Способ получения AZD5363 (варианты) и применяемое в нем новое промежуточное соединение Российский патент 2018 года по МПК C07D487/04 C07D498/10 

Настоящее изобретение относится к химическим способам, применяемым для получения определенного фармацевтического соединения, известного как AZD5363. Изобретение также относится к промежуточному соединению, которое применяли как часть вышеуказанных химических способов для усовершенствованного получения AZD5363.

Фармацевтическое соединение «AZD5363» еще известно как (S)-4-амино-N-(1-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил)-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоксамид, структурная формула которого приведена ниже:

В международной патентной заявке PCT/GB2008/050925 (опубликована как WO 2009/047563) AZD5363 упоминается как «Пример 9» и на стр. 39-42 вводятся несколько способов его получения. Опубликованные способы получения AZD5363 были удовлетворительными для получения относительно небольших количеств. Однако с момента отправки WO 2009/047563 начались клинические испытания AZD5363 и поэтому необходимы все большие количества AZD5363. По опыту авторов настоящего изобретения, проблемы с существующими способами получения AZD5363 включают низкий выход реакции, образование примесей и необходимость стадий очистки, которые не очень хорошо поддаются применению в большом масштабе, применение химических реагентов и растворителей, которые не благоприятны с точки зрения окружающей среды, и/или безопасности, и/или стоимости, и/или пригодности к использованию, относительно длительная продолжительность всего синтеза, относительно большие количества химических отходов на грамм выделенного AZD5363, относительно высокая стоимость на грамм полученного AZD5363 и проблемы с обеспечением того, что уровни примесей в конечном продукте AZD5363 надежно поддерживаются на уровнях, приемлемых для применения субъектами-людьми. Следовательно, существует необходимость в альтернативных схемах получения AZD5363 и/или усовершенствованных способах обработки. Одна или более из вышеуказанных нужд/проблем были преодолены с помощью аспектов настоящего изобретения, как описано далее.

Хотя WO 2009/047563 раскрывает несколько способов получения AZD5363, предпринятые нами попытки получить AZD5363 для применения в клинических исследованиях касались схемы, включающей снятие защиты ВОС (трет-бутоксикарбонил), как показано ниже:

На практике в большом масштабе этот способ страдает от низкой производительности и низких выходов и работает при высоком разбавлении и низкой массовой нагрузке способа. В частности, стадия снятия ВОС-защиты характеризуется трудоемкой обработкой, включающей многочисленную смену растворителей, небольшой производительностью и образованием примесей, несмотря на то, что исследования по развитию способа фокусировались на этих проблемах. Остается проблема получения AZD5363 таким способом, что указанные выше проблемы решаются или минимизируются. Согласно первому аспекту настоящего изобретения было найдено решение указанных проблем. Это решение включает не только изменение условий реакции, реагентов и/или растворителей, но также включает применение промежуточного соединения.

Соответственно, в первом аспекте изобретения предложен способ получения AZD5363 или соли AZD5363, включающий:

(a) реакцию 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона:

или его соли с (S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-олом или его солью в присутствии основания и

(b) выделение AZD5363 или AZD5363 в виде соли.

В одном воплощении предложен способ получения AZD5363, включающий реакцию 8-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона или его соли с (S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-олом или его солью в присутствии основания.

В еще одном воплощении предложен способ получения AZD5363, включающий реакцию 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона с (S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-олом в присутствии основания.

В еще одном воплощении предложен способ получения AZD5363 или соли AZD5363, включающий:

(a) реакцию 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона с (S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-олом в присутствии основания

и

(b) выделение AZD5363 или AZD5363 в виде соли.

Специалисту в области химии будет понятно, что каждый из 8-(7Н-пирроло[2,3-d]-пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона, (S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)-пропан-1-ола и AZD5363 имеет по меньшей мере один атом азота, который, как можно ожидать, будет достаточно основным для обеспечения образования солевых форм трех вышеуказанных соединений. Каждое из этих трех соединений можно применять, получать и/или выделять либо в форме «свободного основания», либо в форме соли, но специалист заметит, что может потребоваться применение большего количеств основания в указанном выше способе в том случае, когда одно или оба исходных вещества применяют в форме соли.

Применение основания ускоряет указанный выше способ. С одной стороны, такое основание легко можно обеспечить путем присутствия одного или более из 8-(7Н-пирроло[2,3-d]-пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона в форме свободного основания, (S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-ола в форме свободного основания и/или AZD5363 в форме свободного основания - которое уже может присутствовать в реакционной смеси, хотя эти соединения относительно дороги, а добавление более дешевого основания обеспечивает более эффективный и/или более эффективный с точки зрения стоимости способ. Органические основания включают третичные аминные основания, пиридин и основания на основе замещенного пиридина, такие как 2,6-лутидин. Примеры более дешевых оснований, которые применили для ускорения образования AZD5363 в указанном способе, включают третичные аминные основания, такие как триэтиламин, N-метилморфолин и диизопропилэтиламин. Авторы изобретения показали, что неорганические основания тоже можно применять в данном способе. Примеры неорганических оснований включают гидроксиды (НО^-), карбонаты (СО₃^2-) и бикарбонаты (НСО₃^-) щелочного металла или щелочноземельного металла (т.е. металлов из групп 1 и 2 Периодической таблицы), особенно гидроксиды, карбонаты и бикарбонаты Li, Na, К, Rb, Cs, Mg, Ca, Sr и Ba.

В одном воплощении основание представляет собой органическое основание или неорганическое основание.

В одном воплощении основание выбрано из третичного аминного основания, пиридина, основания на основе замещенного пиридина и гидроксида, карбонатной или бикарбонатной соли щелочного металла или щелочноземельного металла.

В одном воплощении основание выбрано из третичного аминного основания, пиридина, основания на основе замещенного пиридина и гидроксида, карбонатной или бикарбонатной соли Li, Na, K, Rb, Cs, Mg, Ca, Sr или Ba.

В одном воплощении основание выбрано из (С_1-6алкил)₃N, N-(C_1-6алкил)морфолина, N,N-(С_1-6алкил)₂пиперазина, N-(С_1-6алкил)пиперидина, N-(С_1-6алкил)пирролидина, пиридина, 2,6-лутидина, 4-(диметиламино)пиридина и гидроксида, карбонатной или бикарбонатной соли Li, Na, K, Rb, Cs, Mg, Ca, Sr или Ba.

В одном воплощении основание представляет собой неорганическое основание.

В одном воплощении основание представляет собой неорганическое основание, выбранное из гидроксида, карбонатной или бикарбонатной соли щелочного металла или щелочноземельного металла.

В одном воплощении основание представляет собой неорганическое основание, выбранное из карбонатной или бикарбонатной соли щелочного металла или щелочноземельного металла.

В одном воплощении основание представляет собой неорганическое основание, выбранное из гидроксида, карбонатной или бикарбонатной соли Li, Na, K, Rb, Cs, Mg, Ca, Sr или Ba.

В одном воплощении основание представляет собой неорганическое основание, выбранное из карбонатной или бикарбонатной соли Li, Na, K, Rb, Cs, Mg, Ca, Sr или Ba.

В одном воплощении основание представляет собой неорганическое основание, выбранное из карбонатной или бикарбонатной соли Li, Na или K.

В одном воплощении основание представляет собой неорганическое основание, выбранное из бикарбонатной соли Li, Na или K.

В одном воплощении основание представляет собой бикарбонат калия.

В данном описании термин "С_1-6алкил" обозначает группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, где единственным видом атомов другого типа в этой группе являются атомы водорода и где группа не содержит двойных или тройных углерод-углеродных связей. "С_1-6алкил" включает алкильные группы с неразветвленной цепью, а для C_3-6алкильных групп он включает алкильные группы с разветвленной цепью и алкильные группы, которые состоят из или включают циклоалкильную группу. Примеры "C_1-6алкил" включают метил, этил, изопропил, н-бутил и циклогексил.

В данном описании термин "(С_1-6алкил)₃N" обозначает третичный амин, в котором каждый из 3 заместителей представляет собой C_1-6алкильную группу, определение которой приведено в данном описании. Во избежание неясности, каждая из С_1-6алкильных групп может быть такой же или отличающейся, если более одной такой группы указано в составе молекулы, такой как "(С_1-6алкил)₃N". Примеры "(С_1-6алкил)₃N" включают триэтиламин, диизопропилэтиламин и трициклогексиламин.

Обычно, когда 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион выделяют в качестве свободного основания, реакцию с (S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-олом можно проводить в присутствии от 1 до 2 молярных эквивалентов основания. В одном воплощении реакцию свободного основания 8-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона с (S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-олом можно проводить в присутствии 1,5 молярных эквивалентов основания. В такой реакции можно использовать 1,5 молярных эквивалента основания плюс или минус 20%. В других воплощениях в такой реакции можно использовать 1,5 молярных эквивалента основания плюс или минус 10%.

Если 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]-декан-2,4-дион выделяют в виде соли кислоты или получают in situ с помощью кислотных реагентов, реакцию с (S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-олом можно проводить в присутствии от 2 до 3 молярных эквивалентов основания. В одном воплощении реакцию кислотной соли 8-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона с (S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-олом можно проводить в присутствии 2,5 молярных эквивалентов основания. В такой реакции можно использовать 2,5 молярных эквивалента основания плюс или минус 20%. В других воплощениях в такой реакции можно использовать 2,5 молярных эквивалента основания плюс или минус 10%.

Хорошо известно, что химические способы часто работают более эффективно, если компоненты реакции частично или полностью растворены в подходящем растворителе. С одной стороны, такой растворитель, используемый в вышеуказанном способе, можно легко обеспечить путем присутствия основания, которое уже введено в реакционную смесь, при условии, что основание в условиях реакции представляет собой жидкость. Специалисту известен спектр растворителей, которые часто считают подходящими для различных типов реакций органической химии. Типичные растворители, которые можно применять для смешиваемых с водой полярных растворителей, таких как диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпироллидон, диметилсульфоксид, сульфолан, тетра гидрофуран, ацетонитрил и нитрилы с большей молекулярной массой. Примером подходящего растворителя является ацетонитрил. Можно использовать смеси растворителей, например, в одном воплощении используют смесь ацетонитрила и воды. Смесь растворителей, включающих воду, может быть предпочтительной, если в качестве основания используют неорганическое основание, поскольку оно может помочь обеспечить или стимулировать растворение неорганического основания.

В одном воплощении предложен способ получения AZD5363 или соли AZD5363, включающий:

(a) реакцию 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона:

или его соли с (S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-олом или его солью в присутствии основания и растворителя и

(b) выделение AZD5363 или AZD5363 в виде соли.

Способы, описанные в настоящей заявке, могут обеспечить AZD5363 в виде свободного основания или, если необходимо, в виде соли. Способы получения такой соли хорошо известны и предпочтительно могут включать смесь аминного соединения (например, AZD5363) с подходящим количеством (например, молярным соотношением 1:1) органической или неорганической кислоты в подходящем растворителе. Полученную соль можно иногда высадить или кристаллизовать из раствора и выделить ее в таких случаях путем фильтрования. Альтернативно, полученную соль можно выделить путем упаривания растворителя.

На практике, способ получения AZD5363 из 8-(7Н-пирроло[2,3-d]-пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона иногда может протекать не совсем чисто и/или не совсем полно, чем хотелось бы, в зависимости от применяемых условий. Можно предположить, что ангидридная функциональная группа в молекуле 8-(7H-пирроло[2,3-d]-пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона может вступать в побочные реакции, например, реакции с нуклеофилами, такими как, например, гидроксид. Можно ожидать, что любая такая реакция будет приводить к примесям и более низким выходам AZD5363 и может подталкивать к применению абсолютно безводных растворителей и соответствующих условий. Авторы изобретения неожиданно обнаружили, однако, что применение воды в качестве со-растворителя в комбинации с неорганическим основанием в действительности является преимущественным для достижения низкого уровня примесей, ускоряет скорость реакции и способствует доведению реакции до конца.

Соответственно, в этом аспекте изобретения предложен способ получения AZD5363 или соли AZD5363, включающий:

(a) реакцию 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона или его соли с (S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-олом или его солью в присутствии основания и растворителя и

(b) выделение AZD5363 или AZD5363 в виде соли,

при этом основание представляет собой одно или более неорганических оснований, а растворитель представляет собой смесь воды с одним или более органическим растворителем, где содержание воды составляет от 5% до 50% об./об. от общего объема растворителя.

В одном воплощении предложен способ получения AZD5363, включающий реакцию 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона или его соли с (S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-олом или его солью в присутствии основания и растворителя, в котором основание представляет собой одно или более неорганических оснований, а растворитель представляет собой смесь воды с одним или более органическим растворителем, где содержание воды составляет от 5% до 30% об./об. от общего объема растворителя.

В еще одном воплощении предложен способ получения AZD5363, включающий реакцию 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона или его соли с (S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-олом или его солью в присутствии основания и растворителя, в котором основание представляет собой одно или более неорганических оснований, а растворитель представляет собой смесь воды с одним или более органическим растворителем, где содержание воды составляет от 7,5% до 22,5% об./об. от общего объема растворителя.

В еще одном воплощении предложен способ получения AZD5363 или соли AZD5363, включающий:

(a) реакцию 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона или его соли с (S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-олом или его солью в присутствии основания и растворителя и

(b) выделение AZD5363 или AZD5363 в виде соли,

при этом основание представляет собой одно или более неорганических оснований, а растворитель представляет собой смесь воды с одним или более органическим растворителем, где содержание воды составляет от 10% до 20% об./об. от общего объема растворителя.

8-(7Н-Пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион можно получить и выделить перед применением в реакции с (S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-олом. Альтернативно, 8-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион можно получить in situ и применять напрямую без выделения.

В одном воплощении предложен способ получения AZD5363 или соли AZD5363, включающий:

(а) реакцию соединения 4-(алкилоксикарбониламино)-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты или его соли с циклизующим агентом с получением 8-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона,

(b) при необходимости выделение 8-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона,

(c) реакцию 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона с (S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-олом или его солью в присутствии основания и

(d) выделение AZD5363 или AZD5363 в виде соли.

В одном воплощении предложен способ получения AZD5363 или соли AZD5363, включающий:

(a) реакцию соединения 4-(алкилоксикарбониламино)-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты или его соли с циклизующим агентом с получением 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона,

(b) взаимодействие 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона с (S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-олом или его солью в присутствии основания и затем

(c) выделение AZD5363 или AZD5363 в виде соли.

В одном воплощении предложен способ получения AZD5363 или соли AZD5363, включающий:

(a) реакцию соединения 4-(алкилоксикарбониламино)-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты или его соли с циклизующим агентом в присутствии первого растворителя с получением 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона,

(b) при необходимости выделение 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона,

(c) реакцию 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона с (S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-олом или его солью в присутствии основания и второго растворителя и

(d) выделение AZD5363 или AZD5363 в виде соли.

В одном воплощении предложен способ получения AZD5363 или соли AZD5363, включающий:

(а) реакцию соединения 4-(алкилоксикарбониламино)-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиpимидин-4-ил)пипepидин-4-кapбoнoвoй кислоты или его соли с циклизующим агентом в присутствии первого растворителя с получением 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона,

(b) при необходимости выделение 8-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона,

(c) реакцию 8-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона с (S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-олом или его солью в присутствии основания и второго растворителя и

(d) выделение AZD5363 или AZD5363 в виде соли,

при этом основание представляет собой одно или более неорганических оснований, а второй растворитель представляет собой смесь воды с одним или более органическими растворителями, где содержание воды составляет от 5% до 50% об./об. от общего объема растворителя.

В еще одном воплощении предложен способ получения AZD5363 или соли AZD5363, включающий:

(a) реакцию соединения 4-(трет-бутилоксикарбониламино)-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты или его соли с циклизующим агентом в присутствии первого растворителя с получением 8-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона,

(b) при необходимости выделение 8-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона,

(c) реакцию 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона с (S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-олом или его солью в присутствии основания и второго растворителя и

(d) выделение AZD5363 или AZD5363 в виде соли,

при этом основание представляет собой одно или более неорганических оснований, а второй растворитель представляет собой смесь воды с одним или более органическими растворителями, где содержание воды составляет от 10% до 20% об./об. от общего объема растворителя.

В одном воплощении 4-(алкилоксикарбониламино)-1-(7H-пирроло[2,3-d]пиpимидин-4-ил)пипepидин-4-кapбoнoвaя кислота представляет собой 4-(C_1-6-алкилоксикарбониламино)-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту.

В одном воплощении 4-(алкилоксикарбониламино)-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4- карбоксильная кислота представляет собой 4-(С₄-алкилоксикарбониламино)-1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту.

В одном воплощении 4-(алкилоксикарбониламино)-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4- карбоновая кислота представляет собой 4-(трет-бутилоксикарбониламино)-1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту.

Первый и второй растворители могут быть одинаковыми или разными и выбраны из растворителей, перечисленных выше.

В одном воплощении первый и второй растворители являются одинаковыми.

В одном воплощении, где второй растворитель представляет собой смесь из более одного растворителя, первый растворитель содержит по меньшей мере один из растворителей, присутствующих в смеси растворителей.

В одном воплощении первый растворитель представляет собой ацетонитрил.

В одном воплощении второй растворитель представляет собой ацетонитрил и воду.

В одном воплощении первый растворитель представляет собой ацетонитрил, а второй растворитель - ацетонитрил и вода.

Когда второй растворитель представляет собой ацетонитрил и воду, в одном воплощении содержание воды составляет от 5% до 50% об./об. от общего объема растворителя.

Когда второй растворитель представляет собой ацетонитрил и воду, в другом воплощении содержание воды составляет от 5% до 30% об./об. от общего объема растворителя.

Когда второй растворитель представляет собой ацетонитрил и воду, в еще одном воплощении содержание воды составляет от 7,5% до 22,5% об./об. от общего объема растворителя.

Когда второй растворитель представляет собой ацетонитрил и воду, в еще одном воплощении содержание воды составляет от 10% до 20% об./об. от общего объема растворителя.

Циклизующие агенты, которые можно использовать в реакции 4-(алкилоксикарбониламино)-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, включают хлорангидриды кислот, ангидриды кислот, аналоги фосгена, карбодиимиды и галогентриазины.

Хлорангидриды кислот включают тионил хлорид, оксалил хлорид, пивалоил хлорид, трихлорацетил хлорид, трифторацетил хлорид.

Ангидриды кислот включают ангидрид трихлоруксусной кислоты, ангидрид трифторуксусной кислоты.

Аналоги фосгена включают фосген, дифосген и трифосген.

Карбодиимиды и галогентриазины включают N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид, обычно в виде соли гидрохлорида (EDC.HCl) и 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин (CDMT).

В одном воплощении циклизующим агентом является ангидрид трифторуксусной кислоты или ангидрид трихлоуксусной кислоты.

В одном воплощении циклизующим агентом является ангидрид трифторуксусной кислоты.

В одном воплощении циклизующим агентом является ангидрид трихлоруксусной кислоты.

В одном воплощении применяют от 1,0 до 1,5 молярных эквивалентов циклизующего агента (по отношению к субстрату, который циклизуют, например, 4-(трет-бутилоксикарбониламино)-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоте). В еще одном воплощении применяют 1,3 молярных эквивалента плюс или минус 10% циклизующего агента.

В еще одном воплощении предложен способ получения AZD5363 или соли AZD5363, включающий:

(a) реакцию соединения 4-(трет-бутилоксикарбониламино)-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты с циклизующим агентом в присутствии первого растворителя с получением 8-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона, в которой циклизующим агентом является ангидрид трифторуксусной кислоты, а первым растворителем - ацетонитрил,

(b) при необходимости выделение 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона и затем

(c) взаимодействие 8-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона с (S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-олом в присутствии основания и второго растворителя и

(d) выделение AZD5363 или AZD5363 в виде соли,

при этом основание представляет собой бикарбонат калия, а второй растворитель - смесь ацетонитрила и воды, в которой содержание воды составляет от 10% и 20% об./об. от общего объема растворителя.

В еще одном аспекте изобретения предложен 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион или его соль.

В еще одном аспекте изобретения предложено AZD5363 или его соль, получаемые любым из способов, описанных в данной заявке.

В еще одном аспекте изобретения предложено AZD5363 или его соль, полученные любым из способов, описанных в данной заявке.

С точки зрения применения на практике, новые способы, описанные для получения AZD5363, сокращают схему синтеза до 3 стадий, когда в качестве исходного соединения берут 4-(трет-бутоксикарбониламино)пиперидин-4-карбоновую кислоту. Новые способы предлагают усовершенствованную методику выделения AZD5363. Новые способы предлагают возможность исключения растворителей, на которые распространяется действие ограничительных мер. Новые способы имеют улучшенные в отношении окружающей среды характеристики, в частности, новые способ уменьшают количество и число используемых растворителей. Новые способ увеличивают общие выходы. Кроме того, совместное действие указанных факторов приводит к преимуществу за счет уменьшения издержек.

Следует понимать, что AZD5363, полученный согласно способам, описанным в данной заявке, можно применять для обеспечения лекарственных форм, таких как таблетки, для применения в качестве лекарственных средств для лечения рака. Подходящие лекарственные формы и применение в процессе лечения лекарственных средств, приготовленных таким образом, описаны в WO 2009/047563.

Экспериментальная часть

Настоящее изобретение далее объясняют со ссылкой на прилагаемые в качестве иллюстрации примеры.

В тексте и при описании примеров используют следующие сокращения:

ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография ФДМД Фотодиодный матричный детектор ACN Ацетонитрил ДМСО диметисульфоксид ТФУК трифторуксусная кислота

Химические названия были генерированы с помощью программного обеспечения производства ACD labs Версия 12.0.

Если не указано иное, исходные материалы были коммерчески доступны. Все растворители и коммерческие реагенты имели приемлемую для использования в лабораторных целях степень чистоты и применялись без дополнительной очистки.

Схема

Стадия 1: вода, Ацетонитрил, NaOH, 2-метилтетрагидрофуран.

Стадия 2: Ацетонитрил, ангидрид трифторуксусной кислоты, вода, KHCO₃, NaOH, изопропанол

Стадия 3: этанол

Пример 1. Получение 4-амино-N-[(1S)-1-(4-хлорфенил)-3-гидрокси-пропил]-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоксамида (ангидрид Лейкса не выделяли).

К перемешиваемой суспензии 4-(трет-бутоксикарбониламино)-1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (1, 1,0 мол. экв., 46,0 г) в ацетонитриле (10,0 отн. об., 460,0 мл) медленно добавляли ангидрид трифторуксусной кислоты (1,3 мол. экв., 23,26 мл) при температуре в интервале от 10 до 15°C в течение периода времени от 15 до 20 минут под атмосферой азота. Смесь перемешивали в течение 90 минут при 25°C. Затем добавляли бикарбонат калия (2,5 мол. экв., 31,86 г) и ацетонитрил (3,5 отн. об., 161,0 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 5-10 мин при 25°C. Затем добавляли (3S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-ол (1,2 мол. экв., 31,47 г) и воду (1,5 отн. об., 69,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 8-10 часов. В реакционную смесь вливали воду (5,0 отн. об., 230,0 мл) и затем смесь перегоняли при 50-55°C при пониженном давлении до достижения остаточного объема 5-6 отн. об., 230,0 мл. К концентрированной реакционной массе добавляли изопропиловый спирт (4,0 отн. об., 184,0 мл) и регулируют величину pH до pH ~12,0-12,5 с помощью 10% водного раствора гидроксида натрия (0,7 отн. об., 32,2 мл) при 25°C. Содержимое реакционной смеси затем нагревали до 55-60°C и повторно регулировали pH до pH ~12,0-12,5 с помощью 10% водного раствора гидроксида натрия (0,6 отн. об., 27,6 мл) при 55-60°C. Смесь перемешивали в течение 90 мин и добавляли воду (10,0 отн. об., 460,0 мл) при 55-60°C. Затем смесь медленно охлаждали до 35°C в течение периода 60-90 мин. Аликвоту очищенного AZD5363 (0,005 мол. экв., 0,27 г) добавляли при 35°C для того, чтобы инициировать кристаллизацию, а содержимое реакционной смеси перемешивали в течение 30 мин. Добавляли воду (15 отн. об.) и продолжали перемешивание в течение 16-18 часов при 22-25°С. Затем смесь отфильтровывали и выделяли осажденное твердое вещество, его сушили при 60°C под вакуумом с получением целевого 4-амино-N-[(1S)-1-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил]-1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-карбоксамида 3 в виде твердого вещества белого цвета или имеющего белый оттенок с выходом 84,19% и чистотой 99% по данным ВЭЖХ.

Условия хроматографирования: Хроматографическое разделение осуществляли на приборах Agilent ЖХ, снабженных ФДМД детекторами, с помощью колонки Atlantis Т3 и смеси вода: ACN: ТФУК в качестве элюента.

¹Н ЯМР - (400,13 MHz, ДМСО-d₆) δ, м.д.: 11,68 (1Н, с), 8,48 (1Н, д), 8,13 (1Н, с), 7,37-7,31 (4Н, м), 7,16-7,15 (1Н, м), 6,57 (1Н, м), 4,88 (1Н, д), 4,53 (1Н, т), 4,41-4,34 (2Н, м), 3,59-3,50 (2Н, м), 3,40-3,35 (2Н, м), 2,17 (2Н, с), 2,02-1,80 (4Н, м), 1,47-1,39 (2Н, м).

Пример 2: Получение 4-амино-N-[(1S)-1-(4-хлорфенил)-3-гидрокси-пропил]-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоксамида (без выделения ангидрида Лейкса).

К перемешиваемой суспензии 4-(трет-бутоксикарбониламино)-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (1, 46,0 г, 127.2 ммоль) в ацетонитриле (10,0 отн. об., 460,0 мл) медленно добавляли ангидрид 2,2,2-трихлоруксусной кислоты (1,5 мол. экв., 21,42 мл) при температуре в интервале от 10 до 15°C в течение периода времени от 15 до 20 минут под атмосферой азота. Содержимое реакционной смеси перемешивали в течение 90 минут при 25°C. К содержимому реакционной смеси добавляли бикарбонат калия (2,5 мол. экв., 31,86 г) и ацетонитрил (3,5 отн. об., 161,0 мл) и перемешивание в течение 5-10 мин при 25°C, затем добавляли (3S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-ол (1,2 мол. экв., 31,47 г), а потом воду (1,5 отн. об., 69,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 10 часов. В реакционную смесь вливали воду (5,0 отн. об., 230,0 мл) и реакционную массу перегоняли при 50-55°C при пониженном давлении до достижения остаточного объема 5-6 отн. об.. К концентрированной реакционной массе добавляли изопропиловый спирт (4,0 отн. об., 184,0 мл) и регулировали величину pH до pH ~12,0-12,5 с помощью 10% масс./об. раствора гидроксида натрия (0,7 отн. об., 32,2 мл) при 25°C. Содержимое реакционной смеси нагревали до 55-60°C и повторно регулировали величину pH до pH ~12,0-12,5 с помощью 10% масс/об. раствора гидроксида натрия (0,6 отн. об., 27,6 мл) при 55-60°C. Смесь перемешивали в течение 90 мин и добавляли воду (10,0 отн. об., 460,0 мл) при 55-60°C. Реакционную смесь медленно охлаждали до 22-25°C в течение периода 60-90 мин. Добавляли воду (10,0 отн. об., 460,0 мл) и продолжали перемешивание в течение 18-20 часов при 22-25°C. Смесь отфильтровывали и выделяли осажденное твердое вещество, его сушили при 60°C под вакуумом с получением целевого 4-амино-N-[(1S)-1-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил]-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоксамида 3 в виде твердого вещества белого оттенка, 49,0 г (84,19%), чистота (98,24% методом ВЭЖХ).

Условия хроматографирования: Хроматографическое разделение проводили на приборах Agilent ЖХ, снабженных ФДМД детекторами, с помощью колонки Atlantis Т3 и смеси вода: ACN: ТФУК в качестве элюента.

¹Н ЯМР - (400,13 MHz, ДМСО-d₆) δ, м.д.: 11,68 (1Н, с), 8,48 (1Н, д), 8,13 (1Н, с), 7,37-7,31 (4Н, м), 7,16-7,15 (1Н, м), 6,57 (1Н, м), 4,88 (1Н, д), 4,53 (1Н, т), 4,41-4,34 (2Н, м), 3,59-3,50 (2Н, м), 3,40-3,35 (2Н, м), 2,17 (2Н, с), 2,02-1,80 (4Н, м), 1,47-1,39 (2Н, м).

Пример 3. Получение 4-амино-N-[(1S)-1-(4-хлорфенил)-3-гидрокси-пропил]-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-кар6оксамида (3) (из выделенного ангидрида Лейкса)

К перемешиваемой суспензии 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-окса-4,8-диазаспиро[4.5]-декан-1,3-диона в виде свободного основания (2, 3,0 г, 10,45 ммоль) в ацетонитриле (10,0 отн. об., 30,0 мл) добавляли бикарбонат калия (2,5 мол. экв., 2,64 г, 26,36 ммоль), (3S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-ол (1,2 мол. экв., 2,61 г, 12,67 ммоль), воду (1,5 отн. об., 4,5 мл) и ацетонитрил (3,5 отн. об., 10,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 10 часов. В реакционную смесь вливали воду (5,0 отн. об., 15,0 мл) и реакционную массу перегоняли при 50-55°C при пониженном давлении до тех пор, пока остаточный объем достигнет 5-6 отн. об.. Изопропиловый спирт (4,0 отн. об., 12,0 мл) добавляли к концентрированной реакционной массе и регулировали pH до pH ~12,0-12,5 с помощью 10% масс./об. раствора гидроксида натрия (0,6 отн. об., 1,8 мл) при 25°C. Реакционную смесь нагревали до 55-60°C и повторно регулировали pH до pH ~12,0-12,5 с помощью 10% масс./об. раствора гидроксида натрия (0,6 отн. об., 1,8 мл) при 55-60°C. Смесь перемешивали в течение 90 мин и добавляли воду (10,0 отн. об., 30,0 мл) при 55-60°C. Реакционную смесь медленно охлаждали до 22-25°C в течение периода 60-90 мин. Добавляли воду (10,0 отн. об., 30,0 мл) и перемешивали в течение 18-20 часов при 22-25°C. Смесь отфильтровывали и выделяли осажденное твердое вещество, его сушили при 60°C под вакуумом с получением целевого 4-амино-N-[(1S)-1-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил]-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоксамида 3 в виде твердого вещества с белым оттенком, 3,8 г (80,0%), чистота (99,0% по данным ВЭЖХ).

Условия хроматографирования: Хроматографическое разделение проводили на приборах Agilent ЖХ, снабженных ФДМД детекторами, с помощью колонки Atlantis Т3 и смеси вода: ACN: ТФУК в качестве элюента.

¹Н ЯМР-(400,13 MHz, ДМСО-d₆) δ, м.д.: 11,68 (1Н, с), 8,48 (1Н, д), 8,13 (1Н, с), 7,37-7,31 (4Н, м), 7,16-7,15 (1Н, м), 6,57 (1Н, м), 4,88 (1Н, д), 4,53 (1Н, т), 4,41-4,34 (2Н, м), 3,59-3,50 (2Н, м), 3,40-3,35 (2Н, м), 2,17 (2Н, с), 2,02-1,80 (4Н, м), 1,47-1,39 (2Н, м).

Получение 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-окса-4,8-диазаспиро-[4.5]декан-1,3-диона (ангидрид Лейкса в виде свободного основания):

К перемешиваемому раствору 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазина (1,3 мол. экв., 3,04 г) в ацетонитриле (10,0 отн. об., 47,6 мл) добавляли N-метилморфолин (1,3 мол. экв., 1,9 мл) при 22-25°C. Содержимое реакции перемешивали в течение 10 мин при 22-25°C. Добавляли 4-(трет-бутоксикарбониламино)-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (1, 4,76 г, 1,0 мол. экв.) и реакционную смесь нагревали до 45-50°C. Смесь перемешивали в течение 6-8 часов при 45-50°C и затем охлаждали до 22-25°C. Смесь отфильтровывали и выделяли осажденное вещество с получением 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-окса-4,8-диазаспиро[4.5]декан-1,3-диона (2) в виде твердого вещества: 4,4 г (84,0%), чистота 96,5% по данным ВЭЖХ.

Условия хроматографирования: Хроматографическое разделение проводили на приборах Agilent ЖХ, снабженных ФДМД детекторами, с помощью колонки Atlantis Т3 и смеси вода: ACN: ТФУК в качестве элюента.

¹Н ЯМР - (ДМСО-d₆) δ, м.д.: 11,79 (с, 1Н), 9,68 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 4,37-4,33 (м, 2Н), 3,70-3,67 (м, 2Н), 2,00-1,92 (м, 4Н).

¹³С ЯМР-(ДМСО-d₆): 171,7, 154,9, 150,9, 149,5, 149,4, 120,6, 101,2, 99,5, 59,7, 40,1, 31,4.

Альтернативное получение 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-окса-4,8-диазаспиро[4.5]-декан-1,3-диона (ангидрид Лейкса в виде соли трифторуксусной кислоты) (2):

К перемешиваемой суспензии 4-(трет-бутоксикарбониламино)-1-(7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (1, 1,0 мол. экв., 46,0 г) в ацетонитриле (10,0 отн. об., 460,0 мл) медленно добавляли ангидрид трифторуксусной кислоты (1,3 мол. экв., 23,26 мл) при температуре от 10 до 15°C в течение периода времени от 15 до 20 минут под атмосферой азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 90 минут при 25°C. Смесь отфильтровывали и выделяли осажденное твердое вещество с получением 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-окса-4,8-диазаспиро[4.5]декан-1,3-диона в виде соли (2) трифторуксусной кислоты в виде твердого вещества с выходом 80% и чистотой 97% по данным ВЭЖХ.

Условия хроматографирования: Хроматографическое разделение проводили на приборах Agilent ЖХ, снабженных ФДМД детекторами, с помощью колонки Atlantis Т3 и смеси вода: ACN: ТФУК в качестве элюента.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ, м.д.: 12,52 (с, 1Н), 9,73 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 4,36 (м, 2Н), 3,79 (м, 2Н), 2,25-1,93 (м, 4Н)

¹³С ЯМР-(ДМСО-d₆): 172,6, 159,1, 158,8, 158,5, 158,1, 153,6, 150,6, 147,3, 145,6, 123,4, 120,6, 117,7, 114,7, 111,8, 120,6, 102,0, 60,4, 42,3, 32,5.

Настоящее изобретение относится к способу получения AZD5363 или соли AZD5363, включающему: (а) реакцию 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона:

или его соли с (S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-олом или его солью в присутствии основания и (b) выделение AZD5363 или AZD5363 в виде соли. Также раскрыты вариант способа получения AZD5363 или соли AZD5363 и промежуточное соединение для осуществления указанных способов, в частности 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион или его соль. Технический результат – разработка усовершенствованного способа получения AZD5363 или его соли, обеспечивающего сокращение длительности способа получения, снижение уровня примесей в конечном продукте, повышение производительности способа и, как следствие, обеспечение высокого выхода конечного продукта. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 3 пр.

1. Способ получения AZD5363 или соли AZD5363, включающий:

(a) реакцию 8-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона:

или его соли с (S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-олом или его солью в присутствии основания и

(b) выделение AZD5363 или AZD5363 в виде соли.

2. Способ получения AZD5363 или соли AZD5363, включающий:

(a) реакцию соединения 4-(алкилоксикарбониламино)-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты или его соли с циклизующим агентом с получением 8-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона,

(b) взаимодействие 8-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона с (S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-олом или его солью в присутствии основания и затем

(c) выделение AZD5363 или AZD5363 в виде соли.

3. Способ по п. 1 или 2, в котором основание представляет собой одно или более неорганических оснований.

4. Способ по п. 3, в котором основанием является бикарбонат калия.

5. Способ по любому из пп. 1-4, в котором реакция 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона или его соли с (S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-олом проходит в присутствии растворителя.

6. Способ по п. 5, в котором растворитель представляет собой смесь ацетонитрила и воды.

7. 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]-декан-2,4-дион или его соль.