РЕГУЛЯТОРЫ ПРОИЗВОДНЫХ СТЕРОИДОВ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2023 года по МПК C07J3/00 C07J5/00 C07J7/00 C07J17/00 C07J43/00 C07J41/00 C07J53/00 C07J61/00 C07J71/00 C07J73/00 A61K31/57 A61K31/573 A61K31/58 A61P25/00 A61P25/20 A61P25/18 A61P25/08 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к области синтеза лекарственных средств и, в частности, относится к регулятору производных стероидов, способу его получения и его применению.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Рецептор ГАМК_А (ГАМК - Гамма-аминомасляная кислота) представляет собой химически закрытый канал на клеточной мембране и относится к ионному рецептору. Рецептор ГАМК_А широко распространен в нервной системе и может связываться с ингибирующим нейротрансмиттером ГАМК, приводя к открытию хлоридных каналов и ингибированию нейронов. Регулятор рецептора ГАМК_А (тетрагидропрогестерон) является положительным регулятором рецептора ГАМК_А Связывание тетрагидропрогестерона и регулятора внутрисинаптического рецептора ГАМК_А может увеличить частоту открытия хлоридного канала на рецепторе и приток хлорид-ионов, увеличивая тем самым фазный ток, вызывая быстрый ингибирующий эффект, снижая нервную возбудимость и обеспечивая противотревожный и антидепрессивный эффект. Связывание тетрагидропрогестерона и экстрасинаптического рецептора ГАМК_А обеспечивает непрерывный ток хлорид-ионов и обеспечивает длительный и устойчивый ингибирующий эффект. Тетрагидропрогестерон также может увеличивать содержание нейротрофического фактора, происходящего из мозга (BDNF), способствовать регенерации нейронов гиппокампа и оказывать нейропротекторное действие, тем самым нормализуя симптомы тревоги и депрессии; но конкретный механизм действия еще не ясен.

Большое депрессивное расстройство (MDD) является распространенным, хроническим и рецидивирующим заболеванием. Бремя заболевания и вызванные этим негативные последствия становятся все более серьезными. За последние 40 лет исследования и клиническое применение антидепрессантов получили значительное развитие. Однако большинству антидепрессантов (флуоксетин, пароксетин, сертралин, флувоксамин, циталопрам и т.д.) для достижения эффекта требуется от 2 до 4 недель. Клиническое лечение пациентов с тяжелым депрессивным расстройством, особенно пациентов с суицидальной тенденцией; часто должно быть активным и быстрым, поэтому существует настоятельная необходимость в разработке быстродействующих антидепрессантов.

За последние два десятилетия было мало инноваций в исследованиях и разработках лечения депрессии. Целью разработки регуляторов рецепторов ГАМК_А является изменение ожиданий пациентов путем изменения схемы лечения MDD. В случае успешного развития регулятор рецептора ГАМК_А может стать первым лекарственным средством, обеспечивающим действительно новый механизм действия для лечения депрессии за более чем два десятилетия. В настоящее время зарубежные фармацевтические компании, в том числе Sage Therapeutics, Marinus и др., делают все возможное для разработки регуляторов рецепторов ГАМК_А.

Опубликованные патентные заявки, относящиеся к регуляторам рецепторов ГАМК_А, включают: WO 2003077919, WO 2014169833, WO 2016061537, WO 2015180679 и WO 2015027227.

Регуляторы рецепторов ГАМК_А, являющихся популярной мишенью в фармацевтической промышленности, в настоящее время имеют хорошие перспективы применения.

Во-первых, регуляторы рецепторов ГАМК_А могут применяться при большом депрессивном расстройстве (MDD). Ежегодная заболеваемость MDD в Китае составляет около 2%, таким образом, существует огромный рыночный потенциал.

Во-вторых, существующим антидепрессантам требуется длительное время, обычно от 3 до 4 недель, для достижения эффекта, с высокой частотой неэффективности до 40% и требующие длительного приема лекарств. Регуляторы рецепторов ГАМК_А могут оказывать значительный антидепрессантный эффект в течение 24 часов, причем этот эффект может длиться от нескольких дней до двух недель.

В-третьих, регуляторы рецепторов ГАМК_А могут удовлетворить потребность в лечении пациентов с MDD при пероральном введении один раз в день.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задачей настоящего изобретения является предоставление соединения формулы (I), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, где структура соединения формулы (I) является следующей:

где:

Х выбран из группы, состоящей из -CR₁₇- and -N-;

Y выбран из группы, состоящей из -CR₂₃R₂₄-, -S(CH₂)_n1-, -P(CH₂)_n1-, -O(CH₂)_n1-, -(CH₂)_n1NR₂₂-,

R^x, R^y, R^z и R^f являются одинаковыми или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, тиола, нитро, гидрокси, циано, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -(CH₂)_n1R₂₃, -(CH₂)_n1OR₂₃, -(CH₂)_n1SR₂₃, -(CH₂)_n1C(O)R₂₃, -(CH₂)_n1C(O)OR₂₃, -(CH₂)_n1S(O)_m1R₂₃, -(CH₂)_n1NR₂₃R₂₄, -(CH₂)_n1C(O)NR₂₃R₂₄, -(CH₂)_n1NR₂₃C(O)R₂₄ и -(CH₂)_n1NR₂₃S(O)_m1R₂₄, где каждый из алкила, галогеналкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома дейтерия, алкила, галогеналкила, галогена, амино, тиола, оксо, нитро, циано, гидрокси, алкенила, алкинила, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -(CH₂)_n1R₂₅, -(CH₂)_n1OR₂₅, -(CH₂)_n1SR₂₅, -(CH₂)_n1C(O)R₂₅, -(CH₂)_n1C(O)OR₂₅, -(CH₂)_n1S(O)_m1R₂₅, -(CH₂)_n1NR₂₅R₂₆, -(CH₂)_n1C(O)NR₂₅R₂₆, -(CH₂)_n1C(O)NHR₂₅, -(CH₂)_n1NR₂₅C(O)R₂₆ и -(CH₂)_n1NR₂₅S(O)_m1R₂₆;

или любые две смежные или несмежные группы из R^x, R^y, R^z и R^f могут быть связаны с образованием циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила, где циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома дейтерия, алкила, галогеналкила, галогена, амино, оксо, нитро, циано, гидрокси, алкенила, алкинила, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -(CH₂)_n1R₂₃, -(CH₂)_n1OR₂₃, -(CH₂)_n1SR₂₃, -(CH₂)_n1C(O)R₂₃, -(CH₂)_n1C(O)OR₂₃, -(CH₂)_n1S(O)_m1R₂₃, -(CH₂)_n1NR₂₃R₂₄, (CH₂)_n1C(O)NR₂₃R₂₄, -(CH₂)_n1NR₂₃C(O)R₂₄ и -(CH₂)_n1NR₂₃S(O)_m1R₂₄;

или любые две смежные группы из R^x, R^y, R^z и R^f могут образовывать двойную связь;

R₂₁ выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидрокси, циано, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -(CH₂)_n1R₂₃, -(CH₂)_n1OR₂₃, -(CH₂)_n1SR₂₃, -(CH₂)_n1C(O)R₂₃, -(CH₂)_n1C(O)OR₂₃, -(CH₂)_n1S(O)_m1R₂₃, -(CH₂)_n1NR₂₃R₂₄, -(CH₂)_n1C(O)NR₂₃R₂₄, -(CH₂)_n1NR₂₃C(O)R₂₄ и -(CH₂)_n1NR₂₃S(O)_m1R₂₄, где каждый из алкила, галогеналкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома дейтерия, алкила, галогеналкила, галогена, амино, оксо, нитро, циано, гидрокси, алкенила, алкинила, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -(CH₂)_n1R₂₅, -(CH₂)_n1OR₂₅, -(CH₂)_n1SR₂₅, -(CH₂)_n1C(O)R₂₅, -(CH₂)_n1C(O)OR₂₅, -(CH₂)_n1S(O)_m1R₂₅, -(CH₂)_n1NR₂₅R₂₆, -(CH₂)_n1C(O)NR₂₅R₂₆, -(CH₂)_n1C(O)NHR₂₅, -(CH₂)_n1NR₂₅C(O)R₂₆ и -(CH₂)_n1NR₂₅S(O)_m1R₂₆;

когда Х представляет собой -CR₁₇-, R₁₇- и выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, гидрокси, амино, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый из алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома дейтерия, замещенного или незамещенного алкила, галогена, гидрокси, замещенного или незамещенного амино, оксо, нитро, циано, алкенила, алкинила, алкокси, гидроксиалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила;

или R₁₇ и любая группа из R^x, R^y, R^z и R^f могут быть связаны с образованием циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила, где циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы состоящий из атома дейтерия, алкила, галогеналкила, галогена, амино, оксо, нитро, циано, гидрокси, алкенила, алкинила, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -(СН₂)_n1R₂₃, -(CH₂)_n1OR₂₃, -(CH₂)_n1SR₂₃, -(CH₂)_n1C(O)R₂₃, -(CH₂)_n1C(O)OR₂₃, -(CH₂)_n1S(O)_m1R₂₃, -(CH₂)_n1NR₂₃R₂₄. -(CH₂)_n1C(O)NR₂₃R₂₄, -(CH₂)_n1NR₂₃C(O)R₂₄ и -(CH₂)_n1NR₂₃S(O)_m1R₂₄;

R₂₂ выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидрокси, циано, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -(CH₂)_n1R₂₃, -(CH₂)_n1OR₂₃, -(CH₂)_n1SR₂₃, -(CH₂)_n1C(O)R₂₃, -(CH₂)_n1C(O)OR₂₃, -(CH₂)_n1S(O)_m1R₂₃, -(CH₂)_n1NR₂₃R₂₄. -(CH₂)_n1C(O)NR₂₃R₂₄, -(CH₂)_n1NR₂₃C(O)R₂₄ и -(CH₂)_n1NR₂₃S(O)_m1R₂₄, где каждый из алкила, галогеналкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома дейтерия, алкила, галогеналкила, галогена, амино, оксо, нитро, циано, гидрокси, алкенила, алкинила, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -(CH₂)_n1R₂₅, -(CH₂)_n1OR₂₅, -(CH₂)_n1SR₂₅, -(CH₂)_n1C(O)R₂₅, -(CH₂)_n1C(O)OR₂₅, -(CH₂)_n1S(O)_m1R₂₅, -(CH₂)_n1NR₂₅R₂₆, -(CH₂)_n1C(O)NR₂₅R₂₆, -(CH₂)_n1C(O)NHR₂₅, -(CH₂)_n1NR₂₅C(O)R₂₆ и -(CH₂)_n1NR₂₅S(O)_m1R₂₆;

R₂₃, R₂₄, R₂₅ и R₂₆ являются одинаковыми или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, гидрокси, амино, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый из алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома дейтерия, замещенного или незамещенного алкила, галогена, гидрокси, замещенного или незамещенного амино, оксо, нитро, циано, алкенила, алкинила, алкокси, гидроксиалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила;

m представляет собой целое число, равное 0, 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;

n представляет собой целое число, равное 0, 1, 2 или 3;

о представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

р представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

q представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

m₁ представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2; и

n₁ представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (II), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль:

где:

Y выбран из группы, состоящей из

R_3a выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, тиола, нитро, гидрокси, циано, алкенила и алкинила;

R₅ выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидрокси, циано, алкенила и алкинила;

R_15a выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидрокси, циано, алкенила и алкинила;

R_16a выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидрокси, циано, алкенила и алкинила;

или R_15a и R_16a связаны с образованием циклоалкила или гетероциклила, где полученный циклоалкил или гетероциклил необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома водорода, атома дейтерия, алкила, галогеналкила, галогена, амино, оксо нитро, циано, гидрокси, алкенила, алкинила, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарил;

R₁₉ выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, нитро, тиола, гидрокси, циано, алкенила, алкинила, гидроксиалкила, -(CH₂)_n1OR₂₃, -(CH₂)_n1SR₂₃, -(CH₂)_n1C(O)OR₂₃, -(CH₂)_n1S(O)_m1R₂₃, -(CH₂)_n1S(O)(-NR₂₃)R₂₄ и -(CH₂)_n1C(O)NR₂₃R₂₄;

или R₅ и R₁₉ связаны с образованием циклоалкила или гетероциклила, где полученный циклоалкил или гетероциклил необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома водорода, атома дейтерия, алкила, галогеналкила, галогена, амино, оксо нитро, циано, гидрокси, алкенила, алкинила, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;

R₂₁ выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидрокси, циано, алкенила, алкинила, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -(CH₂)_n1R₂₃, -(CH₂)_n1OR₂₃, -(CH₂)_n1SR₂₃, -(CH₂)_n1C(O)R₂₃, -(CH₂)_n1C(O)OR₂₃, -(CH₂)_n1S(O)_m1R₂₃, -(CH₂)_n1NR₂₃R₂₄, -(CH₂)_n1C(O)NR₂₃R₂₄, -(CH₂)_n1NR₂₃C(O)R₂₄ и -(CH₂)_n1NR₂₃S(O)_m1R₂₄, где каждый из алкила, галогеналкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома дейтерия, алкила, галогеналкила, галогена, амино, оксо, нитро, циано, гидрокси, алкенила, алкинила, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -(CH₂)_n1R₂₅, -(CH₂)_n1OR₂₅, -(CH₂)_n1SR₂₅, -(CH₂)_n1C(O)R₂₅, -(CH₂)_n1C(O)OR₂₅, -(CH₂)_n1S(O)_m1R₂₅, -(CH₂)_n1NR₂₅R₂₆, -(CH₂)_n1C(O)NR₂₅R₂₆, -(CH₂)_n1C(O)NHR₂₅, -(CH₂)_n1NR₂₅C(O)R₂₆ и -(CH₂)_n1NR₂₅S(O)_m1R₂₆;

R₂₃, R₂₄, R₂₅ и R₂₆ являются одинаковыми или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, гидрокси, амино, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый из алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома дейтерия, замещенного или незамещенного алкила, галогена, гидрокси, замещенного или незамещенного амино, оксо, нитро, циано, алкенила, алкинила, алкокси, гидроксиалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила;

n представляет собой целое число, равное 1 или 2;

m₁ представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2; и

n₁ представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (II) представляет собой соединение формулы (III-A), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль:

где:

Z выбран из группы, состоящей из -CR₂₃R₂₄-, -NR₂₃-, -(CH₂)_n1O(CH₂)_n2- и -О- и предпочтительно метилена;

кольцо С выбрано из группы, состоящей из циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый из алкила, галогеналкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома дейтерия, алкила, галогеналкила, галогена, амино, оксо, нитро, циано, гидрокси, алкенила, алкинила, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -(CH₂)_n1R₂₅, -(CH₂)_n1OR₂₅, -(CH₂)_n1SR₂₅, -(CH₂)_n1C(O)R₂₅, -(CH₂)_n1C(O)OR₂₅, -(CH₂)_n1S(O)_m1R₂₅, -(CH₂)_n1NR₂₅R₂₆, -(CH₂)_n1C(O)NR₂₅R₂₆, -(CH₂)_n1C(O)NHR₂₅, -(CH₂)_n1NR₂₅C(O)R₂₆ и -(CH₂)_n1NR₂₅S(O)_m1R₂₆;

каждый R_c является одинаковым или различным, и каждый выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидрокси, циано, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арил, гетероарил, -(CH₂)_n1R₂₃, -(CH₂)_n1OR₂₃, -(CH₂)_n1SR₂₃, -(CH₂)_n1C(O)R₂₃, -(CH₂)_n1C(O)OR₂₃, -(CH₂)_n1S(O)_m1R₂₃, -(CH₂)_n1S(O)NR₂₃, -(CH₂)_n1NR₂₃R₂₄, -(CH₂)_n1C(O)NR₂₃R₂₄, -(CH₂)_n1NR₂₃C(O)R₂₃ и -(CH₂)_n1NR₂₃S(O)_m1R₂₄, где каждый из алкила, галогеналкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома дейтерия, алкила, галогеналкила, галогена, амино, оксо, нитро, циано, гидрокси, алкенила, алкинила, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -(CH₂)_n1R₂₅, -(CH₂)_n1OR₂₅, -(CH₂)_n1SR₂₅, -(CH₂)_n1C(O)R₂₅, -(CH₂)_n1C(O)OR₂₅, -(CH₂)_n1S(O)_m1R₂₅, -(CH₂)_n1NR₂₅R₂₆, -(CH₂)_n1C(O)NR₂₅R₂₆, -(CH₂)_n1C(O)NHR₂₅, -(CH₂)_n1NR₂₅C(O)R₂₆ и -(CH₂)_n1NR₂₅S(O)_m1R₂₆;

z представляет собой целое число, равное 0, 1, 3, 4 или 5; и

R_3a, r_3b, R₅, R₁₉, R₂₃-R₂₆, n, m₁ и n₁ являются такими, как определено в соединении формулы (II).

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (II), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение формулы (V-7) или (V-8), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль:

где:

кольцо А выбрано из группы, состоящей из циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый из алкила, галогеналкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома дейтерия, алкила, галогеналкила, галогена, амино, оксо, нитро, циано, гидрокси, алкенила, алкинила, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -(CH₂)_n1R₂₅, -(CH₂)_n1OR₂₅, -(CH₂)_n1SR₂₅, -(CH₂)_n1C(O)R₂₅, -(CH₂)_n1C(O)OR₂₅, -(CH₂)_n1S(O)_m1R₂₅, -(CH₂)_n1NR₂₅R₂₆, -(CH₂)_n1C(O)NR₂₅R₂₆, -(CH₂)_n1C(O)NHR₂₅, -(CH₂)_n1NR₂₅C(O)R₂₆ и -(CH₂)_n1NR₂₅S(O)_m1R₂₆;

каждый R_a является одинаковым или различным, и каждый выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома дейтерия, алкила, де итерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидрокси, циано, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -(CH₂)_n1R₂₃, -(CH₂)_n1OR₂₃, -(CH₂)_n1SR₂₃, -(CH₂)_n1C(O)R₂₃, -(CH₂)_n1C(O)OR₂₃, -(CH₂)_n1S(O)_m1R₂₃, -(CH₂)_n1S(O)NR₂₃, -(CH₂)_n1NR₂₃R₂₄, -(CH₂)_n1C(O)NR₂₃R₂₄, -(CH₂)_n1NR₂₃C(O)R₂₃ и -(CH₂)_n1NR₂₃S(O)_m1R₂₄, где каждый из алкила, галогеналкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома дейтерия, алкила, галогеналкила, галогена, амино, оксо, нитро, циано, гидрокси, алкенила, алкинила, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -(CH₂)_n1R₂₅, -(CH₂)_n1OR₂₅, -(CH₂)_n1SR₂₅, -(CH₂)_n1C(O)R₂₅, -(CH₂)_n1C(O)OR₂₅, -(CH₂)_n1S(O)_m1R₂₅, -(CH₂)_n1NR₂₅R₂₆, -(CH₂)_n1C(O)NR₂₅R₂₆, -(CH₂)_n1C(O)NHR₂₅, -(CH₂)_n1NR₂₅C(O)R₂₆ и -(CH₂)_n1NR₂₅S(O)_m1R₂₆;

R₁₉ выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидрокси, циано, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила -(CH₂)_n1R₂₃, -(CH₂)_n1OR₂₃, -(CH₂)_n1SR₂₃, -(CH₂)_n1C(O)R₂₃, -(CH₂)_n1C(O)OR₂₃, -(CH₂)_n1S(O)_m1R₂₃, -(CH₂)_n1S(O)NR₂₃, -(CH₂)_n1NR₂₃R₂₄, -(CH₂)_n1C(O)NR₂₃R₂₄, -(CH₂)_n1NR₂₃C(O)R₂₃, -(CH₂)_n1S(O)(-NR₂₃)R₂₄ и -(CH₂)_n1NR₂₃S(O)_m1R₂₄, где каждый из алкила, галогеналкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома дейтерия, алкила, галогеналкила, галогена, амино, оксо, нитро, циано, гидрокси, алкенила, алкинила, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -(CH₂)_n1R₂₅, -(CH₂)_n1OR₂₅, -(CH₂)_n1SR₂₅, -(CH₂)_n1C(O)R₂₅, -(CH₂)_n1C(O)OR₂₅, -(CH₂)_n1S(O)_m1R₂₅, -(CH₂)_n1NR₂₅R₂₆, -(CH₂)_n1C(O)NR₂₅R₂₆, -(CH₂)_n1C(O)NHR₂₅, -(CH₂)_n1NR₂₅C(O)R₂₆ и -(CH₂)_n1NR₂₅S(O)_m1R₂₆;

x, m₁ и n₁ такие, как определено в формуле (II).

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (II) представляет собой соединение формулы (III-B), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль:

где:

R₅ выбран из группы, состоящей из атома водорода, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила и C_1-6 алкокси;

R₁₉ выбран из группы, состоящей из атома водорода, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6 алкокси, (CH₂)_n1OR₂₃ и -(CH₂)_n1SR₂₃;

R_c выбран из группы, состоящей из атома водорода, циано и C_1-6 алкила;

z представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2; и

n равно 0, 1 или 2.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (II), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение формулы (IV-А) или (IV-B), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль:

где:

R_3a выбран из группы, состоящей из C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила и C_1-6 алкокси;

R₁₉ выбран из группы, состоящей из циано, галогена, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6 алкокси, -(CH₂)_n1OR₂₃, -(CH₂)_n1S(O)_m1R₂₃, -(CH₂)_n1S(O)(=NR₂₃)R₂₄ и -(CH₂)_n1SR₂₃;

Ra выбран из группы, состоящей из атома водорода, циано, галогена, нитро, алкила, алкокси, галогеналкила, циклоалкила, гидроксиалкила, гетероциклила, гетероарила, -(СН₂)_n1CR₂₃R₂₄R₂₅, -(CH₂)_n1SR₂₃, -(CH₂)_n1C(O)OR₂₃, -(CH₂)_n1S(O)_m1R₂₃, -(CH₂)_n1S(O)(=NR₂₃)R₂₄ и -(CH₂)_n1C(O)NR₂₃R₂₄, где каждый из алкила, циклоалкила, гетероциклила и гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома водорода, алкила, галогена, циано, гидрокси, циклоалкила, гетероциклила и гетероарила;

х представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2; и

R₅, m₁ и n₁ такие, как определено в п. 2.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (II), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение формулы (VIII), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль:

где:

кольцо A, Z, R_a и х имеют значения, определенные в формуле (III). В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение формулы (VI), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль:

где:

Z выбран из группы, состоящей из -CR₂₃R₂₄-, -(CH₂)_n1NR₂₃-, -(CH₂)_n1O(CH₂)_n2- и -О- и предпочтительно метилена;

кольцо В выбрано из группы, состоящей из циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый из циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома дейтерия, алкила, галогеналкила, галогена, амино, оксо, нитро, циано, гидрокси, алкенила, алкинила, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -(ch₂)_n1r₂₅, -(CH₂)_n1OR₂₅, -(CH₂)_n1SR₂₅, -(CH₂)_n1C(O)R₂₅, -(CH₂)_n1C(O)OR₂₅, -(CH₂)_n1S(O)_m1R₂₅, -(CH₂)_n1NR₂₅R₂₆, -(CH₂)_n1C(O)NR₂₅R₂₆, -(CH₂)_n1C(O)NHR₂₅, -(CH₂)_n1NR₂₅C(O)R₂₆ и -(CH₂)_n1NR₂₅S(O)_m1R₂₆;

каждый R_b является одинаковым или различным, и каждый выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидрокси, циано, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -(CH₂)_n1R₂₃, -(CH₂)_n1OR₂₃, -(CH₂)_n1SR₂₃, -(CH₂)_n1C(O)R₂₃, -(CH₂)_n1C(O)OR₂₃, -(CH₂)_n1S(O)_m1R₂₃, -(CH₂)_n1S(O)NR₂₃, -(CH₂)_n1NR₂₃R₂₄, -(CH₂)_n1C(O)NR₂₃R₂₄, -(CH₂)_n1NR₂₃C(O)R₂₃ и -(CH₂)_n1NR₂₃S(O)_m1R₂₄, где каждый из алкила, галогеналкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома дейтерия, алкила, галогеналкила, галогена, амино, оксо, нитро, циано, гидрокси, алкенила, алкинила, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -(CH₂)_n1R₂₅, -(CH₂)_n1OR₂₅, -(CH₂)_n1SR₂₅, -(CH₂)_n1C(O)R₂₅, -(CH₂)_n1C(O)OR₂₅, -(CH₂)_n1S(O)_m1R₂₅, -(CH₂)_n1NR₂₅R₂₆, -(CH₂)_n1C(O)NR₂₅R₂₆, -(CH₂)_n1C(O)NHR₂₅, -(CH₂)_n1NR₂₅C(O)R₂₆ и (CH₂)_n1NR₂₅S(O)_m1R₂₆; и

у представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение формулы (VIII), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль:

где:

R₂₁ выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидрокси, циано, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила -(CH₂)_n1R₂₃, -(CH₂)_n1OR₂₃, -(CH₂)_n1SR₂₃, -(CH₂)_n1C(O)R₂₃, -(CH₂)_n1C(O)OR₂₃, -(CH₂)_n1S(O)_m1R₂₃, -(CH₂)_n1NR₂₃R₂₄, -(CH₂)_n1C(O)NR₂₃R₂₄, -(CH₂)_n1NR₂₃C(O)R₂₄ и -(CH₂)_n1NR₂₃S(O)_m1R₂₄, где каждый из алкила, галогеналкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома дейтерия, алкила, галогеналкила, галогена, амино, оксо, нитро, циано, гидрокси, алкенила, алкинила, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -(CH₂)_n1R₂₅, -(CH₂)_n1OR₂₅, -(CH₂)_n1SR₂₅, -(CH₂)_n1C(O)R₂₅, -(CH₂)_n1C(O)OR₂₅, -(CH₂)_n1S(O)_m1R₂₅, -(CH₂)_n1NR₂₅R₂₆, (CH₂)_n1C(O)NR₂₅R₂₆, -(CH₂)_n1C(O)NHR₂₅, -(CH₂)_n1NR₂₅C(O)R₂₆ и (CH₂)_n1NR₂₅S(O)_m1R₂₆;

R₂₃-R₂₆, m₁ и n₁ такие, как определено в п. 1.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение формулы (X), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль:

где:

М выбран из группы, состоящей из -CR₂₃ и атома кислорода;

Y выбран из группы, состоящей из -S(CH₂)_n1-,

R₂₁ выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидрокси, циано, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила -(CH₂)_n1R₂₃, -(CH₂)_n1OR₂₃, -(CH₂)_n1SR₂₃, -(CH₂)_n1C(O)R₂₃, -(CH₂)_n1C(O)OR₂₃, -(CH₂)_n1S(O)_m1R₂₃, -(CH₂)_n1NR₂₃R₂₄, -(CH₂)_n1C(O)NR₂₃R₂₄, -(CH₂)_n1NR₂₃C(O)R₂₄ и -(CH₂)_n1NR₂₃S(O)_m1R₂₄, где каждый из алкила, галогеналкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома дейтерия, алкила, галогеналкила, галогена, амино, оксо, нитро, циано, гидрокси, алкенила, алкинила, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -(CH₂)_n1R₂₅, -(CH₂)_n1OR₂₅, -(CH₂)_n1SR₂₅, -(CH₂)_n1C(O)R₂₅, -(CH₂)_n1C(O)OR₂₅, -(CH₂)_n1S(O)_m1R₂₅, -(CH₂)_n1NR₂₅R₂₆, -(CH₂)_n1C(O)NR₂₅R₂₆, -(CH₂)_n1C(O)NHR₂₅, -(CH₂)_n1NR₂₅C(O)R₂₆ и -(CH₂)_n1NR₂₅S(O)_m1R₂₆;

R₂₆, m₁ и n₁ такие, как определено в п. 1.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения в соединении формулы (I), его стереоизомере или его фармацевтически приемлемой соли каждое из колец А, В и С выбрано из группы, состоящей из:

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль, где

каждый из R_a, R_b и R_c выбран из группы, состоящей из атома водорода, циано, галогена, нитро, C_1-6 алкила, C_2-6 алкинила, C_1-6 алкокси, C_1-6 галогеналкила, С_3-6 циклоалкила, C_1-6 гидроксиалкила, 5-10-членного гетероциклила, 5-10-членного гетероарила, -(CH₂)_n1OR₂₃, -(CH₂)_n1SR₂₃, -(CH₂)_n1C(O)R₂₃, -(CH₂)_n1C(O)NR₂₃R₂₄, -(CH₂)_n1C(O)OR₂₃ и -(CH₂)_n1S(O)_m1R₂₃, где каждый из C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, C_1-6 галогеналкила, С_3-6 циклоалкила, C_1-6 гидроксиалкила, 5-10-членного гетероциклила и 5-10-членного гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома водорода, C_1-6 алкила, галогена, циано, гидрокси, С_3-6 циклоалкила, C_1-6 гидроксиалкила, 5-10-членного гетероциклила и 5-10-членного гетероарила;

каждый из R₂₃ и R₂₄ независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, C_1-6 алкила и 3-8-членного гетероциклила.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль,

где:

Z выбран из группы, состоящей из -СН₂-, -CH₂NH-, -СН₂О-, -СН₂-, -NH- и -NHSO₂-;

R_3a выбран из группы, состоящей из C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила и C_1-6 алкокси, предпочтительно C_1-3 алкила и C_1-3 алкокси и более предпочтительно метила и метоксиметила;

R₅ выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, циано, C_1-6-алкила, С_1-6-галогеналкила и C_1-6-алкокси и предпочтительно атома водорода и C_1-3-алкила;

R₁₉ выбран из группы, состоящей из циано, галогена, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6 алкокси, -(CH₂)_n1OR₂₃, -(CH₂)_n1S(O)_m1R₂₃, -(CH₂)_n1S(O)(=NR₂₃)R₂₄ и -(CH₂)_n1SR₂₃, предпочтительно циано, галогена, C_1-3 алкокси, C_1-3 галогеналкила, -(CH₂)_n1SR₂₃, -(CH₂)_n1S(O)_m1R₂₃ и -(CH₂)_n1S(O)(=NR₂₃)R₂₄ и более предпочтительно галогена;

или С_3-6 циклоалкил и предпочтительно циклопропил могут быть образованы между любыми двумя смежными группами R₅ и R₁₉.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из:

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество любого соединения формулы (I), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли и один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципинтов.

Настоящее изобретение также относится к применению любого соединения формулы (I), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, содержащей его, для получения лекарственного средства, регулирующего рецептор ГАМК_А.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, содержащей его, для получения лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с центральной нервной системой (ЦНС), где заболевание, связанное с ЦНС, выбрано из группы, состоящей из расстройства сна, расстройства настроения, расстройства шизофренического спектра, спазматического расстройства, расстройства памяти и/или когнитивного расстройства, дискинезии, расстройства личности, расстройства аутистического спектра, боли, черепно-мозговой травмы, сосудистых заболеваний, расстройства, связанного с злоупотреблением психоактивными веществами и/или синдрома отмены или звона в ушах.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), его стереоизомеру или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, содержащей его, для применения при лечении заболевания, связанного с ЦНС.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или профилактики заболевания, связанного с ЦНС, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей то же самое.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ ТЕРМИНОВ

Если не указано иное, термины, используемые в описании и формуле изобретения, имеют значения, описанные ниже.

Термин «алкил» относится к насыщенной алифатической углеводородной группе, которая представляет собой группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно алкил с 1-8 атомами углерода, более предпочтительно алкил с 1-6 атомами углерода, и наиболее предпочтительно алкил, имеющий от 1 до 3 атомов углерода. Неограничивающие примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил, н-гептил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 2,3-диметилпентил, 2,4-диметилпентил, 2,2-диметилпентил, 3,3-диметилпентил, 2-этилпентил, 3-этилпентил, н-октил, 2,3-диметилгексил, 2,4-диметилгексил, 2,5-диметилгексил, 2,2-диметилгексил, 3,3-диметилгексил, 4,4-диметилгексил, 2-этилгексил, 3-этилгексил, 4-этилгексил, 2-метил-2-этилпентил, 2-метил-3-этилпентил, н-нонил, 2-метил-2-этилгексил, 2-метил-3-этилгексил, 2,2-диэтилпентил, н-децил, 3,3-диэтилгексил, 2,2-диэтилгексил и их различные разветвленные изомеры. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Будучи замещенной, группа(ы) заместителей могут быть замещены в любой доступной точке соединения. Группа(ы) заместителей предпочтительно представляет собой одну или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклилокси, циклоалкилтио, гетероциклилтио, оксо, карбокси и алкоксикарбонила и предпочтительно метила, этила, изопропила, трет-бутила, галогеналкила, дейтерированного алкила, алкоксизамещенного алкила и гидроксизамещенного алкила.

Термин «алкилен» относится к алкилу, атом водорода которого дополнительно замещен, например, «метилен» относится к -СН₂-, «этилен» относится к -(СН₂)₂-, «пропилен» относится к -(СН₂)₃-, «бутилен» относится к -(СН₂)₄- и тому подобное. Термин «алкенил» относится к алкилу, как определено выше, который состоит по меньшей мере из двух атомов углерода и по меньшей мере из одной углерод-углеродной двойной связи, например этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-, 2- или 3-бутенил и тому подобное. Алкенильная группа может быть замещенной или незамещенной. Будучи замещенной, группа(ы) заместителей предпочтительно представляет собой одну или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклилокси, циклоалкилтио и гетероциклилтио.

Термин «циклоалкил» относится к насыщенной или частично ненасыщенной моноциклической или полициклической углеводородной заместительной группе, имеющей от 3 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 12 атомов углерода и более предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода. Неограничивающие примеры моноциклического циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептил, циклогептатриенил, циклооктил и тому подобное. Полициклический циклоалкил включает циклоалкил, имеющий спиро-кольцо, конденсированное кольцо или мостиковое кольцо. Циклоалкил предпочтительно представляет собой циклопропил, циклобутил, циклогексил, циклопентил и циклогептил.

Термин «спироциклоалкил» относится к 5-20-членной полициклической группе с отдельными кольцами, соединенными через один общий атом углерода (называемый спироатом), где кольца могут содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной π-электронной системы. Спироциклоалкил предпочтительно представляет собой 6-14-членный спироциклоалкил и более предпочтительно 7-10-членный спироциклоалкил. В соответствии с количеством спиро-атомов, общих для колец, спироциклоалкил можно разделить на моноспироциклоалкил, диспироциклоалкил или полиспироциклоалкил, и спироциклоалкил предпочтительно представляет собой моноспироциклоалкил или диспироциклоалкил и, более предпочтительно, 4-членный/4-членный, 4-членный/5-членный, 4-членный/6-членный, 5-членный/5-членный или 5-членный/6-членный моноспироциклоалкил. Неограничивающие примеры спироциклоалкила включают:

и также включают спироциклоалкил, в котором циклоалкил и гетероциклил связаны через один спироатом, их неограничивающие при меры включают:

Термин «конденсированный циклоалкил» относится к 5-20-членной полностью углеродной полициклической группе, где каждое из колец в системе имеет общую смежную пару атомов углерода с другим кольцом, где одно или более колец могут содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной π-электронной системы. Конденсированный циклоалкил предпочтительно представляет собой 6-14-членный конденсированный циклоалкил и более предпочтительно 7-10-членный конденсированный циклоалкил. В соответствии с числом членных колец конденсированный циклоалкил можно разделить на бициклический, трициклический, тетрациклический или полициклический конденсированный циклоалкил, и конденсированный циклоалкил предпочтительно представляет собой бициклический или трициклический конденсированный циклоалкил и более предпочтительно 5-членный/5-членный или 5-членный/6-членный бициклический конденсированный циклоалкил. Неограничивающие примеры конденсированного циклоалкила включают:

Термин «мостиковый циклоалкил» относится к 5-20-членной полностью углеродной полициклической группе, где каждые два кольца в системе имеют два несвязанных атома углерода, где кольца могут иметь одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной π-электронной системы. Мостиковый циклоалкил предпочтительно представляет собой 6-14-членный мостиковый циклоалкил и более предпочтительно 7-10-членный мостиковый циклоалкил. В соответствии с числом членных колец мостиковый циклоалкил может быть разделен на бициклический, трициклический, тетрациклический или полициклический мостиковый циклоалкил, и мостиковый циклоалкил предпочтительно представляет собой бициклический, трициклический или тетрациклический мостиковый циклоалкил и более предпочтительно бициклический или трициклический мостиковый циклоалкил. Неограничивающие примеры мостикового циклоалкила включают:

Циклоалкильное кольцо может быть конденсировано с кольцом арила, гетероарила или гетероциклила, где кольцо, связанное с исходной структурой, представляет собой циклоалкил. Неограничивающие примеры включают инданил, тетрагидронафтил, бензоциклогептил и тому подобное. Циклоалкил может быть необязательно замещенным или незамещенным Будучи замещенным, группа(ы) заместителей предпочтительно представляет собой одну или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклилтио, оксо, карбокси и алкоксикарбонила.

Термин «гетероциклил» относится к 3-20-членной насыщенной или частично ненасыщенной моноциклической или полициклической углеводородной заместительной группе, где один или более кольцевых атомов представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из N, О и S(O)_m (где m представляет собой целое число от 0 до 2), но исключая -O-O-, -O-S- или -S-S- в кольце, причем остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода. Предпочтительно гетероциклил имеет от 3 до 12 кольцевые атомов, где от 1 до 4 атомов представляют собой гетероатомы; более предпочтительно гетероциклил имеет от 3 до 8 кольцевых атомов; и наиболее предпочтительно от 3 до 8 кольцевые атомов. Не ограничивающие примеры моноциклического гетероциклила включают пирролидинил, имидазолидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, дигидроимидазолил, дигидрофурил, дигидропиразолил, дигидропирролил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, гомопиперазинил, пиранил, 1,4-диазациклил и тому подобное, и, предпочтительно, тетрагидрофуранил, пиразолидинил, морфолинил, 1,4-диазациклил, пиперазинил и пиранил. Поли циклический гетероциклил включает гетероциклил, имеющий спиро-кольцо, конденсированное кольцо или мостиковое кольцо. Гетероциклил, имеющий спиро-кольцо, конденсированное кольцо или мостиковое кольцо, необязательно связан с другой группой через одинарную связь или дополнительно связан с другим циклоалкилом, гетероциклилом, арилом и гетероарилом через любые два или более атомов в кольце.

Термин «спиергетероциклил» относится к 5-20-членной полициклической гетероциклильной группе с отдельными кольцами, соединенными через один общий атом (называемый спироатом), где один или более кольцевых атомов представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из N, О и S(O)_m (где m представляет собой целое число от 0 до 2), причем остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода, где кольца могут содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженную π-электронную системы. Спирогетероциклил предпочтительно представляет собой 6-14-членный спирогетероциклил и более предпочтительно 7-10-членный спирогетероциклил. В соответствии с числом спиро-атомов, общих для колец, спирогетероциклил может быть разделен на моноспирогетероциклил, диспирогетероциклил или полиспирогетероциклил, а спирогетероциклил предпочтительно представляет собой моноспирогетероциклил или диспиергетероциклил и более предпочтительно 4-членный/4-членный, 4-членный/5-членный, 4-членный/6-членный, 5-членный/5-членный или 5-членный/6-членный моно- спирогетероциклил. Неограничивающие примеры спирогетерециклила включают:

Термин «конденсированный гетероциклил» относится к 5-20-членной полициклической гетероциклильной группе, где каждое из колец в системе имеет общую смежную пару атомов с другим кольцом, где одно или более колец могут содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной π-электронной системы, и где один или более кольцевых атомов представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из N, О и S(O)_m (где m представляет собой целое число от 0 до 2), причем остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода. Конденсированный гетероциклил предпочтительно представляет собой 6-14-членный конденсированный гетероциклил и более предпочтительно 7-10-членный конденсированный гетероциклил. В соответствии с числом членных колец конденсированный гетероциклил можно разделить на бициклический, трициклический, тетрациклический или полициклический конденсированный гетероциклил, и конденсированный гетероциклил предпочтительно представляет собой бициклический или трициклический конденсированный гетероциклил и более предпочтительно 5-членный/5-членный или 5-членный/6-членный бициклический конденсированный гетероциклил. Неограничивающие примеры конденсированного гетероциклила включают:

Термин «мостиковый гетероциклил» относится к 5-14-членной полициклической гетероциклильной группе, где каждые два кольца в системе имеют два несвязанных атома, где кольца могут иметь одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной π-электронной системы и где один или более кольцевых атомов представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из N, О и S(O)_m (где m представляет собой целое число от 0 до 2), причем остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода. Мостиковый гетероциклил предпочтительно представляет собой 6-14-членный мостиковый гетероциклил и более предпочтительно 7-10-членный мостиковый гетероциклил. В соответствии с числом членных колец мостиковый гетероциклил может быть разделен на бициклический, трициклический, тетрациклический или полициклически и мостиковый гетероциклил, и мостиковый гетероциклил предпочтительно представляет собой бициклический, трициклический или тетрациклический мостиковый гетероциклил и более предпочтительно бициклический или трициклический мостиковый гетероциклил. Неограничивающие примеры мостикового гетер о цикл ил а включают:

Гетероциклильное кольцо может быть конденсировано с кольцом арила, гетероарила или циклоалкила, где кольцо, связанное с исходной структурой, представляет собой гетероциклил. Неограничивающие примеры этого включают:

и и тому подобное.

Гетероциклил может быть необязательно замещенным или незамещенным. Будучи замещенным, группа(ы) заместителя предпочтительно представляет собой одну или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклилтио, оксо, карбокси и алкоксикарбонила.

Термин «арил» относится к 6-14-членному полностью углеродному моноциклическому кольцу или пол и циклическому конденсированному кольцу (те. каждое из колец в системе имеет смежную пару атомов углерода с другим кольцом в системе), имеющему сопряженную π-электронную систему, предпочтительно 6-10-членный арил, например, фенил и нафтил. Арил более предпочтительно представляет собой фенил. Арильное кольцо может быть конденсировано с кольцом гетероарила, гетероциклила или циклоалкила, где кольцо, связанное с родительской структурой, представляет собой ар ильное кольцо. Неограничивающие примеры этого включают:

Арил может быть замещенным или незамещенным. Будучи замещенным, группа(ы) заместителей предпочтительно представляет собой одну или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, никло алкилтио, гетероциклилтио, карбокси и алкоксикарбонила.

Термин «гетероарил» относится к 5-14-членной гетероароматической системе, имеющей от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, S и N. Гетероарил предпочтительно представляет собой 5-10-членный гетероарил и более предпочтительно 5 или 6-членный гетероарил, например, имидазолил, фурил, тиенил, тиазолил, пиразолил, оксазолил, пирролил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, тиадиазолил, пиразинил и тому подобное, предпочтительно триазолил, тетразолил, тиенил, имидазолил, пиразолил, пиридазинил, пиримидинил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил или пиримидинил и более предпочтительно триазолил, тетразолил, пиразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил или имидазолил. Гетероарильное кольцо может быть конденсировано с кольцом арила, гетероциклила или циклоалкила, где кольцо, связанное с исходной структурой, представляет собой гетероарильное кольцо. Неограничивающие примеры этого включают:

Гетероарил может быть необязательно замещенным или незамещенным. Будучи замещенным, группа(ы) заместителей предпочтительно представляет собой одну или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, цикло алкилтио, гетероциклилтио, карбокси и алкоксикарбонила.

Термин «алкокси» относится к -О-(алкил) или -O-(незамещенный циклоалкил) группе, где алкил такой, как определено выше. Неограничивающие примеры алкокси включают метокси, этокси, пропокси, бутокси, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси. Алкоксигруппа может быть необязательно замещенной или незамещенной. Будучи замещенной, группа(ы) заместителей предпочтительно представляет собой одну или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклилокси, цикло алкилтио, гетероциклилтио, карбокси и алкоксикарбонила.

«Галогеналкил» относится к алкильной группе, замещенной одним или более галогенами, где алкил является таким, как определено выше.

«Галогеналкокси» относится к алкоксигруппе, замещенной одним или более галогенами, где алкокси является таким, как определено выше.

«Гидроксиалкил» относится к алкильной группе, замещенной гидрокси (или более), где алкил является таким, как определено выше.

«Алкенил» относится к алкенильной цепи, также известной как алкеновая группа. Алкенил может быть дополнительно замещен другой связанной группой, например, алкилом, алкенилом, алкинилом, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогеном, тиолом, гидрокси, нитро, циано, циклоалкилом, гетероциклилом, арилом, гетероарилом, циклоалкокси, гетероциклилокси, цикло алкилтио, гетероциклилтио, карбокси или алкоксикарбонилом.

«Алкинил» относится к (СН≡С-). Алкинил может быть дополнительно замещен другой связанной группой, например, алкилом, алкенилом, алкинилом, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогеном, тиолом, гидрокси, нитро, циано, циклоалкилом, гетероциклилом, арилом, гетероарилом, циклоалкокси, гетероциклилокси, циклоалкилтио, гетероциклилтио, карбокси или алкоксикарбонилом.

«Гидрокси» относится к группе -ОН.

«Галоген» относится к фтору, хлору, брому или йоду.

«Амино» относится к группе -NH₂.

«Циано» относится к группе -CN.

«Нитро» относится к группе -NO₂.

«Карбокси» относится к группе -С(O)ОН.

«THF» относится к тетрагидрофурану.

«EtOAc» относится к этилацетату.

«МеОН» относится к метанолу.

«DMF» относится к N,N-диметилформамиду.

«DIPEA» относится к диизопропилэтиламину.

«TFA» относится к трифторуксусной кислоте.

«MeCN» относится к ацетонитрилу.

«DMA» относится к N,N-диметилацетамиду.

«Et₂O» относится к диэтиловому эфиру.

«DCE» относится к 1,2-дихлорэтану.

«DIPEA» относится к N,N-диизопропилэтиламину.

«NBS» относится к N-бромсукцинимиду.

«NIS» относится к N-йодосукцинимиду.

«Cbz-Cl» относится к бензилхлорформиату.

«Pd₂(dba)₃» относите к трис(дибензилиденацетон)дипалладию.

«Dppf» относится к 1,1'-бисдифенилфосфиноферроцену.

«HATU» относится к гексафторфосфату 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония.

«KHMDS» относится к гексаметилдисилазиду калия.

«LiHMDS» относится к бис(триметилсилил) амиду лития.

«MeLi» относится к метиллитию.

«H-BuLi» относится к н-бутиллитию.

«NaBH(ОАс)₃» относится к триацетоксиборгидриду натрия.

Различные выражения, такие как «X выбран из группы, состоящей из А, В или С», «X выбран из группы, состоящей из А, В и С», «X является А, В или С», «X является А, В и С» и тому подобное, имеют одинаковое значение, то есть Х может быть любым одним или более из А, В и С.

Атом водорода согласно настоящему изобретению может быть замещен его изотопом дейтерием. Любой из атомов водорода в соединении примеров настоящего изобретения также может быть замещен атомом дейтерия.

«Необязательный» или «необязательно» означает, что описанное впоследствии событие или обстоятельство может, но не обязательно, происходить, и такое описание включает ситуацию, в которой событие или обстоятельство происходит или не возникает. Например, «гетероциклил, необязательно замещенный алкилом» означает, что алкильная группа может присутствовать, но не обязательно, и такое описание включает ситуацию, когда гетероциклил замещен алкилом и гетероциклил не замещен алкилом.

«Замещенный» относится к одному или более атомам водорода в группе, предпочтительно до 5, более предпочтительно от 1 до 3 атомов водорода, независимо замещенных соответствующим числом заместителей. Само собой разумеется, что заместители существуют только в их возможном химическом положении. Специалист в данной области способен определить, возможна или невозможна замена, путем экспериментов или теории без чрезмерных усилий. Например, комбинация амино или гидрокси, имеющая свободные атомы водорода и углерода, имеющие ненасыщенные связи (такие как олефиновая), может быть нестабильной.

«Фармацевтическая композиция» относится к смеси одного или более соединений согласно настоящему изобретению или их физиологически/фармацевтически приемлемых солей или пролекарств с другими химическими компонентами и другими компонентами, такими как физиологически/фармацевтически приемлемыми носителми и эксципиентами. Цель фармацевтической композиции состоит в том, чтобы облегчить введение соединения в организм, что способствует абсорбции активного ингредиента, чтобы показать биологическую активность.

«Фармацевтически приемлемая соль» относится к соли соединения по настоящему изобретению, которая является безопасной и эффективной для млекопитающих и обладает желаемой биологической активностью.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение далее описано в сочетании со следующими примерами, которые не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.

ПРИМЕРЫ

Структуры соединений согласно настоящему изобретению идентифицировали с помощью ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и/или жидкостной хромато-массспектрометрии (ЖХ-МС). Химические сдвиги ЯМР (5) приведены в частях на миллион (млн^-1). ЯМР определяли на приборе Bruker AVANCE-400. Растворителями для определения были дейтерированный диметилсульфоксид (DMSO-d6), дейтерированный метанол (CD₃OD) и дейтерированный хлороформ (CDCl₃) и внутренним стандартом был тетраметилсилан (TMS).

Жидкостная хроматография-масс-спектрометрия (ЖХ-МС) была определена на масс-спектрометре Agilent 1200 Infinity Series. Высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) определяли на жидкостном хроматографе высокого давления Agilent 1200DAD (хроматографическая колонка Sunfire C18 150×4,6 мм) и жидкостном хроматографе высокого давления Waters 2695-2996 (хроматографическая колонка Gimini CIS 150×4,6 мм).

Пластина силикагеля Yantai Huanghai HSGF254 или Qingdao GF254 использовалась в качестве пластинки для тонкослойной хроматограф ни на силикагеле (ТСХ). Размер пластины силикагеля, используемой в ТСХ, составлял от 0,15 до 0,2 мм и размер пластины силикагеля, используемой при очистке продукта, составлял от 0,4 до 0,5 мм. В качестве носителя для колоночной хроматографии обычно использовали силикагель Yantai Huanghai размером от 200 до 300 меш.

Исходные материалы, используемые в примерах настоящего изобретения, известны и коммерчески доступны или могут быть синтезированы путем применения или в соответствии с известными в данной области способами.

Если не указано иное, все реакции согласно настоящему изобретению проводили при непрерывном магнитном перемешивании в атмосфере сухого азота или аргона, растворитель был сухим, и температура ре акции была в градусах Цельсия.

Пример 1

1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-Фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он

Стадия 1: (8S,9S,10S,13S,14S)-10-Фтор-13-метил-7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-декагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-3,17(6Н)-дион

(8R,9S,13S,14S)-3-гидрокси-13-метил-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-декагидро-17Н-циклопента[а]фенантрен-17-он (2,7 г, 10 ммоль) и ацетонитрил (100 мл) последовательно добавляли в трехгорлую колбу объемом 100 мл с последующим добавлением 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октана бис(тетрафторборат) (3,6 г; 10 ммоль) при перемешивании. Реакционный раствор нагревали до 45°С на масляной бане и проводили реакцию в течение 5 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Полученный остаток растворяли в дихлорметане (DCM) (100 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (30 мл×3). Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют на роторном испарителе досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат: 3/1) с получением (8S,9S,10S,13S,14S)-10-фтор-13-метил-7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-декагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-3,17(6Н)-дион (1,8 г, светло-желтое твердое вещество, выход: 62,5%).

MS (Масс-спектр) m/z (масса/заряд) (ESI) (Ионизация электроспреем): 289.1 [M+H]⁺.

¹H ЯМР (400 MHz (МГц), CDCl₃) δ 7,12-7,05 (m, 1H), 6,30-6,19 (m, 1H), 6,04 (s, 1H), 2,70-2,60 (m, 1H), 2,52-2,45 (m, 2H), 2,16-1,86 (m, 7H), 1,65-1,18 (m, 5H), 0,98 (s, 3H).

¹⁹F ЯМР (376 MHz, CDCl₃) δ минус 165,20.

Стадия 2: (5R,8S,9S,10R,13S,14S)-10-фтор-13-метилтетрадекагидро-3H-циклопента[а]фенантрен-3,17(2Н)-дион

(8S,9S,10S,13S,14S)-10-фтор-13-метил-7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-декагидро-3H-циклопента[а]фенантрен-3,17(6Н)-дион (1,8 г, 6,25 ммоль) растворяли в этаноле (50 мл) в одногорлой колбе объемом 100 мл. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2-3 минут к раствору добавляли катализатор Pd/сульфат бария (300 мг). После завершения добавления реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 5 часов. Реакционный раствор фильтровали и растворяли в 20 мл дихлорметана, чтобы осадить белое твердое вещество. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали роторным испарением досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат: 3/1) с получением (5R,8S,9S,10R,13S,14S)-10-фтор-13-метилтетрадекагидро-3H-циклопента[a]фенантрен-3,17(2Н)-дион (600 мг, белое твердое вещество, выход: 32,9%).

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 2,63-2,45 (m, 2H), 2,43-2.33 (m, 3H), 2,30-1,80 (m, 8H), 1,75-1,55 (m, 5H), 1,45-1,35 (m, 3H), 1,25-1,18 (m, 1H), 0,94 (s, 3H).

¹⁹F ЯМР (376 MHz, CDCl₃) δ минус 159,89.

Стадия 3: (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-17Н-циклопента[а]фенантрен-17-он

2,6-Ди-трет-бутил-4-метилфенол(1,45 г, 6,6 ммоль) растворяли в безводном толуоле (15 мл) в трехгорлой колбе объемом 100 мл. Раствор охлаждали до 0-5°С на ледяной бане и по каплям добавляли триметилалюминий (1,7 мл, 2 M, 3,3 ммоль) в атмосфере азота. После завершения добавления реакционный раствор естественным образом нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждали до минус 78°С, и затем раствор (5R,8S,9S,10R,13S,14S)-10-фтор-13-метилтетрадекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-3,17(2Н)-дион (320 мг, 1,1 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли по каплям к вышеуказанному реакционному раствору. Реакционный раствор реагировал при минус 78°С в течение 1 часа. После добавления по каплям метилмагнийбромида (1,0 мл, 3 M, 3 ммоль) реакционный раствор реагировал при минус 78°С в течение 1 часа. Реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (20 мл), чтобы осадить большое количество белого твердого вещества. Смесь фильтровали и фильтрат разделяли на две фазы. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют на роторном испарителе досуха. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат: 2/1) с получением (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-17H-циклопента[а]фенантрен-17-она (250 мг, белое твердое вещество, выход: 74,0%).

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 2,46 (dd, J = 19,3, 8,7 Hz (Гц), 1H), 2,17-1,72 (m, 8H), 1,71-1,44 (m, 10H), 1,38 (s, 3H), 1,34-1,11 (m, 3H), 0,90 (s, 3H).

¹⁹F ЯМР (376 MHz, CDCl₃) δ минус 158,16.

Стадия 4: (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-17-этилиден-10-фтор-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-3-ол

Трет-бутоксид калия (500 мг, 4,5 ммоль) и тетрагидрофуран (15 мл) последовательно добавляли в трехгорлую колбу объемом 100 мл. Реакционный раствор охлаждали до 0°С и порциями добавляли этилтрифенилфосфинбромид (1,82 г, 4,8 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 60°С в течение 2 часов, а затем (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-17Н-циклопента[а]фенантрен-17-он (250 мг, 0,75 ммоль) добавляли к вышеуказанному реакционному раствору. Реакционный раствор реагировал при 60°С в течение 8 часов. Реакцию гасили насыщенным раствором хлорида аммония, и затем реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (20 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (10 мл × 2). Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют на роторном испарителе досуха. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир/этил ацетат: 5/1) с получением (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-17-этилиден-10-фтор-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-3-ол (110 мг, белое твердое вещество, выход: 42%).

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 5,15-5,08 (m, 1H), 2,40-1,80 (m, 8H), 1,65-1,45 (m, 13H), 1,36 (s, 3Н), 1,31-1,05 (m, 4H), 0,89 (s, 3H).

¹⁹F ЯМР (376 MHz, CDCl₃) δ минус 157,91.

Стадия 5: (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-10-фтор-17-(1-гидроксиэтил)-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента [а] фенантрен-3-ол

(3R,5R,8S,10R,13S,14S)-17-этилиден-10-фтор-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[а]фенантрен-3-ол(110 мг, 0,35 ммоль) растворяли в сухом виде тетрагидрофуран (5 мл). Комплекс борана и тетрагидрофурана (1,1 мл, 1 M, 1,05 ммоль) добавляли при комнатной температуре. После завершения добавления реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждали на бане со льдом и водой и по каплям медленно добавляли NaOH (10%, 1,5 мл) для получения большого количества газа. Перекись водорода (30%, 2 мл) медленно добавляли по каплям и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (10 мл × 2) и промывали 10%-ным раствором тиосульфата натрия. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-10-фтор-17-(1-гидроксиэтил)-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[а]фенантрен-3-ол (100 мг, белое твердое вещество).

Стадия 6: 1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он

(3R,5R,8S,10R,13S,14S)-10-фтор-17-(1-гидроксиэтил)-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-3-ол (100 мг, 0,3 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл). Добавляли хлорхромат пиридиния (130 мг, 0,6 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционный раствор фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат: 5/1) с получением 1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-она (80 мг, белое твердое вещество, выход: 81%).

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 2,53 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,23-2,16 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,10 - 1,83 (m, 5H), 1,73 - 1,42 (m, 12H), 1,38 (s, 3H), 1,35 - 1,02 (m, 4H), 0,64 (s, 3H).

Пример 2

1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил

Стадия 1: 2-Бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента [а] фенантрен-17-ил)этан-1-он

1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он (80 мг, 0,25 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл). Добавляли 3 капли бромистого водорода и 3 капли жидкого брома. После перемешивания при комнатной температуре в течение 12 часов реакционный раствор добавляли в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом (10 мл × 2). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он (80 мг, 81%), который использовали непосредственно на следующей стадии.

Стадия 2: 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил

2-бром- 1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он (80 мг, 0,2 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли 4-цианопиразол (46 мг, 0,5 ммоль) и карбонат калия (84 мг, 0,6 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционный раствор фильтровали и концентрировали, а полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением продукта (25 мг, белое твердое вещество, выход: 30,3%).

MS m/z (ESI): 428,3 [M+H]⁺.

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 7,87 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 5,10-4,83 (m, 2H), 2,60 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,28-2,18 (m, 1H), 2,15-2,07 (m, 2H), 2,05-1,75 (m, 5H), 1,69-1,45 (m, 10Н), 1,38 (s, 3Н), 1,35-1,23 (m, 3H), 1,19-1,07 (m, 1H), 0.70 (s, 3H).

¹⁹F ЯМР (376 MHz, CDCl₃) δ минус 158,28.

Пример 3 и Пример 4

1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-3-карбонитрил (3)

1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-3-карбонитрил(4)

2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он (80 мг, 0,2 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли 3-циано пиразол (46 мг, 0,5 ммоль) и карбонат калия (84 мг, 0,6 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционный раствор фильтровали и концентрировали, а полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением продукта 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-3-карбонитрила (3) (18 мг, белое твердое вещество, выход: 21,9%) и продукта 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-3-карбо нитрила (4) (5 мг, белое твердое вещество, выход: 6,0%).

Пример 3:

MS m/z (ESI): 428,1[M+H]⁺.

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 7,50 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,15-4,85 (m, 2H), 2,60 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 2,26-2,16 (m, 1H), 2,05-1,90 (m, 2H), 1,85-1,73 (m, 3H), 1,67-1,43 (m, 12H), 1,38 (s, 3H), 1,38-1,25 (m, 3H), 1,18-1,06 (m, 1H), 0,71 (s, 3H).

¹⁹F ЯМР (376 MHz, CDCl₃) δ минус 158,21.

Пример 4:

MS m/z (ESI): 428,1[M+H]⁺.

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 7,50 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,15-4,85 (m, 2H), 2,78 (dd, J = 8,0, 2,8 Hz, 1H), 2,10-1,73 (m, 7H), 1,70-1,36 (m, 11H), 1,35 (s, 3H), 1,32-l,10(m, 4H), 0,98 (s, 3H).

¹⁹F ЯМР (376 MHz, CDCl₃) δ минус 158,42.

Пример 5 и Пример 6

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)этан-1-он (5)

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил) этан-1-он (6)

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукты 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фторо-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(1Н-тетразол-1-ил)этан-1-он (5) (35,5 мг, белое твердое вещество, выход: 43%) и 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)этан-1-он (6) (12,3 мг, белое твердое вещество, выход: 14,9%).

Пример 5:

MS m/z (ESI): 471,3 [М+Н]⁺.

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 7,48 (s, 1H), 6,59 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,05-4,92 (m, 2H), 2,59 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 2H), 2,03-1,69 (m, 5H), 1,70-1,41 (m, 12H), 1,38 (s, 3Н), 1,06 (m, 4H), 0,71 (s, 3Н).

Пример 6:

MS m/z (ESI): 471,3 [M+H]⁺.

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 7,48 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,07-4,90 (m, 2H), 2,77 (dd, J = 7,9, 3,0 Hz, 1H), 2,12 - 1,72 (m, 9H), 1,72 - 1,38 (m, 11H), l,34(s, 3Н), 1,33-1,04 (m, 4H), 0,96 (s, 3H).

Пример 7 и Пример 8

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(4-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)этан-1-он(7)

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(4-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)этан-1-он (8)

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[а] фенантрен-17-ил)- 2-(4- (трифторметил)-1Н- пиразол-1- ил)этан-1 -он (7) (22 мг), белое твердое вещество, выход: 32,9%) и продукт 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(4-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)этан-1-он (8) (8 мг, белое твердое вещество, выход: 11,5%).

Пример 7:

MS m/z (ESI): 471,2[M+H]⁺.

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 7,72 (s, 2H), 5,05-4,85(m, 2H), 2,60 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 2,30-2,15 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 2H), 2,01-1,93 (m, 2H), 1,92-1,83 (m, 1H), 1,81-1,71 (m, 2H), 1,71-1,43 (m, 10Н), 1,38 (s, 3H), 1,35-1,25 (m, 3H), 1,19-1,10 (m, 1H), 0,71 (s, 3H).

¹⁹F ЯМР (376 MHz, CDCl₃) δ минус 56,44, минус 158,26.

Пример 8:

MS m/z (ESI): 471,3 [М+Н]⁺.

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 7,74 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 5,29-5,19 (m, 2H), 2,79 (dd, J = 7,9, 2,7 Hz, 1H), 2,10-2,03 (m, 1H), 1,95-1,75 (m, 6H), 1,65-1,25 (m, 17H), 1,19-1,10 (m, 1H), 0,98 (s, 3H).

¹⁹F ЯМР (376 MHz, CDCl₃) δ минус 56,42, минус 158,43.

Пример 9 и Пример 10

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)этан-1-он (9)

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)этан-1-он (10)

В соответствии со стадией 2 примера 6 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)этан-1-он (9) (32 мг), белое твердое вещество, выход: 32,9%) и продукт 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)этан-1-он (10) (20 мг, белое твердое вещество, выход: 20,5%).

Пример 9:

MS m/z (ESI): 404,2[M+H]⁺.

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 7,76 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 5,30-5,13 (m, 2H), 2,65 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,13-2,03 (m, 2H), 2,05-1,75 (m, 5H), 1,68-1,43 (m, 10Н), 1,38 (s, 3Н), 1,35-1,25 (m, 3H), 1,19-1,10 (m, 1H), 0,71 (s, 3H).

¹⁹F ЯМР (376 MHz, CDCl₃) δ минус 158.26.

Пример 10:

MS m/z (ESI): 404,2[M+H]⁺.

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 7,69 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 2,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 2,27-2,16 (m, 1H), 2,15-2,07 (m, 2H), 2,05-1,75 (m, 5H), 1,68-1,43 (m, 10Н), 1,38 (s, 3H), 1,35-1,25 (m, 3H), 1,19-1,05 (m, 1H), 0,74 (s, 3H).

¹⁹F ЯМР (376 MHz, CDCl₃) δ минус 158.24.

Пример 11

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(4-метил-1H-пиразол-1-ил)этан-1-он

В соответствии со стадией 8 примера 6 2-бром-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фторо-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(4-метил-1H-пиразол-1-ил)этан-1-он (11) (24 мг), белое твердое вещество, выход: 29%).

MS m/z (ESI): 417,3[M+H]⁺.

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 7,35 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 4,90-4,79 (m, 2H), 2,56 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 2,27-2,13 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,06-1,80 (m, 4H), 1,80-1,40 (m, 11H), 1,38 (s, 3H), 1,35-1,19 (m, 5H), 1,18-1,03 (m, 1H), 0,71 (s, 3H).

Пример 12 и Пример 13

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(2Н-тетразол-2-ил)этан-1-он (12)

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(1Н-тетразол-1-ил)этан-1-он (13)

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукты 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(2Н-тетразол-2-ил)этан-1-он (12) (12 мг, белое твердое вещество, выход: 16%) и 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(1Н-тетразол-1-ил)этан-1-он (13) (9 мг, белое твердое вещество, выход: 12%).

Пример 12:

MS m/z (ESI): 405,2[M+H]⁺.

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 8,57 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 2,64 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 2,28-2,19 (m, 1H), 2,18-2,07 (m, 2H), 2,05-1,75 (m, 4H), 1,71-1,43 (m, 11H), 1,38 (s, 3H), 1,34-1,26 (m, 3H), 1,21-1,11 (m, 1H), 0,75 (s, 3H).

Пример 13:

MS m/z (ESI): 405,2[M+H]⁺.

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 8,75 (s, 1H), 5,35-5,15 (m, 2H), 2,67 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 2,30-2,19 (m, 1H), 2,15-2,07 (m, 1H), 2,05-1,75 (m, 4H), 1,68-1,45 (m, 11H), 1,39 (s, 3H), 1,35-1,25 (m, 4H), 1,20-1,10 (m, 1H), 0,71 (s, 3H).

Пример 14 и Пример 15

2-(2H-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он (15)

2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он (16)

В соответствии со стадией 8 примера 6 2-бром-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно продукты 2-(2Н-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-один (14) (11 мг, выход: 14%) и 2-(1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он (15) (31 мг, выход: 41%) были получены.

Пример 14:

MS m/z (ESI): 453,3 [M+H]⁺.

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 7,88 (dd, J = 6,6, 3,0 Hz, 2H), 7,40 (dd, J = 6,6, 3,0 Hz, 2H), 5,53 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 2,34-1,41 (m, 16H), 1,38 (s, 3H), 1,35-0,97 (m, 6H), 0,78 (s, 3H).

Пример 15:

MS m/z (ESI): 453,3[М+Н]⁺.

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 8,11 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,46-7,30 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 2,70 (t, J-8,5 Hz, 1H), 2,35-1,42 (m, 16H), 1,38 (s, 3H), 1,35-1,01 (m, 6H), 0,77 (s, 3H).

Пример 16 и Пример 17

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-2-ил)этан-1-он (16)

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)этан-1-он (17)

В соответствии со стадией 2 примера 6 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукты 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(1Н-тетразол-1-ил)этан-1-он (16) (9,2 мг, белое твердое вещество, выход: 10,5%) и l-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(2Н-тетразол-2-ил)этан-1-он (17) (16 мг, белое твердое вещество, выход: 18,3%).

Пример 16:

MS m/z (ESI): 454,2[M+H]⁺.

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 9,33 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 5,42-5,25 (m, 2H), 2,70 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 2,30-2,10 (m, 3H), 2,05-1,85 (m, 8H), 1,70-1,45 (m, 7H), 1,39 (s, 3H), 1,32-1,25 (m, 3H), 0,90-0,85 (m, 1H), 0,75 (s, 3H).

Пример 17:

MS m/z (ESI): 454,2[M+H]⁺.

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 8,88 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 5,32-5,25 (m, 2H), 2,69 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 2,25-2,10 (m, 3H), 2,05-1,75 (m, 5H), 1,70-1,45 (m, 10H), 1,39 (s, 3H), 1,35-1,25 (m, 3H), 1,20-1,10 (m, 1H), 0,76 (s, 3H).

Пример 18, Пример 19 и Пример 20

2-(5-фтор-2H-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он (18)

2-(6-фтор-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он (19)

2-(5-Фтор-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он (20)

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R, 13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали 2-(5-фтор-2Н-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он (18) (20 мг, белое твердое вещество, выход: 14,9%), 2-(6-фтор-1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он (19) (18 мг, белое твердое вещество, выход: 13,1%) и 2-(5-фтор-1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он (20) (19 мг, белое твердое вещество выход 13,9%.

Пример 18:

MS m/z (ESI): 472,3 [М+Н]⁺.

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 7,86 (dd, J = 9,3, 4,7 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,21 (m, 1H), 5,55-5,45 (m, 2H), 2,65 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,32-2,08 (m, 3H), 2,04-1,45 (m, 15H), 1,38 (s, 3H), 1,35-1,23 (m, 3H), 1,20-1,10 (m, 1H), 0,78 (s, 3H).

Пример 19:

MS m/z (ESI): 472,3 [M+H]⁺.

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 8,04 (dd, J = 8,9, 4.4 Hz, 1H), 7,20-7,10 (m, 1H), 6,99 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,45-5,35 (m, 2H), 2,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,31-2,08 (m, 3H), 2,04-1,45 (m, 15H), 1,39 (s, 3H), 1,35-1,25 (m, 3H), 1,20-1,10 (m, 1H), 0,76 (s, 3H).

Пример 20:

MS m/z (ESI): 472,3 [M+H]⁺.

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 7,71 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,35-7,28 (m, 2H), 5,45-5,35 (m, 2H), 2,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,31-2,08 (m, 3H), 2,04-1,45 (m, 15H), 1,39 (s, 3H), 1,35-1,25 (m, 3H), 1,20-1,10 (m, 1H), 0,76 (s, 3H).

Пример 21 и Пример 22

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-2-ил)этан-1-он (21)

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)этан-1-он (22)

В соответствии со стадией 2 примера 6 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала соответственно 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-2-ил)этан-1-он (21) (15,0 мг, белое твердое вещество, выход: 27,2%) и 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)этан-1-он (22) (8,0 мг, твердое вещество белого цвета, выход: 12,1%) были получены.

Пример 21:

MS m/z (ESI): 457,2[M+H]⁺.

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 7,10 (s, 1H), 4,90-4,85 (m, 2H), 2,72-2,66 (m, 2H), 2,62-2,52 (m, 3H), 2,25-1,40 (m, 22H), 1,37 (s, 3H), 1,33-1,23 (m, 3H), 1,17-1,07 (m, 1H), 0,71 (s, 3H).

Пример 22:

MS m/z (ESI): 457,2[M+H]⁺.

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 7,31 (s, 1H), 4,85-4,75 (m, 2H), 2,60-2,50 (m, 3H), 2,45-2,39 (m, 2H), 2,25-1,40 (m, 22H), 1,37 (s, 3H), 1,33-1,23 (m, 3H), 1,15-1,05 (m, 1H), 0,71 (s, 3H).

Пример 23

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-((4-фторфенил)амин)этан-1-он

2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он (80 мг, 0,2 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли 4-фторанилин (42 мг, 0,4 ммоль) и триэтиламин (Et3N) (60 мг, 0,6 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционный раствор концентрировали и полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением продукта (18 мг, белое твердое вещество, выход: 21%).

MS m/z (ESI): 446,3 [М+H]⁺.

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 6,94-6,88 (m, 2H), 6,58-6,53(m, 2H), 3,96-3,85(m, 2H), 2,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 2,30-2,20 (m, 1H), 2,15-2,06 (m, 1H), 2,05-1,71 (m, 6H), 1,68-1,43 (m, 10H), 1,38 (s, 3H), 1,34-1,20 (m, 3H), 1,18-1,07 (m, 1H), 0,68 (s, 3H).

Пример 24

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-((2-фторфенил)амин)этан-1-он

В соответствии с примером 23 2-бром-1-((3R,5R,8S,10E,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-((2-фторфенил)амино)этан-1-он (11 мг, твердое вещество белого цвета, выход: 20,5%).

MS m/z (ESI): 446,2[M+H]⁺.

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 7,04-6,92 (m, 2H), 6,71-6,61 (m, 1H), 6,60-6,52 (m, 1H), 4,03-3,86 (m, 2H), 2,58 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,33-1,44 (m, 18H), 1,38 (s, 3H), 1,33-1,05 (m, 4H), 0,69 (s, 3H).

Пример 25

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-((3-фторфенил)амин)этан-1-он

В соответствии с примером 23 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно продукт 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-((3-фторфенил) амино)этан-1-он был получен (4,5 мг, белое твердое вещество, выход: 7,0%).

MS m/z (ESI): 446,2[М+Н]⁺.

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 7,15-7,07 (m, 1H), 6,51-6,38 (m, 2H), 6,30 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3,98-3,85 (m, 2H), 2,57 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,12-1,64 (m, 18H), 1,38 (s, 3H), 1,30-1,26 (m, 3H), 1,18-1,11 (m, 1H), 0,68 (s, 3H).

Пример 26

2-((2,4-Дифторфенил)амино)-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он

2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он (80 мг; 0,193 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). Добавляли 2,4-дифторанилин (37 мг, 0,289 ммоль) и карбонат калия (53 мг, 0,438 ммоль), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляли воду (15 мл) и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали препаративной хроматографией с получением белого твердого вещества, 2-((2,4-дифторфенил)амино)-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-она (7 мг, выход: 7,8%).

MS m/z (ESI): 464,2[M+H]⁺.

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 6,84-6,70 (m, 2H), 6,50-6,45 (m, 1H), 3,98-3,88 (m, 2H), 2,57 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 2,31-2,19 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,04-1,74 (m, 7H), 1,51-1,44 (m, 5H), 1,38 (s, 3H), 1,37-1,20 (m, 8H), 1,13 (m, 2H), 0,69 (s, 3H).

Пример 27

5-фтор-2-((2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)амино)бензонитрил

2-Амино-5-фторбензонитрил (147 мг, 1,08 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) при 0°С. Добавляли гидрид натрия (29 мг, 0,72 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 40 минут. Смешанный раствор 2-бром-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[а]фенантрена-17-ил)этан-1-он (150 мг, 0,36 ммоль) и тетрагидрофуран (2 мл) и реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 30 минут. Добавляли воду (20 мл) и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении до сухости, и полученный остаток очищали препаративной хроматографией с получением 5-фтор-2-((2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)амино)бензонитрила (10 мг, белое твердое вещество, выход: 6%).

MS m/z (ESI): 471,2 [M+H]⁺.

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 7,62 (dd, J = 9,6, 3,0 Hz, 1H), 7,10-7,01 (m, 1H), 6,62 (dd, J = 9,1, 4,5 Hz, 1H), 4,90-4,73 (m, 2H), 2,58 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,28-1,78 (m, 9H), 1,65-1,58 (m, 3H), 1,61-1,44 (m, 4H), 1,38 (s, 3H), 1,31-1,26 (m, 4H), 1,15-1,09 (m, 2H), 0,90-0,86 (m, 2H), 0,73 (s, 3H).

Пример 28

1-((3S,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-((3-фторпиридин-4-ил)амино)этан-1-он

4-амино-3-фторпиридин (32,4 мг, 0,28 ммоль) и 2-бром-1-((3S,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он (60 мг, 0,14 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл). Добавляли триэтиламин (42,5 мг, 0,42 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 5 мл воды и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Органическую фазу один раз промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали на роторном испарителе досуха. Полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением продукта 1-((3S,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-((3-фторпиридин-4-ил)амино)этан-1-она (6,1 мг, белое твердое вещество, выход: 9,7%).

MS m/z (ESI): 447,2[M+H]⁺.

Пример 29

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(пиридазин-4-илокси)этан-1-он

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(пиридазин-4-илокси)этан-1-он (19 мг, белое твердое вещество, выход 30,5%).

MS m/z (ESI): 431,2[M+H]⁺.

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 7,92 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,99-4,73 (m, 2H), 2,67-2,54 (m, 1H), 2,32-1,49 (m, 18H), 1,38 (s, 3Н), 1,31-1,01 (m, 4H), 0,71 (s, 3H).

Пример 30 и Пример 32

5-фтор-2-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтокси)бензонитрил (30)

5-фтор-2-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтокси)бензонитрил (32)

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно были получены продукты 5-фтор-2-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S))-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтокси)бензонитрил (30) (14,5 мг, твердое вещество белого цвета, выход: 21,2%) и 5-фтор-2-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтокси)бензонитрил (32) (13,5 мг, белое твердое вещество, выход: 19,8%).

Пример 30:

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 7,31 (dd, J = 7,4, 3,1 Hz, 1H), 7,25-7,18 (m, 1H), 6,74 (dd, J = 9,3, 4,0 Hz, 1H), 4,69-4,53 (m, 2H), 2,90 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,32-1,43 (m, 18H), 1,37 (s, 3H), 1,31-1,03 (m, 4H), 0,70 (s, 3H).

Пример 32:

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 7,37-7,32 (m, 1H), 7,25-7,17 (m, 2H), 5,67-5,40 (m, 2H), 3,40 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 2,44-1,08 (m, 25H), 0,73 (s, 3H).

Пример 31

3-фтор-4-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)бензонитрил

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт 3-фтор-4-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S))-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтокси)бензонитрил (13 мг, белое твердое вещество, выход 19,0%).

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 7,50-7,34 (m, 2H), 6,86 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,76-4,59 (m, 2H), 2,79 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 2,29+1,42 (m, 17H), 1,38 (s, 3H), 1,34-1,07 (m, 5H), 0,70 (s, 3H).

Пример 33

4-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)бензонитрил

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт 4-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтокси)бензонитрил (27,5 мг, белое твердое вещество, выход: 41,9%).

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,65-4,52 (m, 2H), 2,77 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,24-1,49 (m, 18H), 1,38 (s, 3H), 1,32-1,25 (m, 3Н), 1,18-1,06 (m, 1H), 0,71 (s, 3Н).

Пример 34

4-фтор-3-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)бензонитрил

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт 4-фтор-3-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S))-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтокси)бензонитрил (32 мг, твердое вещество белого цвета, выход: 46,9%).

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 7,36-7,27 (m, 1H), 7,20 (dd, J = 10,6, 8,4 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 4,76-4,51 (m, 2H), 2,77 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 2,24-1,51 (m, 18H), 1,38 (s,3H), 1,32-1,23 (m, 3H), 1,19-1,06 (m, 1H), 0,71 (s, 3H).

Пример 35

2-фтор-4-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)бензонитрил

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт 2-фтор-4-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S))-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтокси)бензонитрил (23 мг, твердое вещество белого цвета, выход: 33,7%).

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 7,36-7,27 (m, 1H), 7,20 (dd, J = 10,6, 8,4 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 4,76-4,51 (m, 2H), 2,77 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 2,24-1,51 (m, 18H), 1,38 (s, 3H), 1,32-1,23 (m, 3H), 1,19-1,06 (m, 1H), 0,71 (s, 3H).

Пример 36

2-(2,4-дифторфенокси)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,15R,17S)-3-гидрокси-3,13,15-триметилгексадекагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно продукт 2-(2,4-дифторфенокси)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он (16,4 мг, белое твердое вещество, выход: 24,4%) был получен.

¹H ЯМР (400 MHz, Хлороформ-d) δ 6,95-6,83 (m, 2H), 6,82-6,69 (m, 1H), 4,67-4,45 (m, 2H), 2,81 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,36-2,16 (m, 1H), 2,14-2,04 (m, 1H), 2,03-1,78 (m, 4H), 1,76-1,69 (m, 1H), 1,65-1,44 (m, 11H), 1,37 (s, 3H), 1,32-1,21 (m, 3H), 1,19-0,99 (m, 1H), 0,69 (s, 3H).

Пример 37

2-(4-хлор-1Н-пиразол-1-ил)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S.17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт 2-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он (22 мг, белое твердое вещество, выход: 34,9%).

MS m/z (ESI): 437,2[M+H]⁺.

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 7,46 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 5,04-4,62 (m, 2H), 2,57 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,31-1.45 (m, 18H), 1,38 (s, 3H), 1,33-1,23 (m, 3H), 1,18-1,05 (m, 1H), 0,70 (s, 3H).

Пример 38 и Пример 39

1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-3-метил-1Н-пиразол-4-карбонитрил (38)

1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбонитрил (39)

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукты 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-3-метил-1Н-пиразол-4-карбо нитрил (38) (16,5 мг, белое твердое вещество, выход: 19,5%) и 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбонитрил (39) (9,5 мг, твердое вещество белого цвета, выход: 11%).

Пример 38:

MS m/z (ESI): 442,2[M+H]⁺.

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 7,75 (s, 1H), 4,96-4,79 (m, 2H), 2,65-2,54 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,17-1,58 (m, 18H), 1,38 (s, 3Н), 1,33-1,24 (m, 3H), 1,18-1,06 (m, 1H), 0,70 (s, 3H).

Пример 39:

MS m/z (ESI): 442,2[M+H]⁺.

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 7,71 (s, 1H), 4,86-4,80 (m, 2H), 2,61-2,54 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,23-1,55 (m, 18H), 1,38 (s, 3H), 1,30-1,27 (m, 3H), 1,15-1,11 (m, 1H), 0,71 (s, 3H).

Пример 40

3-циклопропил-1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно продукт 3-циклопропил-1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S))-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил (15 мг, белое твердое вещество, выход: 22,2%) был получен.

MS m/z (ESI): 468,2[M+H]⁺.

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 7,72 (s, 1H), 4,92-4,72 (m, 2H), 2,57 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,26-1,40 (m, 19H), 1,38 (s, 3H), 1,37-1,05 (m, 4H), 1,05-0,91 (m, 4H), 0,69 (s, 3H).

Пример 41 и Пример 42

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(5-метил-2Н-тетразол-2-ил)этан-1-он (41)

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(5-метил-1Н-тетразол-1-ил) этан-1-он (42)

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукты 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(5-метил-2Н-тетразол-2-ил)этан-1-он (41) (23 мг, белый твердое вещество, выход: 22,8%) и 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(5-метил-1Н-тетразол-1-ил)этан-1-он (42) (6,5 мг, белое твердое вещество, выход: 6,5%).

Пример 41:

MS m/z (ESI): 419,2[M+H]⁺.

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 5,46-5,27 (m, 2H), 2,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,31-1,46 (m, 18H), 1,38 (s, 3H), 1,35-1,03 (m, 4H), 0,75 (s, 3H).

Пример 42:

MS m/z (ESI): 419,2[M+H]⁺.

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 5,19-5,02 (m, 2H), 2,66 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,30-1,48 (m, 18H), 1,39 (s, 3H), 1,33-1,07 (m, 4H), 0,72 (s, 3H).

Пример 43

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(тиазол-2-иламино)этан-1-он

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(тиазол-2-иламино)этан-1-он (13 мг, белое твердое вещество, выход: 20,7%),

MS m/z (ESI): 435,2[M+H]⁺.

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 6,37 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,70-4,46 (m, 2H), 2,68 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 2,32-1,46 (m, 17H), 1,37 (s, 3H), 1,35-1,20 (m, 4H), 1,16-1,06 (m, 1H), 0,70 (s, 3H).

Пример 44

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)этан-1-он

В соответствии с примером 23 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)этан-1-он (8,2 мг, белое твердое вещество, выход: 13,2%).

MS m/z (ESI): 432.3[М+Н]⁺.

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 7,30 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 3,94-3,88 (m, 2H), 3,83 (s, 3Н), 2,52 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,27-1,46 (m, 16H), 1,37 (s, 3Н), 1,33-1,05 (m, 6H), 0,65 (s, 3Н).

Пример 45

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(изоксазол-4-иламино)этан-1-он

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(изоксазол-4-иламино)этан-1-он (8,5 мг, белое твердое вещество, выход 14,0%).

MS m/z (ESI): 419,2[M+H]⁺.

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 8.08 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 3.85-3.65 (m, 2H), 2.53 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.23-1.72 (m, 8H), 1.51-1.13 (m, 17H), 0.67 (s, 3H).

Пример 46, Пример 47 и Пример 48

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(5-метокси-2Н-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)этан-1-он (46)

1-((3R,5R,8S,9S, 10R, 13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(6-метокси-1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)этан-1-он (47)

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(5-метокси-1Н-бензо[d] [1,2,3]триазол-1-ил)этан-1-он (48)

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукты 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(5-метокси-2Н-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)этан-1-он (46) (13,5 мг, белое твердое вещество, выход: 11,6%), 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(6-метокси-1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)этан-1-он (47) (14 мг, белое твердое вещество, выход: 12,0%) и 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(5-метокси-1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)этан-1-он (48) (14 мг, белое твердое вещество, выход: 12,0%).

Пример 46:

MS m/z (ESI): 484,2[M+H]⁺.

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 7,75-7,70 (m, 1H), 7,11-7,04 (m, 2H), 5,49-5,40 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,62 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,30-1,46 (m, 18H), 1,38 (s, 3Н), 1,34 - 1,10 (m, 4Н), 0,78 (s, 3Н).

Пример 47:

MS m/z (ESI): 484,2[M+H]⁺.

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 7,39 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 5,39-5,35 (m, 2H), 3,90 (s, 3Н), 2,70-2,64 (m, 1H), 2,26-1,45 (m, 18H), 1,38 (s, 3Н), 1,32-1,12 (m, 4Н), 0,76 (s, 3Н).

Пример 48:

MS m/z (ESI): 484,2[M+H]⁺.

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 7,92 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 9,1, 2,2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,35-5,31 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,73-2,65 (m, 1H), 2,26-1,46 (m, 18H), 1,38 (s, 3H), 1,34-1,10 (m, 4H), 0,77 (s, 3H).

Пример 49

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(пиримидин-5-илокси), этан-1-он

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно продукт 1-((3R,5R,8S, 9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(пиримидин-5-илокси)этан-1-он (10,3 мг, белое твердое вещество, выход: 20,0%) был получен.

MS m/z (ESI): 431,2[M+H]⁺.

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 8,92 (s, 1H), 8,44 (s, 2H), 4,78-4,63 (m, 2H), 2,75-2,70 (m. 1H), 2,29-2,20 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 3H), 2,02-1,93 (m, 3H), 1,92-1,82 (m, 1H), 1,81-1,73 (m, 2H), 1,62-1,60 (m, 2H), 1,59-1,43 (m, 6H), 1,38 (s, 3H), 1,35-1,25 (m, 3H), 1,20-1,07 (m, 1H), 0,72 (s, 3H).

Пример 50

1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-3,5-дикарбонитрил

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно продукт 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-3,5-дикарбонитрил (26 мг, белое твердое вещество, выход: 39,7%) был получен.

MS m/z (ESI): 451,2[M-H]^-.

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 7,21 (s, 1H), 5,19-5,14 (m, 2H), 2,63 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 2,29-1,49 (m, 18H), 1,38 (s, 3Н), 1,32-1,30 (m, 3H), 1,20-1,10 (m, 1H), 0,75 (s, 3H).

Пример 51

3-хлор-1-(2-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S, 10R, 13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно продукт 3-хлор-1-(2-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S,)-10-Фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил (12 мг, белое твердое вещество, выход: 22%) был получен.

MS m/z (ESI): 462.2 [M+H]⁺.

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 7,82 (s, 1H), 4,98-4,85 (m, 2H), 2,58 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 2,26-2,18 (m, 1H), 2,15-1,75 (m, 7H), 1,66-1,45 (m, 10Н), 1,40-1,25 (m, 7H), 1,15-1,09 (m, 1H), 0,70 (s, 3Н).

Пример 52

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(4-(оксазол-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этан-1-он

Стадия 1. Получение 2-(1Н-пиразол-4-ил)оксазола.

Смесь 1Н-пиразол-4-карбальдегида (0,8 г, 8,33 ммоль), 1-((изоцианометил)сульфонил)-4-метилбензола (1,79 г, 9,16 ммоль), карбоната калия (2,53 г, 18,33 ммоль) и метанола (20 мл) перемешивали при 70°С в течение 16 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении до сухости, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (дихлорметан/метанол = 10:1) с получением белого твердого вещества, 2-(1Н-пиразол-4-ил) оксазола (160 мг). Выход: 14%.

MS m/z (ESI): 136,2 [M+H]⁺.

¹H ЯМР (400 MHz, DMSO) δ 13,19 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,26 (s, 1H).

Стадия 2: 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(4-(оксазол-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этан-1-он

Смесь 2-бром-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он (60 мг, 0,14 ммоль), 2-(1Н-пиразол-4-ил)оксазол (28 мг, 0,21 ммоль), карбонат калия (39 мг, 0,28 ммоль) и тетрагидрофуран (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении до сухости, и полученный остаток очищали препаративной хроматографией с получением 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(4-(оксазол-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этан-1-она (13 мг, белое твердое вещество, выход: 20%).

MS m/z (ESI): 470,2 [M+H]⁺.

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 7,85 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,99-4,89 (m, 2H), 2,61 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,28-2,18 (m, 1H), 2,15-2,08 (m, 2H), 2,03-1,82 (m, 4H), 1,78-1,76(m, 2H), 1,64-1,62 (m, 3H), 1,52-1,43 (m, 5H), 1,38 (s, 3H), 1,31-1,26 (m, 4H), 1,16-1,11 (m, 2H), 0,73 (s, 3H).

Пример 53 и Пример 54

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(6-(2-гидроксипропан-2-ил) -1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)этан-1-он (53)

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)этан-1-он (54)

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3, 13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала и получали соответственно 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)этан-1он (53) (20 мг. белое твердое вещество, выход: 27,1%) и 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)этан-1-он (54) (15 мг, белое твердое вещество, выход: 20,3%).

Пример 53:

MS m/z (ESI): 511,3[M+H]⁺.

¹H ЯМР (400 MHz, Хлороформ-d) δ 7,93 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,96-4,84 (m, 2H), 2,64 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,31-2,17 (m, 1H), 2,16-2,06 (m, 2H), 2,04-1,93 (m, 2H), 1,92-1,75 (m, 2H), 1,71-1,43 (m, 15H), 1,39 (s, 3H), 1,35-1,20 (m, 5H), 1,18-1,05 (m, 1H), 0,75 (s, 3H).

Пример 54:

MS m/z (ESI): 511.3[М+Н]⁺.

¹H ЯМР (400 MHz, Хлороформ-d) δ 8,19 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,12-4,89 (m,2H), 2,68 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 2,31-2,06 (m, 7H), 2,04-1,47 (m, 15H), 1,38 (s, 3Н), 1,35-1,21 (m, 5H), 1,20-1,02 (m, 1H), 0,75 (s, 3H).

Пример 55

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидроккси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(4-(метилтио)-1Н-пиразол-1-ил)этан-1-он

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(4-(метилтио)-1Н-пиразол-1-ил)этан-1-он (25 мг, белое твердое вещество выход: 38%).

MS m/z (ESI): 449,2 [М+Н]⁺.

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 7,53 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 4,95-4,85 (m, 2H), 2,58 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,25-2,17 (m, 1H), 2,10 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 2,02-1,82 (m, 4H), 1,77-1,74 (m, 2H), 1,68-1,42 (m, 9H), 1,38 (s, 3H), 1,35-1,21 (m, 4H), 1,17-1,04 (m, 1H), 0,71 (s, 3H).

Пример 56

1-((3R,5R,8S,9S,10E,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(4-(метилсульфинил)-1Н-пиразол-1-ил)этан-1-он

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(4-(Метилтио)-1Н-пиразол-1-ил)этан-1-он (35 мг, 0,078 ммоль) растворяли в дихлор метане (3 мл). Добавляли м-хлорпероксибензойную кислоту (17 мг, 0,0858 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при минус 78°С в течение 2 часов. Реакцию гасили насыщенным раствором сульфита натрия и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении до сухости, и полученный остаток очищали препаративной хроматографией с получением белого твердого вещества, 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(4-(метилсульфинил)-1Н-пиразол-1-ил) этан-1-он (25 мг, белое твердое вещество, выход: 69%).

MS m/z (ESI): 465,2 [M+H]⁺.

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 7,81 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 4,96-4,85 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,61 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,27-2,17 (m, 1H), 2,13-2,07 (m, 2H), 2,04-1,73 (m, 4H), 1,66-1,62 (m, 4H), 1,50-1,48 (m, 5H), 1,38 (s, 3H), 1,33-1,22 (m, 5H), 1,14-1,11 (m, 2H), 0,71 (s, 3H).

Пример 57

1-((3R,5S,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(4-(метилсульфонил)-1H-пиразол-1-ил)этан-1-он

1-((3R,5S,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(4-(Метилтио)-1Н-пиразол-1-ил)этан-1-он (15 мг, 0,033 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл). Добавляли Т-м-хлорпероксибензойную кислоту (17 мг, 0,1 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении до сухости, и полученный остаток очищали препаративной хроматограф и ей с получением 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(4-(метилсульфонил)-1H-пиразол-1-ил)этан-1-она(10 мг, твердое вещество белого цвета, выход: 63%).

MS m/z (ESI): 481,2 [M+H]⁺.

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 7,93 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 4,99-4,90 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,62 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,24-2,20 (m, 1H), 2,12-2,09 (m, 2H), 2,03-1,74 (m, 5H), 1,66-1,63 (m, 4H), 1,53-1,42 (m, 6H), 1,38 (s, 3H), 1,28-1,26 (m, 3H), 1,15 (m, 1H), 0,89-0,86 (m, 1H), 0,71 (s, 3H).

Пример 58

1-((3R,5S,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)этан-1-он

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)этан-1-он (39 мг, твердое вещество белого цвета, выход: 60,3%).

MS m/z (ESI): 448,2[M+H]⁺.

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 8,18 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 5,08-4,81 (m, 2H), 2,62 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,30-1,46 (m, 16H), 1,38 (s, 3H), 1,34-1,04 (m, 6H), 0,71 (s, 3H).

Пример 59

Этил 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-карбоноксилат

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно продукт этил 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат (32 мг, белое твердое вещество, выход: 46,6%) был получен.

MS m/z (ESI): 475,3 [М+H]⁺.

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 7,94 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 5,04-4,80 (m, 2H), 4,38-4,19 (m. 2H), 2,60 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,27-1,45 (m, 21H), 1,38 (s, 3H), 1,37-1,25 (m, 3H), 1,20-1,07 (m, 1H), 0,71 (s, 3H).

Пример 60

1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-циклопента[a]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-N,N-диметил-1H-пиразол-4-карбоксамид

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-N,N-диметил-1Н-пиразол-4-карбоксамид (10 мг, белое твердое вещество, выход: 14,6%).

MS m/z (ESI): 474,3 [М+Н]⁺.

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 7,75 (s, 2H), 5,09-4,82 (m, 2H), 3,16 (s, 6H), 2,69-2,53 (m, 1H), 2,30-1,45 (m, 18H), 1,38 (s, 3H), 1,32-1,05 (m, 4H), 0,72 (s, 3H).

Пример 61

N-этил-1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-N-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт N-этил-1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S))-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-N-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид (14 мг, белый твердое вещество, выход: 19,8%).

MS m/z (ESI): 488,3 [М+Н]⁺.

¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 7,76 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 5,02-4,80 (m, 2H), 3,66-3,44 (m, 2H), 3,28-2,93 (m, 3H), 2,60 (t, J=8,6 Hz, 1H), 2,30-1,45 (m, 18H), 1,38 (s, 3H), 1,34-1,06 (m, 7H), 0,71 (s, 3H).

Пример 62

2-(4-(азетидин-1-карбонил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил) этан-1-он

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт 2-(4-(азетидин-1-карбонил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-((3R,5S,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он (12 мг, белое твердое вещество, выход: 17,1%).

MS m/z (ESI): 486,2[М+Н]⁺.

¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 7,87 (s, 1Н), 7,76 (s, 1H), 5,02-4,82 (m, 2H), 4,39-4,21 (m, 4H), 2,59 (t, J=8,5 Hz, 1H), 2,46-1,59 (m, 20H), 1,38 (s, 3H), 1,34-1,19 (m, 3H), 1,17-1,05 (m, 1H), 0,71 (s, 3H).

Пример 63 и Пример 64

2-(4-циклопропил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он (63)

2-(4-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он (64)

Стадия 1. Получение 4,5-дибром-2Н-1,2,3-триазола.

Жидкий бром (3 мл) медленно добавляли к раствору 2Н-1,2,3-триазола (3 г, 43,43 ммоль) в воде (30 мл) при 0°С для осаждения светло-желтого твердого вещества. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали водой (20 мл) и сушили с получением 4,5-дибром-2Н-1,2,3-триазола (5,7 г, белое твердое вещество, выход: 58%), который использовали непосредственно в следующей стадии без очистки.

MS m/z (ESI): 227,2[М+Н]⁺.

Стадия 2. Получение 4-бром-2Н-1,2,3-триазола.

4,5-Дибром-2Н-1,2,3-триазол (5,7 г, 25,13 ммоль) суспендировали в воде (50 мл). Добавляли сульфит натрия (9,5 г, 75,38 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при 100°С в течение 3 дней. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (30 мл × 6). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении до сухости с получением 4-бром-2Н-1,2,3-триазола (3 г, белое твердое вещество, выход: 81%).

MS m/z (ESI): 148,2 [M+H]⁺, 150,2 [M+2+H]⁺.

Стадия 3: Получение 4-бром-2-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2Н-1,2,3-триазола

Гидрид натрия (760 мг, 18,9 ммоль) медленно добавляли к раствору 4-бром-2Н-1,2,3-триазола (2 г, 13,51 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С и проводили реакцию Раствор перемешивали при 0°С в течение 0,5 часа. По каплям добавляли 2-(триметилсилил) этоксиметилхлорид (2,48 г, 14,86 ммоль). После завершения добавления реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакцию гасили водой (50 мл) и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении до сухости, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией с получением 4-бром-2-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2Н-1,2,3-триазола(1,4 г, белое твердое вещество, выход: 38%).

MS m/z (ESI): 278,2 [М+Н]⁺, 280,2 [М+2+Н]⁺.

Стадия 4: Получение 4-циклопропил-2-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2Н-1,2,3-триазола

4-Бром-2-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2Н-1,2,3-триазол (0,5 г, 1,79 ммоль) и циклопропилтрифторборат калия (530 мг, 3,58 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (10 мл). Добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладий (II) (0,5 г, 1,79 ммоль) и карбонат натрия (0,5 г, 1,79 ммоль). После трехкратной продувки азотом реакционный раствор перемешивали в атмосфере азота при 100°С в течение 16 часов. Реакционный раствор фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К остатку добавляли воду (30 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали.

Фильтрат концентрировали при пониженном давлении до сухости, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 4:1) с получением 4-циклопропил-2-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2Н-1,2,3-триазола (70 мг, светло-желтое масло, выход: 16%).

MS m/z (ESI): 240,2 [М+Н]⁺.

Стадия 5. Получение 4-циклопропил-2Н-1,2,3-триазола.

4-Циклопропил-2-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2Н-1,2,3-триазол (50 мг, 0,208 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл). Добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли воду (10 мл) и затем к реакционному раствору добавляли насыщенный раствор карбоната натрия для доведения рН=8, и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении до сухости с получением 4-циклопропил-2Н-1,2,3-триазола (35 мг, белое твердое вещество, неочищенный продукт).

MS m/z (ESI): 110,2 [М+Н]⁺.

Стадия 6: Получение 2-(4-циклопропил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-1-((3R,5R,8S,10R, 13S,14S,17S8)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-она (63) и 2-(4-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен- 17-ил)этан-1-она (64)

Карбонат калия (80 мг, 0,579 ммоль) добавляли к смешанному раствору 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-lH-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он (80 мг, 0,193 ммоль) и тетрагидрофуран (3 мл), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов.

Добавляли воду (20 мл) и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении до сухости, и полученный остаток очищали препаративной хроматографией с получением белого твердого вещества, 2-(4-циклопропил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-она (63) (34 мг, белое твердое вещество, выход: 39,8%) и белого твердого вещества, 2-(4-циклопропил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[а]фенантрен-17-ил) этан-1-она (64) (14 мг, белое твердое вещество, выход: 16,4%). Пример 63:

MS m/z (ESI): 444,2 [М+Н]⁺.

¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 7,35 (s, 1H), 5,15-5,05 (m, 2H), 3,91 (d, J=3,0 Hz, 1H), 2,61-2,47 (m, 1H), 2,25-2.08 (m, 4H), 2,04-1,81 (m, 5H), 1,78-1,71 (m, 2H), 1,54-1,42 (m, 6H), 1,37 (s, 3H), 1,33-1,20 (m, 4H), 1,18-104 (m, 2H), 0,99-0,96 (m, 2H), 0,80-0,75 (m, 2H), 0,73 (s, 3H).

Пример 64:

MS m/z (ESI): 444,2 [M+H]⁺.

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 7,35 (s, 1H), 5,16-5,06 (m, 2H), 3,91 (d, J=3,0 Hz, 1H), 2,54 (t, J=8,8 Hz, 1H), 2,24-2,09 (m, 4H), 2,04-1,81 (m, 5H), 1,78-1,70 (m, 2H), 1,54-1,42 (m, 6H), 1,37 (s, 3H), 1,31-1,22 (m, 4H), 1,18-1,04 (m, 2H), 0,99-0,96 (m, 2H), 0,80-0,76(m, 2H), 0,73 (s, 3H).

Пример 66

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-((2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)окси)этан-1-он

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-((2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)окси)этан-1-он (39,2 мг, белое твердое вещество, выход: 65,5%.

MS m/z (ESI): 499,2[М+Н]⁺.

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 8,45 (s, 2H), 4,84-4,70 (m, 2H), 2,68 (t, J=8,9 Hz, 1H), 2,23 (m, 1H), 2,09 (d, J=10,8 Hz, 1H), 1,98 (t, J=12,6 Hz, 3H), 1,91-1,83 (m, 1H), 1,79 (t, J=8,4 Hz, 2H), 1,60-1,52 (m, 4H), 1,48 (dd, J=19,5, 12,9 Hz, 5H), 1,38 (s, 3H), 1,35-1,21 (m, 4H), 1,20-1,05 (m, 1H), 0,73 (s, 3H).

Пример 67

3-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)тиазолидин-2,4-дион

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт 3-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)тиазолидин-2,4-дион (18,5 мг, белое твердое вещество, выход: 28,3%).

¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 4,43-4,32 (m, 2Н), 4,03 (s, 2Н), 2,56 (t, J=8,7 Hz, 1H), 2,21-1,54 (m, 18H), 1,37 (s,3H), 1,32-1,25 (m, 3H), 1,17-1,08 (m, 1H), 0,68 (s, 3H).

Пример 68

(1R,3R,5R)-2-(2-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбонитрил

Стадия 1: Получение трет-6утил(1R,3R,5R)-3-циано-2-аза6ицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата

Трифторуксусный ангидрид (5 мл, 35,3 ммоль) медленно по каплям добавляли к суспензии трет-бутил (1R,3R,5R)-3-карбамоил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата (2 г, 8,85 ммоль) и пиридин (25 мл) при минус 20°С. После перемешивания при минус 20°С в течение 1 часа реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 8 часов. Добавляли ледяную воду, чтобы погасить реакцию, и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали разбавленной соляной кислотой (10%) и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении до сухости, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этил ацетат = 4:1) с получением трет-бутил(1R,3R,5R)-3-циано-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата (1,5 г, белое твердое вещество, выход: 83%).

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 4,71 (dd, J=41,1, 9,6 Hz, 1H), 3,58 (d, J=33,8 Hz, 1H), 2,63-2,47 (m, 1H), 2,35 (d, J=12,7 Hz, 1H), 1,70-1,60 (m, 1H), 1,52 (s, 9Н), 1,02 (s, 1H), 0,90-0,81 (m, 1H).

Стадия 2. Получение (1R,3R,5R)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбонитрила

Трет-бутил(1R,3R,5R)-3-циано-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (0,8 г, 3,85 ммоль) растворяли в диоксане (2 мл). Добавляли соляную кислоту-диоксан (8 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении до сухости, к полученному остатку добавляли воду (50 мл) и смесь экстрагировали смесью дихлорметан/метанол = 10:1. Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении до сухости с получением (1R,3R,5R)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбонитрила (0,5 г, коричневое масло, неочищенный продукт).

Стадия 3: Получение (1R,3R,5R)-2-(2-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбонитрила

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт (1R,3R,5R)-2-(2-((3R,5R,8S,10R,13S,14S),17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбонитрил (12 мг, белое твердое вещество, выход: 23%).

MS m/z (ESI): 443,2 [М+Н]⁺.

¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 4,08 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,49 (t, J=8,7 Hz, 1H), 2,24-2,16 (m, 2H), 2,12-1,82 (m, 11H), 1,74-1,70(m, 2H), 1,60-1,48(m, 6H), 1,37 (s, 3H), 1,31-1,25 (m, 6H), 1,12-1,07 (m, 1H), 0,65 (s, 3H).

Пример 69

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)окси)этан-1-он

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)окси)этан-1-он (20 мг, белый твердое вещество, выход: 32,0%).

MS m/z (ESI): 433,3 [М+Н]⁺.

¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 7,21 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,48-4,28 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,74 (t, J=8,9 Hz, 1H), 2,22-1,50 (m, 18H), 1,37 (s, 3H), 1,30-1,10 (m, 4H), 0,68 (s, 3H).

Пример 70

7-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтокси)хинолон-1-оксид

Стадия 1: Получение l-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(хинолин-7-илокси)этан-1-она

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(хинолин-7-илокси)этан-1-он (60,0 мг, твердое вещество белого цвета, выход 52,1%).

MS m/z (ESI): 480,2[М+Н]⁺.

Стадия 2: Получение 7-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрена-17-ил)-2-оксоэтокси)хинолон-1-оксида

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-dimethylhexadecahydro-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(хинолин-7-илокси)этан-1-он (60 мг, 0,125 ммоль) и дихлорметан (10 мл) добавляли в одногорлую колбу объемом 100 мл с последующим добавлением м-хлорпероксибензойной кислоты (78 мг, 0,313 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и концентрируют. Сырой продукт, полученный после концентрирования, очищали препаративной ВЭЖХ с получением 7-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтокси)хинолона-1-оксида (29,2 мг, белое твердое вещество, выход 47,1%).

MS m/z (ESI): 496,2[М+Н]⁺.

¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 8,59 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,43 (dd, J=9,0, 2,4 Hz, 1H), 7,26-7,20 (m, 1H), 4,87-4,73 (m, 2H), 2,83-2,75 (m, 1H), 2,33-2,21 (m, 1H), 2,13-2,07 (m, 1H), 2,06-1,95 (m, 4H), 1,94-1,84 (m, 2H), 1,82-1,74 (m, 2H), 1,62-1,42 (m, 8H), 1,38 (s, 3H), 1,35-1,25 (m, 3H), 1,20-1,06 (m, 1H), 0,75 (s, 3H).

Пример 71

N-(2-((3S,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)бензолсульфонамид

Бензолсульфонамид (28 мг, 0,18 ммоль) растворяли в N, N-диметилформамиде (5 мл). Гидрид натрия (7,2 мг, 0,18 ммоль) добавляли при 0°С и реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 0,5 часа. 2-бром-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он (50 мг, 0,12 ммоль) добавляли при 0°С и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 5 мл воды и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Органическую фазу один раз промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали на роторном испарителе досуха. Полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением продукта (7,1 мг, белое твердое вещество, выход: 12%).

¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 7,86 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,58 (t, J=7,4 Hz, 1H), 7,51 (t, J=7,5 Hz, 2H), 5,48 (s, 1H), 3,87-3,68 (m, 2H), 2,36 (t, J=8,9 Hz, 1H), 2,06-2,08 (m, 2H), 1,94-1,97 (m, 2H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,71-1,62 (m, 4H), 1,52-1,39 (m, 6H), 1,37 (s, 3H), 1,34-1,25 (m, 4H), 1,24-1,01 (m, 3H), 0,38 (s, 3H).

Пример 72

(3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-N-(4-фторфенил)-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[а]фенантрен-17-карбоксамид

Стадия 1: Получение (3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S)-10-фтор-3,13-диметил-17-метиленгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-3-ола

Трет-бутоксид калия (4,36 г, 38,961 ммоль) добавляли к раствору метилтрифенилфосфонийбромида (13,9 г, 38,961 ммоль) и тетрагидрофурана (50 мл) и реакционный раствор перемешивали при 65°С в течение 1 часа. Смешанный раствор (3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-17Н-циклопента[а]фенантрен-17-она (2 г, 6,494 ммоль) и тетрагидрофуран (30 мл) добавляли по каплям. После перемешивания при 65°С в течение 1 часа реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры. Для гашения реакции добавляли воду и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении до сухости, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 10:1) с получением (3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S)-10-фтор-3,13-диметил-17-метиленгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-3-ола (1,8 г, белое твердое вещество, выход: 90%).

Стадия 2. Получение (3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-17-(гидроксиметил)-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-3-ола

(3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S)-10-фтор-3,13-диметил-17-метиленгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-3-ол (0,5 г, 1,634 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (8 мл). Боран-тетрагидрофуран (8,2 мл, 8,169 ммоль) добавляли по каплям и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционный раствор охлаждали до 0°С и добавляли раствор гидроксида натрия (327 мг, 8,169 ммоль) в воде (3 мл). Перекись водорода (3 мл, 30%) медленно добавляли по каплям и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Добавляли воду (50 мл) и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении до сухости с получением (3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-17-(гидроксиметил)-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-3-ола (600 мг, неочищенный продукт).

Стадия 3: Получение (3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-карбоновой кислоты

Дихромат пиридиния (4,6 г, 12,34 ммоль) добавляли к смеси (3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-17-(гидроксиметил)-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-3-ол (400 мг, 1,234 ммоль), N,N-диметилформамид (15 мл) и воду (1 мл), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Насыщенный раствор сульфита натрия (50 мл) добавляли для гашения реакции, и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (40 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении до сухости с получением твердого вещества светло-желтого цвета, (3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-карбоновой кислоты (400 мг, светло-желтое твердое вещество, неочищенный продукт).

¹H ЯМР (400 MHz, DMSO) δ 11,92 (s, 1Н), 4,38 (s, 1H), 2,90-2,70 (m, 2H), 2,05-1,52 (m, 9H), 1,39-1,19(m, 15H), 0,61 (s, 3H).

Стадия 4: Получение (3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-N-(4-фторфенил)-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-карбокс амида

Смесь (3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-карбоновой кислоты (200 мг 0,592 м моль), О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилмочевина гексафторфосфата (27 0 мг, 0,71 ммоль), триэтиламина (119 мг, 1,18 ммоль) и дихлорметана (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли п-фторанилин (79 мг, 0,71 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли воду (30 мл) и реакционный раствор экстрагировали дихлорметаном (40 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении до сухости и полученный остаток очищали препаративной хроматографией с получением (3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-N-(4-фторфенил)-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-карбоксамида (25 мг, белое твердое вещество, выход: 10%). MS m/z (ESI): 432,2 [М+Н]⁺.

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 7,51-7,41 (m, 2H), 7,05-6,95 (m, 2H), 2,43-2,17 (m, 2H), 2,14-1,80 (m, 8H), 1,72-1,69 (m, 3Н), 1,51-1,11 (m, 15H), 0,93 (s, 3H).

Пример 73

2-((4-фтор-2-метоксифенил)амино)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он

В соответствии с примером 23 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно продукт 2-((4-фтор-2-метоксифенил)амино)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он (29 мг, белое твердое вещество, выход: 42,2%) был получен.

MS m/z (ESI): 476,3 [М+Н]⁺.

¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 6,61-6,49 (m, 2Н), 6,40-6,31 (m, 1H), 3,91 (d, J=6,3 Hz, 2H), 3,87-3,82 (m, 3Н), 2,58 (t, J=8,8 Hz, 1H), 2,31-1,42 (m, 18H), 1,38 (s, 3H), 1,35 -1,03 (m, 4H), 0,69 (s, 3H).

Пример 79A

1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-(Фторметил)-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил

Пример 85А был синтезирован по следующей конкретной схеме:

DAST - диэтиламиносульфуртрифторид

Pd/C - палладиевая чернь

AlMe₃ - триметил алюминий

ВНТ -ионол

MeMgBr - метилмагний бромид

EtPPh₃Br - этилтрифенилфосфонийбромид

KOtBu - калий трет-бутоксид

РСС - хлорхромат пирилиния

МеОН - метанол

Пример 82A

1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-(дифторметил)-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил

Пример 86А был синтезирован по следующей конкретной схеме:

Ac₂O - аконитаза

PPF - тетрафенилпорфирин

TBDMS - трет-бутилдифенилсилил

Bz - бензил

TBAF - фторид тетрабутиламмония

Пример 90

1-(2-((2R,4aR,4bS,6aS,8bS,8cR,10aR)-2-гидроксиметил-4a-(метоксиметил)-2,6a-диметилгексадекагидроциклопропа[4,5]циклопента[1,2-а]фенантрен-7-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил

Пример 90 был синтезирован по следующей конкретной схеме:

TBS - триэтилсилил

MDA - метандриол

Me₂SO₄ - диметилсульфат

MS m/z (ESI): 465,3 [М]⁺.

Пример 91

1-(2-((2R,4aR,4BS,6aS,8bS,8cR,10aR)-2-гидроксиметил-4а-(метоксиметил)-2,6а-диметилгексадекагидроциклопропа[4,5]циклоопента[1,2-а]фенантрен-7-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-3-карбонитрил

MS m/z (ESI): 465,3 [М]⁺.

Пример 92

1-(2-((2R,4aR,4bS,6aS,8bS,8cR,10aR)-2-метилтио-4а-(метоксиметил)-2,6а-диметилгексадекагидроциклопента[4,5]циклопента[1,2-а]фенантрен-7-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил

Пример 92 был синтезирован по следующей конкретной схеме:

MsCl - метансульфонилхлорид

DIEA - диизопропилэтиламин

MeSNa - метантиолат натрия

DCM - периодинан Десса-Мартина

MS m/z (ESI): 469,3 [М]⁺.

Пример 93

2-(5-хлор-1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-((метилтио)метил)гексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он

MS m/z (ESI): 529,3 [М]⁺.

Пример 94

2-(4,5-дифтор-1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметил-10-((метилтио)метил)гексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он

MS m/z (ESI): 531,3 [М]⁺.

Пример 95

2-(3Н-[1,2,3]триазол[4,5-б]пиридин-3-ил)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметил-10-((метилтио)метил)гексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он

MS m/z (ESI): 496,3 [М]⁺.

Пример 96

1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметил-10-((метилсульфонил)метил)гексадекагидро-1Н-циютопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил

mCPBA - м - хлорнадбензойная кислота

MS m/z (ESI): 501,3 [М]⁺.

Пример 97

1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметил-10-((S-метилсульфонимидоил)метил)гексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил

MS m/z (ESI): 500,3 [M]⁺.

MS m/z (ESI): 456,3 [M]⁺.

Пример 114

1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенентрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-карбонитрил

Стадия 1: (5R,8S,10R,13S,14S)-10-фтор-13-метилтетрадекагидроспиро[циклопента[а]фенантрен-3,2'-оксиран]-17(2Н)-он

Eq - эквивалентность

Йодид триметилсульфоксония (2,65 г, 12 ммоль) и тетрагидрофуран (50 мл) добавляли последовательно в трехгорлую колбу объемом 100 мл с последующим добавлением трет-бутоксида калия (1,35 г, 12 ммоль) при перемешивании. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа Добавляли (5R,8S,9S,10R,13S,14S)-10-фтор-13-метилтетрадекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-3,17(2Н)-дион (3,0 г, 10 ммоль), и реакционный раствор реагировал при комнатной температуре в течение 2 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония добавляли для гашения реакции, и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (30 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором (10 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали роторным испарением досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат: 3/1) с получением (5R,8S,10R,13S,14S)-10-фтор-13-метилтетрадекагидроспиро [циклопента[а]фенантрен-3,2'-оксиран]-17(2Н)-она (2,5 г, светло-желтое твердое вещество, выход: 79,5%).

¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 2,72-2,67 (m, 2Н), 2,52-2,43 (m, 1H), 2,31-1,06 (m, 21Н), 0,92 (s, 3Н).

Стадия 2: (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-10-фтор-3-гидрокси-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-17Н-циклопента[а]фенантрен-17-он

(5R,8S,10R,13S,14S)-10-фтор-13-метилтетрадекагидроспиро[циклопента[а]фенантрен-3,2'-оксиран]-17(2Н)-он (2,5 г, 7,5 ммоль) растворяли в метанол (50 мл) в односторонней колбе на 100 мл. После перемешивания раствора при комнатной температуре в течение 2-3 минут добавляли метоксид натрия (1,25 г, 22,5 ммоль). После завершения добавления реакционный раствор перемешивали при 60°С в течение 5 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, чтобы погасить реакцию, и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (30 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором (10 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали роторным испарением досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир тилацетат: 3/1) с получением (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-10-фтор-3-гидрокси-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-17Н-циклопента[а]фенантрен- 17-она (1,6 г, светло-желтое твердое вещество, выход: 57,9%).

¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 3,39 (s, 3Н), 3,21 (s, 2Н), 2,51-2,40 (m, 1H), 2,37-1,04 (m, 21Н), 0,90 (s, 3Н).

Стадия 3: (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-17-этилиден-10-фтор-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-3-ол

В соответствии со стадией 4 примера 1 (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-10-фтор-3-гидрокси-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-17Н-циклопента[а]фенантрен-17-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-17-этилиден-10-фтор-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-3-ол (600 мг, белое твердое вещество, выход: 36,2%).

¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 5,18-4,96 (m, 1H), 3,39 (s, 3Н), 3,20 (s, 2Н), 2,44-0,99 (m, 25Н), 0,90 (s, 3Н).

Стадия 4: (3R,5R,8S,10R,13S,14S,17R)-10-фтор-17-(1-гидроксиэтил)-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-3-ол

В соответствии со стадией 5 примера 1 (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-17-этилиден-10-фтор-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-3-ол использовали качестве исходного материала, соответственно получали продукт (3R,5R,8S,10R,13S,14S,17R)-10-фтор-17-(1-гидроксиэтил)-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-3-ол (600 мг, белое твердое вещество, выход: 95,1%).

Стадия 5: 1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он

В соответствии со стадией 6 примера 1 (3R,5R,8S,10R,13S,14S,17R)-10-фтор-17-(1-гидроксиэтил)-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1Н-циклопент[а]фенантрен-3-ол использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт 1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он (500 мг, белое твердое вещество, выход: 83,7%).

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 3,40 (s, 3Н), 3,21 (s, 2Н), 2,56-2,47 (m, 1H), 2,39-2,16 (m, 4Н), 2,12 (s, 3Н), 2,07-0,98 (m, 18Н), 0,65 (s, 3Н).

Стадия 6: 2-бром- 1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он

В соответствии со стадией 1 примера 2 1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1H-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фторо-3-гидрокси-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он (500 мг, твердое вещество белого цвета, выход: 82,2%).

Стадия 7: 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3-(метоксиметил)-13-метилгексаде кагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил (11 г, белое твердое вещество, выход: 17,8%). MS m/z (ESI): 458,3[М+Н]⁺.

¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 7,87 (s, 1Н), 7,82 (s, 1H), 5,04-4,90 (m, 2H), 3,40 (s, 3Н), 3,22 (s, 2Н), 2,58 (t, J=8,9 Hz, 1H), 2,22-1,01 (m, 22H), 0,71 (s, 3H).

Пример 115

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(4-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил) этан-1-он

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(4-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)этан-1-он (25 мг, белое твердое вещество, выход: 37,0%).

MS m/z (ESI): 501,2[М+Н]⁺.

¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 7,74 (s, 2H), 5,05-4,82 (m, 2H), 3,40 (s, 3Н), 3,22 (s, 2H), 2,59 (t, J=8,6 Hz, 1H), 2,45-1,05 (m, 22H), 0,72 (s, 3H).

Пример 116

1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-3-карбонитрил

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт l-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3-(метоксиметил)-13-метилгексаде кагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-3-карбонитрил (19 мг, белое твердое вещество, выход: 30,8%).

MS m/z (ESI): 458,3[М+Н]⁺.

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 7,50 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,74 (d, J=2,4 Hz, 1H), 5,03-4,88 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,22 (s, 2H), 2,59 (t, J=8,8 Hz, 1H), 2,38-1,05 (m, 22H), 0,71 (s, 3H).

Пример 117

1-(2-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-6Н-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил

Стадия 1: ((8R,9S,10S,13S,14S)-13-метил-3,17-диоксо-1,2,3,6,7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-10Н-циклопента[а]фенантрен-10-ил)метил 4-метилбензолсульфонат

Пиридин (20 мл) и (8R,9S,10S,13S,14S)-10-(гидроксиметил)-13-метил-1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-3,17(2Н)-дион (6,0 г, 20 ммоль) последовательно добавляли в трехгорлую колбу объемом 100 мл с последующим добавлением 4-метилбензолсульфонилхлорида (11,4). г, 60 ммоль) при перемешивании. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов, затем выливали в баню со льдом и водой для осаждения белого твердого вещества. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили, получая продукт ((8R,9S,10S,13S,14S)-13-метил-3,17-диоксо-1,2,3,6,7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-10Н-циклопента[а]фенантрен-10-ил)метил-4-метилбензолсульфонат (8,0 г, белое твердое вещество, выход: 88%).

MS m/z (ESI): 457,2[М+Н]⁺.

¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 7,75 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 7,36 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 5,87 (s, 1H), 4,39-4,23 (m, 2H), 2,52-2,47 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,38-2,25 (m, 5H), 2,12-1,70 (m, 7H), 1,65-1,40 (m, 2H), 1,30-1,05 (m, 4H),0,89 (s,3H).

Стадия 2: (5S,8R,9S,10S,13S,14S)-13-метилдодекагидро-17Н-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен-3,17(4Н)-дион

((8R,9S,10S,13S,14S)-13-метил-3,17-диоксо-1,2,3,6,7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-10Н-циклопента[а]фенантрен- 10-ил)метил-4-метилбензолсульфонат (7,1 г, 15,5 ммоль), уксусную кислоту (300 мл) и воду (300 мл) добавляли в одногорлую колбу объемом 100 мл. После перемешивания реакционного раствора при комнатной температуре в течение 2-3 минут добавляли порошок цинка (35 г, 538 ммоль). После завершения добавления реакционный раствор реагировал при 120°С в течение 1,5 часов. Реакционный раствор отфильтровывали и фильтрат концентрировали на роторном испарителе досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир/этил ацетат: 35/1) с получением (5S,8R,9S,10S,13S,14S)-13-метилдодекагидро-17H-5,10-метаноциклопента[a]фенантрен-3,17(4Н)-дион (2,5 г, белое твердое вещество, выход: 56%).

¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 2,56-2,53 (m, 2 Н), 2,49-2,27 (m, 2Н), 2,14-1,70 (m, 9Н), 1,55-0,90 (m, 8Н), 0,89 (s, 3Н),0,55 (d, J=6,0 Hz, 1H), 0,45 (d, J=6,0 Hz, 1H).

Стадия 3: (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S)-3-гидрокси-3,13-диметилтетрадекагидро-17H-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен-17-он

В соответствии со стадией 3 примера 1 (5S,8R,9S,10S,13S,14S)-13-метилдодекагидро-17Н-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен-3,17(4Н)-дион использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S)-3-гидрокси-3,13-диметилтетрадекагидро-17Н-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен-17-он (белое твердое вещество, выход: 52%).

¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 2,47-2,39 (m, 1Н), 2,10-1,25 (m, 16H), 1,19 (s, 3Н), 1,15-0,85 (m, 4H), 0,86 (s, 3H), 0,42 (s, 2H).

Стадия 4: (3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S)-17-этилиден-3,13-диметилтетрадекагидро-6H-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен-3-ол

В соответствии со стадией 4 примера 1 (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S)-3-гидрокси-3,13-диметилтетрадекагидро-17Н-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен-17-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт (3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S)-17-этилиден-3,13-диметилтетрадекагидро-6Н-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен-3-ол (белое твердое вещество, выход: 61,5%).

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 5,15-5,08 (m, 1H), 2,40-1,20 (m, 18Н), 1,19 (s, 3Н), 1,16-0,87(m, 6Н), 086 (s, 3Н), 0,43 (d, J=4,4 Hz, 1H), 0,35(d, J=4,4 Hz, 1H).

Стадия 5: (3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S)-17-(1-гидроксиэтил)-3,13-диметилтетрадекагидро-6Н-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен-3-ол

В соответствии со стадией 5 примера 1 (3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S)-17-этилиден-3,13-диметилтетрадекагидро-6Н-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен-3-ол использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт (3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S)-17-(1-гидроксиэтил)-3,13-диметилтетрадекагидро-6H-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен-3-ол (белое твердое вещество, выход: 100%).

Стадия 6: 1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилтетрадекагидро-6Н-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он

В соответствии со стадией 6 примера 1 (3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S)-17-(1-гидроксиэтил)-3,13-диметилтетрадекагидро-6Н-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен-3-ол использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт 1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилтетрадекагидро-6Н-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он (белое твердое вещество, выход: 71%).

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 2,54 (t, J=8,0 Hz, 1H), 2,12 (s, 3Н), 2,10-1,25 (m, 17H), 1,19 (s, 3Н), 1,15-0,72 (m, 4H), 0,60 (s, 3H), 0,41 (d, J=4,4 Hz, 1H), 0,36(d, J=44 Hz, 1H).

Стадия 7: 2-бром-1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилтетрадекагидро-6Н-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен-17-ил) этан-1-он

В соответствии со стадией 7 примера 1 1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилтетрадекагидро-6Н-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт 2-бром-1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилтетрадекагидро-6Н-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он (белое твердое вещество, выход: 100%).

Стадия 8: 1-(2-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилтетрадекагидро-6Н-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен-17ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил

В соответствии со стадией 8 примера 1 2-бром-1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилтетрадекагидро-6Н-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт l-(2-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилтетра-6H-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил (18 мг, белое твердое вещество, выход: 21,9%).

MS m/z (ESI): 404,2 [М-17]⁺.

¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 7,86 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 5,05-4,85 (m, 2H), 2,61 (t, J=8,8 Hz, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,10-1,95 (m, 2H), 1,90-1,25 (m, 15H), 1,19 (s, 3H), 1,15-1,05 (m, 1H), 0,90-0,80 (m, 2H), 0,66 (s, 3H), 0,43-0,38 (m, 2H).

Пример 118

1-(2-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилтетрадекагидро-6Н-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-3-карбонитрил

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилтетрадекагидро-6Н-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он был использован в качестве исходного материала, соответственно, продукт 1-(2-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилтетрадекагидро-6Н-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-3-карбонитрил (10,5 мг, твердое вещество белого цвета, выход: 15,4%) был получен.

MS m/z (ESI): 404,2 [M-H₂O+H]⁺.

¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 7,48 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J=2,4 Hz, 1H) δ,10-4,85 (m, 2H), 2,61 (t, J=8,9 Hz, 1H), 2,24-1,98 (m, 3H), 1,90-1,25 (m, 15H), l,16(s, 3H), 1,15 -1,05 (m, 1H), 0,90-0,80 (m, 2H), 0,67 (s, 3H), 0,43-0,37 (m, 2H).

Пример 119

1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилтетрадекагидро-6Н-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(4-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)этан-1-он

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилтетрадекагидро-6Н-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт 1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилтетрадекагидро-6Н-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(4-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил) этан-1-он (10,5 мг, белое твердое вещество, выход: 15,4%).

MS m/z (ESI): 465,2 [М+Н]⁺.

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 7,72 (s, 2Н), 5,10-4,85 (m, 2Н), 2,61 (t, J=8,9 Hz, 1H), 2,26-1,98 (m, 3Н), 1,90-1,25 (m, 15H), 1,19(s, 3Н), 1,15-1,05 (m, 1H), 0,90-0,80 (m, 2H), 0,67 (s, 3H), 0,43-0,37 (m, 2H).

Пример 120 и Пример 121

1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилтетрадекагидро-6Н-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)этан-1-он (120)

1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилтетрадекагидро-6Н-5,10-метаноцикло пента[а] фенантрен-17-ил)-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)этан-1-он(121)

В соответствии со стадией 8 примера 6 2-бром-1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилтетрадекагидро-6Н-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукты 1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилтетрадекагидро-6Н-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен- 17-ил)-2-(1Н-1,2,3-триазол- 1-ил)этан-1-он (120) (7,2 мг, белое твердое вещество, выход: 12,2%) и l-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилтетрадекагидро-6Н-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)этан-1-он (121) (10 мг, белое твердое вещество, выход: 17,1%).

Пример 120:

MS m/z (ESI): 398,2[М+Н]⁺.

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 7,68 (s, 2H), 5,26-5,20 (m, 2H), 2,59 (t, J=8,0 Hz, 1H), 2,24-1,95 (m, 3H), 1,90-1,25 (m, 15H), l,19(s, 3H), 1,15-1,05 (m, 1H), 0,90-0,80 (m, 2H), 0,70 (s, 3H), 0,43-0,37 (m, 2H).

Пример 121:

MS m/z (ESI): 398,2[M+H]⁺.

¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 7,76 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 5,35-5,10 (m, 2H), 2,66 (t, J=8,0 Hz, 1H), 2,25-1,97 (m, 3H), 1,90-1,25 (m, 15H), l,20(s, 3H), 1,13-1,05 (m, 1H), 0,90-0,80 (m, 2H), 0,67 (s, 3H), 0,43-0,36 (m, 2H).

Биологический анализ и оценка

Настоящее изобретение дополнительно описано ниже в сочетании со следующими примерами испытаний, которые не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.

I. Испытание способности соединения согласно настоящему изобретению к связыванию рецептора ГАМК_А

1.1. Экспериментальная цель. Целью этого тестового примера является измерение способности соединения аллостерически ингибировать связывание блокатора ионных каналов (трет-бутилбициклофосфоротионат (TBPS)) с рецептором ГАМК_А.

Экспериментальные инструменты:

1.2 Экспериментальные процедуры

1.2.1 Экстракция клеточной мембраны коры головного мозга:

1. Выделяют кору головного мозга самцов крыс Sprague-Dawley.

2. Предварительно охлажденный 0,32 М раствор сахарозы (одну таблетку ингибитора протеазы добавляют на 100 мл) добавляют в кору головного мозга (объем раствора сахарозы в 10 раз превышал объем коры головного мозга). Смесь измельчают с помощью гомогенизатора из стеклоткани на 50 мл порциями и хорошо перемешивают.

3. Смесь центрифугируют при 1500 g, при 4°С в течение 10 минут и собирают супернатант.

4. Смесь центрифугируют при 20000 g, при 4°С в течение 30 минут и отбрасывают супернатант.

5. Осадок ресуспендиркют с предварительно охлажденным фосфатным буферным солевым раствором (PBS) (одну таблетку ингибитора протеазы добавляют на 100 мл). В среднем на крысу добавляют 4 мл PBS, и смесь хорошо перемешивают с помощью стеклянного гомогенизатора ткани.

6. Смесь центрифугируют при 10000 g, при 4°С в течение 10 минут и отбрасывают супернатант.

7. Стадии 5 и 6 повторяют три раза.

8. Наконец, осадок ресуспендируют с 4 объемами PBS. Полученный раствор дозируют, замораживают в жидком азоте и хранят при минус 80°С.

9. Концентрацию белка измеряют методом бицинхониновой кислоты (ВСА).

1.2.2 Анализ связывания 35S-TBPS

1. 230 мкл PBS добавляют в каждую лунку лунки планшета объемом 1,1 мл.

2. 60 мкл раствора мембраны клеток коры головного мозга (5 мкг/мкл) добавляют в каждую лунку и смесь хорошо перемешивали.

3. Добавляли тестируемое соединение (3 мкл на лунку) и планшет инкубируют при 25°С в течение 5 минут. Концентрация ДМСО составляла 1%. Начальная концентрация соединения составляла 1 мкМ, и было проведено 3-кратное разбавление в градиенте, чтобы получить всего 8 градиентов и 2 повторения. 1% ДМСО использовали в качестве отрицательного контроля, а 10 мкМ Р026-2 использовали в качестве положительного контроля.

4. ГАМК добавляют в конечной концентрации 5 мкМ и инкубируют при 25°С в течение 5 минут. Готовят 1 мМ раствор ГАМК и в каждую лунку добавляли 1,5 мкл раствора.

5. 35S-TBPS добавляли в конечной концентрации 2 нМ. Концентрация изотопного маточного раствора составляла 9,7 мкМ. После 100-кратно го разбавления PBS в каждую лунку добавляют 6 мкл разбавленного раствора изотопов.

6. Планшет инкубируют при 4°С в течение 20 часов.

7. Планшет FilterMate GF/C предварительно обрабатывают 0,5% PEI и инкубируют при 4°С в течение 1 часа.

8. Планшет FilterMate GF/C дважды промывают универсальным коллектором, каждый раз по 50 мл PBS.

9. Реакционный раствор переносят на пластину GF/C и каждую лунку промывают 4 раза 900 мкл PBS.

10. Промытую пластину GF/C помещают при 55°С и сушат в течение 10 минут.

11. 40 мкл сцинтилляциоиного раствора добавляют в каждую лунку, и значение СРМ считывали с помощью TopCount.

1.2.3 Метод экспериментальной обработки данных:

В эксперименте значение СРМ (число импульсы в минуту) считывалось с помощью TopCount. Согласно показаниям экспериментальных групп с высоким контролем (ДМСО) и низким контролем (10 мкМ положительного соединения) процент ингибирования рассчитывали на основе следующей формулы:

% Ингибирования = 100 × (СРМ_{Верхний контроль}- СРМ_{Образец})/(СРМ_{Верхний контроль}- СРМ_{Нижний контроль})

IC₅₀ соединения рассчитывали по следующей нелинейной логической формуле с 4-ям параметрами:

Y = Низ + (Верх-Низ)/(1+10^∧ ((LogIC₅₀-X)*HillSlope (Крутизна наклона))),

где:

X представляет собой логарифм концентрации соединения,

Y представляет собой % ингибирования.

Влияние соединения согласно настоящему изобретению на активность связывания TBPS было определено с помощью вышеуказанного теста, и измеренные значения IC₅₀ показаны в таблице 1.

Вывод: соединения согласно настоящему изобретению оказывают значительное ингибирующее влияние на активность связывания TBPS.

II. Фармакокинетический анализ на мышах Balb/c

1. Цель испытания:

Мышей Balb/c использовали в качестве подопытных животных. Фармакокинетическое поведение у мышей (плазма и ткань мозга) соединений Примера 2, Примера 5, Примера 7, Примера 12, Примера 18, Примера 23, Примера 26, Примера 38, Примера 41, Примера 50, Примера 51 и Примера 66 перорально вводили в дозе 5 мг/кг.

2. Протокол испытаний:

2.1 Тестовые составы:

Соединения примера 2, примера 5, примера 7, примера 12, примера 18, примера 23, примера 26, примера 38, примера 41, примера 50, примера 51 и примера 66 согласно настоящему изобретению, полученные заявителем.

2.2 Подопытные животные:

Самцов мышей Balb/c приобретают у Shanghai Jiesijie Laboratory Animal Co., LTD с сертификатом №SCXK (Shanghai) 2013-0006 N0.311620400001794.

2.3 Введение:

В каждой группе было 24 самца мышей Balb/c. После ночного голодания мышам Balb/c вводят перорально испытуемое соединение в дозе введения 5 мг/кг и объеме введения 10 мл/кг.

2.4 Сбор образцов:

0,2 мл крови берут из сердца перед введением и через 0, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 и 24 часа после введения. Образцы хранят в пробирках EDTA-K₂ и центрифугируют в течение 6 минут при 4°С, 6000 об/мин для отделения плазмы. Образцы плазмы хранят при минус 80°С. Мышей умерщвляют с помощью СО₂, и всю мозговую ткань вынимают, взвешивают, помещают в центрифужную пробирку объемом 2 мл и храняти при минус 80°С.

2.5 Обработка образцов:

1) 160 мкл ацетонитрила добавляют к 40 мкл образца плазмы для осаждения, а затем смесь центрифугируют в течение 5-20 минут при 3500 × g.

2) 90 мкл ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт (100 нг/мл), добавляют к 30 мкл образцов плазмы и гомогената мозга для осаждения, а затем смесь центрифугируют в течение 8 минут при 13000 об/мин.

3) 70 мкл обработанного супернатанта отбирают и добавляют к 70 мкл воды и перемешивают вихревым потоком в течение 10 минут. 20 мкл смеси отбирают для анализа концентрации испытуемого соединения с помощью ЖХ/МС/МС (Жидкостная хроматография с тандемной масс-спектрометрией) Анализ LC/MS/MS: АВ Sciex API 4000 Qtrap.

2.6 Жидкостный хроматографический анализ

Условия жидкостной хроматографии: насос Shimadzu LC-20AD.

Хроматографическая колонка: Agilent ZORBAX XDB-C18 (50×2,1 мм, 3,5 мкм); Подвижная фаза: элюент А представлял собой 0,1% муравьиную кислоту в воде, а элюент В представлял собой ацетонитрил.

Скорость потока: 0,4 мл/мин

Время элюции: 0-4,0 минуты, элюент выглядит следующим образом:

3. Результаты испытаний и анализ

Основные параметры фармакокинетики были рассчитаны WinNonlin 6.1. Результаты фармако кинетического теста на мышах приведены в Таблице 2 ниже:

Из результатов фармакокинетического теста на мышах в таблице видно, что соединения примеров настоящего изобретения показали хорошие метаболические свойства, и как AUC экспозиции, так и максимальная концентрация C_max в крови показали хорошие результаты.

III. Фармакодинамический тест in vivo на модели принудительного плавания на мышах

3.1 Экспериментальная цель

Антидепрессивный эффект соединения оценивали по модели принудительного плавания на мышах.

3.2 Основные приборы и реагенты эксперимента

3.2.1 Инструменты

Устройство для принудительного плавания (JLBehv-FSC-4, Shanghai Jiliang Software Technology Co., Ltd.).

3.2.2 Реагенты

Натрий карбоксиметилцеллюлоза (CMC-Na, SLBV9664, Sigma)

Tween 80 (BCBV8843, Sigma)

3.2.3 Испытуемые соединения

Соединения примера 2, примера 5, примера 7, примера 18, примера 23, примера 26 и примера 50 согласно настоящему изобретению, полученные заявителем.

3.3 Экспериментальные процедуры

3.3.1 Адаптация:

Самцов мышей ICR (25-35 г) адаптируют в тестовой среде за 3 дня до теста принудительного плавания.

3.3.2 Группировка и введение:

В соответствии с дизайном исследования, мышей случайным образом группируют в день перед исследованием в соответствии с массой тела, по 12 мышей в каждой группе. Перед тестом соединения каждого примера вводят внутрижелудочно в соответствии с их T_max в фармакокинетическом тесте на мышах мозга следующим образом:

1) модельная группа (0,5% CMC-Na+1% раствор Tween 80, перорально 10 мл/кг);

2) соединения примера 2, примера 5, примера 7, примера 18, примера 23, примера 26 и примера 50 (10 мг/кг, перорально, 10 мл/кг).

При введении соединения каждого примера суспендируют в 0,5% растворе CMC-Na-1% Tween 80 до желаемой концентрации.

3.3.2 Тест принудительного плавания:

Через 0,5-1 час после введения мышей ICR помещают в устройство для принудительного плавания (прозрачный стеклянный барабан (глубина воды 18 см, температура воды 25-26°С), одна мышь на аквариум) и заставляли плавать в течение 6 минут. Устройство для принудительного плавания регистрировало время плавания мышей ICR в течение всех 6 минут, и данные последних четырех минут использовали для анализа данных. Мышей вынимали сразу же после теста на плавание, вытирали насухо и помещали обратно в их исходные клетки.

Примечание: критерий для определения времени неподвижности состоит в том, что мышь перестает бороться в воде и плавает, и есть только легкие движения конечностей, чтобы держать голову плавающей на воде.

3.4 Анализ данных

Процент времени плавания=100*время плавания/240 сек.

3.5 Данные испытаний:

3.6 Результаты испытаний

Из приведенных выше результатов видно, что соединения примеров настоящей заявки могут значительно сократить кумулятивное время неподвижности мышей с принудительным плаванием и оказывать значительное антидепрессивное действие.

Время неподвижности в течение последних четырех минут для соединения примера 2 имело значительную разницу по сравнению с таковым в модельной группе; и время неподвижности в течение последних четырех минут для соединений Примера 5, Примера 23 и Примера 50 имело очень существенное различие по сравнению с таковым в модельной группе.

IV. Фармакодинамический тест in vivo на модели индуцированной PTZ эпилепсии у мышей

4.1 Цель теста

Была создана модель PTZ-индуцированной эпилепсии у мышей CD-I, и противоэпилептический эффект соединений примера 5 и примера 23 оценивали с использованием данной модели.

4.2 Метод испытания

4.2.1 Испытуемые животные

30 самцов мышей CD-I были приобретены у Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co. Ltd. Испытуемые животные были адаптированы в комнате для животных в третьем здании Shanghai ChemPartner Co., Ltd за 7 дней до испытания. Средняя масса тела животных в день испытания составила 32,2±0,2 грамма. Кормовая среда: 5 животных на клетку, комнатная температура 23±2°С, 12/12 часов цикла света и темноты, свободный доступ к еде и воде.

Мыши были случайным образом сгруппированы для испытания в день испытания.

4.2.2 Испытуемые соединения

Соединения примера 5 и примера 23 (приготовленные заявителем). Испытуемые соединения хранили в холодильнике при 4°С.

4.2.1 Испытательное оборудование

1 мл стерильный одноразовый шприц с иглой (приобретено у Zhejiang Kangdelai Medical Devices Co., Ltd.)

Пипетка: Eppendorf Research Plus (100-1000 мкл)

Вихревой смеситель: Kylin-Bell Vortex 5

Ультразвуковой инструмент: ультразвуковой очиститель JL-360

Весы: точные весы METTLER TOLEDO XS204

Весы: электронные весы METTLER TOLEDO XS6002S

Коробка из плексигласа: длина 25 см * ширина 15 см * высота 15 см с одной непрозрачной боковой стенкой, изготовленная на заказ компанией Suzhou Fengshi Laboratory Animal Equipment Co., Ltd

3-канальный таймер: Oregon/Model NO. WB-388

4.2.2 Группировка животных для испытания

1) Носитель/PTZ: 0,5% CMC-Na+1% Tween-80 (10 мл/кг, перорально), вводят за 0,5 часа до введения PTZ; PTZ (120 мл / кг, подкожно), вводимого до испытания;

2) 3 мг/кг соединений примеров/PTZ: соединения примера 5 и примера 23 (3 мг/кг, 10 мл/кг, перорально) вводят за 0,5 часа до введения PTZ; PTZ (120 мл/кг, подкожно), вводимого до испытания.

4.3 Экспериментальные процедуры

4.3.1 Состав растворителя

1) 0,5% CMC-NA+1% Твин-80 (объем введения: 10 мл/кг):

1 г натрий-карбоксиметилцеллюлозы точно взвешивают и добавляют в колбу для растворителя на 250 мл, затем добавляют 150 мл дважды дистиллированной воды. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов с помощью магнитной мешалки для получения однородного и прозрачного раствора. Медленно добавляют 2 мл Твин-80 и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов, чтобы получить однородный и прозрачный раствор. Раствор медленно переносят в мерную колбу на 200 мл и добавляют дважды дистиллированную воду до постоянного объема 200 мл. Раствор переносят в колбу для растворителя на 250 мл и перемешивают в течение 1 часа с помощью магнитной мешалки для получения однородного и прозрачного раствора.

2) 30% гидроксипропил-β-циклодекстрин:

Точно взвешивают 30,6122 г гидроксипропил-β-циклодекстрина (чистота 98%) и добавляют в бутылку с растворителем объемом 100 мл, затем добавляют 60 мл дважды дистиллированной воды. Смесь перемешивают вихревой смесью в течение 3 минут и обрабатывают ультразвуком при комнатной температуре в течение 15 минут для получения однородного и прозрачного раствора. Добавляют дважды дистиллированную воду до постоянного объема 100 мл, перемешивали вортексом в течение 1 минуты и обрабатывали ультразвуком при комнатной температуре в течение 5 минут для получения однородного и прозрачного раствора.

4.3.2 Состав испытуемого соединения

1) 12 мг/мл PTZ (доза: 120 мг/кг; объем введения: 10 мл/кг):

248 мг PTZ точно взвешивают и добавляют в коричневую колбу объемом 40 мл, затем добавляют 20,667 мл физиологического раствора. Смесь перемешивают вихревой смесью в течение 2 минут и обрабатывают ультразвуком при комнатной температуре в течение 2 минут для получения однородного и прозрачного раствора (концентрация: 12 мг/мл).

2) 0,3 мг/мл соединений примера 5 или примера 23 (доза: 3 мг/кг; объем введения: 10 мл/кг):

Определенное количество 0,5% CMC-NA+1% Tween-80 было взято и добавлено в колбу, содержащую определенное количество соединений примера 5 или примера 23.

Смесь перемешивалась вихревой смесью в течение 3 минут и обрабатывалась ультразвуком, при комнатной температуре в течение 15 минут до получения однородной суспензии (концентрация: 0,3 мг/мл).

4.3.3 Метод испытания

1) Подопытных животных переносят в операционную для адаптации к окружающей среде за 1 час до испытания;

2) животных случайным образом группируют, помечают и взвешивают;

3) Соединения примера 5 и примера 23 вводят соответственно за 1 час до введения PTZ или 0,5% CMC-NA+1% Tween-80, соединения примера 5 и примера 23 вводят соответственно за 0,5 часа до введения PTZ;

4) PTZ (120 мг/кг) вводят подкожно перед тестовым наблюдением, и этот момент времени записывают как точку начала наблюдения;

5) После введения PTZ животное сразу же помещают в ящик для наблюдения и наблюдали в течение 30 минут, и регистрируют следующее: а) инкубационный период первых клонических судорог, б) инкубационный период первых генерализованных тонических судорог, в) количество клонических судорог, г) количество генерализованных тонических судорог, д) время смерти животного, е) если у животного не было припадков в течение 30-минутного периода наблюдения, был зарегистрирован инкубационный период 1800 сек, а количество судорог было зафиксировано как 0.

Клонические судороги: генерализованные клонические судороги у животных длится более 3 секунд и сопровождается падением;

Тонические судороги: конечности выпрямляются на 90° к телу;

6) Наблюдают и регистрируют возможные побочные эффекты, вызванные препаратом после введения, их можно разделить на четыре уровня:

Нет: нормально

Мягкая седация

Умеренная седация

Сильная седация

7) Испытание проводилось с 12:00 до 16:30.

4.4 Адаптация к окружающей среде

Подопытных животных переносят в операционную для адаптации к окружающей среде за 1 час до испытания.

4.5 Группировка и введение

Мышей случайным образом группируют, помечают и взвешивают; 10 мышей в группе. Испытуемое соединение вводят перорально при объеме введения 10 мл/кг за 30-60 минут до введения PTZ.

4.6 Моделирование и тестирование PTZ

PTZ (120 мг/кг) вводят подкожно перед тестовым наблюдением, и этот момент времени записывают как точку начала наблюдения; после введения PTZ животное сразу же помещают в ящик для наблюдения и наблюдают в течение 30 минут и регистрируют следующее: а) инкубационный период первых клонических судорог, б) инкубационный период первых генерализованных тонических судорог, в) количество клонических судорог, г) количество генерализованных тонических судорог, д) время смерти животного. Если у животного не было судорог в течение 30-минутного периода наблюдения, инкубационный период записывался как 1800 секунд, а количество записывалось как 0.

4.7 Анализ данных

Все данные измерений были выражены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего и проанализированы с помощью статистического программного обеспечения Prism 6.0.

4.8 Данные испытаний:

4.9 Результаты испытаний

Соединения из примеров значительно продлевают инкубационный период клонических судорог и генерализованных тонических судорог и уменьшают количество клонических судорог и генерализованных тонических судорог по сравнению с контрольной группой. Соединения из примеров могут защитить 60% животных от гибели, значительно продлить инкубационный период до смерти и оказать хорошее противоэпилептическое действие.

Изобретение относится к регуляторам производных стероидов формулы (VIII) и их применению. Технический результат: получены новые соединения, которые могут быть применимы в качестве регулятора рецептора ГАМК_А для лечения заболеваний нервной системы. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 3 табл., 121 пр.

1. Соединение формулы (VIII) или его фармацевтически приемлемая соль:

где Z выбран из группы, состоящей из -CH₂-, -CH₂NH-, -CH₂O-, -NH- и -NHSO₂-;

кольцо A выбрано из группы, состоящей из:

R_a выбран из группы, состоящей из атома водорода, циано, галогена, нитро, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, C_1-6 галогеналкила, C_3-6 циклоалкила, C_1-6 гидроксиалкила, оксазолил, -(CH₂)_n1SR₂₃ и -(CH₂)_n1C(O)OR₂₃;

R₂₃ выбран из группы, состоящей из атома водорода и C_1-6 алкила;

n1 представляет собой целое число, равное 0 или 1; и

x представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2.

2. Соединение формулы (VIII) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где кольцо А выбрано из группы, состоящей из:

3. Соединение формулы (VIII) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1 или 2, где R_a выбран из группы, состоящей из атома водорода, циано, галогена, нитро, C_1-3 алкила, C_1-3 алкокси, C_1-3 галогеналкила, циклопропила, оксазолила, -SR₂₃ и -C(O)OR₂₃;

R₂₃ выбран из группы, состоящей из атома водорода и C_1-3 алкила.

4. Соединение формулы (VIII) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-3,

где Z выбран из группы, состоящей из -CH₂-.

5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из группы, состоящей из:

6. Применение соединения формулы (VIII) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-5 для получения лекарственного средства, регулирующего рецептор ГАМК_A (ГАМК - Гамма-аминомасляная кислота).

7. Применение по п. 6, где лекарственное средство, регулирующее рецептор ГАМК_A, используют для лечения заболевания, связанного с ЦНС (центральная нервная система), где указанное заболевание, связанное с ЦНС, выбрано из группы, состоящей из расстройства сна, расстройства настроения, расстройства шизофренического спектра, спазматического расстройства, расстройства памяти и/или когнитивного расстройства, дискинезии, расстройства личности, расстройства аутистического спектра, боли, черепно-мозговой травмы, сосудистого заболевания, расстройства, связанного со злоупотреблением психоактивными веществами и/или синдрома отмены или звона в ушах.