Способ комплексного лечения неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации Российский патент 2024 года по МПК A61F9/00 A61K31/573 A61K39/395 A61P27/02 

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии и касается лечения неоваскулярной формы возрастной макулярной дегенерации.

Аналог

Неоваскулярная форма возрастной макулярной дегенерации (нВМД) является одной из основных причин, приводящих к необратимому снижению зрительных функций у лиц старшей возрастной группы. В связи с увеличением продолжительности жизни, распространенность данной патологии возрастает и поражает до 18% населения старше 65 лет. В основе данного заболевания лежит патологический неоангиогенез, характеризующийся ростом новообразованных сосудов с последующими экссудативными и геморрагическими осложнениями (Будзинская М.В., Афанасьева М.А. и др. ”Эффективность aHTH-VEGF-терапии неоваскулярной формы возрастной макулярной дегенерации при различных типах локализации экссудативной жидкости”. Вестник офтальмологии. 2021; 137(6): 12-17doi: 10.17116/oftalma202113706112; Коняев Д.А. “Теронтологические особенности и математическое прогнозирование возрастной макулярной дегенерации”. Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2020.-Т. 19 (1): 133-137.doi: 10.25987/VSTU.2020.19.1.019).

Согласно данным ВОЗ, распространенность ВМД у лиц старше 60 лет составляет около 20%, а к 2050 году возрастет до 33% (Фурсова А.Ж., Дербенева А.С, Васильева М.А. и др. ”Роль различных типов локализации ретинальной «жидкости» как прогностических биомаркеров в выборе режима антиангиогенной терапии при возрастной макулярнойдегенерации”. Вестник офтальмологии. 2020; 136(6):227234.doi: 10.17116/oftalma2020136062227).

В России заболеваемость ВМД варьирует в пределах от 14 до 46% лиц старше 65 лет (Коняев Д.А. “Теронтологические особенности и математическое прогнозирование возрастной макулярной дегенерации”. Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2020. Т. 19(1): 133-137.doi: 10.25987/VSTIJ.2020.19.1.019).

Уровень развития медицины на современном этапе приводит к увеличению продолжительности жизни, что в свою очередь ведет к увеличению числа заболевших в 1,5 раза (Chakravarthy U, Pillai N, Syntosi A, et al. ”Association between visual acuity, lesion activity markers and retreatment decisions in neovascular age-related macular degeneration”…Eye. 2020;34(12): 2249-2256).

Критика аналогов

Анализ литературы показывает, что эффективность вышеуказанных способов лечения нВМД в ряде случаев оказывается недостаточно высокой как, например, использование ингибитора неоангиогенеза ранибизумаб (Луцентис) может вызвать тахифилаксию, вследствие развития бесконтрольного ангиогенеза, обусловленного сродством фрагментов молекулы препарата к фактору неоангиогенеза (VEGF-A). Кроме того, больший молекулярный вес ранибизумаба (48 кДа) не обеспечивает высокий терапевтический эффект, так как не сохраняется его длительная концентрация в витреальной полости, что вызывает необходимость частых инъекций препарата.

Соблюдение длительного интервала между интравитреальной инъекцией ингибитора неоангиогенеза и субтеноновым введением пролонгированного кортикостероида бетаметазон (Дипроспан), может привести к развитию внутриглазного воспаления (Курышева Н.И., Сергушев С.Г., Наумова В.И., Иванова А.А. Эволюция применения ингибиторов ангиогенеза в офтальмологии. Эффективная фармакотерапия. 2022; 18 (11): 58-67.DOI 10.33978/2307-3586-2022-18-11-58-67. Эффективная фармакотерапия. 2022. Том 18. №11. Офтальмология).

Прототип изобретения

Прототипом предлагаемого изобретения является комбинированный метод лечения макулярного отека сетчатки «Способ лечения макулярного отека сетчатки» патент №2635530, который включает однократную субтеноновую инъекцию пролонгированного кортикостероида Дипроспан в дозе 0,5 мл, спустя 10-15 дней проводят лазеркоагуляцию сетчатки. Через 15-20 дней после лазерного лечения проводят однократную интравитреальную инъекциюантивазопролиферативного препарата ранибизумаб (Луцентис) в дозе 0,05 мл. Недостатком способа является низкая эффективность ингибитора неоангиогенеза ранибизумаб (Луцентис), вызванная быстрой резорбцией препарата из витреальной полости, что требует проведения частых инъекций. Также, длительный интервал между субтеноновой инъекцией и интравитреальной инъекцией ингибитора неоангиогенеза может вызвать воспалительную реакцию в витреальной полости (0,9%), снижение остроты зрения (4,5%), субретинальное кровоизлияние (1,0%), кровоизлияние в стекловидное тело (0,5%).

Цель изобретения

Целью изобретения является повышение эффективности лечения, уменьшение частоты внутриглазных инъекций, обеспечение стойкого повышения остроты зрения, снижение риска развития побочных эффектов.

Сущность изобретения

Предлагаемый способ лечения осуществляется следующим образом:

Проводят интравитреальное введение ингибитора неоангиогенеза бролуцизумаб (Визкью). Однократная доза препарата составляет 6 мг, с последующим введением пролонгированного кортикостероида бетаметазон (Дипроспан) в субтеноновое пространство. Дозировка препарата - 0,5 мл.

Препарат бролуцизумаб (Визкью) представляет собой гуманизированный одноцепочечный фрагмент антитела, который ингибирует связывание VEGF-F с рецепторами VEGFR1 и VEGFR2. Бролуцизумаб (Визкью) - антитело, наименьшее по молекулярной массе (26 кДа) по сравнению с другими ингибиторами неоангиогенеза. Более высокая молярная концентрация (в 22 раза больше по сравнению с ранибизумабом) обеспечивает больший терапевтический эффект. Данная особенность в сочетании с высокой аффинностью связывания с рецепторами стали основными преимуществами препарата, позволяющими увеличить интервал интравитреальной инъекции до 8-12 недель после трех загрузочных инъекций. Также проведение субтеноновой инъекции пролонгированного кортикостероида бетаметазон (Дипроспан) в дозе 0,5 мл сразу после интравитреальной инъекции ингибитора неоангиогенеза сокращает риск развития осложнений на первые сутки после интравитреальной инъекции. Это позволяет повысить эффективность лечения за счет одновременного воздействия на патогенетические механизмы развития неоваскулярной формы возрастной макулярной дегенерации.

Данную схему лечения осуществляют трехкратно каждые 4 недели вне зависимости от результатов исследования остроты зрения и толщины центральной зоны сетчатки. Контрольный осмотр проводят каждые 4 недели. Продолжительность лечения зависит от динамики показателей остроты зрения, морфологических параметров сетчатки. При наличии положительной динамики в виде повышения остроты зрения и улучшения морфологических параметров сетчатки по данным оптической когерентной томографии больного приглашают на контрольный осмотр через 8-12 недель. При повышении активности процесса интервал между инъекциями сокращали до 1 инъекции каждые 4 недели, при стабилизации процесса интервал между инъекциями увеличивали до 12 недель.

В таблице 1 продемонстрированы морфофункциональные изменения у пациентов на фоне комплексной терапии. Исследовано 25 пациентов (25 глаз). Всем пациентам проводилось исследование остроты зрения и оптическая когерентная томография. Повышение остроты зрения уже после 1-й инъекции было зарегистрировано в 60% случаев (18 глаз), а максимальное повышение остроты зрения составило 0,78±0,02 в 89% случаев (20 глаз) (р=0,02). При анализе морфологических результатов было обнаружено значимое снижение ТЦЗС уже после 3-й инъекции – 356,89±92,37 мкм, с последующим снижением до 270,17±149,82 мкм (р=0,05) табл.1 после 5-й инъекции.

Примеры конкретного выполнения способа

Пример 1

Пациент М., 65 лет, поступил на стационарное лечение с диагнозом: нВМД левого глаза. Острота зрения при поступлении правого глаза составляла - 0,7 н/к; левого глаза -0,09 н/к; Проведена оптическая когерентная томография (ОКТ) сетчатки в макулярной зоне левого глаза, по данным которой определялось: наличие интра - и субретинальной жидкости в нейросенсорной сетчатке с увеличением толщины центральной зоны сетчатки до 450 мкм. По данным ОКТ в ангиорежиме (ОКТ-А) выявлено: наличие “активной” сети новообразованных сосудов.

Была проведена комплексная терапия по предлагаемому способу. Больному провели инъекцию ингибитора неоангиогенеза бролуцизумаб (Визкью) в дозе 6 мг интравитреально и препарат бетаметазон (Дипроспан) в дозе 0,5 мл в субтеноновое пространство, три раза каждые 4 недели с последующим контролем остроты зрения и толщины центральной зоны сетчатки. Спустя 4 недели после завершения курса лечения пациент был приглашен для проведения осмотра, включающего исследование остроты зрения и ОКТ. Результаты исследования показали: повышение остроты зрения на ±0,2. По данным ОКТ: уменьшение толщины сетчатки до 270 мкм, отсутствие жидкости в слоях нейроэпителия; ОКТ-А: выраженное снижение неоваскулярной активности. Продолжительность лечения зависит от динамики показателей остроты зрения, морфологических параметров сетчатки, а именно уменьшение толщины центральной зоны сетчатки, а именно: уменьшение толщины центральной зоны сетчатки и повышение остроты зрения. Весь курс лечения составил 12 недель.

Результаты лечения по предлагаемому способу подтвердили достижение поставленной цели.

Пример 2

Пациент А., 72 лет, поступил на стационарное лечение с диагнозом: нВМД правого глаза. Острота зрения при поступлении правого глаза составляла - 0,1 н/к; левого глаза - 0,6 н/к; Проведена оптическая когерентная томография (ОКТ) сетчатки в макулярной зоне правого глаза, по данным которой определялось: наличие субретинальной жидкости в нейросенсорной сетчатке с увеличением толщины центральной зоны сетчатки до 489 мкм. По данным ОКТ в ангиорежиме (ОКТ-А) выявлено: наличие "активной" сети новообразованных сосудов.

Была проведена комплексная терапия по предлагаемому способу. Больному провели инъекцию ингибитора неоангиогенеза бролуцизумаб (Визкью) в дозе 6 мг интравитреально и препарат бетаметазон (Дипроспан) в дозе 0,5 мл в субтеноновое пространство, три раза каждые 4 недели с последующим контролем остроты зрения и толщины центральной зоны сетчатки. Спустя 4 недели после завершения курса лечения пациент был приглашен для проведения осмотра, включающего исследование остроты зрения и ОКТ. Результаты исследования показали: повышение остроты зрения на ±0,5. По данным ОКТ: уменьшение толщины сетчатки до 322 мкм, отсутствие жидкости под нейроэпителием; ОКТ-А: выраженное снижение неоваскулярной активности. Продолжительность лечения зависит от динамики показателей остроты зрения, морфологических параметров сетчатки, а именно уменьшение толщины центральной зоны сетчатки, а именно: уменьшение толщины центральной зоны сетчатки и повышение остроты зрения. Весь курс лечения составил 12 недель.

Результаты лечения по предлагаемому способу подтвердили достижение поставленной цели.

Пример 3

Пациент Р., 68 лет, поступил на стационарное лечение с диагнозом: нВМД обоих глаз. Острота зрения при поступлении правого глаза составляла -0,2 н/к; левого глаза -0,08 н/к; Проведена оптическая когерентная томография (ОКТ) сетчатки в макулярной зоне правого глаза, по данным которой определялось: наличие интра - и субретинальной жидкости в нейросенсорной сетчатке с увеличением толщины центральной зоны сетчатки до 329 мкм. По данным ОКТ в ангиорежиме (ОКТ-А) выявлено: наличие "активной" сети новообразованных сосудов. По данным ОКТ левого глаза: наличие субретинальной жидкости и отслойка пигментного эпителия. Толщина центральной зоны сетчатки составляла 421 мкм. По данным ОКТ в ангиорежиме (ОКТ-А) также выявлена пролиферативная активность.

Была проведена комплексная терапия по предлагаемому способу. Больному провели инъекцию ингибитора неоангиогенеза бролуцизумаб (Визкью) в дозе 6 мг интравитреально и препарат бетаметазон (Дипроспан) в дозе 0,5 мл в субтеноновое пространство, три раза каждые 4 недели с последующим контролем остроты зрения и толщины центральной зоны сетчатки. Спустя 4 недели после завершения курса лечения пациент был приглашен для проведения осмотра, включающего исследование остроты зрения и ОКТ. Результаты исследования показали: повышение остроты зрения на ±0,35. По данным ОКТ обоих глаз: уменьшение толщины сетчатки до 275 мкм правого глаза и 321 мкм левого глаза, отсутствие жидкости под нейро- и пигментным эпителием; ОКТ-А обоих глаз: отсутствие неоваскулярной активности. Продолжительность лечения зависит от динамики показателей остроты зрения, морфологических параметров сетчатки, а именно уменьшение толщины центральной зоны сетчатки, а именно: уменьшение толщины центральной зоны сетчатки и повышение остроты зрения. Весь курс лечения составил 12 недель.

Результаты лечения по предлагаемому способу подтвердили достижение поставленной цели.

Признаки изобретения, отличительные от прототипа

Признаками изобретения, отличительными от способа-прототипа являются следующие:

1. Комплексный способ лечения нВМД осуществляется с применением ингибитора неоангиогенеза бролуцизумаб (Визкью) в дозе 6 мг с одновременным введением пролонгированного кортикостероида бетаметазон (Дипроспан) в дозе 0,5 мл в субтеноновое пространство.

2. Курс лечения состоит из 3-х инъекций каждые 4 недели с последующим контролем: проводят исследование остроты зрения и толщины центральной зоны сетчатки.

Положительный эффект от применения предлагаемого способа лечения

Положительный эффект от применения изобретения заключается в том, что комплексное лечение пациентов с нВМД обеспечивает:

- стойкое улучшение остроты зрения (в среднем на 0,55 в 71% случаев);

- сокращение толщины центральной зоны сетчатки в короткие сроки (в 80% случаев).

Таблица 1. Морфофункциональные изменения у пациентов на фоне комплексной терапии

Показатель Группа До начала наблюдения После 1 ИВИ После 3 ИВИ После 5 ИВИ Острота зрения 1-я 0,37±0,16 0,45±0,02 0,56±0,02 0,78±0,25 ТЦЗС 1-я 452,13±108,79 384,55±80,35 356,89±92,37 270,17±149,82

Примечание: ТЦЗС – толщина центральной зоны сетчатки.

Различие с исходным показателем достоверно, р≤0,05

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии и может быть использовано для лечения неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации. Для этого интравитреально вводят ингибитор неоангиогенеза бролуцизумаб в дозе 6 мг. В субтеноновое пространство вводят бетаметазон в дозе 0,5 мл. Препараты вводят три раза каждые 4 недели, курс лечения составляет 12 недель. Изобретение обеспечивает эффективное лечение данной патологии, стойкое повышение остроты зрения, снижение риска развития побочных эффектов при уменьшении частоты внутриглазных инъекций. 1 табл., 3 пр.

Способ комплексного лечения неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации, включающий интравитреальное введение ингибитора неоангиогенеза, отличающийся тем, что интравитреально вводят ингибитор неоангиогенеза бролуцизумаба в дозе 6 мг, а в субтеноновое пространство вводят бетаметазон в дозе 0,5 мл три раза каждые 4 недели, при этом минимальный курс лечения составляет 12 недель.