Магния бис-(2-аминоэтансульфокислоты)-бутандиоат, обладающий антигипоксической, нейропротекторной и гипокоагуляционной активностью Российский патент 2018 года по МПК C07F3/02 C07C309/14 A61K31/185 A61K33/06 A61P9/10 A61P7/02 A61P25/00 

Область применения

Изобретение относится к области медицины, конкретно к лекарственному средству, обладающему антигипоксической, нейропротекторной и гипокоагуляционной активностью, представляющему собой - магния бис-(2-аминоэтансульфокислоты)-бутандиоат, формулы 1

Уровень техники.

Одной из актуальных проблем медицины является профилактика и лечение цереброваскулярной патологии, которая по данным Всемирной Организации Здравоохранения является основной причиной летальности населения.

По данным Минздрава РФ за 2016 год инсульты различного генеза занимают первое место среди причин смертности населения в РФ.

Ежегодно наблюдается рост числа цереброваскулярных заболеваний. Высокая смертность от инсультов, ишемии мозга и др., а также инвалидизация населения от острых и хронических нарушений мозгового кровообращения являются как медицинской, так и социально-экономической проблемой.

Наиболее близким к заявляемому изобретению является патент RU 2453310.

В патенте RU 2453310 Предложено лекарственное средство, обладающее нейропротекторным действием в условиях ишемического поражения мозга и гипоксии, представляющее собой 2-аминоэтансульфонат магния (тауринат магния). Показано, что тауринат магния обладает высоким нейропротекторным действием; терапевтическое применение 2-аминоэтансульфоната магния в дозе 50 мг/кг и 100 мг/кг в условиях ишемии мозга, вызванной односторонней окклюзией левой сонной артерии, более эффективно препятствует развитию ишемических повреждений мозга, чем применение пиками лона,.

Предложены также: твердая дозированная фармацевтическая композиция на основе этого соединения в виде таблеток, капсул, порошков и фармацевтическая композиция для инъекций. Нейропротекторные свойства позволяют предполагать возможность применения предлагаемых фармацевтических композиций на основе таурината магния для профилактики и лечения ишемических повреждений мозга.

Предложены фармацевтические композиции, обладающие нейропротекторным действием, включающие в качестве действующего вещества 2-аминоэтансульфонат магния однако, 2-аминоэтансульфонат магния проявляет нейропротекторные эффекты в высоких дозах, 50 мг/кг и 100 мг/кг

Известно, что таурин оказывает влияние на мозговое кровообращение (М.Д. Машковский, Лекарственные средства).

В диссертации «Изучение нейропротекторного действия магниевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты при ишемических повреждениях мозга», Олейникова Оксана Набиевна; Старая Купавна, 2010.-

В диссертации. «Исследование антиаритмической активности 2-аминоэтансульфоната магния на фоне экспериментального сахарного диабета»: Ярмина Эльвира Рафиковна Саранск, 2013 установлен возможность коррекции с помощью 2-аминоэтансульфоната магния аконитиновой фибрилляции предсердий, адреналиновой и строфантиновой желудочковой аритмии, развивающейся на фоне сахарного диабета.

Предлагаемое соединение является оригинальным по молекуле.

По результатам патентных исследований биологически активных веществ в России и за рубежом, соединение 1, магния бис(2-амино-этансульфокислоты)-бутандиоат не выявлено.

Раскрытие изобретения.

Важным фактором создания лекарственных средств для профилактики и лечения является профиль безопасности препарата. Исследование острой токсичности соединения 1 указывает на его малую токсичность.

Важным фрагментом комплексной молекулы является ион магния. Известна роль магния как блокатора глутаматных и NMDA рецепторов потенциал зависимым образом, предотвращающего развитие реакций глутаматной эксайтотоксичности. (Mnir K.W., Lees K.R., Ford J., 2004). Одним из важнейших эффектов магния является торможение процессов возбуждения в коре головного мозга. Такие препараты как магния сульфат применяют при нарушениях мозгового кровообращения и снижении артериального давления (Кудрина А.К., Громова О.Н., 2006)

Бутандиовая (янтарная) кислота, входящая в состав соединения 1, обладает антиоксидантными и мембраностабилизирующими свойствами ингибирует процессы перекисного окисления липидов. Активирует ферменты супероксиддисмутазу, каталазу, улучшает энергетический обмен в клетке, модулирует работу рецепторных комплексов и прохождение ионных токов.

Целью изобретения является синтез нового соединения магния бис-(2-аминоэтансульфокислоты)-бутандиоата (1) и изучение его биологической активности.

Пример 1.

Магния бис-(2-аминоэтансульфокислоты)-бутандиоат.

К 4,6 г (0,015 м) магния бис-(2-аминоэтансульфоновкислоты) моногидрата приливают 45 мл воды, добавляют 1,8 г (0,015 м) бутандиовой кислоты, массу тщательно перемешивают до получения однородного раствора. Раствор фильтруют, отгоняют воду. Массу кристаллизуют, сушат в вакууме при 40°С. Получают 6,2 г белого с желтоватым оттенком кристаллического порошка с Т_пл 170-173°С.

C₈H₁₈N₂O₁₀S₂Mg М.м. 390,66

Найдено, %: С 23,67; Н 4,95; N 6,85; S 15,69; Mg 6,85

Вычислено, %: С 24,60; Н 4,64; N 7,17; S 16,41; Mg 6,22; О 40,95

ИК-спектр, ν cm^-1: 3433, 3054, 2363, 1700, 1560, 1425

ТСХ: система - бензол:ацетон (2:3) Rf 0,43 (одна зона абсорбции)

Пример 2.

Биологические исследования магния бис-(2-амино-этансульфокислоты)-бутандиоата.

LD₅₀ при однократном внутрибрюшинном введении в дозах от 10 до 2000 мг/кг лабораторным мышам (самцам) составляет 1950 мг/кг

Антигипоксическая активность магния бис-(2-амино этансульфоновой кислоты)-бутандиоата изучена на следующих моделях гипоксии: циркуляторная, гипобарическая, гиперкапническая, гистотоксическая, гемическая.

Циркуляторную гипоксию моделировали на крысах Вистар с помощью гравитационных перегрузок в кранио - каудальном положении. Градиент нарастания и спада нагрузок составлял 0,3-0,33 ед. в секунду.

Бодрствующих крыс помещали в специальные контейнеры-пеналы, укрепленные в центрифуге. В течение 10 сек. создается необходимая степень гравитации. Критерием противогипоксического действия является процент выживаемости животных.

Модели ишемии мозга

Использованы стандартные модели тотальной ишемии мозга:

- пережатие обеих сонных артерий на 10 минут на фоне снижения системного артериального давления до 40 мм ртутного столба;

- перевязка левой сонной артерии на 72 час.

Объемную скорость мозгового кровотока (МК) регистрировали методом водородного клиренса с помощью платинового электрода, расположенного на поверхности сагиттального синуса в области стока синусов.

Сопротивление сосудов мозга (ссм), мм ртутного столба/100 г/мин. /мл) определяли путем соотношения системного артериального давления к объемной скорости мозгового кровотока. Изучаемое соединение 1 эффективно влияет на мозговой кровоток и сопротивление сосудов мозга при профилактическом применении.

Терапевтическое применение соединение 1 приближает уровень мозгового кровотока к исходным значениям:

- увеличение объемной скорости мозгового кровотока от 15% до 90%,

- устойчивость мозгового кровотока при гипотензии,

- снижение сопротивления сосудов мозга от 10% до 85%,

- купирование гиперемии и гипоперфузии

Исследовано влияние соединения 1 на показатель углеводного обмена мозга в постишемический период.

Показано, что соединение 1 наиболее эффективно снижает уровень глюкозы в крови оттекающей от мозга, что свидетельствует об усвояемости глюкозы мозгом. Соединение 1 препятствует развитию лактат-ацидоза, как в артериальной, так и в венозной крови.

При изучении влияния соединения 1на процессы перекисного окисления липидов и активность каталазы в мозге установлено, что соединение 1 активно тормозит процесс образования вторичных продуктов ПОЛ, препятствует накоплению диеновых коньюгатов (ДК) Соединение 1 повышает активность каталазы в левом и правом полушария мозга. Эксперименты исследования уровня интоксикации в мозге в постишемический период показали, что соединение 1 эффективно препятствует накоплению кальция, как в артериальной, так и в венозной крови.

Положительное влияние оказывает соединение 1, как на снижение уровня белка в венозной крови, так и на снижение продуктов интоксикации, что свидетельствует о наличии у магниевого комплекса детоксикационных свойств.

Показатели метаболизма в условиях ишемии мозга, в/б, 1 мг/кг (постишемический период)

Концентрация кальция Контроль: артериальная кровь 100,0% венозная кровь 80,0% Эксперимент: артериальная кровь 180,0% венозная кровь 120,0% - Активность каталазы в мозге Контроль: в правом полушарии 10,0% в левом полушарии 3,0% Эксперимент: в правом полушарии 58,6% в левом полушарии 37,8%

Исследования гипокоагуляционной активности

Исследования влияния соединения 1 на систему гомеостаза проведено с использованием электрокоагулографа N-334, с помощью которого регистрировали начало свертывания крови и изменения электрического сопротивления сгустка крови во времени. Оценку на гемкоагуляционное звено гемостаза проводили как у животных без паталогии, так и у животных с ишемией мозга. Соединение 1 увеличивает продолжительность свертывания крови.

Показатели гемостаза:

- доза 1 мг/кг способствует гипокоагуляции,

- время образования тромбина увеличивается до 180%

Изобретение относится к области химии, а именно к соединению магния бис-(2-аминоэтансульфокислоты)-бутандиоат формулы 1. Технический результат – получено новое соединение, которое может найти свое применение в медицине в качестве лекарственного средства, обладающего антигипоксической, нейропротекторной и гипокоагуляционной активностью. 2 пр.

Магния бис-(2-аминоэтансульфокислоты)-бутандиоат, обладающий антигипоксической, нейропротекторной и гипокоагуляционной активностью, формулы 1

.