасывания (индивидуумом, употребляющим жидкость) через соломинку, или питья непосредственно из открытого контейнера. В частности, продукт считается жидким или переливаемым, если его вязкость, измеренная с применением способа, описанного в разделе определений, составляет менее 200 мПа⋅с. В пределах контекста настоящего изобретения, вязкость является вязкостью, измеренной с применением реометра Anton Paar Physica MCR301 с конусом СР50-1/РС (диаметром 50 мм, 1° разницей между внутренней и внешней стороной) при 20°С при 100 с^-1. В частности, для жидкого продукта, предназначенного для применения путем питья, или через соломинку или трубку, вязкость предпочтительно составляет 100 мПа⋅с или меньше. В предпочтительном варианте осуществления вязкость жидкого продукта в соответствии с настоящим изобретением, хранящегося перед употреблением, составляет от 1 до 24 мПа⋅с.

Как применяется в настоящей заявке, «полутвердые» продукты являются питательными продуктами, содержащими 32-82 масс. % сухой массы. Сухая масса определяется как количество продукта, остающееся после сушки в условиях, рекомендуемых для конкретного продукта питания в соответствии с известными способами, например, в последних публикациях Американской организации химиков-аналитиков. В частности, полутвердые продукты имеют вязкость, превышающую вязкость жидкого продукта. Типичными примерами полутвердых продуктов являются пудинги, желе, овсяная каша, мороженое, спрэды для бутербродов, пасты и продукты, имеющие схожую реологическую консистенцию.

Как применяется в настоящей заявке, твердые продукты являются продуктами, содержащими менее 18 масс. % воды (влаги). Типичными примерами твердых продуктов являются порошки, пищевые батончики (такие как батончики гранола, кондитерские батончики), и тому подобные.

Способ лечения

Изобретение также относится к способу профилактического или терапевтического лечения нарушения серотонинергической системы в центральной нервной системе, отрицательных эмоций, интровертного поведения, первазивного расстройства, клинической депрессии или глубокой депрессии, где лечение включает применение у субъекта, нуждающегося в лечении, эффективного количества пищевого волокна, комбинации или питательной композиции в соответствии с изобретением.

В одном варианте осуществления в способе лечения пищевое волокно, комбинацию или питательную композицию применяют в дозировке, обеспечивающей 502 кДж или меньше, в частности, в дозировке, обеспечивающей 20,9-502 кДж.

В одном варианте осуществления в способе лечения субъект, нуждающийся в таком лечении, является человеком, предпочтительно человеком в возрасте по меньшей мере 1 года, в частности, человеком в возрасте от 2 до 85 лет.

В частности, в способе в соответствии с настоящим изобретением пищевое волокно, комбинацию или питательную композицию применяют перорально, или вводят в желудочно-кишечный тракт другим способом, например, таким как через зонд.

Что касается лечения, оно в целом включает профилактическое лечение и терапевтическое лечение, если не указано иное. Профилактическое (предотвращающее лечение) в целом направлено на снижение вероятности развития у индивидуума признака, нарушения, симптома, заболевания, синдрома или расстройства. Эффективность профилактического лечения можно, например, определить путем сравнения вероятности того, что определенный признак (например, расстройство) может развиться в достаточно большой в двойном слепом исследовании, проводимом в соответствии с принципами Надлежащей клинической практики, где одну часть группы лечат в соответствии с настоящим изобретением, а другую часть лечат плацебо в течение соответствующего периода времени. Специалист в данной области техники может определить подходящие условия для исследования, в зависимости от намеченного эффекта.

Примеры

Пример 1

Готовый к употреблению полутвердый продукт (пудинг, овсяная каша или мороженое, или спрэд для бутербродов, или паста или соус). Продукт, в частности, пригоден для лечения аутизма. Продукт может, в частности, употребляться детьми пред дошкольного возраста и детьми в возрасте 1-12 лет в добровольно принимаемых количествах.

Пример 2

Сухой продукт. В частности, пригоден для лечения глубокой депрессии (содержание влаги составляет меньше 14 масс. % в готовом к употреблению продукте). Продукт может, в частности, предназначаться для употребления взрослым индивидуумом.

Пример 3

Жидкий продукт. В частности, пригоден для диетического контроля первазивного симптома.

Пример 4. Продукт для изучения влияния продукта на интровертное поведение и отрицательные эмоции у мышей, больных аллергией

Эксперименты

а) Продукт для снижения отрицательных эмоций и интровертного поведения тестируют на животной модели, где индуцируют симптомы отрицательных эмоций и интровертного поведения. Модели известны в данной области техники, и включают модели, в которых создают степень воспаления в кишечнике, или в которых создают определенные формы пищевой аллергии. Это индуцирует локальное повышение высвобождения провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-альфа, ИЛ-1-бета и ИЛ-6, и в частности, ИЛ-6, а также избыточное высвобождение серотонина ЭХ клетками и нейронами энтеральной нервной системы. Это индуцирует, например, более высокую подвижность кишечника, диарею и низкий аппетит.

После применения продукта в соответствии с настоящим изобретением измеряют симптомы, связанные с интровертным поведением и отрицательными эмоциями, и ассоциированную подвижность кишечника, ответ на ИЛ-6 и локальное высвобождение серотонина.

b) Иммунные клетки, в частности, макрофаги или микроглию, можно выделить у животных, страдающих отрицательными эмоциями и интровертным поведением, и можно анализировать активность толеризуемых генов. Степень метилирования гистона Н3 на лизине 4 или ацетилирования гистона Н4 можно определить, как описано Foster, 2007. Продукт в соответствии с настоящим изобретением может индуцировать более низкую степень ацетилирования и/или более высокую степень метилирования, и повышение ответа на ИЛ-6, в частности, после повторного воздействия ИЛ-6.

c) После перорального применения продукта питания определяют высвобождение первичных желчных кислот холевой кислоты и хенодезоксихолевой кислоты в двенадцатиперстной кишке, и степень активации или экспрессии FXR рецептора в интестинальных клетках в двенадцатиперстной кишке и проксимальных частях подвздошной кишки. Применение продукта в соответствии с настоящим изобретением, как предполагают, индуцирует более низкую степень опосредованной желчными кислотами активации кишечных процессов, по сравнению с продуктами предшествующего уровня техники, разработанными для лечения или профилактики отрицательных эмоций и интровертного поведения.

d) Влияние свободных соединений феруловой кислоты на активность кишечника можно анализировать путем добавления различных количеств ферулатов в полость кишечника и исследования подвижности кишечника и поведения энтеральной нервной системы и ЭХ клеток, в частности, в отношении серотонин-зависимых процессов.

Пример 5. Диагноз отрицательных эмоций или интровертного поведения

Основные предположения и определения

1 - Эмоции являются важными детерминантами поведения, положения и состояния разума человека.

2 - Поведение или состояние разума может считаться расстройством или патологией, когда его характеристики считаются нежелательными в социальном контексте или для самого лица, и существуют в течение долгого периода времени, без установления ясной причины.

3 - Врачи и специалисты в области здравоохранения используют общепринятые способы для диагностики такого поведения, и классифицируют поведение по оценке одного из расстройств, согласующихся и определенных в ICD-10 и DSM-IV или других более свежих версиях.

Отрицательные эмоции определены в данной области техники и включают диапазон эмоций, как указано в таблице внизу.

Таким образом, эти эмоции можно отличить от чувств или ощущений. Хотя такие эмоции проявляются в различных обстоятельствах, в повседневной жизни отрицательные эмоции могут становиться настолько доминантными, что они являются неприемлемыми и требуют лечения. Некоторые протоколы лечения предложены в данной области техники, и в настоящее время распространено применение медикаментов.

Присутствие в рамках этих отрицательных эмоций, в частности, в доменах ангедонии, снижения (ментальной) энергии и подавленного настроения, характеризует диагноз некоторых форм клинической депрессии, таких как глубокая депрессия, дистимия, рекуррентное депрессивное расстройство. Соответствующими отрицательными эмоциями являются, таким образом, отвращение, безразличие, скорбь и печаль, смущение и стыд, которые могут приводить к систематическому отсутствию удовольствия или наслаждения событиями, или общему чувству печали, или в значительной степени к апатии или отсутствию инициативы и амбиций, или чрезмерному ощущению утомленности или душевной усталости. Присутствие последних симптомов часто считается доказательством наличия этих отрицательных эмоций.

Когда по меньшей два из доменов ангедонии, снижение энергии и депрессивное настроение, оцениваются как аномальные, то индивидуум считается страдающим от глубокой депрессии. Для надежной оценки этих доменов рутинно применяют валидированные способы, и способы, описанные в данной области техники. Они включают опрос о повседневном поведении индивидуума, мыслях и отношениях.

В качестве примера для диагноза дистимии оценивается случай с симптомами, приведенными ниже.

1. В течение большинства дней в течение двух лет или больше взрослый пациент сообщает о депрессивном настроении, или кажется подавленным для других в течение большинства дней.

2. При депрессии пациент проявляет одно или более из:

1) сниженного или повышенного аппетита,

2) сниженного или повышенного сна (бессонницы или гиперсомнии),

3) утомляемости или низкой энергии,

4) снижения самоуважения,

5) сниженной концентрации или проблем с принятием решения.

6) ощущения безнадежности или пессимизма.

3. В течение этого двухлетнего периода вышеуказанные симптомы никогда не отсутствуют дольше двух последовательных месяцев.

4. В течение первых двух лет этого синдрома у пациента не проявлялось эпизода глубокой депрессии.

5. У пациента не проявляются какие-либо маниакальные, гипоманиакальные или смешанные эпизоды.

6. Пациент никогда не соответствовал критериям циклотимического расстройства.

7. Депрессия не существует как лишь часть хронического психоза (такого, как шизофрения или бредовое расстройство).

8. Симптомы часто не связаны напрямую с медицинским заболеванием или с приемом веществ, включая наркотическую зависимость, или других медикаментов.

9. Симптомы могут вызывать существенные проблемы или дистресс в социальной, рабочей, академической, или других основных областях жизнедеятельности.

Снижение этих отрицательных эмоций, существенных для депрессивных расстройств, также снижает риск суицида у индивидуума.

Избыточные отрицательные эмоции, которые не могут быть уравновешены положительными эмоциями, могут также приводить к иным типам заболеваний и расстройств, чем расстройства типа депрессии. Например, тревожные эмоции, паника и страх вносят вклад в диагноз тревожных расстройств, панического расстройства, генерализованного тревожного расстройства, социального тревожного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства (ОКД) и фобий.

Эмоции гнева, жадности, безжалостности и ненависти способствуют агрессивному и жестокому поведению.

Аффективные расстройства диагностируют путем оценки наличия другой комбинации отрицательных эмоций и отсутствия положительных эмоций, приводящих к симптому неспособности демонстрации аффекта или стремления к низкой интерактивной общительности, или изолированному образу жизни, или антисоциальному и даже жестокому поведению.

Таким образом, продукт в соответствии с настоящим изобретением предназначен для снижения перечисленных отрицательных эмоций, что позволит снизить показатели для этих доменов до непатологической степени, что приведет к снижению степени тяжести депрессивных расстройств, тревожных расстройств, фобий, аффективных расстройств и агрессивного или жестокого поведения, и к снижению риска суицида. Пациенты вследствие этого проявляют лучшие показатели поведения и настроения, например, больше наслаждаясь жизнью, демонстрируя более социальное поведение и большую активность, и демонстрируя большую инициативу в их жизни. Диетический контроль и/или лечение этих отрицательных эмоций также повышает способность этих больных индивидуумов справляться с событиями в повседневной жизни и снижать стресс, испытываемый от этих событий. Улучшение отрицательных эмоций и интровертного поведения делает продукт также пригодным для применения в лечении посттравматического стрессового расстройства.

Продукт в соответствии с настоящим изобретением дополнительно улучшает интровертное поведение. Интровертное поведение, как полагают, является результатом состояния, при котором индивидуум полностью или преимущественно занят своей собственной психической жизнью. Интровертное поведение может быть нормальным фенотипом, как видно из таблицы внизу.

Однако интровертное поведение может также принимать патологическую форму, при которой избегают интерактивной социализации, изоляция значительно предпочитается участию в группах, демонстрируется низкий аффект, и очень мало демонстрируются чувства или эмоции индивидуума. Индивидуум может даже казаться недоступным для внешних событий, или не реагировать или не отвечать на них.

Аномальная или патологическая степень интровертного поведения может легко распознаваться, и вносит вклад в диагноз расстройств, относящихся к аутистическому спектру. Интровертное поведение может также быть показателем диагноза некоторых форм депрессии (в домене апатии и отсутствия инициативы) или аффективных расстройств.

Домены отрицательных эмоций и интровертного поведения предполагается лечить посредством рецептуры. Это осуществляют благодаря способности заявленной рецептуры индуцировать отдельный и благоприятный биологический ответ.

В то же самое время продукт повышает концентрацию серотонина в головном мозге, предотвращает избыточное высвобождение серотонина ЭХ клетками в кишечнике, и обеспечивает быстрый катаболизм триптофана в центральном и периферическом компартментах. Последний индуцирует лишь умеренную концентрацию астроцитарной KYNA (кинуреновой кислоты) в центральных синапсах, что сохраняет умеренную активацию NMDAR (рецептора N-метил-D-аспартата), и в то же время обеспечивает достаточную генерацию НАД+ для облегчения функции активированной микроглии. Это повышение НАД+ является обязательным для обеспечения полной функции катаболических систем активированной микроглии, таким образом предотвращая долговременную или хроническую активацию микроглии и избыточную деструкцию нервной ткани вне региона, где отмечается патология, вызывающая активацию.

Это не только предотвращает повреждение тканей, но также в итоге приводит к более быстрому и лучшему функционированию серотонинергической, NMDAR-опосредованной и альфа-7-никотин-ацетилхолинергической передачи сигналов и нервных систем, что зависит от выбросов из глутаматергических, серотонинергических и холинергических нейронов. Эти нервные системы вовлечены в регуляцию отрицательных эмоций и интровертного поведения. Известно, что многие части головного мозга вовлечены в обработку сигналов, вносящих вклад в отрицательные эмоции и интровертное поведение (включая лимбическую систему (например, миндалину и островок), периакведуктальное серое вещество и гиппокамп, и кортикальный и медиальный префронтальный субрегионы.

Тревога: http://www.acnp.org/g4/GN401000125/CH123.html и http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19423077

Депрессия: СИОЗС также являются стандартом.

Фобия/паническое расстройство: ингибиторы МАО.

Аутизм/интроверсия: a7-nAChR антагонизм: http://www.spectracell.com/media/097fullpaper2001ajpcholinergenic-activity-in-autism.pdf и http://utd.edu/~mxa049000/lessons/research/literature/Autism/super%20new/Lippiello%20nicR%20blockers%20for%20autism%20MH%2006.pdf и http://brain.oxfordjournals.org/content/125/7/1483.full

Обсессивно-компульсивное расстройство: 5HT: http://www-bmu.psychiatry.cam.ac.uk/publications/wenzke04red.pdf

Агрессия: серотонин-дофаминовые системы: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1359178908000438, низкий серотонин: http://www.ncbi.nlm/nih.gov/pmc/articles/PMC14745/

Эти ссылки демонстрируют общность по меньшей мере некоторых из невропатологических проблем.

Продукт зависит от заболевания за счет интерференции с функционированием передачи моноаминовых сигналов в головном мозге.

Пример 6. Комбинированное диетическое вмешательство с обогащенной триптофаном белковой фракцией и обогащенной арабиноксиланом волокнистой фракцией.

Накопленные доказательства поддерживают существование связи между нарушениями в кишечном тракте и нарушенным поведением при различных расстройствах, включая аутизм. Действительно, нарушения иммунной системы продемонстрированы у больных аутизмом, в то время как около 30% аутистической популяции страдает кишечными проблемами. В частности, в кишечном тракте нарушенный иммунный ответ может приводить к обострениям аутистического поведения. Реакция гиперчувствительности в кишечном тракте к таким аллергенам, как белки коровьего молока и плотен, может, таким образом, вносить вклад в нарушения поведения. С учетом этого предположения, была разработана мышиная модель аллергии на коровье молоко (КМА). Эта мышиная модель аутизма основана на тесной связи между аллергиями и аутизмом, которая модулируется осью кишечник-головной мозг. Мыши с КМА проявляют нарушенное социальное поведение и являются более беспокойными.

Материалы и методы

Для индукции аллергии на коровье молоко (КМА) использовали самцов мышей штамма С3Н/HeOuJ. Взаимодействие между КМА и диетическими вмешательствами изучали в режиме 2×4, включая факторы Модели (2 уровня: контроль и КМА) и Рациона (4 уровня: Рацион 1-4, см. Таблицу 1). Таким образом, каждый рацион давали группе мышей, у которых индуцировали аллергию на коровье молоко (КМА мыши), и группе, получавшей только холерный токсин (без аллергена) в качестве контроля (Контрольные мыши).

Поведенческие эффекты КМА оценивали в тестах для отрицательных эмоций (индуцированного новизной груминга (чистки)) и интровертного поведения (нарушенного социального взаимодействия).

Для грумингового теста отдельных животных помещали в незнакомую камеру для наблюдений на 15 минут, что как правило, вызывало спонтанную активность в виде чистки. На мышиной модели КМА аутизма это обостряло индуцированный новизной эмоциональный ответ. Длительность и число эпизодов чистки регистрировали во время теста для количественного анализа грумингового поведения. Данные выражали в процентном значении от контрольных величин, и анализировали с применением ANOVA.

Для теста социального взаимодействия исследуемую мышь помещали на открытое поле, в которое ставили маленькую клетку, содержащую другую мышь для взаимодействия. Опытная мышь могла видеть и чуять другую мышь для взаимодействия, не имея какого-либо физического контакта. На 5 минут мышь помещали в клетку, и определяли поведение социального взаимодействия, начиная от времени ожидания до поступления в зону взаимодействия. Латентность до вступления в социальное взаимодействие анализировали с применение U-теста Манна-Уитни.

Результаты

Эмоциональные нарушения, индуцируемые КМА моделью, и эффекты диетических вмешательств отображены на Фигуре 1. Эмоциональная реакция на новую среду обострялась КМА, как показано повышением индуцированного новизной грумингового поведения у животных с контрольным рационом (Рацион 1: Контроль против КМА: F(1,18)=10,96; p<0,005; *). В то время как белки из Рациона 2 и волокна из Рациона 3 слегка снижали груминг, комбинация белков и волокон в Рационе 4 существенно снижала груминг у КМА животных, по сравнению с КМА животными с контрольным Рационом 1 (F(1,17)=6,53; р<0.03; **). Рацион 4 полностью нормализовал индуцированное новизной груминговое поведение (Рацион 4: Контроль против КМА: F(1,17)=0,17; р=0,69; нет достоверных различий).

КМА-индуцированные нарушения социального поведения и эффекты диетического вмешательства показаны на Фигуре 2. У животных с контрольным рационом КМА проявляла тенденцию к повышению латентности до вступления в социальное взаимодействие (Z=-1,629; р=0,10; #). И белки из рациона 2, и волокна из Рациона 3 снижали время латентности, но не так эффективно, как комбинация белков и волокон из Рациона 4, которая существенно снижала латентность у КМА животных, по сравнению с КМА животными с контрольным Рационом 1 (Z=-2,512; р<0,02; **). Кроме того, Рацион 4 снижал латентность до вступления в социальное взаимодействие у КМА животных, по сравнению с контрольными животными (Рацион 4: Контроль против КМА: Z=-1,985; Р<0,05; *).

Заключение

Индукция аллергии на коровье молоко (КМА) у мышей-самцов приводила к нарушениям эмоционального поведения и социального поведения. Во-первых, КМА повышала уровень тревоги у мышей, что приводило к проявлению индуцированного новизной грумингового поведения. Во-вторых, КМА стимулировала проявление интровертного поведения, что приводило к повышенной латентности до начала вступления в нормальные социальные взаимодействия.

На оба КМА-индуцированных нарушения поведения оказывали влияние диетические вмешательства с триптофан-обогащенной белковой фракцией (Рацион 2) или арабиноксилан-обогащенной волокнистой фракцией (Рацион 3). Однако комбинированное лечение белковой фракцией и волокнистой фракцией (Рацион 4) было наиболее эффективным в улучшении КМА-индуцированных нарушений поведения.

Группа изобретений относится к применению питательной композиции, содержащей пищевое волокно, которое включает ксилан, пептид, имеющий 7 или больше аминокислотных единиц и являющийся источником триптофана, для профилактики или лечения расстройства: отрицательных эмоций и интровертного поведения; к применению комбинации вышеуказанного состава по тому же назначению и к питательной композиции того же состава с энергетической ценностью более 1,67 кДж/г. Технический результат: заявленная комбинация (композиция) наиболее эффективно снижала нарушения эмоционального и социального поведения против рациона, содержащего только пептид, имеющий 7 или более аминокислотных остатков и являющийся источником триптофана, или только ксилан. 3 н. и 37 з.п. ф-лы, 2 ил., 8 табл.

1. Применение питательной композиции, содержащей пищевое волокно, которое включает ксилан, пептид, имеющий 7 или больше аминокислотных единиц, который является источником триптофана, для профилактики или лечения расстройства, выбранного из группы, состоящей из отрицательных эмоций и интровертного поведения.

2. Применение комбинации по меньшей мере пищевого волокна, включающего ксилан, и пептида, имеющего 7 или больше аминокислотных единиц, который является источником триптофана, для профилактики или лечения расстройства, выбранного из группы, состоящей из отрицательных эмоций и интровертного поведения.

3. Применение по п. 1, где пищевое волокно содержит волокно, выбранное из группы немодифицированных или модифицированных волокон злаков.

4. Применение по п. 2, где пищевое волокно содержит волокно, выбранное из группы из немодифицированных или модифицированных волокон злаков.

5. Применение по п. 3, где волокнами злаков является немодифицированное или модифицированное рисовое волокно.

6. Применение по п. 4, где волокнами злаков является немодифицированное или модифицированное рисовое волокно.

7. Применение по п. 1, где пищевое волокно по меньшей мере на 15 мас.% состоит из неацетогенных сахаридных единиц, предпочтительно, по меньшей мере на 60 мас.% состоит из неацетогенных сахаридных единиц, в частности по меньшей мере на 90 мас.% состоит из неацетогенных сахаридных единиц.

8. Применение по п. 2, где пищевое волокно по меньшей мере на 15 мас.% состоит из неацетогенных сахаридных единиц, предпочтительно, по меньшей мере на 60 мас.% состоит из неацетогенных сахаридных единиц, в частности по меньшей мере на 90 мас.% состоит из неацетогенных сахаридных единиц.

9. Применение по п. 1, где по меньшей мере 8 мас.% пищевого волокна образовано из молекул нерастворимого волокна, предпочтительно 18-72 мас.%.

10. Применение по п. 2, где по меньшей мере 8 мас.% пищевого волокна образовано из молекул нерастворимого волокна, предпочтительно 18-72 мас.%.

11. Применение по п. 1, где питательная композиция содержит резистентный крахмал.

12. Применение по п. 2, где комбинация содержит резистентный крахмал.

13. Применение по п. 1, где пищевое волокно включает арабиноксилан.

14. Применение по п. 2, где пищевое волокно включает арабиноксилан.

15. Применение по п. 3, где немодифицированное или модифицированное волокно злаков включает углевод, выбранный из группы из бета-глюканов и резистентных крахмалов.

16. Применение по п. 4, где немодифицированное или модифицированное волокно злаков включает углевод, выбранный из группы из бета-глюканов и резистентных крахмалов.

17. Применение по п. 1, где волокно включает бета-глюканы, из которых по меньшей мере 40 мас.% являются нерастворимыми или неразветвленными бета-глюканами.

18. Применение по п. 2, где волокно включает бета-глюканы, из которых по меньшей мере 40 мас.% являются нерастворимыми или неразветвленными бета-глюканами.

19. Применение по п. 1, предусматривающее введение питательной композиции человеку в эффективном количестве.

20. Применение по п. 2, предусматривающее введение комбинации человеку в эффективном количестве.

21. Применение по п. 1, где пищевое волокно или питательную композицию вводят в дозировке, обеспечивающей 502 кДж или меньше, в частности в дозировке, обеспечивающей 21-502 кДж.

22. Применение по п. 2, где пищевое волокно или комбинацию вводят в дозировке, обеспечивающей 502 кДж или меньше, в частности в дозировке, обеспечивающей 21-502 кДж.

23. Применение по п. 1, где нуждающимся субъектом является человек в возрасте по меньшей мере 1 года, в частности человек в возрасте по меньшей мере 2 лет.

24. Применение по п. 2, где нуждающимся субъектом является человек в возрасте по меньшей мере 1 года, в частности человек в возрасте по меньшей мере 2 лет.

25. Применение по п. 1, где пищевое волокно или питательную композицию вводят перорально или вводят в желудочно-кишечный тракт другим способом, таким как через зонд.

26. Применение по п. 2, где пищевое волокно или комбинацию вводят перорально или вводят в желудочно-кишечный тракт другим способом, таким как через зонд.

27. Питательная композиция, имеющая энергетическую ценность более 1,67 кДж на грамм, включающая:

- источник триптофана, обеспечивающий больше 2 мг триптофана на грамм всей композиции;

- пептид, имеющий по меньшей мере 7 аминокислотных единиц, который является источником триптофана, и

- пищевое волокно, включающее ксилан.

28. Питательная композиция по п. 27, имеющая энергетическую ценность 3,14 кДж на грамм или больше, в частности имеющая энергетическую ценность больше 5,0 кДж на грамм.

29. Питательная композиция по п. 27, содержащая рисовое волокно.

30. Питательная композиция по п. 27, содержащая арабиноксилан.

31. Питательная композиция по п. 27, содержащая целлюлозу из злака или другого источника.

32. Питательная композиция по п. 27, в которой источник триптофана обеспечивает 3-60 мг триптофана на грамм общей композиции.

33. Питательная композиция по п. 27, в которой источник триптофана содержит свободный триптофан, его соль, его сложный эфир или дипептид, включающий триптофановую единицу.

34. Питательная композиция по любому из пп. 27-33, содержащая источник докозагексаеновой кислоты (ДГК).

35. Питательная композиция по любому из пп. 27-33, содержащая фракцию перевариваемых углеводов, где количество свободной глюкозы в общей фракции перевариваемых углеводов предпочтительно составляет менее 10 мас.%.

36. Питательная композиция по любому из пп. 27, 32 или 33, в которой отношение триптофана к большим нейтральным аминокислотам лейцину, изолейцину и валину составляет по меньшей мере 0,22, предпочтительно от 0,23 до 20, более предпочтительно от 0,28 до 4.

37. Питательная композиция по любому из пп. 27-36, которая представляет собой жидкую или полутвердую питательную композицию, размещенную в упаковке в количестве 5-300 г.

38. Питательная композиция по любому из пп. 27-36, которая представляет собой твердую питательную композицию, размещенную в упаковке в количестве 0,5-10 г.

39. Питательная композиция по любому из пп. 37 или 38, размещенная в упаковке, которая содержит единичную дозу питательной композиции.

40. Питательная композиция по п. 27, в которой источник триптофана обеспечивает по меньшей мере 3 мг триптофана на грамм общей композиции, и пищевое волокно включает арабиноксилан.