СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РОСТА ОПУХОЛИ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ Российский патент 2018 года по МПК G09B23/28 G01N33/50 

Описание патента на изобретение RU2670656C9

Изобретение относится к экспериментальной медицине, точнее к экспериментальной онкологии и может быть использовано в качестве способа прогнозирования роста опухоли в эксперименте.

Изобретение основано на развитии открытия СССР, диплом №158 от 23.05.75 и включает разработку способа прогнозирования роста опухоли по уровню содержания в ней эндогенного аденозин-3-5-монофосфата (цАМФ) в условиях экспериментальной цАМФ-модифицированной химиотерапии.

Ранее было показано, что при экспериментальной химиотерапии белых беспородных крыс с саркомой 45 поздних сроков развития (с объемом около 3 см3) химиотерапия циклофосфаном, проводимая в сочетании с интрагастральным введением раствора циклического аденозин-3-5-монофосфата (цАМФ) в дозе 0,01 мг, наблюдается ингибирование опухоли (регрессия и торможение роста) и повышение устойчивости организма к повреждающему действию патогенных факторов (патент на изобретение №2484539, Бюл. №16, опубл. 10.06.2013).

При этом методами ДНК-цитометрии установлена возможность трансформации гетерогенных опухолевых клеток в диплоидные клоны в 100% случаев, минимизация их скорости и индекса пролиферации.

На уровне организма происходит повышение иммунного статуса и увеличение продолжительности жизни животных (см. О.И. Кит, Д.Г. Матишов и др.

Особенности влияния цАМФ-модифицированной химиотерапии на биологические свойства саркомы 45 и продолжительность жизни животных-опухоленосителей, Вестник ЮНЦ РАН, 2013, №9). Однако в этих работах не учитывались критерии прямого влияния экзогенного цАМФ на его содержание в опухоли, как фактора, связанного с прогнозированием процессов опухолевой прогрессии.

Большинство авторов считают, что единственным достоверным фактором, позволяющим судить о прогнозе прогрессирования опухолевого процесса, является содержание ДНК в опухолевых клетках (см. Valverde J.J., Martin М., Garsia-Asengo J.A. et al. Prognostic value of DNA quantification in early epithelialovarian carcinoma, Obstet. Gynecol. 2001, vol. 97, I. 3, p.409-416). Silvesrini R. представляет ДНК-плоидию как прогностический инструмент для солидных опухолей (см. Ann. Oncol. 2000, Vol. 11, I. 3, P. 259-261).

Вместе с тем установлено, что доступностью к управлению процессами пролиферации злокачественных клеток, гормонального, энергетического и адаптивного гомеостаза клеточных систем организма как целого, обладают ключевые информационные молекулы-посредники аденилциклаза, цАМФ, цГМФ, кальциевый и другие механизмы.

Это направление, раскрывающее механизмы внутриклеточной сигнализации, активно развивается и определяет вектор поиска новых прогностических критериев пролиферативной активности опухолевых клеток не только за счет прямого цитостатического повреждающего влияния на геном, но и опосредованно, через взаимодействие с ДНК (см. Судаков К.В. Информационный феномен жизнедеятельности. The informational phenomenon of vital activity. M.: РМАПО, 1999. - 379 с.; см. Крутецкая З.И., Лебедев O.E., Курилова Л.С. Механизмы внутриклеточной сигнализации Mechanisms of intracellular signalling. Спб., 2003. - 208 с.; см. Lamb N.J.С., Cavadore J.-C., Labbe J.-C. Inhibition of cAMP-dependent protein-kinase plays a key role in the induction of mitosis and nuclear envelope breakdown in mammalian cells // EMBO J. 1991. Vol. 10. P. 1523-1533; см. Lucas K.A., Pitary G.M., Park J. (Guanylyl cyclase and signaling by cyclic GMP // Pharmocol. Rev. 2000. Vol. 52. P. 375-413; см. Mehats C., Andersen C.B., Filopanti M., Jin S-L.C., Conti M. Cyclic nucleotide phosphodiestterase and their role in endocrine cell signaling // Trends Endocrinol. Metabol. 2002. Vol. 13, N 1. P. 29-35).

Это значительно повышает прогностическую роль цАМФ как участника и регулятора процессов в опухоли, а также органах, обеспечивающих нейроэндокринный и иммунный статус организма в рамках интегральных антистрессорных адаптационных реакций, как механизмов повышения противоопухолевой резистентности (см. Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Кузьменко Т.С., Шихлярова А.И. Антистрессорные реакции и активационная терапия Antistress reactions and activation therapy. - Екатеринбург: «Филантроп», 2003. - 336 с).

Важным заделом в этом направлении можно считать работы Сушельницкого С.И. по определению соотношения концентрации цАМФ и цГМФ в опухолевых и нормальных клетках в условиях влияния полипептидных факторов роста и сыворотки крови (см. журнал «Экспериментальная Онкология», 1992, Т. 14, №6, с. 32-35).

Однако в доступных источниках не приводятся сравнительные данные об уровне содержания цАМФ в опухоли и органах организма-опухоленосителя под влиянием химиотерапии и в сочетании с цАМФ с целью связать роль последнего с прогнозом развития опухолевого процесса.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является разработка способа прогнозирования роста опухоли в эксперименте за счет установления прогностической значимости содержания цАМФ в опухоли, определения динамики ее роста в условиях экспериментальной химиотерапии с включением сопроводительного воздействия цАМФ на беспородных и линейных животных-опухоленосителях.

Технический результат достигается тем, что белым беспородным крысам или крысам линии Wistar с привитой в подкожную клетчатку тазовой области спины карциномой Герена, достигшей объема 0,25 см3, проводят лечебную химиотерапию циклофосфаном в дозе 50 мкг/кг дважды с интервалом 5 дней в сочетании с пероральным введением по 2 капли 3 раза в день 0,01% раствора цАМФ и определяют на этапе реализации эффекта в ткани опухоли уровень цАМФ, при уровне цАМФ 0,75±0,2 нмоль/л

3 прогнозируют регрессию опухоли, а при уровне цАМФ 7,03±1,05 нмоль/л прогнозируют опухолевую прогрессию.

Изобретение «Способ прогнозирования роста опухоли в эксперименте» является новым, так как оно неизвестно из уровня медицины, а именно в экспериментальной онкологии в отношении коррелятивных связей между динамикой роста опухоли и уровнем эндогенного цАМФ в ткани опухоли.

Новизна изобретения заключается в определении информативных критериев влияния цАМФ на биологические свойства опухоли, а именно участие цАМФ-зависимых механизмов регуляции пролиферативной активности опухолевых клеток, которое обеспечивает активацию или ингибицию роста опухоли.

Изобретение «Способ прогнозирования роста опухоли в эксперименте» является промышленно применимым, так как может быть использовано в фундаментальной и клинической онкологии для оценки эффективности лечения и прогноза течения заболевания.

В предлагаемом описании изобретения используются следующие фигуры:

Фиг. 1. Паттерн изменений уровня цАМФ в органах и опухоли у животных с карциномой Герена без воздействий (контроль) и при введении цАМФ.

Фиг. 2. Паттерн изменений уровня цАМФ в органах и опухоли у животных с карциномой Герена при химиотерапии циклофосфаном и его сочетании с цАМФ.

Фиг. 3. Паттерн изменений уровня цАМФ в органах и опухоли у животных с карциномой Герена, получавших цАМФ, и интактных (без опухоли) животных.

Фиг. 4. Разнонаправленные изменения коэффициента соотношения антистрессорных реакций и стресса у опытных животных на этапах экспериментальной химиотерапии с включением цАМФ.

«Способ прогнозирования роста опухоли в эксперименте» осуществляется следующим образом. Белым беспородным крысам или крысам линии Wistar с привитой в подкожную клетчатку тазовой области спины карциномой Герена, достигшей объема 0,25 см3, проводят лечебную химиотерапию циклофосфаном в дозе 50 мкг/кг дважды с интервалом 5 дней в сочетании с введением per os по 2 капли 3 раза в день 0,01% р-ра цАМФ и на этапе реализации эффекта определяют в ткани опухоли уровень эндогенного цАМФ, который сопоставляют с динамикой развития опухоли: при содержании цАМФ 0,75±0,2 нмоль/л опухоль соответствует минимальным значениям объема, вплоть до полного рассасывания, а при содержании цАМФ равном 7,03±1,05 нмоль/л регистрируется ее интенсивный рост.

Учитывая возможность определения значимости критерия содержания цАМФ в опухоли после экспериментальной химиотерапии, для оценки прогноза прогрессирования лечения был проведен сопоставительный анализ содержания цАМФ в ткани опухоли у животных, получавших монотерапию ЦФ, цАМФ и без лечения (контроль).

Это дополняло доказательную базу предлагаемого способа прогнозирования роста опухоли.

Данные о влиянии разных видов воздействий на динамику роста карциномы Герена были основным ориентиром в определении прогностической значимости содержания цАМФ в ткани опухоли (см. таблица 1).

Примечание - 1 - достоверность различия между контролем и группами ЦФ, цАМФ и ЦФ + цАМФ, р≤0,05; 2 - достоверность различия между группой ЦФ и группами цАМФ и ЦФ + цАМФ, р<0,05.

Как видно, у беспородных крыс ингибирующее рост опухоли действие ЦФ выше в 1,9 раза, чем цАМФ. Однако, объемы опухоли под влиянием цАМФ были меньше в 2,4 раза, чем в контроле (р≤0,05). Доступность цАМФ к механизмам опухолевого роста была отчетливо продемонстрирована и на крысах стрессустойчивой линии Wistar: максимальная частота регрессии, вплоть до полного рассасывания опухоли, наблюдалась при сочетании ЦФ и цАМФ, достигая 71%, а у беспородных крыс - 43%. Суммарный противоопухолевый эффект (рассасывание и торможение роста опухоли) оставил в обоих случаях 100%. Показатели прогрессирующего роста опухоли имели межгрупповые различия и достигали своих максимальных значений в контроле.

Сопоставление значений содержания цАМФ в опухоли в зависимости от динамики ее развития выявило, что непосредственный противоопухолевый эффект коррелирует с уровнем цАМФ в опухоли. Так, в группах животных-опухоленосителей с самой высокой регрессионной активностью цАМФ-модифицированной XT, показатели содержания цАМФ в опухоли были минимальными и составляли 0,75±0,2 нмоль/л относительно роста опухоли в контроле - 7,03±1,05 нмоль/л. При монотерапии ЦФ с менее выраженным противоопухолевым эффектом уровень цАМФ в ткани опухоли повышался в 2,8 раза относительно показателей при ЦФ + цАМФ. При использовании только цАМФ наблюдаемый эффект сдерживания роста опухоли (торможение) характеризовался повышением уровня цАМФ в опухоли до 5,4±0,9 нмоль/л, однако не достигал контрольных значений при росте опухоли.

Таким образом, установленная вариация значений цАМФ в зависимости от состояния прогрессирования или регресса карциномы Герена, позволяет охарактеризовать четкую связь между развитием опухоли (прямым или обратным) и исследуемым признаком этого процесса - содержанием в ткани опухоли эндогенного цАМФ, т.е. позволяет судить о прогнозе прогрессирования.

Поскольку цАМФ обладает доступностью не только к процессам пролиферации злокачественных клеток, но и является ключевым молекулярным мессенджером процессов управления гормонального, энергетического, адаптивного гомеостаза клеточных систем организма как целого, мы предприняли попытку аргументации прогноза прогрессирования опухоли не только по уровню цАМФ в ткани опухоли, но и ткани некоторых органов - мозга, эндокринной и иммунной систем. Иными словами, мы опирались на тот факт, что выявленное накопление цАМФ в опухоли в период ее прогрессивного роста, а также значительное (почти десятикратное) уменьшение содержания при регрессии опухоли, совпадало с динамикой цАМФ-опосредованных эффектов на системном уровне. Об этом убедительно свидетельствовал графический материал, иллюстрирующий противофазный характер состояния опухоли и органов (фиг. 1-3).

Как видно, при реализации цАМФ-индуцированного противоопухолевого эффекта наблюдалась нормализация и даже стимуляция накопления цАМФ в мозге, печени, почках, селезенке, легких, сыворотке крови, семенниках по сравнению с показателями при росте опухоли в контроле. Важным обстоятельством являются противофазные изменения уровня эндогенного цАМФ в надпочечниках, как одной из стрессреализующих систем организма - опухоленосителя (фиг. 1).

Включение цАМФ в схему химиотерапии ЦФ значительно восстанавливает нарушенный при химиотерапии уровень эндогенного цАМФ в мозге, органах и крови. На этом фоне показатель цАМФ в ткани опухоли выступает как достоверный критерий пролиферативной несостоятельности опухоли (фиг. 2)

Наконец, при сравнении показателей уровня цАМФ у условно здоровых животных (без опухоли) с животными-опухоленосителями с противоопухолевыми эффектами монотерапии цАМФ, убедительно показана способность последней удерживать достаточный уровень обеспечения цАМФ в мозге, сыворотке крови, почке, семенниках.

Мы предполагаем, что для продвижения идеи об исключительно важной роли повышения неспецифической противоопухолевой резистентности и успешной персонифицированной терапии рака, остается актуальным комплексный подход ингибирования опухоли. Логика такого подхода основана на том, что для профилактирования опухолевой прогрессии мишенью служит не только сама опухоль, но и гомеостатические механизмы регуляции клеточного, тканевого, системного метаболизма. Необходимо учесть, что в реализации процессов управления, начиная с регуляторных систем мозга, органов и тканей, вплоть до клеточных коммуникаций, в том числе и опухоли, ключевым участником является цАМФ, что и подтвердили наши исследования.

В рамках расширенной интерпретации механизма интегральной регуляции гомеостаза при развитии опухоли и определении критерия прогноза прогрессирования роста опухоли, был проведен анализ общих неспецифических адаптационных реакций.

В динамике регрессии опухоли, которая регистрировалась в группах с химиотерапией в сочетании с цАМФ, наблюдалось преимущественно формирование физиологических типов реакций антистрессорного характера (тренировка, спокойная, повышенная активация). Увеличение соотношения антистрессорных реакций к стрессу за счет значительного уменьшения частоты его развития приводило к повышению значения коэффициента К АС/С (фиг. 4).

Величина К АС/С достигала максимальных величин у животных с регрессией опухоли на этапе окончания воздействий и превышали в 1,6 раза показатели интактных животных. Уровень этого интегрального показателя в группе ЦФ в сочетании с цАМФ отличался от контроля и группы с ЦФ в 4,0 и 16,0 раз, соответственно. В контроле на этапе прогрессирующего роста карциномы Герена отмечалось доминирование стресса, что привело к глубокому снижению значений К АС/С.

Таким образом, были установлены функциональные параллели на уровне организма и клеточных систем опухоли, свидетельствующие, что при разнонаправленных состояниях опухолевых клеток (регрессия или усиление пролиферативной активности) сигнальная система цАМФ манифестирует разными количественными показателями его содержания в опухоли - от десятых долей нмоль/л до десятикратного увеличения при прогрессии опухоли, и это синхронизировано с интегральной формой реакции целостного организма.

Технико-экономическая эффективность «Способа прогнозирования роста опухоли в эксперименте» заключается в том, что при определении содержания цАМФ в ткани опухоли значение этого показателя является достоверным фактором, позволяющим судить о прогнозе прогрессирования опухолевого процесса, коррелирующим с уровнем цАМФ в ткани мозга, органов эндокринной и иммунной систем, типом интегральной реакции, как комплексного механизма повышения противоопухолевой резистентности.

Применение данного способа имеет ряд преимуществ: использование прогностического показателя содержания цАМФ в целях определения вектора развития опухоли определяет возможности коррекции лечения, оценки эффективности используемой терапии и, наконец, аппроксимации комплексных изменений на уровне адаптационных реакций организма.

Похожие патенты RU2670656C9

название год авторы номер документа
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ 2011
  • Сидоренко Юрий Сергеевич
  • Шихлярова Алла Ивановна
  • Марьяновская Галина Яковлевна
  • Барсукова Людмила Петровна
  • Коробейникова Елена Петровна
  • Новикова Инна Арнольдовна
  • Куркина Татьяна Анатольевна
  • Протасова Татьяна Пантелеевна
  • Резинькова Ирина Александровна
RU2484539C1
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ 2003
  • Жукова Г.В.
  • Гаркави Л.Х.
  • Шихлярова А.И.
  • Евстратова О.Ф.
  • Кондратов А.В.
  • Костровицкий Ю.В.
  • Пшеничная Н.К.
  • Поушкова С.В.
  • Шейко Е.А.
  • Мордань Т.А.
  • Жукова Т.В.
RU2261733C2
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ 2010
  • Гаркави Любовь Хаимовна
  • Жукова Галина Витальевна
  • Сакун Павел Георгиевич
  • Григоров Сергей Викторович
  • Евстратова Ольга Федоровна
  • Бартенева Татьяна Альбертовна
RU2475865C2
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОНКОЗАБОЛЕВАНИЙ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ 2007
  • Удинцев Сергей Николаевич
  • Жилякова Татьяна Петровна
  • Касимова Любовь Владимировна
RU2396967C2
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ЛЕГКИХ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ 2009
  • Сидоренко Юрий Сергеевич
  • Шихлярова Алла Ивановна
  • Комарова Екатерина Федоровна
  • Барсукова Людмила Петровна
  • Марьяновская Галина Яковлевна
  • Леонтьева Дарья Викторовна
  • Шейко Елена Александровна
  • Куркина Татьяна Анатольевна
  • Коробейникова Елена Петровна
  • Протасова Татьяна Пантелеевна
RU2405595C2
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ 2004
  • Жукова Галина Витальевна
  • Гаркави Любовь Хаимовна
  • Шихлярова Алла Ивановна
  • Евстратова Ольга Федоровна
  • Кондратов Александр Васильевич
  • Костровицкий Юрий Владимирович
  • Пшеничная Наталья Константиновна
  • Поушкова Светлана Валерьевна
  • Куркина Татьяна Анатольевна
  • Бартенева Татьяна Альбертовна
RU2286811C2
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ С ПОМОЩЬЮ ЭЛЕКТРОМАГНИТНЫХ ВОЗДЕЙСТВИЙ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ 2004
  • Жукова Галина Витальевна
  • Гаркави Любовь Хаимовна
  • Барсукова Людмила Петровна
  • Марьяновская Галина Яковлевна
  • Евстратова Ольга Федоровна
  • Пшеничная Наталья Константиновна
  • Златник Елена Юрьевна
  • Бартенева Татьяна Альбертовна
  • Поушкова Светлана Валерьевна
  • Никипелова Елена Алексеевна
  • Закора Галина Ивановна
RU2289446C2
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ 2010
  • Гаркави Любовь Хаимовна
  • Жукова Галина Витальевна
  • Бартенева Татьяна Альбертовна
  • Зернов Владимир Алексеевич
  • Руденко Михаил Юрьевич
RU2474884C2
СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ ОПУХОЛЕВОЙ БОЛЕЗНИ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ 2004
  • Сидоренко Юрий Сергеевич
  • Франциянц Елена Михайловна
  • Зинькович Сергей Анатольевич
  • Ткаля Людмила Дмитриевна
RU2268070C2
СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ И АНТИМЕТАСТАТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ, ПОВЫШАЮЩЕЕ ПРОТИВОМЕТАСТАТИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ЦИКЛОФОСФАНА 2015
  • Разина Татьяна Георгиевна
  • Зуева Елена Петровна
  • Калинкина Галина Ильинична
  • Исайкина Надежда Валентиновна
  • Андреева Валерия Юрьевна
  • Рыбалкина Ольга Юрьевна
  • Крылова Светлана Геннадьевна
  • Амосова Евдокия Наумовна
  • Лопатина Ксения Александровна
  • Сафонова Елена Андреевна
  • Галиулина Алина Валерьевна
RU2578457C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 670 656 C9

Реферат патента 2018 года СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РОСТА ОПУХОЛИ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ

Изобретение относится к экспериментальной медицине, в частности к экспериментальной онкологии, и может быть использовано для прогнозирования роста опухоли в эксперименте. Способ прогнозирования заключается в том, что белым беспородным крысам или крысам линии Wistar с привитой в подкожную клетчатку тазовой области спины карциномой Герена, достигшей объема 0,25 см3, проводят лечебную химиотерапию. При этом используют циклофосфан в дозе 50 мкг/кг дважды с интервалом 5 дней в сочетании с пероральным введением по 2 капли 3 раза в день 0,01% раствора цАМФ. На этапе реализации эффекта определяют в ткани опухоли уровень цАМФ. И при уровне цАМФ 0,75±0,2 нмоль/л прогнозируют регрессию опухоли, а при уровне цАМФ 7,03±1,05 нмоль/л прогнозируют опухолевую прогрессию. Способ обеспечивает достоверность прогнозирования роста опухоли, что имеет важное значение для оценки эффективности проводимого лечения и своевременной коррекции этого лечения. 1 табл., 4 ил.

Формула изобретения RU 2 670 656 C9

Способ прогнозирования роста опухоли в эксперименте, заключающийся в том, что белым беспородным крысам или крысам линии Wistar с привитой в подкожную клетчатку тазовой области спины карциномой Герена, достигшей объема 0,25 см3, проводят лечебную химиотерапию циклофосфаном в дозе 50 мкг/кг дважды с интервалом 5 дней в сочетании с пероральным введением по 2 капли 3 раза в день 0,01% раствора цАМФ и определяют на этапе реализации эффекта в ткани опухоли уровень цАМФ, при уровне цАМФ 0,75±0,2 нмоль/л прогнозируют регрессию опухоли, а при уровне цАМФ 7,03±1,05 нмоль/л прогнозируют опухолевую прогрессию.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2018 года RU2670656C9

СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ ГЕМАТОГЕННЫХ МЕТАСТАЗОВ ПОСЛЕ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА ПОЧКИ 2013
  • Спирина Людмила Викторовна
  • Кондакова Ирина Викторовна
  • Усынин Евгений Анатольевич
  • Слонимская Елена Михайловна
  • Юрмазов Захар Александрович
RU2528100C1
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ 2011
  • Сидоренко Юрий Сергеевич
  • Шихлярова Алла Ивановна
  • Марьяновская Галина Яковлевна
  • Барсукова Людмила Петровна
  • Коробейникова Елена Петровна
  • Новикова Инна Арнольдовна
  • Куркина Татьяна Анатольевна
  • Протасова Татьяна Пантелеевна
  • Резинькова Ирина Александровна
RU2484539C1
СПЕЦИФИЧЕСКИЕ К ОПУХОЛИ АНТИТЕЛА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ 2011
  • Макерджи Пинку
RU2595403C2
Способ ослабления светочувствительности бромо-серебряных фотографических пластинок или фильмов 1928
  • Б. Гомолка
SU21945A1
CN 106011260 A, 12.10.2016
КИТ О.И
и др
Железобетонный фасонный камень для кладки стен 1920
  • Кутузов И.Н.
SU45A1
LAMB N.J.С
et al
Inhibition of cAMP-dependent protein-kinase plays a key role in the induction of mitosis and nuclear envelope breakdown in mammalian cells
EMBO J
Циркуль-угломер 1920
  • Казаков П.И.
SU1991A1
Печь-кухня, могущая работать, как самостоятельно, так и в комбинации с разного рода нагревательными приборами 1921
  • Богач В.И.
SU10A1
P
Приспособление для перевода стрелок с вагона 1924
  • Демидов В.С.
SU1523A1
STEVEN A et al
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов 1917
  • Гордон И.Д.
SU2A1
Mol Cancer Res
Многоступенчатая активно-реактивная турбина 1924
  • Ф. Лезель
SU2013A1

RU 2 670 656 C9

Авторы

Кит Олег Иванович

Шихлярова Алла Ивановна

Франциянц Елена Михайловна

Жукова Галина Витальевна

Черярина Наталья Дмитриевна

Бартенева Татьяна Альбертовна

Протасова Татьяна Пантелеевна

Ширнина Елена Алексеевна

Куркина Татьяна Анатольевна

Брагина Марина Игоревна

Даты

2018-10-24Публикация

2017-08-30Подача