[Область техники]
[0001]
Настоящее изобретение относится к производному α-замещенного глицинамида, которое используется в качестве фармацевтического препарата, или его фармацевтически приемлемой соли, содержащей его фармацевтической композиции и его фармацевтическому применению.
[Уровень техники]
[0002]
Каналы с транзиторным рецепторным потенциалом (TRP) представляют собой неселективные катионные каналы, активируемые различными стимулами, такими как температура, химические соединения и т.д., и подразделяются на семейства TRPM, TRPA, TRPV, TRPC, TRPP, TRP ML и TRPN. Кроме того, семейство TRPM включает каналы TRPM1, TRPM2, TRPM3, TRPM4a, TRPM4b, TRPM5, TRPM6, TRPM7 и TRPM8 (смотри, например, непатентную литературу 1).
TRPM8, также известный как CMR1 (чувствительный к холоду и ментолу рецептор-1), является восьмым членом семейства TRPM, клонированного в 2002 году (смотри, например, непатентную литературу 2), и активируется при холодной температуре (8° - 28ºC) или химическими соединениями, которые вызывают ощущение холода, такими как ментол или ицилин (смотри, например, непатентную литературу 1 и 2). Помимо первичного афферентного нерва (A-дельта и С-волокна) и тройничного нерва, также сообщалось об экспрессии TRPM8 во вкусовых сосочках, эндотелии сосудов, аорте, легочной артерии, предстательной железе, мужском половом тракте (смотри, например, непатентную литературу 3), нервных волокнах, рассеянных в субуротелий человека (смотри, например, непатентную литературу 4), злокачественной опухоли предстательной железы (смотри, например, непатентную литературу 5) и плоскоклеточной карциноме полости рта (смотри, например, непатентную литературу 6).
У TRPM8-нокаутных мышей наблюдается как недостаток ощущения холода, так и отсутствие повышенной восприимчивости к стимуляции холодом после травмы или воспаления нерва (смотри, например, непатентную литературу 3).
При расстройствах нервной системы, сообщалось о повышении экспрессии и участии TRPM8 в повышенной восприимчивости к холоду у крыс с травмой седалищного нерва (смотри, например, непатентную литературу 7). Сообщалось, что повреждение периферического нерва, вызванного оксалиплатином, повышает экспрессию TRPM8 у мышей и крыс, и что TRPM8 участвует в гиперчувствительности к холоду, вызванной оксалиплатином (смотри, например, непатентную литературу 8 и 9). Вследствие того факта, что пациенты, принимающие оксалиплатин, имеют повышенную способность взаимодействовать с ментолом, по сравнению со здоровыми добровольцами, считается, что TRPM8 вовлечен в периферическую невропатическую боль, вызванную оксалиплатином, в организме человека, а также у грызунов (смотри, например, непатентную литературу 10).
В отношении заболеваний мочевыводящих путей, TRPM8, как сообщается, вовлечен в часто наблюдаемые симптомы мочеиспускания, вызванные холодной температурой, у крыс (смотри, например, непатентную литературу 11). Вследствие экспрессии в нейронах, демонстрирующих дихотомизацию аксонов как в кожу, так и мочевой пузырь крыс, считается, что TRPM8 вовлечен в неотложный позыв к мочеиспусканию, вызванный холодом (смотри, например, непатентную литературу 12). У кошек и пациентов с расстройствами верхних отделов центральной нервной системы, таких как инсульт и травмы спинного мозга, введение небольшого количества холодной воды в мочевой пузырь вызывает рефлекс мочеиспускания, который не наблюдается у нормальных добровольцев, и этот рефлекс усиливается добавлением ментола (смотри, например, непатентную литературу 13 и 14). У кошек, в зависимости от десенсибилизации С-волокон, этот рефлекс ослабляется, вследствие чего С-волокна, чувствительные к ментолу, как полагают, вовлечены в рефлекс (смотри, например, непатентную литературу 13).
Сообщалось, что У пациентов с идиопатической гиперактивностью детрузора или синдромом болезненного мочевого пузыря экспрессия TRPM8 увеличивается в нервных волокнах в субуротелии, и что экспрессия TRPM8 коррелирует с частотой мочеиспускания и оценкой выраженности боли в баллах (смотри, например, непатентную литературу 15). Таким образом, вполне вероятно, что TRPM8 играет важную роль в афферентном проводящем пути мочевого пузыря во время его наполнения.
Соответственно, лечение или профилактика заболеваний или симптомов, вызванных активацией TRPM8, предполагается путем ингибирования TRPM8.
При этом, в качестве соединения для ингибирования TRPM8, известен N-(3-аминопропил)-2-{[(3-метилфенил)метил]окси}-N-(2-тиенилметил)бензамид (далее иногда называемый как AMTB).
[0003]
[Химическая формула 1]
[0004]
У анестезированных крыс AMTB подавляет частоту ритмических сокращений мочевого пузыря и ноцицептивных рефлекторных реакций на растяжение мочевого пузыря. Тем не менее, после введения высокой дозы AMTB наблюдается снижение среднего артериального давления, и, соответственно, по-прежнему существуют проблемы (смотри, например, непатентную литературу 16).
AMTB был также описан в качестве примеров соединения, представленного общей формулой (А) (смотри патентную литературу 1, пример 24).
[0005]
[Химическая формула 2]
[в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и А имеют значения, аналогичные описанным в патентной литературе 1.]
Тем не менее, общая формула (А) имеет структуру, иную, чем у соединений по настоящему изобретению. Кроме того, в патентной литературе 1 не описано и не предлагается что-либо в отношении соединений по настоящему изобретению.
[0006]
При этом, соединение, представленное общей формулой (B), было описано в качестве производного α-замещенного глицинамида (смотри патентную литературу 2).
[0007]
[Химическая формула 3]
[0008]
[в которой R1, R2, R3, R5, n, y и z имеют значения, аналогичные описанным в патентной литературе 2.]
Тем не менее, соединения, описанные в патентной литературе 2, имеют структуру, иную, чем у соединений по настоящему изобретению. Кроме того, соединения по настоящему изобретению отличаются в том, что они являются ингибиторами TRPM8, в отличие от соединения, описанного в патентной литературе 2, которое относится к ингибиторам окситоцина.
[Список ссылок]
[Патентная литература]
[0009]
[Патентная литература 1] Международная публикация № WO2007/017093
[Патентная литература 2] Международная публикация № WO2004/020414
[Непатентная литература]
[0010]
[Непатентная литература 1] Makoto Tominaga, "Folia Pharmacologica Japonica", 2004, Vol. 124, p. 219-227
[Непатентная литература 2] McKemy DD. et al., "Nature" 2002, Vol. 416, p. 52-58
[Непатентная литература 3] Broad LM. et al., "Expert Opin Ther Targets", 2009, Vol. 13, p. 69-81
[Непатентная литература 4] Andersson KE. et al., "BJU Int", 2010, Vol. 106, p. 1114-1127
[Непатентная литература 5] Zhang L. et al., "Endocr Relat Cancer", 2006, Vol. 13, p. 27-38
[Непатентная литература 6] Okamono Y. et al., "Int J Oncol", 2012, Vol. 40, p. 1431-1440
[Непатентная литература 7] Su L. et al., "BMC Neurosci", 2011, Vol,12, p. 120
[Непатентная литература 8] Kawashiri T. et al., "Mol Pain", 2012, Vol. 8, p. 7
[Непатентная литература 9] Gauchan P. et al., "Neurosci Lett", 2009, Vol. 458, p. 93-95
[Непатентная литература 10] Kono T. et al., "Brain Behav", 2012, Vol. 2, p. 68-73
[Непатентная литература 11] Lei Z. et al., "Neurourol Urodyn", 2012, doi:10,1002/nau,22325
[Непатентная литература 12] Shibata Y. et al., "Neuroreport", 2011, Vol. 22, p. 61-67
[Непатентная литература 13] Lindstrom S. et al., "Acta Physiol Scand", 1991, Vol,141, p. 1-10
[Непатентная литература 14] Geirsson G. et al., "J Urol", 1993, Vol. 150, 427-430
[Непатентная литература 15] Mukerji G. et al., "BMC Urol", 2006, Vol. 6, p. 6
[Непатентная литература 16] Lashinger ES. et al., "Am J Physiol Renal Physiol", 2008, Vol. 295, p. F803-F810
[Сущность изобретения]
[Задачи, решаемые изобретением]
[0011]
Настоящее изобретение относится к новому производному α-замещенного глицинамида, или его фармацевтически приемлемой соли, содержащей его фармацевтической композиции и его фармацевтическому применению.
[Средства решения задач]
[0012]
Для обнаружения производных α-замещенного глицинамида, авторы настоящего изобретения провели обширные исследования и в результате обнаружили, что соединение (I) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль обладают сильным ингибирующим действием в отношении TRPM8, осуществляя таким образом настоящее изобретение.
[0013]
То есть средства для решения вышеописанных задач являются такими, как показано ниже.
[1] Соединение, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль:
[0014]
[Химическая формула 4]
в которой
А1 представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты а) - с):
а) C6-10 арил, где кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6-алкил, галоген-C1-6-алкокси, C1-6 алкоксикарбонил, циано, гидрокси-C1-6 алкил, карбамоил, нитро, амино, C1-6 алкоксикарбониламино-C1-6 алкил, моно(ди)C1-6алкиламино, (C1-6 алкил) карбониламино, C1-6 алкилсульфониламино и C1-6 алкилсульфонил,
b) 5-членный гетероцикл, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, циано и галоген-C1-6 алкокси, и
c) 6-членный гетероцикл, где кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, циано и галоген-C1-6 алкокси;
А2 представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты d) - f):
d) C6-10 арил, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, циано, амино, нитро, карбокси, (C1-6 алкил)карбониламино, (C1-6 алкил)карбонилокси, (C1-6 алкил)карбонил и (C7-10 аралкилокси)карбонил,
e) гетероцикл, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, циано, моно(ди)C1-6 алкиламино, C1-6 алкилсульфанил, амино, (C7-10 аралкилокси)карбонил, гидрокси-C1-6 алкил, гидрокси-C1-6 алкокси, C2-6 алкенил, морфолино и (C1-6 алкил)карбонил, и
f) C3-6 циклоалкил;
X представляет собой CH или N;
Y представляет собой -CR1R2- или атом кислорода;
R1 и R2, независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена или C1-6 алкил;
R3 и R4, независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкокси, C3-6 циклоалкил, C3-6 циклоалкокси, C2-6 алкенил или циано, при условии, что, когда Х представляет собой СН, и R1 и R2 представляют собой атомы водорода, при этом R3 и R4 не представляют собой атомы водорода; и
n равно 1 или 2.
[2] Соединение по пункту [1] или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой CH; и n равно 1.
[3] Соединение по пункту [2] или его фармацевтически приемлемая соль, где группа, представленная общей формулой:
[0015]
[Химическая формула 5]
представляет собой группу, представленную следующей общей формулой:
[0016]
[Химическая формула 6]
(в которой R3 и R4, независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкокси, C3-6 циклоалкил, C3-6 циклоалкокси, C2-6 алкенил или циано, при условии, что при этом R3 и R4 не представляют собой атомы водорода).
[4] Соединение по пункту [3] или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой -CR1R2-.
[5] Соединение по пункту [4] или его фармацевтически приемлемая соль, где группа, представленная общей формулой:
[0017]
[Химическая формула 7]
представляет собой группу, представленную следующей общей формулой:
[0018]
[Химическая формула 8]
(в которой A1 представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты a1), b) и c):
a1) фенил, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, C1-6 алкоксикарбонил, циано, гидрокси-C1-6 алкил, карбамоил, нитро, амино, C1-6 алкоксикарбониламино-C1-6 алкил, моно(ди)C1-6 алкиламино, (C1-6 алкил)карбониламино, C1-6 алкилсульфониламино и C1-6 алкилсульфонил,
b) 5-членный гетероцикл, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, циано и галоген-C1-6 алкокси, и
c) 6-членный гетероцикл, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, циано и галоген-C1-6 алкокси).
[6] соединение по пункту [5] или его фармацевтически приемлемая соль, где группа, представленная общей формулой:
[0019]
[Химическая формула 9]
представляет собой группу, представленную следующей общей формулой:
[0020]
[Химическая формула 10]
(в которой R3 и R4, независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкокси, C3-6 циклоалкил, C2-6 алкенил или циано, при условии, что при этом R3 и R4 не представляют собой атомы водорода).
[7] Соединение по пункту [6] или его фармацевтически приемлемая соль, где A2 представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты d1) и e):
d1) фенил, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, циано, амино, нитро, карбокси, (C1-6 алкил)карбониламино, (C1-6 алкил)карбонилокси, (C1-6 алкил)карбонил и (C7-10 аралкилокси)карбонил, и
e) гетероцикл, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, циано, моно(ди)C1-6 алкиламино, C1-6 алкилсульфанил, амино, (C7-10 аралкилокси)карбонил, гидрокси-C1-6 алкил, гидрокси-C1-6 алкокси, C2-6 алкенил, морфолино и (C1-6 алкил)карбонил.
[8] Соединение по пункту [7] или его фармацевтически приемлемая соль, где A1 представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты a2), b1) и c1):
a2) фенил, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, гидрокси-C1-6 алкил, циано, амино, моно(ди)C1-6 алкиламино и C1-6 алкокси,
b1) тиазолил и
c1) группа, выбранная из группы, состоящей из пиридила, пиримидинила или пиразинила, где каждое кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, C1-6 алкил, C1-6 алкокси и циано;
A2 представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты d2) и e1):
d2) фенил, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, циано, (C1-6 алкил)карбонилокси и амино, и
e1) гетероцикл, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, циано, моно(ди)C1-6 алкиламино, C1-6 алкилсульфанил, амино, гидрокси-C1-6 алкил и C2-6 алкенил; и
R3 и R4, независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, C3-6 циклоалкил или циано, при условии, что при этом R3 и R4 не представляют собой атомы водорода.
[9] Соединение по пункту [8] или его фармацевтически приемлемая соль, где A2 представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты d2) и e2):
d2) фенил, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, циано, (C1-6 алкил)карбонилокси и амино, и
e2) группа, выбранная из группы, состоящей из пиридила, пиримидинила, пиразинила, тиенила, тиазолила, изотиазолила, 2,3-дигидробензофуранила, пиразолила, имидазолила, изоксазолила, оксазолила, фуразанила и бензо[1,3]диоксолила, где каждое кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, циано, моно(ди)C1-6 алкиламино, C1-6 алкилсульфанил, амино, гидрокси-C1-6 алкил и C2-6 алкенил.
[10] Соединение по пункту [9] или его фармацевтически приемлемая соль, где A1 представляет собой фенил, пиридил или пиразинил, в котором каждое из колец является незамещенным или замещенным заместителем, выбранным из группы, включающей следующее: атом галогена, амино, моно(ди)C1-6 алкиламино или гидрокси;
A2 представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты d3) и e3):
d3) фенил, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси и амино, и
e3) группа, выбранная из группы, состоящей из пиридила, пиримидинила, пиразинила, тиазолила, 2,3-дигидробензофуранила, пиразолила, изоксазолила и бензо[1,3]диоксолила, где каждое кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, моно(ди)C1-6 алкиламино, C1-6 алкилсульфанил, и амино, и
R3 и R4, независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкокси, C3-6 циклоалкил или циано, при условии, что при этом R3 и R4 не представляют собой атомы водорода.
[0021]
[11] Соединение по пункту [9] или его фармацевтически приемлемая соль, где A1 представляет собой фенил, пиридил или пиразинил, в котором каждое из колец является незамещенным или замещенным заместителем, выбранным из группы, включающей следующее: атом галогена или гидрокси;
A2 представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты d4) и e3):
d4) фенил, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C1-6 алкокси и амино, и
e3) группа, выбранная из группы, состоящей из пиридила, пиримидинила, пиразинила, тиазолила, 2,3-дигидробензофуранила, пиразолила, изоксазолила и бензо[1,3]диоксолила, где каждое кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, моно(ди)C1-6 алкиламино, C1-6 алкилсульфанил, и амино, и
R3 и R4, независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкокси, C3-6 циклоалкил или циано, при условии, что при этом R3 и R4 не представляют собой атомы водорода.
[0022]
[12] Соединение по пункту [1] или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из следующей группы:
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]никотинамид (пример 1-1);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-метоксииндан-1-ил]никотинамид (пример 1-6);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]бензамид (пример 2-2LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-метоксилиндан-1-ил]бензамид (пример 2-4LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-циклопропилиндан-1-ил]бензамид (пример 2-5LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-дифторметоксииндан-1-ил]бензамид (пример 2-11LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-дифторметоксииндан-1-ил]никотинамид (пример 2-26LP);
2-амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-дифторметоксииндан-1-ил]никотинамид (пример 2-27LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]никотинамид (пример 2-31LP);
2-амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]никотинамид (пример 2-33LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-фтор-6-метоксииндан-1-ил]никотинамид (пример 2-39LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-фтор-6-метилиндан-1-ил]никотинамид (пример 2-40LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-фториндан-1-ил]никотинамид (пример 2-56LP);
N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]бензамид (пример 2-66LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]тиазол-5-карбоксамид (пример 2-71LP);
N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]бензамид (пример 2-76LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-5-фторникотинамид (пример 2-86LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]бензамид (пример 2-221LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-цианоиндан-1-ил]-2-гидроксибензамид (пример 3-2);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(S)-5-хлор-2,3-дигидробензофуран-3-ил]-2-гидроксибензамид (пример 4-2);
2-амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]бензамид (пример 6-1);
N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид (пример 12);
2-амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]никотинамид (пример 1-3);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]бензамид (пример 2-6LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]никотинамид (пример 2-23LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]-2-метоксиникотинамид (пример 2-36LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]-2-метоксиникотинамид (пример 2-46LP);
N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]бензамид (пример 2-87LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]-4-метилтиазол-5-карбоксамид (пример 2-88LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метоксибензамид (пример 2-89LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-2-хлор-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]никотинамид (пример 2-93LP);
N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-2-хлор-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]бензамид (пример 2-97LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-4-метилникотинамид (пример 2-100LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-(метиламино)никотинамид (пример 2-107LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2,3-дигидробензофуран-7-карбоксамид (пример 2-111LP);
N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метоксибензамид (пример 2-118LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]-2-(метилсульфанил)никотинамид (пример 2-125LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-(метилсульфанил)никотинамид (пример 2-128LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]-2-метилникотинамид (пример 2-131LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]-4-метилтиазол-5-карбоксамид (пример 2-132LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метил-2H-пиразол-3-карбоксамид (пример 2-133LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]-2-метилникотинамид (пример 2-137LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-5-метилтиазол-4-карбоксамид (пример 2-147LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-4-метилизоксазол-5-карбоксамид (пример 2-150LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-3-метилпиримидин-2-карбоксамид (пример 2-152LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-4-метилпиримидин-5-карбоксамид (пример 2-154LP);
N-[(R)-карбамоил-(3-фторфенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид (пример 2-161LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-3-метилизоникотинамид (пример 2-167LP);
N-[(R)-карбамоил-(3-гидроксифенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид (пример 2-168LP);
N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]бензо[1,3]диоксол-4-карбоксамид (пример 2-172LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]бензо[1,3]диоксол-4-карбоксамид (пример 2-173LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-3-метилпиразин-2-карбоксамид (пример 2-175LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]пиразин-2-карбоксамид (пример 2-179LP);
N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метоксиникотинамид (пример 2-180LP);
N-[(RS)-карбамоилфенилметил]-N-[(SR)-5-хлор-7-фтор-2,3-дигидробензофуран-3-ил]бензамид (пример 2-252M);
N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид (пример 4-5, 19-1LP);
N-[(R)-карбамоилпиразин-2-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид (пример 4-8);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидрокси-3-метилбензамид (пример 4-9);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метоксиникотинамид (пример 11);
2-амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]никотинамид (пример 13);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид (пример 14LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-4-метилтиазол-5-карбоксамид (пример 15LP);
N-[(R)-карбамоил-(3-диметиламинофенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид (пример 18-13LP);
N-[(R)-карбамоил-(3-диметиламинофенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид (пример 19-6LP);
N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидрокси-4-метилбензамид (пример 19-12LP);
N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-фтор-6-гидроксибензамид (пример 19-15LP);
N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-4-фтор-2-гидроксибензамид (пример 19-16LP);
N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-4-хлор-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид (пример 19-17LP);
N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-3-фтор-2-гидроксибензамид (пример 19-25LP);
N-[(R)-(3-аминофенил)карбамоилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид (пример 21-1);
N-[(R)-(3-аминофенил)карбамоилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид (пример 21-2);
N-[(R)-карбамоил(5-фторпиридин-3-ил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид (пример 19-31LP); и
N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидрокси-3-метилбензамид (пример 19-41LP).
[0023]
[13] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пунктов [1]-[12] или его фармацевтически приемлемую соль.
[14] Фармацевтическая композиция в соответствии с пунктом [13], которая представляет собой средство для лечения или профилактики заболевания или симптома, вызванного повышенной возбудимостью или расстройством афферентных нейронов.
[15] Способ профилактики или лечения заболевания или симптома, вызванного повышенной возбудимостью или расстройством афферентных нейронов, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пунктов [1] - [12] или его фармацевтически приемлемой соли.
[16] Применение соединения по любому из пунктов [1] - [12] или его фармацевтически приемлемой соли для производства фармацевтической композиции для профилактики или лечения заболевания или симптома, вызванного повышенной возбудимостью или расстройством афферентных нейронов.
[0024]
В качестве другого варианта осуществления,
[17] Соединение, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль:
[0025]
[Химическая формула 11]
(в которой A1 представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты aa) - cc):
aa) C6-10 арил, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, C1-6 алкоксикарбонил и C1-6 алкилсульфонил,
bb) 5-членный гетероцикл, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил и галоген-C1-6 алкокси, и
cc) 6-членный гетероцикл, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил и галоген-C1-6 алкокси);
A2 представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты dd), ee) и f):
dd) C6-10 арил, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, циано, амино, нитро, карбокси и (C7-10 аралкилокси)карбонил,
ee) гетероцикл, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, циано, моно(ди)C1-6 алкиламино, C1-6 алкилсульфанил, амино, (C7-10 аралкилокси)карбонил, гидрокси-C1-6 алкил, C2-6 алкенил, морфолино и (C1-6 алкил)карбонил, и
f) C3-6 циклоалкил;
X представляет собой CH или N;
Y представляет собой -CR1R2- или атом кислорода;
R1 и R2, независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена или C1-6 алкил;
R3 и R4, независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкокси, C3-6 циклоалкил, C3-6 циклоалкокси, C2-6 алкенил или циано при условии, что, когда Х представляет собой СН, и R1 и R2 представляют собой атомы водорода, R3 и R4 при этом не представляют собой атомы водорода; и n равно 1 или 2).
[18] Соединение по пункту [17] или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой CH; и n равно 1.
[19] Соединение по пункту [18] или его фармацевтически приемлемая соль, где группа, представленная общей формулой:
[0026]
[Химическая формула 12]
представляет собой группу, представленную следующей общей формулой:
[0027]
[Химическая формула 13]
(в которой R3 и R4, независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкокси, C3-6 циклоалкил, C3-6 циклоалкокси, C2-6 алкенил или циано, при условии, что при этом R3 и R4 не представляют собой атомы водорода).
[20] Соединение по пункту [19] или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой -CR1R2-.
[21] Соединение по пункту [20] или его фармацевтически приемлемая соль, где группа, представленная общей формулой:
[0028]
[Химическая формула 14]
представляет собой группу, представленную следующей общей формулой:
[0029]
[Химическая формула 15]
(в которой A1 представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты aa1), bb) или cc):
aa1) фенил, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, C1-6 алкоксикарбонил и C1-6 алкилсульфонил,
bb) 5-членный гетероцикл, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил и галоген-C1-6 алкокси, и
cc) 6-членный гетероцикл, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил и галоген-C1-6 алкокси).
[22] Соединение по пункту [21] или его фармацевтически приемлемая соль, где группа, представленная общей формулой:
[0030]
[Химическая формула 16]
представляет собой группу, представленную следующей общей формулой:
[0031]
[Химическая формула 17]
(в которой R3 и R4, независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкокси, C3-6 циклоалкил, C2-6 алкенил или циано, при условии, что при этом R3 и R4 не представляют собой атомы водорода).
[23] Соединение по пункту [22] или его фармацевтически приемлемая соль, где A2 представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты dd1) и ee):
dd1) фенил, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, циано, амино, нитро, карбокси и (C7-10 аралкилокси)карбонил, и
ee) гетероцикл, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, циано, моно(ди)C1-6 алкиламино, C1-6 алкилсульфанил, амино, (C7-10 аралкилокси)карбонил, гидрокси-C1-6 алкил, C2-6 алкенил, морфолино и (C1-6 алкил)карбонил.
[24] Соединение по пункту [23] или его фармацевтически приемлемая соль, где A1 представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты aa2), bb1) и cc1):
aa2) фенил, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси и C1-6 алкокси,
bb1) тиазолил и
cc1) группа, выбранная из группы, состоящей из пиридила, пиримидинила и пиразинила, где каждое из колец является незамещенным или замещенным 1 или 2 атомами галогена;
A2 представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты dd2) и e1):
dd2) фенил, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, циано и амино, и
e1) гетероцикл, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, циано, моно(ди)C1-6 алкиламино, C1-6 алкилсульфанил, амино, гидрокси-C1-6 алкил и C2-6 алкенил; и
R3 и R4, независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, C3-6 циклоалкил или циано, при условии, что при этом R3 и R4 не представляют собой атомы водорода.
[25] Соединение по пункту [24] или его фармацевтически приемлемая соль, где A2 представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из пунктов dd2) и e2):
dd2) Фенил, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, циано и амино, и
e2) группа, выбранная из группы, состоящей из пиридила, пиримидинила, пиразинила, тиенила, тиазолила, изотиазолила, 2,3-дигидробензофуранила, пиразолила, имидазолила, изоксазолила, оксазолила, фуразанила и бензо[1,3]диоксолила, где каждое кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, циано, моно(ди)C1-6 алкиламино, C1-6 алкилсульфанил, амино, гидрокси-C1-6 алкил и C2-6 алкенил.
[26] Соединение по пункту [25] или его фармацевтически приемлемая соль, где A1 представляет собой фенил, пиридил или пиразинил, в котором каждое из колец является незамещенным или замещенным заместителем, выбранным из группы, включающей следующее: атом галогена или гидрокси;
A2 представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из пунктов d4) и e3):
d4) фенил, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C1-6 алкокси и амино, и
e3) группа, выбранная из группы, состоящей из пиридила, пиримидинила, пиразинила, тиазолила, 2,3-дигидробензофуранила, пиразолила, изоксазолила и бензо[1,3]диоксолила, где каждое кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, моно(ди)C1-6 алкиламино, C1-6 алкилсульфанил, и амино, и
R3 и R4, независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкокси, C3-6 циклоалкил или циано, при условии, что при этом R3 и R4 не представляют собой атомы водорода.
[0032]
[27] Соединение по пункту [17] или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из следующей группы:
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]никотинамид (пример 1-1);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-метоксииндан-1-ил]никотинамид (пример 1-6);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]бензамид (пример 2-2LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-метоксилиндан-1-ил]бензамид (пример 2-4LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-циклопропилиндан-1-ил]бензамид (пример 2-5LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-дифторметоксииндан-1-ил]бензамид (пример 2-11LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-дифторметоксииндан-1-ил]никотинамид (пример 2-26LP);
2-амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-дифторметоксииндан-1-ил]никотинамид (пример 2-27LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]никотинамид (пример 2-31LP);
2-амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]никотинамид (пример 2-33LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-фтор-6-метоксииндан-1-ил]никотинамид (пример 2-39LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-фтор-6-метилиндан-1-ил]никотинамид (пример 2-40LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-фториндан-1-ил]никотинамид (пример 2-56LP);
N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]бензамид (пример 2-66LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]тиазол-5-карбоксамид (пример 2-71LP);
N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]бензамид (пример 2-76LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-5-фторникотинамид (пример 2-86LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]бензамид (пример 2-221LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-цианоиндан-1-ил]-2-гидроксибензамид (пример 3-2);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(S)-5-хлор-2,3-дигидробензофуран-3-ил]-2-гидроксибензамид (пример 4-2);
2-амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]бензамид (пример 6-1);
N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид (пример 12);
2-амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]никотинамид (пример 1-3);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]бензамид (пример 2-6LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]никотинамид (пример 2-23LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]-2-метоксиникотинамид (пример 2-36LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]-2-метоксиникотинамид (пример 2-46LP);
N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]бензамид (пример 2-87LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]-4-метилтиазол-5-карбоксамид (пример 2-88LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метоксибензамид (пример 2-89LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-2-хлор-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]никотинамид (пример 2-93LP);
N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-2-хлор-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]бензамид (пример 2-97LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-4-метилникотинамид (пример 2-100LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-(метиламино)никотинамид (пример 2-107LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2,3-дигидробензофуран-7-карбоксамид (пример 2-111LP);
N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метоксибензамид (пример 2-118LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]-2-(метилсульфанил)никотинамид (пример 2-125LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-(метилсульфанил)никотинамид (пример 2-128LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]-2-метилникотинамид (пример 2-131LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]-4-метилтиазол-5-карбоксамид (пример 2-132LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метил-2H-пиразол-3-карбоксамид (пример 2-133LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]-2-метилникотинамид (пример 2-137LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-5-метилтиазол-4-карбоксамид (пример 2-147LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-4-метилизоксазол-5-карбоксамид (пример 2-150LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-3-метилпиримидин-2-карбоксамид (пример 2-152LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-4-метилпиримидин-5-карбоксамид (пример 2-154LP);
N-[(R)-карбамоил-(3-фторфенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид (пример 2-161LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-3-метилизоникотинамид (пример 2-167LP);
N-[(R)-карбамоил-(3-гидроксифенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид (пример 2-168LP);
N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]бензо[1,3]диоксол-4-карбоксамид (пример 2-172LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]бензо[1,3]диоксол-4-карбоксамид (пример 2-173LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-3-метилпиразин-2-карбоксамид (пример 2-175LP);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]пиразин-2-карбоксамид (пример 2-179LP);
N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метоксиникотинамид (пример 2-180LP);
N-[(RS)-карбамоилфенилметил]-N-[(SR)-5-хлор-7-фтор-2,3-дигидробензофуран-3-ил]бензамид (пример 2-252M);
N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид (пример 4-5);
N-[(R)-карбамоилпиразин-2-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид (пример 4-8);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидрокси-3-метилбензамид (пример 4-9);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метоксиникотинамид (пример 11);
2-амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]никотинамид (пример 13);
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид (пример 14LP); и
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-4-метилтиазол-5-карбоксамид (пример 15LP).
[0033]
[28] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пунктов [17] - [27], или его фармацевтически приемлемая соль.
[29] Фармацевтическая композиция в соответствии с пунктом [28], которая представляет собой средство для лечения или профилактики заболевания или симптома, вызванного повышенной возбудимостью или расстройством афферентных нейронов.
[30] Способ профилактики или лечения заболевания или симптома, вызванного повышенной возбудимостью или расстройством афферентных нейронов, включающий введение эффективного количества соединения по любому из [17] - [27] или его фармацевтически приемлемой соли.
[31] Применение соединения по любому из [17] - [27] или его фармацевтически приемлемой соли для производства фармацевтической композиции для профилактики или лечения заболевания или симптома, вызванного повышенной возбудимостью или расстройством афферентных нейронов.
[Эффекты изобретения]
[0034]
Соединение (I) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль демонстрируют сильное ингибирующее действие, например, в тесте подтверждения эффектов ингибирования в отношении ицилин-индуцированной реакции типа "отряхивание мокрой собаки", который представляет собой метод аналогичный описанному в Международной публикации № WO2009/012430. Таким образом, соединение (I) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль используется в качестве средства для лечения или профилактики заболеваний или симптомов, вызванных повышенной возбудимостью или расстройством афферентных нейронов.
[Варианты осуществления изобретения]
[0035]
Термины определены в описании изобретения.
[0036]
"Атом галогена" означает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода. Предпочтительно атомом галогена является атом фтора или атом хлора.
[0037]
Термин "C1-6 алкил" означает алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, который может быть разветвленным. Его примеры включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 1,2-диметилпропил, н-гексил, изогексил и тому подобное.
[0038]
Термин "C1-6 алкокси" означает алкокси, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, который может быть разветвленным. Его примеры включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси и тому подобное.
[0039]
Термин "галоген-С1-6 алкил" означает вышеуказанный C1-6 алкил, замещенный от 1 до 5 одинаковыми или различными атомами галогена. Его примеры включают монофторметил, дифторметил, трифторметил, 2-хлорэтил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 1,1-дифторэтил, 1,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 1,1,2,2,2-пентафторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 3-фторпропил, 2-фторпропил, 1-фторпропил, 3,3-дифторпропил, 2,2-дифторпропил, 1,1-дифторпропил, 1-фторбутил, 1-фторпентил, 1-фторгексил и тому подобное.
[0040]
Термин "галоген-C1-6 алкокси" означает вышеуказанный C1-6 алкокси, замещенный от 1 до 5 одинаковыми или различными атомами галогена. Его примеры включают монофторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2-хлорэтокси, 2-фторэтокси, 2,2-дифторэтокси, 1,1-дифторэтокси, 1,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 1,1,2,2,2-пентафторэтокси, 2,2,2-трихлорэтокси, 3-фторпропокси, 2-фторпропокси, 1-фторпропокси, 3,3-дифторпропокси, 2,2-дифторпропокси, 1,1-дифторпропокси, 4-фторбутокси, 5-фторпентилокси, 6-фторгексилокси и тому подобное.
[0041]
Термин "гидрокси-C1-6 алкил" означает вышеуказанный C1-6 алкил, замещенный гидрокси. Его примеры включают гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 1-гидрокси-1,1-диметилметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидрокси-2-метилпропил, 3-гидроксипропил и тому подобное.
[0042]
Термин "гидрокси-C1-6 алкокси" означает вышеуказанный C1-6 алкокси, замещенный гидрокси. Его примеры включают гидроксиметокси, 1-гидроксиэтокси, 1-гидрокси-1,1-диметилметокси, 2-гидроксиэтокси, 2-гидрокси-2-метилпропокси, 3-гидроксипропокси и тому подобное.
[0043]
Термин "C6-10 арил" означает фенил или нафтил.
[0044]
Термин "(C7-10 аралкилокси)карбонил" означает карбонил, замещенный алкокси, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, замещенный фенилом. Его примеры включают бензилоксикарбонил, фенэтилоксикарбонил, 1-фенилэтилоксикарбонил, 3-фенилпропилоксикарбонил, 4-фенилбутилоксикарбонил и тому подобное.
[0045]
Термин "моно(ди)C1-6 алкиламино" означает амино, моно- или дизамещенный вышеуказанным C1-6 алкилом. В случае дизамещения, этот C1-6 алкил может быть различным.
[0046]
Термин "C1-6 алкилсульфанил" означает группу, представленную (C1-6 алкил)-S-. Его примеры включают метилсульфанил, этилсульфанил, пропилсульфанил, изопропилсульфанил, бутилсульфанил, изобутилсульфанил, втор-бутилсульфанил, пентилсульфанил, гексилсульфанил и тому подобное.
[0047]
Термин "C1-6 алкилсульфонил" означает группу, представленную(C1-6 алкил)-SO2-. Его примеры включают метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, изобутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, пентилсульфонил, гексилсульфонил и тому подобное.
[0048]
Термин "(C1-6 алкил)карбонил" означает карбонил, замещенный вышеуказанным C1-6 алкилом. Его примеры включают ацетил, этилкарбонил, пропилкарбонил, изопропилкарбонил, изобутилкарбонил, бутилкарбонил, втор-бутилкарбонил, трет-бутилкарбонил, пентилкарбонил, гексилкарбонил и тому подобное.
[0049]
Термин "C1-6 алкоксикарбонил" означает карбонил, замещенный вышеуказанным C1-6 алкокси. Его примеры включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, изобутоксикарбонил, бутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил и тому подобное.
[0050]
Термин "C3-6 циклоалкил" означает моноциклический насыщенный алициклический углеводород, содержащий от 3 до 6 атомов углерода. Его примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
[0051]
Термин "C3-6-циклоалкокси" означает алкокси, имеющий моноциклический насыщенный алициклический углеводород, содержащий от 3 до 6 атомов углерода. Его примеры включают циклопропокси, циклобутилокси, циклопентилокси и циклогексилокси.
[0052]
Термин "гетероцикл" означает 5 или 6-членный гетероцикл, содержащий любые атомы, в количестве от 1 до 4, выбранные из атома серы, атома кислорода и атома азота, примеры которого включают ароматический гетероцикл, такой как фурил, тиенил, пирролил, азепинил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, триазолил, тетразолил, тиадиазолил, пиранил, пиридил, 1-оксидопиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, фуразанил и тому подобное, ненасыщенные гетероцикл, такой как пирролинил, имидазолинил, пиразолинил, дигидропиранил, дигидротиопиранил, дигидропиридил и тому подобное, и насыщенный гетероцикл, такой как морфонил, тиоморфонил, пирролидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиперидил, пиперазинил, тетрагидрофуранил и тому подобное. Кроме того, вышеуказанный "гетероцикл" может быть сконденсирован с другими циклическими группами, примеры которого включают: изобензофуранил, бензоксазолил, бензоизоксазолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, хроменил, хроманонил, ксантенил, феноксатиинил, индолизинил, изоиндолизинил, индолил, индазолил, пуринил, хинолизинил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, карбазолил, карболинил, акридинил, изоиндолинил, 2,3-дигидробензофуранил, имидазо[1,2-a]пиридил, имидазо[1,2-a]пиразинил, бензо[1,3]диоксолил, бензотиенил, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразинил и тому подобное.
Предпочтительно, примеры "гетероцикла" в A2 включают тиенил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, фуразанил, 2,3-дигидробензофуранил или бензо[1,3]диоксолил, более предпочтительно пиразолил, тиазолил, пиридил или бензо[1,3]диоксолил.
[0053]
В качестве "5-членного гетероцикла" в A1, изоксазолил или тиазолил является предпочтительным.
[0054]
В качестве "6-членный гетероцикл" в A1, пиридил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил является предпочтительным, и пиридил, пиримидинил или пиразинил является более предпочтительным.
[0055]
Термин "(C7-10 аралкилокси)C1-6 алкокси" означает вышеуказанный C1-6 алкокси, замещенный алкокси, имеющим от 1 до 4 атомов углерода, замещенный фенилом.
[0056]
Термин "С2-6 алкенил" означает прямой или с разветвленной цепью ненасыщенный углеводород, имеющий от 2 до 6 атомов углерода, который имеет, по меньшей мере, одну двойную связь. Его примеры включают винил, 2-пропенил, 1-пропенил, 1-бутен-1-ил, 1-бутен-2-ил, 1-бутен-3-ил, 1-бутен-4-ил, 2-бутен-1-ил, 2-бутен-2-ил, 1-пентен-1-ил, 1-пентен-2-ил, 1-пентен-3-ил, 2-пентен-1-ил, 2-пентен-2-ил, 2-пентен-3-ил, 1-гексен-1-ил, 1-гексен-2-ил, 1-гексен-3-ил, 2-метил-1-пропен-1-ил и тому подобное.
[0057]
Термин "(C1-6 алкил)карбониламино" означает амино, замещенный вышеуказанным (C1-6 алкил)карбонилом.
[0058]
Термин "C1-6 алкилсульфониламино" означает амино, замещенный вышеуказанным C1-6 алкилсульфонилом.
[0059]
Термин "C1-6 алкоксикарбониламино-C1-6 алкил" означает вышеуказанный C1-6 алкил, замещенный амино, замещенный вышеуказанным (C1-6 алкокси)карбонилом.
[0060]
Термин "(C1-6 алкил)карбонилокси" означает карбонилокси, замещенный вышеуказанным C1-6 алкилом.
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно.
[0061]
Соединение (I) по настоящему изобретению также включает стереоизомеры, такие как оптические изомеры, геометрические изомеры и им подобные.
Оптический изомер соединения (I) по настоящему изобретению может иметь любую из конфигураций R или S на соответствующих асимметричных атомах углерода. Также любой из оптических изомеров и смеси оптических изомеров включены в объем настоящего изобретения. Кроме того, в смеси оптически активных веществ, рацемические вещества, включающие равные количеств соответствующих оптических изомеров, также включены в объем настоящего изобретения. В случае, когда соединение (I) по настоящему изобретению представляет собой твердое вещество или кристаллическое рацемическое вещество, рацемическое соединение, рацемическая смесь и рацемический твердый раствор, также включены в объем настоящего изобретения.
В случае, когда присутствуют геометрические изомеры соединения (I) по настоящему изобретению, настоящее изобретение включает любой геометрический изомер.
Кроме того, в случае, когда присутствуют таутомеры соединения (I) по настоящему изобретению, настоящее изобретение включает любой из таутомеров.
[0062]
Соединение (I) по настоящему изобретению может быть преобразовано в его фармацевтически приемлемую соль в соответствии с обычным способом, в случае необходимости. Такая соль может быть представлена в виде кислотно-аддитивной соли или соли, образованной с основанием.
[0063]
Примеры кислотно-аддитивной соли могут включать кислотно-аддитивные соли, образованные с минеральными кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, и кислотно-аддитивные соли, образованные с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, пропионовая кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, винная кислота, фумаровая кислота, масляная кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, угольная кислота, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота и тому подобное.
[0064]
Примеры соли, образованной с основанием, могут включать соли, образованные с неорганическими основаниями, такие как соли натрия, соли калия, соли кальция, соли магния и тому подобное, и соли, образованные с органическими основаниями, такие как пиперидин, морфолин, пирролидин, аргинин, лизин и тому подобное.
[0065]
Кроме того, соединение (I) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль также включают гидраты и сольваты с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как этанол и тому подобное.
[0066]
TRPM8 является катионным каналом, экспрессия которого наблюдается в спинномозговом ганглии и тригеминальном ганглии. Ингибитор TRPM8 уменьшает количество катионов, приток в клетки через TRPM8 и, таким образом, предотвращает увеличение внутриклеточной концентрации катионов. На основе этого механизма ингибитор TRPM8 используется в качестве средства для лечения или профилактики симптомов со стороны нижних мочевых путей (LUTS), в частности синдрома гиперактивного мочевого пузыря (OAB) и тому подобное, путем подавления активности гипервозбужденных афферентных нейронов.
Кроме того, ингибирующая активность в отношении TRPM8 может быть оценена по эффективности ингибирования реакции типа "отряхивание мокрой собаки", которая индуцируется введением ицилина, агониста TRPM8. Кроме того, эффект в отношении гиперактивного мочевого пузыря (OAB) может быть оценен по увеличению интервала между мочеиспусканиями при гиперактивности мочевого пузыря, индуцированной уксусной кислотой, в соответствии с методом, описанным в J.Urol., 2001, 166, 1142.
[0067]
В другом варианте осуществления соединения, представленного общей формулой (I) по настоящему изобретению,
A1 представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты aa3), bb2) и cc2):
aa3) C6-10 арил, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, C1-6 алкоксикарбонил и C1-6 алкилсульфонил,
b2) изоксазолил или тиазолил и
c2) 6-членный гетероцикл, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена и C1-6 алкил;
A2 представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты dd), ee) и f):
dd) C6-10 арил, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, циано, амино, нитро, карбокси и (C7-10 аралкилокси)карбонил,
ee) гетероцикл, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, циано, моно(ди)C1-6 алкиламино, C1-6 алкилсульфанил, амино, (C7-10 аралкилокси)карбонил, гидрокси-C1-6 алкил, C2-6 алкенил, морфолино и (C1-6 алкил)карбонил, и
f) C3-6 циклоалкил;
X представляет собой CH или N;
Y представляет собой -CR1R2- или атом кислорода;
R1 и R2, независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена или C1-6 алкил;
R3 и R4, независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкокси, C3-6 циклоалкил, C2-6 алкенил или циано при условии, что, когда Х представляет собой СН, и R1 и R2 представляют собой атомы водорода, при этом R3 и R4 не представляют собой атомы водорода; и
n равно 1 или 2.
[0068]
Способы получения соединения (I) по настоящему изобретению
[0069]
Соединение (I) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль могут быть получены способом, показанным далее, или аналогичным ему способом, или способом, описанным в литературе, или аналогичным ему способом.
[0070]
[Химическая формула 18]
[0071]
(в которой A1, A2, R1 - R4, X, Y и n имеют значения, аналогичные определенным выше;
R5 и R6, соответственно, представляют C1-6 алкильную группу, или R5 и R6 связаны с образованием группы, представленной -(CH2)m-(CHR7)m-(CH2)m-;
m равно 1 или 2; и
R7 представляет собой атом водорода или фенильную группу.)
[0072]
Стадия 1-1
Соединение (5) может быть получено путем обеспечения взаимодействия соединения (1), соединения (2) и соединения (3) с соединением (4) в растворителе. Такое взаимодействие хорошо известно специалистам в данной области как реакция Уги, и может быть осуществлено, например, методами, описанными в Do mLing A., Ugi I. Angewandte Chemie International Edition 2000, 39, 3168-3210. Температура реакции находится в пределах от -78°С до температуры кипения растворителя, и время реакции обычно составляет от 10 минут до 6 дней, изменяясь в зависимости от используемого исходного продукта, растворителя и температуры реакции или тому подобное.
[0073]
Стадия 1-2
Соединение (I) может быть получено путем гидролиза соединения (5) в растворителе в кислотной среде. Примеры растворителя включают тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и тому подобное. Примеры кислоты включают соляную кислоту, серную кислоту, трифторуксусную кислоту и тому подобное. Температура реакции находится в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, и время реакции обычно составляет от 10 минут до 1 дня, изменяясь в зависимости от используемого исходного продукта, растворителя и температуры реакции или тому подобное.
[0074]
Соответственно, соединение (2) и соединение (3) могут быть коммерчески доступными или могут быть получены способом, описанным в литературе, или аналогичным ему способом.
Соединение (1) может быть коммерчески доступным, и может быть получено, например, методами, описанными в Jonathan A. Ellman et al., Accounts of Chemical Research 2002, 35, 984-995, или аналогичным им способом. Соединение (4) может быть коммерчески доступным, и может быть получено, например, с помощью методов, описанных в W. Maison et al., Bioorganic Medicinal Chemistry 2000, 8, 1343-1360, или аналогичным им способом.
[0075]
Схемы, представленные выше, являются иллюстративными примерами способов получения соединения (I) по настоящему изобретению или их производственных промежуточных соединений. Они могут быть различным образом преобразованы в схемы, которые могут быть легко понятны специалистам в данной области.
[0076]
Кроме того, в случае, когда необходима защитная группа в зависимости от типа функциональной группы, процедуры введения и удаления могут быть соответствующим образом выполнены вместе обычными способами. Примеры, относящиеся к типу защитных групп, введению и удалению, могут включать способы, описанные в Theodora W. Greene & Peter G.M. Wuts Eds., "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", fourth edition, Wiley-Interscience, 2006.
[0077]
Соединение (I) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль и производственное промежуточное соединение, используемое для получения этих соединений, может быть выделено/очищено, при необходимости, путем экстракции растворителем, кристаллизации/перекристаллизации, хроматографии, препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии или тому подобное, которые являются способами выделения/очистки, которые хорошо известны специалистам в данной области техники в соответствующей области.
[0078]
Фармацевтическая композиция, содержащая соединение (I) по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве активного ингредиента, используется в различных лекарственных формах в зависимости от применения. Примеры таких лекарственных форм включают порошки, гранулы, мелкие гранулы, сухие сиропы, таблетки, капсулы, инъекции, растворы мази, суппозитории, пластыри, сублингвальные лекарственные формы и тому подобное, которые вводят перорально или парентерально.
[0079]
Эти фармацевтические композиции могут быть получены путем соответствующего смешивания или разбавления/растворения с соответствующими фармацевтическими добавками, такими как наполнитель, разрыхлитель, связующее, смазывающее вещество, разбавитель, буферное вещество, вещество, регулирующее тоничность, консервант, смачивающее вещество, эмульгатор, диспергатор, стабилизатор, солюбилизирующее средство и тому подобное, общеизвестными способами в соответствии с лекарственной формой. Кроме того, при использовании соединения (I) по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с иными, чем ингибитор TRPM8, агентами, фармацевтические композиции могут быть получены путем объединения соответствующих активных ингредиентов, одновременно или раздельно, способом, аналогичным описанному выше.
[0080]
Соединение (I) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль демонстрируют сильные ингибирующие эффекты на основе ингибирования TRPM8 в тесте подтверждения эффектов ингибирования в отношении ицилин-индуцированной реакции типа "отряхивание мокрой собаки". Соответственно, фармацевтическая композиция, содержащая соединение (I) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, может быть использована в качестве средства для лечения или профилактики заболеваний или симптомов, вызванных активацией TRPM8.
[0081]
"Заболевание или симптом, вызванный активацией TRPM8" означает заболевание или симптом, вызванный повышенной возбудимостью или расстройством афферентных нейронов.
Примеры "заболевания или симптома, вызванного повышенной возбудимостью или расстройством афферентных нейронов" включают тревожное расстройство, депрессию, симптомы нижних мочевых путей (LUTS), алгия, нарушение кровообращения, зуд, ощущения покалывания, уртикария и тому подобное.
[0082]
Термин "симптомы нижних мочевыводящих путей (LUTS)" означает симптом, вызванный дисфункцией нижних мочевыводящих путей и тому подобное, и примеры "дисфункции нижних мочевыводящих путей" включают гиперактивный мочевой пузырь, повышенную активность детрузора, никтурию, цистит, такой как интерстициальный цистит и тому подобное, простатит, такой хронический простатит и тому подобное, синдром болезненного мочевого пузыря, синдром гиперчувствительного мочевого пузыря, недержание мочи при напряжении, доброкачественную гиперплазию предстательной железы, сужение мочеиспускательного канала и тому подобное.
[0083]
Примеры "расстройства кровообращения" включают, вызываемый холодом ринит, болезнь Рейно и тому подобное.
[0084]
Соединение (I) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль также могут быть соответствующим образом использованы в сочетании с, по меньшей мере, одним агентом, отличным от ингибитора TRPM8.
[0085]
Примеры агента, который может быть использован в сочетании с соединением (I) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой солью, включают опиоидное анальгетическое вещество, нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (НПВС), седативное средство на основе барбитурата, обладающий седативными свойствами лекарственный препарат на основе бензодиазепина, обладающий седативными свойствами блокатор рецепторов H1, седативное средство, релаксант скелетных мышц, антагонист рецептора NMDA, модулятор α-адренорецепторов, трициклический антидепрессант, противоэпилептический препарат, антагонист рецептора тахикинина (антагонист NK), антагонист мускариновых рецепторов, селективный ингибитор СОХ-2, аналгетик, являющийся производным анилина, нейролептик, агонист TRPV1, ингибитор TRPV1, β-блокатор, местный анестетик, кортикостероид, агонист рецептора 5-НТ, антагонист 5-HT2A, холинергический анальгетик, ингибитор PDE5, ингибитор PDE9, α2δ-лиганд, каннабиноид, антагонист метаботропных рецепторов глутамата 1 (антагонист mGluR1), антагонист метаботропных рецепторов глютамата 5 (антагонист mGluR5), ингибитор обратного захвата серотонина, ингибитор обратного захвата норадреналина, ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина, ингибитор индуцибельной синтазы оксида азота (ингибитор iNOS), ингибитор ацетилхолинэстеразы (ингибитор AChE), антагонист EP4, антагонист лейкотриена В4, ингибитор 5-липоксигеназы, блокатор натриевых каналов, антагонист 5-НТ3, химиотерапевтическое средство, антагонист EP1, агонист β3-адренорецепторов, ингибитор TRPA1, ингибитор TRPV3, ингибитор TRPV4, ингибитор кальциевых каналов Т-типа, ингибитор ASIC, ингибитор Р2Х, ингибитор Trk, ингибитор FAAH, ботулинический токсин, ингибитор 5α-редуктазы, антитело против NGF, модулятор NGF, средство, подавляющее продукцию IgE, ингибитор Н2-рецепторов гистамина, средство для защиты слизистой мочевого пузыря, регулятор активности NOS, релаксант мышц мочевого пузыря, ингибитор обратного захвата ГАМК, регулятор рецептора ГАМК, ингибитор аминотрансферазы ГАМК и тому подобное.
[0086]
Кроме того, конкретные примеры агента, используемого в сочетании, проиллюстрированы как показано ниже, но содержание описания настоящего изобретения ими не ограничивается. Кроме того, примеры конкретных соединений включают их свободную форму и другие фармацевтически приемлемые соли.
[0087]
Примеры "модулятора α-адренорецепторов" могут включать доксазозин, тамсулозин, силодозин, клофелин, гуанфацин, дексмедетомидин, модафинил, тизанидин, моксонидин и тому подобное.
[0088]
Примеры "антагониста мускариновых рецепторов" могут включать оксибутинин, толтеродин, пропиверин, дарифенацин, солифенацин, темиверин, ипратропия бромид, троспий, пропантелин, темиверин, имидафенацин, фезотеродина и тому подобное.
[0089]
Примеры "антагониста EP1" могут включать GSK-269984A, ONO-8539 и тому подобное.
[0090]
Примеры "агониста β3-адренорецептора" могут включать мирабегрон, солабегрон, TRK-380 и тому подобное.
[0091]
Примеры "средства для защиты слизистой мочевого пузыря" могут включать пентосан полисульфат, гиалуроновая кислота, хондроитин сульфат и тому подобное.
[0092]
При введении соединения (I) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с одним или несколькими из вышеописанных агентов, настоящее изобретение включает все следующие способы введения 1) - 5):
1) одновременное введение в комбинированном препарате,
2) одновременное введение одним и тем же способом введения в виде отдельных композиций,
3) одновременное введение различными способами введения в виде отдельных композиций,
4) введение в разное время одним и тем же способом введения в виде отдельных композиций, и
5) введение в разное время различными способами введения в виде отдельных композиций
Кроме того, в случае введения в разное время в виде отдельных композиций, как в пунктах 4) или 5), порядок введения соединения (I) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и вышеописанных агентов, которые вводят в сочетании, не имеет конкретных ограничений.
[0093]
Кроме того, соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить соответствующим образом в сочетании с одним или несколькими из вышеописанных агентов для достижения благоприятного эффекта, который равен или больше, чем аддитивный эффект, в профилактике или лечении описанных выше заболеваний. Альтернативно, в сравнении со случаем отдельного введения, используемое количество может быть уменьшено, или побочный эффект агента(ов), без используемого совместно ингибитора TRPM8, может быть уменьшено, или побочный эффект агента(ов), без используемого совместно ингибитора TRPM8, может быть устранен или ослаблен.
[0094]
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить системно или местно, и перорально или парентерально (назальный, легочный, внутривенный, ректальный, подкожный, внутримышечный, чрескожный способ введения и тому подобное).
[0095]
В случае, когда фармацевтическая композиция по настоящему изобретению используется для фактической терапии, количество вводимого активного ингредиента, который представляет собой соединение (I) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, соответствующим образом определяется в зависимости от возраста, пола и массы пациента, степени заболевания и терапии и тому подобного. Например, в случае перорального введения, оно может быть соответствующим образом введено в диапазоне около от 6 до 3000 мг в день для взрослого человека (считается, что масса тела соответствует 60 кг), одной частью или несколькими отдельными частями. Суточная доза перорально вводимого средства предпочтительно составляет от 10 до 1000 мг и более предпочтительно от 60 до 600 МГ. Например, в случае парентерального введения, может быть соответствующим образом введено в диапазоне приблизительно от 0,6 до 300 мг в день для взрослого человека одной частью или несколькими разделенными частями. Суточная доза парентерально вводимого средства предпочтительно составляет от 1 до 100 мг и более предпочтительно от 6 до 60 мг. Кроме того, количество вводимого соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которое является активным ингредиентом ингибитора TRPM8 по настоящему изобретению, может быть уменьшено в зависимости от количества вводимых средств, отличных от ингибитора TRPM8.
[0096]
Далее настоящее изобретение иллюстрируется подробно со ссылкой на примеры, ссылочные примеры и примеры исследований, но объем настоящего изобретения этим не ограничивается.
[0097]
В числе обозначений, используемых в каждом из ссылочных примеров, примерах и таблицах, Ref. Ex. означает номер ссылочного примера, Ex. No. означает номер примера, Strc. означает химическую структурную формулу. 1H-ЯМР означает протонный спектр ядерного магнитного резонанса, CDCl3 означает хлороформ-d, и ДМСО-d6 означает диметилсульфоксид-d6, CD3OD означает метанол-d4. Кроме того, ESI-MS означает масс-спектрометрию с ионизацией электрораспылением. RT означает время удерживания высокоэффективной жидкостной хроматографии. При разделении/очиcтке смеси из двух диастереомеров с использованием хроматографии на колонке с прямой фазой, продукт с низкой полярностью означает первоначально элюированное соединение, продукт с высокой полярностью означает более позднее элюированное соединение. В конце номера примера, LP означает продукт низкой полярности, HP означает продукт с высокой полярностью, и М означает смесь оптических изомеров. [α]D означает удельное оптическое вращение.
[0098]
В каждом ссылочном примере используются микроволновой реактор Biotage Initiator.
[0099]
В каждом примере высокоэффективную жидкостную хроматографию и масс-спектрометрический анализ выполняли при следующих условиях.
Прибор: 6520 Accurate-Mass Q-TOF instrument (Agilent)
Колонка: Inertsil ODS-4 (GL-science) 2,1 x 50 мм, 3 мкм
Скорость потока: 0,75 мл/мин.
Градиент:
[Примеры]
[0100]
Ссылочный пример 1-1
6-Циклопропилиндан-1-он
[0101]
К суспензии 6-броминдан-1-она (0,60 г), моногидрата циклопропилбороновой кислоты (0,47 г), трициклогексилфосфина (0,081 г) и трикалийфосфата (2,11 г) в толуоле (10 мл) и дистиллированной воды (0,5 мл) добавляли ацетат палладия (II) (0,064 г), и смесь перемешивали в течение 1 часа при 150°C при микроволновом облучении. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан = 0/100 - 20/80) с получением указанного в заголовке соединения (0,462 г).
[0102]
1H-ЯМР(CDCl3) δ: 0,68-0,75 (2H, м), 0,95-1,05 (2H, м), 1,90-2,00 (1H, м), 2,64-2,73 (2H, м), 3,05-3,13 (2H, м), 7,34-7,38 (2H, м), 7,40-7,43 (1H, м).
[0103]
Ссылочный пример 1-2
6-Циклопропил-4-фториндан-1-он
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным для ссылочного примера 1-1, с использованием соответствующего исходного вещества. Данные спектра указанного в заголовке соединения показаны далее, и структурная формула представлена в таблице 2.
[0104]
1H-ЯМР(CDCl3) δ: 0,69-0,76 (2H, м), 0,99-1,07 (2H, м), 1,90-1,98 (1H, м), 2,67-2,75 (2H, м), 3,05-3,13 (2H, м), 7,02 (1H, дд, J=1,3, 9,9 Гц), 7,24 (1H, д, J=1,3 Гц).
[0105]
Ссылочный пример 2
4-Фтор-6-винилиндан-1-он
[0106]
Смесь 6-бром-4-фториндан-1-она (0,36 г), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (0182 г), трибутилвинилолова (600 мкл) и толуола (6 мл) перемешивали в течение ночи при нагревании с обратным холодильником. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, к смеси добавляли водный раствор 0,5 моль/л фторида калия и этилацетата, и смесь перемешивали в течение 0,5 часа при комнатной температуре. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием через слой целита. Органический слой фильтрата последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан = 0/100 - 15/85) с получением указанного в заголовке соединения (0,235 г). Структурная формула показана в таблице 2.
[0107]
1H-ЯМР(CDCl3) δ: 2,72-2,77 (2H, м), 3,11-3,17 (2H, м), 5,37 (1H, д, J=10,8 Гц), 5,81 (1H, д, J=17,5 Гц), 6,72 (1H, дд, J=10,8, 17,5 Гц), 7,33 (1H, дд, J=1,2, 9,8 Гц), 7,56-7,59 (1H, м).
[0108]
Ссылочный пример 3-1
(R)-6-Хлор-4-фториндан-1-иламин гидрохлорид
[0109]
К раствору 6-хлор-4-фториндан-1-она (0,43 г) в толуоле (5 мл) добавляли (R)-трет-бутилсульфинамид (0,29 г) и тетраэтилортотитанат (0,79 г), и смесь перемешивали в течение 23 часов при 60°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и полученную двухслойную смесь энергично перемешивали. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием через слой целита. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали толуолом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан = 14/86 - 35/65) с получением (R)-N-(6-хлор-4-фториндан-1-илиден)-трет-бутилсульфинамида (0,18 г). К раствору (R)-N-(6-хлор-4-фториндан-1-илиден)-трет-бутилсульфинамида (0,32 г) в тетрагидрофуране (5,4 мл) добавляли воду (0,11 мл) и боргидрид натрия (0,13 г) при 0°C, и смесь перемешивали в течение 15 минут при той же температуре, и в течение 45 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяли между водой и дихлорметаном, и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан = 19/81 - 40/60) с получением (R)-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-трет-бутилсульфинамида (0,26 г). К раствору (R)-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-трет-бутилсульфинамида (0,39 г) в метаноле (3,4 мл) добавляли раствор 4 моль/л хлороводорода в 1,4-диоксане (1,0 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 1 часа при той же самой температуре. К реакционной смеси добавляли по каплям диизопропиловый эфир (прибл. 20 мл), и осажденную соль собирали путем фильтрации с получением указанного в заголовке соединения (0,26 г). Структурная формула показана в таблице 2.
[0110]
1H-ЯМР(ДМСО-d6) δ: 1,98-2,11 (1H, м), 2,44-2,59 (1H, м), 2,83-2,93 (1H, м), 3,00-3,11 (1H, м), 4,74-4,81 (1H, м), 7,44 (1H, дд, J=1,6, 9,0 Гц), 7,51-7,55 (1H, м), 8,25-8,55 (3H, м).
[0111]
Ссылочные примеры 3-2 - 3-6
Ссылочные примеры 3-2 - 3-6 синтезировали способом, аналогичным способу синтеза ссылочного примера 3-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Данные спектра ссылочного примера 3-2 до 3-6 показаны ниже, и структурные формулы показаны в таблице 2.
[0112]
Ссылочный пример 3-2
(R)-4-Фториндан-1-иламин гидрохлорид
[0113]
1H-ЯМР(ДМСО-d6) δ: 1,95-2,15 (1H, м), 2,40-2,60 (1H, м), 2,80-3,00 (1H, м), 3,00-3,15 (1H, м), 4,70-4,80 (1H, м), 7,10-7,25 (1H, м), 7,30-7,55 (2H, м), 8,20-8,70 (2H, м).
[0114]
Ссылочный пример 3-3
(R)-5-Фториндан-1-иламин гидрохлорид
[0115]
1H-ЯМР(ДМСО-d6) δ: 1,95-2,10 (1H, м), 2,40-2,60 (1H, м), 2,80-2,95 (1H, м), 3,00-3,15 (1H, м), 4,60-4,75 (1H, м), 7,05-7,25 (2H, м), 7,55-7,70 (1H, м), 8,20-8,65 (2H, м).
[0116]
Ссылочный пример 3-4
(R)-4,6-Дифториндан-1-иламин гидрохлорид
[0117]
1H-ЯМР(ДМСО-d6) δ: 1,95-2,15 (1H, м), 2,40-2,60 (1H, м), 2,80-2,95 (1H, м), 2,95-3,10 (1H, м), 4,76 (1H, дд, J=7,0 Гц), 7,20-7,40 (2H, м), 8,15-8,60 (2H, м).
[0118]
Ссылочный пример 3-5
(R)-3,3-Диметилиндан-1-иламин гидрохлорид
[0119]
1H-ЯМР(ДМСО-d6) δ: 1,17 (3H, с), 1,38 (3H, с), 1,83 (1H, дд, J=8,5, 13,3 Гц), 2,38 (1H, дд, J=7,5, 13,3 Гц), 4,75-4,81 (1H, м), 7,27-7,40 (3H, м), 7,54-7,61 (1H, м), 8,47 (3H, уш.с).
[0120]
Ссылочный пример 3-6
(R)-6-Циклопропилиндан-1-иламин гидрохлорид
[0121]
1H-ЯМР(ДМСО-d6) δ: 0,55-0,72 (2H, м), 0,90-1,00 (2H, м), 1,86-2,03 (2H, м), 2,37-2,52 (1H, м), 2,74-2,87 (1H, м), 2,92-3,05 (1H, м), 4,60-4,67 (1H, м), 7,08 (1H, дд, J=1,6, 8,0 Гц), 7,19 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,29 (1H, с), 8,33 (3H, уш.с).
[0122]
Ссылочный пример 4-1
(R)-N-[(R)-6-Циклопропил-4-фториндан-1-ил]-трет-бутилсульфинамид
[0123]
К раствору 6-циклопропил-4-фториндан-1-она (0083 г) и (R) -трет-бутилсульфинамида (0053 г) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли тетраэтилортотитанат (180 МКЛ) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение дня при нагревании с обратным холодильником. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до 0°С и добавляли боргидрид натрия (0017 г). Смесь перемешивали в течение 0,5 часа при охлаждении льдом, и в течение 1 часа при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду и метанол, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан = 2/8 - 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (0,032 г). Структурная формула показана в таблице 2.
[0124]
1H-ЯМР(CDCl3) δ: 0,61-0,73 (2H, м), 0,91-1,00 (2H, м), 1,23 (9H, с), 1,84-1,94 (1H, м), 1,95-2,05 (1H, м), 2,40-2,54 (1H, м), 2,71-2,82 (1H, м), 2,93-3,03 (1H, м), 3,39 (1H, д, J=6,0 Гц), 4,80-4,90 (1H, м), 6,62 (1H, д, J=10,4 Гц), 7,10 (1H, с).
[0125]
Ссылочный пример 4-2
(R)-N-[(R)-4-Фтор-6-винилиндан-1-ил]-трет-бутилсульфинамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным способу синтеза ссылочного примера 4-1, с использованием соответствующего исходного вещества. Данные спектра указанного в заголовке соединения показаны далее, и структурная формула представлена в таблице 2.
[0126]
1H-ЯМР(CDCl3) δ: 1,24 (9H, с), 1,98-2,09 (1H, м), 2,45-2,57 (1H, м), 2,75-2,87 (1H, м), 2,97-3,08 (1H, м), 3,42 (1H, д, J=6,2 Гц), 4,85-4,95 (1H, м), 5,26 (1H, д, J=10,9 Гц), 5,74 (1H, д, J=17,6 Гц), 6,68 (1H, дд, J=10,9, 17,6 Гц), 7,00 (1H, д, J=10,0 Гц), 7,40 (1H, с).
[0127]
Ссылочный пример 5
Трет-бутиловый эфир [(R)-6-(2-бензилоксиэтокси)индан-1-ил]карбаминовой кислоты
[0128]
К смеси трет-бутилового эфира N-[(R)-6-гидроксииндан-1-ил]карбаминовой кислоты (0,148 г), карбоната цезия (0,386 г) и иодида натрия (0,018 г) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли (2-бромэтоксиметил)бензол (117 мкл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 3 часов при 70ºC. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. К смеси добавляли воду, и эту смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан = 1/9 - 9/1) с получением указанного в заголовке соединения (0,20 г). Структурная формула показана в таблице 2.
[0129]
1H-ЯМР(CDCl3) δ: 1,49 (9H, уш.с), 1,71-1,85 (1H, м), 2,50-2,64 (1H, м), 2,69-2,95 (2H, м), 3,75-3,86 (2H, м), 4,08-4,20 (2H, м), 4,58-4,77 (3H, м), 5,06-5,21 (1H, м), 6,81 (1H, дд, J=2,4, 8,3 Гц), 6,88 (1H, д, J=1,9 Гц), 7,10 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,24-7,42 (5H, м).
[0130]
[0131]
Пример 1-1
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]никотинамид
[0132]
К раствору (R)-4,6-дифториндан-1-иламина (0,1 г) в метаноле (1 мл) добавляли бензальдегид (0,063 г), и смесь перемешивали в течение 1 часа при 60ºC. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, и к смеси добавляли никотиновую кислоту (0,073 г) и 4-фенилциклогексен-1-илизоцианид (0,108 г). Смесь перемешивали в течение ночи при 60ºC, оставляли охлаждаться до комнатной температуры, и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли тетрагидрофуран (3 мл), воду (12 мкл) и раствор 4 моль/л хлороводорода в 1,4-диоксане (440 мкл), и смесь перемешивали в течение 1,5 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: метанол/этилацетат/н-гексан = 0/70/30 - 0/100/0 - 20/80/0) с получением указанного в заголовке соединения (0,076 г). Структурная формула показана в таблице 3.
[0133]
RT (мин.): 2,727
MS (ESI, m/z): 406,1371 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,69-1,90 (1H, м), 1,93-2,15 (1H, м), 2,42-2,90 (2H, м), 4,54-4,88 (1H, уш.), 5,28-5,70 (3H, м), 6,65-6,79 (1H, м), 7,34-7,66 (7H, м), 7,77-7,97 (1H, м), 8,64-8,73 (1H, м), 8,82 (1H, уш.с).
[0134]
Примеры 1-2 - 1-6
Примеры 1-2 - 1-6 синтезировали способом, аналогичным способу синтеза примера 1-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Данные спектра примеров 1-2 - 1-6 показаны ниже, и структурные формулы представлены в таблице 3.
[0135]
Пример 1-2
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-цианоиндан-1-ил]никотинамид
RT (мин.): 2,356
MS (ESI, m/z): 395,1513 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,74-2,19 (2H, м), 2,57-2,90 (2H, м), 4,56-5,78 (4H, м), 7,21-7,61 (8H, м), 7,81-7,92 (1H, м), 8,19-8,37 (1H, м), 8,64-8,75 (1H, м), 8,81 (1H, уш.с).
[0136]
Пример 1-3
2-Амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]никотинамид
RT (мин.): 2,161
MS (ESI, m/z): 421,1480 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,61-1,82 (1H, м), 1,92-2,18 (1H, м), 2,43-2,80 (2H, м), 4,50-4,80 (1H, уш.), 5,23-5,62 (5H, м), 6,62-6,78 (2H, м), 7,35-7,55 (7H, м), 8,13 (1H, дд, J=1,9, 5,0 Гц).
[0137]
Пример 1-4
2-Амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-цианоиндан-1-ил]никотинамид
RT (мин.): 1,813
MS (ESI, m/z): 410,1621 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,63-1,86 (1H, м), 1,93-2,20 (1H, м), 2,58-2,90 (2H, м), 4,46-4,77 (1H, уш.), 5,08-5,81 (5H, м), 6,65-6,75 (1H, м), 7,35-7,62 (8H, м), 8,14 (1H, дд, J= 1,5, 5,1 Гц), 8,21 (1H, уш.с).
[0138]
Пример 1-5
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-трифторметилиндан-1-ил]никотинамид
RT (мин.): 2,964
MS (ESI, m/z): 438,1435 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,76-1,94 (1H, м), 2,05-2,20 (1H, м), 2,58-2,90 (2H, м), 4,55-4,97 (1H, уш.), 5,20-5,81 (3H, м), 7,20-7,63 (8H, м), 7,78-7,97(1H, м), 8,26 (1H, уш.с), 8,62-8,73 (1H, м), 8,82 (1H, уш.с).
[0139]
Пример 1-6
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-метоксииндан-1-ил]никотинамид
RT (мин.): 2,432
MS (ESI, m/z): 400,1663 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,67-1,82 (1H, м), 1,97-2,09 (1H, м), 2,47-2,75 (2H, м), 3,89 (3H, с), 4,66-4,82 (1H, уш.), 5,28-5,67 (3H, м), 6,81-6,88 (1H, м), 7,07 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,34-7,54 (6H, м), 7,60-7,65 (1H, м), 7,90-7,96 (1H, м), 8,69 (1H, дд, J=1,6, 5,0 Гц), 8,86-8,89 (1H, м).
[0140]
Пример 2-1
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-5-хлориндан-1-ил]бензамид
N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-5-хлориндан-1-ил]бензамид
[0141]
К раствору (R)-5-хлориндан-1-иламина гидрохлорида (0,05 г) в метаноле (1 мл) добавляли триэтиламин (35 мкл) и бензальдегид (0,026 г), и смесь перемешивали в течение 1,5 часов при 50ºC. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, и к смеси добавляли бензойную кислоту (0,03 г) и 4-фенилциклогексен-1-илизоцианид (0,045 г). Смесь перемешивали в течение 3 дней при 50ºC, затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры, и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли тетрагидрофуран (2 мл), воду (5 мкл) и раствор 4 моль/л хлороводорода в 1,4-диоксане (185 мкл), и смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан = 55/45 - 75/25 - 100/0) с получением N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-5-хлориндан-1-ил]бензамида (пример 2-1LP, 0,040 г) в виде продукта с низкой полярностью, и N-[(S)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-5-хлориндан-1-ил]бензамида (пример 2-1HP, 0,023 г) в виде продукта с высокой полярностью. Структурная формула представлена в таблице 4.
[0142]
Пример 2-1LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-5-хлориндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 3,627
MS (ESI, m/z): 403,1217 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,64-1,88 (1H, м), 1,95-2,15 (1H, м), 2,46-2,84 (2H, м), 4,63 (1H, уш.с), 5,20-5,90 (3H, м), 7,15 (1H, уш.с), 7,25-7,65 (11H, м), 7,91 (1H, д, J=8,0 Гц).
[0143]
Пример 2-1HP
N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-5-хлориндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 3,534
MS (ESI, m/z): 403,1219 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,34-2,53 (1H, м), 2,58-2,86 (2H, м), 2,98-3,15 (1H, м), 4,35-4,53 (1H, м), 5,31-6,05 (3H, м), 6,51-6,70 (1H, м), 6,78 (1H, дд, J=1,8, 8,2 Гц), 7,16 (1H, уш.с), 7,27-7,63 (10H, м).
[0144]
Примеры 2-2 - 2-260
Примеры 2-2 - 2-260 синтезировали способом, аналогичным способу синтеза примера 2-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Данные спектра примеров 2-2 - 2-260 показаны ниже, и структурная формула представлена в таблицах 4 - 28.
[0145]
Пример 2-2LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 3,583
MS (ESI, m/z): 403,1219 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,70-1,86 (1H, м), 2,00-2,14 (1H, м), 2,48-2,78 (2H, м), 4,66 (1H, с), 5,23-5,93 (3H, м), 7,09 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,17-7,65 (11H, м), 7,97 (1H, с).
[0146]
Пример 2-2HP
N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 3,447
MS (ESI, m/z): 403,1213 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,35-2,56 (1H, м), 2,59-2,83 (2H, м), 2,95-3,13 (1H, м), 4,40 (1H, уш.с), 5,31-5,92 (3H, м), 6,49-6,64 (1H, м), 7,04-7,14 (2H, м), 7,27-7,63 (10H, м).
[0147]
Пример 2-3LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-трифторметилиндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 3,760
MS (ESI, m/z): 437,482 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,65-1,90 (1H, м), 2,00-2,20 (1H, м), 2,60-2,85 (1H, м), 2,85-3,05 (1H, м), 4,63 (1H, уш.с), 5,20-5,85 (3H, м), 7,30-7,65 (12H, м), 8,15-8,30 (1H, м).
[0148]
Пример 2-3HP
N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-трифторметилиндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 3,641
MS (ESI, m/z): 437,1483 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,40-2,60 (1H, м), 2,60-2,80 (1H, м), 2,80-3,00 (1H, м), 3,15-3,35 (1H, м), 4,30-4,55 (1H, м), 5,25-5,90 (3H, м), 6,75-6,95 (2H, м), 7,20 -7,35 (4H, м), 7,35-7,50 (5H, м), 7,50-7,65 (2H, м).
[0149]
Пример 2-4LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-метоксииндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 3,332
MS (ESI, m/z): 399,1711 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,65-1,82 (1H, м), 1,96-2,11 (1H, м), 2,46-2,75 (2H, м), 3,90 (3H, с), 4,69 (1H, уш.с), 5,20-5,90 (3H, м), 6,78-6,87 (1H, м), 7,06 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,24-7,67 (11H, м).
[0150]
Пример 2-5LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-циклопропилиндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 3,803
MS (ESI, m/z): 409,1919 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,74-1,06 (4H, м), 1,63-1,82 (1H, м), 1,91-2,11 (2H, м), 2,44-2,76 (2H, м), 4,65 (1H, уш.с), 5,19-5,98 (3H, м), 6,97-7,09 (2H, м), 7,29-7,68 (11H, м).
[0151]
Пример 2-5HP
N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-циклопропилиндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 3,653
MS (ESI, m/z): 409,1913 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: -0,03-0,09 (1H, м), 0,26-0,36 (1H, м), 0,61-0,79 (2H, м), 1,46-1,59 (1H, м), 2,29-2,47 (1H, м), 2,56-2,78 (2H, м), 2,93-3,08 (1H, м), 4,45 (1H, уш.с), 5,25-5,95 (3H, м), 6,35 (1H, уш.с), 6,89 (1H, дд, J=1,3, 8,0 Гц), 7,02-7,08 (1H, м), 7,27-7,66 (10H, м).
[0152]
Пример 2-6LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 3,720
MS (ESI, m/z): 421,1130 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,65-1,90 (1H, м), 1,90-2,20 (1H, м), 2,40-2,65 (1H, м), 2,65-2,90 (1H, м), 4,66 (1H, уш.с), 5,20-5,85 (3H, м), 6,75-7,05 (1H, м), 7,25-7,90 (11H, м).
[0153]
Пример 2-6HP
N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 3,595
MS (ESI, m/z): 421,1129 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,35-2,60 (1H, м), 2,60-2,90 (2H, м), 2,95-3,25 (1H, м), 4,30-4,50 (1H, м), 5,20-5,90 (3H, м), 6,25-6,45 (1H, м), 6,83 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,25-7,60 (10H, м).
[0154]
Пример 2-7LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-хлориндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 3,627
MS (ESI, m/z): 403,1217 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,65-1,87 (1H, м), 1,99-2,16 (1H, м), 2,47-2,64 (1H, м), 2,74-2,92 (1H, м), 4,65 (1H, уш.с), 5,19-5,98 (3H, м), 7,23-7,62 (12H, м), 7,83-7,95 (1H, м).
[0155]
Пример 2-7HP
N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-хлориндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 3,526
MS (ESI, m/z): 403,1216 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,34-3,23 (4H, м), 4,47 (1H, уш.с), 5,31-5,93 (3H, м), 6,52-6,68 (1H, м), 6,74-6,80 (1H, м), 7,11 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,23-7,63 (10H, м).
[0156]
Пример 2-8LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-хлор-6-фториндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 3,779
MS (ESI, m/z): 421,1115 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,65-1,90 (1H, м), 1,90-2,15 (1H, м), 2,40-2,65 (1H, м), 2,65-2,85 (1H, м), 4,50-4,80 (1H, м), 5,20-5,85 (3H, м), 6,85-7,10 (1H, м), 7,25-7,80 (11H, м).
[0157]
Пример 2-8HP
N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-хлор-6-фториндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 3,609
MS (ESI, m/z): 421,1121 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,40-2,60 (1H, м), 2,60-2,85 (2H, м), 2,95-3,20 (1H, м), 4,35-4,55 (1H, м), 5,30-5,90 (3H, м), 6,10-6,35 (1H, м), 6,75-6,95 (1H, м), 7,25-7,60 (10H, м).
[0158]
Пример 2-9LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(S)-2,3-дигидробензофуран-3-ил]бензамид
RT (мин.): 2,882
MS (ESI, m/z): 371,1406 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 4,12 (1H, дд, J=5,3, 10,2 Гц), 4,26 (1H, уш.с), 4,66 (1H, уш.с), 5,28-5,88 (3H, м), 6,78 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,93-7,04 (1H, м), 7,19-7,73 (12H, м).
[0159]
Пример 2-9HP
N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(S)-2,3-дигидробензофуран-3-ил]бензамид
RT (мин.): 2,900
MS (ESI, m/z): 371,1402 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 4,48-4,61 (2H, м), 5,13-5,22 (1H, м), 5,43-5,70 (3H, м), 6,51 (1H, т, J=7,5 Гц), 6,68 (1H, уш.с), 6,80 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,07-7,54 (11H, м).
[0160]
Пример 2-10LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-5-хлор-6-метоксииндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 3,671
MS (ESI, m/z): 433,1329 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,60-1,80 (1H, м), 1,95-2,10 (1H, м), 2,45-2,70 (2H, м), 4,03 (3H, с), 4,55-4,70 (1H, м), 5,20-5,75 (3H, м), 7,17 (1H, с), 7,30-7,65 (10H, м), 7,75 (1H, уш.с).
[0161]
Пример 2-11LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-дифторметоксииндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 3,562
MS (ESI, m/z): 435,1535 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,75-1,95 (1H, м), 2,05-2,25 (1H, м), 2,50-2,85 (2H, м), 4,55-4,70 (1H, м), 5,25-5,65 (2H, м), 5,80-6,10 (1H, м), 6,67 (1H, дд, J=74,6, 74,6 Гц), 6,95-7,20 (2H, м), 7,30-7,65 (10H, м), 7,65-7,75 (1H, м).
[0162]
Пример 2-11HP
N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-дифторметоксииндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 3,351
MS (ESI, m/z): 435,1527 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,40-2,60 (1H, м), 2,65-2,85 (2H, м), 3,00-3,15 (1H, м), 4,35-4,50 (1H, м), 5,30-5,90 (4H, м), 6,30-6,45 (1H, м), 6,87 (1H, дд, J=2,0, 8,0 Гц), 7,14 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,25-7,65 (10H, м).
[0163]
Пример 2-12LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-5,6-дифториндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 3,469
MS (ESI, m/z): 405,1423 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,68-1,86 (1H, м), 1,99-2,19 (1H, м), 2,46-2,79 (2H, м), 4,55-4,77 (1H, уш.), 5,21-5,94 (3H, м), 6,83-7,01 (1H, м), 7,32-7,62 (10H, м) 7,71-7,88 (1H, м).
[0164]
Пример 2-12HP
N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-5,6-дифториндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 3,330
MS (ESI, m/z): 405,1424 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,36-2,56 (1H, м), 2,62-2,81 (2H, м), 2,94-3,15 (1H, м), 4,35-4,47 (1H, уш.), 5,32-5,87 (3H, м), 6,29-6,48 (1H, м), 6,88-7,00 (1H, м), 7,27-7,40 (5H, м) 7,41-7,60 (5H, м).
[0165]
Пример 2-13LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-цианоиндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 3,144
MS (ESI, m/z): 394,1567 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,16-2,24 (2H, м), 2,56-3,22 (2H, м), 4,48-5,95 (4H, м), 7,12-7,64 (12H, м), 8,15-8,34 (1H, м).
[0166]
Пример 2-14LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-дифторметоксииндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 3,470
MS (ESI, m/z): 435,1531 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,65-1,85 (1H, м), 2,00-2,15 (1H, м), 2,45-2,65 (1H, м), 2,75-2,90 (1H, м), 4,66 (1H, уш.с), 5,20-6,00 (3H, м), 6,49 (1H, дд, J=74,0, 74,0 Гц), 6,95-7,10 (1H, м), 7,30-7,65 (11H, м), 7,80-7,90 (1H, м).
[0167]
Пример 2-14HP
N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-дифторметоксииндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 3,382
MS (ESI, m/z): 435,1533 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,35-2,55 (1H, м), 2,60-2,85 (2H, м), 3,05-3,25 (1H, м), 4,40-4,55 (1H, м), 5,30-6,00 (3H, м), 6,49 (1H, дд, J=73,9, 73,9 Гц), 6,55-6,65 (1H, м), 6,75-6,95 (2H, м), 7,20-7,65 (10H, м).
[0168]
Пример 2-15LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(S)-5-хлор-2,3-дигидробензофуран-3-ил]бензамид
RT (мин.): 3,292
MS (ESI, m/z): 405,1019 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,61-5,90 (6H, м), 6,65 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,05-7,19 (1H, м), 7,36-7,80 (11H, м).
[0169]
Пример 2-15HP
N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(S)-5-хлор-2,3-дигидробензофуран-3-ил]бензамид
RT (мин.): 3,215
MS (ESI, m/z): 405,1016 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 4,45-4,65 (2H, м), 5,07-5,21 (1H, м), 5,42-5,72 (3H, м), 6,51 (1H, уш.с), 6,65-6,74 (1H, м), 7,03 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,13-7,53 (10H, м).
[0170]
Пример 2-16LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-этилиндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 3,752
MS (ESI, m/z): 397,1924 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,29 (3H, т, J= 7,6 Гц), 1,66-1,87 (1H, м), 1,97-2,13 (1H, м), 2,49-2,80 (4H, м), 4,67 (1H, уш.с), 5,20-6,05 (3H, м), 7,05-7,15 (2H, м), 7,30-7,53 (8H, м), 7,57-7,65 (2H, м), 7,77 (1H, уш.с).
[0171]
Пример 2-17LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-метилиндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 3,516
MS (ESI, m/z): 383,1769 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,65-1,82 (1H, м), 1,98-2,11 (1H, м), 2,43 (3H, с), 2,48-2,78 (2H, м), 4,67 (1H, уш.с), 5,38-5,98 (3H, м), 7,02-7,12 (2H, м), 7,30-7,53 (8H, м), 7,58-7,66 (2H, м), 7,74 (1H, уш.с).
[0172]
Пример 2-18LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-метилиндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 3,493
MS (ESI, m/z): 383,1766 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,66-1,83 (1H, м), 2,00-2,13 (1H, м), 2,20 (3H, с), 2,41-2,77 (2H, м), 4,70 (1H, уш.с), 5,21-6,01 (3H, м), 7,09 (1H, д, J= 7,2 Гц), 7,22-7,29 (1H, м), 7,31-7,64 (10H, м), 7,77 (1H, д, J= 7,2 Гц).
[0173]
Пример 2-19LP
N-[(R)-6-Броминдан-1-ил]-N-[(R)-карбамоилфенилметил]бензамид
RT (мин.): 3,654
MS (ESI, m/z): 447,0716 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,68-1,86 (1H, м), 1,97-2,14 (1H, м), 2,46-2,77 (2H, м), 4,66 (1H, уш.с), 5,25-5,94 (3H, м), 6,98-7,07 (1H, м), 7,30-7,63 (11H, м), 8,11 (1H, уш.с).
[0174]
Пример 2-20LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-трифторметилиндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 3,737
MS (ESI, m/z): 437,1487 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,77-1,94 (1H, м), 2,06-2,26 (1H, м), 2,59-2,92 (2H, м), 4,56-4,74 (1H, м), 5,22-6,03 (3H, м), 7,17-7,65 (12H, м), 8,23 (1H, уш.с).
[0175]
Пример 2-21LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-трифторметоксииндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 3,822
MS (ESI, m/z): 453,1434 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,75-1,95 (1H, м), 2,00-2,20 (1H, м), 2,50-2,85 (2H, м), 4,55-4,80 (1H, м), 5,20-6,00 (3H, м), 7,05-7,20 (2H, м), 7,30-7,65 (10H, м), 7,85 (1H, уш.с).
[0176]
Пример 2-22LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]-2-нитробензамид
RT (мин.): 3,534
MS (ESI, m/z): 450,1273 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,65-1,85 (1H, м), 2,05-2,20 (1H, м), 2,35-2,50 (1H, м), 2,65-2,80 (1H, м), 4,63 (1H, с), 5,05-5,20 (1H, м), 5,35-5,50 (2H, м), 6,65-6,80 (1H, м), 7,35-7,85 (9H, м), 8,25 (1H, д, J=8,2 Гц).
[0177]
Пример 2-23LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]никотинамид
RT (мин.): 2,937
MS (ESI, m/z): 422,1074 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,70-1,90 (1H, м), 1,95-2,20 (1H, м), 2,40-2,65 (1H, м), 2,65-2,90 (1H, м), 4,55-4,90 (1H, м), 5,25-5,75 (3H, м), 6,90-7,10 (1H, м), 7,30-7,55 (6H, м), 7,70-7,95 (2H, м), 8,65-8,75 (1H, м), 8,82 (1H, уш.с).
[0178]
Пример 2-23HP
N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]никотинамид
RT (мин.): 2,767
MS (ESI, m/z): 422,1077 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,40-2,65 (1H, м), 2,65-2,85 (2H, м), 3,00-3,20 (1H, м), 4,30-4,55 (1H, м), 5,30-5,70 (3H, м), 6,20-6,40 (1H, м), 6,85 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,25-7,45 (6H, м), 7,80-7,95 (1H, м), 8,71 (1H, дд, J=1,6, 4,9 Гц), 8,75-8,85 (1H, уш.с).
[0179]
Пример 2-24LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(S)-5-хлор-2,3-дигидробензофуран-3-ил]никотинамид
RT (мин.): 2,486
MS (ESI, m/z): 406,0972 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 4,05-4,20 (2H, м), 5,00-5,90 (4H, м), 6,40-6,80 (1H, м), 7,00-7,95 (9H, м), 8,45-8,90 (2H, м).
[0180]
Пример 2-24HP
N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(S)-5-хлор-2,3-дигидробензофуран-3-ил]никотинамид
RT (мин.): 2,507
MS (ESI, m/z): 406,0960 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 4,40-5,80 (5H, м), 6,35-6,80 (2H, м), 7,06 (1H, д, J=1,7, 8,6 Гц), 7,15-7,60 (7H, м), 7,65-7,90 (1H, м), 8,60-8,75 (2H, м).
[0181]
Пример 2-25LP
2-Амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(S)-5-хлор-2,3-дигидробензофуран-3-ил]никотинамид
RT (мин.): 1,824
MS (ESI, m/z): 421,1071 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 4,01 (1H, дд, J=4,7, 10,1 Гц), 5,35-5,65 (5H, м), 6,65-6,75 (2H, м), 7,16-7,23 (1H, м), 7,40-7,58 (6H, м), 7,70-7,72 (1H, м), 8,14 (1H, дд, J=1,8, 5,1 Гц).
[0182]
Пример 2-26LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-дифторметоксииндан-1-ил]никотинамид
RT (мин.): 2,778
MS (ESI, m/z): 436,1476 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,75-1,90 (1H, м), 2,05-2,20 (1H, м), 2,55-2,80 (2H, м), 4,55-4,85 (1H, м), 5,25-5,90 (3H, м), 6,65 (1H, дд, J=74,1, 74,1 Гц), 6,95-7,20 (2H, м), 7,35-7,55 (6H, м), 7,75 (1H, уш.с), 7,85-7,95 (1H, м), 8,65-8,75 (1H, м), 8,84 (1H, уш.с).
[0183]
Пример 2-27LP
2-Амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-дифторметоксииндан-1-ил]никотинамид
RT (мин.): 2,243
MS (ESI, m/z): 451,1583 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,40-1,90 (1H, м), 1,95-2,20 (1H, м), 2,50-2,80 (2H, м), 4,50-4,75 (1H, м), 5,30-5,60 (5H, м), 6,58 (1H, дд, J=74,1, 74,1 Гц), 6,68 (1H, дд, J=5,0, 7,3 Гц), 6,95-7,10 (1H, м), 7,16 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,35-7,55 (6H, м), 7,70 (1H, уш.с), 8,12 (1H, дд, J=1,8, 5,0 Гц).
[0184]
Пример 2-28LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(S)-5-фтор-2,3-дигидробензофуран-3-ил]бензамид
RT (мин.): 3,030
MS (ESI, m/z): 389,1307 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 4,10-5,84 (6H, м), 6,60-6,99 (2H, м), 7,32-7,66 (11H, м).
[0185]
Пример 2-28HP
N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(S)-5-фтор-2,3-дигидробензофуран-3-ил]бензамид
RT (мин.): 2,979
MS (ESI, m/z): 389,1305 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 4,50-4,65 (1H, м), 5,11-5,23 (1H, м), 5,40-5,66 (3H, м), 6,25-6,36 (1H, м), 6,66-6,84 (2H, м), 7,17-7,34 (4H, м), 7,43-7,50 (6H, м).
[0186]
Пример 2-29LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(S)-5,7-дифтор-2,3-дигидробензофуран-3-ил]бензамид
RT (мин.): 3,239
MS (ESI, m/z): 407,1211 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 4,16-5,86 (6H, м), 6,64-6,81 (1H, м), 7,16-7,68 (11H, м).
[0187]
Пример 2-29HP
N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(S)-5,7-дифтор-2,3-дигидробензофуран-3-ил]бензамид
RT (мин.): 3,165
MS (ESI, m/z): 407,1208 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 4,60-6,20 (6H, м), 6,60-6,68 (1H, м), 7,24-7,50 (11H, м).
[0188]
Пример 2-30LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-фтор-6-метоксииндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 3,499
MS (ESI, m/z): 417,1614 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,66-1,81 (1H, м), 1,99-2,11 (1H, м), 2,41-2,53 (1H, м), 2,69-2,79 (1H, м), 3,89 (3H, с), 4,67 (1H, уш.с), 5,30-5,78 (3H, м), 6,54 (1H, д, J=10,5 Гц), 7,33-7,52 (9H, м), 7,56-7,61 (2H, м).
[0189]
Пример 2-30HP
N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-фтор-6-метоксииндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 3,301
MS (ESI, m/z): 417,1618 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,39-2,51 (1H, м), 2,61-2,77 (2H, м), 2,99-3,11 (1H, м), 3,28 (3H, с), 4,47 (1H, уш.с), 5,37-5,54 (2H, м), 5,73 (1H, уш.), 5,95 (1H, уш.с), 6,40 (1H, дд, J=2,0, 10,4 Гц), 7,28-7,39 (5H, м), 7,42-7,48 (3H, м), 7,53-7,59 (2H, м).
[0190]
Пример 2-31LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]никотинамид
RT (мин.): 2,732
MS (ESI, m/z): 404,1171 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,70-1,90 (1H, м), 1,90-2,15 (1H, м), 2,50-2,80 (2H, м), 4,55-4,90 (1H, м), 5,20-5,75 (3H, м), 7,05-7,15 (1H, м), 7,15-7,30 (1H, м), 7,30-7,55 (6H, м), 7,85-8,05 (2H, м), 8,60-8,75 (1H, м), 8,84 (1H, уш.с).
[0191]
Пример 2-31HP
N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]никотинамид
RT (мин.): 2,606
MS (ESI, m/z): 404,1170 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,40-2,60 (1H, м), 2,65-2,85 (2H, м), 2,95-3,15 (1H, м), 4,30-4,60 (1H, м), 5,25-5,75 (3H, м), 6,40-6,60 (1H, м), 7,10 (2H, с), 7,25-7,45 (6H, м), 7,80-7,95 (1H, м), 8,70 (1H, дд, J=1,5, 4,8 Гц), 8,83 (1H, уш.с).
[0192]
Пример 2-32LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]пиримидин-5-карбоксамид
RT (мин.): 2,715
MS (ESI, m/z): 407,1326 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,70-1,91 (1H, м), 1,94-2,14 (1H, м), 2,44-2,90 (2H, м), 4,45-5,00 (1H, уш.), 5,25-5,77 (3H, м), 6,63-6,86 (1H, м), 7,25-7,78 (6H, м), 8,77-9,02 (2H, м), 9,22-9,36 (1H, м).
[0193]
Пример 2-33LP
2-Амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]никотинамид
RT (мин.): 2,166
MS (ESI, m/z): 419,1276 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,45-1,80 (1H, м), 1,90-2,15 (1H, м), 2,45-2,75 (2H, м), 4,55-4,80 (1H, м), 5,25-5,65 (5H, м), 6,67 (1H, дд, J=5,1, 7,3 Гц), 7,10 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,20-7,30 (1H, м), 7,35-7,55 (6H, м), 7,87 (1H, уш.с), 8,12 (1H, дд, J=1,7, 5,0 Гц).
[0194]
Пример 2-34LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]пиразин-2-карбоксамид
RT (мин.): 2,944
MS (ESI, m/z): 407,1323 (M-H)-
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,20-1,40 (1H, м), 2,00-2,15 (1H, м), 2,45-2,65 (1H, м), 2,80-2,95 (1H, м), 5,05-5,15 (1H, м), 5,54 (1H, с), 6,85-7,00 (1H, м), 7,20-7,55 (9H, м), 8,65-8,95 (2H, м).
[0195]
Пример 2-35LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-фтор-6-метилиндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 3,586
MS (ESI, m/z): 401,1671 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,68-1,82 (1H, м), 2,00-2,12 (1H, м), 2,39-2,56 (4H, м), 2,71-2,82 (1H, м), 4,65 (1H, уш.с), 5,25-5,85 (3H, м), 6,78 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,25-7,63 (11H, м).
[0196]
Пример 2-35HP
N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-фтор-6-метилиндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 3,544
MS (ESI, m/z): 401,1669 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,93 (3H, с), 2,39-2,76 (3H, м), 3,02-3,14 (1H, м), 4,39 (1H, уш.с), 5,35-5,55 (2H, м), 5,67-5,79 (1H, м), 6,19 (1H, уш.с), 6,62 (1H, д, J=9,9 Гц), 7,25-7,33 (4H, м), 7,42-7,47 (3H, м), 7,53-7,61 (2H, м).
[0197]
Пример 2-36LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]-2-метоксиникотинамид
RT (мин.): 3,204
MS (ESI, m/z): 436,1478 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,69-2,27 (2H, м), 2,44-3,08 (2H, м), 3,93-4,12 (3H, м), 4,49-4,85 (1H, м), 5,15-6,05 (3H, м), 6,51-6,79 (1H, м), 6,88-7,10 (1H, м), 7,30-7,88 (7H, м), 8,17-8,33 (1H, м).
[0198]
Пример 2-37LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-фториндан-1-ил]никотинамид
RT (мин.): 2,492
MS (ESI, m/z): 388,1465 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,69-1,88 (1H, м), 1,97-2,13 (1H, м), 2,46-2,78 (2H, м), 4,61-4,86 (1H, уш.), 5,28-5,75 (3H, м), 6,89-7,02 (1H, м), 7,05-7,16 (1H, м), 7,33-7,55 (6H, м), 7,66-7,79 (1H, м), 7,83-7,95 (1H, м), 8,69 (1H, дд, J=1,5, 4,9 Гц), 8,80-8,89 (1H, м).
[0199]
Пример 2-38LP
2-Амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-фториндан-1-ил]никотинамид
RT (мин.): 1,979
MS (ESI, m/z): 403,1574 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,50-2,11 (2H, м), 2,43-2,75 (2H, м), 4,54-4,79 (1H, уш.), 5,30-5,62 (5H, м), 6,67 (1H, дд, J=5,0, 7,4 Гц), 6,93-7,00 (1H, м), 7,09-7,15 (1H, м), 7,36-7,54 (6H, м), 7,59-7,64 (1H, м), 8,12 (1H, дд, J=1,7, 5,0 Гц).
[0200]
Пример 2-39LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-фтор-6-метоксииндан-1-ил]никотинамид
RT (мин.): 2,674
MS (ESI, m/z): 418,1569 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,67-1,81 (1H, м), 1,97-2,10 (1H, м), 2,42-2,55 (1H, м), 2,68-2,80 (1H, м), 3,88 (3H, с), 4,72 (1H, уш.с), 5,32-5,61 (3H, м), 6,56 (1H, д, J=10,5 Гц), 7,34-7,53 (7H, м), 7,86-7,95 (1H, м), 8,67-8,72 (1H, м), 8,86 (1H, с).
[0201]
Пример 2-39HP
N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-фтор-6-метоксииндан-1-ил]никотинамид
RT (мин.): 2,479
MS (ESI, m/z): 418,1570 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,43-2,55 (1H, м), 2,64-2,80 (2H, м), 2,98-3,11 (1H, м), 3,26 (3H, с), 4,50 (1H, уш.), 5,37-5,62 (3H, м), 5,88 (1H, с), 6,41 (1H, дд, J=2,0, 10,4 Гц), 7,30-7,44 (6H, м), 7,85-7,92 (1H, м), 8,69-8,73 (1H, м), 8,84 (1H, с).
[0202]
Пример 2-40LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-фтор-6-метилиндан-1-ил]никотинамид
RT (мин.): 2,744
MS (ESI, m/z): 402,1620 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,69-1,83 (1H, м), 2,00-2,10 (1H, м), 2,42 (3H, с), 2,45-2,57 (1H, м), 2,70-2,83 (1H, м), 4,72 (1H, уш.с), 5,33-5,64 (3H, м), 6,79 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,35-7,60 (7H, м), 7,91 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,69 (1H, дд, J=1,6, 4,9 Гц), 8,86 (1H, с).
[0203]
Пример 2-40HP
N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-фтор-6-метилиндан-1-ил]никотинамид
RT (мин.): 2,672
MS (ESI, m/z): 402,1621 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,92 (3H, с), 2,40-2,58 (1H, м), 2,65-2,81 (2H, м), 3,00-3,15 (1H, м), 4,42 (1H, уш.), 5,37-5,64 (3H, м), 6,14 (1H, с), 6,63 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,25-7,44 (6H, м), 7,86-7,92 (1H, м), 8,70 (1H, дд, J=1,7, 4,9 Гц), 8,83 (1H, с).
[0204]
Пример 2-41LP
2-Амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(S)-5-фтор-2,3-дигидробензофуран-3-ил]никотинамид
RT (мин.): 1,545
MS (ESI, m/z): 405,1367 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 4,01 (1H, дд, J=4,6, 10,2 Гц), 4,07-4,85 (1H, м), 5,35-5,64 (4H, м), 6,65-6,78 (2H, м), 6,90-7,01 (1H, м), 7,39-7,60 (7H, м), 8,15 (1H, дд, J=1,7, 5,1 Гц).
[0205]
Пример 2-42LP
2-Амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(S)-5,7-дифтор-2,3-дигидробензофуран-3-ил]никотинамид
RT (мин.): 1,848
MS (ESI, m/z): 423,1271 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 4,07-4,80 (2H, м), 5,30-5,65 (4H, м), 6,67-6,87 (2H, м), 7,30-7,60 (7H, м), 8,13-8,17 (1H, м).
[0206]
Пример 2-43LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]пиримидин-2-карбоксамид
RT (мин.): 3,085
MS (ESI, m/z): 406,1373 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,66-3,18 (4H, м), 4,69-6,24 (4H, м), 6,48-6,78 (1H, м), 6,97-8,06 (9H, м), 8,56-8,64 (1H, м).
[0207]
Пример 2-44LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]пиридазин-4-карбоксамид
RT (мин.): 2,633
MS (ESI, m/z): 407,1318 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,68-1,89 (1H, м), 1,95-2,13 (1H, м), 2,45-2,88 (2H, м), 4,48-5,76 (4H, м), 6,56-6,84 (1H, м), 7,37-7,72 (7H, м), 9,21-9,42 (2H, м).
[0208]
Пример 2-45LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]-6-метоксиникотинамид
RT (мин.): 3,324
MS (ESI, m/z): 436,1470 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,72-1,93 (1H, м), 1,95-2,20 (1H, м), 2,47-2,94 (2H, м), 3,97 (3H, с), 4,50-5,94 (4H, м), 6,64-6,77 (1H, уш.), 6,80 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,31-7,68 (6H, м), 7,74-7,86 (1H, м), 8,43 (1H, д, J=1,7 Гц).
[0209]
Пример 2-46LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]-2-метоксиникотинамид
RT (мин.): 3,261
MS (ESI, m/z): 434,1276 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,65-1,85 (1H, м), 1,85-2,25 (1H, м), 2,45-2,80 (2H, м), 3,95-4,10 (3H, м), 4,55-4,90 (1H, м), 5,10-6,20 (3H, м), 6,90-7,15 (2H, м), 7,15-7,30 (1H, м), 7,30-8,05 (7H, м), 8,22 (1H, дд, J=1,8, 5,0 Гц).
[0210]
Пример 2-47LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]изоникотинамид
RT (мин.): 2,620
MS (ESI, m/z): 406,1370 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,68-1,86 (1H, м), 1,93-2,12 (1H, м), 2,43-2,85 (2H, м), 4,50-5,05 (1H, м), 5,24-5,77 (3H, м), 6,53-6,80 (1H, м), 7,20-7,66 (8H, м), 8,66-8,80 (2H, м).
[0211]
Пример 2-48LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]никотинамид
RT (мин.): 2,804
MS (ESI, m/z): 418,1329 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,34-1,64 (2H, м), 1,66-1,83 (2H, м), 2,55-2,65 (2H, м), 4,65 (1H, уш.с), 4,99-5,10 (1H, м), 5,28-5,69 (2H, м), 7,01 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,17-7,23 (1H, м), 7,35-7,45 (4H, м), 7,47-7,55 (2H, м), 7,89-7,95 (1H, м), 8,22 (1H, д, J=1,3 Гц), 8,70 (1H, дд, J=1,6, 4,9 Гц), 8,86 (1H, д, J=1,6 Гц).
[0212]
Пример 2-48HP
N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]никотинамид
RT (мин.): 2,701
MS (ESI, m/z): 418,1324 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,37-1,68 (1H, м), 1,90-2,07 (1H, м), 2,14-2,35 (2H, м), 2,58-2,83 (2H, м), 4,45 (1H, уш.с), 4,99-5,09 (1H, м), 5,34-5,72 (2H, м), 6,77 (1H, уш.с), 6,93-7,02 (2H, м), 7,22-7,43 (6H, м), 7,83-7,91 (1H, м), 8,70 (1H, дд, J=1,5, 4,9 Гц), 8,81-8,85 (1H, м).
[0213]
Пример 2-49LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]бензамид
RT (мин.): 3,691
MS (ESI, m/z): 417,1379 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,32-1,55 (2H, м), 1,70-1,84 (2H, м), 2,54-2,63 (2H, м), 4,62 (1H, уш.с), 5,07-5,18 (1H, м), 5,24-5,99 (2H, м), 7,00 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,16-7,22 (1H, м), 7,32-7,61 (10H, м), 8,13-8,18 (1H, м).
[0214]
Пример 2-49HP
N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]бензамид
RT (мин.): 3,583
MS (ESI, m/z): 417,1376 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,40-1,53 (1H, м), 1,89-2,02 (1H, м), 2,13-2,33 (2H, м), 2,56-2,67 (1H, м), 2,70-2,83 (1H, м), 4,42 (1H, уш.с), 5,07-5,17 (1H, м), 5,31-5,93 (2H, м), 6,85 (1H, уш.с), 6,93-7,02 (2H, м), 7,28-7,32 (5H, м), 7,42-7,46 (3H, м), 7,53-7,57 (2H, м).
[0215]
Пример 2-50LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]тиофен-2-карбоксамид
RT (мин.): 3,682
MS (ESI, m/z): 427,0689 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,80-2,40 (2H, м), 2,55-2,70 (1H, м), 2,80-3,00 (1H, м), 4,40-6,30 (4H, м), 6,90-7,05 (1H, м), 7,07 (1H, дд, J=3,8, 5,0 Гц), 7,30-7,50 (6H, м), 7,52 (1H, дд, J=1,0, 5,0 Гц), 7,65-7,85 (1H, м).
[0216]
Пример 2-51LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]тиазол-5-карбоксамид
RT (мин.): 3,173
MS (ESI, m/z): 428,0639 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,75-2,30 (2H, м), 2,50-2,70 (1H, м), 2,75-3,00 (1H, м), 4,50-6,05 (4H, м), 6,85-7,10 (1H, м), 7,30-7,55 (5H, м), 7,65-7,90 (1H, м), 8,20 (1H, уш.с), 8,92 (1H, с).
[0217]
Пример 2-52LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-изопропоксииндан-1-ил]никотинамид
RT (мин.): 2,840
MS (ESI, m/z): 428,1983 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,34-1,42 (6H, м), 1,69-1,82 (1H, м), 1,96-2,07 (1H, м), 2,44-2,73 (2H, м), 4,60-4,85 (2H, м), 5,29-5,66 (3H, м), 6,77-6,86 (1H, м), 7,02-7,10 (1H, м), 7,33-7,62 (7H, м), 7,86-7,97 (1H, м), 8,64-8,72 (1H, м), 8,84-8,92 (1H, м).
[0218]
Пример 2-53LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-изопропоксииндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 3,742
MS (ESI, m/z): 427,2028 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,34-1,43 (6H, м), 1,67-1,81 (1H, м), 1,97-2,08 (1H, м), 2,45-2,71 (2H, м), 4,61-4,76 (2H, м), 5,24-5,84 (3H, м), 6,77-6,84 (1H, м), 7,05 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,30-7,64 (11H, м).
[0219]
Пример 2-54LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-6-циано-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]никотинамид
RT (мин.): 3,276
MS (ESI, m/z): 431,1326 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,67-2,16 (2H, м), 2,44-2,90 (2H, м), 4,50-5,85 (4H, м), 6,62-6,84 (1H, м), 7,37-8,09 (8H, м), 8,79-8,95 (1H, м).
[0220]
Пример 2-55LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]тиазол-5-карбоксамид
RT (мин.): 2,959
MS (ESI, m/z): 412,0941 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,77-1,98 (1H, м), 2,00-2,30 (1H, м), 2,54-2,69 (1H, м), 2,77-2,96 (1H, м), 4,37-5,14 (1H, м), 5,19-6,08 (3H, м), 6,55-6,88 (1H, м), 7,33-7,70 (6H, м), 8,17-8,24 (1H, м), 8,93 (1H, с).
[0221]
Пример 2-56LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-фториндан-1-ил]никотинамид
RT (мин.): 2,502
MS (ESI, m/z): 388,1467 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,68-1,88 (1H, м), 1,97-2,15 (1H, м), 2,47-2,66 (1H, м), 2,72-2,92 (1H, м), 4,60-4,83 (1H, уш.), 5,29-5,73 (3H, м), 6,91-7,04 (1H, м), 7,29-7,55 (7H, м), 7,78 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,91 (1H, д, J=7,7 Гц), 8,65-8,73 (1H, м), 8,80-8,90 (1H, м).
[0222]
Пример 2-57LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]тиазол-2-карбоксамид
RT (мин.): 3,495
MS (ESI, m/z): 412,0940 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,55-3,19 (4H, м), 4,50-5,90 (2H, м), 6,50-7,10 (2H, м), 7,32-7,68 (8H, м), 7,85-8,00 (1H, м).
[0223]
Пример 2-58LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-хлор-6-фториндан-1-ил]никотинамид
RT (мин.): 2,986
MS (ESI, m/z): 422,1078 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,70-1,90 (1H, м), 1,95-2,15 (1H, м), 2,40-2,65 (1H, м), 2,65-2,85 (1H, м), 4,50-5,80 (4H, м), 6,85-7,10 (1H, м), 7,20-7,95 (8H, м), 8,65-8,75 (1H, м), 8,81 (1H, уш.с).
[0224]
Пример 2-59LP
2-Амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]тиазол-5-карбоксамид
RT (мин.): 2,752
MS (ESI, m/z): 443,0751 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,75-2,35 (2H, м), 2,45-2,75 (1H, м), 2,75-3,00 (1H, м), 4,20-6,30 (6H, м), 6,85-7,10 (1H, м), 7,10-7,80 (7H, м).
[0225]
Пример 2-60LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]тиазол-4-карбоксамид
RT (мин.): 3,294
MS (ESI, m/z): 428,0643 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,45-2,05 (1H, м), 2,10-2,45 (1H, м), 2,55-2,75 (1H, м), 2,75-3,20 (1H, м), 4,50-7,05 (4H, м), 7,10-7,85 (7H, м), 8,18 (1H, уш.с), 8,75-8,95 (1H, м).
[0226]
Пример 2-61LP
2-Амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]тиазол-5-карбоксамид
RT (мин.): 2,540
MS (ESI, m/z): 427,1046 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,78-2,36 (2H, м), 2,51-2,73 (1H, м), 2,80-2,95 (1H, м), 4,33-5,00 (1H, м), 5,21-6,30 (5H, м), 6,56-6,84 (1H, м), 7,31-7,58 (7H, м).
[0227]
Пример 2-62LP
Бензиловый эфир N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]терефталамовой кислоты
RT (мин.): 4,269
MS (ESI, m/z): 539,1791 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,63-2,12 (2H, м), 2,37-3,13 (2H, м), 4,50-5,07 (1H, м), 5,13-5,71 (5H, м), 6,53-6,73 (1H, м), 7,23-7,67 (13H, м), 8,08-8,22 (2H, м).
[0228]
Пример 2-63LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]тиофен-3-карбоксамид
RT (мин.): 3,586
MS (ESI, m/z): 427,0690 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,70-2,25 (2H, м), 2,45-2,65 (1H, м), 2,70-3,00 (1H, м), 4,50-5,95 (4H, м), 6,85-7,10 (1H, м), 7,20-7,90 (9H, м).
[0229]
Пример 2-64LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-5-фтортиофен-2-карбоксамид
RT (мин.): 3,923
MS (ESI, m/z): 445,0597 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,22-1,34 (1H, м), 1,81-1,95 (1H, м), 2,56-2,69 (1H, м), 2,85-2,96 (1H, м), 4,10-6,30 (4H, м), 6,47 (1H, дд, J=1,4, 4,2 Гц), 6,94-7,03 (1H, м), 7,11-7,16 (1H, м), 7,34-7,43 (5H, м), 7,70-7,78 (1H, м).
[0230]
Пример 2-64HP
N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-5-фтортиофен-2-карбоксамид
RT (мин.): 3,747
MS (ESI, m/z): 445,0596 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,63-2,94 (3H, м), 3,13-3,23 (1H, м), 4,28-6,48 (4H, м), 6,49 (1H, дд, J=1,4, 4,2 Гц), 6,85-6,90 (1H, м), 7,13-7,18 (1H, м), 7,20-7,35 (6H, м).
[0231]
Пример 2-65LP
2-Амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-фториндан-1-ил]никотинамид
RT (мин.): 1,997
MS (ESI, m/z): 403,1575 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,60-1,77 (1H, м), 1,97-2,16 (1H, м), 2,50-2,82 (2H, м), 4,52-4,82 (1H, уш.), 5,24-5,64 (5H, м), 6,67 (1H, дд, J=5,0, 7,4 Гц), 6,93-7,01 (1H, м), 7,25-7,55 (7H, м), 7,67 (1H, д, J=7,4 Гц), 8,12 (1H, д, J=1,8, 5,0 Гц).
[0232]
Пример 2-66LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 2,520
MS (ESI, m/z): 422,1078 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,74-1,94 (1H, м), 2,10-2,31 (1H, м), 2,48-2,68 (1H, м), 2,76-2,96 (1H, м), 4,63-4,77 (1H, м), 5,34-6,14 (3H, м), 6,95-7,06 (1H, м), 7,32-7,59 (6H, м), 7,70 (1H, уш.с), 7,85-8,02 (1H, м), 8,56-8,72 (2H, м).
[0233]
Пример 2-66HP
N-[(S)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 2,275
MS (ESI, m/z): 422,1079 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,42-3,20 (4H, м), 4,37-4,48 (1H, м), 5,41-5,92 (3H, м), 6,86-6,92 (1H, м), 7,28-7,34 (1H, м), 7,43-7,60 (6H, м), 7,86-7,94 (1H, м), 8,30-8,38 (1H, м), 8,56-8,63 (1H, м).
[0234]
Пример 2-67LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]изотиазол-5-карбоксамид
RT (мин.): 3,228
MS (ESI, m/z): 412,0937 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,71-1,93 (1H, м), 2,05-2,34 (1H, м), 2,48-2,66 (1H, м), 2,71-2,96 (1H, м), 4,45-5,90 (4H, м), 6,54-6,88 (1H, м), 7,32-7,65 (7H, м), 8,48 (1H, уш.с).
[0235]
Пример 2-68LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-2-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 3,223
MS (ESI, m/z): 422,1075 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,90-2,09 (1H, м), 2,21-2,37 (1H, м), 2,50-2,69 (1H, м), 2,80-3,11 (1H, м), 4,66-5,95 (4H, м), 6,83-7,09 (1H, м), 7,40-7,83 (9H, м), 8,49-8,65 (1H, м).
[0236]
Пример 2-69LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]пиримидин-2-карбоксамид
RT (мин.): 3,300
MS (ESI, m/z): 422,1077 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,60-2,10 (1H, м), 2,15-2,40 (1H, м), 2,45-3,20 (2H, м), 4,70-6,30 (3H, м), 6,80-7,00 (1H, м), 7,30-7,60 (7H, м), 7,60-8,00 (3H, м), 8,55-8,65 (1H, м).
[0237]
Пример 2-70LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-4-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 2,385
MS (ESI, m/z): 422,1077 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,87-2,96 (4H, м), 4,56-4,73 (1H, уш.), 5,29-6,33 (3H, м), 6,94-7,09 (1H, м), 7,34-7,66 (8H, м), 8,62-8,68 (2H, м).
[0238]
Пример 2-71LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]тиазол-5-карбоксамид
RT (мин.): 2,972
MS (ESI, m/z): 410,0736 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,75-1,95 (1H, м), 2,00-2,30 (1H, м), 2,55-2,90 (2H, м), 4,50-4,90 (1H, м), 5,20-6,00 (3H, м), 7,05-7,30 (2H, м), 7,35-7,50 (5H, м), 7,90-8,00 (1H, м), 8,15-8,30 (1H, м), 8,92 (1H, с).
[0239]
Пример 2-72LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]тиофен-3-карбоксамид
RT (мин.): 3,440
MS (ESI, m/z): 409,0783 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,70-1,95 (1H, м), 1,95-2,20 (1H, м), 2,50-2,85 (2H, м), 4,55-4,80 (1H, м), 5,20-5,95 (3H, м), 7,05-7,30 (2H, м), 7,30-7,65 (7H, м), 7,71 (1H, уш.с), 7,90-8,05 (1H, м).
[0240]
Пример 2-73LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]пиримидин-2-карбоксамид
RT (мин.): 3,112
MS (ESI, m/z): 404,1172 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,55-2,05 (1H, м), 2,15-2,40 (1H, м), 2,50-3,20 (2H, м), 4,60-5,25 (1H, м), 5,40-6,25 (3H, м), 7,00-7,25 (2H, м), 7,25-8,30 (9H, м), 8,61 (1H, д, J=4,6 Гц).
[0241]
Пример 2-74LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]тиазол-4-карбоксамид
RT (мин.): 3,116
MS (ESI, m/z): 410,0738 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,45-2,05 (1H, м), 2,10-2,50 (1H, м), 2,55-3,20 (2H, м), 4,50-5,35 (1H, м), 5,35-6,85 (3H, м), 6,95-8,25 (9H, м), 8,75-8,95 (1H, м).
[0242]
Пример 2-75LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]тиазол-2-карбоксамид
RT (мин.): 3,711
MS (ESI, m/z): 428,0640 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,50-2,05 (1H, м), 2,10-2,45 (1H, м), 2,45-3,20 (2H, м), 4,50-7,10 (4H, м), 7,25-8,25 (9H, м).
[0243]
Пример 2-76LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 2,302
MS (ESI, m/z): 406,1371 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,74-1,92 (1H, м), 2,12-2,29 (1H, м), 2,50-2,66 (1H, м), 2,75-2,95 (1H, м), 4,59-4,84 (1H, м), 5,28-6,16 (3H, м), 6,62-6,83 (1H, м), 7,32-7,61 (7H, м), 7,86-8,04 (1H, м), 8,51-8,74 (2H, м).
[0244]
Пример 2-77LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-2-илметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 3,011
MS (ESI, m/z): 406,1373 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,90-2,04 (1H, м), 2,21-2,37 (1H, м), 2,50-2,68 (1H, м), 2,76-2,95 (1H, м), 4,69-4,86 (1H, м), 5,27-5,68 (2H, м), 6,61-6,79 (1H, м), 7,16-7,85 (10H, м), 8,54-8,62 (1H, м).
[0245]
Пример 2-77HP
N-[(S)-Карбамоилпиридин-2-илметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 2,800
MS (ESI, m/z): 406,1374 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,33-2,78 (3H, м), 2,95-3,14 (1H, м), 4,69-4,84 (1H, м), 5,40-5,72 (2H, м), 6,55-6,65 (1H, м), 6,95-7,06 (1H, м), 7,16-7,83 (9H, м), 8,49-8,60 (1H, м).
[0246]
Пример 2-78LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-2-илметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]никотинамид
RT (мин.): 2,141
MS (ESI, m/z): 407,1324 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,87-2,06 (1H, м), 2,22-2,40 (1H, м), 2,52-2,69 (1H, м), 2,78-2,95 (1H, м), 4,75-4,95 (1H, м), 5,39-5,68 (2H, м), 6,61-6,80 (1H, м), 7,20-7,90 (6H, м), 7,92-8,08 (1H, м), 8,53-8,65 (1H, м), 8,66-8,81 (1H, м), 8,93 (1H, уш.с).
[0247]
Пример 2-79LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]тиазол-2-карбоксамид
RT (мин.): 3,543
MS (ESI, m/z): 410,0736 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,45-2,00 (1H, м), 2,15-2,45 (1H, м), 2,55-3,15 (2H, м), 4,60-5,90 (2H, м), 6,95-7,65 (11H, м), 7,80-8,00 (1H, м).
[0248]
Пример 2-80LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]изоникотинамид
RT (мин.): 2,829
MS (ESI, m/z): 422,1075 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,30-3,20 (4H, м), 4,35-5,70 (4H, м), 6,80-7,90 (9H, м), 8,65-8,80 (2H, м).
[0249]
Пример 2-81LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]никотинамид
RT (мин.): 1,447
MS (ESI, m/z): 407,1326 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,71-1,92 (1H, м), 2,08-2,27 (1H, м), 2,47-2,66 (1H, м), 2,74-2,94 (1H, м), 4,46-4,95 (1H, м), 5,33-5,84 (3H, м), 6,65-6,84 (1H, м), 7,35-7,62 (3H, м), 7,79-8,08 (2H, м), 8,57-8,91 (4H, м).
[0250]
Пример 2-82LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]изотиазол-5-карбоксамид
RT (мин.): 3,444
MS (ESI, m/z): 428,0640 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,70-1,95 (1H, м), 2,00-2,25 (1H, м), 2,50-2,65 (1H, м), 2,70-2,95 (1H, м), 4,50-5,90 (4H, м), 6,85-7,10 (1H, м), 7,30-7,90 (7H, м), 8,48 (1H, с).
[0251]
Пример 2-83LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]никотинамид
RT (мин.): 1,774
MS (ESI, m/z): 423,1029 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,70-1,90 (1H, м), 2,05-2,30 (1H, м), 2,45-2,70 (1H, м), 2,70-2,95 (1H, м), 4,65-4,90 (1H, м), 5,30-5,85 (3H, м), 6,95-7,10 (1H, м), 7,25-7,50 (2H, м), 7,70-8,05 (3H, м), 8,60-8,85 (4H, м).
[0252]
Пример 2-84LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-5-фтортиофен-2-карбоксамид
RT (мин.): 2,650
MS (ESI, m/z): 446,0547 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,85-1,98 (1H, м), 2,06-2,41 (1H, м), 2,64-2,78 (1H, м), 2,90-3,04 (1H, м), 4,41-6,23 (4H, м), 6,49 (1H, дд, J=1,4, 4,2 Гц), 7,04 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,15-7,19 (1H, м), 7,35 (1H, дд, J=4,8, 8,0 Гц), 7,67 (1H, с), 7,84-7,90 (1H, м), 8,59-8,64 (2H, м).
[0253]
Пример 2-85LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-2-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]никотинамид
RT (мин.): 2,381
MS (ESI, m/z): 423,1031 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,87-3,16 (4H, м), 4,52-5,86 (3H, м), 6,79-8,09 (8H, м), 8,44-8,98 (3H, м).
[0254]
Пример 2-86LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-5-фторникотинамид
RT (мин.): 3,319
MS (ESI, m/z): 440,0983 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,72-2,17 (2H, м), 2,44-2,86 (2H, м), 4,58-5,82 (4H, м), 6,87-7,09 (1H, м), 7,30-7,90 (7H, м), 8,50-8,70 (2H, м).
[0255]
Пример 2-87LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 2,318
MS (ESI, m/z): 404,1171 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,70-1,95 (1H, м), 2,10-2,30 (1H, м), 2,55-2,70 (1H, м), 2,70-2,90 (1H, м), 4,60-4,80 (1H, м), 5,20-6,30 (3H, м), 7,05-7,20 (1H, м), 7,20-7,30 (1H, м), 7,30-7,40 (1H, м), 7,40-7,50 (3H, м), 7,50-7,65 (2H, м), 7,80-7,90 (1H, м), 7,90-8,05 (1H, м), 8,55-8,70 (2H, м),
[0256]
Пример 2-88LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]-4-метилтиазол-5-карбоксамид
RT (мин.): 3,052
MS (ESI, m/z): 424,0892 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,65-2,20 (2H, м), 2,45-2,90 (5H, м), 4,50-4,90 (1H, м), 5,20-5,70 (3H, м), 7,05-7,15 (1H, м), 7,20-7,50 (6H, м), 7,90 (1H, с), 8,76 (1H, с).
[0257]
Пример 2-89LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метоксибензамид
RT (мин.): 3,654
MS (ESI, m/z): 451,1227 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,70-1,90 (1H, м), 1,95-2,25 (1H, м), 2,40-3,10 (2H, м), 3,85-3,95 (3H, м), 4,50-6,35 (4H, м), 6,80-7,15 (3H, м), 7,20-7,80 (8H, м).
[0258]
Пример 2-90LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]циклогексилкарбоксамид
RT (мин.): 4,058
MS (ESI, m/z): 427,1595 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,05-3,04 (15H, м), 4,31-6,60 (4H, м), 6,90-7,06 (1H, м), 7,25-7,85 (6H, м).
[0259]
Пример 2-91LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-6-трифторметилникотинамид
RT (мин.): 3,845
MS (ESI, m/z): 490,0953 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,69-1,87 (1H, м), 1,95-2,12 (1H, м), 2,45-3,15 (2H, м), 4,58-5,78 (4H, м), 6,84-7,06 (1H, м), 7,37-7,56 (5H, м), 7,69-7,88 (2H, м), 7,98-8,11 (1H, м), 8,89 (1H, уш.с).
[0260]
Пример 2-91HP
N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-6-трифторметилникотинамид
RT (мин.): 3,694
MS (ESI, m/z): 490,0953 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,46-2,61 (1H, м), 2,69-2,83 (2H, м), 3,02-3,17 (1H, м), 4,47 (1H, уш.с), 5,27-5,57 (3H, м), 6,26 (1H, уш.с), 6,86 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,25-7,43 (5H, м), 7,79 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,00-8,08 (1H, м), 8,89 (1H, уш.с).
[0261]
Пример 2-92LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-5,7-дифториндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 3,970
MS (ESI, m/z): 405,1422 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,00-2,30 (1H, м), 2,30-2,65 (1H, м), 2,65-2,90 (1H, м), 2,90-3,15 (1H, м), 4,40-4,80 (1H, м), 5,00-6,20 (2H, м), 6,60-6,80 (2H, м), 6,90-7,15 (1H, м), 7,25-7,55 (8H, м), 7,55-7,65 (2H, м).
[0262]
Пример 2-92HP
N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-5,7-дифториндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 3,259
MS (ESI, m/z): 405,1422 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,40-2,60 (1H, м), 2,65-3,00 (2H, м), 3,15-3,40 (1H, м), 4,28 (1H, уш.с), 5,40-5,90 (3H, м), 6,10-6,20 (1H, м), 6,65-6,75 (1H, м), 7,15-7,30 (5H, м), 7,40-7,50 (3H, м), 7,55-7,65 (2H, м).
[0263]
Пример 2-93LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-2-хлор-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]никотинамид
RT (мин.): 3,441
MS (ESI, m/z): 456,0688 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,72-1,86 (1H, м), 2,25-2,60 (2H, м), 2,75-3,13 (1H, м), 4,56 (1H, уш.с), 5,13-5,26 (1H, м), 5,34-5,50 (2H, м), 6,86-7,04 (1H, м), 7,34-7,94 (8H, м), 8,41-8,50 (1H, м).
[0264]
Пример 2-94LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-трифторметилникотинамид
RT (мин.): 3,722
MS (ESI, m/z): 490,0951 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,67-2,15 (2H, м), 2,43-3,11 (2H, м), 4,56 (1H, с), 5,03-5,20 (1H, м), 5,31-5,53 (2H, м), 6,85-7,05 (1H, м), 7,35-8,14 (8H, м), 8,78-8,82 (1H, м).
[0265]
Пример 2-95LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]изотиазол-5-карбоксамид
RT (мин.): 3,551
MS (ESI, m/z): 410,0735 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,45-2,00 (1H, м), 2,15-2,45 (1H, м), 2,55-3,15 (2H, м), 4,60-5,90 (2H, м), 6,90-7,65 (11H, м), 7,80-8,00 (1H, м).
[0266]
Пример 2-96LP
N-[(S)-Карбамоилтиазол-2-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 3,358
MS (ESI, m/z): 428,0639 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,85-2,04 (1H, м), 2,18-2,33 (1H, м), 2,48-2,67 (1H, м), 2,84-2,99 (1H, м), 4,94-5,07 (1H, м), 5,36-5,66 (2H, м), 6,83-7,05 (2H, м), 7,38-7,91 (8H, м).
[0267]
Пример 2-97LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-2-хлор-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 2,778
MS (ESI, m/z): 456,0686 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,66-2,96 (4H, м), 4,55-5,70 (4H, м), 6,80-7,07 (1H, м), 7,30-8,81 (9H, м).
[0268]
Пример 2-98LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-3-хлор-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]изоникотинамид
RT (мин.): 3,402
MS (ESI, m/z): 456,0687 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,71-3,17 (4H, м), 4,52-5,82 (4H, м), 6,83-7,07 (1H, м), 7,30-7,88 (7H, м), 8,50-8,80 (2H, м).
[0269]
Пример 2-99LP
N-[(R)-Карбамоил-(2-хлорфенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]никотинамид
RT (мин.): 3,170
MS (ESI, m/z): 456,0685 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,60-3,18 (4H, м), 4,80-5,80 (4H, м), 6,79-7,01 (1H, м), 7,28-8,02 (7H, м), 8,57-8,89 (2H, м).
[0270]
Пример 2-100LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-4-метилникотинамид
RT (мин.): 2,796
MS (ESI, m/z): 436,1237 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,68-2,17 (2H, м), 2,40-2,62 (4H, м), 2,71-3,14 (1H, м), 4,58-5,11 (1H, м), 5,19-5,28 (1H, м), 5,36-5,53 (2H, м), 6,86-7,03 (1H, м), 7,17-7,60 (6H, м), 7,71-7,90 (1H, м), 8,48-8,72 (2H, м).
[0271]
Пример 2-101LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-4-хлор-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]никотинамид
RT (мин.): 3,312
MS (ESI, m/z): 456,0687 (M-H)-
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,30-1,44 (1H, м), 2,01-2,21 (1H, м), 2,48-2,66 (1H, м), 2,83-2,94 (1H, м), 4,92-5,00 (0,5H, м), 5,22-5,30 (1H, м), 5,40 (0,5H, с), 7,10-7,17 (1H, м), 7,35-7,81 (9H, м), 8,33 (0,5H, с), 8,62-8,68 (1H, м), 8,90 (0,5H, с).
[0272]
Пример 2-102LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-этоксиникотинамид
RT (мин.): 3,596
MS (ESI, m/z): 466,1339 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,47 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,65-1,90 (1H, м), 2,10-2,30 (1H, м), 2,40-2,65 (1H, м), 2,65-3,10 (1H, м), 4,30-4,70 (3H, м), 5,20-5,80 (3H, м), 6,80-7,05 (2H, м), 7,30-7,90 (7H, м), 8,15-8,30 (1H, м).
[0273]
Пример 2-103LP
N-[(R)-Карбамоил-(2-фторфенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]никотинамид
RT (мин.): 3,039
MS (ESI, m/z): 440,0982 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,69-3,21 (4H, м), 4,82-5,82 (4H, м), 6,78-8,00 (8H, м), 8,62-8,86 (2H, м).
[0274]
Пример 2-104LP
Бензиловый эфир 5-{N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]карбамоил}пиримидин-2-карбоновой кислоты
RT (мин.): 3,976
MS (ESI, m/z): 556,1451 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,64-2,11 (2H, м), 2,40-2,87 (2H, м), 4,56-5,71 (6H, м), 6,80-7,10 (1H, м), 7,28-8,28 (13H, м), 8,85-8,99 (1H, м).
[0275]
Пример 2-105LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-3-хлор-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]пиримидин-2-карбоксамид
RT (мин.): 3,500
MS (ESI, m/z): 456,0688 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,61-3,17 (4H, м), 4,66-6,08 (4H, м), 6,78-7,01 (1H, м), 7,22-7,90 (8H, м), 8,48-8,62 (1H, м).
[0276]
Пример 2-106LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-6-метоксиникотинамид
RT (мин.): 3,510
MS (ESI, m/z): 452,1181 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,68-2,23 (2H, м), 2,43-2,95 (2H, м), 3,97 (3H, с), 4,38-4,95 (1H, м), 5,22-5,88 (3H, м), 6,80 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,89-7,06 (1H, м), 7,31-7,53 (5H, м), 7,69-7,90 (2H, м), 8,38-8,48 (1H, м).
[0277]
Пример 2-106HP
N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-6-метоксиникотинамид
RT (мин.): 3,366
MS (ESI, m/z): 452,1187 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,48-2,83 (3H, м), 3,03-3,19 (1H, м), 3,97 (3H, с), 4,22-4,63 (1H, м), 5,32-5,83 (3H, м), 6,18-6,53 (1H, м), 6,75-6,89 (2H, м), 7,18-7,49 (5H, м), 7,73-7,85 (1H, м), 8,33-8,46 (1H, м).
[0278]
Пример 2-107LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-(метиламино)никотинамид
RT (мин.): 2,362
MS (ESI, m/z): 451,1341 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,62-2,14 (2H, м), 2,45-2,83 (2H, м), 3,00-3,13 (3H, м), 4,48-4,82 (1H, м), 5,19-5,67 (3H, м), 6,00-6,31 (1H, м), 6,57 (1H, дд, J=5,1, 7,2 Гц), 6,91-7,05 (1H, м), 7,34-7,68 (7H, м), 8,20 (1H, дд, J=1,7, 5,1 Гц).
[0279]
Пример 2-107HP
N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-(метиламино)никотинамид
RT (мин.): 2,357
MS (ESI, m/z): 451,1343 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,49-2,90 (3H, м), 2,99-3,15 (4H, м), 4,21-4,56 (1H, м), 5,32-5,66 (3H, м), 5,89-6,32 (1H, м), 6,56 (1H, дд, J=5,1, 7,3 Гц), 6,81 (1H, дд, J=1,3, 8,6 Гц), 7,25-7,43 (7H, м), 8,20 (1H, дд, J=1,7, 5,1 Гц).
[0280]
Пример 2-108LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-4-трифторметилникотинамид
RT (мин.): 3,616
MS (ESI, m/z): 490,0952 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,65-3,13 (4H, м), 4,56-4,78 (1H, м), 5,05-5,20 (1H, м), 5,30-6,03 (2H, м), 6,85-7,05 (1H, м), 7,33-7,56 (5H, м), 7,60-7,93 (2H, м), 8,76-9,10 (2H, м).
[0281]
Пример 2-109LP
N-[(R)-Карбамоил-(5-фторпиридин-3-ил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 3,217
MS (ESI, m/z): 440,0984 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,71-2,00 (1H, м), 2,13-2,40 (1H, м), 2,50-3,02 (2H, м), 4,64-4,86 (1H, м), 5,34-6,35 (3H, м), 6,92-7,08 (1H, м), 7,42-7,87 (7H, м), 8,40-8,56 (2H, м).
[0282]
Пример 2-110LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]имидазо[1,2-a]пиразин-3-карбоксамид
RT (мин.): 2,970
MS (ESI, m/z): 462,1140 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,61-3,13 (4H, м), 4,40-6,40 (4H, м), 6,86-7,14 (1H, м), 7,36-8,22 (8H, м), 8,80-9,30 (2H, м).
[0283]
Пример 2-111LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2,3-дигидробензофуран-7-карбоксамид
RT (мин.): 3,737
MS (ESI, m/z): 463,1227 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,76-2,33 (2H, м), 2,45-2,90 (2H, м), 3,20-3,35 (2H, м), 4,56-6,17 (6H, м), 6,80-7,02 (2H, м), 7,19-7,72 (8H, м).
[0284]
Пример 2-112LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-4-хлориндан-1-ил]никотинамид
RT (мин.): 1,615
MS (ESI, m/z): 405,1139 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,68-1,86 (1H, м), 2,07-2,23 (1H, м), 2,57-2,72 (1H, м), 2,79-2,99 (1H, м), 4,66-4,92 (1H, м), 5,26-5,91 (3H, м), 7,24-7,45 (4H, м), 7,77-8,05 (3H, м), 8,62-8,74 (3H, м), 8,81-8,87 (1H, м).
[0285]
Пример 2-113LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-фторбензамид
RT (мин.): 2,623
MS (ESI, m/z): 440,0983 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,74-1,89 (1H, м), 2,17-2,40 (1H, м), 2,54-2,67 (1H, м), 2,79-2,93 (1H, м), 4,57-4,87 (1H, м), 5,33-6,10 (3H, м), 6,98-7,04 (1H, м), 7,14-7,21 (1H, м), 7,24-7,68 (5H, м), 7,90-8,03 (1H, м), 8,59-8,72 (2H, м).
[0286]
Пример 2-114LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-4-метоксиникотинамид
RT (мин.): 2,295
MS (ESI, m/z): 452,1177 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,68-2,21 (2H, м), 2,38-3,09 (2H, м), 3,89-4,03 (3H, м), 4,44-5,89 (4H, м), 6,80-7,05 (2H, м), 7,24-7,89 (6H, м), 8,40-8,66 (2H, м).
[0287]
Пример 2-115LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-карбоксамид
RT (мин.): 2,250
MS (ESI, m/z): 461,1184 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,69-3,14 (4H, м), 4,45-6,60 (4H, м), 6,83-7,10 (1H, м), 7,27-8,00 (10H, м), 8,40-8,56 (1H, м).
[0288]
Пример 2-116LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксиметилникотинамид
RT (мин.): 2,665
MS (ESI, m/z): 452,1184 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,69-1,82 (1H, м), 2,00-2,18 (1H, м), 2,45-3,12 (2H, м), 4,55-5,71 (6H, м), 6,85-7,04 (1H, м), 7,25-7,87 (8H, м), 8,59-8,67 (1H, м).
[0289]
Пример 2-117LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилбензамид
RT (мин.): 2,788
MS (ESI, m/z): 436,1235 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,68-1,81 (1H, м), 2,03-2,22 (1H, м), 2,37-2,58 (4H, м), 2,77-3,17 (1H, м), 4,61-4,70 (1H, м), 5,23-5,96 (3H, м), 6,85-7,03 (1H, м), 7,20-7,49 (5H, м), 7,61-7,82 (1H, м), 7,97-8,15 (1H, м), 8,51-8,74 (2H, м).
[0290]
Пример 2-118LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метоксибензамид
RT (мин.): 2,518
MS (ESI, m/z): 452,1183 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,75-1,91 (1H, м), 2,09-2,32 (1H, м), 2,52-2,67 (1H, м), 2,79-3,13 (1H, м), 3,90-3,97 (3H, м), 4,68-4,77 (1H, м), 5,31-6,75 (3H, м), 6,84-7,10 (3H, м), 7,25-7,58 (4H, м), 7,89-8,02 (1H, м), 8,50-8,76 (2H, м).
[0290]
Пример 2-119LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-трифторметилбензамид
RT (мин.): 3,003
MS (ESI, m/z): 490,0953 (M-H)-
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,22-2,22 (2H, м), 2,46-2,70 (1H, м), 2,82-2,94 (1H, м), 4,94-5,28 (1H, м), 5,31-5,36 (1H, м), 7,10-7,56 (5H, м), 7,63-8,03 (5H, м), 8,39-8,73 (2H, м).
[0292]
Пример 2-120LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-этилбензамид
RT (мин.): 3,028
MS (ESI, m/z): 450,1387 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,28-1,35 (3H, м), 1,66-1,83 (1H, м), 2,01-2,25 (1H, м), 2,45-2,59 (1H, м), 2,70-3,14 (3H, м), 4,61-4,69 (1H, м), 5,18-6,04 (3H, м), 6,85-7,03 (1H, м), 7,19-7,84 (6H, м), 7,98-8,13 (1H, м), 8,53-8,73 (2H, м).
[0293]
Пример 2-121LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-6-oxo-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид
RT (мин.): 2,761
MS (ESI, m/z) 439,0979 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,35-2,14 (2H, м), 2,51-2,64 (1H, м), 2,73-3,07 (1H, м), 5,04-6,35 (4H, м), 6,77-7,03 (2H, м), 7,35-7,79 (7H, м), 11,52 (1H, уш.).
[0294]
Пример 2-122LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-цианобензамид
RT (мин.): 2,498
MS (ESI, m/z): 447,1031 (M-H)-
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,29-2,14 (2H, м), 2,42-2,69 (1H, м), 2,84-2,97 (1H, м), 5,05-5,42 (2H, м), 7,11-8,09 (10H, м), 8,48-8,73 (2H, м).
[0295]
Пример 2-123LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-трифторметоксибензамид
RT (мин.): 3,072
MS (ESI, m/z): 506,0900 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,65-1,97 (1H, м), 2,13-2,24 (1H, м), 2,48-2,66 (1H, м), 2,77-3,16 (1H, м), 4,57-5,00 (1H, м), 5,20-5,78 (3H, м), 6,85-7,05 (1H, м), 7,32-7,77 (6H, м), 7,87-8,11 (1H, м), 8,59-8,69 (2H, м).
[0296]
Пример 2-124LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-5-метоксииндан-1-ил]никотинамид
RT (мин.): 0,998
MS (ESI, m/z): 401,1626 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,69-1,83 (1H, м), 2,08-2,25 (1H, м), 2,57-2,87 (2H, м), 3,81 (3H, с), 4,71-4,83 (1H, м), 5,24-6,05 (3H, м), 6,72-6,76 (1H, м), 6,86-6,91 (1H, м), 7,34-7,42 (2H, м), 7,73 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,87-7,94 (1H, м), 7,96-8,05 (1H, м), 8,60-8,73 (3H, м), 8,83-8,88 (1H, м).
[0297]
Пример 2-125LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]-2-(метилсульфанил)никотинамид
RT (мин.): 3,518
MS (ESI, m/z): 450,1050 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,65-1,90 (1H, м), 2,10-2,35 (1H, м), 2,45-2,75 (5H, м), 4,45-4,90 (1H, м), 5,10-5,65 (3H, м), 7,00-7,15 (2H, м), 7,20-7,30 (1H, м), 7,30-7,80 (6H, м), 7,95 (1H, с), 8,49 (1H, дд, J=1,6, 4,9 Гц).
[0298]
Пример 2-126LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]имидазо[1,2-a]пиразин-2-карбоксамид
RT (мин.): 2,961
MS (ESI, m/z): 462,1148 (M-H)-
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,19-1,36 (1H, м), 1,91-2,07 (1H, м), 2,42-2,64 (1H, м), 2,78-2,95 (1H, м), 5,06-5,17 (1H, м), 6,63 (1H, с), 7,08-7,15 (1H, м), 7,33-7,64 (8H, м), 7,96-8,01 (1H, м), 8,46 (1H, с), 8,60-8,67 (1H, м), 9,14 (1H, с).
[0299]
Пример 2-127LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2,3-дигидробензофуран-7-карбоксамид
RT (мин.): 2,574
MS (ESI, m/z): 464,1186 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,82-2,00 (1H, м), 2,26-2,43 (1H, м), 2,56-2,71 (1H, м), 2,80-2,96 (1H, м), 3,20-3,38 (2H, м), 4,60-4,86 (3H, м), 5,30-5,80 (2H, м), 6,87-7,07 (2H, м), 7,22-7,57 (5H, м), 7,85-7,98 (1H, м), 8,50-8,75 (2H, м).
[0300]
Пример 2-128LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-(метилсульфанил)никотинамид
RT (мин.): 3,627
MS (ESI, m/z): 468,0959 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,70-1,90 (1H, м), 2,10-2,45 (1H, м), 2,45-2,60 (1H, м), 2,65 (3H, с), 2,65-3,15 (1H, м), 4,40-4,95 (1H, м), 5,00-5,75 (3H, м), 6,80-7,15 (2H, м), 7,35-7,85 (7H, м), 8,45-8,55 (1H, м).
[0301]
Пример 2-129LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксиникотинамид
RT (мин.): 2,598
MS (ESI, m/z): 438,1035 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,35-2,00 (2H, м), 2,15-3,15 (3H, м), 4,70-5,20 (1H, м), 5,35-5,65 (1H, м), 6,05-6,80 (2H, м), 6,80-7,05 (1H, м), 7,25-7,85 (9H, м).
[0302]
Пример 2-130LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилтиазол-4-карбоксамид
RT (мин.): 3,464
MS (ESI, m/z): 442,0805 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,59-3,24 (7H, м), 4,44-7,06 (4H, м), 7,12-8,06 (8H, м).
[0303]
Пример 2-131LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]-2-метилникотинамид
RT (мин.): 2,495
MS (ESI, m/z): 420,1532 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,56-2,22 (2H, м), 2,34-3,18 (5H, м), 4,46-5,68 (4H, м), 6,55-6,86 (1H, м), 7,14-7,83 (8H, м), 8,51-8,65 (1H, м).
[0304]
Пример 2-132LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]-4-метилтиазол-5-карбоксамид
RT (мин.): 3,005
MS (ESI, m/z): 426,1101 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,61-2,23 (2H, м), 2,44-2,95 (5H, м), 4,43-4,90 (1H, м), 5,27-5,84 (3H, м), 6,57-6,86 (1H, м), 7,28-7,81 (6H, м), 8,77 (1H, с).
[0305]
Пример 2-133LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метил-2H-пиразол-3-карбоксамид
RT (мин.): 3,183
MS (ESI, m/z): 425,1189 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,68-2,25 (2H, м), 2,51-3,10 (2H, м), 3,86-4,18 (3H, м), 4,50-6,00 (4H, м), 6,46 (1H, уш.с), 6,80-7,11 (1H, м), 7,29-7,85 (7H, м).
[0306]
Пример 2-134LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-3-метил-3H-имидазол-4-карбоксамид
RT (мин.): 2,272
MS (ESI, m/z): 425,1193 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,75-2,36 (2H, м), 2,51-3,00 (2H, м), 3,86 (3H, уш.с), 4,30-6,50 (4H, м), 6,88-7,07 (1H, м), 7,33-7,85 (8H, м).
[0307]
Пример 2-135LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-5-метилизоксазол-4-карбоксамид
RT (мин.): 3,377
MS (ESI, m/z): 426,1032 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,69-2,25 (2H, м), 2,40-3,04 (5H, м), 4,38-5,10 (1H, м), 5,16-5,90 (3H, м), 6,87-7,13 (1H, м), 7,30-7,53 (5H, м), 7,61-7,87 (1H, м), 8,26 (1H, уш.с).
[0308]
Пример 2-136LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-2-хлор-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 2,567
MS (ESI, m/z): 438,0787 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,65-1,99 (1H, м), 2,11-2,34 (1H, м), 2,53-2,90 (2H, м), 4,60-4,85 (1H, м), 5,17-5,80 (3H, м), 7,07-8,22 (9H, м), 8,56-8,74 (2H, м).
[0309]
Пример 2-137LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]-2-метилникотинамид
RT (мин.): 2,483
MS (ESI, m/z): 418,1332 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,60-1,85 (1H, м), 1,90-2,15 (1H, м), 2,40-2,60 (1H, м), 2,60-2,85 (4H, м), 4,55-4,80 (1H, м), 5,19 (1H, дд, J=8,6, 8,6 Гц), 5,25-5,65 (2H, м), 7,05-7,15 (1H, м), 7,15-7,30 (2H, м), 7,30-7,90 (6H, м), 7,90-8,05 (1H, м), 8,50-8,65 (1H, м).
[0310]
Пример 2-138LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]-2-метоксибензамид
RT (мин.): 2,331
MS (ESI, m/z): 434,1285 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,70-1,90 (1H, м), 2,05-2,30 (1H, м), 2,55-2,70 (1H, м), 2,70-2,85 (1H, м), 3,94 (3H, с), 4,72 (1H, с), 5,20-5,80 (2H, м), 5,90-6,95 (1H, м), 6,97 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,06 (1H, ддд, J=0,7, 7,5, 7,5 Гц), 7,11 (1H, дд, J=8,0, 17,4 Гц), 7,15-7,50 (4H, м), 7,68 (1H, с), 7,90-8,05 (1H, м), 8,50-8,80 (2H, м).
[0311]
Пример 2-139LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-этилникотинамид
RT (мин.): 3,006
MS (ESI, m/z): 450,1399 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,35-1,45 (3H, м), 1,67-1,83 (1H, м), 1,97-2,08 (1H, м), 2,43-3,21 (4H, м), 4,53-4,72 (1H, м), 5,16-5,57 (3H, м), 6,84-7,04 (1H, м), 7,16-7,86 (8H, м), 8,58-8,66 (1H, м).
[0312]
Пример 2-140LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-винилникотинамид
RT (мин.): 3,366
MS (ESI, m/z): 448,1238 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,64-1,85 (1H, м), 1,91-2,13 (1H, м), 2,40-3,18 (2H, м), 4,50-4,98 (1H, м), 5,13-5,78 (4H, м), 6,48-6,63 (1H, м), 6,85-7,87 (10H, м), 8,60-8,69 (1H, м).
[0313]
Пример 2-141LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-4-метилоксазол-5-карбоксамид
RT (мин.): 3,196
MS (ESI, m/z): 426,1034 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,82-2,32 (2H, м), 2,46 (3H, уш.с), 2,54-3,05 (2H, м), 4,46-5,27 (1H, м), 5,30-6,19 (3H, м), 6,84-7,05 (1H, м), 7,33-7,52 (5H, м), 7,54-7,87 (2H, м).
[0314]
Пример 2-142LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2,4-диметилтиазол-5-карбоксамид
RT (мин.): 3,333
MS (ESI, m/z): 456,0961 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,67-1,93 (1H, м), 1,94-2,23 (1H, м), 2,45-2,96 (8H, м), 4,37-5,93 (4H, м), 6,87-7,08 (1H, м), 7,33-7,52 (5H, м), 7,63-7,79 (1H, м).
[0315]
Пример 2-143LP
2-{N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]карбамоил}пиридин N-оксид
RT (мин.): 2,727
MS (ESI, m/z): 438,1036 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,75-2,25 (1H, м), 2,40-3,20 (3H, м), 4,60-6,00 (4H, м), 6,85-7,10 (1H, м), 7,25-7,70 (9H, м), 8,20-8,35 (1H, м).
[0316]
Пример 2-144LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]имидазо[1,2-a]пиримидин-8-карбоксамид
RT (мин.): 2,221
MS (ESI, m/z): 461,1193 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,90-3,20 (4H, м), 4,76-5,97 (3H, м), 6,78-6,99 (2H, м), 7,22-7,48 (5H, м), 7,49-7,82 (4H, м), 8,15-8,28 (1H, м).
[0317]
Пример 2-145LP
3-{N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]карбамоил}пиридин N-оксид
RT (мин.): 2,536
MS (ESI, m/z): 438,1030 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,65-1,85 (1H, м), 1,90-2,15 (1H, м), 2,45-3,20 (2H, м), 4,50-5,90 (4H, м), 6,80-7,20 (1H, м), 7,25-7,55 (7H, м), 7,60-7,90 (1H, м), 8,15-8,30 (1H, м), 8,36 (1H, с).
[0318]
Пример 2-146LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-4-метилтиазол-5-карбоксамид
RT (мин.): 2,101
MS (ESI, m/z): 443,0758 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,69-1,89 (1H, м), 1,99-2,29 (1H, м), 2,54-2,69 (4H, м), 2,80-2,97 (1H, м), 4,52-4,97 (1H, м), 5,32-5,75 (3H, м), 6,97-7,06 (1H, м), 7,39 (1H, дд, J=4,8, 8,0 Гц), 7,69 (1H, уш.с), 7,85-8,00 (1H, уш.), 8,59-8,71 (2H, м), 8,78 (1H, с).
[0319]
Пример 2-147LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-5-метилтиазол-4-карбоксамид
RT (мин.): 3,225
MS (ESI, m/z): 442,0803 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,69-1,92 (1H, м), 1,95-2,23 (1H, м), 2,47-2,70 (4H, м), 2,71-3,00 (1H, м), 4,45-4,91 (1H, м), 5,22-5,77 (3H, м), 6,85-7,08 (1H, м), 7,32-7,54 (5H, м), 7,72 (1H, уш.с), 8,77 (1H, с).
[0320]
Пример 2-148LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-5-метилоксазол-4-карбоксамид
RT (мин.): 3,435
MS (ESI, m/z): 426,1031 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,80-3,19 (7H, м), 4,26-6,11 (2H, м), 6,40-8,11 (10H, м).
[0321]
Пример 2-149LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-6-морфолин-4-илникотинамид
RT (мин.): 3,170
MS (ESI, m/z): 507,1618 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,76-2,25 (2H, м), 2,47-2,97 (2H, м), 3,54-3,64 (4H, м), 3,75-3,86 (4H, м), 4,42-6,08 (3H, м), 6,64 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,90-7,03 (1H, м), 7,30-7,51 (6H, м), 7,70-7,82 (2H, м), 8,45 (1H, д, J=2,0 Гц).
[0322]
Пример 2-149HP
N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-6-морфолин-4-илникотинамид
RT (мин.): 3,004
MS (ESI, m/z): 507,1613 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,48-2,81 (3H, м), 3,05-3,17 (1H, м), 3,56-3,63 (4H, м), 3,78-3,86 (4H, м), 4,27-4,71 (1H, м), 5,34-5,98 (3H, м), 6,19-6,51 (1H, м), 6,65 (1H, д, J=8,9 Гц), 6,82-6,88 (1H, м), 7,27-7,37 (5H, м), 7,74 (1H, дд, J=2,1, 8,9 Гц), 8,42 (1H, д, J=2,1 Гц).
[0323]
Пример 2-150LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-4-метилизоксазол-5-карбоксамид
RT (мин.): 3,507
MS (ESI, m/z): 426,1034 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,85-2,30 (5H, м), 2,50-2,67 (1H, м), 2,81-3,06 (1H, м), 4,82-5,92 (4H, м), 6,80-7,00 (1H, м), 7,34-7,72 (6H, м), 7,93-8,25 (1H, м).
[0324]
Пример 2-151LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]-3-метилпиримидин-2-карбоксамид
RT (мин.): 3,205
MS (ESI, m/z): 418,1330 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,70-1,95 (1H, м), 2,10-2,30 (1H, м), 2,45-2,60 (4H, м), 2,60-2,75 (1H, м), 4,65-4,95 (1H, м), 5,17 (1H, дд, J=8,5, 8,5 Гц), 5,25-5,95 (2H, м), 7,00-7,50 (6H, м), 7,50-7,65 (3H, м), 7,92 (1H, уш.с), 8,40-8,50 (1H, м).
[0325]
Пример 2-152LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-3-метилпиримидин-2-карбоксамид
RT (мин.): 3,372
MS (ESI, m/z): 436,1240 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,70-2,00 (1H, м), 2,10-2,40 (1H, м), 2,40-3,20 (5H, м), 4,60-5,90 (4H, м), 6,80-7,00 (1H, м), 7,15-7,25 (1H, м), 7,25-7,70 (6H, м), 7,76 (1H, с), 8,40-8,50 (1H, м).
[0326]
Пример 2-153LP
N-[(R)-Карбамоил-(2-метилфенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]никотинамид
RT (мин.): 3,165
MS (ESI, m/z): 436,1241 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,79-3,13 (7H, м), 4,76-5,08 (1H, м), 5,26-5,73 (3H, м), 6,79-7,00 (1H, м), 7,17-7,50 (5H, м), 7,60-7,99 (2H, м), 8,54-8,90 (2H, м).
[0327]
Пример 2-154LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-4-метилпиримидин-5-карбоксамид
RT (мин.): 2,937
MS (ESI, m/z): 437,1192 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,68-1,84 (1H, м), 1,95-2,13 (1H, м), 2,44-2,92 (5H, м), 4,54-4,87 (1H, м), 5,09-5,62 (3H, м), 6,95-7,06 (1H, м), 7,38-7,61 (5H, м), 7,78 (1H, с), 8,50-8,80 (1H, м), 9,05-9,20 (1H, м).
[0328]
Пример 2-155LP
N-[(R)-Карбамоил-(3-метилфенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид
RT (мин.): 2,965
MS (ESI, m/z): 450,1399 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,38-1,87 (1H, м), 1,94-2,14 (1H, м), 2,38 (3H, с), 2,41-3,13 (5H, м), 4,52-5,00 (1H, м), 5,14-5,68 (3H, м), 6,84-7,40 (6H, м), 7,51-7,83 (2H, м), 8,52-8,60 (1H, м).
[0329]
Пример 2-156LP
N-[(R)-Карбамоил-(4-метилфенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид
RT (мин.): 2,975
MS (ESI, m/z): 450,1395 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,39-1,88 (1H, м), 1,94-2,14 (1H, м), 2,35-2,41 (3H, м), 2,42-2,55 (1H, м), 2,61-3,13 (4H, м), 4,49-5,62 (4H, м), 6,84-7,02 (1H, м), 7,13-7,28 (3H, м), 7,34-7,82 (4H, м), 8,51-8,60 (1H, м).
[0330]
Пример 2-157LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамид
RT (мин.): 3,951
MS (ESI, m/z): 502,1156 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,65-2,20 (2H, м), 2,50-2,85 (2H, м), 4,55-4,90 (3H, м), 5,25-5,80 (3H, м), 6,92 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,05-7,15 (1H, м), 7,15-7,30 (1H, м), 7,30-7,55 (5H, м), 7,88 (1H, дд, J=2,0, 8,6 Гц), 7,97 (1H, уш.с), 8,37-8,45 (1H, м).
[0331]
Пример 2-158LP
3-Амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]пиразин-2-карбоксамид
RT (мин.): 2,928
MS (ESI, m/z): 420,1241 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,70-1,95 (1H, м), 2,05-2,35 (1H, м), 2,50-2,90 (2H, м), 4,55-4,95 (1H, м), 5,30-5,95 (5H, м), 7,08 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,10-7,25 (1H, м), 7,30-7,55 (5H, м), 7,70-7,95 (2H, м), 7,95-8,15 (1H, м).
[0332]
Пример 2-159LP
N-[(R)-Карбамоил-(2-фторфенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид
RT (мин.): 2,815
MS (ESI, m/z): 454,1144 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,40-2,20 (2H, м), 2,40-3,20 (5H, м), 4,85-5,65 (4H, м), 6,80-8,10 (8H, м), 8,50-8,60 (1H, м).
[0333]
Пример 2-160LP
N-[(R)-Карбамоил-(2-трифторметилфенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид
RT (мин.): 3,031
MS (ESI, m/z): 504,1114 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,40-1,75 (1H, м), 1,80-2,10 (1H, м), 2,35-2,55 (1H, м), 2,55-2,85 (4H, м), 4,80-5,60 (4H, м), 6,90-7,05 (1H, м), 7,15-7,30 (1H, м), 7,50-7,90 (5H, м), 8,15-8,40 (1H, м), 8,50-8,70 (1H, м).
[0334]
Пример 2-161LP
N-[(R)-Карбамоил-(3-фторфенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид
RT (мин.): 2,836
MS (ESI, m/z): 454,1147 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,64-1,83 (1H, м), 2,00-2,15 (1H, м), 2,45-2,87 (5H, м), 4,53-4,74 (1H, м), 5,21 (1H, т, J=8,7 Гц), 5,37-5,67 (2H, м), 6,86-7,82 (8H, м), 8,54-8,62 (1H, м).
[0335]
Пример 2-162LP
N-[(R)-Карбамоил-(4-фторфенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид
RT (мин.): 2,839
MS (ESI, m/z): 454,1147 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,40-1,85 (1H, м), 1,96-2,13 (1H, м), 2,44-3,16 (5H, м), 4,52-4,96 (1H, м), 5,16-5,66 (3H, м), 6,86-7,34 (4H, м), 7,46-7,81 (4H, м), 8,53-8,62 (1H, м).
[0336]
Пример 2-163LP
N-[(R)-Карбамоил-(3-метоксифенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид
RT (мин.): 2,785
MS (ESI, m/z): 466,1347 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,68-1,88 (1H, м), 1,97-2,15 (1H, м), 2,42-3,16 (5H, м), 3,82 (3H, с), 4,50-4,99 (1H, м), 5,15-5,62 (3H, м), 6,77-7,40 (6H, м), 7,51-7,83 (2H, м), 8,53-8,61 (1H, м).
[0337]
Пример 2-164LP
N-[(R)-Карбамоил-(4-метоксифенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид
RT (мин.): 2,760
MS (ESI, m/z): 466,1347 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,42-1,90 (1H, м), 1,94-2,11 (1H, м), 2,42-3,14 (5H, м), 3,84 (3H, с), 4,46-4,95 (1H, м), 5,13-5,60 (3H, м), 6,84-7,03 (3H, м), 7,14-7,81 (5H, м), 8,52-8,61 (1H, м).
[0338]
Пример 2-165LP
N-[(R)-Карбамоил-(3-трифторметилфенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид
RT (мин.): 3,239
MS (ESI, m/z): 504,1115 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,61-1,75 (1H, м), 2,03-2,14 (1H, м), 2,46-2,58 (1H, м), 2,61-2,87 (4H, м), 4,65-4,83 (1H, м), 5,23 (1H, т, J=8,7 Гц), 5,33-5,70 (2H, м), 6,99-7,05 (1H, м), 7,20-7,30 (1H, м), 7,48-7,94 (6H, м), 8,55-8,63 (1H, м).
[0339]
Пример 2-166LP
N-[(R)-Карбамоил-(4-трифторметилфенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид
RT (мин.): 3,298
MS (ESI, m/z): 504,1113 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,62-1,77 (1H, м), 2,03-2,15 (1H, м), 2,46-2,58 (1H, м), 2,61-3,15 (4H, м), 4,62-4,98 (1H, м), 5,15-5,73 (3H, м), 6,86-7,30 (2H, м), 7,41-7,83 (6H, м), 8,54-8,64 (1H, м).
[0340]
Пример 2-167LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-3-метилизоникотинамид
RT (мин.): 2,769
MS (ESI, m/z): 436,1235 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,67-1,84 (1H, м), 1,92-2,12 (1H, м), 2,35-3,12 (5H, м), 4,52-4,72 (1H, м), 5,09-5,62 (3H, м), 6,83-7,65 (7H, м), 7,69-7,87 (1H, м), 8,50-8,60 (2H, м).
[0341]
Пример 2-168LP
N-[(R)-Карбамоил-(3-гидроксифенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид
RT (мин.): 2,314
MS (ESI, m/z): 452,1191 (M-H)-
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,36-1,57 (1H, м), 2,02-2,15 (1H, м), 2,35-2,69 (4H, м), 2,85-2,97 (1H, м), 4,93-5,30 (2H, м), 6,66-7,49 (8H, м), 7,57-7,86 (2H, м), 8,51-8,59 (1H, м), 9,65 (1H, уш.).
[0342]
Пример 2-169LP
N-[(R)-Карбамоил-(4-гидроксифенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид
RT (мин.): 2,212
MS (ESI, m/z): 452,1178 (M-H)-
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,31-1,51 (1H, м), 1,98-2,10 (1H, м), 2,35-2,68 (4H, м), 2,84-2,95 (1H, м), 4,91-5,27 (2H, м), 6,75-6,86 (2H, м), 7,02-7,17 (3H, м), 7,25-7,90 (5H, м), 8,50-8,58 (1H, м), 9,68 (1H, уш.).
[0343]
Пример 2-170LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-4-метилфуразан-3-карбоксамид
RT (мин.): 3,830
MS (ESI, m/z): 427,0986 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,80-3,05 (7H, м), 5,06-5,87 (4H, м), 6,76-6,97 (1H, м), 7,40-7,55 (5H, м), 7,58-7,67 (1H, м).
[0344]
Пример 2-171LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-цианоникотинамид
RT (мин.): 3,372
MS (ESI, m/z): 447,1035 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,78-1,91 (1H, м), 2,12-2,33 (1H, м), 2,45-3,16 (2H, м), 4,50-5,64 (4H, м), 6,85-7,02 (1H, м), 7,36-7,66 (6H, м), 7,72-8,12 (2H, м), 8,72-8,81 (1H, м).
[0345]
Пример 2-172LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]бензо[1,3]диоксол-4-карбоксамид
RT (мин.): 2,594
MS (ESI, m/z): 466,0982 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,79-1,99 (1H, м), 2,21-2,42 (1H, м), 2,58-2,71 (1H, м), 2,79-2,98 (1H, м), 4,65-4,82 (1H, м), 5,37-5,78 (2H, м), 5,98-6,36 (3H, м), 6,85-7,08 (4H, м), 7,31-7,39 (1H, м), 7,49-7,62 (1H, м), 7,82-7,97 (1H, м), 8,55-8,70 (2H, м).
[0346]
Пример 2-173LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]бензо[1,3]диоксол-4-карбоксамид
RT (мин.): 3,674
MS (ESI, m/z): 465,1034 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,69-1,92 (1H, м), 2,10-2,31 (1H, м), 2,50-2,63 (1H, м), 2,71-2,89 (1H, м), 4,56-5,95 (4H, м), 5,98-6,12 (2H, м), 6,81-7,03 (4H, м), 7,29-7,80 (6H, м).
[0347]
Пример 2-174LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-5-метоксииндан-1-ил]-2-метилникотинамид
RT (мин.): 0,838
MS (ESI, m/z): 415,1781 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,61-1,76 (1H, м), 2,01-2,14 (1H, м), 2,51-2,87 (5H, м), 3,80 (3H, с), 4,61-4,80 (1H, м), 5,14-5,83 (3H, м), 6,70-6,76 (1H, м), 6,84-6,91 (1H, м), 7,17-7,24 (1H, м), 7,32-8,22 (4H, м), 8,50-8,73 (3H, м).
[0348]
Пример 2-175LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-3-метилпиразин-2-карбоксамид
RT (мин.): 3,170
MS (ESI, m/z): 437,1194 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,80-2,30 (2H, м), 2,40-2,55 (1H, м), 2,60-2,85 (4H, м), 5,10-5,25 (1H, м), 5,35-5,80 (2H, м), 6,85-7,00 (1H, м), 7,35-7,50 (4H, м), 7,50-7,60 (2H, м), 7,77 (1H, с), 8,30-8,60 (2H, м).
[0349]
Пример 2-176LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-карбоксамид
RT (мин.): 4,092
MS (ESI, m/z): 491,1551 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,29-1,65 (6H, м), 1,76-1,94 (1H, м), 2,12-2,36 (1H, м), 2,47-2,66 (1H, м), 2,73-2,88 (1H, м), 2,94-3,14 (2H, м), 4,58-4,77 (1H, м), 5,24-6,33 (3H, м), 6,87-7,01 (2H, м), 7,17-7,23 (1H, м), 7,28-7,76 (7H, м).
[0350]
Пример 2-177LP
Метиловый эфир 3-[(R)-карбамоил-{[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-(2-метилпиридин-3-карбонил)амино}метил]бензойной кислоты
RT (мин.): 2,776
MS (ESI, m/z): 494,1296 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,60-1,78 (1H, м), 2,00-2,12 (1H, м), 2,43-2,56 (1H, м), 2,62-2,87 (4H, м), 3,94 (3H, м), 4,63-4,85 (1H, м), 5,26-5,76 (3H, м), 6,92-7,27 (2H, м), 7,43-7,92 (4H, м), 7,95-8,27 (2H, м), 8,54-8,64 (1H, м).
[0351]
Пример 2-177HP
Метиловый эфир 3-[(S)-карбамоил-{[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-(2-метилпиридин-3-карбонил)амино}метил]бензойной кислоты
RT (мин.): 2,513
MS (ESI, m/z): 494,1294 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,30-3,23 (7H, м), 3,93 (3H, м), 4,35-4,45 (1H, м), 5,06-5,76 (3H, м), 6,80-8,14 (8H, м), 8,60 (1H, дд, J=1,6, 5,0 Гц).
[0352]
Пример 2-178LP
N-[(R)-Карбамоил-(3-метансульфонилфенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид
RT (мин.): 2,342
MS (ESI, m/z): 514,1018 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,40-1,80 (1H, м), 2,05-2,25 (1H, м), 2,45-2,90 (5H, м), 3,10 (3H, с), 4,70-4,90 (1H, м), 5,25 (1H, дд, J=8,5, 8,5 Гц), 5,30-6,10 (2H, м), 6,99-7,06 (1H, м), 7,20-7,32 (1H, м), 7,53-8,22 (6H, м), 8,55-8,67 (1H, м).
[0353]
Пример 2-179LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]пиразин-2-карбоксамид
RT (мин.): 3,081
MS (ESI, m/z): 423,1028 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,85-2,30 (2H, м), 2,45-2,70 (1H, м), 2,70-3,15 (1H, м), 4,50-6,70 (4H, м), 6,80-7,05 (1H, м), 7,30-7,85 (6H, м), 8,40-9,20 (3H, м).
[0354]
Пример 2-180LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метоксиникотинамид
RT (мин.): 2,219
MS (ESI, m/z): 453,1144 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,70-3,10 (4H, м), 3,97-4,10 (3H, м), 4,60-6,50 (4H, м), 6,95-8,75 (9H, м).
[0355]
Пример 2-181LP
3-Амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]пиразин-2-карбоксамид
RT (мин.): 3,074
MS (ESI, m/z): 438,1146 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,70-2,35 (2H, м), 2,45-3,20 (2H, м), 4,50-6,00 (6H, м), 6,85-7,00 (1H, м), 7,35-7,55 (6H, м), 7,80-7,92 (1H, м), 7,95-8,13 (1H, м).
[0356]
Пример 2-182LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]бензо[b]тиофен-2-карбоксамид
RT (мин.): 4,158
MS (ESI, m/z): 477,0856 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,79-2,35 (2H, м), 2,54-3,06 (2H, м), 4,39-4,97 (1H, м), 5,26-6,33 (3H, м), 6,84-7,09 (1H, м), 7,32-7,54 (7H, м), 7,64 (1H, с), 7,77-7,91 (3H, м).
[0357]
Пример 2-183LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]нафталин-2-карбоксамид
RT (мин.): 4,087
MS (ESI, m/z): 471,1290 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,73-2,22 (2H, м), 2,35-2,87 (2H, м), 4,45-5,88 (4H, м), 6,83-7,04 (1H, м), 7,34-7,99 (12H, м), 8,05 (1H, с).
[0358]
Пример 2-184LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]хинолин-3-карбоксамид
RT (мин.): 3,463
MS (ESI, m/z): 472,1243 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,73-2,22 (2H, м), 2,37-3,17 (2H, м), 4,50-5,89 (4H, м), 6,80-7,09 (1H, м), 7,35-7,69 (6H, м), 7,75-7,98 (3H, м), 8,14 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,37 (1H, с), 9,09 (1H, с).
[0359]
Пример 2-185LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]изохинолин-4-карбоксамид
RT (мин.): 3,206
MS (ESI, m/z): 472,1239 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,73-1,82 (1H, м), 2,10-2,18 (1H, м), 2,38-2,48 (1H, м), 2,69-2,76 (1H, м), 4,70 (1H, уш.), 5,50 (2H, уш.), 5,23-5,27 (1H, м), 6,93-6,96 (1H, м), 7,43-7,75 (7H, м), 7,93-8,04 (2H, м), 8,52-8,57 (2H, м), 9,31 (1H, уш.).
[0360]
Пример 2-186LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]нафталин-1-карбоксамид
RT (мин.): 4,078
MS (ESI, m/z): 471,1294 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,67-1,75 (1H, м), 2,00-2,08 (1H, м), 2,28-2,41 (1H, м), 2,28-2,41 (1H, м), 2,64-2,70 (1H, м), 4,67 (1H, уш.), 5,19-5,28 (2H, м), 6,90-6,92 (1H, м), 7,34-7,92 (12H, м), 8,48-8,51 (1H, м).
[0361]
Пример 2-187LP
4-Амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]тиазол-5-карбоксамид
RT (мин.): 3,131
MS (ESI, m/z): 443,0761 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,82-3,08 (4H, м), 4,45-6,40 (6H, м), 6,94-7,05 (1H, м), 7,30-7,56 (5H, м), 7,64 (1H, с), 8,56 (1H, с).
[0362]
Пример 2-187HP
4-Амино-N-[(S)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]тиазол-5-карбоксамид
RT (мин.): 3,009
MS (ESI, m/z): 443,0759 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,67-2,97 (3H, м), 3,12-3,27 (1H, м), 4,33-4,60 (1H, м), 5,34-5,56 (1H, уш.), 5,92-6,23 (3H, м), 6,39-6,56 (1H, уш.), 6,87 (1H, дд, J=1,5, 8,6 Гц), 7,24-7,45 (6H, м), 8,58 (1H, с).
[0363]
Пример 2-188LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метокси-3-метилбензамид
RT (мин.): 3,939
MS (ESI, m/z): 465,1397 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,63-3,18 (7H, м), 3,69-4,01 (3H, м), 4,55-5,96 (4H, м), 6,80-7,89 (10H, м).
[0364]
Пример 2-189LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-5-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид
RT (мин.): 0,979
MS (ESI, m/z): 403,1590 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,62-1,80 (1H, м), 2,01-2,16 (1H, м), 2,54-2,88 (5H, м), 4,56-4,83 (1H, м), 5,17-5,89 (3H, м), 6,86-6,94 (1H, м), 6,98-7,07 (1H, м), 7,18-7,24 (1H, м), 7,32-8,23 (4H, м), 8,50-8,74 (3H, м).
[0365]
Пример 2-190LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-5-фториндан-1-ил]-4-метилтиазол-5-карбоксамид
RT (мин.): 1,527
MS (ESI, m/z): 409,1151 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,68-1,83 (1H, м), 2,10-2,27 (1H, м), 2,60-2,89 (5H, м), 4,59-4,85 (1H, м), 5,24-5,79 (3H, м), 6,89-6,94 (1H, м), 6,99-7,06 (1H, м), 7,35-7,40 (1H, м), 7,75-7,81 (1H, м), 7,94-8,00 (1H, м), 8,61 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,64 (1H, дд, J=1,5, 4,8 Гц), 8,78 (1H, с).
[0366]
Пример 2-191LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-5-фториндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 2,057
MS (ESI, m/z): 388,1475 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,74-1,90 (1H, м), 2,11-2,28 (1H, м), 2,60-2,89 (2H, м), 4,62-4,82 (1H, м), 5,21-6,25 (3H, м), 6,85-6,94 (1H, м), 6,96-7,07 (1H, м), 7,32-7,39 (1H, м), 7,41-7,50 (3H, м), 7,53-7,61 (2H, м), 7,77-7,84 (1H, м), 7,91-8,00 (1H, м), 8,61 (1H, дд, J=1,6, 4,8 Гц), 8,65 (1H, д, J=2,3 Гц).
[0367]
Пример 2-192LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-цианоиндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 1,908
MS (ESI, m/z): 395,1525 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,67-1,78 (1H, м), 1,84-1,94 (1H, м), 2,20-2,28 (1H, м), 2,86-2,95 (1H, м), 4,66 (1H, уш.), 5,43-6,11 (3H, м), 7,34-7,55 (8H, м), 8,17 (1H, с), 8,62 (3H, уш.).
[0368]
Пример 2-192HP
N-[(S)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-цианоиндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 1,749
MS (ESI, m/z): 395,1524 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,51-2,60 (1H, м), 2,68-2,77 (1H, м), 2,85-2,93 (1H, м), 3,18-3,26 (1H, м), 4,33-4,41 (1H, м), 5,53-5,74 (3H, м), 6,89 (1H, уш.), 7,31-7,57 (8H, м), 7,91-7,93 (1H, м), 8,21 (1H, уш.), 8,61-8,62 (1H, м).
[0369]
Пример 2-193LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-фториндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 2,078
MS (ESI, m/z): 388,1474 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,78-1,92 (1H, м), 2,13-2,27 (1H, м), 2,56-2,68 (1H, м), 2,71-2,89 (1H), 4,63-4,80 (1H, м), 5,26-6,25 (3H, м), 6,92-7,03 (1H, м), 7,09-7,17 (1H, м), 7,32-7,37 (1H, м), 7,42-7,50 (3H, м), 7,53-7,62 (3H, м), 7,91-8,02 (1H, м), 8,59-8,68 (2H, м).
[0370]
Пример 2-193HP
N-[(S)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-фториндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 1,895
MS (ESI, m/z): 388,1473 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,43-2,54 (1H, м), 2,62-2,83 (2H, м), 3,05-3,16 (1H, м), 4,41-4,57 (1H, м), 5,35-5,73 (2H, м), 5,83-6,18 (1H, м), 6,35-6,53 (1H, м), 6,85-6,91 (1H, м), 7,13-7,19 (1H, м), 7,25-7,31 (1H, м), 7,44-7,50 (3H, м), 7,52-7,59 (2H, м), 7,87-7,93 (1H, м), 8,30 (1H, с), 8,53-8,58 (1H, м).
[0371]
Пример 2-194LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-фториндан-1-ил]никотинамид
RT (мин.): 1,139
MS (ESI, m/z): 389,1429 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,75-1,88 (1H, м), 2,09-2,23 (1H, м), 2,56-2,86 (2H, м), 4,64-4,94 (1H, м), 5,28-5,95 (3H, м), 6,93-7,04 (1H, м), 7,09-7,19 (1H, м), 7,34-7,44 (2H, м), 7,58-7,68 (1H, м), 7,84-8,07 (2H, м), 8,60-8,73 (3H, м), 8,83 (1H, с).
[0372]
Пример 2-195LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид
RT (мин.): 0,987
MS (ESI, m/z): 403,1586 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,66-1,81 (1H, м), 2,04-2,14 (1H, м), 2,52-2,85 (5H, м), 4,56-4,83 (1H, м), 5,07-5,90 (3H, м), 6,93-7,04 (1H, м), 7,10-7,25 (2H, м), 7,32-8,25 (4H, м), 8,50-8,75 (3H, м).
[0373]
Пример 2-196LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-фториндан-1-ил]-4-метилтиазол-5-карбоксамид
RT (мин.): 1,539
MS (ESI, m/z): 409,1147 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,73-1,83 (1H, м), 2,08-2,27 (1H, м), 2,60-2,85 (5H, м), 4,57-4,95 (1H, м), 5,24-5,86 (3H, м), 6,95-7,04 (1H, м), 7,12-7,19 (1H, м), 7,34-7,40 (1H, м), 7,53-7,60 (1H, м), 7,90-8,04 (1H, м), 8,61 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,64 (1H, дд, J=1,3, 4,8 Гц), 8,78 (1H, с).
[0374]
Пример 2-197LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-цианоиндан-1-ил]-2-метилникотинамид
RT (мин.): 0,834
MS (ESI, m/z): 410,1634 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,71-1,80 (1H, м), 2,09-2,16 (1H, м), 2,65-2,86 (5H, м), 4,59-4,70 (1H, м), 5,26 (1H, т, J = 8,6 Гц), 5,37-5,79 (2H, м), 7,21-7,80, (5H, м), 8,00-8,25 (2H, м), 8,59-8,67 (3H, м).
[0375]
Пример 2-198LP
N-[(R)-Карбамоил-(2-метилпиридин-3-ил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 2,367
MS (ESI, m/z): 436,1249 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,00-3,22 (7H, м), 4,65-5,78 (4H, м), 6,75-8,16 (9H, м), 8,49-8,61 (1H, м).
[0376]
Пример 2-199LP
N-[(R)-Карбамоил-(2-метилпиридин-3-ил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид
RT (мин.): 1,566
MS (ESI, m/z): 451,1357 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,38-1,62 (1H, м), 1,93-2,08 (1H, м), 2,24-2,88 (8H, м), 4,76-5,06 (1H, м), 5,14-5,62 (3H, м), 6,96-7,07 (1H, м), 7,17-7,34 (2H, м), 7,48-7,88 (2H, м), 8,02-8,29 (1H, м), 8,51-8,66 (2H, м).
[0377]
Пример 2-200LP
N-[(R)-Карбамоил-(6-метилпиридин-3-ил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 2,317
MS (ESI, m/z): 436,1246 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,75-1,99 (1H, м), 2,06-2,30 (1H, м), 2,40-2,96 (5H, м), 4,53-4,82 (1H, м), 5,21-6,07 (3H, м), 6,88-7,24 (2H, м), 7,39-7,60 (5H, м), 7,64-7,93 (2H, м), 8,39-8,60 (1H, м).
[0378]
Пример 2-201LP
N-[(R)-Карбамоил-(6-метилпиридин-3-ил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]никотинамид
RT (мин.): 1,643
MS (ESI, m/z): 437,1196 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,75-1,93 (1H, м), 2,05-2,23 (1H, м), 2,48-2,93 (5H, м), 4,53-4,93 (1H, м), 5,28-5,81 (3H, м), 6,91-7,08 (1H, м), 7,23 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,35-7,44 (1H, м), 7,68-7,96 (3H, м), 8,44-8,56 (1H, м), 8,66-8,74 (1H, м), 8,76-8,83 (1H, м).
[0379]
Пример 2-202LP
N-[(R)-Карбамоил-(6-метилпиридин-3-ил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид
RT (мин.): 1,545
MS (ESI, m/z): 451,1353 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,66-1,86 (1H, м), 2,00-2,17 (1H, м), 2,44-2,89 (8H, м), 4,52-4,78 (1H, м), 5,14-5,71 (3H, м), 6,96-7,07 (1H, м), 7,13-7,31 (2H, м), 7,43-8,08 (3H, м), 8,41-8,66 (2H, м).
[0380]
Пример 2-203LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]-2-метилникотинамид
RT (мин.): 1,378
MS (ESI, m/z): 419,1290 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,62-1,81 (1H, м), 2,00-2,14 (1H, м), 2,50-2,87 (5H, м), 4,60-4,80 (1H, м), 5,17-5,76 (3H, м), 7,09-7,16 (1H, м), 7,17-8,23 (6H, м), 8,51-8,74 (3H, м).
[0381]
Пример 2-204LP
N-[(R)-Карбамоилпиридазин-4-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метоксибензамид
RT (мин.): 2,708
MS (ESI, m/z): 453,1148 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,50-3,02 (4H, м), 3,89-4,07 (3H, м), 4,61-4,74 (1H, м), 5,32-5,82 (3H, м), 6,96-7,72 (7H, м), 9,17-9,23 (2H, м).
[0382]
Пример 2-205LP
N-[(R)-Карбамоилпиридазин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метоксибензамид
RT (мин.): 2,807
MS (ESI, m/z): 453,1147 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,49-3,31 (4H, м), 3,93-3,99 (3H, м), 4,93-5,05 (1H, м), 5,24-5,82 (2H, м), 6,93-7,72 (8H, м), 7,94-8,14 (1H, м), 9,08-9,17 (1H, м).
[0383]
Пример 2-206LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-5-хлориндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 2,349
MS (ESI, m/z): 404,1182 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,71-1,87 (1H, м), 2,06-2,26 (1H, м), 2,58-2,88 (2H, м), 4,60-4,79 (1H, м), 5,27-6,20 (3H, м), 7,17-7,21 (1H, м), 7,25-7,40 (2H, м), 7,40-7,50 (3H, м), 7,52-7,62 (2H, м), 7,81 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,91-8,02 (1H, м), 8,58-8,68 (2H, м).
[0384]
Пример 2-207LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-5-хлориндан-1-ил]-2-метилникотинамид
RT (мин.): 1,496
MS (ESI, m/z): 419,1294 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,61-1,80 (1H, м), 2,00-2,16 (1H, м), 2,50-2,88 (5H, м), 4,56-4,77 (1H, м), 5,15-5,77 (3H, м), 7,13-7,34 (3H, м), 7,34-8,20 (4H, м), 8,52-8,73 (3H, м).
[0380]
Пример 2-208LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-5-хлориндан-1-ил]-4-метилтиазол-5-карбоксамид
RT (мин.): 1,901
MS (ESI, m/z): 425,0856 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,66-1,81 (1H, м), 2,02-2,23 (1H, м), 2,60-2,89 (5H, м), 4,54-4,86 (1H, м), 5,31-5,75 (3H, м), 7,18-7,23 (1H, м), 7,28-7,33 (1H, м), 7,35-7,40 (1H, м), 7,75-7,81 (1H, м), 7,92-8,00 (1H, м), 8,59-8,67 (2H, м), 8,78 (1H, с).
[0386]
Пример 2-209LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]никотинамид
RT (мин.): 1,490
MS (ESI, m/z): 405,1134 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,67-2,26 (2H, м), 2,54-2,98 (2H, м), 4,64-4,92 (1H, м), 5,28-6,05 (3H, м), 7,09-7,15 (1H, м), 7,18-7,44 (3H, м), 7,85-8,05 (3H, м), 8,61-8,67 (2H, м), 8,71 (1H, дд, J=1,6, 5,0 Гц), 8,81-8,86 (1H, м).
[0387]
Пример 2-210LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]-4-метилтиазол-5-карбоксамид
RT (мин.): 1,819
MS (ESI, m/z): 425,0851 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,71-1,84 (1H, м), 2,07-2,27 (1H, м), 2,57-2,87 (5H, м), 4,57-4,95 (1H, м), 5,31-5,81 (3H, м), 7,10-7,17 (1H, м), 7,23-7,30 (1H, м), 7,34-7,40 (1H, м), 7,82 (1H, с), 7,90-8,00 (1H, м), 8,61 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,64 (1H, дд,
J=1,5, 4,8 Гц), 8,78 (1H, с).
[0388]
Пример 2-211LP
N-[(R)-Карбамоилпиримидин-5-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метоксибензамид
RT (мин.): 2,770
MS (ESI, m/z): 453,1147 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,58-3,00 (4H, м), 3,92-4,04 (3H, м), 4,64-4,79 (1H, м), 5,04-6,00 (3H, м), 6,96-7,56 (6H, м), 8,82-8,95 (2H, м), 9,16-9,24 (1H, м).
[0389]
Пример 2-212LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-метоксииндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 2,046
MS (ESI, m/z): 400,1679 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,70-1,84 (1H, м), 2,06-2,22 (1H, м), 2,52-2,80 (2H, м), 3,88 (3H, с), 4,67-4,82 (1H, м), 5,28-6,20 (3H, м), 6,85 (1H, дд, J=2,3, 8,3 Гц), 7,10 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,32-7,37 (1H, м), 7,41-7,51 (4H, м), 7,55-7,64 (2H, м), 7,92-8,04 (1H, м), 8,60 (1H, дд, J=1,5, 4,8 Гц), 8,65 (1H, д, J=2,3 Гц).
[0390]
Пример 2-213LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-метоксииндан-1-ил]никотинамид
RT (мин.): 1,154
MS (ESI, m/z): 401,1633 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,67-1,82 (1H, м), 2,05-2,18 (1H, м), 2,53-2,79 (2H, м), 3,88 (3H, с), 4,72-4,87 (1H, м), 5,28-5,83 (3H, м), 6,83-6,90 (1H, м), 7,07-7,14 (1H, м), 7,34-7,44 (2H, м), 7,50-7,56 (1H, м), 7,88-8,05 (2H, м), 8,61-8,73 (3H, м), 8,84-8,89 (1H, м).
[0391]
Пример 2-214LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-метоксииндан-1-ил]-2-метилникотинамид
RT (мин.): 1,017
MS (ESI, m/z): 415,1790 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,61-1,77 (1H, м), 1,99-2,11 (1H, м), 2,47-2,89 (5H, м), 3,80-3,94 (3H, м), 4,64-4,83 (1H, м), 5,15-5,85 (3H, м), 6,81-6,89 (1H, м), 7,04-7,14 (1H, м), 7,18-7,24 (1H, м), 7,32-8,23 (4H, м), 8,50-8,72 (3H, м).
[0392]
Пример 2-215LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-метоксииндан-1-ил]-4-метилтиазол-5-карбоксамид
RT (мин.): 1,517
MS (ESI, m/z): 421,1352 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,64-1,79 (1H, м), 2,07-2,22 (1H, м), 2,55-2,81 (5H, м), 3,86 (3H, с), 4,68-4,83 (1H, м), 5,32-5,70 (3H, м), 6,84-6,89(1H, м), 7,08-7,14 (1H, м), 7,33-7,40 (1H, м), 7,43-7,48 (1H, м), 7,93-8,03 (1H, м), 8,60-8,65 (2H, м),
8,77 (1H, с).
[0393]
Пример 2-216LP
N-[(R)-Карбамоилпиразин-2-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метоксибензамид
RT (мин.): 2,973
MS (ESI, m/z): 453,1152 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,78-3,09 (4H, м), 3,92-4,04 (3H, м), 4,72-4,80 (1H, м), 5,20-5,80 (2H, м), 6,92-7,64 (7H, м), 8,48-8,58 (2H, м), 8,90-9,13 (1H, м).
[0394]
Пример 2-217LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-4-хлориндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 2,344
MS (ESI, m/z): 404,1180 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,69-1,89 (1H, м), 2,08-2,27 (1H, м), 2,56-2,99 (2H, м), 4,60-4,80 (1H, м), 5,20-6,21 (3H, м), 7,22-7,33 (2H, м), 7,33-7,40 (1H, м), 7,41-7,50 (3H, м), 7,53-7,62 (2H, м), 7,73-7,83 (1H, м), 7,87-8,01 (1H, м), 8,62 (1H, дд, J=1,4, 4,8 Гц), 8,64-8,68 (1H, м).
[0395]
Пример 2-218LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-фториндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 4,044
MS (ESI, m/z): 387,1521 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,70-1,90 (1H, м), 1,95-2,20 (1H, м), 2,45-2,80 (2H, м), 4,67 (1H, уш.с), 5,15-6,00 (3H, м), 6,85-7,20 (2H, м), 7,30-7,80 (11H, м).
[0396]
Пример 2-218HP
N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-фториндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 3,879
MS (ESI, m/z): 387,1516 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,35-2,55 (1H, м), 2,60-2,85 (2H, м), 2,95-3,15 (1H, м), 4,46 (1H, уш.с), 5,30-5,65 (2H, м), 5,70-6,05 (1H, м), 6,25-6,45 (1H, м), 6,75-6,90 (1H, м), 7,10 (1H, дд, J=5,1, 8,1 Гц), 7,25-7,35 (5H, м), 7,40-7,50 (3H, м), 7,50-7,60 (2H, м).
[0397]
Пример 2-219LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-фториндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 4,008
MS (ESI, m/z): 387,1520 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,65-1,90 (1H, м), 2,00-2,20 (1H, м), 2,45-2,65(1H, м), 2,70-2,95 (1H, м), 4,66 (1H, уш.с), 5,20-5,95 (3H, м), 6,85-7,05 (1H, м), 7,25-7,65 (11H, м), 7,70-7,85 (1H, м).
[0398]
Пример 2-219HP
N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-фториндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 3,946
MS (ESI, m/z): 387,1517 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,35-2,55 (1H, м), 2,60-2,85 (2H, м), 3,05-3,25 (1H, м), 4,47 (1H, уш.с), 5,25-6,10 (3H, м), 6,40-6,65 (1H, м), 6,75-6,85 (2H, м), 7,20-7,35 (5H, м), 7,40-7,50 (3H, м), 7,50-7,65 (2H, м).
[0399]
Пример 2-220LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-5-фториндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 4,027
MS (ESI, m/z): 387,1521 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,65-1,90 (1H, м), 2,00-2,20 (1H, м), 2,50-2,85(2H, м), 4,65 (1H, уш.с), 5,20-5,95 (3H, м), 6,80-6,90 (1H, м), 6,95-7,10 (1H, м), 7,30-7,55 (8H, м), 7,55-7,65 (2H, м), 7,85-7,95 (1H, м).
[0400]
Пример 2-220HP
N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-5-фториндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 3,932
MS (ESI, m/z): 387,1517 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,35-2,55 (1H, м), 2,60-2,85 (2H, м), 3,00-3,20 (1H, м), 4,44 (1H, уш.с), 5,35-5,65 (2H, м), 5,75-6,00 (1H, м), 6,45-6,55 (1H, м), 6,55-6,70 (1H, м), 6,86 (1H, дд, J=2,0, 8,8 Гц), 7,25-7,35 (5H, м), 7,40-7,50 (3H, м), 7,50-7,60 (2H, м).
[0401]
Пример 2-221LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 4,171
MS (ESI, m/z): 405,1424 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,65-1,90 (1H, м), 1,90-2,20 (1H, м), 2,40-2,65 (1H, м), 2,65-2,90 (1H, м), 4,66 (1H, уш.с), 5,20-5,85 (3H, м), 6,60-6,80 (1H, м), 7,30-7,65 (11H, м).
[0402]
Пример 2-221HP
N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 4,022
MS (ESI, m/z): 405,1426 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,35-2,65 (1H, м), 2,65-2,85 (2H, м), 2,95-3,20 (1H, м), 4,45 (1H, уш.с), 5,30-6,00 (3H, м), 6,05-6,25 (1H, м), 6,45-6,65 (1H, м), 7,25-7,40 (5H, м), 7,40-7,60 (5H, м).
[0403]
Пример 2-222LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2,6-диметилникотинамид
RT (мин.): 2,439
MS (ESI, m/z): 450,1406 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1H-ЯМР(CDCl3) δ м.д.: 1,34-1,85 (1H, м), 1,95-2,11 (1H, м), 2,41-3,13 (8H, м), 4,52-5,00 (1H, м), 5,17-5,61 (3H, м), 6,83-7,84 (9H, м).
[0404]
Пример 2-223LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-4-хлориндан-1-ил]-2-метилникотинамид
RT (мин.): 1,514
MS (ESI, m/z): 419,1298 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,61-1,81 (1H, м), 2,02-2,16 (1H, м), 2,53-2,95 (5H, м), 4,60-4,83 (1H, м), 5,22-5,89 (3H, м), 7,15-7,24 (1H, м), 7,24-8,20 (6H, м), 8,52-8,75 (3H, м).
[0405]
Пример 2-224LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-4-хлориндан-1-ил]-4-метилтиазол-5-карбоксамид
RT (мин.): 1,911
MS (ESI, m/z): 425,0858 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,65-1,81 (1H, м), 2,07-2,25 (1H, м), 2,59-2,98 (5H, м), 4,56-4,91 (1H, м), 5,27-5,80 (3H, м), 7,25-7,33 (2H, м), 7,34-7,42 (1H, м), 7,72-7,80 (1H, м), 7,91-8,00 (1H, м), 8,60-8,69 (2H, м), 8,77 (1H, с).
[0406]
Пример 2-225LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-4-фториндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 2,070
MS (ESI, m/z): 388,1485 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,74-1,92 (1H, м), 2,11-2,28 (1H, м), 2,54-2,70 (1H, м), 2,85-3,00 (1H, м), 4,64-4,82 (1H, м), 5,21-6,20 (3H, м), 6,94-7,02 (1H, м), 7,25-7,39 (2H, м), 7,41-7,50 (3H, м), 7,53-7,70 (3H, м), 7,87-8,01 (1H, м), 8,58-8,70 (2H, м).
[0407]
Пример 2-226LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-4-фториндан-1-ил]никотинамид
RT (мин.): 1,207
MS (ESI, m/z): 389,1432 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,70-1,87 (1H, м), 2,07-2,25 (1H, м), 2,56-2,98 (2H, м), 4,65-4,87 (1H, м), 5,28-5,93 (3H, м), 6,96-7,04 (1H, м), 7,29-7,45 (3H, м), 7,66-7,76 (1H, м), 7,85-8,05 (2H, м), 8,62-8,74 (3H, м), 8,82-8,89 (1H, м).
[0408]
Пример 2-227LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид
RT (мин.): 1,052
MS (ESI, m/z): 403,1592 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,63-1,82 (1H, м), 2,01-2,17 (1H, м), 2,52-2,96 (5H, м), 4,60-4,80 (1H, м), 5,20-5,85 (3H, м), 6,95-7,04 (1H, м), 7,17-7,24 (1H, м), 7,29-8,20 (5H, м), 8,52-8,76 (3H, м).
[0409]
Пример 2-228LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-4-фториндан-1-ил]-4-метилтиазол-5-карбоксамид
RT (мин.): 1,577
MS (ESI, m/z): 409,1155 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,68-1,84 (1H, м), 2,09-2,27 (1H, м), 2,60-2,74 (4H, м), 2,84-2,99 (1H, м), 4,62-4,85 (1H, м), 5,32-5,79 (3H, м), 6,95-7,04 (1H, м), 7,27-7,42 (2H, м), 7,63 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,92-8,01 (1H, м), 8,60-8,67 (2H, м), 8,78 (1H, с).
[0410]
Пример 2-229LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-7-фториндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 1,868
MS (ESI, m/z): 388,1492 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,08-2,23 (1H, м), 2,38-2,63 (1H, м), 2,79-3,21 (2H, м), 4,50-4,82 (1H, м), 5,21-6,00 (3H, м), 6,87-6,97 (1H, м), 7,01-7,09 (1H, м), 7,24-7,37 (2H, м), 7,43-7,63 (5H, м), 7,79-7,91 (1H, м), 8,52-8,58 (1H, м), 8,60-8,67 (1H, м).
[0411]
Пример 2-230LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-2-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-4-метилтиазол-5-карбоксамид
RT (мин.): 2,698
MS (ESI, m/z): 443,0770 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,90-2,45 (2H, м), 2,55-3,00 (5H, м), 4,60-5,10 (1H, м), 5,35-5,75 (2H, м), 6,90-7,05 (1H, м), 7,20-7,85 (5H, м), 8,50-8,65 (1H, м), 8,78 (1H, с).
[0412]
Пример 2-231LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-5-метоксииндан-1-ил]-4-метилтиазол-5-карбоксамид
RT (мин.): 1,394
MS (ESI, m/z): 421,1347 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,65-1,79 (1H, м), 2,11-2,24 (1H, м), 2,59-2,85 (5H, м), 3,81 (3H, с), 4,67-4,80 (1H, м), 5,21-5,84 (3H, м), 6,73-6,78 (1H, м), 6,85-6,91 (1H, м), 7,33-7,40 (1H, м), 7,67 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,94-8,00 (1H, м), 8,58 -8,65 (2H, м), 8,77 (1H, с).
[0413]
Пример 2-232LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-7-хлориндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 2,034
MS (ESI, m/z): 404,1175 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,28-2,40 (1H, м), 2,55-2,72 (1H, м), 2,92-3,04 (1H, м), 3,20-3,33 (1H, м), 4,49-4,61 (1H, м), 5,08-5,88 (2H, м), 7,17-7,34 (4H, м), 7,43-7,68 (6H, м), 7,79-7,88 (1H, м), 8,50-8,55 (1H, м), 8,64-8,70 (1H, м).
[0414]
Пример 2-233LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-4-метилиндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 2,163
MS (ESI, m/z): 384,1723 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,71-1,89 (1H, м), 2,12-2,31 (4H, м), 2,47-2,86 (2H, м), 4,65-4,83 (1H, м), 5,26-6,48 (3H, м), 7,08-7,15 (1H, м), 7,20-7,30 (1H, м), 7,31-7,38 (1H, м), 7,40-7,50 (3H, м), 7,54-7,68 (3H, м), 7,92-8,00 (1H, м), 8,60 (1H, дд, J=1,5, 4,9 Гц), 8,65 (1H, д, J=2,3 Гц).
[0415]
Пример 2-234LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-4-метилиндан-1-ил]никотинамид
RT (мин.): 1,303
MS (ESI, m/z): 385,1676 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,70-1,84 (1H, м), 2,07-2,28 (4H, м), 2,47-2,83 (2H, м), 4,71-4,89 (1H, м), 5,25-6,03 (3H, м), 7,10-7,16 (1H, м), 7,23-7,30 (1H, м), 7,34-7,42 (2H, м), 7,65-7,74 (1H, м), 7,85-8,05 (2H, м), 8,60-8,74 (3H, м), 8,82-8,89 (1H, м).
[0416]
Пример 2-235LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-2-метил-N-[(R)-4-метилиндан-1-ил]никотинамид
RT (мин.): 1,128
MS (ESI, m/z): 399,1831 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,62-1,77 (1H, м), 2,00-2,15 (1H, м), 2,22 (3H, с), 2,44-2,97 (5H, м), 4,63-4,87 (1H, м), 5,19-5,94 (3H, м), 7,09-8,23 (7H, м), 8,50-8,75 (3H, м).
[0417]
Пример 2-236LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-4-метилиндан-1-ил]-4-метилтиазол-5-карбоксамид
RT (мин.): 1,654
MS (ESI, m/z): 405,1397 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,67-1,80 (1H, м), 2,11-2,30 (4H, м), 2,51-2,83 (5H, м), 4,69-4,83 (1H, м), 5,28-5,93 (3H, м), 7,10-7,16 (1H, м), 7,22-7,29 (1H, м), 7,33-7,39 (1H, м), 7,59-7,65 (1H, м), 7,94-8,00 (1H, м), 8,57-8,65 (2H, м), 8,76 (1H, с).
[0418]
Пример 2-237LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-5-метилиндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 2,198
MS (ESI, m/z): 384,1725 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,71-1,87 (1H, м), 2,08-2,25 (1H, м), 2,35 (3H, с), 2,57-2,86 (2H, м), 4,64-4,80 (1H, м), 5,17-6,47 (3H, м), 7,00-7,07 (1H, м), 7,10-7,17 (1H, м), 7,30-7,37 (1H, м), 7,40-7,49 (3H, м), 7,54-7,63 (2H, м), 7,65-7,72 (1H, м), 7,92-8,00 (1H, м), 8,56-8,68 (2H, м).
[0419]
Пример 2-238LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-2-метил-N-[(R)-5-метилиндан-1-ил]никотинамид
RT (мин.): 1,207
MS (ESI, m/z): 399,1832 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,60-1,74 (1H, м), 2,00-2,12 (1H, м), 2,35 (3H, с), 2,52-2,86 (5H, м), 4,59-4,82 (1H, м), 5,16-5,89 (3H, м), 7,03 (1H, с), 7,10-7,18 (1H, м), 7,18-7,23 (1H, м), 7,32-7,43 (1H, м), 7,50-7,87 (2H, м), 7,95-8,20 (1H, м), 8,50-8,72 (3H, м).
[0420]
Пример 2-239LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-5-метилиндан-1-ил]-4-метилтиазол-5-карбоксамид
RT (мин.): 1,695
MS (ESI, m/z): 405,1396 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,65-1,78 (1H, м), 2,09-2,22 (1H, м), 2,36 (3H, ), 2,60-2,83 (5H, м), 4,67-4,81 (1H, м), 5,27-5,91 (3H, м), 7,05 (1H, с), 7,12-7,17 (1H, м), 7,33-7,39 (1H, м), 7,66 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,94-8,00 (1H, м), 8,58-8,61 (1H, м), 8,62 (1H, дд, J=1,5, 4,8 Гц), 8,77 (1H, с).
[0421]
Пример 2-240LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-метилиндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 2,168
MS (ESI, m/z): 384,1725 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,72-1,87 (1H, м), 2,07-2,23 (1H, м), 2,42 (3H, с), 2,55-2,84 (2H, м), 4,66-4,78 (1H, м), 5,28-6,30 (3H, м), 7,06-7,14 (2H, м), 7,31-7,36 (1H, м), 7,42-7,50 (3H, м), 7,55-7,65 (3H, м), 7,90-8,00 (1H, м), 8,59 (1H, дд, J=1,6, 5,0 Гц), 8,64 (1H, д, J=2,3 Гц).
[0422]
Пример 2-241LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-метилиндан-1-ил]никотинамид
RT (мин.): 1,328
MS (ESI, m/z): 385,1678 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,67-1,82 (1H, м), 2,06-2,18 (1H, м), 2,42 (3H, с), 2,53-2,83 (2H, м), 4,70-4,85 (1H, м), 5,28-5,95 (3H, м), 7,06-7,16 (2H, м), 7,33-7,44 (2H, м), 7,64-7,70 (1H, м), 7,88-8,04 (2H, м), 8,60-8,75 (3H, м), 8,84-8,91 (1H, м).
[0423]
Пример 2-242LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-2-метил-N-[(R)-6-метилиндан-1-ил]никотинамид
RT (мин.): 1,141
MS (ESI, m/z): 399,1833 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,60-1,75 (1H, м), 1,98-2,12 (1H, м), 2,41 (3H, с), 2,50-2,90 (5H, м), 4,62-4,80 (1H, м), 5,15-5,87 (3H, м), 7,05-7,15 (2H, м), 7,17-7,24 (1H, м), 7,32-8,22 (4H, м), 8,50-8,74 (3H, м).
[0424]
Пример 2-243LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-метилиндан-1-ил]-4-метилтиазол-5-карбоксамид
RT (мин.): 1,648
MS (ESI, m/z): 405,1398 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,66-1,78 (1H, м), 2,09-2,21 (1H, м), 2,41 (3H, с), 2,59-2,82 (5H, м), 4,67-4,81 (1H, м), 5,27-5,86 (3H, м), 7,08-7,15 (2H, м), 7,33-7,39 (1H, м), 7,55-7,60 (1H, м), 7,94-8,00 (1H, м), 8,58-8,64 (2H, м), 8,77 (1H, с).
[0425]
Пример 2-244LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-4-фтор-6-метилиндан-1-ил]-2-метилникотинамид
RT (мин.): 1,471
MS (ESI, m/z): 417,1740 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,61-1,78 (1H, м), 2,03-2,13 (1H, м), 2,33-2,88 (8H, м), 4,63-4,81 (1H, м), 5,14-5,84 (3H, м), 6,81 (1H, д, J=9,9 Гц), 7,18-7,24 (1H, м), 7,32-8,23 (4H, м), 8,52-8,76 (3H, м).
[0426]
Пример 2-245LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-4-фтор-6-метоксииндан-1-ил]-2-метилникотинамид
RT (мин.): 1,445
MS (ESI, m/z): 433,1691 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,61-1,77 (1H, м), 2,00-2,13 (1H, м), 2,43-2,87 (5H, м), 3,78-3,93 (3H, м), 4,63-4,83 (1H, м), 5,14-5,75 (3H, м), 6,56 (1H, дд, J=1,7, 10,5 Гц), 7,18-7,24 (1H, м), 7,31-8,21 (4H, м), 8,52-8,75 (3H, м).
[0427]
Пример 2-246LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2,6-диметилникотинамид
RT (мин.): 1,520
MS (ESI, m/z: 451,1355 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,64-1,81 (1H, м), 2,03-2,15 (1H, м), 2,47-3,17 (8H, м), 4,58-4,98 (1H, м), 5,25 (1H, т, J=8,7 Гц), 5,32-5,78 (2H, м), 6,85-7,13 (2H, м), 7,33-7,79 (3H, м), 7,94-8,16 (1H, м), 8,60-8,72 (2H, м).
[0428]
Пример 2-247LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-изопропоксибензамид
RT (мин.): 2,925
MS (ESI, m/z): 480,1508 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,38-1,49 (6H, м), 1,71-1,97 (1H, м), 2,14--2,37 (1H, м), 2,50-2,97 (2H, м), 4,62-4,79 (2H, м), 5,26-6,18 (3H, м), 6,92-7,08 (3H, м), 7,18-7,47 (3H, м), 7,56-7,63 (1H, м), 7,87-8,10 (1H, м), 8,54-8,67 (1H, м), 8,72-8,83 (1H, м).
[0429]
Пример 2-248LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-(2-гидроксиэтокси)бензамид
RT (мин.): 2,232
MS (ESI, m/z): 482,1302 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,55-1,83 (1H, м), 1,98--2,37 (1H, м), 2,44-2,88 (2H, м), 3,89-4,41 (4H, м), 4,61-4,79 (1H, м), 5,22-5,69 (3H, м), 6,94-7,13 (3H, м), 7,31-7,46 (3H, м), 7,50-8,07 (2H, м), 8,48-8,69 (1,4H, м), 9,12-9,23 (0,6H, м).
[0430]
Пример 2-249LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2,5-диметилникотинамид
RT (мин.): 2,675
MS (ESI, m/z): 450,1399 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,35-1,83 (1H, м), 1,93-2,13 (1H, м), 2,30-3,16 (8H, м), 4,52-4,97 (1H, м), 5,21 (т, 1H, J=8,7 Гц), 5,31-5,60 (2H, м), 6,84-7,03 (1H, м), 7,24-7,61 (6H, м), 7,71-7,84 (1H, м), 8,34-8,43 (1H, м).
[0431]
Пример 2-250LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2,5-диметилникотинамид
RT (мин.): 1,746
MS (ESI, m/z): 451,1354 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,65-1,81 (1H, м), 2,00-2,16 (1H, м), 2,26-2,39 (3H, м), 2,47-3,21 (5H, м), 4,58-4,97 (1H, м), 5,24 (т, 1H, J=8,7 Гц), 5,32-5,78 (2H, м), 6,87-7,05 (1H, м), 7,21-7,80 (3H, м), 7,95-8,17 (1H, м), 8,35-8,45 (1H, м), 8,54-8,72 (2H, м).
[0432]
Пример 2-251LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6,7-дигидро-5H-[1]пириндин-5-ил]бензамид
RT (мин.): 0,978
MS (ESI, m/z): 370,1559 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,68-1,91 (1H, м), 2,05-2,21 (1H, м), 2,65-2,98 (2H, м), 4,52-4,67 (1H, м), 5,20-5,80 (3H, м), 7,31-7,66 (11H, м), 8,20-8,55 (2H, м).
[0433]
Пример 2-251HP
N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6,7-дигидро-5H-[1]пириндин-5-ил]бензамид
RT (мин.): 0,811
MS (ESI, m/z): 370,1551 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,41-2,62 (1H, м), 2,65-3,00 (2H, м), 3,10-3,31 (1H, м), 4,37-4,53 (1H, м), 5,31-5,82 (3H, м), 6,65-6,73 (1H, м), 6,80-6,98 (1H, м), 7,24-7,64 (10H, м), 8,33 (1H, д, J=4,4 Гц).
[0434]
Пример 2-252M
N-[(RS)-Карбамоилфенилметил]-N-[(SR)-5-хлор-7-фтор-2,3-дигидробензофуран-3-ил]бензамид
RT (мин.): 3,489
MS (ESI, m/z): 423,0914 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,60-4,41 (2H, м), 5,20-5,88 (4H, м), 6,91-6,99 (1H, м), 7,15-7,68 (11H, м).
[0435]
Пример 2-253M
N-(Карбамоилфенилметил)-N-[(R)-3,3-диметилиндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 3,623
MS (ESI, m/z): 397,1920 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,94 (2H, с), 1,02 (1H, с), 1,19 (2H, с), 1,45 (1H, с), 1,64-1,73 (0,67H, м), 1,83-1,92 (0,67H, м), 2,19-2,29 (0,33H, м), 2,47-2,59 (0,33H, м), 4,52 (0,33H, с), 4,68 (0,67H, с), 5,25-6,10 (3H, м), 6,68 (0,33H, д, J=7,5 Гц), 6,81-6,87 (0,33H, м), 7,10-7,66 (12,67H, м), 7,96 (0,67H, д, J=7,5 Гц).
[0436]
Пример 2-254M
N-(Карбамоилфенилметил)-N-(3-метилиндан-1-ил)бензамид
RT (мин.): 3,483
MS (ESI, m/z): 383,1767 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,00-1,43 (3H, м), 1,67-3,21 (3H, м), 4,50-4,63 (0,3H, уш.), 4,71 (0,7H, уш.с), 5,20-6,16 (3H, м), 6,68-8,10 (14H, м).
[0437]
Пример 2-255M
N-(Карбамоилфенилметил)-N-[(R)-4-метоксииндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 3,203
MS (ESI, m/z): 399,1708 (M-H)-
RT (мин.): 3,259
MS (ESI, m/z): 399,1715 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,65-3,15 (4H, м), 3,80 (1,4H, с), 3,81(1,6H, с), 4,45-4,75 (1H, м), 5,35-6,90 (4H, м), 7,20-8,15 (12H, м).
[0438]
Пример 2-256M
N-(Карбамоилфенилметил)-N-(3,3-дифториндан-1-ил)бензамид
RT (мин.): 3,180
MS (ESI, m/z): 405,1431 (M-H)-
RT (мин.): 3,229
MS (ESI, m/z): 405,1432 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,16-3,46 (2H, м), 4,20-4,55 (1H, м), 4,93-5,84 (3H, м), 6,64-7,11 (1H, м), 7,17-7,72 (12H, м), 7,90-8,17 (1H, м).
[0439]
Пример 2-257M
N-(Карбамоилпиридин-3-илметил)-N-[(R)-7-фторлиндан-1-ил]никотинамид
RT (мин.): 0,759
MS (ESI, m/z): 389,1434 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,08-2,24 (0,5H, м), 2,42-3,40 (3,5H, м), 4,30-4,41 (0,5H, м), 4,56-4,80 (0,5H, м), 5,24-5,86 (2,5H, м), 6,43-6,53 (0,5H, м), 6,88-7,48 (4,5H, м), 7,80-8,01 (3H, м), 8,45-8,92 (3,5H, м).
[0440]
Пример 2-258M
N-(Карбамоилпиридин-3-илметил)-N-[(R)-7-фторлиндан-1-ил]-4-метилтиазол-5-карбоксамид
RT (мин.): 1,046
MS (ESI, m/z): 409,1141 (M-H)-
RT (мин.): 1,166
MS (ESI, m/z): 409,1146 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,08-2,22 (0,6H, м), 2,42-3,40 (6,4H, м), 4,32-4,37 (0,4H, м), 4,58-4,80 (0,6H, м), 5,32-5,88 (2,6H, м), 6,40-6,48 (0,4H, м), 6,88-7,40 (4H, м), 7,80-7,98 (1,4H, м), 8,46-8,62 (1,6H, м), 8,80 (0,4H, с), 8,82 (0,6H, с).
[0441]
Пример 2-259M
N-(Карбамоилпиридин-3-илметил)-N-[(R)-7-хлорлиндан-1-ил]никотинамид
RT (мин.): 0,838
MS (ESI, m/z): 405,1122 (M-H)-
RT (мин.): 1,016
MS (ESI, m/z: 405,1126 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,27-2,49 (4H, м), 4,18-4,26 (0,4H, м), 4,53-4,64 (0,6H, м), 5,18-5,70 (2,6H, м), 6,70-6,78 (0,4H, м), 7,08-7,51 (5H, м), 7,75-8,11 (2,4H, м), 8,43-8,93 (3,6H, м).
[0442]
Пример 2-260HP
2-Амино-N-[(S)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]никотинамид
RT (мин.): 2,295
MS (ESI, m/z): 437,1187 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,50-2,85 (3H, м), 2,95-3,20 (1H, м), 4,25-4,55 (1H, м), 5,20-5,65 (4H, м), 6,10-6,35 (1H, м), 6,67 (1H, дд, J=5,0, 7,3 Гц), 6,81 (1H, дд, J=1,3, 8,5 Гц), 7,20-7,40 (6H, м), 7,47 (1H, дд, J=1,8, 7,2 Гц), 8,13 (1H, дд, J=1,8, 5,0 Гц).
[0443]
Пример 3-1
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-2-гидрокси-N-[(R)-6-трифторметилиндан-1-ил]бензамид
[0444]
К раствору (R)-6-трифторметилиндан-1-иламина (0,06 г) в метаноле (1 мл) добавляли бензальдегид (0,032 г), и смесь перемешивали в течение 20 минут при нагревании с обратным холодильником. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. К смеси добавляли ацетилсалициловую кислоту (0,054 г) и 4-фенилциклогексен-1-илизоцианид (0,055 г). Смесь перемешивали в течение ночи при нагревании с обратным холодильником, затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли тетрагидрофуран (2 мл), воду (6 мкл) и раствор 4 моль/л хлороводорода в 1,4-диоксане (225 мкл), и смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан = 55/45 - 75/25 - 100/0) с получением 2-{N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-трифторметилиндан-1-ил]карбамоил}фенилацетата в виде продукта с низкой полярностью. Продукт очищали хроматографией на колонке с аминопропил силикагелем (элюент: метанол/этилацетат = 0/100 - 35/65) с получением указанного в заголовке соединения (0,039 г). Структурная формула показана в таблице 29.
[0445]
RT (мин.): 3,397
MS (ESI, m/z): 453,1431 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,67-2,33 (2H, м), 2,61-3,00 (2H, м), 4,29-6,00 (4H, м), 6,89-6,95 (1H, м), 7,01-7,07 (1H, м), 7,22-7,57 (9H, м), 8,13 (1H, с), 8,67-8,86 (1H, м).
[0446]
Пример 3-2 - 3-3
Примеры 3-2 - 3-3 синтезировали способом, аналогичным способу синтеза примера 3-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Данные спектра примеров 3-2 - 3-3 показаны ниже, и структурные формулы представлены в таблице 29.
[0447]
Пример 3-2
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-цианоиндан-1-ил]-2-гидроксибензамид
RT (мин.): 2,837
MS (ESI, m/z): 410,1510 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,48-1,99 (2H, м), 2,61-3,07 (2H, м), 4,40-6,21 (4H, м), 6,90-6,97 (1H, м), 7,00-7,07 (1H, м), 7,22-7,65 (9H, м), 8,15 (1H, с), 8,50-8,94 (1H, уш.).
[0448]
Пример 3-3
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид
RT (мин.): 3,165
MS (ESI, m/z): 421,1370 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,64-2,25 (2H, м), 2,47-2,90 (2H, м), 4,30-5,00 (1H, уш.), 5,27-6,00 (3H, м), 6,62-6,78 (1H, м), 6,88-6,95 (1H, м), 7,00-7,06 (1H, м), 7,30-7,54 (8H, м), 8,54-8,84 (1H, уш.).
[0449]
Пример 4-1
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид
[0450]
К раствору (R)-6-хлор-4-фториндан-1-иламина гидрохлорида (98 мг) в метаноле (2,2 мл) добавляли бензальдегид (47 мг) и триэтиламин (45 мг), и смесь перемешивали в течение 3 часов при 60ºC. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. К смеси добавляли ацетилсалициловую кислоту (79 мг) и 4-фенилциклогексен-1-илизоцианид (81 мг). Смесь перемешивали в течение 19 часов при 60ºC и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали в тетрагидрофуране (2,2 мл), и добавляли воду (9 мкл) и раствор 4 моль/л хлороводорода в 1,4-диоксане (0,33 мл). Смесь перемешивали в течение 1,5 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и дихлорметан, и полученную двухслойную смесь энергично перемешивали. Органический слой отделяли с помощью фазового разделителя ISOLUTE (зарегистрированный товарный знак) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан = 52/48 - 73/27) с получением 2-{N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]карбамоил}фенилацетата в виде продукта с низкой полярностью. Продукт очищали хроматографией на колонке с аминопропил силикагелем (элюент: метанол/этилацетат = 14/86 - 20/80) с получением указанного в заголовке соединения (69 мг). Структурная формула показана в таблице 30.
[0451]
RT (мин.): 3,364
MS (ESI, m/z): 437,1070 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,65-2,30 (2H, м), 2,50-2,95 (2H, м), 4,35-5,05 (1H, м), 5,20-6,00 (3H, м), 6,85-7,10 (3H, м), 7,30-7,55 (7H, м), 7,66 (1H, уш.с), 8,50-9,00 (1H, м).
[0452]
Пример 4-2 - 4-9
Примеры 4-2 - 4-9 синтезировали способом, аналогичным способу синтеза примера 4-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Данные спектра примеров 4-2 - 4-9 показаны ниже, и структурная формула представлена в таблицах 30 и 31.
[0453]
Пример 4-2
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(S)-5-хлор-2,3-дигидробензофуран-3-ил]-2-гидроксибензамид
RT (мин.): 2,974
MS (ESI, m/z): 421,0959 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 4,06 (1H, дд, J=4,7, 9,9 Гц), 4,40-6,00 (4H, м), 6,65-6,80 (1H, м), 6,90-7,00 (1H, м), 7,05 (1H, дд, J=0,6, 8,3 Гц), 7,10-7,70 (10H, м), 8,60-9,00 (1H, м).
[0454]
Пример 4-3
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(S)-5-фтор-2,3-дигидробензофуран-3-ил]-2-гидроксибензамид
RT (мин.): 2,721
MS (ESI, m/z): 405,1253 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 4,02-5,00 (2H, м), 5,45-5,75 (3H, м), 6,70-6,78 (1H, м), 6,90-6,99 (2H, м), 7,02-7,08 (1H, м), 7,23-7,30 (1H, м), 7,33-7,65 (8H, м), 8,73 (1H, уш.).
[0455]
Пример 4-4
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(S)-5,7-дифтор-2,3-дигидробензофуран-3-ил]-2-гидроксибензамид
RT (мин.): 2,910
MS (ESI, m/z): 423,1162 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,70-4,40 (2H, м), 5,38-5,88 (3H, м), 6,73-6,83 (1H, м), 6,91-6,97 (1H, м), 7,02-7,07 (1H, м), 7,25-7,31 (2H, м), 7,34-7,68 (7H, м), 8,70 (1H, уш.).
[0456]
Пример 4-5
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид
RT (мин.): 2,155
MS (ESI, m/z): 438,1031 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,70-2,38 (2H, м), 2,53-2,94 (2H, м), 4,43-5,10 (1H, м), 5,27-6,41 (3H, м), 6,88-7,04 (3H, м), 7,28-7,35 (2H, м), 7,39 (1H, дд, J=4,8, 7,9 Гц), 7,50-7,55 (1H, м), 7,86-8,07 (1H, м), 8,62 (1H, дд, J=1,5, 4,8 Гц), 8,69-8,86 (1H, м), 8,89-9,79 (1H, м).
[0457]
Пример 4-6
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]-2-гидроксибензамид
RT (мин.): 1,984
MS (ESI, m/z): 420,1128 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,67-1,87 (1H, м), 2,00-2,38 (1H, м), 2,54-2,86 (2H, м), 4,57-4,98 (1H, м), 5,30-6,35 (3H, м), 6,87-7,02 (2H, м), 7,13 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,22-7,42 (4H, м), 7,70 (1H, уш.с), 7,96-8,06 (1H, м), 8,57-8,64 (1H, м), 8,66-8,72 (1H, м), 8,81-9,76 (1H, уш.).
[0458]
Пример 4-7
N-[(R)-Карбамоилпиримидин-5-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид
RT (мин.): 2,463
MS (ESI, m/z): 439,0998 (M-H)-
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,25-2,96 (4H, м), 4,64-5,61 (2H, м), 6,72-7,79 (8H, м), 8,64-8,93 (2H, м), 9,01-9,26 (1H, м), 10,09-10,49 (1H, м).
[0459]
Пример 4-8
N-[(R)-Карбамоилпиразин-2-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид
RT (мин.): 2,691
MS (ESI, m/z): 439,0998 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,88-2,02 (1H, м), 2,45-2,98 (3H, м), 4,80-4,96 (1H, м), 5,52-5,94 (2H, м), 6,94-7,07 (3H, м), 7,34-7,43 (3H, м), 7,86-8,28 (1H, м), 8,51-8,54 (1H, м), 8,60-8,64 (1H, м), 8,88 (1H, с), 9,22 (1H, с).
[0460]
Пример 4-9
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидрокси-3-метилбензамид
RT (мин.): 3,811
MS (ESI, m/z): 451,1236 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,67-2,22 (2H, м), 2,30 (3H, с), 2,49-2,62 (1H, м), 2,63-2,94 (1H, м), 4,46-4,91 (1H, м), 5,28-5,95 (3H, м), 6,82 (1H, т, J=7,6 Гц), 6,91-7,06 (1H, м), 7,18-7,25 (2H, м), 7,34-7,52 (5H, м), 7,61-7,71 (1H, м), 8,60-8,95 (1H, уш.).
[0461]
Пример 5-1
2-Амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-трифторметилиндан-1-ил]бензамид
[0462]
К раствору (R)-6-трифторметилиндан-1-иламина (0,06 г) в метаноле (1 мл) добавляли бензальдегид (0,032 г), и смесь перемешивали в течение 20 минут при нагревании с обратным холодильником. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. К смеси добавляли 2-нитробензойную кислоту (0,049 г) и 4-фенилциклогексен-1-илизоцианид (0,055 г). Смесь перемешивали в течение ночи при нагревании с обратным холодильником, затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры, и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли тетрагидрофуран (2 мл), воду (6 мкл) и раствор 4 моль/л хлороводорода в 1,4-диоксане (225 мкл), и смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан = 55/45 - 75/25 - 100/0) с получением N-[(R)-карбамоилфенилметил]-2-нитро-N-[(R)-6-трифторметилиндан-1-ил]бензамида. К N-[(R)-карбамоилфенилметил]-2-нитро-N-[(R)-6-трифторметилиндан-1-ил]бензамиду (0,030 г) добавляли этанол (2 мл) и 10% палладий на угле (0,030 г) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 4 часов в атмосфере водорода. Катализатор удаляли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с аминопропил силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан = 45/55 - 65/35) с получением указанного в заголовке соединения (0,015 г). Структурная формула показана в таблице 32.
[0463]
RT (мин.): 3,695
MS (ESI, m/z): 452,1591 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,63-1,86 (1H, м), 2,00-2,25 (1H, м), 2,50-2,88 (2H, м), 4,29-4,74 (3H, м), 5,15-5,73 (3H, м), 6,67-6,80 (2H, м), 7,12-7,57 (9H, м), 8,17-8,29 (1H, уш.).
[0464]
Пример 5-2
2-Амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-цианоиндан-1-ил]бензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным способу синтеза примера 5-1, с использованием соответствующего исходного вещества. Данные спектра указанного в заголовке соединения показаны далее, и структурная формула представлена в таблице 32.
[0465]
RT (мин.): 3,124
MS (ESI, m/z): 409,1668 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,59-1,82 (1H, м), 1,91-2,22 (1H, м), 2,48-2,90 (2H, м), 4,22-5,80 (6H, м), 6,64-6,88 (2H, м), 7,12-7,62 (9H, м), 8,13-8,34 (1H, м).
[0466]
Пример 6-1
2-Амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]бензамид
[0467]
К раствору (R)-4,6-дифториндан-1-иламина гидрохлорида (0,13 г) в метаноле (1,6 мл) добавляли бензальдегид (67 мг) и триэтиламин (64 мг), и смесь перемешивали в течение 2 часов при 60ºC. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. К смеси добавляли 2-нитробензойную кислоту (0,11 г) и 4-фенилциклогексен-1-илизоцианид (0,12 г). Смесь перемешивали в течение 15 часов при 60ºC, и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали в тетрагидрофуране (3,2 мл), и добавляли воду (13 мкл) и раствор 4 моль/л хлороводорода в 1,4-диоксане (0,47 мл). Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и дихлорметан, и образовавшуюся двухслойную смесь энергично перемешивали. Органический слой отделяли с помощью фазового разделителя ISOLUTE (зарегистрированный товарный знак), и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан = 55/45 - 76/24) с получением N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]-2-нитробензамида (0,16 г). Смесь N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]-2-нитробензамида (0,16 г), 10% палладия на угле (16 мг) и тетрагидрофурана (3,5 мл) энергично перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Катализатор удаляли фильтрованием через слой целита, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан = 53/47 - 74/26) с получением указанного в заголовке соединения (0,11 г). Структурная формула показана в таблице 33.
[0468]
RT (мин.): 3,462
MS (ESI, m/z): 420,1531 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,30-2,85 (6H, м), 4,50-4,75 (1H, м), 5,30-5,65 (3H, м), 6,60-6,80 (3H, м), 7,15-7,25 (2H, м), 7,30-7,60 (6H, м).
[0469]
Пример 6-2 - 6-5
Примеры 6-2 - 6-5 синтезировали способом, аналогичным способу синтеза примера 6-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Данные спектра примеров 6-2 - 6-5 показаны ниже, и структурная формула представлена в таблицах 33 и 34.
[0470]
Пример 6-2
2-Амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 3,664
MS (ESI, m/z): 436,1232 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,35-1,85 (3H, м), 1,90-2,25 (1H, м), 2,40-2,60 (1H, м), 2,60-2,80 (1H, м), 4,50-4,75 (1H, м), 5,30-5,70 (3H, м), 6,65-6,80 (2H, м), 6,90-7,05 (1H, м), 7,15-7,25 (2H, м), 7,30-7,60 (5H, м), 7,65-7,85 (1H, м).
[0471]
Пример 6-3
2-Амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(S)-5-хлор-2,3-дигидробензофуран-3-ил]бензамид
RT (мин.): 3,239
MS (ESI, m/z): 420,1117 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,99-4,70 (5H, м), 5,28-5,80 (3H, м), 6,66-6,80 (3H, м), 7,07-7,24 (3H, м), 7,36-7,65 (5H, м), 7,72-7,77 (1H, м).
[0472]
Пример 6-4
2-Амино-N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]бензамид
RT (мин.): 2,498
MS (ESI, m/z): 437,1196 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,50-1,81 (1H, м), 1,99-2,27 (1H, м), 2,48-2,96 (2H, м), 4,00-5,00 (3H, м), 5,28-5,80 (3H, м), 6,67-6,82 (2H, м), 6,93-7,06 (1H, м), 7,12-7,24 (2H, м), 7,38 (1H, дд, J=5,0, 8,0 Гц), 7,70 (1H, уш.с), 7,92-8,17 (1H, уш.), 8,58-8,68 (2H, м).
[0473]
Пример 6-5
2-Амино-N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]никотинамид
RT (мин.): 1,243
MS (ESI, m/z): 438,1144 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,55-1,79 (1H, м), 1,96-2,24 (1H, м), 2,50-2,63 (1H, м), 2,68-2,87 (1H, м), 4,51-4,94 (1H, м), 5,27-5,79 (5H, м), 6,69 (1H, дд, J=5,0, 7,3 Гц), 6,98-7,05 (1H, м), 7,39 (1H, ддд, J=0,5, 4,7, 8,0 Гц), 7,47 (1H, дд, J=1,6, 4,7 Гц), 7,67 (1H, с), 7,95-8,10 (1H, м), 8,14 (1H, дд, J=1,8, 5,0 Гц), 8,60-8,63 (1H, м), 8,66 (1H, дд, J=1,6, 4,7 Гц).
[0474]
Пример 7
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-(2-гидроксиэтокси)индан-1-ил]бензамид
[0475]
К раствору трет-бутилового эфира [(R)-6-(2-бензилоксиэтокси)индан-1-ил]карбаминовой кислоты (0,20 г) в дихлорметане (1 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 1 часа при той же температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Смесь полученного остатка, триэтиламина (145 мкл) и бензальдегида (0,056 г) в метаноле (1 мл) перемешивали в течение 2 часов при 60ºC. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. К смеси добавляли бензойную кислоту (0,064 г) и 4-фенилциклогексен-1-илизоцианид (0,095 г), и смесь перемешивали в течение 5 дней при температуре окружающей среды, составляющей 60ºC. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Для растворения, к полученному остатку добавляли тетрагидрофуран (3 мл). К смеси добавляли воду (11 мкл) и раствор 4 моль/л хлороводорода в 1,4-диоксане (0,39 мл), и перемешивали в течение 1,5 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан = 55/45 - 75/25) с получением N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[6-(2-бензилоксиэтокси)индан-1-ил]бензамида (0,62 г). К раствору N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[6-(2-бензилоксиэтокси)индан-1-ил]бензамида (0,62 г) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли 10% палладий на угле (0,02 г) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 2 часов в атмосфере водорода. Катализатор удаляли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/метанол = 100/0 - 85/15) с получением указанного в заголовке соединения (0,019 г). Структурная формула показана в таблице 34.
[0476]
RT (мин.): 2,832
MS (ESI, m/z): 429,1823 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,65-1,82 (1H, м), 1,97-2,13 (1H, м), 2,40-2,74 (3H, м), 3,90-4,00 (2H, м), 4,16-4,32 (2H, м), 4,67 (1H, уш.с), 5,34-5,90 (3H, м), 6,82-6,91 (1H, м), 7,04-7,10 (1H, м), 7,32-7,68 (11H, м).
[0477]
Пример 8-1
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-циклопропил-4-фториндан-1-ил]бензамид
[0478]
К раствору (R)-N-[(R)-6-циклопропил-4-фториндан-1-ил]-трет-бутансульфинамида (0,03 г) в метаноле (1 мл) добавляли раствор 4 моль/л хлороводорода в 1,4-диоксане (35 мкл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 3 часов при той же температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Смесь полученного остатка, триэтиламина (14 мкл) и бензальдегида (0,011 г) в метаноле (2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 0,5 часа. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Добавляли бензойную кислоту (0,013 г) и 4-фенилциклогексен-1-илизоцианид (0,019 г), и смесь нагревали в течение 2 дней с обратным холодильником. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Для растворения, к остатку добавляли тетрагидрофуран (2 мл). К смеси добавляли воду (3 мкл) и раствор 4 моль/л хлороводорода в 1,4-диоксане (75 мкл), и смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан = 55/45 - 75/25 - 100/0) с получением указанного в заголовке соединения (0,006 г). Структурная формула показана в таблице 34.
[0479]
RT (мин.): 3,848
MS (ESI, m/z): 427,1832 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,72-1,07 (4H,м), 1,66-1,79 (1H, м), 1,90-2,12 (2H, м), 2,42-2,87 (2H, м), 4,63 (1H, уш.с), 5,28-5,86 (3H, м), 6,64-6,74 (1H, м), 7,29-7,63 (11H, м).
[0480]
Пример 8-2
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-фтор-6-винилиндан-1-ил]бензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным способу синтеза примера 8-1, с использованием соответствующего исходного вещества. Данные спектра указанного в заголовке соединения показаны далее, и структурная формула представлена в таблице 34.
[0481]
RT (мин.): 3,712
MS (ESI, m/z): 413,1676 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,68-1,84 (1H, м), 2,00-2,14 (1H, м), 2,44-2,88 (2H, м), 4,60-4,73 (1H, м), 5,21-5,96 (5H, м), 6,76 (1H, дд, J= 11,0, 17,2 Гц), 6,96-7,04 (1H, м), 7,32-7,65 (10H, м), 7,89 (1H, уш.с).
[0482]
Пример 9
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-этил-4-фториндан-1-ил]бензамид
[0483]
К раствору N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-фтор-6-винилиндан-1-ил]бензамида (0,04 г, пример 8-2) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли 10% палладий на угле (0,01 г) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 3 часов в атмосфере водорода. Катализатор удаляли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан = 55/45 - 75/25 - 100/0) с получением указанного в заголовке соединения (0,030 г). Структурная формула показана в таблице 34.
[0484]
RT (мин.): 3,803
MS (ESI, m/z): 415,1832 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,28 (3H, т, J= 7,6 Гц), 1,69-1,91 (1H, м), 2,00-2,16 (1H, м), 2,44-2,87 (4H, м), 4,66 (1H, уш.с), 5,26-5,93 (3H, м), 6,80 (1H, д, J= 9,8 Гц), 7,32-7,66 (11H, м).
[0485]
Пример 10
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]терефталамидная кислота
[0486]
К раствору бензилового эфира N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]терефталамидной кислоты (0,068 г пример 2-62LP) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 10% палладий на угле (0,02 г) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 2 часов в атмосфере водорода. Катализатор удаляли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/метанол = 100/0 - 80/20) с получением указанного в заголовке соединения (0,032 г). Структурная формула показана в таблице 34.
[0487]
RT (мин.): 3,057
MS (ESI, m/z): 449,1322 (M-H)-
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,11-1,28 (1H, м), 1,88-2,08 (1H, м), 2,43-2,64 (1, м), 2,75-2,94 (1H, м), 4,96-5,08 (1H, м), 5,37 (1H, уш.с), 6,88-6,98 (1H, м), 7,21-7,62 (10H, м), 7,99-8,12 (2H, м), 13,08-13,33 (1H, уш.).
[0488]
Пример 11
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метоксиникотинамид
[0489]
К раствору (R)-6-хлор-4-фториндан-1-иламина гидрохлорида (0,33 г) в метаноле (7,5 мл) добавляли бензальдегид (0,16 г) и триэтиламин (0,15 г), и смесь перемешивали в течение 1 часа при 65ºC. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. К смеси добавляли 2-метоксиникотиновую кислоту (0,24 г) и 4-фенилциклогексен-1-илизоцианид (0,27 г). Смесь перемешивали в течение 23 часов при 65ºC, и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали в тетрагидрофуране (7,5 мл), и добавляли воду (30 мкл) и раствор 4 моль/л хлороводорода в 1,4-диоксане (1,1 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и дихлорметан, и образовавшуюся двухслойную смесь энергично перемешивали. Органический слой отделяли с помощью фазового разделителя ISOLUTE (зарегистрированный товарный знак) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан = 64/36 - 85/15) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с аминопропил силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан = 58/42 до 100/0) с получением указанного в заголовке соединения (0,20 г). Структурная формула показана в таблице 34.
[0490]
RT (мин.): 3,409
MS (ESI, m/z): 452,1182 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,70-3,10 (4H, м), 3,95-4,10 (3H, м), 4,50-6,10 (4H, м), 6,80-7,10 (2H, м), 7,30-7,90 (7H, м), 8,20-8,30 (1H, м).
[0491]
Пример 12
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид
[0492]
К раствору (R)-6-хлор-4-фториндан-1-иламина гидрохлорида (103 мг) в метаноле (2,3 мл) добавляли 3-пиридинкарбоксальдегид (50 мг) и триэтиламин (47 мг), и смесь перемешивали в течение 2 часов при 65ºC. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, и к смеси добавляли 2-метилникотиновую кислоту (67 мг) и 4-фенилциклогексен-1-илизоцианид (85 мг). Смесь перемешивали в течение 5 часов при 65ºC, и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали в тетрагидрофуране (2,3 мл), и добавляли воду (9 мкл) и раствор 4 моль/л хлороводорода в 1,4-диоксане (0,46 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и дихлорметан, и образовавшуюся двухслойную смесь энергично перемешивали. Органический слой отделяли с помощью фазового разделителя ISOLUTE (зарегистрированный товарный знак), и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с аминопропил силикагелем (элюент: метанол/этилацетат = 0/100 - 9/91) с получением смеси диастереомеров. Смесь очищали с помощью препаративной обращенно-фазовой жидкостной хроматографии (Inertsil ODS-3, элюент: ацетонитрил/вода = 10/90 - 90/10) с получением указанного в заголовке соединения (32 мг). Структурная формула показана в таблице 34.
[0493]
RT (мин.): 1,694
MS (ESI, m/z): 437,1191 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,65-1,85 (1H, м), 2,00-2,20 (1H, м), 2,45-2,90 (5H, м), 4,55-5,00 (1H, м), 5,23 (1H, дд, J=8,8, 8,8 Гц), 5,30-5,80 (2H, м), 7,02 (1H, дд, J=0,8, 8,6 Гц), 7,15-7,30 (1H, м), 7,35-7,90 (3H, м), 7,90-8,25 (1H, м), 8,50-8,80 (3H, м).
[α]25D: +54,4° (c = 0,40, MeOH)
[0494]
Пример 13
2-Амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]никотинамид
[0495]
К раствору (R)-6-хлор-4-фториндан-1-иламина гидрохлорида (0,1 г) в метаноле (3 мл) добавляли триэтиламин (0,046 г) и бензальдегид (0,048 г), и смесь перемешивали в течение 0,5 часа при 65ºC. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, и к смеси добавляли 2-нитроникотиновую кислоту (0,083 г) и 4-фенилциклогексен-1-илизоцианид (0,083 г). Смесь перемешивали в течение ночи при 65ºC, затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли тетрагидрофуран (4 мл), воду (40 мкл) и раствор 4 моль/л хлороводорода в 1,4-диоксане (340 мкл), и смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: метанол/этилацетат/н-гексан = 0/60/40 - 0/100/0 - 20/80/0) с получением 2-нитро-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]никотинамида (0,090 г). Суспензию катализатора Ренея получали следующим образом. Смесь взвеси никеля Ренея 2800 (Raney 2800) (зарегистрированный товарный знак) в воде, активного катализатора (Sigma-Aldrich) (200 мкл) и этанола перемешивали, и растворитель удаляли декантацией. Катализатор промывали 3 раза этанолом и добавляли этанол (1 мл) с получением суспензии. К раствору 2-нитро-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]никотинамида (0,090 г) в этаноле (1 мл) добавляли суспензию катализатора Ренея при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 5 часов в атмосфере водорода. Катализатор удаляли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с аминопропил силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан = 90/10 - 100/0) с получением указанного в заголовке соединения (0,071 г). Структурная формула показана в таблице 34.
[0496]
RT (мин.): 2,330
MS (ESI, m/z): 437,1182 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,60-1,85 (1H, м), 1,90-2,20 (1H, м), 2,45-2,85 (2H, м), 4,50-4,85 (1H, м), 5,20-5,65 (5H, м), 6,69 (1H, дд, J=5,1, 7,3 Гц), 6,90-7,05 (1H, м), 7,35-7,55 (6H, м), 7,70 (1H, уш.с), 8,13 (1H, дд, J=1,7, 5,1 Гц).
[α]26D: +44,9° (c = 1,08, MeOH)
[0497]
Пример 14
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид
N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид
К смеси (R)-6-хлор-4-фториндан-1-иламина гидрохлорида (444 мг) и бензальдегида (212 мг) в метаноле (8 мл) добавляли триэтиламин (202 мг), и смесь перемешивали в течение 2 часов при 60ºC. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, и добавляли 2-метилникотиновую кислоту (274 мг) и 4-фенилциклогексен-1-илизоцианид (366 мг), и смесь перемешивали в течение ночи при 60ºC. Растворитель удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли 1,4-диоксан (3,5 мл), воду (0,5 мл) и раствор 4 моль/л хлороводорода в 1,4-диоксане (0,5 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан = 5/1) с получением каждого диастереомера в виде неочищенного продукта. Эти неочищенные продукты очищали хроматографией на колонке с аминопропил силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан = 3/1) с получением N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамида (пример 14LP, 279 мг) в виде продукта с низкой полярностью и N-[(S)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамида (пример 14HP, 166 мг) в виде продукта с высокой полярностью. Структурные формулы представлены в таблицах 34 и 35.
[0498]
Пример 14LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид
RT (мин.): 2,728
MS (ESI, m/z): 436,1233(M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,65-1,85 (1H, м), 1,96-2,11 (1H, м), 2,41-2,55 (1H, м), 2,61-3,14 (4H, м), 4,55-5,00 (1H, м), 5,17-5,24 (1H, м), 5,30-5,57 (2H, м), 6,84-7,04 (1H, м), 7,15-7,84 (8H, м), 8,53-8,61 (1H, м).
[α]20D: +24,9° (c = 0,58, MeOH)
[0499]
Пример 14HP
N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид
RT (мин.): 2,569
MS (ESI, m/z): 436,1240(M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,31-3,17 (7H, м), 4,36 (1H, уш.с), 5,07-5,61 (3H, м), 6,12-6,28 (1H, м), 6,76-6,87 (1H, м), 7,17-7,73 (7H, м), 8,56-8,61 (1H, м).
[α]25D: +85,3° (c = 1,18, MeOH)
[0500]
Пример 15LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-4-метилтиазол-5-карбоксамид
[0501]
К раствору (R)-6-хлор-4-фториндан-1-иламина гидрохлорида (0,45 г) в метаноле (10 мл) добавляли бензальдегид (0,22 г) и триэтиламин (0,21 г), и смесь перемешивали в течение 2,5 часов при 65ºC. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. К смеси добавляли 4-метилтиазол-5-карбоновую кислоту (0,31 г) и 4-фенилциклогексен-1-илизоцианид (0,37 г). Смесь перемешивали в течение 20 часов при 65ºC. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток суспендировали в тетрагидрофуране (5 мл), и добавляли воду (40 мкл) и раствор 4 моль/л хлороводорода в 1,4-диоксане (1,5 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и дихлорметан, и образовавшуюся двухслойную смесь энергично перемешивали. Органический слой отделяли с помощью фазового разделителя ISOLUTE (зарегистрированный товарный знак), и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан = 71/29 - 92/8) с получением указанного в заголовке соединения (0,35 г). Структурная формула показана в таблице 35.
[0502]
RT (мин.): 3,241
MS (ESI, m/z): 442,0800 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,65-2,30 (2H, м), 2,45-3,05 (5H, м), 4,40-6,00 (4H, м), 6,85-7,10 (1H, м), 7,30-7,60 (5H, м), 7,72 (1H, уш.с), 8,77 (1H, с).
[α]26D: +33,6° (c = 1,07, MeOH)
[0503]
Пример 15HP
N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-4-метилтиазол-5-карбоксамид
[0504]
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным способу синтеза примера 15LP, в виде соответствующего диастереомера с высокой полярностью. Данные спектра указанного в заголовке соединения представлены далее, и структурная формула представлена в таблице 35.
[0505]
RT (мин.): 3,046
MS (ESI, m/z): 442,0802 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,24-2,85 (6H, м), 3,05-3,20 (1H, м), 4,20-4,70 (1H, м), 5,20-5,75 (3H, м), 6,00-6,45 (1H, м), 6,84 (1H, дд, J=1,0, 8,6 Гц), 7,20-7,45 (5H, м), 8,79 (1H, с).
[α]25D: +72,3° (c = 1,04, MeOH)
[0506]
Пример 16
7-Ацетил-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-3-карбоксамид
[0507]
К раствору этилового эфира 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-3-карбоновой кислоты (0,225 г) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли ангидрид уксусной кислоты (130 мкл), и смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с аминопропил силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан = 60/40 - 85/15) с получением этилового эфира 7-ацетил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-3-карбоновой кислоты (0,12 г). К раствору этилового эфира 7-ацетил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-3-карбоновой кислоты (0,12 г) в этаноле (3 мл) добавляли водный раствор 2 моль/л гидроксида натрия (330 мкл), и смесь перемешивали в течение 30 минут при нагревании с обратным холодильником. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, и к смеси добавляли 2 моль/л соляной кислоты (330 мкл). Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 7-ацетил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-3-карбоновой кислоты (0,106 г). К смеси (R)-6-хлор-4-фториндан-1-иламина гидрохлорида (0,112 г) и триэтиламина (0,051 г) в метаноле (2 мл) добавляли бензальдегид (0,054 г), и смесь перемешивали в течение 30 минут при 65ºC. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. К смеси добавляли 7-ацетил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-3-карбоновую кислоту (0,106 г) и 4-фенилциклогексен-1-илизоцианид (0,093 г). Смесь перемешивали в течение ночи при 65ºC, затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры, и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли тетрагидрофуран (4 мл), воду (100 мкл) и раствор 4 моль/л хлороводорода в 1,4-диоксане (500 мкл), и смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с аминопропил силикагелем (элюент: метанол/этилацетат = 4/96) с получением указанного в заголовке соединения (0,033 г) в виде диастереомера с низкой полярностью. Структурная формула показана в таблице 35.
[0508]
RT (мин.): 2,458
MS (ESI, m/z): 508,1561 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,75-2,28 (5H, м), 2,55-2,97 (2H, м), 3,70-5,08 (7H, м), 5,23-6,26 (3H, м), 6,89-7,10 (1H, м), 7,33-7,49 (6H, м), 7,57-7,81 (1H,м).
[0509]
Пример 17
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-3-карбоксамид
[0510]
К суспензии этилового эфира имидазо[1,2-a]пиразин-3-карбоновой кислоты (0,21 г) и раствора 4 моль/л хлороводорода в этилацетате (360 мкл) в этаноле (3 мл) добавляли 10% палладий на угле (0,080 г) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода. Катализатор удаляли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли тетрагидрофуран (3 мл), триэтиламин (460 мкл) и бензилоксикарбонил хлорид (250 мкл), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с аминопропил силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан = 60/40 - 85/15) с получением 7-бензил-3-этилового эфира 5,6-дигидро-8H-имидазо[1,2-a]пиразин-3,7-дикарбоновой кислоты (0,16 г). К раствору 7-бензил-3-этилового эфира 5,6-дигидро-8H-имидазо[1,2-a]пиразин-3,7-дикарбоновой кислоты (0,16 г) в этаноле (3 мл) добавляли водный раствор 2 моль/л гидроксида натрия (315 мкл). Смесь перемешивали в течение 30 минут при нагревании с обратным холодильником, и оставляли охлаждаться до комнатной температуры. К смеси добавляли 2 моль/л соляную кислоту (315 мкл) и концентрировали при пониженном давлении с получением 7-бензилового эфира 5,6-дигидро-8H-имидазо[1,2-a]пиразин-3,7-дикарбоновой кислоты (0,146 г). К раствору (R)-6-хлор-4-фториндан-1-иламина гидрохлорида (0,108 г) и триэтиламина (0,049 г) в метаноле (2 мл) добавляли бензальдегид (0,052 г), и смесь перемешивали в течение 30 минут при 65ºC. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. К смеси добавляли 7-бензиловый эфир 5,6-дигидро-8H-имидазо[1,2-a]пиразин-3,7-дикарбоновой кислоты (0,146 г) и 4-фенилциклогексен-1-илизоцианид (0,089 г). Смесь перемешивали в течение ночи при 65ºC, затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли тетрагидрофуран (4 мл), воду (100 мкл) и раствор 4 моль/л хлороводорода в 1,4-диоксане (500 мкл), и смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с аминопропил силикагелем (элюент: метанол/этилацетат = 4/96) с получением бензилового эфира 3-{N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]карбамоил}-5,6-дигидро-8H-имидазо[1,2-a]пиразин-7-карбоновой кислоты (0,038 г) в виде диастереомера с низкой полярностью. К суспензии бензилового эфира 3-{N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]карбамоил}-5,6-дигидро-8H-имидазо[1,2-a]пиразин-7-карбоновой кислоты (0,038 г) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли 10% палладий на угле (0,020 г) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение дня в атмосфере водорода. Катализатор удаляли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с аминопропил силикагелем (элюент: метанол/этилацетат = 0/100 - 20/80) с получением указанного в заголовке соединения (0,23 г). Структурная формула показана в таблице 35.
[0511]
RT (мин.): 2,045
MS (ESI, m/z): 466,1450 (M-H)-
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,76-2,36 (2H, м), 2,50-3,00 (2H, м), 3,16-3,33 (2H, м), 3,56-5,00 (6H, м), 5,20-6,34 (3H, м), 6,86-7,09 (1H, м), 7,30-7,48 (6H, м), 7,55-7,81 (1H,м).
[0512]
[0513]
[0514]
[0515]
[0516]
[0517]
[0518]
[0519]
[0520]
[0521]
[0522]
[0523]
[0524]
[0525]
[0526]
[0527]
[0528]
[0529]
[0530]
[0531]
[0532]
[0533]
[0534]
[0535]
[0536]
[0537]
[0538]
[0539]
[0540]
[0541]
[0542]
[0543]
[0544]
[0545]
Ссылочный пример 6-1
2-Ацетилокси-3-трифторметоксибензойная кислота
[0546]
К смеси 3-трифторметоксисалициловой кислоты (0,5 г) и ангидрида уксусной кислоты (2 мл) добавляли серную кислоту (2 капли), и смесь перемешивали в течение 1 часа при 80ºC. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, и к смеси добавляли лед. Нерастворимое соединение собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,519 г). Структурная формула показана в таблице 36.
[0547]
1H-ЯМР(CDCl3) δ м.д.: 2,38 (3H, с), 7,36-7,42 (1H, м), 7,56-7,61 (1H, м), 8,05 (1H, дд, J=1,6, 8,0 Гц).
[0548]
Ссылочный пример 6-2
2-Ацетилокси-3-трифторметилбензойная кислота
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным способу синтеза ссылочного примера 6-1, с использованием соответствующего исходного вещества. Данные спектра указанного в заголовке соединения показаны далее, и структурная формула представлена в таблице 36.
[0549]
1H-ЯМР(CDCl3) δ м.д.: 2,38 (3H, с), 7,44-7,50 (1H, м), 7,90-7,94 (1H, м), 8,29-8,34 (1H, м).
[0550]
[0551]
Пример 18-1 - 18-16
Примеры 18-1 - 18-16 синтезировали способом, аналогичным способу синтеза примера 2-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Данные спектра примеров 18-1 - 18-16 показаны ниже, и структурная формула представлена в таблицах 37 и 38.
[0552]
Пример 18-1LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-дифторметоксибензамид
RT (мин.): 2,793
MS (ESI, m/z): 488,0998 (M-H)-
1H-ЯМР(ДМСО-d6) δ м.д.: 1,22-1,37 (1H, м), 1,92-2,17 (1H, м), 2,50-2,70 (1H, м), 2,78-2,95 (1H, м), 4,78-5,45 (3H, м), 7,00-7,82 (10H, м), 8,43-8,67 (2H, м).
[0553]
Пример 18-2LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-6-гидрокси-2-метилникотинамид
RT (мин.): 2,671
MS (ESI, m/z): 452,1191 (M-H)-
1H-ЯМР(ДМСО-d6) δ м.д.: 1,05-1,35 (1H, м), 1,80-2,93 (6H, м), 4,88-5,19 (1H, м), 5,47-5,70 (1H, м), 6,23-6,31 (1H, м), 7,07-7,90 (10H, м), 11,70-12,04 (1H, м).
[0554]
Пример 18-3LP
N-[(R)-Карбамоил-(3-цианофенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метоксибензамид
RT (мин.): 3,565
MS (ESI, m/z): 476,1190 (M-H)-
1H-ЯМР(CDCl3) δ м.д.: 1,71-1,87 (1H, м), 2,26-2,40 (1H, м), 2,52-2,68 (1H, м), 2,79-2,93 (1H, м), 3,92 (1H, с), 4,04 (2H, м), 4,67-4,81 (1H, м), 5,33-6,81 (3H, м), 6,94-7,15 (3H, м), 7,37-7,57 (4H, м), 7,60-7,78 (2H, м), 8,03 (1H, уш.с).
[0555]
Пример 18-4LP
N-[(R)-Карбамоил-(3-цианофенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид
RT (мин.): 2,655
MS (ESI, m/z): 461,1196 (M-H)-
1H-ЯМР(CDCl3) δ м.д.: 1,56-1,78 (1H, м), 2,06-2,18 (1H, м), 2,47-2,89 (5H, м), 4,59-4,82 (1H, м), 5,19-5,80 (3H, м), 6,98-7,08 (1H, м), 7,19-7,29 (1H, м), 7,50-7,98 (6H, м), 8,53-8,68 (1H, уш.).
[0556]
Пример 18-5LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-3-цианобензамид
RT (мин.): 2,539
MS (ESI, m/z): 447,1042 (M-H)-
1H-ЯМР(CDCl3) δ м.д.: 1,70-1,90 (1H, м), 2,00-2,22 (1H, м), 2,50-2,94 (2H, м), 4,62-4,93 (1H, м), 5,25-5,77 (3H, м), 6,96-7,09 (1H, м), 7,37-7,45 (1H, м), 7,54-7,65 (1H, м), 7,70-8,06 (5H, м), 8,58-8,75 (2H, м).
[0557]
Пример 18-6LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-3-цианобензамид
RT (мин.): 3,598
MS (ESI, m/z): 446,1086 (M-H)-
1H-ЯМР(CDCl3) δ м.д.: 1,67-2,13 (2H, м), 2,45-2,88 (2H, м), 4,53-5,80 (4H, м), 6,88-7,08 (1H, м), 7,35-7,65 (6H, м), 7,67-7,89 (4H, м).
[0558]
Пример 18-7LP
N-[(R)-Карбамоилпиразин-2-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-3-цианобензамид
RT (мин.): 2,931
MS (ESI, m/z): 448,0990 (M-H)-
1H-ЯМР(CDCl3) δ м.д.: 2,00-2,15 (1H, м), 2,32-2,53 (1H, м), 2,61-2,74 (1H, м), 2,84-3,04 (1H, м), 4,73-4,93 (1H, м), 5,36-5,77 (3H, м), 6,97-7,07 (1H, м), 7,50-7,68 (2H, м), 7,75-7,82 (1H, м), 7,83-7,95 (2H, м), 8,52-8,63 (2H, м), 8,81 (1H, уш.с).
[0559]
Пример 18-8LP
N-[(R)-Карбамоил-(3-гидроксиметилфенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид
RT (мин.): 2,195
MS (ESI, m/z): 512,1410 (M+HCO2)-
1H-ЯМР(CDCl3) δ м.д.: 1,38-2,18 (3H, м), 2,38-3,13 (5H, м), 4,55-5,00 (3H, м), 5,15-5,24 (1H, м), 5,37-5,72 (2H, м), 6,83-7,03 (1H, м), 7,16-7,83 (7H, м), 8,52-8,60 (1H, м).
[0560]
Пример 18-9LP
N-[(R)-Карбамоил-(3-карбамоилфенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид
RT (мин.): 1,969
MS (ESI, m/z): 525,1359 (M+HCO2)-
1H-ЯМР(CDCl3) δ м.д.: 1,36-1,78 (1H, м), 2,00-2,12 (1H, м), 2,43-3,13 (5H, м), 4,62-4,98 (1H, м), 5,17-5,28 (1H, м), 5,32-6,50 (4H, м), 6,84-7,05 (1H, м), 7,17-7,32 (1H, м), 7,41-7,89 (5H, м), 7,94-8,11 (1H, м), 8,52-8,64 (1H, м).
[0561]
Пример 18-10LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-4-цианотиофен-2-карбоксамид
RT (мин.): 2,485
MS (ESI, m/z): 453,0600 (M-H)-
1H-ЯМР(CDCl3) δ м.д.: 1,80-1,93 (1H, м), 2,08-2,36 (1H, м), 2,64-2,79 (1H, м), 2,89-3,00 (1H, м), 4,57-4,98 (1H, м), 5,41-5,99 (3H, м), 7,00-7,12 (1H, м), 7,34-7,43 (1H, м), 7,57 (1H, с), 7,73 (1H, с), 7,85-7,95 (1H, м), 8,08-8,13 (1H, м), 8,61-8,70 (2H, м).
[0562]
Пример 18-11LP
Трет-бутиловый эфир {3-[(R)-карбамоил-{N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-N-(2-метилпиридин-3-карбонил)амино}метил]бензил}карбаминовой кислоты
RT (мин.): 3,089
MS (ESI, m/z): 611,2092 (M+HCO2)-
1H-ЯМР(CDCl3) δ м.д.: 1,45 (9H, с), 1,63-1,82 (1H, м), 1,95-2,11 (1H, м), 2,41-3,13 (5H, м), 4,25-4,42 (2H, м), 4,55-5,05 (2H, м), 5,15-5,23 (1H, м), 5,38-5,65 (2H, м), 6,85-7,03 (1H, м), 7,15-7,53 (5H, м), 7,59-7,83 (2H, м), 8,53-8,61 (1H, м).
[0563]
Пример 18-12LP
N-[(R)-Карбамоил-(3-нитрофенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид
RT (мин.): 2,836
MS (ESI, m/z): 481,1092 (M-H)-
1H-ЯМР(CDCl3) δ м.д.: 1,63-1,79 (1H, м), 2,09-2,22 (1H, м), 2,49-2,89 (5H, м), 4,72-4,89 (1H, м), 5,22-5,32 (1H, м), 5,38-6,00 (2H, м), 6,87-7,07 (1H, м), 7,56-7,97 (4H, м), 8,20-8,67 (3H, м).
[0564]
Пример 18-13LP
N-[(R)-Карбамоил-(3-диметиламинофенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид
RT (мин.): 2,572
MS (ESI, m/z): 479,1655 (M-H)-
1H-ЯМР(CDCl3) δ м.д.: 1,73-2,20 (2H, м), 2,41-2,55 (1H, м), 2,60-2,86 (4H, м), 2,92-3,02 (6H, м), 4,45-5,70 (4H, м), 6,44-7,05 (4H, м), 7,15-7,32 (2H, м), 7,48-7,84 (2H, м), 8,52-8,60 (1H, м).
[0565]
Пример 18-14LP
N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(S)-5,7-дифтор-2,3-дигидробензофуран-3-ил]-2-метилникотинамид
RT (мин.): 2,298
MS (ESI, m/z): 422,1331 (M-H)-
1H-ЯМР(CDCl3) δ м.д.: 2,35-2,83 (3H, м), 3,81-4,95 (3H, м), 5,22-5,81 (3H, м), 6,64-6,88 (1H, м), 7,09-7,73 (8H, м), 8,44-8,65 (1H, м).
[0566]
Пример 18-15M
N-(Карбамоилпиридин-3-илметил)-N-[(S)-5,7-дифтор-2,3-дигидробензофуран-3-ил]-2-метилникотинамид
RT (мин.): 0,838
MS (ESI, m/z): 423,1277 (M-H)-
RT (мин.): 0,937
MS (ESI, m/z): 423,1278 (M-H)-
1H-ЯМР(CDCl3) δ м.д.: 2,36-2,90 (3H, м), 4,08-4,88 (2H, м), 5,20-6,22 (4H, м), 6,68-6,91 (1H, м), 7,08-8,95 (8H, м).
[0567]
Пример 18-16LP
N-[(R)-Карбамоилфенил-3-илметил]-N-[(S)-5-хлор-7-фтор-2,3-дигидробензофуран-3-ил]-2-метилникотинамид
RT (мин.): 2,576
MS (ESI, m/z): 438,1034 (M-H)-
1H-ЯМР(CDCl3) δ м.д.: 2,38-2,83 (3H, м), 3,84-4,31 (2H, м), 5,20-5,63 (4H, м), 6,90-7,72 (9H, м), 8,43-8,63 (1H, м).
[0568]
Пример 19-1LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид
К раствору (R)-6-хлор-4-фториндан-1-иламина гидрохлорида (6,66 г) в метаноле (100 мл) добавляли триэтиламин (4,80 мл) и 3-формилпиридин (3,24 г), и смесь перемешивали в течение 1 часа при 60ºC. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, и к смеси добавляли ацетилсалициловую кислоту (5,41 г) и 4-фенилциклогексен-1-илизоцианид (5,50 г). Смесь перемешивали в течение ночи при 60ºC, затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры, и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли 1,4-диоксан (150 мл), воду (30 мл) и раствор 4 моль/л хлороводорода в 1,4-диоксане (30 мл), и смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с аминопропил силикагелем (элюент: этилацетат/метанол = 5/1) с получением смеси диастереомеров. Смесь очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: дихлорметан/диэтиловый эфир/метанол = 10/10/1) с получением указанного в заголовке соединения (4,20 г) в виде продукта с низкой полярностью. Структурная формула показана в таблице 39.
1H-ЯМР(CDCl3) δ м.д.: 1,70-2,38 (2H, м), 2,53-2,94 (2H, м), 4,45-5,10 (1H, м), 5,27-6,41 (3H, м), 6,88-7,04 (3H, м), 7,27-7,35 (2H, м), 7,36-7,42 (1H, м), 7,51-7,54 (1H, м), 7,88-8,05 (1H, м), 8,62 (1H, дд, J=1,5, 4,8 Гц), 8,71-8,77 (1H, м), 9,10-9,75 (1H, м).
[0569]
Пример 19-2 - 19-41
Примеры 19-2 - 19-41 синтезировали способом, аналогичным способу синтеза примера 19-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Данные спектра примеров 19-2 - 19-41 показаны ниже, и структурная формула представлена в таблицах 39 - 42.
[0570]
Пример 19-2LP
N-[(R)-Карбамоил-(3-цианофенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид
RT (мин.): 3,220
MS (ESI, m/z): 462,1035 (M-H)-
1H-ЯМР(CDCl3) δ м.д.: 1,67-1,83 (1H, м), 1,98-2,33 (1H, м), 2,55-2,92 (2H, м), 4,54-5,07 (1H, м), 5,31-6,00 (3H, м), 6,92-7,07 (3H, м), 7,31-7,40 (2H, м), 7,50-7,61 (2H, м), 7,65-7,76 (2H, м), 7,78-7,90 (1H, м), 8,23-8,60 (1H, уш.).
[0571]
Пример 19-3LP
N-[(R)-Карбамоил-(3-карбамоилфенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид
RT (мин.): 2,588
MS (ESI, m/z): 480,1143 (M-H)-
1H-ЯМР(ДМСО-d6) δ м.д.: 1,09-1,21 (1H, м), 1,97-2,11 (1H, м), 2,46-2,59 (1H, м), 2,76-2,87 (1H, м), 5,01-5,11 (1H, м), 5,45 (1H, уш.с), 6,85-6,95 (2H, м), 7,06-7,30 (4H, м), 7,37-7,69 (5H, м), 7,82-7,93 (2H, м), 8,05 (1H, уш.с), 10,09 (1H, уш.с).
[0572]
Пример 19-4LP
N-[(R)-Карбамоил-(3-гидроксиметилфенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид
RT (мин.): 2,774
MS (ESI, m/z): 467,1188 (M-H)-
1H-ЯМР(ДМСО-d6) δ м.д.: 1,10-1,27 (1H, м), 1,99-2,12 (1H, м), 2,46-2,58 (1H, м), 2,76-3,02 (1H, м), 4,51 (2H, д, J=5,6 Гц), 5,00-5,11 (1H, м), 5,26 (1H, т, J=5,6 Гц), 5,41 (1H, уш.с), 6,82-6,95 (2H, м), 6,98-7,63 (10H, м), 10,04 (1H, уш.с).
[0573]
Пример 19-5LP
N-[(R)-Карбамоил-(3-нитрофенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид
RT (мин.): 3,369
MS (ESI, m/z): 482,0940 (M-H)-
1H-ЯМР(ДМСО-d6) δ м.д.: 1,14-1,33 (1H, м), 1,96-2,12 (1H, м), 2,46-2,62 (1H, м), 2,77-2,90 (1H, м), 4,97-5,58 (2H, м), 6,81-7,00 (2H, м), 7,06-8,45 (10H, м), 10,18-10,28 (1H, м).
[0574]
Пример 19-6LP
N-[(R)-Карбамоил-(3-диметиламинофенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид
RT (мин.): 2,811
MS (ESI, m/z): 480,1507 (M-H)-
1H-ЯМР(ДМСО-d6) δ м.д.: 1,21-1,35 (1H, м), 2,03-2,17 (1H, м), 2,47-2,61 (1H, м), 2,78-2,96 (7H, м), 5,02-5,13 (1H, м), 5,33 (1H, уш.с), 6,57-6,76 (3H, м), 6,83-6,95 (2H, м), 7,02-7,28 (5H, м), 7,42 (1H, уш.с), 7,58 (1H, уш.с), 10,02 (1H, уш.с).
[0575]
Пример 19-7LP
N-[(R)-Карбамоил-(3-гидроксифенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид
RT (мин.): 2,916
MS (ESI, m/z): 453,1037 (M-H)-
1H-ЯМР(ДМСО-d6) δ м.д.: 1,21-1,34 (1H, м), 2,05-2,18 (1H, м), 2,46-2,61 (1H, м), 2,79-2,91 (1H, м), 5,01-5,11 (1H, м), 5,32 (1H, уш.с), 6,70-6,80 (3H, м), 6,84-6,94 (2H, м), 7,05-7,30 (5H, м), 7,46 (1H, уш.с), 7,56 (1H, уш.с), 9,56 (1H, уш.с), 10,03 (1H, уш.с).
[0576]
Пример 19-8LP
Трет-бутиловый эфир {3-[(R)-карбамоил-{N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-N-(2-гидроксибензоил)амино}метил]бензил}карбаминовой кислоты
RT (мин.): 3,584
MS (ESI, m/z): 566,1879 (M-H)-
1H-ЯМР(CDCl3) δ м.д.: 1,44 (9H, с), 1,71-1,89 (1H, м), 1,97-2,27 (1H, м), 2,49-2,93 (2H, м), 4,32 (2H, д, J=5,9 Гц), 4,45-5,95 (5H, м), 6,89-7,08 (3H, м), 7,25-7,47 (6H, м), 7,64 (1H, с), 8,45-8,89 (1H, м).
[0577]
Пример 19-9HP
N-[(S)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид
RT (мин.): 2,021
MS (ESI, m/z): 438,1034 (M-H)-
1H-ЯМР(CDCl3) δ м.д.: 2,47-2,68 (2H, м), 2,73-2,85 (1H, м), 3,08-3,19 (1H, м), 4,52 (1H, уш.с), 5,50-5,59 (1H, м), 5,84 (1H, уш.с), 6,04 (1H, уш.с), 6,46 (1H, уш.с), 6,83-7,02 (3H, м), 7,28-7,36 (3H, м), 7,92-7,97 (1H, м), 8,37-8,41 (1H, м), 8,54-8,58 (1H, м), 9,10 (1H, уш.).
[0578]
Пример 19-10M
N-(Карбамоилпиридин-3-илметил)-N-[(S)-5,7-дифтор-2,3-дигидробензофуран-3-ил]-2-гидроксибензамид
RT (мин.): 1,537
MS (ESI, m/z): 424,1128 (M-H)-
RT (мин.): 1,614
MS (ESI, m/z): 424,1119 (M-H)-
1H-ЯМР(CDCl3) δ м.д.: 4,30-5,15 (3H, м), 5,55-6,57 (3H, м), 6,66-6,88 (1H, м), 6,91-7,01 (2H, м), 7,04-7,44 (4H, м), 7,81-8,02 (1H, м), 8,25-8,86 (2H, м).
[0579]
Пример 19-11LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидрокси-5-метилбензамид
RT (мин.): 2,416
MS (ESI, m/z): 452,1193 (M-H)-
1H-ЯМР(CDCl3) δ м.д.: 1,75-1,92 (1H, м), 2,17-2,40 (4H, м), 2,56-2,67 (1H, м), 2,73-2,93 (1H, м), 4,60-4,97 (1H, м), 5,46-5,95 (2H, м), 6,20-6,55 (1H, м), 6,81 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,94-7,03 (1H, м), 7,05-7,13 (2H, м), 7,35-7,41 (1H, м), 7,49 (1H, с), 7,96 (1H, уш.с), 8,58-8,63 (1H, м), 8,73 (1H, с), 9,20 (1H, уш.).
[0580]
Пример 19-12LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидрокси-4-метилбензамид
RT (мин.): 2,416
MS (ESI, m/z): 452,1195 (M-H)-
1H-ЯМР(CDCl3) δ м.д.: 1,75-1,92 (1H, м), 2,00-2,41 (4H, м), 2,55-2,68 (1H, м), 2,78-2,94 (1H, м), 4,60-5,02 (1H, м), 5,46-6,31 (3H, м), 6,71-6,76 (1H, м), 6,79 (1H, с), 6,96-7,03 (1H, м), 7,23 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,35-7,40 (1H, м), 7,54 (1H, с), 7,94 (1H, уш.с), 8,59-8,64 (1H, м), 8,69 (1H, с), 9,22 (1H, уш.).
[0581]
Пример 19-13LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидрокси-3-метоксибензамид
RT (мин.): 2,295
MS (ESI, m/z): 468,1145 (M-H)-
1H-ЯМР(CDCl3) δ м.д.: 1,77-1,94 (1H, м), 2,22-2,42 (1H, м), 2,54-2,66 (1H, м), 2,77-2,95 (1H, м), 3,92 (3H, с), 4,66-4,83 (1H, м), 5,42-6,82 (3H, м), 6,90-7,03 (4H, м), 7,30-7,37 (1H, м), 7,53 (1H, с), 7,98 (1H, уш.с), 8,56-8,61 (1H, м), 8,67 (1H, с).
[0582]
Пример 19-14LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидрокси-3-изопропилбензамид
RT (мин.): 3,092
MS (ESI, m/z): 480,1507 (M-H)-
1H-ЯМР(CDCl3) δ м.д.: 1,25 (6H, т, J=6,9 Гц), 1,69-2,38 (2H, м), 2,55-2,68 (1H, м), 2,75-2,94 (1H, м), 3,38 (1H, septet, J=6,9 Гц), 4,59-4,92 (1H, м), 5,47-5,90 (3H, м), 6,80-6,92 (1H, м), 6,97-7,04 (1H, м), 7,18 (1H, дд, J=1,6, 7,7 Гц), 7,30 (1H, дд, J=1,4, 7,7 Гц), 7,36-7,40 (1H, м), 7,63 (1H, с), 7,99 (1H, уш.с), 8,60-8,83 (3H, м).
[0583]
Пример 19-15LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-фтор-6-гидроксибензамид
RT (мин.): 2,311
MS (ESI, m/z): 456,0944 (M-H)-
1H-ЯМР(CDCl3) δ м.д.: 1,50-2,00 (1H, м), 2,24-2,94 (3H, м), 4,60-4,88 (1H, м), 5,45-5,94 (3H, м), 6,58-6,84 (2H, м), 6,96-7,07 (1H, м), 7,12-7,56 (3H, м), 7,77-8,17 (1H, м), 8,51-9,07 (2H, м).
[0584]
Пример 19-16LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-4-фтор-2-гидроксибензамид
RT (мин.): 2,361
MS (ESI, m/z): 456,0941 (M-H)-
1H-ЯМР(CDCl3) δ м.д.: 1,70-1,90 (1H, м), 1,98-2,39 (1H, м), 2,56-2,69 (1H, м), 2,78-2,93 (1H, м), 4,64-5,05 (1H, м), 5,43-6,33 (3H, м), 6,60-6,71 (2H, м), 6,97-7,05 (1H, м), 7,31 (1H, дд, J=6,4, 8,4 Гц), 7,38-7,44 (1H, м), 7,51 (1H, с), 7,92-7,99 (1H, м), 8,63 (1H, дд, J=1,4, 4,9 Гц), 8,72-8,76 (1H, м).
[0585]
Пример 19-17LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-4-хлор-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид
RT (мин.): 2,589
MS (ESI, m/z): 472,0653 (M-H)-
1H-ЯМР(CDCl3) δ м.д.: 1,70-1,90 (1H, м), 2,12-2,39 (1H, м), 2,56-2,69 (1H, м), 2,78-2,93 (1H, м), 4,64-5,00 (1H, м), 5,38-6,41 (3H, м), 6,87-7,06 (3H, м), 7,22-7,28 (1H, м), 7,42 (1H, дд, J=4,9, 8,0 Гц), 7,48 (1H, с), 7,91-8,00 (1H, м), 8,62 (1H, дд, J=1,4, 4,8 Гц), 8,76 (1H, с).
[0586]
Пример 19-18LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидрокси-4-нитробензамид
RT (мин.): 2,510
MS (ESI, m/z): 483,0887 (M-H)-
1H-ЯМР(CDCl3) δ м.д.: 1,70-1,90 (1H, м), 2,25-2,42 (1H, м), 2,56-2,68 (1H, м), 2,75-2,89 (1H, м), 4,73-4,86 (1H, м), 5,33-5,47 (1H, м), 5,79-6,21 (2H, м), 6,97-7,06 (1H, м), 7,43-7,54 (3H, м), 7,75-7,83 (2H, м), 7,97-8,06 (1H, м), 8,66-8,70 (1H, м), 8,86 (1H, уш.с).
[0587]
Пример 19-19LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидрокси-4-метоксибензамид
RT (мин.): 2,297
MS (ESI, m/z): 468,1145 (M-H)-
1H-ЯМР(CDCl3) δ м.д.: 1,78-1,92 (1H, м), 1,97-2,33 (1H, м), 2,59-2,71 (1H, м), 2,84-2,96 (1H, м), 3,81 (3H, с), 4,67-5,07 (1H, м), 5,50-6,18 (3H, м), 6,47 (1H, дд, J=2,5, 8,7 Гц), 6,53 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,99-7,04 (1H, м), 7,32 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,37 (1H, дд, J=4,8, 7,9 Гц), 7,60 (1H, с), 7,85-7,96 (1H, м), 8,60-8,67 (2H, м), 9,69 (1H, уш.с).
[0588]
Пример 19-20LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-3-хлор-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид
RT (мин.): 2,523
MS (ESI, m/z): 472,0646 (M-H)-
1H-ЯМР(CDCl3) δ м.д.: 1,50-2,40 (2H, м), 2,54-2,65 (1H, м), 2,76-2,90 (1H, м), 4,65-4,90 (1H, м), 5,30-5,52 (1H, м), 5,76-6,23 (2H, м), 6,90-7,03 (2H, м), 7,24-7,28 (1H, м), 7,36 (1H, дд, J=4,8, 7,9 Гц), 7,40 (1H, дд, J=1,5, 8,0 Гц), 7,56 (1H, с), 7,91-8,01 (1H, м), 8,56-8,61 (1H, м), 8,66-8,69 (1H, м).
[0589]
Пример 19-21LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидрокси-4-трифторметилбензамид
RT (мин.): 2,813
MS (ESI, m/z): 506,0924 (M-H)-
1H-ЯМР(CDCl3) δ м.д.: 1,65-1,90 (1H, м), 2,22-2,42 (1H, м), 2,55-2,67 (1H, м), 2,73-2,89 (1H, м), 4,71-4,88 (1H, м), 5,37-5,51 (1H, м), 5,94-6,52 (2H, м), 6,95-7,05 (1H, м), 7,12-7,21 (2H, м), 7,37-7,46 (2H, м), 7,48 (1H, с), 7,91-8,02 (1H, м), 8,58-8,62 (1H, м), 8,82 (1H, уш.с).
[0590]
Пример 19-22LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-5-фтор-2-гидроксибензамид
RT (мин.): 2,341
MS (ESI, m/z): 456,0941 (M-H)-
1H-ЯМР(CDCl3) δ м.д.: 1,65-1,91 (1H, м), 2,15-2,45 (1H, м), 2,56-2,69 (1H, м), 2,74-2,91 (1H, м), 4,65-4,86 (1H, м), 5,40-5,61 (1H, м), 5,83-6,46 (2H, м), 6,86 (1H, дд, J=4,3, 8,9 Гц), 6,94-7,04 (3H, м), 7,40 (1H, дд, J=4,9, 8,0 Гц), 7,48 (1H, с), 7,90-8,01 (1H, м), 8,57-8,63 (1H, м), 8,75 (1H, уш.с).
[0591]
Пример 19-23LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидрокси-3-трифторметоксибензамид
RT (мин.): 2,789
MS (ESI, m/z): 522,0866 (M-H)-
1H-ЯМР(CDCl3) δ м.д.: 1,65-1,93 (1H, м), 2,15-2,39 (1H, м), 2,55-2,67 (1H, м), 2,74-2,91 (1H, м), 4,66-4,90 (1H, м), 5,35-5,53 (1H, м), 5,70-6,21 (2H, м), 6,92-7,04 (2H, м), 7,25-7,33 (2H, м), 7,38 (1H, дд, J=4,9, 8,1 Гц), 7,52 (1H, с), 7,93-8,04 (1H, м), 8,59-8,63 (1H, м), 8,69-8,73 (1H, м).
[0592]
Пример 19-24LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-3-гидроксиизоникотинамид
RT (мин.): 1,394
MS (ESI, m/z): 439,0989 (M-H)-
1H-ЯМР(ДМСО-d6) δ м.д.: 1,21-2,13 (2H, м), 2,47-3,01 (2H, м), 5,01-5,45 (2H, м), 7,08-7,61 (6H, м), 7,68-7,92 (1H, м), 8,11-8,33 (2H, м), 8,47-8,67 (2H, м), 10,2-11,1 (1H, м).
[0593]
Пример 19-25LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-3-фтор-2-гидроксибензамид
RT (мин.): 2,252
MS (ESI, m/z): 456,0941 (M-H)-
1H-ЯМР(CDCl3) δ м.д.: 1,86-3,06 (4H, м), 4,06-5,36 (2H, м), 5,50 (1H, уш.с), 6,56 (1H, уш.с), 6,75-7,44 (6H, м), 7,80-8,08 (1H, м), 8,58-8,66 (1H, м), 8,69-8,76 (1H, м).
[0594]
Пример 19-26LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидрокси-5-метоксибензамид
RT (мин.): 2,240
MS (ESI, m/z): 468,1144 (M-H)-
1H-ЯМР(CDCl3) δ м.д.: 1,72-1,88 (1H, м), 2,00-2,39 (1H, м), 2,55-2,67 (1H, м), 2,74-2,92 (1H, м), 3,74 (3H, с), 4,60-4,95 (1H, м), 5,40-6,32 (3H, м), 6,82-6,89 (3H, м), 6,96-7,02 (1H, м), 7,35-7,41 (1H, м), 7,54 (1H, с), 7,92-8,01 (1H, м), 8,50-8,98 (3H, м).
[0595]
Пример 19-27LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-5-хлор-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид
RT (мин.): 2,525
MS (ESI, m/z): 472,0644 (M-H)-
1H-ЯМР(CDCl3) δ м.д.: 1,70-1,90 (1H, м), 2,15-2,45 (1H, м), 2,57-2,70 (1H, м), 2,75-2,91 (1H, м), 4,60-4,97 (1H, м), 5,39-5,60 (1H, м), 5,70-6,38 (2H, м), 6,87 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,97-7,04 (1H, м), 7,21-7,28 (2H, м), 7,41 (1H, дд, J=4,9, 8,0 Гц), 7,46 (1H, уш.с), 7,93-8,05 (1H, м), 8,60-8,66 (1H, м), 8,72-8,76 (1H, м).
[0596]
Пример 19-28LP
5-Ацетил-N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид
RT (мин.): 2,083
MS (ESI, m/z): 480,1145 (M-H)-
1H-ЯМР(CDCl3) δ м.д.: 1,75-1,92 (1H, м), 2,15-2,45 (1H, м), 2,52 (3H, с), 2,56-2,70 (1H, м), 2,75-2,91 (1H, м), 4,65-4,99 (1H, м), 5,39-5,58 (1H, м), 5,70-6,30 (2H, м), 6,96-7,03 (2H, м), 7,44 (1H, дд, J=4,9, 8,0 Гц), 7,50 (1H, уш.с), 7,86-8,08 (3H, м), 8,65 (1H, д, J=4,5 Гц), 8,75 (1H, уш.с).
[0597]
Пример 19-29LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-4-этокси-2-гидроксибензамид
RT (мин.): 2,485
MS (ESI, m/z): 482,1299 (M-H)-
1H-ЯМР(CDCl3) δ м.д.: 1,41 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,79-2,36 (2H, м), 2,59-2,72 (1H, м), 2,84-2,97 (1H, м), 4,03 (2H, кв, J=7,0 Гц), 4,65-5,14 (1H, м), 5,50-6,20 (3H, м), 6,45 (1H, дд, J=2,4, 8,7 Гц), 6,51 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,98-7,04 (1H, м), 7,30 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,36 (1H, дд, J=4,8, 8,0 Гц), 7,59 (1H, с), 7,85-7,94 (1H, м), 8,60-8,67 (2H, м), 9,67 (1H, уш.).
[0598]
Пример 19-30LP
5-Ацетиламино-N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид
RT (мин.): 1,746
MS (ESI, m/z): 495,1254 (M-H)-
1H-ЯМР(CD3OD) δ м.д.: 1,33-2,36 (5H, м), 2,55-3,06 (2H, м), 4,85-5,78 (2H, м), 6,83-7,61 (5H, м), 7,64 (1H, с), 7,91-8,09 (1H, м), 8,48-8,71 (2H, м).
[0599]
Пример 19-31LP
N-[(R)-Карбамоил(5-фторпиридин-3-ил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид
RT (мин.): 2,881
MS (ESI, m/z): 456,0943 (M-H)-
1H-ЯМР(CDCl3) δ м.д.: 1,70-1,89 (1H, м), 2,14-2,38 (1H, м), 2,58-2,70 (1H, м), 2,79-2,92 (1H, м), 4,67-4,95 (1H, м), 5,49-6,34 (3H, м), 6,91-6,97 (2H, м), 6,99-7,04 (1H, м), 7,28-7,35 (2H, м), 7,50 (1H, с), 7,76-7,86 (1H, м), 8,46-8,51 (2H, м), 8,90 (1H, уш.).
[0600]
Пример 19-32LP
N-[(R)-Карбамоил(5-метоксипиридин-3-ил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид
RT (мин.): 2,520
MS (ESI, m/z): 468,1147 (M-H)-
1H-ЯМР(CDCl3) δ м.д.: 1,73-1,91 (1H, м), 2,01-2,36 (1H, м), 2,55-2,68 (1H, м), 2,77-2,93 (1H, м), 3,88 (3H, с), 4,64-4,94 (1H, м), 5,47-6,10 (3H, м), 6,89-6,95 (1H, м), 6,96-7,05 (2H, м), 7,29-7,36 (2H, м), 7,53-7,63 (2H, м), 8,24 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,32 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,94 (1H, уш.).
[0601]
Пример 19-33LP
N-[(R)-Карбамоил(5-метилпиридин-3-ил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид
RT (мин.): 2,185
MS (ESI, m/z): 452,1190 (M-H)-
1H-ЯМР(CDCl3) δ м.д.: 1,77-1,93 (1H, м), 2,12-2,46 (4H, м), 2,55-2,68 (1H, м), 2,76-2,93 (1H, м), 4,60-4,98 (1H, м), 5,40-6,43 (3H, м), 6,88-7,04 (3H, м), 7,24-7,37 (2H, м), 7,51 (1H, с), 7,76 (1H, уш.с), 8,44 (1H, с), 8,54 (1H, уш.с), 9,57 (1H, уш.).
[0602]
Пример 19-34LP
N-[(R)-Карбамоил(5-трифторметилпиридин-3-ил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид
RT (мин.): 3,266
MS (ESI, m/z): 506,0909 (M-H)-
1H-ЯМР(CDCl3) δ м.д.: 1,71-1,87 (1H, м), 2,10-2,43 (1H, м), 2,59-2,72 (1H, м), 2,81-2,94 (1H, м), 4,79-5,00 (1H, м), 5,51-6,58 (3H, м), 6,89-6,98 (2H, м), 6,99-7,04 (1H, м), 7,27-7,35 (2H, м), 7,45 (1H, с), 8,20 (1H, с), 8,75-8,98 (3H, м).
[0603]
Пример 19-35LP
N-[(R)-Карбамоил(6-трифторметилпиридин-3-ил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид
RT (мин.): 3,395
MS (ESI, m/z): 506,0911 (M-H)-
1H-ЯМР(ДМСО-d6) δ м.д.: 1,21-1,79 (1H, м), 2,00-2,17 (1H, м), 2,45-2,92 (2H, м), 4,89-5,62 (2H, м), 6,69-8,22 (10H, м), 8,65-8,87 (1H, м), 10,14-10,43 (1H, м).
[0604]
Пример 19-36LP
N-[(R)-Карбамоил(5-хлорпиридин-3-ил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид
RT (мин.): 3,077
MS (ESI, m/z): 472,0647 (M-H)-
1H-ЯМР(CDCl3) δ м.д.: 1,72-1,89 (1H, м), 2,16-2,38 (1H, м), 2,58-2,70 (1H, м), 2,81-2,94 (1H, м), 4,65-4,96 (1H, м), 5,47-6,45 (3H, м), 6,91-6,96 (2H, м), 6,98-7,03 (1H, м), 7,28-7,35 (2H, м), 7,48 (1H, с), 8,00 (1H, уш.с), 8,55-8,59 (2H, м), 9,00 (1H, уш.).
[0605]
Пример 19-37LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(S)-5-хлор-7-фтор-2,3-дигидробензофуран-3-ил]-2-гидроксибензамид
RT (мин.): 1,942
MS (ESI, m/z): 440,0827 (M-H)-
1H-ЯМР(CDCl3) δ м.д.: 4,32-5,01 (3H, м), 5,56-6,60 (3H, м), 6,92-7,00 (2H, м), 7,04-7,11 (1H, м), 7,26-7,37 (3H, м), 7,43 (1H, дд, J=4,8, 8,0 Гц), 7,89-8,02 (1H, м), 8,61-8,65 (1H, м), 8,84 (1H, уш.с), 10,25 (1H, уш.).
[0606]
Пример 19-38LP
N-[(R)-Карбамоил(5-гидроксипиридин-3-ил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид
RT (мин.): 2,133
MS (ESI, m/z): 454,0983 (M-H)-
1H-ЯМР(ДМСО-d6) δ м.д.: 1,21-1,39 (1H, м), 2,02-2,17 (1H, м), 2,42-2,93 (2H, м), 4,97-5,44 (2H, м), 6,83-6,96 (2H, м), 7,05-7,70 (7H, м), 7,96-8,15 (2H, м), 10,12 (1H, уш.).
[0607]
Пример 19-39LP
N-[(R)-Карбамоил(5-цианопиридин-3-ил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид
RT (мин.): 2,915
MS (ESI, m/z): 463,0988 (M-H)-
1H-ЯМР(CDCl3) δ м.д.: 1,70-1,86 (1H, м), 2,21-2,45 (1H, м), 2,61-2,73 (1H, м), 2,81-2,94 (1H, м), 4,71-4,90 (1H, м), 5,47-5,64 (1H, м), 5,71-6,70 (2H, м), 6,88 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,94-7,06 (2H, м), 7,27-7,35 (2H, м), 7,41 (1H, с), 8,28 (1H, уш.с), 8,52-8,96 (3H, м).
[0608]
Пример 19-40LP
N-[(S)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(S)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид
RT (мин.): 2,176
MS (ESI, m/z): 438,1033 (M-H)-
1H-ЯМР(CDCl3) δ: 1,70-2,40 (2H, м), 2,54-2,94 (2H, м), 4,48-5,03 (1H, м), 5,40-6,53 (3H, м), 6,88-7,04 (3H, м), 7,28-7,35 (2H, м), 7,39 (1H, дд, J=4,8, 7,9 Гц), 7,50-7,55 (1H, м), 7,88-8,05 (1H, м), 8,62 (1H, дд, J=1,5, 4,8 Гц), 8,69-8,78 (1H, м), 9,38 (1H, уш.).
[0609]
Пример 19-41LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидрокси-3-метилбензамид
RT (мин.): 2,536
MS (ESI, m/z): 452,1197 (M-H)-
1H-ЯМР(CDCl3) δ м.д.: 1,69-1,87 (1H, м), 1,98-2,36 (4H, м), 2,54-2,66 (1H, м), 2,73-2,93 (1H, м), 4,58-4,97 (1H, м), 5,46-5,98 (3H, м), 6,80-6,87 (1H, м), 6,97-7,04 (1H, м), 7,15-7,24 (2H, м), 7,34-7,40 (1H, м), 7,61 (1H, уш.с), 7,98 (1H, уш.с), 8,59-8,75 (3H, м).
[0610]
Пример 20-1
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2,4-дигидроксибензамид
4-{N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]карбамоил}-3-гидроксифенилацетат
[0611]
К раствору (R)-6-хлор-4-фториндан-1-иламина гидрохлорида (0,11 г) в метаноле (4 мл) добавляли триэтиламин (68 мкл) и 3-формилпиридин (0,054 г), и смесь перемешивали в течение 2 часов при 60ºC. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, и к смеси добавляли 2,4-диацетоксибензойную кислоту (0,097 г) и 4-фенилциклогексен-1-илизоцианид (0,092 г). Смесь перемешивали в течение ночи при 60ºC, затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли 1,4-диоксан (5 мл), воду (0,5 мл) и раствор 4 моль/л хлороводорода в 1,4-диоксане (0,5 мл), и смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и смесь очищали с помощью препаративной обращенно-фазовой жидкостной хроматографии (Capcell Pak C18 UG80, элюент: ацетонитрил/вода = 1/9 - 7/3) с получением N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2,4-дигидроксибензамида (пример 20-1-1LP, 3 мг) и 4-{N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]карбамоил}-3-гидроксифенилацетата (пример 20-1-2LP, 17 мг). Структурная формула представлена в таблице 43.
[0612]
Пример 20-1-1LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2,4-дигидроксибензамид
RT (мин.): 1,798
MS (ESI, m/z): 454,0987 (M-H)-
1H-ЯМР(CD3OD) δ м.д.: 1,10-2,10 (2H, м), 2,54-2,69 (1H, м), 2,80-3,00 (1H, м), 5,12-5,90 (2H, м), 6,37-6,42 (2H, м), 6,89-7,00 (1H, м), 7,06-7,14 (1H, м), 7,45-7,52 (1H, м), 7,60 (1H, с), 7,89-7,97 (1H, м), 8,50-8,56 (1H, м), 8,60 (1H, уш.с).
[0613]
Пример 20-1-2LP
4-{N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]карбамоил}-3-гидроксифенилацетат
RT (мин.): 2,215
MS (ESI, m/z): 496,1094 (M-H)-
1H-ЯМР(CD3OD) δ м.д.: 1,30-2,36 (5H, м), 2,55-3,08 (2H, м), 5,14-5,80 (2H, м), 6,67-6,77 (2H, м), 6,85-7,11 (1H, м), 7,21-7,56 (2H, м), 7,61 (1H, с), 7,87-8,08 (1H, м), 8,48-8,72 (2H, м).
[0614]
Пример 20-2LP
N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2,3-дигидроксибензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным способу синтеза примера 20-1, с использованием соответствующего исходного вещества. Данные спектра указанного в заголовке соединения показаны далее, и структурная формула представлена в таблице 43.
[0615]
RT (мин.): 1,885
MS (ESI, m/z): 454,0985 (M-H)-
1H-ЯМР(CD3OD) δ м.д.: 1,22-3,08 (4H, м), 5,06-5,80 (2H, м), 6,59-7,14 (4H, м), 7,40-7,55 (1H, м), 7,64 (1H, с), 7,90-8,13 (1H, м), 8,45-8,72 (2H, м).
[0616]
Пример 21-1
N-[(R)-(3-Аминофенил)карбамоилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид
[0617]
Суспензию катализатора Ренея получали следующим образом. Смесь взвеси никеля Ренея 2800 (Raney 2800) (зарегистрированный товарный знак) в воде, активного катализатора (Sigma-Aldrich) (200 мкл) и этанола перемешивали, и растворитель удаляли декантацией. Катализатор промывали 3 раза этанолом и добавляли этанол (1 мл) с получением суспензии. К раствору N-[(R)-карбамоил-(3-нитрофенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамида (пример 18-12LP, 55 мг) в этаноле (5 мл) добавляли суспензию катализатора Ренея при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 2 часов в атмосфере водорода. Катализатор удаляли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (36 мг). Структурная формула показана в таблице 43.
[0618]
RT (мин.): 1,959
MS (ESI, m/z): 451,1350 (M-H)-
1H-ЯМР(ДМСО-d6) δ м.д.: 1,40-1,58 (1H, м), 2,03-2,16 (1H, м), 2,29-2,95 (5H, м), 4,93-5,34 (4H, м), 6,34-6,60 (3H, м), 7,00-7,85 (7H, м), 8,48-8,56 (1H, м).
[0619]
Пример 21-2 - 21-3
Примеры 21-2 - 21-3 синтезировали способом, аналогичным способу синтеза примера 21-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Данные спектра примеров 21-2 - 21-3 показаны ниже, и структурные формулы показаны в таблице 43.
[0620]
Пример 21-2
N-[(R)-(3-Аминофенил)карбамоилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид
RT (мин.): 2,395
MS (ESI, m/z): 452,1190 (M-H)-
1H-ЯМР(ДМСО-d6) δ м.д.: 1,27-1,41 (1H, м), 2,07-2,21 (1H, м), 2,46-2,61 (1H, м), 2,79-2,91 (1H, м), 5,03-5,13 (1H, м), 5,18 (2H, уш.с), 5,25 (1H, уш.с), 6,45-6,57 (3H, м), 6,81-6,93 (2H, м), 6,99-7,29 (5H, м), 7,41 (1H, уш.с), 7,58 (1H, уш.с), 10,00 (1H, уш.с).
[0621]
Пример 21-3
4-Амино-N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид
RT (мин.): 1,611
MS (ESI, m/z): 453,1149 (M-H)-
1H-ЯМР(CD3OD) δ м.д.: 1,45-2,09 (2H, м), 2,54-2,67 (1H, м), 2,83-2,97 (1H, м), 5,22-5,84 (2H, м), 6,23 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,28 (1H, дд, J=2,0, 8,3 Гц), 6,91-6,97 (1H, м), 7,02 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,48 (1H, дд, J=5,0, 7,8 Гц), 7,57 (1H, с), 7,88-7,94 (1H, м), 8,50-8,54 (1H, м), 8,56-8,60 (1H, м).
[0622]
Пример 22
N-[(R)-(3-Ацетиламинофенил)карбамоилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид
[0623]
К смеси N-[(R)-(3-аминофенил)карбамоилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамида (пример 21-1, 80 мг), N,N-диизопропилэтиламина (0,03 мл) и дихлорметана (3 мл) добавляли ацетилхлорид (14 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан = 5/1 - этилацетат/метанол = 10/1) с получением указанного в заголовке соединения (75 мг). Структурная формула показана в таблице 43.
[0624]
RT (мин.): 2,267
MS (ESI, m/z): 539,1513 (M+HCO2)-
1H-ЯМР(ДМСО-d6) δ м.д.: 1,29-1,53 (1H, м), 1,99-2,15 (4H, м), 2,34-2,70 (4H, м), 2,84-2,97 (1H, м), 4,90-5,38 (2H, м), 6,88-7,94 (10H, м), 8,51-8,59 (1H, м), 10,07 (1H, с).
[0625]
Пример 23
N-[(R)-Карбамоил-(3-метансульфониламинофенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид
[0626]
К смеси N-[(R)-(3-аминофенил)карбамоилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамида (пример 21-1, 80 мг), N,N-диизопропилэтиламина (0,03 мл) и дихлорметана (3 мл) добавляли метансульфонилхлорид (18 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан = 5/1 - этилацетат/метанол = 10/1) с получением указанного в заголовке соединения (34 мг). Структурная формула показана в таблице 43.
[0627]
RT (мин.): 2,397
MS (ESI, m/z): 529,1127 (M-H)-
1H-ЯМР(ДМСО-d6) δ м.д.: 1,28-1,53 (1H, м), 1,98-2,15 (1H, м), 2,35-2,70 (4H, м), 2,84-3,05 (4H, м), 4,93-5,37 (2H, м), 6,97-7,87 (10H, м), 8,51-8,60 (1H, м), 9,93 (1H, уш.с).
[0628]
[0629]
[0630]
[0631]
[0632]
[0633]
[0634]
Пример исследования 1
Тест подтверждения эффектов ингибирования в отношении ицилин-индуцированной реакции типа "отряхивание мокрой собаки"
[0635]
Исследуемые соединения растворяли в диметилацетамиде (wako), и добавляли 0,5% раствор метилцеллюлозы (WAKO), c тем, чтобы раствор или суспензия содержали 5% диметилацетамида. Исследуемые соединения перорально вводили самкам крыс линии SD в дозе 3 мг или 10/кг/5 мл. Через 1 час, вызывали реакцию типа "отряхивание мокрой собаки" путем внутрибрюшинной инъекции ицилина (1 мг/кг), который растворяли в полиэтиленгликоле 400 (wako). Через 5 минут после введения ицилина, "отряхивания мокрой собаки" подсчитывали в течение 5 минут. Для контрольного примера вводили аналогичным образом носитель (смесь диметилацетамида (wako): 0,5% метилцеллюлоза (wako) = 5:95), и количество "отряхиваний мокрой собаки" подсчитывали аналогичным образом. Выраженное в процентах ингибирование реакции типа "отряхивание мокрой собаки" с помощью тестируемого соединения рассчитывали по следующей формуле: [1-(количество "отряхиваний мокрой собаки" с исследуемым соединением/количество "отряхиваний мокрой собаки" с носителем)] × 100. Результаты показаны в таблицах 44 и 45.
[0636]
(мг/кг)
(мг/кг)
[0637]
(мг/кг)
(мг/кг)
[0638]
Пример исследования 2
Тест подтверждения действия увеличения интервала между мочеиспусканиями при гиперактивности мочевого пузыря, индуцированной уксусной кислотой.
[0639]
Уретан (Sigma) растворяли в чистой воде при концентрации 25% масса/объем, и самок крыс линии SD анестезировали 1,25 г/кг уретаном путем подкожного введения. Канюли помещали в бедренную вену и мочевой пузырь, и канюлю мочевого пузыря соединяли и со шприцевым насосом и датчиком давления. Повышенную активность детрузора индуцировали интравезикальным вливанием 0,25% уксусной кислоты в физиологическом растворе со скоростью 3,6 мл/час, и одновременно контролировали интравезикальное давление с помощью датчика давления. Исследуемые соединения растворяли в смеси диметилацетамида и физиологического солевого раствора (20:80), и вводили через бедренную вену. Когда среднее значение трех интервалов между мочеиспусканиями перед введением принимали за 100%, среднее трех интервалов между мочеиспусканий после введения вычисляли как увеличение интервала между мочеиспусканиями (%). Доза и результаты приведены в таблицах 46 и 47.
[0640]
[0641]
[0642]
Как показано в таблицах 44 и 45, соединения по настоящему изобретению демонстрируют сильные эффекты ингибирования TRPM8. Кроме того, как показано в таблицах 46 и 47, соединения по настоящему изобретению обладают эффектом увеличения интервала между мочеиспусканиями и являются эффективными для подавления повышенной активности детрузора.
[Промышленная применимость]
[0643]
Соединения по настоящему изобретению обладают сильной ингибирующей активностью в отношении TRPM8 и, следовательно, используются в качестве средства для лечения или профилактики заболеваний или симптомов, вызванных активацией TRPM8, в частности симптомов нижних мочевыводящих путей (LUTS), в частности синдрома гиперактивного мочевого пузыря (OAB).
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| НОВЫЕ КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ПИРИМИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ ТИРОЗИНКИНАЗНОЙ АКТИВНОСТИ | 2011 |
|
RU2585177C2 |
| БИЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ SUV39H2 | 2016 |
|
RU2729187C1 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОПИРИДИН-2-ОНА, ОБЛАДАЮЩИЕ mTOR ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ | 2009 |
|
RU2478636C2 |
| ЦИННАМИДНОЕ СОЕДИНЕНИЕ | 2005 |
|
RU2361872C2 |
| СОЕДИНЕНИЯ С МЕДИЦИНСКИМИ ЭФФЕКТАМИ, ОБУСЛОВЛЕННЫМИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕМ С РЕЦЕПТОРОМ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ | 2006 |
|
RU2430086C2 |
| ИНГИБИТОРНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ | 2013 |
|
RU2673079C2 |
| СОЕДИНЕНИЯ АЗАЛАКТАМА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ HPK1 | 2019 |
|
RU2801140C2 |
| СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ 4-АМИНО-3-ГАЛОГЕН-6(ЗАМЕЩЕННЫХ)ПИКОЛИНАТОВ И 4-АМИНО-5-ФТОР-3-ГАЛОГЕН-6-(ЗАМЕЩЕННЫХ)ПИКОЛИНАТОВ | 2013 |
|
RU2658825C2 |
| МЕСТНОЕ ПРОТИВОГРИБКОВОЕ СРЕДСТВО | 2012 |
|
RU2593990C2 |
| НОВОЕ АМИДНОЕ ПРОИЗВОДНОЕ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ РОСТА РАКОВЫХ КЛЕТОК | 2008 |
|
RU2434010C2 |
Изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, где A1 представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты a) - c), где a) C6 арил, где кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, C1-6 алкоксикарбонил, циано, гидрокси-C1-6 алкил, карбамоил, нитро, амино, C1-6 алкоксикарбониламино-C1-6 алкил, моно(ди)C1-6 алкиламино, (C1-6 алкил)карбониламино, C1-6 алкилсульфониламино и C1-6 алкилсульфонил; b) тиазолил, и c) группа, выбранная из группы, состоящей из пиридила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила, где кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, циано и галоген-C1-6 алкокси; A2 представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты d) - f), где d) C6-10 арил, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, циано, амино, нитро, карбокси, (C1-6 алкил)карбониламино, (C1-6 алкил)карбонилокси, (C1-6 алкил)карбонил и (C7-10 аралкилокси)карбонил; e) группа, состоящая из тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиранила, пиридила, 1-оксидопиридила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, фуразанила, морфонила, бензотиазолила, изохинолила, хинолила, 2,3-дигидробензофуранила, имидазо[1,2-a]пиридила, имидазо[1,2-a]пиразинила, бензо[1,3]диоксолила, бензотиенила, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразинила, где кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, циано, моно(ди)C1-6 алкиламино, C1-6 алкилсульфанил, амино, (C7-10 аралкилокси)карбонил, гидрокси-C1-6 алкил, гидрокси-C1-6 алкокси, C2-6 алкенил, морфолино и (C1-6 алкил)карбонил, и f) C3-6 циклоалкил; X представляет собой CH или N; Y представляет собой -CR1R2- или атом кислорода; R1 и R2, независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена или C1-6 алкил; R3 и R4, независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкокси, C3-6 циклоалкил, C2-6 алкенил или циано при условии, что, когда Х представляет собой СН и R1 и R2 представляют собой атомы водорода, R3 и R4 при этом не представляют собой атомы водорода; и n равно 1 или 2. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью в отношении TRPM8, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и носитель. Соединения по изобретению предназначены для профилактики или лечения заболевания или симптома, вызванного повышенной возбудимостью или расстройством афферентных нейронов, выбранного из группы, состоящей из симптомов нижних мочевых путей (LUTS), алгии и зуда. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 47 табл., 358 пр.
1. Соединение, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль:
[Химическая формула 1]
,
в которой
A1 представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты a) - c):
a) C6 арил, где кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, C1-6 алкоксикарбонил, циано, гидрокси-C1-6 алкил, карбамоил, нитро, амино, C1-6 алкоксикарбониламино-C1-6 алкил, моно(ди)C1-6 алкиламино, (C1-6 алкил)карбониламино, C1-6 алкилсульфониламино и C1-6 алкилсульфонил,
b) тиазолил, и
c) группа, выбранная из группы, состоящей из пиридила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила, где кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, циано и галоген-C1-6 алкокси;
A2 представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты d) - f):
d) C6-10 арил, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, циано, амино, нитро, карбокси, (C1-6 алкил)карбониламино, (C1-6 алкил)карбонилокси, (C1-6 алкил)карбонил и (C7-10 аралкилокси)карбонил,
e) группа, состоящая из тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиранила, пиридила, 1-оксидопиридила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, фуразанила, морфонила, бензотиазолила, изохинолила, хинолила, 2,3-дигидробензофуранила, имидазо[1,2-a]пиридила, имидазо[1,2-a]пиразинила, бензо[1,3]диоксолила, бензотиенила, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразинила, где кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, циано, моно(ди)C1-6 алкиламино, C1-6 алкилсульфанил, амино, (C7-10 аралкилокси)карбонил, гидрокси-C1-6 алкил, гидрокси-C1-6 алкокси, C2-6 алкенил, морфолино и (C1-6 алкил)карбонил, и
f) C3-6 циклоалкил;
X представляет собой CH или N;
Y представляет собой -CR1R2- или атом кислорода;
R1 и R2, независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена или C1-6 алкил;
R3 и R4, независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкокси, C3-6 циклоалкил, C2-6 алкенил или циано при условии, что, когда Х представляет собой СН, и R1 и R2 представляют собой атомы водорода, R3 и R4 при этом не представляют собой атомы водорода; и
n равно 1 или 2.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой CH; и n равно 1.
3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где группа, представленная общей формулой:
[Химическая формула 2]
представляет собой группу, представленную следующей общей формулой:
[Химическая формула 3]
,
в которой R3 и R4, независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкокси, C3-6 циклоалкил, C2-6 алкенил или циано, при условии, что при этом R3 и R4 не представляют собой атомы водорода.
4. Соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой -CR1R2-.
5. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, где группа, представленная общей формулой:
[Химическая формула 4]
представляет собой группу, представленную следующей общей формулой:
[Химическая формула 5]
,
в которой A1 представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты a1), b) и c):
a1) фенил, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, C1-6 алкоксикарбонил, циано, гидрокси-C1-6 алкил, карбамоил, нитро, амино, C1-6 алкоксикарбониламино-C1-6 алкил, моно(ди)C1-6 алкиламино, (C1-6 алкил)карбониламино, C1-6 алкилсульфониламино и C1-6 алкилсульфонил,
b) тиазолил, и
c) группа, выбранная из группы, состоящей из пиридила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила, где кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, циано и галоген-C1-6 алкокси.
6. Соединение по п.5 или его фармацевтически приемлемая соль, где группа, представленная общей формулой:
[Химическая формула 6]
представляет собой группу, представленную следующей общей формулой:
[Химическая формула 7]
в которой R3 и R4, независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкокси, C3-6 циклоалкил, C2-6 алкенил или циано, при условии, что при этом R3 и R4 не представляют собой атомы водорода.
7. Соединение по п.6 или его фармацевтически приемлемая соль, где
A2 представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты d1) и e):
d1) фенил, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, циано, амино, нитро, карбокси, (C1-6 алкил)карбониламино, (C1-6 алкил)карбонилокси, (C1-6 алкил)карбонил и (C7-10 аралкилокси)карбонил, и
e) группа, состоящая из тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиранила, пиридила, 1-оксидопиридила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, фуразанила, морфонила, бензотиазолила, изохинолила, хинолила, 2,3-дигидробензофуранила, имидазо[1,2-a]пиридила, имидазо[1,2-a]пиразинила, бензо[1,3]диоксолила, бензотиенила, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразинила, где кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, циано, моно(ди)C1-6 алкиламино, C1-6 алкилсульфанил, амино, (C7-10 аралкилокси)карбонил, гидрокси-C1-6 алкил, гидрокси-C1-6 алкокси, C2-6 алкенил, морфолино и (C1-6 алкил)карбонил.
8. Соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль, где
A1 представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты a2), b1) и c1):
a2) фенил, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, гидрокси-C1-6 алкил, циано, амино, моно(ди)C1-6 алкиламино и C1-6 алкокси,
b1) тиазолил, и
c1) группа, выбранная из группы, состоящей из пиридила, пиримидинила и пиразинила, где каждое кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, C1-6 алкил, C1-6 алкокси и циано;
A2 представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты d2) и e1):
d2) фенил, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, циано, (C1-6 алкил)карбонилокси и амино, и
e1) группа, состоящая из тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиранила, пиридила, 1-оксидопиридила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, фуразанила, морфонила, бензотиазолила, изохинолила, хинолила, 2,3-дигидробензофуранила, имидазо[1,2-a]пиридила, имидазо[1,2-a]пиразинила, бензо[1,3]диоксолила, бензотиенила, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразинила, где кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, циано, моно(ди)C1-6 алкиламино, C1-6 алкилсульфанил, амино, гидрокси-C1-6 алкил и C2-6 алкенил; и
R3 и R4, независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, C3-6 циклоалкил или циано, при условии, что при этом R3 и R4 не представляют собой атомы водорода.
9. Соединение по п.8 или его фармацевтически приемлемая соль, где
A2 представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты d2) и e2):
d2) фенил, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, циано, (C1-6 алкил)карбонилокси и амино, и
e2) группа, выбранная из группы, состоящей из пиридила, пиримидинила, пиразинила, тиенила, тиазолила, изотиазолила, 2,3-дигидробензофуранила, пиразолила, имидазолила, изоксазолила, оксазолила, фуразанила и бензо[1,3]диоксолила, где каждое кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, циано, моно(ди)C1-6 алкиламино, C1-6 алкилсульфанил, амино, гидрокси-C1-6 алкил и C2-6 алкенил.
10. Соединение по п.9 или его фармацевтически приемлемая соль,
где A1 представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты а3) и с2):
а3) фенил, где кольцо является незамещенным или замещенным заместителем, выбранным из группы, включающей следующее: атом галогена, амино, моно(ди)C1-6 алкиламино или гидрокси;
с2) пиридил или пиразинил, в котором каждое из колец является незамещенным или замещенным заместителем, выбранным из группы, включающей следующее: атом галогена или гидрокси;
A2 представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты d3) и e3):
d3) фенил, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси и амино, и
e3) группа, выбранная из группы, состоящей из пиридила, пиримидинила, пиразинила, тиазолила, 2,3-дигидробензофуранила, пиразолила, изоксазолила и бензо[1,3]диоксолила, где каждое кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, моно(ди)C1-6 алкиламино, C1-6 алкилсульфанил, и амино, и
R3 и R4, независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкокси, C3-6 циклоалкил или циано, при условии, что при этом R3 и R4 одновременно не представляют собой атомы водорода.
11. Соединение по п.10 или его фармацевтически приемлемая соль, где A1 представляет собой фенил, пиридил или пиразинил, в котором каждое из колец является незамещенным или замещенным заместителем, выбранным из группы, включающей следующее: атом галогена или гидрокси;
A2 представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты d4) и e3):
d4) фенил, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C1-6 алкокси и амино, и
e3) группа, выбранная из группы, состоящей из пиридила, пиримидинила, пиразинила, тиазолила, 2,3-дигидробензофуранила, пиразолила, изоксазолила и бензо[1,3]диоксолила, где каждое кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, моно(ди)C1-6 алкиламино, C1-6 алкилсульфанил, и амино, и
R3 и R4, независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкокси, C3-6 циклоалкил или циано, при условии, что при этом R3 и R4 не представляют собой атомы водорода.
12. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из следующей группы:
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]никотинамид;
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-метоксииндан-1-ил]никотинамид;
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]бензамид;
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-метоксилиндан-1-ил]бензамид;
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-циклопропилиндан-1-ил]бензамид;
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-дифторметоксииндан-1-ил]бензамид;
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-дифторметоксииндан-1-ил]никотинамид;
2-амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-дифторметоксииндан-1-ил]никотинамид;
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]никотинамид;
2-амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]никотинамид;
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-фтор-6-метоксииндан-1-ил]никотинамид;
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-фтор-6-метилиндан-1-ил]никотинамид;
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-фториндан-1-ил]никотинамид;
N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]бензамид;
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]тиазол-5-карбоксамид;
N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]бензамид;
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-5-фторникотинамид;
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]бензамид;
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-цианоиндан-1-ил]-2-гидроксибензамид;
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(S)-5-хлор-2,3-дигидробензофуран-3-ил]-2-гидроксибензамид;
2-амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]бензамид;
N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид;
2-амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]никотинамид;
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]бензамид;
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]никотинамид;
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]-2-метоксиникотинамид;
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]-2-метоксиникотинамид;
N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]бензамид;
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]-4-метилтиазол-5-карбоксамид;
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метоксибензамид;
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-2-хлор-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]никотинамид;
N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-2-хлор-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]бензамид;
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-4-метилникотинамид;
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-(метиламино)никотинамид;
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2,3-дигидробензофуран-7-карбоксамид;
N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метоксибензамид;
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]-2-(метилсульфанил)никотинамид;
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-(метилсульфанил)никотинамид;
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]-2-метилникотинамид;
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]-4-метилтиазол-5-карбоксамид;
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метил-2H-пиразол-3-карбоксамид;
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]-2-метилникотинамид;
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-5-метилтиазол-4-карбоксамид;
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-4-метилизоксазол-5-карбоксамид;
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-3-метилпиримидин-2-карбоксамид;
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-4-метилпиримидин-5-карбоксамид;
N-[(R)-карбамоил-(3-фторфенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид;
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-3-метилизоникотинамид;
N-[(R)-карбамоил-(3-гидроксифенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид;
N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]бензо[1,3]диоксол-4-карбоксамид;
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]бензо[1,3]диоксол-4-карбоксамид;
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-3-метилпиразин-2-карбоксамид;
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]пиразин-2-карбоксамид;
N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метоксиникотинамид;
N-[(RS)-карбамоилфенилметил]-N-[(SR)-5-хлор-7-фтор-2,3-дигидробензофуран-3-ил]бензамид;
N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид;
N-[(R)-карбамоилпиразин-2-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид;
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидрокси-3-метилбензамид;
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метоксиникотинамид;
2-амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]никотинамид;
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид;
N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-4-метилтиазол-5-карбоксамид;
N-[(R)-карбамоил-(3-диметиламинофенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид;
N-[(R)-карбамоил-(3-диметиламинофенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид;
N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидрокси-4-метилбензамид;
N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-фтор-6-гидроксибензамид;
N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-4-фтор-2-гидроксибензамид;
N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-4-хлор-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид;
N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-3-фтор-2-гидроксибензамид;
N-[(R)-(3-аминофенил)карбамоилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид;
N-[(R)-(3-аминофенил)карбамоилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид;
N-[(R)-карбамоил(5-фторпиридин-3-ил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид; и
N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидрокси-3-метилбензамид.
13. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении TRPM8, содержащая соединение по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемую соль и носитель.
14. Фармацевтическая композиция по п.13, представляющая собой средство для лечения или профилактики заболевания или симптома, вызванного повышенной возбудимостью или расстройством афферентных нейронов, выбранного из группы, состоящей из симптомов нижних мочевых путей (LUTS), алгии и зуда.
15. Способ профилактики или лечения заболевания или симптома, вызванного повышенной возбудимостью или расстройством афферентных нейронов, выбранного из группы, состоящей из симптомов нижних мочевых путей (LUTS), алгии и зуда, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли.
16. Применение соединения по любому пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли для производства фармацевтической композиции для профилактики или лечения заболевания или симптома, вызванного повышенной возбудимостью или расстройством афферентных нейронов, выбранного из группы, состоящей из симптомов нижних мочевых путей (LUTS), алгии и зуда.
| Изложница с суживающимся книзу сечением и с вертикально перемещающимся днищем | 1924 |
|
SU2012A1 |
| Пресс для выдавливания из деревянных дисков заготовок для ниточных катушек | 1923 |
|
SU2007A1 |
| Изложница с суживающимся книзу сечением и с вертикально перемещающимся днищем | 1924 |
|
SU2012A1 |
| Изложница с суживающимся книзу сечением и с вертикально перемещающимся днищем | 1924 |
|
SU2012A1 |
| Изложница с суживающимся книзу сечением и с вертикально перемещающимся днищем | 1924 |
|
SU2012A1 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ОКСАДИАЗОЛА, ТИАДИАЗОЛА ИЛИ ТРИАЗОЛА, ЯВЛЯЮЩИЕСЯ ИНГИБИТОРАМИ СЕРИНОВЫХ ПРОТЕАЗ, И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ | 1997 |
|
RU2217436C2 |
| Перекатываемый затвор для водоемов | 1922 |
|
SU2001A1 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ТРИФТОРМЕТИЛКЕТОНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | 1991 |
|
RU2073684C1 |
