КОМПОЗИЦИЯ С АМИНОКИСЛОТОЙ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ЛЕЧЕНИИ PDD Российский патент 2019 года по МПК A61K31/198 A61P43/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к применению аминокислоты в производстве композиции для использования в лечении первазивного расстройства развития (PDD), синдрома, связанного с таким расстройством или симптома PDD. Кроме того, настоящее изобретение относится к продукту, содержащему одну или более аминокислот.

Уровень техники

Среди PDD, расстройства аутистического спектра являются сложными заболеваниями развития, как правило, характеризуемые нарушениями социального функционирования, коммуникации и гибкости мышления и поведения. По DSM-IV, используемые расстройства аутистического спектра (ASD), должны быть классифицированы следующим образом (Johnson, С.Р., and S. М. Myers. 2007. Identification and evaluation of children with autism spectrum disorders. Pediatrics 120:1183-215):

- классический аутизм;

- синдром Аспергера: расстройство, проявляющее классические признаки аутизма, за исключением того, что вербальные и когнитивные навыки выше;

- PDD-NOS (Первазивное расстройство развития-без дополнительного уточнения), оставшееся ASD, описывается в DSM-IV-TR в качестве подпорогового диагностического термина, используемого когда ребенок демонстрирует серьезные и первазивные нарушения в реципрокальных социальных навыках, связанных с дефицитом в языковых навыках или с наличием стереотипных моделей поведения или ограниченных интересов или деятельности, но не отвечает всем критериям для классического аутизма или синдрому Аспергера. По DSM-V симптомы представляют собой все, классифицированные при ASD, которые также включают дезинтегративное расстройство детского возраста по DSM-V.

Кроме того, известен ряд нейрогенетических сийдромов, которые, связаны с ASD. Они включают в себя: синдром фрагильной Х-хромосомы, туберозный склероз, нейрофиброматоз типа 1, расстройства, связанные с мутациями фосфатазы и гомолога тензина (PTEN), синдром Ретта и синдром Смита-Лемли-Опитца.

Варианты лечения ASDs и синдромов, связанных с ASDs имеются в небольшом количестве. Продолжительное вмешательство Прикладного поведенческого анализа (ABA) имеет хороший размерный эффект для результатов связанных с языком, но меньший эффект на общее социальное функционирование.

Желудочно-кишечные расстройства и сопутствующие симптомы, как правило, отмечаются у пациентов с ASD, но ключевые вопросы, такие, как причина и лучшее лечение этих состояний не полностью изучены. Симптомы варьируются от вздутия живота и боли в животе до жидкого стула и диареи, и корреляции с пищевой непереносимостью, главным образом, к молоку (казеину) и пшенице (клейковине), были отмечены. Сильная корреляция желудочно-кишечных симптомов с тяжестью аутизма показывает, что люди с более тяжелым аутизмом могут иметь более серьезные желудочно-кишечные симптомы и наоборот.

WO 2008/071991 А1 относится к лечебному питанию при первазивных нарушениях развития -таких как аутизм - с учетом потенциальной роли нетерпимости (непереносимости) к пищевому белку и/или аллергии на пищевой белок при аутизме. Это предполагает, избежать потребления пищевого белка полностью или исключить определенные белки в рационе и использовать свободные аминокислоты в качестве источника белка. Следует отметить, что композиции в WO 2008/071991 А1 могут быть использованы для преодоления недостатков, вызванных ограничениями, введенными в рацион пациентов PDD и улучшить их желудочно-кишечное здоровье.

Лечение в соответствии с WO 2008/071991А1 требует, чтобы диета пациента ограничивалась по отношению к потреблению белков, что затрудняет соблюдение пациентом режима и схемы лечения. Кроме того, продукты, основанные на свободных аминокислотах, часто страдают от аверсивного (вызывающего отвращение) вкуса, который имеет дополнительное негативное влияние на соблюдение пациентом режима и схемы лечения.

Таким образом, в этих случаях, остается потребность в композициях для применения в лечении PDD и синдромов, связанных с PDD. В частности, существует потребность в композиции, которая имеет удовлетворительное соблюдение пациентом режима и схемы лечения, и которая оказывает положительное влияние на симптомы, характерные для PDD, в частности, поведенческих нарушений, например, компульсивное поведение, низкое социальное взаимодействие или черт негибкости.

Раскрытие изобретения

Было обнаружено, что можно лечить симптомы PDD с использованием одного или более конкретных пищевых ингредиентов, без необходимости избежать потребления белка, без необходимости соблюдать диету с исключением определенных компонентов, или без необходимости потреблять большое количество свободных аминокислот.

Соответственно, настоящее изобретение относится к аминокислоте, для использования в лечении первазивного расстройства развития, нейрогенного синдрома, связанного с первазивным расстройством развития или симптома PDD.

Предпочтительно, настоящее изобретение относится к одной или более аминокислотам для использования в лечении ASD, предпочтительно при лечении классического аутизма.

Аминокислота(ы) выбрана/(ы) из группы аргинина (Arg), аспарагина (Asn), серина (Ser), тирозина (Tyr), фенилаланина (Phe), глицинаа (Gly), гистидина (His), лизина (Lys), треонина (Thr) и триптофана (Trp), в частности из группы фенилаланина, глицина, гистидина, лизина, треонина и триптофана, а в особенности из группы гистидина, лизина, треонина и триптофана, более предпочтительно от группа гистидина, лизина и треонина.

Аминокислота(ы), в частности, предназначена(ы) для использования человеком.

В частности, настоящее изобретение относится к применению, по меньшей мере, одной аминокислоты, выбранной из группы, гистидина, лизина и треонина в изготовлении композиции для применения в лечении первазивного расстройства развития, нейрогенного синдрома, связанного с первазивным расстройством развития или симптомом первазивного расстройства развития.

Кроме того, изобретение относится к добавке, содержащей, по меньшей мере, две аминокислоты, выбранные из группы, состоящей из гистидина, лизина, треонина и триптофана, в которой отношение [leu+ile+val]: [his+lys+thr+trp] составляет 1,0 или меньше, предпочтительно 0,9 или менее, предпочтительно 0,8 или меньше, более предпочтительно 0,6 или меньше.

Настоящее изобретение также относится к пищевому продукту, предпочтительно пищевому продукту, выбранному из группы кондитерских изделий; наполненных питательными веществами продуктов питания; десертов, в частности, пудинг, йогурт, via, мороженое, молоко или молочный коктейль; напитков, в частности фруктовый сок или молоко; завтраков, такие как каша, блюда из хлебных злаков; супов; и соусов, пищевой продукт содержит, по меньшей мере, две аминокислоты, выбранные из группы треонина, гистидина, лизина и триптофана, при этом общая концентрация аминокислот, выбранных из группы треонина, гистидина, лизина и триптофана в диапазоне 1-40 масс. %, в частности 5-40 масс %, более предпочтительно 10-40 масс. % от общей массы продукта.

Настоящее изобретение также относится к набору компонентов, включающему первую упаковку, содержащую по меньшей мере одну аминокислоту, выбранную из гистидина, лизина, треонина и триптофана, и вторую упаковку, содержащую по меньшей мере одну другую аминокислоту из группы гистидина, лизина, треонина и триптофана, содержимое упаковок набора компонентов, взятых вместе имеет соотношение [leu+ile+val]: [his+lys+thr+trp] равное 1,0 или менее, предпочтительно 0,9 или менее, предпочтительно 0,8 или менее, более предпочтительно 0,6 или менее.

Настоящее изобретение также относится к применению добавки или содержимого набора компонентов в соответствии с изобретением в пищевом продукте, выбранном из группы десертов, в частности пудинг, йогурт, vla, мороженое или молочный коктейль; напитков, в частности фруктовый соке или молоко; завтраков, таком как каши, блюда из хлебных злаков; супов; и соусов.

Кроме того, изобретение относится к добавке, пищевому продукту или набору компонентов в соответствии с изобретением для медицинского применения, в частности, для применения в лечении первазивного расстройства развития, нейрогенетического синдрома, связанного с первазивным расстройством развития или симптома первазивного расстройства развития. Добавка, пищевой продукт или набор компонентов для медицинского применения, предпочтительно, находится для использования в суточной дозе суммы гистидина, лизина, треонина и триптофана в диапазоне 1-20 г, в частности, в диапазоне 2- 10 г.

Настоящее изобретение дополнительно относится к способу лечения субъекта с диагнозом PDD или субъекта, имеющего нейрогенетический синдром, связанный с первазивным развитием или субъекта с симптомом первазивного расстройства развития, причем способ включает введение эффективного количества одной или более указанных аминокислот, в частности одной или более аминокислот, выбранных из группы гистидина, лизина и треонина, указанному субъекту. Введение, предпочтительно, осуществляют орально. Одну или более аминокислот, предпочтительно, вводят при использовании композиции, добавки, пищевого продукта или содержимого набора компонентов, которые описано в настоящем описании.

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что изменение соотношения веса к весу ежедневного потребления общих источников аминокислоты с разветвленными цепочками (ВСАА), то есть суммы источников лейцина (Leu), источников изолейцин (Ilе) и источников валина (Val) при ежедневном приеме суммы источников гистидина (His), источников лизина и источников треонина было эффективно в нормализации как стереотипного поведения, так и социального интерактивного поведения у мышей, страдающих от аллергии на коровье молоко (СМА-мыши). СМА-мышей являются принятой моделью животных для оценки потенциала в лечении PDD.

Авторы изобретения предполагают, что, в частности, соотношение веса к весу [leu+ile+val]: [his+lys+thr+trp] в ежедневном рационе играет важную роль в симптоме, характерном для PDD. В средней обычной диете, указанное соотношение [leu+ile+val]: [his+lys+thr+trp] составляет 1,3-1,4. В следующей таблице показан пример потребления источников аминокислоты, представленной в качестве примера ежедневного рациона.

Авторы изобретения обнаружили, что расстройство поведения было эффективно преодолено при снижении соотношения [leu+ile+val]: [his+lys+thr+trp], без необходимости уменьшить потребление разветвленных аминокислот, и тогда, когда никаких лекарств не будет принято. Это было достигнуто за счет увеличения потребления суммарного количества гистидина (His), лизин и треонина. Как показано в примерах, изменение указанного соотношения было таким же эффективным, как рапамицин, лекарственного средства, которое, как сообщалось, является эффективным при лечении симптомов PDD или нейрогенетического синдрома с PDD (например, Ehninger, D., S. Han, С.Shilyansky, Y. Zhou, W. Li, D.J. Kwiatkowski, V. Ramesh, and A. J. Silva. 2008. Reversal of learning deficits in a Tsc2 +/- mouse model of tuberous sclerosis. Nat Med 14:843-8).

Рапамицин в первую очередь известен как ингибитор mTOR. Таким образом, предполагалось, что ингибирующее действие на mTOR может быть релевантным в достижении наблюдаемого эффекта на поведение, хотя даже - самое лучшее знание авторов изобретения аминокислоты для использования в соответствии с изобретением, не известны в данной области как имеющие эффект на mTOR in vivo, а также не существует никаких оснований предполагать, что такой эффект аминокислот на mTOR может быть эволюционно выгодным.

Аминокислоты, используемые в соответствии с изобретением, испытывали на их воздействие на mTOR, и хотя наблюдалось ингибирующее действие, этот эффект был обнаружен как являющийся гораздо менее эффективным, чем ингибирующее действие рапамицина, как правило, по меньшей мере приблизительно в 10 раз менее ингибирующий. Например, 1 ммоль (мМ) рапамицин имел сопоставимый эффект, как 10 ммоль (mM) лизина.

Таким образом, ингибирующее in vitro действие аминокислот при применении в соответствии с изобретением на mTOR не считается (единственной) причиной почему указанные аминокислоты, в результате введения диеты in vivo, были также эффективны, как лечение рапамицином.

Кроме того, различные исследования предполагают противоположное направление, а именно, что пациенты ASD имеют относительно высокую реакцию при недостаточности аминокислот с разветвленной цепью, (например, см. Arnold, Hyman et al. J Autism Dev Disord 33(4): 449-54). В частности, более низкие уровни были замечены для лейцина, валина и лизина. Недостатки этих аминокислот могут также относиться к неполноценному плохому питанию до необычных предпочтений в еде у детей с аутизмом, которые часто основываются на вкусе или текстуре. Например, Tirouvanziam, Obukhanych et al. (J Autism Dev Disord 42(5): 827-36), сравнили уровни аминокислот в плазме у 27 детей с ASD и у 20 нейро-обычно развивающихся детей, и наблюдали пониженные уровни в плазме большинства полярных нейтральных аминокислот и лейцина у детей с ASD.

Также публикация (Novarino, El-Fishawy et al.(Science 338(6105): 394-7) показала, что пациенты с ASD обладали более низкими уровнями лейцина. Пресс-релиз университета Novarino и Gleeson сообщает, что пациенты с ASD могут извлечь выгоду из диетических добавок с аминокислотами с разветвленной цепью (лейцин, изолейцин, валин): http://health.ucsd.edu/news/releases/Pages/2012-09-06-autism-and-epilespsy.aspx.

Следует отметить, что авторы изобретения обнаружили, что лейцин, валин и изолейцин обладают mTOR активирующим действием in vitro, в отличие от аминокислот, которые считаются полезными в соответствии с настоящим изобретением.

На основе этих сообщений в предшествующем уровне техники, у специалиста не было бы никаких оснований ожидать, что аминокислоты, используемые в соответствии с изобретением, которые имеют ингибирующее действие на mTOR, будут эффективными.

Изобретение позволяет уменьшить соотношение [leu+ile+val]: [his+lys+thr+trp] добавляя конкретные аминокислоты к пищевому продукту, например десерту, завтраку (изделия из хлебных злаков, каши), супу или соусу, который обычно потребляется пациентом, без необходимости изменения пищевой схемы пациента, к которой он привык. Это является важным преимуществом, так как субъекты, страдающие от PDD, в частности, пациенты с ASD, как правило, отличаются сильными чертами негибкости. Пациенты с ASD, в частности, как известно, имеют узкие пищевые предпочтения и предполагаемые терапевтические диеты могут вызвать недостатки в питании в этой группе пациентов. Так как нет необходимости уменьшить потребление аминокислот с разветвленной цепью, изобретение может безопасно уменьшить на практике без риска развития дефицита при приеме ВСАА. Кроме того, изобретение может быть безопасно использовано субъектом, чья диета содержит белок.

В качестве еще одного эффекта аминокислоты при использовании в соответствии с настоящим изобретением, предполагается, что также облегчение желудочно-кишечного симптома у пациента, страдающего от PDD.

В описании при обращении к существительному (например, соединение, добавка и т.п.) в единственном числе, подразумевается, что множественное число должно быть включено.

Термин "или", используемый здесь, следует понимать как "и/или", если не указано иное.

Термин "аминокислота" и наименования конкретных аминокислот (например, гистидин), используются здесь для обозначения аминокислоты в любой форме (приемлемой для потребления). Термин "аминокислота" включает, в частности мономерную форму аминокислоты, такую как свободная аминокислота (основная формула NH₂-R-COOH) или ее соль. Кроме того, аминокислота может присутствовать в связанной форме, а именно, образовывать часть более крупного соединения. Аминокислота, в частности, может образовывать часть пептида, который может представлять собой олигопептид, полипептид, или белок, или сложный эфир аминокислоты. Термин "белок" включает в себя белки, состоящие из одного или более полипептидов и соединений, образованных из полипептида и другого фрагмента, например, фрагмента сахара (гликопротеин) или липида (липопротеин). При упоминании в данном описании аминокислоты, подразумевается протеиногенная и непротеиногенная аминокислота или ее стереоизомер. Организм человека обладает способностью для преобразования D-изомеров в L-изомеры, и рацемические смеси аминокислот в некоторых случаях могут быть полезными в контексте настоящего изобретения. Как правило, предпочтительным является использование L-изомеров.

Общее количество свободных аминокислот, солей аминокислот и аминокислот в связанной форме, также упоминается как "белковый материал".

Используемые в настоящем описании первазивные нарушения развития, как правило, как определено DSM-V (http://www.dsm5.org/Pages/Default.aspx)

Признаками для ASD являются:

Индивид должен соответствовать условиям А, В, С и D:

A. Устойчивые дефициты в социальной коммуникации и социальном взаимодействии в различных контекстах, которые не описываются общей задержкой развития и проявляются во всех 3 пунктах из следующих:

1. Дефициты в социально-эмоциональной взаимности; в диапазоне от аномалий в социальном сближении и неудач с нормальным поддержанием диалога за счет снижения разделения интересов, эмоций, а также воздействия и реагирования, до полного отсутствия инициирования социального взаимодействия.

2. Дефициты в невербальном коммуникативном поведения, используемом для социального взаимодействия; начиная от плохой интегрированности вербальной и невербальной коммуникации, через аномалии зрительного контакта и языка тела, или дефициты в понимании и использовании невербальной коммуникации до полного отсутствия выражения лица или жестов.

3. Дефициты в установлении и поддержании взаимоотношений, соответствующих уровню развития (помимо как с лицами, осуществляющими уход); начиная от трудностей, регулирующих поведение в соответствии с различными социальными контекстами через трудности в участии в играх, в которых задействовано воображение, и с приобретением друзей до видимого отсутствия интереса к людям.

B. Ограниченность, повторяемость в структуре поведения, интересах или деятельности, проявляющееся, по меньшей мере, в двух из следующих:

1. Стереотипные или повторяющиеся речь, моторные движения или использование объектов (например, простые моторные стереотипии, эхолалия, повторяющееся использование объектов или идиосинкратические фразы).

2. Чрезмерная приверженность к распорядку, ритуализованным формам вербального или невербального поведения, или чрезмерное сопротивления изменениям (например, моторные ритуалы, настаивание на неизменном маршруте или продуктов питания, повторяющиеся вопросы или крайний стресс при малых изменениях).

3. Сильно ограниченные, фиксированные интересы, которые аномальны по интенсивности или направленности (как например, сильная заинтересованность или занятия необычными объектами, чрезмерно ограниченные или устойчивые интересы).

4. Избыточная или недостаточная активность на входную сенсорную информацию или необычный интерес к сенсорным аспектам окружающей среды; (как например, видимое безразличием к боли/теплу/холоду, негативная реакция на определенные звуки или текстуры, чрезмерное обнюхивание или трогание предметов, зачарованность источниками света или вращающимися объектами).

C. Симптомы должны присутствовать в раннем детстве (однако могут не проявиться в полной мере, пока социальные требования не превысят ограниченные возможности).

D. Симптомы вместе ограничивают и нарушают повседневную деятельность.

В предпочтительном варианте осуществления, изобретение относится к аминокислоте, для использования в лечении расстройства аутистического спектра (ASD).

В конкретном предпочтительном варианте осуществления, ASD выбран из группы классического аутизма, синдрома Аспергера, PDD-NOS и дезинтегративного расстройства детского возраста (как это определено по DSM-IV, смотри также выше).

В конкретном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к аминокислоте, для применения в лечении нейрогенетического синдрома, выбранного из группы синдрома фрагильной Х-хромосомы, туберозного склероза, нейрофиброматоза типа 1, расстройства, связанного с мутациями фосфатазы и гомолога тензина (PTEN), синдрома Ретта, синдрома Смита-Лемли-Опитца.

В предпочтительном варианте осуществления, аминокислота предназначена для использования в лечении (аномально) повышенного стереотипного поведения, такого как: ограниченность, повторяемость в модели поведения, стереотипные или повторяющиеся моторные движения, или стереотипное или повторяющееся использование объектов, чрезмерная приверженность к рутине, ритуализованные модели поведения, чрезмерное сопротивление переменам. Более конкретно, стереотипное поведение может включать в себя моторные ритуалы, настаивание на неизмененном маршруте или продуктах питания, крайний стресс при небольших изменениях.

В предпочтительном варианте, аминокислота(ы) предназначена/предназначены для использования в улучшении аномально низкого социального интерактивного поведения, такого как анормальное социальное сближение, полное отсутствие инициирования социального взаимодействия, или трудности в приобретении друзей.

В принципе, композиция может быть любой композицией, которая подходит для введения в желудочно-кишечный тракт. Предпочтительно, композиция является принимаемой перорально. Как правило, различие может быть сделано между пищевыми композициями в классическом смысле (продукт, который питает, поддерживает или обеспечивает энергией в достаточном объеме, чтобы поддержать кто-то, кто недоедает), чьи продукты предназначены для употребления как таковые (например, кондитерские изделия, десерты, завтрак) и продукты-добавки (которые предназначены для введения в дополнение к или вместе с классическим пищевым продуктом). Пищевая добавка, предпочтительно, представляет собой продукт, который предназначен для введения в сочетании с пищевым продуктом, таким как десерт, или жидким пищевым продуктом, например, напиток или жидкий завтрак, более предпочтительно продукт, который добавляется к, в частности, смешивается с пищевым продуктом.

Что касается используемых аминокислот, как упоминалось выше, в частности, хорошие результаты были достигнуты с диетой, где сумма гистидина, лизина, треонина и триптофана увеличивается. Это, в частности, было достигнуто за счет увеличения ежедневного потребления гистидина, лизина и треонина. На основании этих данных, авторы настоящего изобретения определили, что триптофан и другие аминокислоты, которые рассматриваются, полезны в лечении в соответствии с изобретением.

Фенилаланин и глицин, в частности, рассматриваются в связи с их ингибирующим эффектом mTOR.

Аргинин, аспарагин, серии и тирозин способны образовывать водородные связи, что также есть в случае гистидина, лизина, треонина и триптофана. Не будучи связанными какой-либо теорией, предполагается, что это может быть физиологически релевантным по отношению к лечению в соответствии с настоящим изобретением.

Предпочтительно, по меньшей мере, две аминокислоты используются в соответствии с изобретением, по меньшей мере, одной из которых является гистидин, треонин или лизин.

В предпочтительном варианте осуществления, по меньшей мере, две аминокислоты используются в соответствии с изобретением, по меньшей мере, одной из которых является гистидин и треонин. Более предпочтительно, гистидин и треонин присутствуют в композиции в соответствии с изобретением.

В особенно предпочтительном варианте осуществления, используют, по меньшей мере, три аминокислоты, предпочтительно, используют по меньшей мере три из указанных аминокислот, выбранные из группы гистидина, треонина, лизина, фенилаланина, глицина и триптофана (по крайней мере, одной из которых является гистидин, треонин или лизин), более предпочтительно гистидин, треонин и лизин.

Наличие треонина в виде свободной аминокислоты или ее соли является, в частности, предпочтительным для положительного влияния на вкус, в частности, для компенсации неприятного вкуса другого свободной аминокислоты или ее соли, такой как свободный лизин или его соль (рыбный) или свободный триптофан или его соль (горький).

Свободный гистидин или его соль, по испытаниям некоторых пациентов, как горький или горько-сладкий, который может быть желательным вкусовым эффектом, нейтральным вкусовым эффектом или нежелательным вкусовым эффектом, в зависимости от пациента.

В конкретном варианте осуществления, по меньшей мере, один из гистидина, треонина или лизина присутствует в качестве основной аминокислоты в композиции, т.е. является или являются наиболее распространенными аминокислотами в композиции. В таком варианте осуществления, сумма гистидина, треонина и лизина, предпочтительно, образует 50 масс. % или более от общего количества аминокислот в композиции.

Преимущественно, композицию, содержащую аминокислоту(ы) для использования в соответствии с изобретением вводят субъекту, чье общее ежедневное потребление белкового вещества, в том числе аминокислоты (кислот) для использования в соответствии с настоящим изобретением, характеризуется соотношением веса к весу [leu+ile+val]: [his+lys+thr+trp]

менее, чем 1,0, предпочтительно 0,9 или менее, предпочтительно 0,8 или менее, в частности 0,7 или менее, более конкретно около примерно 0,6 или менее.

Аминокислоты с разветвленной цепью являются незаменимыми аминокислотами, по крайней мере, для людей. Соответственно, источники для этих аминокислот в целом должны составлять часть диеты (человека). Таким образом, ежедневное потребление белкового вещества (т.е. включая прием с помощью композиции согласно изобретению и другой прием белкового вещества) предпочтительно обеспечивает соотношение [leu+ile+val]: [his+lys+thr+trp] по крайней мере 0,4.

Композиция для использования в соответствии с изобретением, которая включает как гистидин, так и треонин, как правило, содержит гистидин и треонин в соотношении веса к весу в диапазоне от 1:100 до 100:1, в частности, в диапазоне от 1:10 до 10:1. Указанная композиция предпочтительно содержит гистидин и треонин в соотношении веса к весу 1:1,2 или менее, более предпочтительно 1:3 или менее, еще более предпочтительно от 1:4,5 или менее, и особенно предпочтительно 1:5 или менее, или даже 1:6 или менее. В конкретном варианте осуществления, указанное соотношение равно 1:5,5. В другом конкретном варианте, указанное соотношение равно 1:6.

Композиция для использования в соответствии с изобретением, которая содержит как треонин, так и лизин, как правило, содержит треонин и лизин в соотношении веса к весу в диапазоне от 1:100 до 100:1, в частности, в диапазоне от 1:10 до 10:1. Указанная композиция предпочтительно содержит треонин и лизин в соотношении веса к весу треонин: лизин, по меньшей мере 2:1, более предпочтительно по меньшей мере 3:1, еще более предпочтительно по меньшей мере 3,5:1. В конкретном варианте осуществления, указанное соотношение составляет 4:1 или более. В другом конкретном варианте, указанное соотношение составляет 5:1 или 6:1.

Высокое соотношение треонин:лизин является, в частности, предпочтительным для улучшения вкуса, в сочетании с удовлетворительным лечением признака PDD. Треонин полезен, чтобы замаскировать рыбный вкус, представленный лизином или другой аминокислотой с отрицательным влиянием на вкус.

Композиция (для использования) в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно, обеспечивает общую суточную дозу по меньшей мере двух аминокислот, выбранных из группы треонина, гистидина, лизина и триптофана в диапазоне 1-20 г/день, предпочтительно 2-10 г/день. Для взрослого, дозировка, предпочтительно, составляет по меньшей мере 5 г/день. Для взрослого человека доза предпочтительно составляет 10 г/день, или 9 г/день, или 8 г/ день, или 7 г/день или меньше. Для ребенка человека, дозировка предпочтительно составляет по меньшей мере 3 г/день. Для ребенка, дозировка предпочтительно составляет 6 г/день, или 5 г/день, или 4 г/день или меньше.

Предпочтительно, суточная доза гистидина, с помощью композиции согласно изобретению, составляет 0-5 г, в частности 0,7-5 г, более предпочтительно 1-4 г.

Предпочтительно суточная доза треонина, с помощью композиции согласно изобретению, составляет 0-8 г, более предпочтительно 1-8 г, в частности 2-7,5 г.

Предпочтительно суточная доза лизина, с помощью композиции согласно изобретению, составляет 0-4 г, более предпочтительно 0,8-3,5 г.

Предпочтительно суточная доза триптофана, с помощью композиции согласно изобретению, составляет 0-1 г, предпочтительно 0,1-0,8 г, в частности 0,3-0,8 г.

Композиция может быть введена 2, 3, 4 или более раз в день, и предпочтительно вводят один раз в день. Общий вес композиции, введенной на дозу, предпочтительно составляет меньше, чем 400 грамм, более предпочтительно менее, чем 200 г, еще более предпочтительно менее, чем 100 граммов.

В случае если композиция представляет собой добавку, добавляемую к пищевой композиции, общий вес пищевой композиции плюс добавки, как правило, составляет 400 г или менее, предпочтительно 200 г или меньше. Объем дозы, как правило, равно 400 мл или меньше, предпочтительно мл или менее.

Предпочтительно, суточная доза аргинина, аспарагина, серина, тирозина, фенилаланина и глицина, с помощью композиции согласно изобретению, для каждого составляет независимо, в диапазоне 0-8 г, в частности, в диапазоне 1-5 г.

Суточная доза лейцина, валина и изолейцина, взятых вместе, с помощью композиции согласно изобретению, предпочтительно, составляет меньше, чем 2 г, предпочтительно 0-1 г.

Суточная доза глутаминовой кислоты, с помощью композиции согласно изобретению, как правило, составляет 0-0,7 г.

Гистидин, предпочтительно, представлен в виде HCl соли гистидина.

Лизин, предпочтительно, представлен в виде HCl соли лизина.

Треонин, предпочтительно, представлен в виде основной формы треонина.

Триптофан, предпочтительно, представлен в виде основной формы триптофана.

В конкретном варианте осуществления, композиция в соответствии с изобретением является добавкой, предпочтительно порошкообразной добавкой, которая может быть добавлена к пищевому продукту перед употреблением.

Общее содержание аминокислоты такой добавки предпочтительно составляет 20-100 масс. %, в частности, 20-90 масс. %, более предпочтительно 20-75 масс. %.

Предпочтительно, общее содержание аминокислоты составляет, по меньшей мере, 25 масс. %, в частности, по меньшей мере, 30 масс. %.

Предпочтительно, 50-100 масс. %, в частности 75-100 масс. %, более предпочтительно, 90-100 масс. % содержания аминокислот образуется за счет одной или более аминокислот, выбранных из группы гистидина, лизина и треонина.

Одна или более аминокислот, выбранных из группы фенилаланина, глицина, аргинина, аспарагина, серина, тирозина и триптофана могут быть добавлены к добавке согласно изобретению.

Если добавляют одну или более дополнительных аминокислот (в дополнение к his/lys/thr), предпочтительно, одну или более аминокислот, выбранных из группы фенилаланина, глицина и триптофана добавляют к добавке в соответствии с изобретением.

Предпочтительно, 75-100 масс. %, в частности 90-100 масс. % содержания аминокислоты образуется за счет одной или более аминокислот, выбранных из группы гистидина, лизина, треонина и триптофана.

Добавка в соответствии с изобретением (возможно, в виде набора компонентов), сумма двух, трех или четырех указанных аминокислот, выбранных из группы треонина, гистидина, лизина и триптофана, при введении субъекту, предпочтительно составляет в общей дневной дозе указанных аминокислот с помощью добавки в диапазоне 1-20 г, более предпочтительно 2-10г; для взрослого, предпочтительно, по меньшей мере, 5 г; для взрослого человека, предпочтительно 10 г или 9 г или 8 г, или 7 г, или менее; для ребенка человека, предпочтительно равно 6 г, или 5 г, или 4, или 3 г или менее.

Добавка, предпочтительно, содержит 0-30 масс. % гистидина, более предпочтительно 1-25 масс. % гистидина, более предпочтительно 2-20 масс. % гистидина в расчете на общую массу добавки.

Добавка, предпочтительно, содержит 0-25 масс. % лизина, более предпочтительно 1-20 масс. % лизина, более предпочтительно 2-15 масс. % в расчете на общую массу добавки.

Добавка, предпочтительно, содержит по меньшей мере 5 масс. % треонина, более предпочтительно, по меньшей мере 6 масс. % треонина, в частности, по меньшей мере 10 масс. % треонина, более предпочтительно по меньшей мере 15 масс. % треонина, в расчете на общую массу добавки. Добавка, предпочтительно содержит 80 масс. % треонина или менее, более предпочтительно содержит 75 масс. % или менее треонина, более предпочтительно содержит 50 масс. % или менее треонина, в частности 30 масс. % или менее треонина, более конкретно 20 масс. % или менее треонина, в расчете на общую массу добавки.

Добавка содержит, как правило, 0-15 масс. % триптофана, предпочтительно от 0,5-10 масс. % триптофана, в частности 1-5 масс. % триптофана в расчете на общую массу добавки.

Общее содержание аминокислот с разветвленной цепью, предпочтительно, составляет 0-15 масс. %, более предпочтительно 0-10 масс. % добавки.

Общее содержание аминокислот с разветвленной цепью в композиции или добавке в соответствии с изобретением, предпочтительно, составляет 0-10 масс. % в расчете на общую массу аминокислот.

В предпочтительном варианте осуществления, композиция по существу не содержит аминокислот с разветвленной цепью.

В предпочтительном варианте осуществления, композиция по существу не содержит глутамин. Следует понимать, что глютамин помогает лейцину добраться до клеток (головного мозга), тем самым стимулируя потенциальное негативное влияние лейцина. Если присутствует, содержание глутамина, предпочтительно, составляет ниже 5 масс. %), более предпочтительно, менее 1 масс. % добавки.

Тирозин имеет горький вкус и трудно растворим. Таким образом, в конкретном варианте осуществления, в котором это является серьезной проблемой, предпочтительно, чтобы композиция по существу не содержала тирозин, в частности, в добавке для использования в пищевом продукте, в котором он должен быть растворен. Кроме того, если тирозин присутствует, то предпочтительно, замаскировать его вкус с подходящей вкусовой ароматической добавкой, таким как цитрусовой вкусовой добавкой, или включить треонин в относительно высоком количестве.

Фенилаланин конкурирует с триптофаном при прохождении через гематоэнцефалический барьер, и поэтому считается менее предпочтительным для использования в комбинации с триптофаном. Очевидно, что композиция должна быть свободна от фенилаланина, если композиция должна быть пригодной для введения пациенту-PKU.

Как указано выше, аминокислоты могут быть представлены в свободной форме или их солей, или как часть более крупной молекулы, такой как пептид.

Предпочтительно, по меньшей мере, часть аминокислот(ы) для использования в соответствии с настоящим изобретением обеспечивается в мономерной форме (свободной аминокислоты или ее соли). Предпочтительно, по меньшей мере, 25 масс. %, в частности по меньшей мере 50 масс. %, более предпочтительно по меньшей мере 75 масс. % аминокислот(ы) для использования в соответствии с настоящим изобретением обеспечивается в композиции в качестве свободной аминокислоты или соли свободной аминокислоты. В частности, предпочтительно, чтобы, по крайней мере, 25 масс. %, в частности, по меньшей мере 50 масс. %, более предпочтительно по меньшей мере 75 масс. % аминокислот, выбранных из группы гистидина, лизина, треонина и триптофана в композиции являлось свободной аминокислотой или ее солью.

Преимущественно, соотношение веса к весу [leu+ile+val] в мономерной форме к [his+lys+thr+trp+arg+asn+ser+tyr+phe+gly] в мономерной форме в композиции, в частности добавке, в соответствии с изобретением, составляет менее, чем 1, предпочтительно 0,8 или менее, более предпочтительно 0,7 или менее, более предпочтительно 0,6 или менее, в частности 0,5 или менее, в частности, 0,4 или менее, или 0,2 или меньше.

Соотношение [leu+ile+val]: [his+lys+thr+trp] в композиции (т.е. указанное соотношение аминокислот в любой форме), в частности добавке, в соответствии с изобретением предпочтительно составляет менее, чем 1, более предпочтительно, составляет 0,8 или менее, более предпочтительно 0,7 или менее, еще более предпочтительно 0,6 или менее, в частности 0,5 или менее, или, в частности 0,3 или менее.

Соотношение [leu+ile+val]: [his+lys+thr] в композиции, в частности добавке, в соответствии с изобретением предпочтительно, равно менее, чем 1,25, предпочтительно 1 или менее, предпочтительно 0,9 или менее, более предпочтительно 0,8 или менее, в частности 0,6 или менее, более конкретно от 0,3 или менее.

В конкретном варианте осуществления, отношение веса триптофана к весу аминокислот с разветвленной лейцина, изолейцина и валина в композиции по настоящему изобретению составляет по меньшей мере 0,22, предпочтительно от 0,23 до 20 и.наиболее предпочтительно от 0,28 до 4.

В принципе, композиция, в частности, добавка, может состоять, по существу, из аминокислот.

Композиция, в частности, добавка, в соответствии с изобретением, может состоять из, по существу, покрытых аминокислот. Примеры подходящих материалов для покрытия включают твердые липиды, эмульгаторы, углеводы и белки. Многие способы, известные в данной области техники, доступны для покрытия аминокислот.

Предпочтительно, композиция содержит один или более дополнительных пищевых ингредиентов, как правило, в общей концентрации до 80 масс. % композиции, предпочтительно в общей концентрации 70 масс. % или менее, или 50 масс. % или менее, более предпочтительно в общей концентрации 30 масс. % или менее, 20 масс. % или менее, или даже 10 масс. %о или менее. Пищевые ингредиенты, предпочтительно, выбирают из группы пищевых волокон, аминокислот, кроме гистидина, лизина, треонина, триптофана (при условии, что уровни ВСАА остаются достаточно низкими), минералы, усвояемые углеводов, витамины и ароматизаторы.

В случае присутствия, содержание белка в добавке, обычно составляет, по меньшей мере, 1 масс. %, в частности, по меньшей мере 5 масс. %, более предпочтительно, по меньшей мере, 15 масс. %. Содержание белка, как правило, составляет 40 масс. % или менее, в частности 30 масс. % или менее.

В случае присутствия, содержание усваиваемых углеводов в добавке, обычно составляет, по меньшей мере, 1 масс. %, в частности по меньшей мере 5 масс. %, предпочтительно, по меньшей мере 30 масс. %, в частности, по меньшей мере, 40 масс. %. Содержание углеводов обычно составляет 80 масс. % или менее, предпочтительно 70 масс. % или менее, в частности, примерно 60 масс. % или менее. Наличие, усваиваемых углеводов в сравнительно больших количествах, в частности, предпочтительно для маскировки вкуса свободных аминокислот или их солей.

В одном варианте осуществления, добавка упакована в стандартную лекарственную упаковку, в частности саше, предпочтительно содержащую от 2 до 50 грамм, предпочтительно от 3 до 20 граммов или более предпочтительно 4-15 граммов добавки. В альтернативном варианте осуществления, добавка находится в контейнере, из которого несколько дозировок может быть принято, например, с помощью ложки.

В одном варианте осуществления, добавка представляет собой упаковку в виде набора компонентов, включающую два или более отдельно упакованных ингредиентов для добавки, упаковки, содержащие композицию, Имеющую содержание другой аминокислот(ы), и объединенные содержимое пакета образуя добавку в соответствии с изобретением. Предполагается также, что набор компонентов включает упаковку, содержащую пищевой продукт, например напиток или десерт, к которому может быть добавлено содержимое одного или нескольких других пакетов (обеспечивающие аминокислоты).

Съедобное содержимое набора, предпочтительно, имеют состав аминокислот как описано здесь для добавки изобретения.

Добавка или набор компонентов могут быть, в частности добавлены к десерту, в частности, пудингу, йогурту, vla, мороженому, молочному коктейлю, напитку, такому как фруктовый сок или молоко, завтраку, например, каше, блюду из хлебных злаков. Добавка может быть добавлена пациентом незадолго до потребления, или кем-то кто заботится о пациенте.

В альтернативном варианте осуществления, композиция является пищевым продуктом в классическом смысле. Такие пищевые продукты включают десерты, завтраки, наполненные питательными веществами пищевые продукты и кондитерские изделия.

Предпочтительным пищевым продуктом является кондитерское изделие, выбранное из группы пищевых батончиков (например, батончики мюсли, шоколадные батончики), сладостей и печенья. Общая концентрация аминокислот, пригодных для использования в соответствии с настоящим изобретением, в пищевом продукте предпочтительно, находится в диапазоне 5-40 масс. %, в частности, 10-40 масс. % от общего веса продукта. Предпочтительно, общая концентрация аминокислот, выбранных из группы треонина, гистидина, лизина и триптофана находится в диапазоне 20-40 масс. % от общего веса продукта. Соотношение [leu+ile+val]: [his+lys+thr+trp] пищевого продукта, как правило, таково, что оно пригодно для уменьшения указанного соотношения в общем потреблении аминокислот субъектом, придерживающегося регулярного ежедневного рациона (в котором указанное соотношение составляет около 1,3). Таким образом, пищевая композиция обычно имеет соотношение веса к весу [leu+ile+val]: [his+lys+thr+trp] ниже 1, предпочтительно 0,8 или менее, более предпочтительно 0,7 или менее.

Белок в композиции согласно изобретению может быть выбран из любого пищевого белка. Предпочтительно, белок выбран из белка гороха, белка киноа (лебеды) и соевого белка. Эти белки были найдены, как имеющие относительно низкое соотношение [leu+ile+val]: [his+lys+thr+trp], и, следовательно, такой белок, как полагают, способствует благоприятному воздействию на пациента с PDD.

Соевый белок, является, в частности, полезным для композиции, предназначенной для лечения субъекта с аллергией на коровье молоко или глютен.

Кроме того, коллаген (составляющая желатина) преимущественно может присутствовать в некоторых вариантах осуществления, например, в виде порошка для пудинга или кондитерских изделий, таких как жевательный мармелад.

В частности, хорошие результаты были достигнуты с помощью композиции, которая по существу не содержит белка молочной сыворотки, казеинат и/или казеин.

Усваиваемый углевод в композиции согласно изобретению может быть выбран из любого пищевого усваиваемого углевода. Предпочтительно, углеводная фракция в композиции обеспечивает гликемический индекс (GI) менее, чем 80. Предполагается, что это оказывает положительное воздействие на аутистический признак, потенциально с помощью снижения высвобождения инсулина, который увеличивается при освобождении из-за потребления углеводов (пищи богатой углеводами) с высоким гликемическим индексом, временно активизирует mTOR через IGF-рецептор.

Как используется в настоящем описании, GI является мерой его способности повышать постпрандиальную концентрацию глюкозы, используя метод, который описан в WO 2010/137979. Специалист в данной области сможет разработать композицию с таким GI, основываясь на общеизвестных знаниях и информации, раскрытых в настоящем описании и приведенном предшествующем уровне технике.

Предпочтительные углеводы для обеспечения относительно низкого GI представляют собой мальтодекстрины, либо подвергнутые тепловой обработке, либо нет, для того чтобы уменьшить индекс глюкозы до значения менее, чем 80. Другие примеры углеводов, которые способствуют более низкому GI, чем глюкоза, представляют собой изомальтулозу, фруктозу, галактозу, лактозу и трегалозу.

Необязательно, быстро доступные углеводы включены с относительно низкой сладостью, предпочтительно менее, чем 80% от сладости сахарозы. Предпочтительным примером таких быстро доступных углеводов является глюкоза.

Композиция или добавка, в соответствии с изобретением, может содержать пищевые волокна. В случае присутствия, содержание волокна, как правило, находится в диапазоне от 1 до 10 масс. % композиции, в частности, от 2 до 5 масс. %.

Предпочтительными волокнами являются, в частности волокна, которые по существу не являются подверженными ферментации в желудочно-кишечном тракте человека, такие как GOS и целлюлозные волокна. Такое волокно, предпочтительно, представляет собой иммуномодулирующее волокно.

В конкретном варианте осуществления, композиция, в соответствии с изобретением, содержит менее, чем 5 масс. % подвергающегося ферментации пищевого волокна, в частности, менее, чем 2 масс. %) подвергающегося ферментации пищевого волокна, более конкретно менее, чем 1 масс. % подвергающегося ферментации пищевого волокна.

В конкретном варианте осуществления, композиция по настоящему изобретению, содержит триптофан и менее, чем 5 масс. % волокна зерновых, в частности, менее, чем 2 масс. % волокна зерновых, более конкретно менее, чем 1 масс. % волокна зерновых.

В конкретном варианте осуществления, композиция по настоящему изобретению, содержит пищевые волокна, в частности пищевые волокна зерновых, более конкретно пищевые волокна риса и соотношение триптофана к сумме лейцина, изолейцина и валина равно 0-0,21, в частности 0-0,15.

В конкретном варианте осуществления, композиция по настоящему изобретению, содержит пищевые волокна и более, чем 6 мг/г триптофана в пересчете на общую массу, в частности, более, чем 7 мг/г триптофана в пересчете на общую массу.

В одном варианте осуществления, композиция по настоящему изобретению, содержит один или более дополнительных компонентов, в частности один или более компонентов, выбранных из вкусовых добавок (кроме углеводов), ароматизаторов, минералов и витаминов. Подходящие компоненты и концентрации могут быть основаны на общих известных диетических рекомендациях или на основе информации, представленной в PCT/NL2012/050483, содержание которой в разделе "Другие компоненты" начиная со страницы 26, строка 26 до страницы 32, строки 25 включено в настоящее описание в качестве ссылки.

Предпочтительную вкусовую ароматическую добавку выбирают из группы цитрусовых ароматических вкусовых добавок. Такая ароматическая вкусовая добавка была найдена как особенно подходящая для маскировки горького вкуса аминокислоты.

Композиция, в соответствии с изобретением, может быть изготовлена способом, который сам по себе известен. Ингредиенты для порошка могут быть смешаны в сухом виде в соответствии с методами, известными в данной области техники. В альтернативном способе, ингредиенты растворяют в воде и сушат распылением в соответствии со способами, известными в данной области техники.

Изобретение будет проиллюстрировано с помощью следующих примеров.

Пример 1

Основные особенности аутизма (новизна индуцированного стереотипного поведения и сниженного социального интерактивного поведения) были вызваны у мышей вызвав у них аллергию на белок молочной сыворотки по прошествии 5 еженедельных периодов сенсибилизации с сывороткой и холерного токсина (СТ) или только СТ (контроль), I.g. стимуляция с сывороткой (внутрижелудочно введенной сывороткой) 6 дней после 5-ой сенсибилизации, и оценки социального поведения через 7 дней после 5-го сенсибилизации.

На этой модели аллергии на коровье молоко у мышей (СМА), были сопоставлены две диеты для их воздействия на социальное интерактивное поведение и новизну индуцированного стереотипного поведения. В контрольной AIN-93 G основной диете, белковая фракция была заменена свободными аминокислотами (или их солью) в количествах, присутствующих в соевом белке (на фигурах изображены как «соевая а.а»). В активной диете, это соотношение аминокислот было изменено: аминокислоты с разветвленной цепью (курсивом в следующей таблице) лейцин, изолейцин и валин, были снижены, а гистидин, лизин и треонин были увеличены (подчеркнуто в следующей таблице). Белковое вещество состояло из свободных аминокислот (или их соли). Соотношение [leu+ile+val]: [his+lys+thre+trp] в контрольной диете была, как в обычном ежедневном среднем рационе (а именно, 1,3-1,4). Соотношение [leu+ile+val]: [his+lys+thre+trp] в активной диете было примерно в два раза ниже (т.е. отношение 0,6).

Эффекты лечения в соответствии с изобретением сравнивали с эффектом внутрибрюшинного введения рапамицина (рапы) в суточной дозе 0,5 или 2 мг/кг массы тела на следующих аспектах: стереотипное поведение (чрезмерная подготовка к определенной деятельности) и социальное взаимодействие. Результаты показаны на фигурах 1 и 2, соответственно.

Пример 2: предпочтительный вариант

В столовой ложке объемом 15 мл, которая будет содержать 10 г порошка, сумма аминокислот для использования в соответствии с настоящим изобретением составляет 4 г, предпочтительно, присутствуют по меньшей мере, две аминокислоты, выбранные из группы: гистидин, треонин и лизин. Более предпочтительно, присутствуют гистидин и треонин. Порошок содержит 6 г усвояемых углеводов.

Предпочтительно, весовое соотношение гистидин: треонин равно 1:1,2-3.

Если присутствуют гистидин, треонин и лизин, то массовое соотношение гистидин: треонин: лизин, предпочтительно, составляет 1-1,8:2-3,5:1.

Пример 3: предпочтительный вариант

Порошок, предпочтительно в саше 10-20 г, где сумма аминокислот для использования в соответствии с настоящим изобретением составляет 8 г, причем присутствуют, предпочтительно, по меньшей мере, две аминокислоты, выбранные из группы: гистидин, треонин, лизин и триптофан.

Более предпочтительно, присутствуют гистидин и треонин.

Предпочтительно, порошок содержит 6 г усвояемых углеводов.

Предпочтительно, массовое соотношение гистидин: треонин равно 1:4,5.

Если присутствуют гистидин, треонин и лизин массовое соотношение гистидин: треонин: лизин, предпочтительно, равно 1:6:1.

Пример 4: порошки, используемые для обогащения пищевого продукта

Ингредиенты, которые используют для изготовления 10 г порошка:

3-5 г суммы аминокислот, предпочтительно аминокислот, как в примере 2 или 3 и в той же пропорции, как указано в примере 2 или 3.

3-7 г усваиваемых углеводов

0-4 г другие пищевые компоненты (белки, минералы, витамины)

Предпочтительно белок представляет собой белок гороха или белок киноа.

Порошок может быть добавлен к пищевому продукту, такому как десерт, в частности пудинг, йогурт, via, мороженое, молочный коктейль, напитку, такому как фруктовый сок или молоко, завтраку, например каша, блюда из хлебных злаков, супу или соусу, например, непосредственно перед использованием.

Пример 5: пищевой батончик

Батончик 20 г, включающей 8 г суммы треонина + гистидина + лизина, предпочтительно в соотношении, описанном в примере 2 или 3.

Аминокислоты, покрывают способами, известными в данной области (например, WO 2008/130236) и смешивают с обычными ингредиентами для пищевого батончика, такими как ингредиенты для батончика мюсли, и формируют в форме батончика.

Пример 6: печенья

Содержат 5-40 масс. % суммы треонина + гистидина + лизина, предпочтительно в соотношении, описанном в примере 2 или 3.

Аминокислоты покрывают способами, известными в данной области (например, WO 2008 /130236) и смешивают с обычными ингредиентами для печенья, такими как масло, соль, сахар, предпочтительно соевый цветок, ароматизатор ванили, цитрусовый вкусовой ароматизатор и вода, в эффективных количествах для приготовления теста для печенья. Тесто печенья формуют и выпекают до образования печенья.

Пример 7: конфета ("жевательный мармелад)

Содержит 5-40 масс. % суммы треонина + гистидина + лизина, предпочтительно в соотношении, описанном в примере 2 или 3.

Аминокислоты покрывают способами, известными в данной области (например, WO 2008/130236) и смешивают с обычными ингредиентов для конфет, такими как сироп глюкозы, сахар, обработанный кислотой крахмал (соевый по происхождению), желатин, вода, пищевые кислоты, вкусовые ароматические добавки, растительные жиры, красители, и формируется в форме конфеток.

Пример 8: порошок для приготовления готового к употреблению пудинга

Как описано в примере 2 или 3, с тем исключением, что присутствует, по меньшей мере, 15 масс. % желатина и общая концентрация белка+желатина составляет 15-40 масс. %.

Пример 9: наполненная питательными веществами жидкость для детей

Жидкость содержит на 100 мл:

Сумма Thr, Lys и His 4,0 г. предпочтительно в соотношении, как определено в примере 2 или 3.

Белок, полученный из гороха, киноа или сои: 0,4 г

Легкоусвояемые углеводы: 10,4 г

Жиры: 3,0 г

Пищевые волокна 0,8 г

Минералы: Na 60 мг. K 110, Cl 95, Ca 60, P 50 мг, Mg 11, Fe 1,0 мг, Zn 1,0, Cu 90 мкг, Mn 0,15 мг, F 0,07 мг, Mo 4 мкг, Se 3 мкг, Cr 3,5 мкг, I 10 мкг

Витамины, А 41 мкг RE, вит D 1 мкг, вит Е 1,3 мг ТЕ, вит K 4 мкг, В1 0,15 мг, В2 0,16 мг, В3 1,1 мг NE, пантотеновая кислота 0,33 мг, В6 0,12 мг, В11 15 мкг, В12 0,17 мкг, биотин 4 мкг, вит С 10 мг,

Прочее: холин 20 мг

Пример 10: наполненная питательными веществами жидкость для взрослого

Жидкость содержит на 200 мл:

Сумма Thr, Lys и His 8 до 9,0 г. предпочтительно в соотношении [leu+ile+val] на [his+lys+thr+trp] менее, чем 1, более предпочтительно от примерно 0,6.

Белок, полученный из гороха, киноа или сои: 0,4 г

Легкоусвояемые углеводы: 10,4 г

Жиры: 3,0 г

Пищевые волокна 0,8 г

Минералы: Na 60 мг. K 110, Cl 95, Са 60, Р 50 мг, Mg 11, Fe 1,0 мг, Zn 1,0, Cu 90 мкг, Mn 0,15 мг, F 0,07 мг, Mo 4 мкг, Se 3 мкг, Cr 3,5 мкг, I 10 мкг

Витамины, А 41 мкг RE, вит D1 мкг, вит Е 1,3 мг ТЕ, вит K 4 мкг, В1 0,15 мг, В2 0,16 мг, В3 1,1 мг NE, пантотеновая кислота 0,33 мг, В6 0,12 мг, В11 15 мкг, В12 0,17 мкг, биотин 4 мкг, вит С 10 мг,

Прочее: холин 20 мг.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к неврологии и психиатрии, и касается лечения нейрогенетического синдрома, связанного с первазивным расстройством развития. Для этого вводят композицию, содержащую аминокислоты, обязательной частью которой является гистидин. При этом композиция имеет отношение веса к весу [leu+ile+val] : [his+lys+thr+trp] менее чем 1,0. Такое количественное соотношение аминокислот в композиции обеспечивает эффективное лечение первазивных расстройств развития без дополнительного введения других лекарственных средств. 6 н. и 41 з.п. ф-лы, 2 ил., 10 пр.

1. Применение композиции, частью которой является гистидин, для лечения первазивного расстройства развития, нейрогенетического синдрома, связанного с первазивным расстройством развития, или симптома первазивного расстройства развития, причем эта композиция имеет отношение веса к весу [leu+ile+val] : [his+lys+thr+trp] менее чем 1,0.

2. Применение по п.1, при котором композиция дополнительно содержит по меньшей мере одну аминокислоту, выбранную из группы фенилаланина и глицина.

3. Применение по п.1, при котором композиция имеет отношение веса к весу [leu+ile+val] : [his+lys+thr+trp] 0-0.80.

4. Применение по любому из пп. 1-3, при котором гистидин как часть композиции применяют для лечения расстройства аутистического спектра, и предпочтительно расстройство аутистического спектра выбрано из группы классического аутизма, синдрома Аспергера, дезинтегративного расстройства детского возраста и PDD-NOS.

5. Применение по любому из пп. 1-3, при котором гистидин как часть композиции применяют для лечения нейрогенетического синдрома, выбранного из группы синдрома фрагильной Х-хромосомы, туберозного склероза, нейрофиброматоза типа 1, расстройства, связанного с мутациями фосфатазы и гомолога тензина (PTEN), синдрома Ретта и синдрома Смита-Лемли-Опитца.

6. Применение по любому из пп. 1-3, при котором гистидин как часть композиции применяют для лечения аномального стереотипного поведения, в частности лечат ограниченные повторяющиеся модели поведения, стереотипные или повторяющиеся моторные движения или стереотипное или повторяющееся использование объектов, чрезмерную приверженность к распорядку, ритуализованные формы поведения или чрезмерное сопротивление к изменениям.

7. Применение по любому из пп. 1-3, при котором гистидин как часть композиции предназначен для улучшения ненормально низкого социального сближения, в частности для улучшения ненормального социального сближения, полного отсутствия инициирования социального взаимодействия или трудностей с приобретением.

8. Применение по любому из пп. 1-3, при котором, гистидин присутствует в качестве основной аминокислоты в указанной композиции.

9. Применение по любому из пп. 1-3, при котором композиция предназначена для введения субъекту, чья общая суточная доза белкового вещества, включающая белковое вещество, представленное указанной композицией, характеризуется отношением веса к весу [leu+ile+val] : [his+lys+thr+trp] менее чем 1,0.

10. Применение по любому из пп. 1-3, при котором композиция предназначена для введения в эффективном количестве, чтобы обеспечить суточную дозу суммы аминокислот, выбранных из группы треонина, гистидина, лизина и триптофана из указанной композиции в диапазоне от 1 до 20 г/день для взрослого, соответственно 3-6 г/день для ребенка.

11. Применение по любому из пп. 1-3, при котором композиция содержит гистидин и треонин в соотношении веса к весу гистидин : треонин 1:1,2.

12. Применение по любому из пп 1-3, при котором композиция содержит треонин и лизин в соотношении веса к весу треонин : лизин по меньшей мере 2:1.

13. Применение по любому из пп. 1-3, при котором по меньшей мере 25 масс. %, выбранных из группы гистидина, лизина, треонина и триптофана, содержится в композиции в качестве свободной аминокислоты или соли свободной аминокислоты.

14. Применение по любому из пп. 1-3, при котором композиция предназначена для потребления субъектом, диета которого содержит белок.

15. Применение по любому из пп. 1-3, при котором композиция предназначена для потребления человеком.

16. Применение пищевой добавки для производства пищевой композиции, содержащей гистидин, при котором эта пищевая добавка имеет отношение вес/вес [leu+ile+val] : [his+lys+thr+trp] менее чем 1,0, и которую добавляют к пищевому продукту перед употреблением, причем указанная пищевая композиция предназначена для профилактики первазивного расстройства развития, нейрогенетического синдрома, связанного с первазивным расстройством развития, или симптома первазивного расстройства развития.

17. Применение пищевой добавки по п. 16, которая содержит:

1 - 30 масс. % гистидина в расчете на общую массу добавки;

1 - 20 масс. % лизина в расчете на общую массу добавки;

5 - 30 масс. % треонина в расчете на общую массу добавки;

1 - 5 масс. % триптофана в расчете на общую массу добавки;

сумма [гистидин + лизин + треонин + триптофан] образует по меньшей мере 20 масс. % добавки;

отношение веса к весу [leu + ile + val] : [his+ lys + thr+ trp] в добавке составляет 0-0,9;

причем добавка может дополнительно содержать один или более других пищевых ингредиентов, которые вместе образуют до 80 масс. % композиции, при этом пищевые ингредиенты выбирают из группы пищевых волокон, аминокислот кроме гистидина, лизина, треонина, триптофана, минералов, усвояемых углеводов, витаминов и вкусовых ароматических добавок.

18. Применение по любому из пп.1-3, при котором композиция представляет собой пищевой продукт, выбранный из группы кондитерских изделий; наполненных питательными веществами продуктов питания; десертов, в частности пудинга, йогурта, мороженого или молочного коктейля; напитков, в частности фруктового сока или молока; завтраков, таких как каши, блюда из хлебных злаков; и соусов; в котором общая концентрация аминокислот, выбранных из группы треонина, гистидина, лизина и триптофана, находится в диапазоне 1-40 масс. % от общей массы продукта.

19. Композиция, содержащая гистидин и по меньшей мере одну аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из лизина, треонина и триптофана, где отношение [leu+ile+val] : [his+lys+thr+trp] составляет 1,0 или менее для лечения первазивного расстройства развития, нейрогенетического синдрома, связанного с первазивным расстройством развития, или симптома первазивного расстройства развития.

20. Композиция по п. 19, которая содержит

1 - 30 масс. % гистидина в расчете на общую массу добавки;

1 - 20 масс. % лизина в расчете на общую массу добавки;

5 - 30 масс. % треонин в расчете на общую массу добавки;

1 - 5 масс. % триптофана, в расчете на общую массу добавки;

сумма [гистидин + лизин + треонин + триптофан] образует по меньшей мере 20 масс. % добавки.

21. Композиция по п. 19 или 20, которая содержит один или более других пищевых ингредиентов, чем гистидин, лизин, треонин и триптофан, причем другие пищевые ингредиенты вместе образуют до 80 масс. % композиции, при этом пищевые ингредиенты выбраны из группы пищевых волокон, аминокислот, отличных от гистидина, лизина, треонина и триптофана, минералов, усвояемых углеводов, витаминов и вкусовых ароматических добавок.

22. Композиция по п. 19, содержащая 15-40 масс. % белка.

23. Композиция по п. 19, содержащая 20-80 масс. % усваиваемых углеводов.

24. Композиция по п. 19, содержащая гистидин и треонин в соотношении веса к весу гистидин : треонин 1:1,2 или менее.

25. Композиция по п. 19, содержащая треонин и лизин в соотношении веса к весу треонин : лизин по меньшей мере 2:1.

26. Композиция по п. 19, в которой по меньшей мере 25 масс. % аминокислот, выбранных из группы гистидина, лизина, треонина и триптофана, содержится в композиции в качестве свободной аминокислоты или соли свободной аминокислоты.

27. Композиция по п. 19, содержащая на единицу дозы:

- 1-4 г гистидина,

- 2-7,5 г треонина,

- 0,8-3,5 г лизина,

- 0,8 г триптофана,

в общем количестве 1-20 г.

28. Композиция по п. 19, в которой весовое соотношение гистидин : треонин равно 1:4 до 1:10.

29. Композиция по п. 19, которая содержит менее чем 5 масс. % поддающихся ферментации пищевых волокон.

30. Композиция по п. 21, которая содержит триптофан и менее чем 5 масс.% волокон зерновых.

31. Композиция по п. 19, которая содержит диетическое волокно, и отношение триптофана к сумме лейцина, изолейцина и валина равно 0-0,21.

32. Композиция по п. 19, которая содержит диетическое волокно и более чем 6 мг/г триптофана в расчете на общую массу.

33. Композиция по п. 19 для медицинского применения при лечении первазивного расстройства развития, нейрогенетического синдрома, связанного с первазивным расстройством развития или симптома первазивного расстройства развития.

34. Композиция по п. 33 для применения в суточной дозе от суммы гистидина, лизина, треонина и триптофана в диапазоне 1-20 г, в частности в диапазоне 2-10 г.

35. Применение композиции по п. 19 в пищевом продукте, выбранном из группы десертов, в частности пудинга, йогурта, мороженого, молочного коктейля; напитков, в частности фруктового сока или молока; завтраков, таких как каши, блюда из хлебных злаков; супов и соусов.

36. Набор компонентов для приготовления пищевого продукта или биологически активной добавки, включающий первую упаковку, содержащую, гистидин, и вторую упаковку, содержащую по меньшей мере одну аминокислоту из группы лизин, треонин и триптофан, где содержание упаковок набора компонентов, взятых вместе, имеет отношение [leu+ile+val] : [his+lys+thr+trp] равное 1,0 или менее.

37. Набор компонентов по п. 36, который содержит

1 - 30 масс. % гистидина в расчете на общую массу пригодного в пищу содержимого набора компонентов;

1 - 20 масс. % лизина в расчете на общую массу пригодного в пищу содержимого набора компонентов;

5 - 30 масс. % треонина в расчете на общую массу пригодного в пищу содержимого набора компонентов;

1 - 5 масс. % триптофана в расчете на общую массу пригодного в пищу содержимого набора компонентов;

сумма [гистидин + лизин + треонин + триптофан] образует по меньшей мере 20 масс. % добавки комплекта компонентов.

38. Набор компонентов по п. 36, содержащий гистидин и треонин в соотношении веса к весу гистидин : треонин равное 1:1,2 или менее.

39. Набор компонентов по п. 36, включающий треонин и лизин в соотношении веса к весу треонин : лизин по меньшей мере 2:1.

40. Набор компонентов по п. 36, в котором по меньшей мере 25 масс. % аминокислот, выбранных из группы гистидин, лизин, треонин и триптофан, содержится в композиции в виде свободной аминокислоты или соли свободной аминокислоты.

41. Набор компонентов по п. 36, который содержит менее чем 5 масс. % поддающихся ферментации пищевых волокон.

42. Набор компонентов по п. 36, который содержит триптофан и менее, чем 5 масс.% волокон зерновых.

43. Набор компонентов по п. 36, который содержит, и отношение триптофана к сумме лейцина, изолейцина и валина равно 0-0,21.

44. Набор компонентов по п. 36, который содержит диетическое волокно и более чем 6 мг/г триптофана в расчете на общую массу.

45. Набор компонентов по п. 36 для применения в лечении первазивного расстройства развития, нейрогенетического синдрома, связанного с первазивным расстройством развития, или симптома первазивного расстройства развития.

46. Набор компонентов по п. 45 для применения в суточной дозе от суммы гистидина, лизина, треонина и триптофана в диапазоне 1-20 г.

47. Применение содержимого набора компонентов по любому из пп. 36-40 в пищевом продукте, выбранном из группы десертов, в частности пудинга, йогурта, мороженого или молочного коктейля; напитков, в частности фруктового сока или молока; завтраков, таких как каша, блюда из хлебных злаков; супов и соусов.