Область техники
Настоящее изобретение относится к пероральному комбинированному препарату для эффективного лечения диабета 2 типа. Более конкретно, настоящее изобретение относится к пероральному комбинированному препарату для лечения диабета 2 типа, который включает гемиглиптин или его фармацевтически приемлемую соль и дапаглифлозин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активных ингредиентов; лактозу и/или микрокристаллическую целлюлозу в качестве разбавителя; разрыхлитель; и скользящее вещество, и способу его получения.
Уровень техники
В 2011 году по оценкам International Diabetes Federation (IDF) в мире насчитывалось 366 миллионов человек с диабетом. Сообщалось, что 80% из них были сосредоточены в развивающихся странах, а около 36% из них относились к Западно-Тихоокеанскому региону, включая Корею. Однако ожидалось, что фактическое число больных диабетом превысит 549 миллионов во всем мире, учитывая около 183 миллионов пациентов, которые в настоящее время страдают диабетом, но у которых диабет не диагностирован, и сообщалось, что только в 2011 году от диабета умерло 4,6 миллиона человек.
Диабет представляет собой метаболическое заболевание, при котором уровень сахара в крови повышается из-за нарушения секреции инсулина, нарушения действия инсулина или обоих этих факторов. Диабет 1 типа, являющийся результатом разрушения бета-клеток поджелудочной железы (β-клеток), представляет собой серьезное заболевание, которое при отсутствии лечения может привести к кетозу и требует лечения инсулином для контроля уровня сахара в крови. Диабет 1 типа обычно развивается в детстве, но иногда может развиться и у взрослых, которые не страдают ожирением и испытывают первые симптомы высокого уровня сахара в крови в пожилом возрасте. Диабет 2 типа, число случаев которого в настоящее время растет и на долю которого приходится от 90% до 95% всех случаев сахарного диабета, является сложным заболеванием, механизм которого четко не выяснен, и обычно развивается у взрослых, но может развиться в период полового созревания. Диабет 2 типа не имеет выраженных симптомов, развивается в различных формах, которые комплексно включают дисфункцию бета-клеток, периферическую инсулинорезистентность, нарушения метаболизма глюкозы в печени и тому подобное. В случае диабета 2 типа с течением времени контролировать уровень сахара в крови становится сложнее, и для надлежащего контроля уровня сахара в крови требуется вводить новое средство, снижающее уровень сахара в крови, в среднем каждые 3-4 года. Кроме того, несмотря на комбинированную терапию и инсулинотерапию, трудно должным образом контролировать уровень сахара в крови.
Пероральные лекарственные средства, обычно используемые для лечения диабета, можно разделить на четыре класса агентов секреции инсулина, таких как сульфонилмочевины и меглитиниды, бигуаниды, тиазолидиндионы и ингибиторы α-глюкозидазы. Сульфонилмочевины и бигуаниды долгое время использовались в качестве лекарств для лечения диабета 2 типа. Однако производные сульфонилмочевины способствуют секреции инсулина бета-клетками, но функция бета-клеток постепенно ухудшается, и в конечном итоге требуются другие лекарственные средства или лечение инсулином. Типичным лекарственным средством, относящимся к бигуанидам, является метформин, который является безопасным лекарственным средством с небольшим количеством побочных эффектов гипогликемии и широко используется в качестве первого лекарственного средства, назначаемого для лечения сахарного диабета 2 типа. Поскольку сахарный диабет 2 типа является прогрессирующим заболеванием, уровень сахара в крови не может в достаточной степени контролироваться во время длительного лечения, и в течение нескольких лет после постановки диагноза требуется комбинированная терапия.
В отношении комбинированной терапии для лечения диабета, в публикации корейской патентной заявки No. 10-2019-0130432 описана фармацевтическая композиция, включающая ингибитор SGLT-2 и ингибитор DPP-IV, включая дапаглифлозин и линаглиптин в качестве активных ингредиентов.
Описание изобретения
Техническая задача
Технической задачей настоящего изобретения является создание комбинированного препарата, который может эффективно лечить диабет 2 типа за счет повышения биодоступности и стабильности активных ингредиентов, а также облегчения побочных эффектов используемых отдельных средств за счет синергической комбинации лекарственных средств, имеющих различные механизмы действия при лечении сахарного диабета 2 типа.
Другой технической задачей настоящего изобретения является создание способа, позволяющего получать комбинированный препарат с высокой производительностью при одновременном повышении стабильности активных ингредиентов.
Решение задачи
Для решения вышеуказанных задач настоящее изобретение предоставляет пероральный комбинированный препарат для лечения диабета 2 типа, который включает гемиглиптин или его фармацевтически приемлемую соль и дапаглифлозин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активных ингредиентов; лактозу и/или микрокристаллическую целлюлозу в качестве разбавителя; разрыхлитель; и скользящее вещество.
Настоящее изобретение также предоставляет способ получения перорального комбинированного препарата для лечения диабета 2 типа, который включает i) просеивание гемиглиптина или его фармацевтически приемлемой соли и дапаглифлозина или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активных ингредиентов, лактозы и/или микрокристаллической целлюлозы в качестве разбавителя, и разрыхлителя; и смешивание; и ii) добавление скользящего вещества к смеси, полученной на стадии (i), перемешивание и таблетирование полученной смеси.
Далее настоящее изобретение описано подробно.
В соответствии с аспектом настоящего изобретения предлагается пероральный комбинированный препарат для лечения диабета 2 типа, который содержит гемиглиптин или его фармацевтически приемлемую соль и дапаглифлозин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активных ингредиентов; лактозу и/или микрокристаллическую целлюлозу в качестве разбавителя; разрыхлитель; и скользящее вещество.
Гемиглиптин является относительно недавно разработанным сильнодействующим и селективным ингибитором дипептидилпептидазы IV (DPP-IV), и ингибиторы DPP-IV представляют собой лекарственные средства, предназначенные для ингибирования деградации глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) DPP-IV. GLP-1 представляет собой инкретин, который способствует секреции инсулина бета-клетками, увеличивает утилизацию глюкозы в периферических тканях, ингибирует секрецию глюкагона в альфа-клетках и снижает продукцию глюкозы в печени.
Гемиглиптин можно использовать в виде фармацевтически приемлемых солей в различных формах. В настоящем изобретении фармацевтически приемлемая соль гемиглиптина включает, например, гидрохлорид, гидробромид, фосфат, сульфат, ацетат, трифторацетат, цитрат, формиат, малеат, оксалат, сукцинат, бензоат, тартрат, фумарат, манделат, аскорбат, малат и метансульфонат и, предпочтительно, может быть использован тартрат 1,5-гидрат.
Дапаглифлозин представляет собой ингибитор натрий-глюкозного котранспортера-2 (SGLT-2) и может ингибировать процесс реабсорбции глюкозы путем ингибирования SGLT-2 в почечных канальцах, выводить глюкозу с мочой и таким образом подавлять повышение уровня сахара в крови. В одном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением дапаглифлозин может быть аморфным и в форме частиц.
В одном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением лактоза в качестве разбавителя может представлять собой безводную лактозу или гидрат лактозы.
В одном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением разрыхлитель может представлять собой кроскармеллозу натрия или кросповидон (поперечно-сшитый поливинил-N-пирролидон). В одном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением скользящее вещество может представлять собой стеарилфумарат натрия.
В одном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением пероральный комбинированный препарат для лечения диабета 2 типа может включать 20-60% мас гемиглиптина или его фармацевтически приемлемой соли и дапаглифлозина или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активных ингредиентов, 20-70% мас лактозы и/или микрокристаллической целлюлозы в качестве разбавителя, 0,5-15% мас разрыхлителя и 0,2-15% мас скользящего вещества. В одном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением пероральный комбинированный препарат для лечения диабета 2 типа может включать 30-50% мас гемиглиптина или его фармацевтически приемлемой соли и дапаглифлозина или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активных ингредиентов, 30-65% мас лактозы и/или микрокристаллической целлюлозы в качестве разбавителя, 1-10% мас разрыхлителя и 0,5-10% мас скользящего вещества.
В одном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением, пероральный комбинированный препарат для лечения диабета 2 типа может включать гемиглиптин или его фармацевтически приемлемую соль и дапаглифлозин или его фармацевтически приемлемую соль в массовом соотношении 2-10:1 в пересчете на свободные формы. В одном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением пероральный комбинированный препарат для лечения диабета 2 типа может включать гемиглиптин или его фармацевтически приемлемую соль и дапаглифлозин или его фармацевтически приемлемую соль в массовом соотношении 3-7:1 в пересчете на свободные формы. В одном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением пероральный комбинированный препарат для лечения диабета 2 типа может включать гемиглиптин или его фармацевтически приемлемую соль и дапаглифлозин или его фармацевтически приемлемую соль в массовом соотношении 5:1 в пересчете на свободные формы. Например, пероральный комбинированный препарат для лечения диабета 2 типа по настоящему изобретению может включать 50 мг гемиглиптина и 10 мг дапаглифлозина.
В одном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением пероральный комбинированный препарат для лечения диабета 2 типа может дополнительно включать покрывающий агент. В одном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением используемый покрывающий агент может включать покрывающий агент, обычно используемый в данной области техники, например, поливинилпирролидон, коповидон, серию Opadry и серию Eudragit, но не ограничивается ими. В одном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением покрывающий агент может представлять собой Opadry.
В одном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением пероральный комбинированный препарат для лечения диабета 2 типа может быть в форме гранул, капсул или таблеток.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложен способ получения перорального комбинированного препарата для лечения диабета 2 типа, который включает i) просеивание гемиглиптина или его фармацевтически приемлемой соли и дапаглифлозина или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активных ингредиентов, лактозы и/или микрокристаллической целлюлозы в качестве разбавителя, и разрыхлителя; и смешивание; и ii) добавление скользящего вещества к смеси, полученной на стадии (i), перемешивание и таблетирование полученной смеси.
В одном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением лактоза может представлять собой безводную лактозу или гидрат лактозы. В одном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением разрыхлитель может представлять собой кроскармеллозу натрия или кросповидон. В одном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением скользящее вещество может представлять собой стеарилфумарат натрия.
Как правило, в случае препарата, содержащего небольшое количество активного ингредиента, такого как дапаглифлозин, препарат получают путем влажного гранулирования или сухого гранулирования для поддержания высокой однородности содержания, но этот процесс гранулирования может увеличить стоимость производства за счет увеличения время производства и может снизить стабильность активного ингредиента. В способе получения согласно настоящему изобретению может быть достигнута высокая производительность (низкие производственные затраты и высокий выход), а также может быть повышена стабильность активного ингредиента за счет использования прямого прессования.
ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно настоящему изобретению, путем предоставления комбинированного препарата, включающего гемиглиптин или его фармацевтически приемлемую соль и дапаглифлозин или его фармацевтически приемлемую соль, синергическая комбинация лекарственных средств с различными механизмами действия может облегчить побочные эффекты одного средства и эффективно лечить сахарный диабет 2 типа за счет высокой биодоступности благодаря высокой скорости растворения активных ингредиентов, а также высокой стабильности активных ингредиентов.
Кроме того, способ получения согласно настоящему изобретению может обеспечить комбинированный препарат, имеющий повышенную стабильность активных ингредиентов с высокой производительностью за счет использования прямого прессования.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
Фиг. 1 представляет собой график, иллюстрирующий результаты измерения скорости растворения гемиглиптина в таблетке примера 16 (таблетка Земигло: таблетка гемиглиптина 50 мг); и
Фиг. 2 представляет собой график, иллюстрирующий результаты измерения скорости растворения дапаглифлозина в таблетке примера 16 (таблетка Форсига: таблетка дапаглифлозина 10 мг.
ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на примеры. Однако следующие примеры являются просто иллюстративными для облегчения понимания настоящего изобретения, и объем настоящего изобретения ими не ограничивается.
Примеры 1-4 и сравнительные примеры 1 и 2: Получение таблеток
В соответствии с композициями, приведенными в таблице 1 ниже, 68,9 мг гемиглиптина тартрата (50 мг в виде гемиглиптина), 10 мг дапаглифлозина, разбавитель и разрыхлитель просеивали с помощью конусной мельницы, а затем смешивали вместе, добавляли скользящее вещество и проводили окончательное смешивание. Конечную смесь таблетировали для получения однослойных таблеток.
[Таблица 1]
Экспериментальный пример 1: Эксперимент по стабильности 1
Эксперимент по стабильности таблеток примеров 1-4 и сравнительных примеров 1 и 2 проводили в режиме ускоренного старения (40°C, влажность 75%) в течение 6 месяцев, и затем результаты измерений представили в таблицах 2 и 3, соответственно.
[Таблица 2]
[Таблица 3]
2-[(2S)-6,6-дифтор-2,3,5,6,7,8-гексагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил]-1-[2,4-ди(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-7-ил]-1-этанон
DP-IMP-2:
2,4-ди(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-8-он
DP-IMP-3:
(3S)-3-амино-4-(5,5-дифтор-2-оксопиперидино)-1-[8-гидрокси-2,4-ди(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-7-ил]бутан-1-он Соль винной кислоты
Из результатов в таблицах 2 и 3 видно, что таблетки примеров намного более стабильны, чем таблетки сравнительных примеров.
Сравнительный пример 3
Таблетки, содержащие 68,9 мг гемиглиптина тартрата (50 мг в виде гемиглиптина) и 14,6 мг сокристалла лимонной кислоты дапаглифлозина (10 мг в виде дапаглифлозина), получали таким же образом, как в сравнительных примерах 1 и 2, в соответствии с композицией в таблице 4 ниже.
[Таблица 4]
(мг/таб)
Экспериментальный пример 2: Эксперимент по стабильности 2
Эксперимент по стабильности таблеток сравнительного примера 3 проводили два раза таким же образом, как и в экспериментальном примере 1, и затем результаты представили в таблице 5.
[Таблица 5]
Как видно из результатов, приведенных в таблице 5, было подтверждено, что стабильность кокристалла лимонной кислоты дапаглифлозина была значительно ниже, чем стабильность аморфного дапаглифлозина.
Примеры 5-15
Таблетки, содержащие гемиглиптина тартрат, дапаглифлозин, микрокристаллическую целлюлозу, безводную лактозу, кроскармеллозу натрия и стеарилфумарат натрия при различном содержании, получали таким же образом, как в примерах 1-4, в соответствии с композициями, приведенными в таблице 6 ниже.
[Таблица 6]
(мг/таб.)
(мг/таб.)
(мг/таб.)
(мг/таб.)
(мг/таб.)
(мг/таб.)
(мг/таб.)
(мг/таб.)
(мг/таб.)
Экспериментальный пример 3: Измерение скорости растворения
Скорость растворения таблеток, полученных в примерах 5-15, измеряли при нижеследующих условиях, и результаты представлены в таблице 7.
- Способ растворения: раствор с pH 6,8
- Объем среды растворения: 900 мл
- Скорость лопасти: 50 об/мин
- Количество тестируемых групп: 4
- Время сбора образца: 15 минут
[Таблица 7]
Пример 16
На основании результатов экспериментов примеров 5-15 таблетки получали таким же образом, как в примерах 1-4, в соответствии с композицией, приведенной в таблице 8 ниже.
[Таблица 8]
Экспериментальный пример 4: Измерение стабильности и скорости растворения
Стабильность таблеток, полученных в примере 16, измеряли таким же образом, как в экспериментальном примере 1, и результаты представлены в таблицах 9 и 10, соответственно. Скорость растворения измеряли в растворе с pH 1,2, растворе с pH 4,5, растворе с pH 6,8 и воде таким же образом, как в экспериментальном примере 3, и результаты представлены на фиг. 1 и 2.
[Таблица 9]
[Таблица 10]
Из результатов, приведенных выше, было подтверждено, что комбинированный препарат примера 16 придает стабильность гемиглиптину и дапаглифлозину, и скорость растворения каждого из гемиглиптина и дапаглифлозина в комбинированном препарате сравнима со скоростью растворения каждого из отдельных препаратов.
Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к пероральному комбинированному препарату для лечения сахарного диабета 2 типа и способу его получения. Пероральный комбинированный препарат для лечения сахарного диабета 2 типа, который включает гемиглиптин или его фармацевтически приемлемую соль и дапаглифлозин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активных ингредиентов; микрокристаллическую целлюлозу или смесь лактозы и микрокристаллической целлюлозы в качестве разбавителя; разрыхлитель; и скользящее вещество, который включает гемиглиптин или его фармацевтически приемлемую соль и дапаглифлозин или его фармацевтически приемлемую соль в массовом соотношении от 5 до 1 в пересчете на свободные формы, и содержит от 20 до 60% мас активных ингредиентов, от 20 до 70% мас разбавителя, от 0,5 до 15% мас разрыхлителя и от 0,2 до 15% мас скользящего вещества, где разрыхлитель представляет собой кроскармеллозу натрия или кросповидон, и скользящее вещество представляет собой стеарилфумарат натрия; и дапаглифлозин представляет собой аморфный дапаглифлозин. Способ получения вышеописанного перорального комбинированного препарата для лечения диабета 2 типа, который включает: i) просеивание гемиглиптина или его фармацевтически приемлемой соли и дапаглифлозина или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активных ингредиентов, микрокристаллической целлюлозы в качестве разбавителя или смесь лактозы и микрокристаллической целлюлозы, и разрыхлителя; и смешивание; и ii) добавление скользящего вещества к смеси, полученной на стадии (i), перемешивание и таблетирование полученной смеси, где пероральный комбинированный препарат содержит от 2 0 до 60% мас активных ингредиентов, от 20 до 70% мас разбавителя, от 0,5 до 15% мас разрыхлителя и от 0,2 до 15% мас скользящего вещества, разрыхлитель представляет собой кроскармеллозу натрия или кросповидон, и скользящее вещество представляет собой стеарилфумарат натрия. Вышеописанный препарат эффективно лечит диабет 2 типа за счет повышения биодоступности и стабильности активных ингредиентов. Способ позволяет получить комбинированный препарат с высокой производительностью при одновременном повышении стабильности активных ингредиентов. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 ил., 10 табл., 16 пр.
1. Пероральный комбинированный препарат для лечения сахарного диабета 2 типа, который включает гемиглиптин или его фармацевтически приемлемую соль и дапаглифлозин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активных ингредиентов; микрокристаллическую целлюлозу или смесь лактозы и микрокристаллической целлюлозы в качестве разбавителя; разрыхлитель; и скользящее вещество,
который включает гемиглиптин или его фармацевтически приемлемую соль и дапаглифлозин или его фармацевтически приемлемую соль в массовом соотношении от 5 до 1 в пересчете на свободные формы, и содержит от 20 до 60% мас активных ингредиентов, от 20 до 70% мас разбавителя, от 0,5 до 15% мас разрыхлителя и от 0,2 до 15% мас скользящего вещества,
где разрыхлитель представляет собой кроскармеллозу натрия или кросповидон, и
скользящее вещество представляет собой стеарилфумарат натрия; и дапаглифлозин представляет собой аморфный дапаглифлозин.
2. Пероральный комбинированный препарат для лечения диабета 2 типа по п. 1, где фармацевтически приемлемая соль гемиглиптина выбрана из группы, состоящей из гидрохлорида, гидробромида, фосфата, сульфата, ацетата, трифторацетата, цитрата, формиата, малеата, оксалата, сукцината, бензоата, тартрата, фумарата, манделата, аскорбата, малата и метансульфоната.
3. Пероральный комбинированный препарат для лечения диабета 2 типа по п. 2, где фармацевтически приемлемая соль гемиглиптина представляет собой тартрат.
4. Пероральный комбинированный препарат для лечения диабета 2 типа по п. 1, где лактоза представляет собой безводную лактозу или гидрат лактозы.
5. Пероральный комбинированный препарат для лечения диабета 2 типа по п. 1, который включает 30-50% мас активных ингредиентов, 30-65% мас, разбавителя, 1-10% мас разрыхлителя и 0,5-10% мас скользящего вещества.
6. Пероральный комбинированный препарат для лечения диабета 2 типа по п. 1, который дополнительно включает покрывающий агент.
7. Пероральный комбинированный препарат для лечения диабета 2 типа по п. 6, где покрывающий агент представляет собой Opadry.
8. Пероральный комбинированный препарат для лечения диабета 2 типа по п. 1, который находится в форме гранул, капсул или таблеток.
9. Способ получения перорального комбинированного препарата для лечения диабета 2 типа по п. 1, который включает:
i) просеивание гемиглиптина или его фармацевтически приемлемой соли и дапаглифлозина или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активных ингредиентов, микрокристаллической целлюлозы в качестве разбавителя или смесь лактозы и микрокристаллической целлюлозы, и разрыхлителя; и смешивание; и
ii) добавление скользящего вещества к смеси, полученной на стадии (i), перемешивание и таблетирование полученной смеси,
где пероральный комбинированный препарат содержит от 2 0 до 60% мас активных ингредиентов, от 20 до 70% мас разбавителя, от 0,5 до 15% мас разрыхлителя и от 0,2 до 15% мас скользящего вещества,
разрыхлитель представляет собой кроскармеллозу натрия или кросповидон, и
скользящее вещество представляет собой стеарилфумарат натрия.
10. Способ получения перорального комбинированного препарата для лечения диабета 2 типа по п. 9, где лактоза представляет собой безводную лактозу или гидрат лактозы.
| KR 20190130432 A, 22.11.2019 | |||
| KR 20180079176 A, 10.07.2018 | |||
| SOO HEON KWAK MD et al., Comparison of the effects of gemigliptin and dapagliflozin on glycaemic variability in type 2 diabetes: A randomized, openlabel, active-controlled, 12-week study (STABLE II study) //Diabetes Obes Metab | |||
| Способ восстановления спиралей из вольфрамовой проволоки для электрических ламп накаливания, наполненных газом | 1924 |
|
SU2020A1 |
| Печь-кухня, могущая работать, как самостоятельно, так и в комбинации с разного рода нагревательными приборами | 1921 |
|
SU10A1 |
| SEON-AH CHA et al., A | |||
