СПОСОБ ЭКСПРЕСС-ДИАГНОСТИКИ ОНКОЛОГИЧЕСКОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ Российский патент 2018 года по МПК A61B5/05 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для осуществления экспресс-диагностики эпителиальной злокачественной опухоли неинвазивным методом и выявления функциональных стадий развития онкологического процесса в организме человека.

На разных стадиях развития злокачественной опухоли требуются различные методы диагностики и лечения. Поэтому правильное, успешное лечение онкологических больных невозможно без предварительного определения стадии заболевания, хотя любой биологический рост, а тем более злокачественный, трудно установить в строгие рамки его развития.

Известен способ экспресс диагностики онкологического заболевания в организме человека, включающий съем индукционной магнитоэнцефалограммы, с формированием информационного кадра (в смысле - информационного блока), продолжительностью 160 секунд, узкополосный спектральный анализ полученного информационного кадра, с суммированием за 160 сек, его преобразование в матрицу множества функциональных состояний и распознавание заболевания с применения статистического и/или нейросетевого классификатора (см. Шабанов Г.А., Максимов А.Л., Рыбченко А.А. Функционально-топическая диагностика организма человека на основе анализа ритмической активности головного мозга. - Владивосток: Дальнаука, 2011. - 206 с.). В работе показана принципиальная возможность диагностики опухолей внутренних органов человека как выявление очагов нейродистрофии или децентрализации органов.

Недостаток этого решения - отсутствие надежных критериев дифференциальной диагностики здорового органа, доброкачественной и злокачественной опухоли, что не позволяет обеспечить достоверность диагностирования онкологического заболевания в организме человека.

Известны способы определения стадий развития онкологического процесса гистологическими и клиническими методами, при этом, распространенность процесса определяется после клинического обследования, включающего все необходимые исследования: рентгенологическое, эндоскопическое, цитологическое и т.д. Причем у больных, подвергающихся хирургическому лечению, стадию определяют окончательно только после оперативного вмешательства и морфологического исследования удаленной опухоли и лимфатических узлов (см. Блохин Н.Н., Петерсон Б.Б. Клиническая онкология. М. 1979 или Картер Р.П. Предраковые состояния. Пер с англ. М. 1987).

Известна единая международная классификация по системе трех букв - TNM, определяющих для каждого заболевания: размер опухоли Т (tumor); состояние регионарных лимфатических узлов N (nodulus) и отдаленное метастазирование М (metastasis). Важным недостатком таких систем классификации является отсутствие функционального компонента. Так в любой из определяемой клинически стадий TNM, онкологический процесс может быть в разных функциональных стадиях - замершей, слабо активной или очень активной. Это накладывает определенные изменения в тактике лечения. Отсутствуют критерии диагностики стадии скрытого доклинического развития рака.

Известен способ экспресс диагностики онкологического заболевания в организме человека, включающий съем индукционной магнитоэнцефалограммы, с формированием информационного кадра, продолжительностью 160 секунд, узкополосный спектральный анализ полученного информационного кадра, с суммированием за 160 сек, его преобразование в матрицу множества функциональных состояний и распознавание заболевания с применения статистического и/или нейросетевого классификатора, для чего в каждой ячейке частотной матрицы определяют амплитуду спектральной гармоники Ai и их дисперсию Di, затем рассчитывают величину каждой спектральной ячейки, как обратную их произведению, после чего определяют индекс децентрализации, как сумму величин всех ячеек спектральной матрицы, по выражению L_dc=Σ1/(Ai×Di),

где I_dc - величина индекса децентрализации в относительных единицах;

Ai - амплитуда спектральной гармоники;

Di - ее дисперсия,

при этом, индукционную магнитоэнцефалограмму снимают, не менее чем тремя информационными кадрами, с 30 секундными перерывами между ними, причем индекс децентрализации определяют для каждого полученного информационного кадра, и используют усредненные расчетные значения индекса децентрализации, для разделения пациентов на группы риска (см. Конкурс научно-технических проектов научных учреждений ДВО РАН, перспективных для создания инноваций на 2013-2014 гг. Отчет: «Разработка системы для скрининга онкологических заболеваний толстого кишечника «Онкоскрининг-МЭГИ» (руководитель д.т.н., проф. А.А. Рыбченко). 13-НТП I-09. - 6 с. или Shabanov G.A., Maksimov A.L., Rybchenko А.А., Kryzhanovsky S.P., Ishchenko V.N., Grigoryuk A.A., Krasnobaev A.E. Human Body functional and niveau diagnosis based on the analysis of rhythmic brain activity // Science, Technology and Higher Education. Materials of the VII international research and practice conference. Westwood, Canada, April 2-3, 2015. Vol. 11. - P. 119-127. При этом, при значениях индекса децентрализации в пределах от 0 до 70 пациента относят к группе практически здоровых, при значениях от 70 до 174 пациента относят к группе «риска» с возможностью развития доброкачественной опухоли и других пролиферативных заболеваний, при значениях более 174 единиц пациента относят к группе риска развития онкологического заболевания, кроме того, с каждого пациента получают последовательно не менее трех частотных матриц и используют средние расчетные значения индекса децентрализации, кроме того, при отнесении пациента к группам риска, пациента обследуют повторно в течение нескольких дней и усредняют значения индекса децентрализации.

Недостаток этого способа заключается в том, что он позволяет определить только группу риска развития онкологического заболевания но не позволяет выявить стадии активности онкологического процесса, в т.ч. стадии скрытого доклинического развития рака и активность ракового процесса.

Решаемая техническая задача - обеспечение возможности функциональной оценки стадий развития онкологического процесса.

Технический результат, получаемый при решении поставленной задачи, выражается в обеспечении возможности осуществления дифференциальной диагностики функциональных стадий развития онкологического процесса - скрытое доклиническое состояние - физиологический предрак; морфологический предрак; рак начальная стадия - «спящий» рак, слабая активация развития опухолевого процесса; рак активная стадия - повышена прогрессия развития опухолевого процесса, формирование метастазов.

При этом обеспечивается возможность неинвазивной, многократной диагностики заболевания на выявление стадий развития онкологического процесса, исключающей возможность его выявления известными неинвазивными методами. Это обеспечено тем, что снижение адаптационного потенциала нервной системы (понижение амплитудного значения и подвижности спектральных составляющих функции активности рецепторов) напрямую связано с децентрализацией участка органа и нарастающей нервной дистрофией. Финалом застойной децентрализации ткани или органа в большинстве случаев является развитие злокачественной опухоли с переходом на гликолитический тип питания. По методике прототипа рассчитывают индекс децентрализации IDC. При этом вводится функциональный тест с глюкозой и фолиевой кислотой (ГЛЮФОК), создающий кратковременную гипергликемию и условия для кратковременного повышения активности раковых клеток, усиления их метаболизма, влияния на окружающие ткани и по реакции индекса децентрализации на тест ГЛЮФОК делают вывод о функциональных стадиях развития онкологического процесса.

Для решения поставленной задачи, способ экспресс диагностики онкологического заболевания, включающий съем индукционной магнитоэнцефалограммы, с формированием информационного кадра, продолжительностью 160 секунд, узкополосный спектральный анализ полученного информационного кадра, с суммированием за 160 сек, его преобразование в частотную матрицу множества функциональных состояний и распознавание заболевания, для чего в каждой ее ячейке определяют амплитуду спектральной гармоники Ai и их дисперсию Di, затем рассчитывают величину каждой спектральной ячейки, как обратную их произведению, после чего определяют индекс децентрализации, как сумму величин всех ячеек частотной матрицы, по выражению I_dc=Σ1/(Ai×Di),

где I_dc - величина индекса децентрализации в относительных единицах;

Ai - амплитуда спектральной гармоники;

Di - ее дисперсия,

при этом, индукционную магнитоэнцефалограмму снимают, не менее чем тремя информационными кадрами, с 30 секундными перерывами между ними, причем индекс децентрализации определяют для каждого полученного информационного кадра, и используют усредненные расчетные значения индекса децентрализации, обеспечивающие возможность разделения пациентов на группы риска, отличается тем, что после определения расчетного значения индекса децентрализации выполняют глюкозовый тест и повторяют, не менее через 40 и не более чем 60 минут после названного теста, процедуру, обеспечивающую повторное определение индекса децентрализации, после этого сравнивают показатели первичного и вторичного индексов децентрализации, причем, в зависимости от результатов сравнения, пациента относят к одной из следующих стадий развития онкологического процесса либо «отсутствие риска развития онкологического заболевания», либо «физиологический предрак», либо «морфологический предрак», либо «начальная стадия рака», либо «активная стадия рака», при этом, «отсутствие риска развития онкологического заболевания» диагностируют если первичный и вторичный индексы децентрализации, характерны для здорового человека и составляют, соответственно, от 0 до 70 ед. и до 170 ед, при этом «физиологический предрак» диагностируют если первичный индекс децентрализации, характерен для здорового человека и составляет от 0 до 70 ед., а вторичный характерен для онкологического больного и составляет от 170 ед. и выше, при этом, «морфологический предрак» диагностируют если первичный индекс децентрализации, характерен для онкологического больного и составляет более 170 ед., а вторичный ниже на 0,2 и более от первичного значения, при этом, «начальную стадию рака со слабой активацией опухолевого роста» диагностируют, если первичный индекс децентрализации, характерен для онкологического больного и составляет более 170 ед., а вторичный равен или не более чем на 0,2 выше первичного значения, при этом, «активную стадию рака со значительной прогрессией опухолевого роста» диагностируют, если первичный индекс децентрализации, характерен для онкологического больного и составляет более 170 ед., а вторичный более чем на 0,2 выше первичного значения. Кроме того, функциональная проба для глюкозового теста включает смесь 75 г глюкозы и 3 мг фолиевой кислоты, растворенную в 200 мл воды и предназначена для перорального ввода, утром строго натощак. Кроме того, между первым и вторым определением индекса децентрализации пациента содержат в физиологическом покое. Кроме того, распознавание заболевания осуществляют с применением статистического и/или нейросетевого классификатора

Сопоставительный анализ признаков заявленного решения с признаками прототипа и аналогов свидетельствует о соответствии заявленного решения критерию « новизна ».

Признаки отличительной части формулы изобретения обеспечивают решение нижеперечисленных задач:

Признак «после определения расчетного значения индекса децентрализации выполняют глюкозовый тест» позволяют проявить стадийность развития онкологического процесса за счет выявления атипизма обмена веществ (метаболического) опухолевой ткани, который выражается в избыточном количестве нуклеиновых кислот, холестерина, гликогена (в опухолевой ткани гликолитические процессы преобладают над окислительными, содержится мало аэробных ферментных систем, то есть цитохромоксидазы, каталазы, при этом, гликолиз сопровождается накоплением в тканях молочной кислоты. Атипизм морфологический и метаболический тонко определяется центральной нервной системой как нарушение трофического обеспечения тканей и, как следствие, тонического контроля и системной организации специализированных рефлекторных звеньев. Именно этим определяется возможность ранней, доклинической диагностики злокачественных опухолей.

Признаки, указывающие, что после глюкозового теста повторяют «процедуру, обеспечивающую повторное определение индекса децентрализации» позволяют определить степень проявления атипизма морфологического и метаболического и на этой основе выявить стадийность развития онкологического процесса.

Признаки, указывающие, что интервал после глюкозового теста до повторного определения индекса децентрализации состовляет «не менее через 40 и не более чем 60 минут» обеспечивает надежное проявление атипизма морфологического и метаболического.

Признаки, указывающие, что «сравнивают показатели первичного и вторичного индексов децентрализации» позволяют получить количественные параметры, обеспечивающие надежно ранжировать пациентов по стадиям развития онкологического процесса.

Признаки, указывающие, что «в зависимости от результатов сравнения, пациента относят к одной из следующих стадий развития онкологического процесса, либо «отсутствие риска развития онкологического заболевания», либо «физиологический предрак», либо «морфологический предрак», либо «начальная стадия рака», либо «активная стадия рака», позволяют достоверно выявить функциональную стадию онкологического процесса, который может быть в разных - замершей, слабо активной или очень активной, что накладывает определенные ограничения в тактике лечения.

Признаки, указывающие, что «отсутствие риска развития онкологического заболевания» диагностируют если первичный и вторичный индексы децентрализации, характерны для здорового человека и составляют, соответственно, от 0 до 70 ед. и до 170 ед, при этом «физиологический предрак» диагностируют если первичный индекс децентрализации, характерен для здорового человека и составляет от 0 до 70 ед., а вторичный характерен для онкологического больного и составляет от 170 ед. и выше, при этом, «морфологический предрак» диагностируют если первичный индекс децентрализации, характерен для онкологического больного и составляет более 170 ед., а вторичный ниже на 0,2 и более от первичного значения, при этом, «начальную стадию рака со слабой активацией опухолевого роста» диагностируют, если первичный индекс децентрализации, характерен для онкологического больного и составляет более 170 ед., а вторичный равен или не более чем на 0,2 выше первичного значения, при этом, «активную стадию рака со значительной прогрессией опухолевого роста» диагностируют, если первичный индекс децентрализации, характерен для онкологического больного и составляет более 170 ед., а вторичный более чем на 0,2 выше первичного значения» конкретизируют диагностические критерии, соответствующие, диагностируемым стадиям онкологического процесса.

Признаки второго и третьего пункта формулы изобретения конкретизируют состав используемой функциональной пробы для глюкозового теста и процедуру его реализации.

Признаки четвертого пункта формулы изобретения позволяют повысить надежность и оперативность диагностики.

Изобретение иллюстрируется ФИГ. 1, где показаны функциональные стадии развития онкологического процесса в зависимости от реакции индекса децентрализации IDC на глюкозовую функциональную пробу. Теоретические предпосылки, которые легли в основу предлагаемого способа: Среди известных причин развития раковых опухолей подлежали интенсивному изучению: химические, физические, вирусные, генетические факторы.

В подавляющем большинстве случаев, для возникновения опухоли одной генетической предрасположенности недостаточно. Всегда необходим какой то толчок, который заставит онкогены проявить себя. Считается, что 90% всех форм рака у человека спровоцированы действием факторов окружающей среды - психоэмоциональное напряжение, стресс, вирусы, радиация, вещества провоцирующие рак (канцерогены, мутагены), которых существует огромное множество в окружающей нас среде. Чаще всего, именно эти факторы помогают онкогенам активизироваться или наоборот замолкнуть, (уже известно более сотни клеточных и вирусных протоонкогенов - BRCA, MYC, RAS, BCL…, более десятка генов супрессоров, генов самоуничтожения опухолевых клеток - RBI, АРС, ТР53, BRCA1, PTEN, CDKN1 и т.п.). Число обнаруженных канцерогенов ежегодно растет в геометрической прогрессии.

Внешняя среда может оказывать значительное влияние на экспрессию генов через эпигенетические механизмы. Но внешняя среда оказывает значительно большее влияние на организм через центральную нервную систему. Современные исследования по эпигенетике и нейроэндокринологии показывают что:

- нельзя представить человека только как тело, управляемое мозгом с помощью гормонов;

- неверным будет представление, что человек - это тело, включающее и выключающее гены гормонов, и так же ложно представление, будто гены управляют телом и мозгом;

- это замкнутый, децентрализованный и взаимозависимый процесс.

Мысль управляет телом, а тело управляет геномом (Sapolsky R.М. 1997. The trouble with testosterone and other essays on the biology of the human predicament. Touchstone Press, New York, pp. 147-159). Геном в свою очередь является фактически частью центральной нервной системы (ЦНС), в которой откладываются значимые для организма события.

Злокачественные опухоли являются предметом всестороннего изучения онкологов, которые рассматривают рак как болезнь организма, обусловленную нарушениями в генетическом аппарате клетки, приводящими к безудержному и бесконтрольному делению клетки с образованием опухоли, в конце концов убивающей организм. Сегодня рак рассматривается как болезнь генома. Последний является совокупностью хромосомных генов. И каждая злокачественная опухоль характеризуется определенным типом транслокации генов.

Роль нервной системы в онкогенезе незаслуженно принижена. Это объясняется тем, что в настоящий момент основные средства вкладываются в генетические исследования. И кажется, что поставленная задача борьбы с раком генетическими методами где то совсем рядом. Но открываются все новые и новые сложности, например, - два образца от одной опухоли у одной и той же пациентки оказались генетически не идентичны. Этот феномен, сейчас известен как "intratumour" или «неоднородности мутаций» раковой опухоли как в одном месте, так и удаленных органах. Это явление значительно усложняет диагностические тесты и считавшуюся ранее простой процедуру биопсии:

во-первых, поиск молекул, так называемых биомаркеров - что может точно предсказать, как у человека будет прогрессировать рак или, как он будут реагировать на лечение очень тяжело;

во-вторых, множество мутаций раковой опухоли могут стать устойчивыми к процедурам, которые мы прицельно используем;

в-третьих, после того, как болезнь распространилась на другие части тела, она особенно трудно поддается лечению (см. Gerlinger М., et al. (2014). Genomic architecture and evolution of clear cell renal cell carcinomas defined by multiregion sequencing, Nature Genetics, 46 (3) 225-233. DOI: 10.1038/ng.2891 или Dewhurst S.M., et al. (2014). Tolerance of Whole-Genome Doubling Propagates Chromosomal Instability and Accelerates Cancer Genome Evolution, Cancer Discovery, 4 (2) 175-185. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-13-0285).

Исследования роли нервной системы в развитии злокачественных новообразований имеют давнюю историю. На отношение онкологов к этой проблеме в разное время особенно четко отражались господствующие взгляды и тенденции в исследовании проблемы рака, которые определялись соответствующим времени уровнем знаний. Участие нервной системы в патогенезе раковой опухоли наиболее полно проанализировано в специальных монографиях (Кавецкий, Балицкий, Leshan, Werthington, 1846-1962 и др.). Фундаментом для этих исследований можно считать научную школу А.Д. Сперанского (Л.А. Орбели, А.В. Тонких, К.М. Быкова, Э.А. Асратян, А.В. Лебединского, А.Д. Динабург, И.И. Русецкого, Н.И. Гращенкова и др. 1935-1970), которая убедительно показала важную роль нервной системы, в частности рефлекторного механизма, дистрофического процесса в развитии экспериментальных опухолей, процессах метастазирования. Было показано, что угнетение функциональной активности центральной нервной системы при длительной невротизации, введение наркотизирующих и снотворных веществ - частичная или полная децеребрация, декортикация - способствуют метастазированию и прогрессивному росту трансплантированных и индуцированных опухолей, увеличивают количество и убыстряют «выход» спонтанных опухолей у животных высокораковых линий. И напротив, стимуляция функциональной активности центральной нервной системы различными фармакологическими веществами сопровождается существенным замедлением развития злокачественных опухолей (Механизмы противоопухолевой резистентности. Под ред. К.П. Балицкого. Киев. «Наук. Думка», 1978. - 208 с.).

В работе Крыжановского Г.Н. Дистрофический процесс // Архив патологии. 1974. 36, №5, С. 3-12, так описывает наиболее важные последствия общебиологической категории нарушения нервной трофики - нервной дистрофии:

- наиболее общим механизмом и вместе с тем стандартным выражением дистрофического процесса является нарушение обновляемости внутриклеточных структур. Это обнавляемость обозначается как внутриклеточная и клеточная физиологическая регенерация, представляет собой один из важнейших механизмов адаптации клетки и органа к меняющимся условиям среды, и в частности к повышенной нагрузке;

- одним из проявлений, патогенетическим звеном дистрофического процесса является изменение клеточных мембран. Изменения митохондрий является обязательным и ранним признаком нейродистрофии. Их можно рассматривать как инициальное патогенетическое звено дистрофического процесса, которое обусловливает энергетический дефицит клетки.

- существенным звеном дистрофического процесса являются изменения в генетическом аппарате клеток, системе ДНК-РНК-белок. В денервированных органах отмечены биохимические и структурные сдвиги в сторону эмбриональных отношений; известно, например, что одним из стандартных выражений последствий финальной дистрофии является переход ткани на более раннюю гликолитическую форму энергетического обеспечения.

В рамках подобных исследований, была разработана модель организации ритмов физиологических функций организма во времени в зависимости от анатомического строения их вегетативных нервных связей со спинным мозгом. Фактором образующим циркадианную систему, являются стационарные волны активности в ретикулярных структурах мозга. Основной идеей концепции является то, что центральная нервная система может кратковременно осуществлять функциональную децентрализацию того или иного органа в разное время, что приводит к снижению его функциональной активности и инициализации процесса физиологической регенерации. Именно здесь мы ввели термин «децентрализация» органа и связали его с нарастанием процесса клеточной пролиферативной активности. В результате интерференции волн активности разной длины децентрализация осуществляется с разной выраженностью и длительностью для конкретного органа, и напоминает апериодические во времени «толчки» активации репаративного процесса (см. Шабанов Г.А., Соломонов В.Т., Рыбченко А.А. Модель пространственно-временной организации физиологических функций организма человека // Материалы VI Пражского симпозиума соц. стран. «Имитация систем в биологии и медицине». Прага. - 1988. Сообщение 753, - С. 104. или Шабанов Г.А., Фоменко Р.В., Рыбченко А.А., Максимов А.Л. Нейрофизиологическая модель циркадианной организации физиологических функций организма человека // Сб. Физиология и медицина. Высокие технологии, теория, практика. Т. 1. - Спб.: Изд-во Политехи, ун-та, 2013. - С. 197-202.

Децентрализация и нейродистрофия органа практически синонимы, но под первым мы понимаем и кратковременные функциональные события, а под вторым чаще всего патологическое состояние органа в результате необратимого повреждения различных отделов ЦНС. Можно предполагать, что в результате воздействия внешней среды, перевозбуждения или торможения, повреждения разных отделов ЦНС (в том числе вирусного, токсического, радиационного и т.п.) появляются нарушения в нормальном течении процесса циклической децентрализации органов - нервная дистрофия, бесконтрольная клеточная пролиферация, доброкачественная опухоль, и как финал - раковая опухоль. Сегодня хорошо известно, что раковые клетки в своей всепожирающей активности, больше полагаются на древний гликолиз - бескислородное расщепление глюкозы с целью добывания АТФ, являющейся основным энергоносителем в биологических системах. Мы предполагаем, что патологически децентрализованная ткань, лишенная трофического обеспечения, ставит нормально работающие клетки перед выбором - апаптоз, некроз (гибель клеток) или выживание с переходом к древнему анаэробному типу питания. При этом, к сожалению, этот клеточный пул теряет свою тканевую специфичность (в сторону эмбриональных отношений) и приобретает свойство бесконтрольного клеточного деления (прежде всего нет сдерживающих механизмов ЦНС). Следует заметить, что опухоль, как и воспаление, появились у многоклеточных организмов как защитная реакция организма на агрессивное влияние внешней среды. Не будь опухоли, организм погиб бы от некроза значительно быстрее. А так, сохраняется шанс воспроизвести потомство.

Аналогичный подход «Рак как древняя программа выживания» развивают P.C.W. Davies and С.Н. Lineweaver. Cancer tumors as Metazoa 1.0: tapping genes of ancient ancestors / Physical Biology. Vol. 8, №1, 2011.

Таким образом, проблема ранней диагностики опухоли сводится к прогнозированию или поиску участков застойной денервации или децентрализации органа. Именно, неумение проводить диагностику состояния трофической функции нервной системы, привело к тупику в этом направлении научных исследований при фактически полной и достаточно хорошо обоснованной теории нервной трофики и нейродистрофии. Одиночная клетка достаточно хорошо защищена от мутаций внутренними эволюционно отработанными механизмами генома. У одноклеточных организмов не бывает рака. Раковая опухоль - достояние многоклеточных организмов, - результат нарушения системных механизмов интеграции, трофической функции нервной системы, межклеточного и внутриклеточного гомеостаза и клеточного деления, которые в первую очередь осуществляет нервная система под контролем генома.

Нами, начиная с 1991 года, разрабатывался метод функционально-топической диагностики организма человека на основе анализа ритмической активности головного мозга. Основная идея метода заключалась в том, что любое раздражение периферических рецепторов регистрируется в специализированных участках коры как вызванные потенциалы (ВП), и ретикулярных структурах мозга, как вызванные осцилляции (ВО). Было доказано, что ВО по своему спектральному составу специфичны для различных групп рецепторов, и что, осуществляя узкополосный спектральный анализ диффузной биоэлектрической активности мозга, можно определять точную принадлежность висцеральных рецепторов к органу и виду тканей и их функциональную активность. Фактически такой подход является продолжением научного наследия школы Ю.Г. Кратина (см. например, Кратин Ю.Г. Принцип фильтрации и резонансной настройки циклических нервных контуров в теории ВИД // Успехи физиол. наук. 1986. Т. 17, №2. С. 31-55).

Для реализации технологии функционально-топической диагностики внутренних органов были разработаны последовательно программно-аппаратные комплексы:

Дермограф компьютерный для топической диагностики очагов патологии внутренних органов «ДгКТД-01» и Регистратор спектра магнитоэлектрической активности головного мозга индукционный «РС МЭГИ-01» (см. Лебедев Ю.А., Шабанов Г.А., Рыбченко А.А. Дермограф компьютерный для топической диагностики очагов патологии внутренних органов // ж. Медицинская техника. - М.. - Медицина. - 2007. №5, с. 37-39 и RU №72395, 2008 г.. и др.

Рассмотрение влияния центральной нервной системы на органы и такни организма через призму многочастотной матрицы множества функциональных состояний "multiple arousal", позволило нам подойти к проблеме их нейротрофического обеспечения не с описательных качественных позиций, а с позиций точных измерений трофического потенциала нервной системы. Оказалось возможным по функциональному состоянию различных групп висцеральных рецепторов определять:

- локализацию очага патологического усиленного возбуждения в координатах метамерной (сегментарной) организации периферической нервной системы (ось X) и модальности периферических рецепторов (ось Y);

- стадию развития воспалительного процесса - альтерация (мышечный спазм, ишемическая гипоксия органа), активное воспаление (гиперемия, воспаление, венозный стаз, отек), регенерация органа (физиологическая репаративная клеточная активность);

- оценить в относительных единицах активность отдельной функции органа.

Было установлено, что снижение адаптационного потенциала нервной системы (понижение амплитудного значения и подвижности спектральных составляющих функции активности рецепторов) напрямую связано с децентрализацией участка органа и нарастающей нервной дистрофией. Если децентрализация наблюдается длительное время, то в органе фиксировалось нарастание неконтролируемой клеточной пролиферации, степень которой напрямую связана с выраженностью децентрализации и с количеством вовлеченных в этот процесс рефлекторных звеньев (клеточная гиперплазия, метаплазия, дисплазия). Финалом застойной децентрализации ткани или органа в большинстве случаев являлось развитие доброкачественной или злокачественной опухоли (см. Хамошин А.В. Диагностика воспалительных и опухолевых заболеваний толстой кишки с использованием метода компьютерной дермографии: автореферат дис. на соиск. канд. мед. наук. - ВГМУ. Владивосток. 1998; Юдин С.В. Ранняя диагностика хирургических пролиферативных заболеваний с помощью современных компьютерных технологий: дис. канд. мед. наук. ВГМУ. Владивосток. 1999; Рольщиков А.И. Клинико-функциональная оценка метода компьютерной дермографии в диагностике, хирургическом лечении ранних и бессимптомных форм рака желудка: автореферат дис на соиск. канд. мед. наук. ВГМУ. Владивосток. 2002; Шабанов Г.А., Максимов А.Л., Рыбченко А.А. Функционально-топическая диагностика организма человека на основе анализа ритмической активности головного мозга. - Владивосток: Дальнаука, 2011. - 206 с.).

Проведение исследований на аппарате спектрального анализа ритмической активности головного мозга «РС МЭГИ-01» показало, что каждая спектральная ячейка матрицы "multiple arousal", при приближении ее к нулевым амплитудным значениям, полном снижении подвижности (дисперсии параметра амплитуды), оказывает тоническое влияние на периферические органы, равносильно денервации или децентрализации. Были разработаны амплитудные критерии для нормальной ткани, частичной и полной децентрализации. Для удобства расчетов был разработан индекс децентрализации «IDC», который изменялся от 0-70 в норме, и до 1500-2000 ед. при полной децентрализации.

Этот показатель «IDC» представляет собой сумму величин спектральных гармоник (i) матрицы множества функциональных состояний "multiple arousal", которые обратно пропорциональны амплитуде спектральных гармоник Ai и их дисперсии (подвижности) Di.

Были подобраны три группы пациентов примерно одного возрастного диапазона от 40 до 70 лет:

Группа 1 - контрольная группа, куда вошли практически здоровые и больные с различными стадиями воспалительного процесса - альтерация, воспаление, регенерация. Количество 300 человек.

Группа 2 - группа риска с доброкачественными опухолями и другими заболеваниями репаративной системы - гипертрофия простаты, миома матки, полипоз кишечника, неспецифический язвенный колит, синдром раздраженной толстой кишки, эндометриоз, болезнь Крона и подобные. Количество 180 человек.

Группа 3 - гистологически подтвержденная раковая опухоль кишечника, желудка, легких, головного мозга, печени, поджелудочной железы, предстательной железы, грудной железы и матки, надпочечников и почек. Количество 150 человек (см. фиг. 1).

Для практически здоровых людей и больных различными заболеваниями воспалительного характера (Группа 1) индекс децентрализации изменялся в доверительном интервале от 0 до 70 ед. Среднее значение 33 ед. /Для пациентов с доброкачественной опухолью и другими заболеваниями, связанными с нарушением клеточной репарации (клеточная гипер- и мета-плазия), индекс децентрализации изменялся от 88 до 174 ед. Среднее значение 131 ед. /Для пациентов с гистологически подтвержденной злокачественной опухолью значение индекса децентрализации находилось в доверительном интервале от 170 до 356 ед. (среднее значение 344), при этом у отдельных больных индекс доходил до 2000 ед.

Относительно дифференциальной диагностики раковой опухоли получена специфичность методики Se=0,85; чувствительность Sp=0,95.

Группа 3 с гистологически подтвержденной раковой опухолью достоверно отличается от Групп 1 и 2. У отдельных пациентов индекс децентрализации IDC доходил до значений 1000-2000 ед., что было связано со степенью распространенности раковой опухоли.

В этом исследовании было объективно и достоверно показано, что в 80-90% по крайней мере эпителиальных опухолей причиной (инициализацией) является децентрализация ткани со стороны центральной нервной системы. Множественные очаги разрушения митохондрий и энергетического голодания клеток могут одновременно локализоваться в одном органе, в соседних и даже удаленных органах. В наиболее выраженных очагах вынужденно запускаются генетические или эпигенетические механизмы мутации генетического аппарата клетки с целью перехода на анаэробный тип питания. Такой подход достаточно корректно объясняет следующие «трудные» моменты для генетической «моноклональной» теории или теории «ракового поля»:

- опухоль формируется «толчками» от 3 до 5, чередуя спящее состояние и кратковременную активность, прежде чем переходит в стадию непрерывной активности и метастазирования;

- опухоль может формироваться одновременно в нескольких участках органа или в различных органах даже на ранних стадиях;

- явление "intratumour" или «неоднородности мутаций» раковой опухоли как в одном органе, так и удаленных органах.

Таким образом, выраженность индекса децентрализации надежно показывает степень денервации участка ткани или органа, что способствует течению событий в следующем порядке: в результате взаимодействия с внешней средой появление очага (очагов) децентрализации в ЦНС, нарушение трофического обеспечения периферических органов, кислородное голодание клеточного поля, закисление межклеточной среды и повреждение клеток, мутация генома под воздействием генетических и эпигенетических механизмов.

Нормальные клетки в культуре растут упорядоченно, плотно связанными монослоями. Деление клеток прекращается при наличии контакта с другими клетками (контактное ингибирование). Напротив, опухолевые клетки растут дезорганизовано, многослойно в виде пластов, которые наслаиваются друг на друга. Потеря контактного ингибирования - важная характеристика неопластических клеток. Предполагается, что она вместе с недостатком прочности связей между отдельными клетками опухоли может частично объяснять способность злокачественных неопластических клеток метастазировать.

Клеточный атипизм наиболее выражен в незрелых, злокачественных опухолях.

Признаки тканевого и клеточного атипизма очень важны, так как они лежат в основе морфологической диагностики опухолей, установления их степени зрелости, или злокачественности.

Атипизм обмена веществ (метаболический) опухолевой ткани выражается в избыточном количестве нуклеиновых кислот, холестерина, гликогена. В опухолевой ткани гликолитические процессы преобладают над окислительными, содержится мало аэробных ферментных систем, то есть цитохромоксидазы, каталазы. Гликолиз сопровождается накоплением в тканях молочной кислоты. Это своеобразие обмена опухоли усиливает ее сходство с эмбриональной тканью, в которой также преобладают явления анаэробного гликолиза.

Атипизм морфологический и метаболический тонко определяется центральной нервной системой как нарушение трофического обеспечения тканей и, как следствие, тонического контроля и системной организации специализированных рефлекторных звеньев. Именно этим определяется возможность ранней, доклинической диагностики злокачественных опухолей.

Способ осуществляется следующим образом

Для получения надежных результатов диагностики с указанной специфичностью и чувствительностью необходимо для каждого пациента снять не менее трех последовательных кадров информации и усреднить их. А при получении среднего индекса децентрализации выше 70 единиц, необходимо пациента снять не менее двух раз с интервалом несколько дней и усреднить результаты. Это вызвано тем, что практически здоровые люди в определенные дни могут дать значения индекса IDC больше 70 ед. и ошибочно будут отнесены в группу «риска» с возможностью развития доброкачественной опухоли и других пролиферативных заболеваний» или «онкологических больных». При повторном обследовании такого пациента в другой день, обычно индекс IDC принимает у пациента группы «1» свои нормальные значения.

Способ экспресс диагностики злокачественных опухолей осуществляется следующим образом: пациент удобно усаживается в кресло с закрытыми глазами, и ему накладывается на голову «шапочка» с индукционными датчиками на левое и правое полушарие, две минуты дается на успокоение усилителей, затем включается запись магнитоэнцефалограммы. Информационный кадр записывается автоматически 160 сек. Пациенту записывают последовательно три кадра с перерывами по 30 сек. Каждый информационный кадр подлежит последующему спектральному анализу на цифровых узкополосных фильтрах с суммированием результатов за 160 сек. Полоса анализируемых частот от 0.1 до 27 Гц, число выделенных спектральных составляющих с центральными частотами Fi - 840. Ширина полосы пропускания каждого полосового фильтра составляла 0,03*Fi. Все полученные 840 спектральных составляющих сворачивались в матрицу множества функциональных состояний "multiple arousal" размером 24*35 ячеек. Из трех кадров информации и значений всех ячеек матрицы рассчитывается индекс децентрализации IDC. IDC представляет собой сумму величин спектральных ячеек (i) матрицы множества функциональных состояний "multiple arousal", которые обратно пропорциональны амплитуде спектральных гармоник Ai и их дисперсии (подвижности) Di. При этом используют математическое выражение:

I_dc=Σ1/(Ai×Di),

Где I_dc - величина индекса децентрализации в относительных единицах

Ai - амплитуда спектральной гармоники в отн. ед.

Di - ее дисперсия.

При значении индекса в коридоре от 0 до 70 пациента относят к группе практически здоровых, при значениях от 70 до 170 - к группе «риска» с возможностью развития доброкачественной опухоли и других пролиферативных заболеваний, при значениях более 170 единиц - к группе онкологических больных. При обнаружении у пациента группы риска или онкологии необходимо провести исследование повторно в течение нескольких дней и результаты индекса IDC усреднить. Общее время обследования пациента составляет 12 минут.

Для выявления функциональных стадий развития онкологического заболевания была разработана функциональная проба, которая позволяет оценить реакцию центральной нервной системы - индекса децентрализации на создание кратковременной гипергликемии, и тем самым, стимуляцию активности раковых клеток. Функциональная проба на основе широко известного глюкозового теста, была нами модифицирована добавлением фолиевой кислоты (обеспечивает стимуляцию питания и деления раковых клеток), при этом она включает смесь 75 г глюкозы и 3 мг фолиевой кислоты, растворенную в 200 мл воды и предназначена для перорального ввода.

Глюкозовый тест проводят утром строго натощак. После чего (не менее через 40 и не более чем 60 минут) проводят повторную процедуру определения индекса децентрализации IDC, соблюдая те же самые режимные параметры. В промежутке между первым и вторым определением индекса децентрализации, пациента содержат в состоянии физиологического покоя. Далее сравнивают показатели первичного (полученного на первом этапе) и вторичного индексов децентрализации, причем, в зависимости от результатов сравнения, пациента относят к одной из следующих стадий развития онкологического процесса либо «отсутствие риска развития онкологического заболевания», либо «физиологический предрак», либо «морфологический предрак», либо «начальная стадия рака», либо «активная стадия рака», При этом, «отсутствие риска развития онкологического заболевания» диагностируют если первичный и вторичный индексы децентрализации, характерны для здорового человека и составляют, соответственно, от 0 до 70 ед. и до 170 ед., при этом «физиологический предрак» диагностируют если первичный индекс децентрализации, характерен для здорового человека и составляет от 0 до 70 ед., а вторичный характерен для онкологического больного и составляет от 170 ед. и выше, при этом, «морфологический предрак» диагностируют если первичный индекс децентрализации, характерен для онкологического больного и составляет более 170 ед., а вторичный ниже на 0,2 и более от первичного значения, при этом, «начальную стадию рака со слабой активацией опухолевого роста» диагностируют, если первичный индекс децентрализации, характерен для онкологического больного и составляет более 170 ед., а вторичный равен или не более чем на 0,2 выше первичного значения, при этом, «активную стадию рака со значительной прогрессией опухолевого роста» диагностируют, если первичный индекс децентрализации, характерен для онкологического больного и составляет более 170 ед., а вторичный более чем на 0,2 выше первичного значения.

Таким образом, весь массив пациентов, попавших в группу риска развития рака - 368 человек от 40 до 70 лет удалось разбить на 4 группы в рамках исследования функциональных стадий рака:

- физиологический предрак, который клинически никак себя не проявляет (возраст более 45 лет, генетическая предрасположенность, наследственность, предрасполагающие факторы - курение, производственные вредности, запоры, гиподинамия, стрессы и т.п.) - 50 человек;

- морфологический предрак, включает в себя все предыдущие признаки физиологического предрака с добавлением клинической и гистологической симптоматики - наличия полипов, кист, гипертрофии тканей, родинок, хронических воспалительных процессов, кровь в стуле, слизь и т.п., гистологических проявлений - признаки дисплазии с нарушением роста клеток (изменения ядер, изменения цитоплазмы, увеличение скорости деления, нарушенное созревание) - 95 пациентов;

- рак в начальной стадии или спящий рак (определяется гистологически как рак в начальных стадиях от «in sito» до рака размером в 10⁹ клеток, часто не имеющий подтверждения онкомаркерами, УЗИ, MPT, КТ, ПЭТ и симптоматически выглядит например как кровь в стуле, хроническая непроходимость кишечника, повышенная утомляемость, раздражительность и т.п. - 83 пациента;

- рак в активной стадии - характерные симптомы раковой опухоли, повышение показателей онкомаркеров, достоверные изменения на УЗИ, MPT, КТ, ПЭТ характерные для прогресса раковой опухоли, гистологическое подтверждение, развитие метастазов, быстрая потеря веса - 140 пациентов;

Способ экспресс диагностики онкологического заболевания может быть использован в составе систем массовых профилактических осмотров, скрининга раковых опухолевых заболеваний, контроля качества проведения лечебных мероприятий, мониторинга индивидуального здоровья раковых до- и послеоперационных больных, последующей разработки принципиально новых способов лечения рака.

При скрининге на первой стадии измеряется индекс децентрализации и пациент относится к одной из трех групп риска: нет риска развития рака, риск развития пролиферативых доброкачественных заболеваний, риск развития рака.

Для пациентов попавших в группу риска развития рака назначается прохождение второго этапа - исследование функциональных стадий рака с применением глюкозового теста. На этой стадии пациентов подразделяют на четыре группы: физиологический предрак, морфологический предрак, начальная стадия рака, активный рак. Две первых группы берут на длительный мониторинг.

Введение измерения индекса децентрализации IDC и функциональных стадий развития онкологического процесса в медицинскую практику позволит принципиально по новому подойти к профилактике онкологических заболеваний - ранней диагностике и устранения областей децентрализации целенаправленным воздействием на центральную нервную систему. Если область или области децентрализации не устранены, в них рано или поздно разовьются клетки с различными патологическими мутациями, какими бы способами с ними не боролись (радикальная операция, химиотерапия, облучение, генетические).

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для экспресс-определения стадий развития онкологического процесса. Осуществляют съем индукционной магнитоэнцефалограммы, продолжительностью 160 секунд, узкополосный спектральный анализ полученных данных и их преобразование в частотную матрицу множества функциональных состояний и распознавание заболевания. В каждой ячейке матрицы определяют амплитуду спектральной гармоники Ai и их дисперсию Di, рассчитывают величину каждой спектральной ячейки как обратную их произведению и определяют индекс децентрализации по выражению I_dc=∑1/(Ai×Di), где I_dc - величина индекса децентрализации в относительных единицах; Ai - амплитуда спектральной гармоники; Di - ее дисперсия. Индукционную магнитоэнцефалограмму снимают не менее трех раз, с 30-секундными перерывами. Каждый раз определяют индекс децентрализации. Для распознавания заболевания используют усредненные расчетные значения индекса децентрализации. После первого определения значения индекса децентрализации выполняют глюкозофолиевый тест и повторяют, не менее через 40 и не более чем 60 минут после теста, повторное определение значения индекса децентрализации. Сравнивают показатели первичного и вторичного индексов децентрализации. В зависимости от результатов сравнения пациента относят к одной из следующих стадий развития онкологического процесса: «отсутствие риска развития онкологического заболевания»; «физиологический предрак», представляющий собой состояние, характеризующееся отсутствием клинических проявлений рака при наличии факторов риска рака; «морфологический предрак»; «начальная стадия рака со слабой активацией опухолевого роста»; «активная стадия рака со значительной прогрессией опухолевого роста». «Отсутствие риска развития онкологического заболевания» диагностируют, если первичный и вторичный индексы децентрализации составляют соответственно от 0 до 70 ед. и до 170 ед. «Физиологический предрак» диагностируют, если первичный индекс децентрализации составляет от 0 до 70 ед., а вторичный составляет от 170 ед. и выше. «Морфологический предрак» диагностируют, если первичный индекс децентрализации составляет более 170 ед., а вторичный ниже на 0,2 и более от первичного значения. «Начальную стадию рака со слабой активацией опухолевого роста» диагностируют, если первичный индекс децентрализации составляет более 170 ед., а вторичный равен или не более чем на 0,2 выше первичного значения. «Активную стадию рака со значительной прогрессией опухолевого роста» диагностируют, если первичный индекс децентрализации составляет более 170 ед., а вторичный более чем на 0,2 выше первичного значения. Способ обеспечивает возможность объективной диагностики стадий развития онкологического процесса за счет сравнения показателей индекса децентрализации в динамике., 3 з.п. ф-лы, 1 ил.

1. Способ экспресс-определения стадий развития онкологического процесса, включающий съем индукционной магнитоэнцефалограммы, продолжительностью 160 секунд, узкополосный спектральный анализ полученных данных и их преобразование в частотную матрицу множества функциональных состояний и распознавание заболевания, для чего в каждой ее ячейке определяют амплитуду спектральной гармоники Ai и их дисперсию Di, рассчитывают величину каждой спектральной ячейки как обратную их произведению и определяют индекс децентрализации как сумму величин всех ячеек частотной матрицы по выражению I_dc=∑1/(Ai×Di),

где I_dc - величина индекса децентрализации в относительных единицах;

Ai - амплитуда спектральной гармоники;

Di - ее дисперсия,

при этом индукционную магнитоэнцефалограмму снимают не менее трех раз, с 30-секундными перерывами, каждый раз определяя индекс децентрализации, для распознавания заболевания используют усредненные расчетные значения индекса децентрализации, отличающийся тем, что после первого определения значения индекса децентрализации выполняют глюкозофолиевый тест и повторяют, не менее через 40 и не более чем 60 минут после теста, повторное определение значения индекса децентрализации, сравнивают показатели первичного и вторичного индексов децентрализации, в зависимости от результатов сравнения пациента относят к одной из следующих стадий развития онкологического процесса: «отсутствие риска развития онкологического заболевания», «физиологический предрак», представляющий собой состояние, характеризующееся отсутствием клинических проявлений рака при наличии факторов риска рака, «морфологический предрак», «начальная стадия рака со слабой активацией опухолевого роста», «активная стадия рака со значительной прогрессией опухолевого роста», при этом «отсутствие риска развития онкологического заболевания» диагностируют, если первичный и вторичный индексы децентрализации составляют соответственно от 0 до 70 ед. и до 170 ед; «физиологический предрак» диагностируют, если первичный индекс децентрализации составляет от 0 до 70 ед., а вторичный составляет от 170 ед. и выше; «морфологический предрак» диагностируют, если первичный индекс децентрализации составляет более 170 ед., а вторичный ниже на 0,2 и более от первичного значения; «начальную стадию рака со слабой активацией опухолевого роста» диагностируют, если первичный индекс децентрализации составляет более 170 ед., а вторичный равен или не более чем на 0,2 выше первичного значения; «активную стадию рака со значительной прогрессией опухолевого роста» диагностируют, если первичный индекс децентрализации составляет более 170 ед., а вторичный более чем на 0,2 выше первичного значения.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что функциональная проба для глюкозофолиевого теста включает смесь 75 г глюкозы и 3 мг фолиевой кислоты, растворенную в 200 мл воды, и предназначена для перорального ввода, утром строго натощак.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что между первым и вторым определением индекса децентрализации пациента содержат в физиологическом покое.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что распознавание заболевания осуществляют с применением нейросетевого классификатора.