ПРОТИВОПАРАЗИТАРНАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЗАЩИТЫ СЕЛЬСКОХОЗЯЙСТВЕННЫХ ЖИВОТНЫХ Российский патент 2018 года по МПК A61K9/52 A61K31/235 A61K31/35 A61K31/365 A61K33/10 A61P33/10 A61P33/14 

Изобретение относится к области ветеринарной фармакологии, в частности к противопаразитарным препаратам пролонгированного действия.

Паразитарные болезни широко распространены среди животных и наносят животноводству значительный экономический ущерб. Особенно опасны кишечные гельминтозы. По данным Всемирной организации здравоохранения, общее число заболеваний и смертей от кишечных гельминтозов выше, чем от бактериальных, вирусных инфекций и других паразитарных болезней, вместе взятых. У животных данные болезни часто протекают латентно, без выраженных клинических признаков, однако при этом неблагоприятно влияют на состояние их здоровья, работоспособность и продуктивность. Исследованиями установлено, что длительное паразитирование, как отдельных паразитов, так и нескольких видов одновременно, приводит к глубоким и стойким нарушениям обмена веществ, которые проявляются отставанием в росте, потерей массы тела, снижением племенных качеств, а иногда, в случае высокой интенсивности инвазии, приводит и к гибели животных. Кроме того, зараженные животные на длительное время становятся источником заражения для других. Особенно большую опасность представляют паразитарные болезни, общие для человека и животных. В ряде случаев лечение при паразитарных болезнях недостаточно эффективно и приводит к тяжелым последствиям - истощению иммунной системы и возникновению вторичного иммунодефицита, нарушениям механизмов гомеостаза, возникновениям аритмий, нарушениям психики, образованиям опухолей, в том числе злокачественных. Поэтому профилактика и лечение гельминтозов - одна из наиболее актуальных задач современной медицины и ветеринарии.

Известна противопаразитарная композиция, включающая тетрахлордифенилсульфид, полимер поливинилпирролидон и ацетон (см., например, RU 2560516 С1, 20.08.2015).

Композиция представляет собой растворимый в воде полимерный препарат, обладающий повышенной активностью при снижении концентрации активного вещества.

Однако срок действия известной композиции ограничен, что приводит к необходимости многократных обработок животных.

Также известна композиция, содержащая ивермектин, биоразлагаемый полимер и биосовместимый растворитель, образующая имплантаты in situ и обеспечивающая замедленное высвобождение антигельминтика в условиях эксперимента in vitro в течение 30 дней (см., например, J.A. Camargo, А. Sapin et al., Injectable PLA-based in situforming implants for controlled release of Ivermectin a BCS Class II drug: solvent selection based on physico-chemical characterization, Drug Development and Industrial Pharmacy, 2013; 39(1): 146-155), что не позволяет использовать данную композицию для защиты сельскохозяйственных животных в течение всего пастбищного периода.

Известна композиция, исследованная в качестве средства для лечения собак от гельминтозов, содержащая микросферы с ивермектином, которая позволяет поддерживать наличие ивермектина в плазме животных в течение 350 дней (Steven L. Clark, Angela J. Crowley, Paul G. Schmidt, Ann R. Donoghue, Claude A. Long-term delivery of ivermectin by use of poly(D,L-lactic-co-glycolic)acid microparticles in dogs, AJVR, Vol 65, No. 6, 2004).

Однако ивермектин из микросфер, входящих в состав композиции, выделяется неравномерно, его концентрация в крови животных непостоянна и в ряде случаев ниже минимальной терапевтической эффективной концентрации, равной 1 нг/мл. Это делает невозможным применение данной композиции для защиты сельскохозяйственных животных от гельминтозов.

Известна также композиция, входящая в состав антипаразитарного препарата LONGRANGE™ (производитель Merial, Франция), содержащая антигельминтик - эприномектин, сополимер молочной и гликолевой кислот (соотношение лактидных и гликолидных мономерных звеньев в сополимере составляет 75 мол. % : 25 мол. %) и растворитель - смесь N-метил-2-пирролидона и триацетина (см., например, Суслов В.В., Енгашева Е.С. и др., Пролонгированные формы антигельминтных препаратов, Российский паразитологический журнал, 2016, т. 38, вып. 4, с. 539-546).

Препарат вводят внутримышечно, и по данным производителя, после его введения обеспечивается концентрация антигельминтика в плазме крови животного в течение 150 дней на уровне не менее 1 нг/мл.

Недостатком данной композиции, которая рассматривается авторами изобретения в качестве ближайшего аналога, является неравномерное поступление эприномектина в организм животного с максимумами концентрации на 3-й, 6-й и 92 дни, значительно превышающими 1 нг/мл, что несет опасность негативного воздействия на организм сельскохозяйственных животных и не позволяет обеспечить их защиту более 150 дней.

Неравномерное поступление антигельминтика в кровь животных связано, скорее всего, со способностью полимеров, входящих в состав композиции, быстро гидролизоваться при непосредственном контакте с водными средами организма животных.

Задачей настоящего изобретения является создание противопаразитарной композиции для защиты сельскохозяйственных животных со стабильным терапевтическим воздействием в течение более длительного времени.

Поставленная задача решается тем, что противопаразитарная композиция для защиты сельскохозяйственных животных, содержащая соединение из группы авермектинов, полимер и растворитель, согласно изобретению дополнительно содержит ортосиликат полиола, выбранный из ортосиликата ксилита, или ортосиликата глицерина, или ортосиликата меглюмина, при этом композиция содержит соединение из группы авермектинов в инкапсулированном в полимерные микросферы виде и/или в свободном виде, при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

соединение из группы авермектинов 9,0 - 21,0 ортосиликат полиола 9,0 - 41,0 полимер 2,0-18,0 растворитель остальное

Поставленная задача решается также тем, что в качестве соединения из группы авермектинов композиция содержит абамектин, или дорамектин, или эмамектин, или эприномектин, или ивермектин, или селамектин.

Кроме того, поставленная задача решается и тем, что в качестве полимера композиция содержит полимолочную, или полигидроксикапроновую, или полигидроксибутановую, или полигликолевую кислоты, или сополимеры молочной и гликолевой кислот, в которых соотношение лактидных и гликолидных мономерных звеньев составляет (в мас. %) 75:25 или 25:75, а в качестве растворителя - N-метилпирролидон, или триацетин, или триэтилцитрат, или пропиленгликоль, или этилацетат, или бензиловый спирт, или диметилсульфоксид, или их смесь.

Поставленная задача решается также тем, что полимерные микросферы содержат сополимер молочной и гликолевой кислот и соединение из группы авермектинов, при этом соотношение молочной и гликолевой кислот в сополимере составляет 75:25 в мас. %, а соотношение сополимера и соединения из группы авермектинов - соответственно 1,5:1,0 мас. %.

Введенные в состав композиции ортосиликаты полиолов известны из уровня техники. Известна также способность ортосиликатов полиола гидролизоваться в водных средах с образованием гелей (см., например, Ларченко Е.Ю., Диметилсилиловые эфиры глицерина и их производные. Синтез и свойства, Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук, Екатеринбург, 2015; заявка US 20040034203 А1, 19.02.2004; патент RU 2481350 С1, 14.02.2012; Kinrade, S.D. et al., Stable five- and six-coordinated silicate anions in aqueous solution, Science, 1999, vol. 285, p. 1542-1545; Sprung M.M., Reactions of Di- and Trifunctional Methylsilanes with Diols, Triols, and Acyloxyolsl, Contribution from the general electric research laboratory, Received July 17, 1957).

Техническим результатом заявленной композиции является то, что она характеризуется более равномерным изменением концентрации антигельминтного агента в плазме крови, что способствует стабильному терапевтическому воздействию в течение длительного срока действия композиции - до 180 суток и, следовательно, сокращению количества обработок животного до 2-х раз в течение года.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами выполнения, которые, однако, не ограничивают объем притязаний заявителя.

Пример 1. Способ приготовления композиции

К раствору полимера в хлористом метилене добавляют антигельминтный агент и перемешивают на магнитной мешалке до полного растворения. Полученный органический раствор при постоянном перемешивании вводят порционно в дисперсионную среду, представляющую собой раствор поливинилового спирта и метилцеллюлозы в воде для инъекций. Затем полученную эмульсию выдерживают в воде для инъекций (соотношение вода для инъекций : хлористый метилен как 150:1) в течение 18 часов при постоянном перемешивании для получения суспензии полимерных микросфер. Процесс проводят при постепенном повышении температуры и продувке инертным газом (азот, аргон). Полимерные микросферы отделяют центрифугированием и подвергают лиофильной сушке. Получают полимерные микросферы (см. табл. 1) с содержанием антигельминтного агента 40% и средним размером частиц 10-200 мкм, которые помещают в стерильный флакон, укупоривают и маркируют. Микросферы используют для приготовления композиции непосредственно перед ее применением.

К точной навеске ортосиликата полиола добавляют органический растворитель или смесь растворителей и перемешивают на магнитной мешалке до получения однородного состава. К полученному раствору добавляют точную навеску полимера и антигельминтного агента в свободном виде и продолжают перемешивание до полного их растворения в течение 5-8 часов. Полученную смесь разливают в стерильные флаконы, укупоривают, маркируют.

При использовании полимерных микросфер, перед введением полученный раствор ортосиликата полиола вводят во флакон с полимерными микросферами, содержащими инкапсулированный антигельминтный агент. Флакон тщательно встряхивают в течение 5-10 минут до получения однородной суспензии. Полученную композицию используют для инъекционного введения сельскохозяйственным животным (см. табл. 2).

Пример 2. Терапевтическую эффективность разработанной композиции, содержащей антигельминтный агент, оценивали на основании данных копрологических исследований подопытных животных. Были исследованы все варианты композиций, указанных в таблице 2. Исследования проводили на овцах с массой тела 12-20 кг. Доза вводимого антигельминтного агента составила 2 мг на кг массы тела животного. Копрологические исследования проводили до введения композиции, а затем через 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150 и 180 дней после введения композиции.

Результаты копрологических исследований представлены в таблицах 3-5.

По мнению заявителя, введение в состав предложенной композиции ортосиликатов полиола позволяет замедлить гидролиз и деструкцию полимеров, входящих в состав композиции.

Проведенные исследования фармакокинетики препарата позволили сделать вывод о том, что заявленная композиция обеспечивает равномерное поступление антигельминтиков со скоростью, поддерживающей их минимальную терапевтически эффективную концентрацию в крови животных.

Из представленных же в таблицах данных следует, что предложенная противопаразитарная композиция для защиты сельскохозяйственных животных обладает стабильным терапевтическим воздействием в течение длительного времени - до 180 суток, что позволяет сократить количество обработок животного до двух раз в год.

Изобретение относится к области ветеринарии и представляет собой противопаразитарную композицию для защиты сельскохозяйственных животных, содержащую соединения из группы авермектинов, полимер и растворитель, отличающуюся тем, что дополнительно содержит ортосиликат полиола, выбранный из ортосиликата ксилита, или ортосиликата глицерина, или ортосиликата меглюмина, при этом композиция содержит соединения из группы авермектинов в инкапсулированном в полимерные микросферы виде и/или в свободном виде, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении, масс.%. Изобретение обеспечивает более равномерное изменение концентрации ангельминтного агента в плазме крови, что способствует стабильному терапевтическому воздействию в течение длительного срока действия композиции - до 180 суток и, следовательно, сокращению количества обработок животного до 2-х раз в течение года. 3 з.п. ф-лы, 5 табл., 2 пр.

1. Противопаразитарная композиция для защиты сельскохозяйственных животных, содержащая соединение из группы авермектинов, полимер и растворитель, отличающаяся тем, что дополнительно содержит ортосиликат полиола, выбранный из ортосиликата ксилита, или ортосиликата глицерина, или ортосиликата меглюмина, при этом композиция содержит соединение из группы авермектинов в инкапсулированном в полимерные микросферы виде и/или в свободном виде, при следующем соотношении ингредиентов, мас.%: соединение из группы авермектинов 9,0 - 21,0 ортосиликат полиола 9,0-41,0 полимер 2,0-18,0 растворитель остальное 2. Противопаразитарная композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве соединения из группы авермектинов содержит абамектин, или дорамектин, или эмамектин, или эприномектин, или ивермектин, или селамектин. 3. Противопаразитарная композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве полимера содержит полимолочную, или полигликолевую, или полигидроксикапроновую, или полигидроксибутановую кислоты или их сополимеры, в которых соотношение лактидных и гликолидных мономерных звеньев составляет в мас.% 75:25 или 25:75, а в качестве растворителя - N-метилпирролидон, или триацетин, или триэтилцитрат, или пропиленгликоль, или этилацетат, или бензиновый спирт, или диметилсульфоксид, или их смесь. 4. Противопаразитарная композиция по п.1, отличающаяся тем, что полимерные микросферы содержат сополимер молочной и гликолевой кислот и соединение из группы авермектинов, при этом соотношение молочной и гликолевой кислот в сополимере составляет 75:25 мас.%, а соотношение сополимера и соединения из группы авермектинов - соответственно 1,5:1,0 мас.%.