СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ КАТАРАКТЫ У БОЛЬНЫХ С АКТИВНЫМИ НЕОВАСКУЛЯРНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ МАКУЛЫ Российский патент 2018 года по МПК A61F9/07 A61K31/573 A61K39/395 A61P27/02 

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для повышения эффективности лечения катаракты у пациентов, имеющих сопутствующее заболевание макулы (неоваскулярную форму возрастной макулярной дегенерации, миопическую хориоидальную неоваскуляризацию, диабетический макулярный отек или отек макулы вследствие окклюзии ретинальных вен) с экссудативной активностью.

Единственным методом лечения, позволяющим улучшить зрительные функции при катаракте (помутнении хрусталика глаза), является его хирургическое удаление, как правило, с последующей имплантацией искусственной интраокулярной линзы. Известный способ хирургического лечения катаракты с применением ультразвуковой факоэмульсификации является наиболее распространенным и эффективным на современном уровне развития офтальмологии [1]. Данный способ позволяет удалить непрозрачный хрусталик, восстановить прозрачность оптических сред и повысить зрительные функции. Однако не во всех случаях удаление хрусталика приводит к длительному улучшению зрительных функций, т.к. возможно прогрессирование сопутствующих заболеваний. Таким образом, данный способ лечения не решает проблемы долгосрочного улучшения функций световоспринимающего аппарата (в частности, сетчатки) у больных с сопутствующей патологией.

Заболевания макулярной области являются, наряду с катарактой и глаукомой, ведущей причиной потери зрительных функций у пациентов старшей возрастной группы. На сегодняшний день нет единого мнения о возможном влиянии хирургии катаракты на развитие и прогрессирование заболеваний макулы. Так, в двух крупных популяционных исследованиях (Beaver Dam Eye Study, Blue Mountains Eye Study) было продемонстрировано 3-4-кратное увеличение риска развития экссудативной возрастной макулярной дегенерации в течение 10 лет после экстракции катаракты [2, 3, 4]. Несмотря на то, что позднее были представлены данные об относительной безопасности хирургии катаракты у пациентов с «сухой» и «влажной» формами заболевания [5, 6], результаты мета-анализа литературы свидетельствуют, что в настоящее время невозможно достоверно определить, является ли операция по удалению катаракты выгодной или вредной для людей с возрастной макулярной дегенерацией и, следовательно, врачи должны будут принимать практические решения исходя из клинических данных до тех пор, пока не будут проведены контролируемые испытания и опубликованы их результаты [7]. Известно также, что концентрация фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF) во влаге передней камеры у пациентов с диабетом, перенесших факоэмульсификацию, повышается уже в первый день после операции и нормализуется лишь через 1 месяц [8].

Поэтому безопасность хирургии катаракты у пациентов с неоваскулярной возрастной макулярной дегенерацией, а равно и другими макулярными патологиями, сопровождающимися патологической неоваскуляризацией, можно считать спорной. Предлагается по возможности избегать операции у пациентов, имевших экссудативные проявления заболевания и получавших лечение в течение предшествующих 12 месяцев [9]. При этом очевидно, что такая выжидательная тактика возможна не во всех случаях: визуально значимая катаракта может резко снижать зрительные функции и ухудшать качество жизни пациентов с заболеваниями макулы, а также негативно влиять на возможность проведения лечения (например, лазерной фотокоагуляции) и диагностических процедур (оптическая когерентная томография, флюоресцентная ангиография, фундус-аутофлюоресценция). В таких случаях предлагается прибегать к дополнительной защите сетчатки оперируемого глаза, которая может быть реализована на различных уровнях: оптическом, хирургическом, противовоспалительном, антиваскулярном и метаболическом (по И.Э. Иошину, 2015).

Известен способ «адресной» доставки лекарственных препаратов к заднему отрезку глаза посредством инъекционного или инцизионного их введения в субтеноновое пространство [10]. Известен способ профилактики воспалительных осложнений и развития макулярного отека после факоэмульсификации катаракты, предполагающий выполнение однократной субтеноновой инъекции препарата «Дипроспан» на завершающих этапах операции [11].

Известен способ лечения заболеваний макулярной области, связанных с развитием хориоидальной или ретинальной неоваскуляризации, основанный на местном (интравитреальном) применении лекарственных подавляющих VEGF - антиангиогенная или антивазопролиферативная, или анти-VEGF терапия [12]. В Российской Федерации зарегистрированы для медицинского применения в офтальмологии два препарата данной группы - ранибизумаб («Луцентис») и афлиберцепт («Эйлеа»). На сегодняшний день нет единого мнения относительно оптимального режима и сроков применения данного вида лечения у пациентов с заболеваниями макулы, сочетающимися с катарактой. В исследовании не было выявлено статистически значимой разницы в среднем интервале времени между инъекциями анти-VEGF препаратов до и после факоэмульсификации, при этом операция значительно улучшила остроту пациентов с неоваскулярной ВМД [5]. Сходной точки зрения придерживаются Kessel L. с соавторами, отметившие, что пациенты, которые получали активную анти-VEGF терапию, имели лучшие визуальные результаты, чем пациенты, у которых операция по удалению катаракты выполнялась после длительных периодов без инъекций [13]. Довольно распространенной является тактика введения антиангиогенного препарата непосредственно во время факоэмульсификации, приверженцы которой отмечают краткосрочные преимущества для пациентов, связанные с уменьшением макулярного отека, профилактикой прогрессирования заболевания сетчатки и более существенным повышением остроты зрения без негативного влияния на безопасность операции [14, 15]. При этом не исключается, что пациенты с риском (например, с активной диабетической ретинопатией или значительным макулярным отеком до операции) могут быть нацелены на более агрессивную терапию [16]. Lee T.G. с соавторами рекомендуют информировать пациента о риске рецидива экссудации после факоэмульсификации, вести активный послеоперационый мониторинг (ежемесячные обследования), а дополнительные процедуры введения анти-VEGF выполнять во время операции или в течение короткого периода после нее [9]. Сравнение эффективности до-, интра- и послеоперационного введения ранибизумаба у пациентов с диабетическим макулярным отеком, проведенное Yumusak Е. с соавт., продемонстрировало несколько эффективность интраоперационной инъекции. При этом, авторы отмечают, что однократное введение ранибизумаба было недостаточным для лечения диабетического макулярного отека и продолжение лечения необходимо большинству пациентов. Кроме того, отмечены дополнительные факторы, такие как воспаление, которые могут требовать проведения комбинированной терапии (анти-VEGF-агенты, нестероидные противовоспалительные препараты, стероиды, лазерная фотокоагуляция) [17]. В целом, исследователи солидарны в том, что необходимы дальнейшие рандомизированные исследования с более крупными группами и более продолжительное наблюдение для определения оптимальных схем лечения пациентов с неоваскулярными заболеваниями макулы, нуждающимися в хирургическом лечении катаракты.

Таким образом, требуются новые способы лечения катаракты у больных с неоваскулярными заболеваниями макулярной области, направленные на достижение и длительное сохранение максимально возможных зрительных функций.

Наиболее близким к предлагаемому решению является способ факоэмульсификации в сочетании с воздействием нейроретинопротекторной терапии и магнитолазерстимуляции сетчатки и зрительного нерва, предложенный для улучшения трофики и повышения зрительных функций сетчатки у больных с катарактой, описанный в патенте RU 2403894, опубл. 20.11.2010 г. [18]. Недостатками данного метода являются низкая эффективность при неоваскулярной патологии макулы, а также отсутствие парабульбарного способа введения препарата «Кортексин», предлагаемого авторами, среди зарегистрированных путей введения данного лекарственного средства [19].

Заявляемое изобретение относится к офтальмологии и предназначено для лечения катаракты. Комплексное лечение включает в себя хирургию катаракты (ультразвуковую факоэмульсификацию) в сочетании с антиангиогенной (интравитреальные введения ранибизумаба до и после операции) и пролонгированной противовоспалительной терапией (введение раствора бетаметазона в субтеноновое пространство интраоперационно). Способ обеспечивает повышение функциональных результатов хирургии катаракты у пациентов с сопутствующими неоваскулярными поражениями макулярной области. Способ является патогенетически обоснованным комплексным лечением, направленным на восстановление прозрачности оптических сред глазного яблока в сочетании с улучшением морфологии сетчатки, что приводит к повышению функциональных результатов лечения больных.

Технический результат: повышение зрительных функций путем восстановления прозрачности оптических сред и улучшения функций макулы посредством применения антиангиогенной и противовоспалительной терапии.

Указанный технический результат достигается путем выполнения ультразвуковой факоэмульсификации катаракты, проведения антиангиогенной и пролонгированной противовоспалительной терапии.

Существенными признаками изобретения, влияющими на достижение технического результата и отличающими его от аналогов от ближайшего аналога, являются:

- сочетание хирургии катаракты с активным комплексным лечением патологии макулы, включающим применение антиангиогенных препаратов и пролонгированого кортикостероида;

- выполнение факоэмульсификации в промежутке между интравитреальными введениями ингибитора ангиогенеза, позволяющее продолжать лечение макулы у пациентов с высокой активностью неоваскулярной патологии;

- оригинальный способ введения раствора «Дипроспан» в субтеноновое пространство через тоннельный разрез, сформированный для анестезии глазного яблока.

ПРОЕКТ Формулы изобретения - необходимо описать последовательность действий (существенные признаки приведены выше)), позволяющих получить заявляемый тех. результат (предложенная формула составлена в слишком обобщенном виде).

Заявляется способ лечения катаракты, включающий операцию факоэмульсификация катаракты, отличающийся тем, что выполняют предшествующее и последующее интравитреальные введения ранибизумаба с интервалом 4-6 недель, а также интраоперационное инцизионное введение раствора «Дипроспан» в субтеноновое пространство.

Способ осуществляют следующим образом. Пациенты с катарактой и сопутствующей неоваскулярной патологией макулы (неоваскулярной формой возрастной макулярной дегенерации, миопической хориоидальной неоваскуляризацией, диабетическим макулярным отеком или отеком макулы вследствие окклюзии ретинальных вен) получают антиангиогенную терапию ранибизумабом, предполагающую последовательные интравитреальные введения препарата в дозировке 0,5 мг/0,05 мл в соответствии с инструкцией по применению лекарственного средства [20]. Количество процедур, выполняемых с интервалом в 1 месяц, может быть различным в зависимости от нозологической формы, стадии и активности макулярной патологии. Для снижения вероятности развития осложнений интравитреальных инъекций (рефлюкса вводимого лекарственного препарата, выпадения стекловидного тела, развития гипотонии глаза, а также эндофтальмита, отслойки сетчатки, разрыва сетчатки, витреального кровоизлияния, повреждения хрусталика) мы применяли способ с использованием фиксационного склерального пинцета с прямыми рабочими концами [21].

Через 2-3 недели после очередного введения ранибизумаба пациенту проводится стандартная ультразвуковая факоэмульсификация. Анестезия: за 10-15 минут до операции выполняется эпибульбарная анестезия 0,4% раствором оксибупрокаина гидрохлорида (трехкратные инсталляции через 3-5 минут); затем в условиях операционной проводится субтеноновая анестезия 2% раствором лидокаина, выполняемая с помощью тупоконечной канюли, вводимой в субтеноновое пространство через отверстие в конъюнктиве и теноновой капсуле, сформированное в 5 мм от лимба в косом меридиане (как правило, в нижне-внутреннем или в нижне-наружном). Основными этапами оперативного вмешательства являются: выполнение основного клапанного разреза и парацентезов (в количестве 1-2), введение вискоэластика, передний непрерывный круговой капсулорексис, гидродиссекция и гидроделинеация, ультразвуковая фрагментация ядра хрусталика, удаление кортикальных масс методом ирригации-аспирации, полировка передней и задней капсул хрусталика (при необходимости), имплантация интраокулярной линзы, вымывание вискоэластика, герметизация разрезов [1]. По окончании операции в субтеноновое пространство через тоннель, сформированный для анестезии в начале операции, вводится 0,5 мл раствора «Дипроспан» (суспензия для инъекций, активное вещество: бетаметазона дипропионат {в эквиваленте 5 мг бетаметазона}, бетаметазона натрия фосфат {в эквиваленте 2 мг бетаметазона} в 1 мл препарата) с целью профилактики воспалительных осложнений и развития макулярного отека. Препарат является средством глюкокортикостероидного ряда, обладающим комплексным действием: оказывает противовоспалительное, противоаллергическое и иммунодепрессивное действие, а также оказывает выраженное и разнообразное действие на различные виды обмена веществ. Отличительной особенностью является быстрое начало (бетаметазона натрия фосфат хорошо растворим, быстро подвергается гидролизу и практически сразу абсорбируется из места введения) и пролонгированный эффект (бетаметазона дипропионат медленно абсорбируется из депо, метаболизируется постепенно и выводится в течение более чем 10 дней) терапевтического действия. Введение «Дипроспана» в субтеноновое пространство является одним из вариантов внутритканевого введения препарата, разрешенного инструкцией по применению лекарственного средства [22].

В послеоперационном периоде пациенты получали стандартное медикаментозное лечение в виде инсталляций антибиотика широкого спектра действия, кортикостероидов и нестероидных противовоспалительных средств продолжительностью до 4-6 недель. Через 2-3 недели после факоэмульсификации пациенту выполнялось повторное интравитреальное введение антиангиогенного препарата по описанной выше методике (инъекция выполнялась в противоположную половину глазного яблока) с последующим наблюдением на 1-ые и 7-ые сутки после вмешательства.

Через 4 недели после факоэмульсификации пациенты продолжали оставаться под наблюдением и получали лечение по поводу макулярной патологии на общих условиях.

Практическое применение изобретения поясняют следующие примеры.

Пример 1. Пациентка Ф., 77 лет. Диагноз: Возрастная макулярная дегенерация («влажная» форма), неполная осложненная катаракта, псевдоэксфолиативный синдром правого глаза. Максимальная корригированная острота зрения (МКОЗ) до начала лечения составляла 0,3. После трех последовательных процедур интравитреального введения ранибизумаба (ИВВР; 0,5 мг/0,05 мл) было достигнуто существенное улучшение морфологии макулы, которому не вполне соответствовало умеренное (до 0,5) увеличение МКОЗ. В связи с сохраняющимися жалобами пациентки на низкое зрение при наличии существенного помутнения хрусталика, было принято решение о хирургическом лечении катаракты с последующим повторным введением ранибизумаба. Факоэмульсификация с субтеноновым введением раствора «Дипроспан» была выполнена спустя 2,5 недели после предшествовавшего ИВВР и прошла без осложнений. Через 10 дней после операции на фоне гладкого течения послеоперационного периода было зафиксировано повышение МКОЗ до 0,8. Спустя 3 недели после факоэмульсификации выполнено повторное ИВВР, через 1 месяц после которого МКОЗ составляла 1,0, признаков экссудативной активности неоваскулярной мембраны зафиксировано не было, в связи с чем пациентке было предложено продолжать наблюдение в клинике. В ходе ежемесячного мониторинга за последующие 14 месяцев был зафиксирован единственный рецидив активности хориоидальной неоваскуляризации, выявленный через 11 месяцев после факоэмульсификации и успешно купированный однократным ИВВР. На момент окончания исследования МКОЗ составляла 0,9, пациентка оставалась под регулярным наблюдением в клинике.

Пример 2. Пациентка Р., 56 лет. Диагноз: Пролиферативная диабетическая ретинопатия (состояние после лазерной коагуляции сетчатки), диабетический макулярный отек, неполная осложненная катаракта левого глаза. МКОЗ на момент начала лечения составляла 0,2. После шести интравитреальных инъекций ранибизумаба (0,5 мг/0,05 мл), выполненных в течение 8 месяцев, были достигнуты стабилизация витреоретинальной пролиферации и купирование макулярного отека при несущественном (до 0,3) повышении МКОЗ. В связи с низкими зрительными функциями в сочетании с выраженным помутнением хрусталика пациентке было предложено поведение хирургического лечения катаракты в интервале между двумя ИВВР. Факоэмульсификация с субтеноновым введением раствора «Дипроспан» была выполнена спустя 2 недели после очередного ИВВР и прошла без осложнений. Спустя 10 дней после операции на фоне гладкого течения послеоперационного периода было зафиксировано повышение МКОЗ до 0,6. Через 3 недели после факоэмульсификации выполнено повторное ИВВР, после которого МКОЗ повысилась до 0,8, признаков макулярного отека зафиксировано не было, ретинопатия не прогрессировала. В течение следующего года пациентке были выполнены 3 введения ранибизумаба, а острота зрения достиг ла 1,0. В ходе дальнейшего мониторинга (3 года, 10 ИВВР по поводу рецидивов макулярного отека) признаков прогрессирования диабетической ретинопатии не зафиксировано. На момент окончания исследование МКОЗ составила 1,0, пациентка остается под наблюдением.

Литература.

1. Федеральные клинические рекомендации по оказанию офтальмологической помощи пациентам с возрастной катарактой. Экспертный совет по проблеме хирургического лечения катаракты / ООО «Межрегиональная ассоциация врачей-офтальмологов». - М.: Изд-во «Офтальмология», 2015. - 32 с.

2. Klein R. The association of cataract and cataract surgery with the long-term incidence of age-related maculopathy: the Beaver Dam Eye Study / R. Klein, B.E.K. Klein, T.Y. Wong // Arch Ophthalmol. - 2002; 120. - P.1551-1558.

3. Cugati S. Cataract surgery and the 10-year incidence of age-related maculopathy: the Blue Mountains Eye Study / S. Cugati, P. Mitchell, E. Rochtchina et al. // Ophthalmology. - 2006;113.-P.2020-2025.

4. Wang J.J. Cataract surgery and the 5-year incidence of late-stage age-related maculopathy: pooled findings from the Beaver Dam and Blue Mountains Eye Studies / J.J. Wang, R. Klein, W. Smith et al. // Ophthalmology. - 2003;110. - P. 1960-1967.

5. M. Phacoemulsification in eyes with neovascular AMD treated with anti-VEGF injections / M. // Eur J Ophthalmol. - 2011;6. - P. 766-770.

6. Chew E.Y. Risk of advanced age-related macular degeneration after cataract surgery in the Age-Related Eye Disease Study: AREDS report 25 / E.Y. Chew, R.D. Sperduto, R.C. Milton et al. // Ophthalmology. - 2009; 116(2). - P.297-303.

7. Casparis H. Surgery for cataracts in people with age-related macular degeneration. Cochrane Database Syst Rev / H. Casparis, K. Lindsley, N.B. Bressler // 2009; Jan 21 (1). - CD006757.

8. Patel J.I. Diabetic cataract removal: postoperative progression of maculopathy-growth factor and clinical analysis / J.I. Patel, P.G. Hykin, I.A. Cree // British Journal of Ophthalmology. - 2006;90(6). - P.697-701.

9. Lee T.G. Factors influencing the exudation recurrence after cataract surgery in patients previously treated with anti-vascular endothelial growth factor for exudative age-related macular degeneration / T.G. Lee, J.H. Kim, Y.S. Chang et al. // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. -2014; 252. - P.1573-1579. DOI 10.1007/s00417-014-2624-4

10. Басинский C.H. Методы введения лекарственных препаратов к заднему отделу глаза / С.Н. Басинский, В.Н. Красногорская, А.С. Басинский // РМЖ «Клиническая Офтальмология». 2008; 2. - С.54.

11. Марцинкевич А.О. Особенности применения пролонгированных стероидов у больных сахарным диабетом для предотвращения развития послеоперационной экссудативно-воспалительной реакции в хирургии катаракты / А.О. Марцинкевич, Б.Э. Малюгин, Е.Ю. Зимина и др. // Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии, 7-я: Материалы. - Екатеринбург, 2015. - С.18-19.

12. Бойко Э.В. Антиангиогенная терапия в офтальмологии / Э.В. Бойко, С.В. Сосновский, Р.Д. Березин и др. - СПб.: ВМедА им. С.М. Кирова, 2013. - 292 с.

13. Kessel L. Cataract surgery in patients with neovascular age-related macular degeneration / L. Kessel, P.K. Theil, T.L. et al. // Acta Ophthalmol. - 2016; 94(8). - P.755-760.

14. Chae J.B. Effect of combined cataract surgery and ranibizumab injection in postoperative macular edema in nonproliferative diabetic retinopathy / J.B. Chae, S.G. Joe, S.J. Yang et al. // Retina. - 2014; 34. - P.149-156.

15. Cetin E.N. Adjuvant treatment modalities to control macular edema in diabetic patients undergoing cataract surgery / E.N. Cetin, С. // Int Ophthalmol. - 2013;33. - P.605-610. DOI 10.1007/sl0792-012-9695-1

16. Shah A.S. Cataract surgery and diabetes / A.S. Shah, S.H. Chen // Curr Opin Ophthalmol. -2010;21(1). P.4-9.

17. Yumusak E. Comparison of Perioperative Ranibizumab Injections for Diabetic Macular Edema in Patients Undergoing Cataract Surgery / E. Yumusak, // Journal of Ophthalmology. - 2016, Article ID 7945619. - 6 pages http.//dx.doi.org/10.1155/2016/7945619

18. Красногорская B.H., Борисов А.Ф., Басинский C.H. Способ лечения катаракты больных дистрофическими заболеваниями сетчатки. Патент на изобретение РФ №2403894. Бюлл. №32 от 20.11.2010.

19. Инструкция по медицинскому применению препарата «Кортексин». Регистрационный номер: Р №003862/02.

20. Инструкция по медицинскому применению препарата «Луцентис». Регистрационный номер: ЛСР-004567/08-020310.

21. Бобыкин Е.В. Способ интравитреального введения лекарственных средств в офтальмологии. Патент на изобретение РФ №2581219. Бюлл. №11 от 11.03.2016.

22. Инструкция по медицинскому применению препарата «Дипроспан». Регистрационный номер: П N013528/01-040708.

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для повышения эффективности лечения катаракты у пациентов, имеющих сопутствующее заболевание макулы с экссудативной активностью. Для этого до операции проводят антиангиогенную терапию путем интравитреальных введений ранибизумаба. Через 2-3 недели после очередного введения препарата выполняют операцию ультразвуковой факоэмульсификации. Во время операции осуществляют введение раствора «Дипроспан» в субтеноновое пространство. Через 2-3 недели после операции продолжают указанную выше антиангиогенную терапию. Способ обеспечивает улучшение функциональных результатов хирургии катаракты при снижении вероятности раннего рецидива экссудативной активности неоваскуляризаци. 2 пр.

Способ лечения катаракты у пациентов с активными неоваскулярными заболеваниями макулы, включающий операцию ультразвуковой факоэмульсификации, отличающийся тем, что проводят антиангиогенную терапию путем интравитреальных введений ранибизумаба, через 2-3 недели после очередного введения препарата выполняют операцию и продолжают такую терапию через 2-3 недели после операции, а также осуществляют интраоперационное введение раствора «Дипроспан» в субтеноновое пространство.