Способ диагностики вида рефлюкса при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни Российский патент 2018 года по МПК G01N33/48 

Изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии и гастроэнтерологии, и может быть использовано для диагностики вида рефлюкса при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), а именно для дифференциальной диагностики высоких дуоденогастроэзофагеальных, кислых и слабокислых рефлюксов, слабощелочных рефлюксов.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь - морфологические изменения и симптомокомплекс, развивающиеся вследствие заброса содержимого желудка и 12-перстной кишки в пищевод. ГЭРБ одна из самых распространенных патологий пищеварительной системы, имеющих склонность к развитию многочисленных осложнений, в том числе и стоматологических. Высокая степень распространения, тяжелая клиника, заметно ухудшающая качество жизни пациентов, склонность к развитию опасных для жизни осложнений и частое нетипичное клиническое течение делают гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь одной из самых актуальных проблем современной гастроэнтерологии. Постоянный рост заболеваемости требует тщательного изучения механизмов развития ГЭРБ, улучшения методов ранней диагностики и разработки эффективных мер патогенетического лечения, профилактики внепищеводных осложнений.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь представляет собой сочетание верхнего гастроэзофагеального и нижнего дуоденогастрального рефлюксов; это все случаи патологического заброса содержимого желудка в пищевод, независимо от того, развивается ли при этом воспаление слизистой оболочки пищевода или нет.

Дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс (ДГЭР) или «билиарный», или «щелочной» рефлюкс проявляется регургитацией желчи из двенадцатиперстной кишки в желудок, пищевод вплоть до ротовой полости.

Кислые рефлюксы могут встречаться в норме, в то время как щелочные рефлюксы всегда являются патологическими. Принято разделение ДГЭР по «высоте» рефлюкса на дуоденогастральные, дуоденогастроэзофагеальные и дуоденогастроэзофагооральные [1, 2, 3]. ДГЭР обусловливает более тяжелые формы эзофагита, чем изолированный кислый рефлюкс и содержит в своем составе компоненты (желчные кислоты, лизолецитин, трипсин), повреждающие слизистую оболочку пищевода, ротоглотки.

Наличие различных осложнений и подходов к лечению ГЭРБ диктует необходимость дифференцировать кислотность гастроэзофагеальных рефлюксов.

Кислые рефлюксы (в пищеводе время с pH<4 составляет более 4,5% от общего времени исследования (DeMesteretal., 1974), время экспозиции болюса, заброшенного в пищевод ретроградно, составляет 2% и более от времени исследования (ZerbibF. et al., 2005), время экспозиции щелочного болюса не превышает 0,5% от продолжительности исследования. Такие рефлюксы у пациентов с ГЭРБ часто встречаются, легко поддаются стандартной терапии, представляют собой длительные по времени забросы в пищевод содержимого желудка, не подвергающиеся нейтрализации; кислые рефлюксы чаще приводят к образованию язв, эрозий и опухолей пищевода.

Слабокислые рефлюксы (в пищеводе время с pH<4 составляет не более 4,5% от общего времени исследования (DeMesteretal., 1974), время экспозиции болюса, заброшенного в пищевод ретроградно, составляет 2% и более от времени исследования (Zerbib F. et al., 2005), время экспозиции щелочного болюса не превышает 0,5% от продолжительности исследования. Данные рефлюксы у пациентов трудно поддаются диагностике и лечению. Это рефлюксы, которые представляют собой, вероятнее всего, нейтрализованное пищей или содержимым двенадцатиперстной кишки кислое содержимое желудка. Слабокислые рефлюксы очень редко приводят к образованию эрозий, язв и опухолей пищевода (низкий процент встречаемости).

Слабощелочные рефлюксы. В пищеводе время экспозиции болюса, заброшенного ретроградно, составляет 2% и более от времени исследования (Zerbib F. et al., 2005), время экспозиции щелочного болюса не превышает 0,5% от продолжительности исследования. Это самые агрессивные и трудно диагностируемые рефлюксы; они не поддаются стандартной терапии и часто приводят к малигнизации пищевода.

Известны следующие способы диагностики дуоденогастроэзофагеальных рефлюксов (ДГЭР).

1. Суточная pH-импендансометрия.

Считается международным стандартом диагностики ГЭРБ. Однако при диагностике слабощелочного рефлюкса метод обладает низкой специфичностью. Например, повышение внутрипищеводного pH>7 нередко может быть обусловлено не забросом дуоденального содержимого, а повышенной продукцией слюны или бикарбонатов железами пищевода [4]. Помимо этого необходимо использовать только стеклянные электроды, соблюдать определенные диетические ограничения, санировать ротовую полость перед исследованием. При наличии у больного осложненной формы ГЭРБ, сформировавшихся стриктур пищевода производится их дилатация во избежание накопления слюны [1,4].

2. Исследования, основанные на прямой аспирации содержимого пищевода.

Являются достаточно противоречивыми и неспецифичными, что обусловлено методическими различиями, разной длительностью процедуры, зависимостью от качества пищи и ее приема [5].

3. Фиброоптическая спектрофотометрия (билиметрия)

Позволяет судить о наличии желчи в пищеводе или желудке посредством определения абсорбционного спектра билирубина. Метод был зарегистрирован в 1993 г. под названием «Bilitec 2000». Суть исследования заключается в том, что при введении в просвет пищевода фиброоптического зонда световые сигналы отражаются от стенок пищевода и фиксируются оптоэлектронной системой, которая рассчитывает поглощение излучаемого света на соответствующей длине волны (453 нм). Степень абсорбции прямо пропорциональна концентрации билирубина в просвете органа [4, 6, 7]. Учитывая высокую вариабельность результатов у одного и того же больного, а также определенные технические трудности при выполнении исследования, данная методика не нашла широкого клинического применения.

4. Динамическая билисцинтиграфия с меченым меброфенином (Бромезида99тТс)

Данный метод достаточно широко используется и позволяет исследовать и измерить рефлюкс желчи из двенадцатиперстной кишки в желудок. Как правило, данный параметр изучается при оценке функционального состояния гепатобилиарной системы, концентрационной и двигательной функции желчного пузыря и не используется для оценки ДГЭР [8].

5. 24-часовая pH-импендансометрия пищевода

Считается «золотым стандартом» исследования некислых гастроэзофагеальных рефлюксов. Методика импендансометрии основана на измерении импендансов между несколькими электродами, расположенными на специальном зонде, который вводится в пищевод пациента. В настоящее время импендансометрия пищевода проводится обычно в комплексе с pH-метрией (импенданс-pH-метрия). Метод внутри пищеводной импендансометрии известен давно, однако широкое использование в нашей стране он получил относительно недавно [9, 10]. Однако данная методикакак и методика pH-метрии имеет серьезные недостатки: наличие грозных осложнений при ее проведении (травма и/или кровотечения из носа или глотки; введение зонда в полость трахеи; травма и/или перфорация пищевода, желудка; рвота; обморок; инфицирование пациента); наличие множества противопоказаний (аневризма аорты, челюстно-лицевые травмы, обструкция носоглотки, тяжелые формы гипертонической болезни и др.).

Известен способ диагностики дуоденогастрального рефлюкса (ДГР) по определению концентрации холевой кислоты в желудочном соке [11]. Сущность способа заключается в следующем: желудочная секреция исследуется обычным зондовым методом с аспирацией шприцем содержимого желудка натощак, а затем каждые 15 мин (базальная и последующая секреции). Принцип метода заключается в том, что желчные кислоты дают окрашивание при взаимодействии с оксиметилфурфуролом, образующемся из фурфурола в присутствии серной кислоты. По содержанию холевой кислоты можно выделить три степени выраженности ДГР. Указанный способ обладает недостаточной точностью, так, не исключена возможность ложноположительной диагностики "физиологического ДГР" в ответ на введение зонда при заборе желудочного содержимого.

В результате проведенного патентного поиска были отобраны для последующего анализа следующие патенты.

Известен способ диагностики дуоденогастрального рефлюкса (авт. свид. SU №1496777) путем эхографии желудка после приема внутрь жидкости, Пациенту предварительно перорально вводят раствор пищевой кислоты и по наличию на эхограммах ретроградного движения жидкости и пузырьков газа диагностируют дуоденогастральный рефлюкс.

Известен способ диагностики нарушений функционального состояния желудка у детей раннего возраста (пат. RU №2110797). Проводят путем однократного забора желудочного содержимого и определения уровня связанной N-ацетилнейраминовой кислоты во фракции нерастворимой слизи. Если уровень N-ацетилнейраминовой кислоты 17,8 мкмоль / л и ниже, диагностируют дуоденогастральной рефлюкс.

Известен способ диагностики гастроэзофагеального и дуоденогастрального рефлюксов (пат. RU №2212039). Проводят суточное мониторирование pH одновременно в четырех участках желудочно-кишечного тракта - в пищеводе, кардии, теле и антральном отделе желудка с помощью трансназального pH-метрического зонда с четырьмя измерительными электродами, при снижении pH менее 4,0 по показаниям электрода, находящегося в пищеводе, диагностируют гастроэзофагеальный рефлюкс, при pH более 4,0 по показаниям электрода, находящегося в антральном отделе желудка, определяют дуоденогастральный рефлюкс.

Известен способ определения наличия щелочного компонента в рефлюксате при гастроэзофагеальном рефлюксе после резекционных вмешательств на желудке (пат. RU №2310847), включающий выполнение фиброэзофагогастродуоденоскопии с биопсией слизистой оболочки пищевода и бактериологическим исследованием биоптатов, отличающийся тем, что при отсутствии роста микроорганизмов или преобладании в биоптате Streptococcus spp.Peptostreptococcus spp., Staphylococcus spp., в монокультуре или ассоциации культур в количестве, не превышающем 10³-10⁴ КОЕ/г, а также отсутствии Escherichia coli, Bacteroides spp., Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Candida spp.в монокультуре или ассоциации культур определяют отсутствие щелочного компонента в рефлюксате; при наличии Escherichia coli, Bacteroides spp., Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Candida spp.в монокультуре или ассоциации культур в количестве 10²-10⁷ КОЕ/г и, необязательно, увеличении общего количества микроорганизмов до 10⁴-10⁷ КОЕ/г, определяют наличие щелочного компонента в рефлюксате при гастроэзофагеальном рефлюксе.

В качестве прототипа выбран способ диагностики хронического гастродуоденита у детей (пат. РФ №2270610). Данный способ диагностики заключается в исследовании секрета слюнных желез для последующего определения физиологических и патофизиологических состояний организма. Способ позволяет диагностировать хронический гастродуоденит у детей. Газохроматографическим методом определяют в слюне уксусную, пропионовую и масляную кислоты и при концентрации любой из трех кислот: уксусной больше 0,910 ммоль/л, пропионовой больше 0,150 ммоль/л, масляной больше 0,013 ммоль/л диагностируют хронический гастродуоденит у детей.

Причины, мешающие проводить точную диагностику по содержанию билирубина в крови это повышенное содержание билирубина в крови при остром вирусном гепатите А, В, вторичном гепатите; гепатите бактериальной этиологии; последствиях отравления пищевыми продуктами, медикаментами; гестационной желтухе у женщин в период беременности; опухолевых образованиях в тканях печени; некоторых генетических отклонениях; некоторых типах врожденных гемолитических анемий; аутоиммунных заболеваниях; болезнях инфекционной этиологии.

Перечисленные недостатки существующих методов диагностики диктуют разработку новых простых, информативных, пригодных для использования в условиях поликлиники косвенных методов диагностики ГЭРБ.

Задача исследования - разработка способа диагностики, позволяющего получить достоверную информацию о видах рефлюкса при ГЭРБ, лишенного вышеуказанных недостатков.

Техническим результатом является повышение эффективности дифференциальной диагностики ГЭРБ, упрощение способа диагностики дуоденогастроэзофагооральных рефлюксов, раннее выявление пациентов, относящихся к группе риска по развитию и прогрессированию воспалительных заболеваний пищевода, пищевода Барретта, патологических изменений в полости рта для своевременного назначения адекватной терапии, разработка простого информационного и неинвазивного способа первичной диагностики болезней органов гепатопанкреатогастродуоденальной зоны, особенно ее доклинических форм.

Технический результат достигается использованием способа диагностики вида рефлюкса при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни путем определения в слюне больного компонентов рефлюктата гастроэзофагеальных рефлюксов для последующего определения возможных физиологических и патофизиологических состояний организма. Для этого собирают нестимулированную смешанную слюну пациента, затем при помощи аналитических стандартов определяют общий и прямой билирубин, при значениях общего билирубина в слюне 2,36-2,91 мкмоль/л и прямого билирубина 1,39-2,31 мкмоль/л определяют отсутствие высоких гастроэзофагеальных рефлюксов; при значениях общего билирубина 2,92-3,18 мкмоль/л и прямого билирубина 2,45-2,64 мкмоль/л определяют наличие слабокислого характера рефлюктата; при значениях общего билирубина в слюне 3,19-3,60 мкмоль/л и прямого билирубина 2,32-2,44 мкмоль/л определяют наличие кислого характера рефлюктата; при значениях общего билирубина 3,61 мкмоль/л и более и прямого билирубина 2,65 мкмоль/л и более определяют наличие слабощелочного характера рефлюктата.

Предлагаемый способ диагностики не имеет перечисленных выше недостатков и может быть использован на стоматологическом приеме при условии тщательного сбора анамнеза и исключения другой патологии для последующего направления на обследование и лечение к гастроэнтерологам. Предложенный способ может помочь также врачам-гастроэнтерологам не только в дифференциальной диагностике высоких забросов с различным характером рефлюктата, но и в выборе определенного вида лечения.

Предлагаемый метод диагностики может использоваться в качестве дополнительного средства диагностики ГЭРБ в гастроэнтерологии.

При бессимптомном течении ГЭРБ предлагаемый метод исследования может предварять инвазивные инструментальные исследования, проводимые врачами-гастроэнтерологами (внутрипищеводная pH-метрия, 24-часовая pH-импендансометрия пищевода и др.). Он может использоваться и при отсутствии выраженных эндоскопических изменений у больных с типичной симптоматикой, а также при наличии противопоказаний к проведению инструментальных исследований. Метод может быть использован для оценки эффективности проводимого лечения данной патологии, до и после оперативного вмешательства.

Для определения общего и прямого билирубина в смешанной слюне авторы использовали модифицированный метод Ендрашика-Грофа, который обычно используется для определения содержания билирубина в сыворотке крови. Данное исследование основано на образовании азосоединения, образующегося в результате соединения билирубина с диазотированной сульфаниловой кислотой в присутствии детергента и кофеина. Соединение окрашено в красный цвет, интенсивность его окраски пропорционально концентрации билирубина в пробе и измеряется фотометрически при длине волны 546 нм.

Кроме того, для определения билирубина в биологической жидкости (кровь, лимфа, слюна, моча, желчь и т.п.) известны широко распространенные способы изучения физических и химических свойств биологических жидкостей, которые используются при оценке патологического состояния организма (см. руководство по клинической лабораторной диагностике. Под ред. В.В. Меньшикова. М.: Медицина, 1982, авт свид. SU №№1596255, 976381).

Способ диагностики осуществляется следующим образом.

Методика проведения исследований.

Пациент проходит исследование натощак, до процедуры исключает из рациона алкоголь, жирную пищу, не курит за 2 часа до исследования. Перед сбором слюны тщательно прополаскивает рот дистиллированной водой и сплевывает 2-3 раза. Затем сплевывает в пробирку до тех пор, пока не наберется 2 мл слюны (слюна смешанная, нестимулированная). Далее слюну перемешивали и центрифугировали в течение 15 минут при 9000 об./мин. Для проведения данного исследования использовался набор «Ольвекс-Диагностикум» фирмы «Агат-Мед». Общий и прямой билирубин в слюне определяли с помощью метода Ендрашика-Грофа.

После проведения измерений в лаборатории проведена оценка полученных результатов (см табл. 1 и 2).

Клинический пример 1.

Пациент В., 31 год, педагог, обратился в стоматологическую поликлинику с целью профилактического осмотра. Жалобы стоматологического характера: чувство кислого во рту. Из общих жалоб - боль в эпигастрии. Пациент по поводу ГЭРБ никогда не лечился. При исследовании нестимулированной смешанной слюны: билирубин общий - 3,54 мкмоль/л; билирубин прямой - 2,39 мкмоль/л. По клиническим признакам и концентрации в слюне данного пациента общего билирубина больше чем 3,19 мкмоль/л, но меньше чем 3,60 мкмоль/л; прямого билирубина больше чем 2,32 мкмоль/л, но меньше чем 2,44 мкмоль/л установлен диагноз ГЭРБ с преобладанием кислого характера рефлюктата. Дополнительное обследование: 24-часовая pH-импендансометрия пищевода выявила преобладающий кислый характер рефлюктата в верхней трети пищевода. Окончательный диагноз: ГЭРБ с преобладанием кислого характера рефлюктата совпадает с диагнозом, установленным заявленным способом.

Клинический пример 2.

Пациентка А., 45 л., инженер, обратилась в стоматологическую поликлинику с целью профилактического осмотра. Жалобы стоматологического характера: чувство кислого во рту, чувство горечи во рту. Из общих жалоб - боль в эпигастрии. Пациентка по поводу ГЭРБ никогда не лечилась. При исследовании нестимулированной смешанной слюны: билирубин общий - 3,17 мкмоль/л; билирубин прямой - 2,60 мкмоль/л. По клиническим признакам и концентрации в слюне данного пациента общего билирубина больше чем 2,92 мкмоль/л, но меньше чем 3,18 мкмоль/л; прямого билирубина больше чем 2,45 мкмоль/л, но меньше чем 2,64 мкмоль/л установлен диагноз ГЭРБ с преобладанием слабокислого характера рефлюктата. Дополнительное обследование: 24-часовая pH-импендансометрия пищевода выявила преобладающий слабокислый характер рефлюктата в верхней трети пищевода. Окончательный диагноз: ГЭРБ с преобладанием слабокислого характера рефлюктата совпадает с диагнозом, установленным заявленным способом.

Клинический пример 3.

Пациент С., 31 год, водитель, обратился в стоматологическую поликлинику с целью профилактического осмотра. Жалобы стоматологического характера: чувство горечи во рту. Из общих жалоб-боль в эпигастрии, тошнота, рвота. Пациент по поводу ГЭРБ никогда не лечился. При исследовании нестимулированной смешанной слюны: билирубин общий - 3,63 мкмоль/л; билирубин прямой - 2,66 мкмоль/л. По клиническим признакам и концентрации в слюне данного пациента общего билирубина больше чем 3,61 мкмоль/л; прямого билирубина больше чем 2,65 мкмоль/л установлен диагноз ГЭРБ с преобладанием слабощелочного характера рефлюктата. Дополнительное обследование: 24-часовая pH-импендансометрия пищевода выявила преобладающий слабощелочной характер рефлюктата в верхней трети пищевода. Окончательный диагноз: ГЭРБ с преобладанием слабощелочного характера рефлюктата совпадает с диагнозом, установленным заявленным способом.

Во всех примерах отмечено, что применение предложенного способа позволило повысить точность диагностики и своевременно назначить эффективное лечение.

Использование данного метода диагностики в стоматологии и гастроэнтерологии позволит с высокой степенью достоверности выявить у пациентов дуоденогастроэзофагооральные рефлюксы, - получить возможность дифференцировать характер рефлюктата, а также дать возможность врачам-гастроэнтерологам своевременно назначать адекватное лечение, что может позволить значительно повысить эффективность лечения, предотвратить прогрессирование болезни и возникновение осложнений, будет содействовать повышению качества жизни больных.

Заявленный способ высокоинформативен, прост в применении, не имеет каких-либо существенных ограничений и противопоказаний, неинвазивен, и может использоваться с целью улучшения эффективности диагностики ГЭРБ.

Литературные источники

1. Маев И.В., Андреев Д.Д., Дичева Д.Т. Гастроэзофагеальнаярефлюксная болезнь: от патогенеза к терапевтическим аспектам. Cons. Med. 2013; 8: 30-4.

2. Moraes-Filho J.P. Refractory gastroesophageal reflux disease. ArqGastroenterol 2012; 49(4): 296-301.

3. Бабок О.Я. Желчный рефлюкс : методы патогенетической терапии. Здоровье Украины. 2006; 3: 25-6.

4. Буеверов А.О., Лапина Т.Л., Дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс как причина рефлюкс-эзофагита. Фарматека.2006; 1: 22-7.

5. Nehra D. Composition of the refluxate. In: Barretts esophagus. John libbeyEurotext 2003; 1: 18-22.

6. Расе F, Sangaletti O, Pallotta S et al. Biliary reflux and non-acid reflux are two distinct phenomena: a comparison between 24-hour multichannel intraesophagealimpendance and bilirubin monitoring. Scand] Gastroenterol 2007; 42:1031.

7. Vaezi MF, Lacamera RG, Richter JE. Validation studies of Bilitec 2000: an ambulatory duodenogastric reflux monitoring system. AmJPhysiol 1994; 267: G 1050.

8. Радионуклидная диагностика для практических врачей. Практическое руководство. Под ред. Ю.Б. Лишманова, В.И.. Чернова. Томск: STT, 2004.

9. SilnyJ.Intraluminal multiple electric impendance procedure for measurement of gastrointestinal motility. JGastrointestMotil 1991; 3: 151-62.

10. Кайбышева В.О., Сторонова О.А., Трухманов А.С., Ивашкин В.Т. Возможности внутрипищеводной pH-импендансометрии в диагностике ГЭРБ. РЖГГК 2013; 2: 4-16.

11. В.И. Вдовиченко, Ю.М. Ковалев, Э.Г. Гунька. Врачебное дело, 1987, N 6, с. 32-33.

-+, - чаще встречаются

- -, + реже встречаются

- * Достоверность по отношению к группе контроля (р≤0,01).

- ** Достоверность по отношению к группе контроля (р≤0,05).

Изобретение относится к медицине и предназначено для дифференциальной диагностики высоких дуоденогастроэзофагеальных, кислых, слабокислых и слабощелочных рефлюксов. Собирают нестимулированную смешанную слюну пациента, определяют общий и прямой билирубин, при значениях общего билирубина в слюне 2,36-2,91 мкмоль/л и прямого билирубина 1,39-2,31 мкмоль/л определяют отсутствие высоких гастроэзофагеальных рефлюксов; при значениях общего билирубина 2,92-3,18 мкмоль/л и прямого билирубина 2,45-2,64 мкмоль/л - слабокислый характер рефлюктата; общего билирубина 3,19 - 3,60 мкмоль/л и прямого билирубина 2,32-2,44 мкмоль/л - кислый характер рефлюктата; общего билирубина 3,61 мкмоль/л и более и прямого билирубина 2,65 мкмоль/л и более - слабощелочной характер рефлюктата. Способ позволяет повысить эффективность дифференциальной диагностики ГЭРБ. 3 пр.

Способ диагностики вида рефлюкса при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни путем определения в слюне больного компонентов рефлюктата гастроэзофагеальных рефлюксов для последующего диагностирования возможных физиологических и патофизиологических состояний организма, отличающийся тем, что собирают нестимулированную смешанную слюну пациента, затем при помощи аналитических стандартов определяют общий и прямой билирубин, при значениях общего билирубина в слюне 2,36-2,91 мкмоль/л и прямого билирубина 1,39-2,31 мкмоль/л определяют отсутствие высоких гастроэзофагеальных рефлюксов; при значениях общего билирубина 2,92-3,18 мкмоль/л и прямого билирубина 2,45-2,64 мкмоль/л определяют наличие слабокислого характера рефлюктата; при значениях общего билирубина в слюне 3,19-3,60 мкмоль/л и прямого билирубина 2,32-2,44 мкмоль/л определяют наличие кислого характера рефлюктата; при значениях общего билирубина 3,61 мкмоль/л и более и прямого билирубина 2,65 мкмоль/л и более определяют наличие слабощелочного характера рефлюктата.