Изобретение относится к комбинации, содержащей (S)-4-амино-N-(1-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил)-1-(7Н-пиррол[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоксамид («AZD5363») или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один модулятор передачи сигналов рецепторов андрогенов, выбранный из 4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил}-2-фтор-N-метилбензамида («MDV-3100», также известного как энзалутамид), 1-{4-[2-(4-{1-[3-(трифторметил)-7,8-дигидро[1,2,4]триазол[4,3-b]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил}фенокси)этил]пиперазин-1-ил}этанона («AZD3514»), (3β)-17-(пиридин-3-ил)андроста-5,16-диен-3-ола («абиратерона» или его сложноэфирного пролекарства, например «абиратерона ацетата») и N-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил]-3-[(4-фторфенил)-сульфонил]-2-гидрокси-2-метилпропанамида («бикалутамида»), или его фармацевтически приемлемую соль. Каждая из этих комбинаций может быть полезна в лечении или профилактике рака. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие комбинации, а также относится к способам лечения, включающим одновременное, последовательное или раздельное введение AZD5363 или его фармацевтически приемлемой соли с по меньшей мере одним модулятором передачи сигналов рецепторов андрогенов, как описано выше, теплокровному животному, такому как человек. Изобретение также относится к набору, содержащему такие комбинации.
Согласно оценкам, рак поражает 10 миллионов человек по всему миру. Эта цифра включает заболеваемость, распространенность и смертность. Согласно сообщениям, более 4,4 миллиона случаев рака зафиксированы в Азии, включая 2,5 миллиона случаев в Восточной Азии, где отмечен наиболее высокий в мире уровень заболеваемости. Для сравнения, в Европе зафиксировано 2,8 миллиона случаев, в Северной Америке - 1,4 миллиона случаев, а в Африке - 627000 случаев.
В Великобритании и США, например, более чем у трети людей в определенный момент их жизни разовьется рак. Согласно оценкам, смертность от рака в США составляет приблизительно 600000 в год, приблизительно четверть всех летальных исходов, уступая только заболеваниям сердца по проценту всех летальных исходов и уступая только несчастным случаям как причине смерти у детей в возрасте 1-14 лет. Согласно оценкам, заболеваемость в США составляет в настоящее время приблизительно 1380000 новых случаев в год, без учета приблизительно 900000 случаев немеланотического (базально- и плоскоклеточного) рака кожи.
Рак также является основной причиной заболеваемости в Великобритании, при этом в 1997 г. было зарегистрировано приблизительно 260000 новых случаев (без учета немеланотического рака кожи). Рак является заболеванием, поражающим главным образом пожилых людей, при этом 65% случаев отмечены у людей старше 65 лет. Поскольку с середины девятнадцатого века средняя продолжительность жизни в Великобритании практически удвоилась, популяция с риском развития рака увеличилась. Частота летальных исходов от других причин смерти, таких как заболевания сердца, в последние годы снизилась, в то время как смертность от рака остается относительно стабильной. В результате у 1 человека из 3 в течение жизни будет диагностирован рак, и 1 человек из 4 человек умрет от рака. У людей моложе 75 лет смертность от рака превосходит смертность от заболеваний системы кровообращения, включая ишемическую болезнь сердца и инсульт. В 2000 г. зафиксировано 151200 летальных исходов от рака. Более одной пятой (22%) этих летальных исходов наступили от рака легкого, и четверть (26%) - от рака толстой кишки, молочной железы и предстательной железы.
По всему миру показатели заболеваемости и смертности от определенных типов рака (желудка, молочной железы, предстательной железы, кожи и так далее) имеют существенные географические отличия, которые связывают с расовыми, культурными влияниями и особенно влиянием окружающей среды. Существует более 200 различных типов рака, но более половины всех случаев, диагностированных в Великобритании и США, приходится на четыре основных типа: рак легкого, молочной железы, предстательной железы и колоректальный рак.
Современные варианты лечения рака включают хирургическую резекцию, дистанционную лучевую терапию и/или системную химиотерапию. Они частично эффективны при некоторых формах рака, но неэффективны при других. Существует отчетливая потребность в новых и/или улучшенных способах терапевтического лечения.
AZD5363 раскрыт среди многих других примеров в публикации международной патентной заявки WO 2009/047563. В этой заявке указано, что соединения, раскрытые в ней, «могут быть использованы в форме единственной терапии или могут включать, в дополнение к соединению по изобретению, обычное хирургическое лечение, лучевую терапию или химиотерапию». Затем в WO 2009/047563 перечислено множество потенциальных противоопухолевых агентов, но нигде в WO 2009/047563 нет никаких упоминаний о MDV-3100, AZD3514 или абиратероне, и нигде не раскрыта конкретная комбинация AZD5363 с бикалутамидом.
Неожиданно, определенные комбинации по настоящему изобретению могут иметь особенный полезный эффект для лечения рака, когда при использовании комбинации наблюдают синергический эффект, по сравнению с использованием партнеров комбинации самих по себе.
Согласно настоящему изобретению комбинированное лечение можно считать обеспечивающим синергический эффект, если эффект терапевтически превосходит эффект, достигаемый при введении тех или иных компонентов комбинированной терапии в их обычной дозе, как измерено, например, по степени ответа, частоте ответа, времени до прогрессирования заболевания или периоду выживания. Например, эффект комбинированного лечения является синергическим, если применение комбинации превосходит эффект, достигаемый AZD5363 или одним из указанных партнеров комбинации при их использовании самих по себе. Кроме того, эффект комбинированного лечения является синергическим в случае получения полезного эффекта у группы пациентов, не отвечающих (или плохо отвечающих) на AZD5363 или один из указанных партнеров комбинации при их использовании самих по себе. В дополнение, эффект комбинированного лечения можно считать обеспечивающим синергический эффект, если один из компонентов вводят в обычной дозе и другой(ие) компонент(ы) вводят в сниженной дозе, и терапевтический эффект эквивалентен эффекту, достигаемому при введении обычных количеств компонентов комбинированного лечения, как измерено, например, по степени ответа, частоте ответа, времени до прогрессирования заболевания или периоду выживания. В частности считают, что имеет место синергизм, если обычную дозу AZD5363 или указанного партнера комбинации можно снизить без отрицательного эффекта на один или более чем один фактор, такой как степень ответа, частота ответа, время до прогрессирования заболевания и данные по выживанию, в частности без отрицательного эффекта на продолжительность ответа, но при меньшем количестве и/или меньшей выраженности побочных эффектов, чем при использовании обычных доз каждого компонента.
Кроме того, эффект комбинированного лечения можно считать обеспечивающим синергический эффект, если один или оба компонента можно вводить с меньшей частотой, чем в схеме введения, применяемой для обычного введения каждого компонента при их использовании самих по себе, без нежелательного влияния на полезный эффект, достигаемый в противном случае с применением обычных количеств агента при его использовании самого по себе. В частности считают, что имеет место синергизм, если частоту введения AZD5363 и/или указанного партнера комбинации можно снизить относительно той, которая была бы обычной/необходимой при использовании одного из партнеров комбинации самого по себе, без отрицательного эффекта на один или более чем один фактор, такой как степень ответа, частота ответа, время до прогрессирования заболевания и данные по выживанию, в частности без отрицательного эффекта на продолжительность ответа, но при меньшем количестве и/или меньшей выраженности побочных эффектов, чем при использовании обычной схемы введения/доз каждого компонента.
Неожиданно, согласно настоящему изобретению было обнаружено, что комбинированное применение AZD5363 с определенными специфичными модуляторами передачи сигналов рецепторов андрогенов обеспечивает синергический эффект и может, таким образом, обеспечить улучшенный способ лечения рака.
Таким образом, в первом аспекте изобретения предложена комбинация, содержащая:
AZD5363 или его фармацевтически приемлемую соль;
с модулятором передачи сигналов рецепторов андрогенов, выбранным из:
MDV-3100;
AZD3514;
абиратерона или его сложноэфирного пролекарства; и
бикалутамида;
или его фармацевтически приемлемой солью.
Фармацевтически приемлемая соль представляет собой, например, соль присоединения кислоты с неорганической или органической кислотой, например соляной кислотой, бромоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, трифторуксусной кислотой, лимонной кислотой или малеиновой кислотой.
В любом аспекте, воплощении или пункте формулы настоящего изобретения сложноэфирное пролекарство абиратерона может представлять собой соединение, где к гидроксильной группе абиратерона присоединена С1-6алканоильная группа. В любом аспекте, воплощении или пункте формулы настоящего изобретения сложноэфирное пролекарство абиратерона может представлять собой соединение, где к гидроксильной группе абиратерона присоединена C1-3алканоильная группа. В любом аспекте, воплощении или пункте формулы настоящего изобретения сложноэфирное пролекарство абиратерона может представлять собой соединение, где к гидроксильной группе абиратерона присоединена С2алканоильная группа (то есть абиратерона ацетат).
Следует понимать, что при использовании здесь термин «комбинация» может относиться к одновременному, раздельному или последовательному введению компонентов комбинации.
В одном воплощении «комбинация» относится к одновременному введению компонентов комбинации.
В одном воплощении «комбинация» относится к раздельному введению компонентов комбинации.
В одном воплощении «комбинация» относится к последовательному введению компонентов комбинации.
Если контекст не требует иного, указанные выше воплощения можно комбинировать с любым другим аспектом, пунктом формулы изобретения или воплощением, как определено здесь, или их комбинацией с получением других аспектов, воплощений и пунктов формулы изобретения.
При последовательном или раздельном введении задержка введения второго компонента не должна приводить к потере полезного эффекта, получаемого при использовании комбинации. Таким образом, в одном воплощении такое последовательное или раздельное лечение может включать введение каждого компонента комбинации в пределах периода 11 суток.
В другом воплощении данный период составляет 10 суток.
В другом воплощении данный период составляет 9 суток.
В другом воплощении данный период составляет 8 суток.
В другом воплощении данный период составляет 7 суток.
В другом воплощении данный период составляет 6 суток.
В другом воплощении данный период составляет 5 суток.
В другом воплощении данный период составляет 4 суток.
В другом воплощении данный период составляет 3 суток.
В другом воплощении данный период составляет 2 суток.
В другом воплощении данный период составляет 24 часа.
В другом воплощении данный период составляет 12 часов.
В другом воплощении данный период составляет 8 часов.
В другом воплощении данный период составляет 6 часов.
Может быть предпочтительным, в рамках данного цикла введения, вводить один определенный компонент (А) комбинации перед другим (В), то есть последовательное введение. Таким образом, при применении последовательного введения с многократными последовательными циклами введения, оно, естественно, включает введение А с последующим введением В в пределах относительно короткого периода, за которым следует относительно длительный период, когда не вводят ни один компонент, перед тем как снова вводят А с последующим введением В.
Таким образом, в одном воплощении последовательное введение включает последовательное введение AZD5363 перед введением другого партнера комбинации в рамках одного цикла введения.
При упоминании здесь «другой партнер комбинации», если контекст не требует иного, относится к MDV-3100; AZD3514; абиратерону или его сложноэфирному пролекарству; или бикалутамиду; для получения ряда других воплощений изобретения.
В другом воплощении последовательное введение включает последовательное введение «другого партнера комбинации» (как определено выше) перед введением AZD5363 в рамках одного цикла введения.
Циклы введения могут быть разделены несколькими сутками, когда не вводят ни один из активных компонентов комбинации.
В одном воплощении предложена комбинация, содержащая:
AZD5363 или его фармацевтически приемлемую соль;
с модулятором передачи сигналов рецепторов андрогенов, выбранным из:
MDV-3100;
AZD3514;
абиратерона или абиратерона ацетата; и
бикалутамида;
или его фармацевтически приемлемой солью.
В одном воплощении предложена комбинация, содержащая:
AZD5363 или его фармацевтически приемлемую соль;
с модулятором передачи сигналов рецепторов андрогенов, выбранным из:
MDV-3100;
AZD3514;
абиратерона ацетата; и
бикалутамида;
или его фармацевтически приемлемой солью.
В одном воплощении предложена комбинация, содержащая:
AZD5363 или его фармацевтически приемлемую соль;
с модулятором передачи сигналов рецепторов андрогенов, выбранным из:
MDV-3100;
AZD3514;
абиратерона; и
бикалутамида;
или его фармацевтически приемлемой солью.
В одном воплощении предложена комбинация, содержащая AZD5363 или его фармацевтически приемлемую соль с MDV-3100.
В одном воплощении предложена комбинация, содержащая AZD5363 с MDV-3100.
В одном воплощении предложена комбинация, содержащая AZD5363, или его фармацевтически приемлемую соль с AZD3514, или его фармацевтически приемлемой солью.
В одном воплощении предложена комбинация, содержащая AZD5363 с AZD3514.
В одном воплощении предложена комбинация, содержащая AZD5363, или его фармацевтически приемлемую соль с абиратероном, или его сложноэфирным пролекарством, или его фармацевтически приемлемой солью.
В одном воплощении предложена комбинация, содержащая AZD5363 или его фармацевтически приемлемую соль с абиратероном или абиратерона ацетатом.
В одном воплощении предложена комбинация, содержащая AZD5363 или его фармацевтически приемлемую соль с абиратероном.
В одном воплощении предложена комбинация, содержащая AZD5363 или его фармацевтически приемлемую соль с абиратерона ацетатом.
В одном воплощении предложена комбинация, содержащая AZD5363 с абиратероном или абиратерона ацетатом.
В одном воплощении предложена комбинация, содержащая AZD5363 или его фармацевтически приемлемую соль с бикалутамидом.
В одном воплощении предложена комбинация, содержащая AZD5363 с бикалутамидом.
Любое число аспектов или воплощений, изложенных в настоящем описании, можно комбинировать друг с другом в любой комбинации (если контекст не требует иного) с получением дополнительных воплощений изобретения.
При использовании здесь рак может относиться к раку пищевода, миеломе, печеночно-клеточному раку, раку поджелудочной железы, раку шейки матки, опухоли Юинга, нейробластоме, саркоме Капоши, раку яичника, раку молочной железы, колоректальному раку, раку предстательной железы, раку мочевого пузыря, меланоме, раку легкого - немелкоклеточному раку легкого (NSCLC) и мелкоклеточному раку легкого (SCLC), раку желудка, раку головы и шеи, раку головного мозга, раку почки, лимфоме и лейкозу.
В одном воплощении рак может представлять собой рак предстательной железы.
В одном воплощении рак представляет собой гормоночувствительный рак предстательной железы.
В одном воплощении рак представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы.
В одном воплощении рак представляет собой неметастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы.
В другом воплощении рак представляет собой рак в метастатическом состоянии.
Таким образом, в одном воплощении рак представляет собой метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы.
В другом воплощении изобретения рак представляет собой рак в неметастатическом состоянии.
Таким образом, в одном воплощении рак представляет собой неметастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы.
AZD5363 может быть получен способами, описанными в WO 2009/047563. MDV-3100 может быть получен способами, описанными в WO 2006/124118. AZD3514 и его фармацевтически приемлемые соли могут быть получены способами, описанными в WO 2010/092371. Абиратерон может быть получен способами, описанными в WO 1993/20097. Сложноэфирные пролекарства абиратерона, такие как абиратерона ацетат, могут быть получены из абиратерона с применением условий и реагентов для эстерификации, хорошо известных специалисту в данной области техники. Бикалутамид может быть получен способами, описанными в ЕР 0100172.
Согласно настоящему изобретению предложена комбинация, содержащая AZD5363 или его фармацевтически приемлемую соль и MDV-3100, для применения в качестве лекарственного средства.
Согласно настоящему изобретению предложена комбинация, содержащая AZD5363 или его фармацевтически приемлемую соль и AZD3514 или его фармацевтически приемлемую соль, для применения в качестве лекарственного средства.
Согласно настоящему изобретению предложена комбинация, содержащая AZD5363 или его фармацевтически приемлемую соль и абиратерон или его фармацевтически приемлемую соль, для применения в качестве лекарственного средства.
Согласно настоящему изобретению предложена комбинация, содержащая AZD5363 или его фармацевтически приемлемую соль и абиратерона ацетат или его фармацевтически приемлемую соль, для применения в качестве лекарственного средства.
Согласно настоящему изобретению предложена комбинация, содержащая AZD5363 или его фармацевтически приемлемую соль и абиратерон или абиратерона ацетат или его фармацевтически приемлемую соль, для применения в качестве лекарственного средства.
Согласно настоящему изобретению предложена комбинация, содержащая AZD5363 или его фармацевтически приемлемую соль и бикалутамид, для применения в качестве лекарственного средства.
Согласно другому аспекту изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая AZD5363 или его фармацевтически приемлемую соль и MDV-3100 вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Согласно другому аспекту изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая AZD5363 или его фармацевтически приемлемую соль и AZD3514 или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Согласно другому аспекту изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая AZD5363 или его фармацевтически приемлемую соль и абиратерон или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Согласно другому аспекту изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая AZD5363 или его фармацевтически приемлемую соль и абиратерона ацетат или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
В одном воплощении предложен фармацевтический продукт, содержащий:
(1) фармацевтическую композицию, содержащую AZD5363 или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем; и
(2) фармацевтическую композицию, содержащую «другой партнер комбинации» или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Как уже указано выше, при упоминании здесь «другой партнер комбинации», если контекст не требует иного, относится к одному из MDV-3100; AZD3514; абиратерона или его сложноэфирного пролекарства (например абиратерона ацетата); или бикалутамида; для получения ряда других конкретных воплощений изобретения.
В одном аспекте предложен способ лечения рака у теплокровного животного, такого как человек, включающий введение указанному животному эффективного количества AZD5363 или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с эффективным количеством «другого партнера комбинации» (как определено выше) или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном аспекте, где показано лечение рака, следует понимать, что оно может относиться к предупреждению метастазов и лечению метастазов, то есть распространения рака.
Таким образом, комбинация по настоящему изобретению может быть использована для лечения пациента, не имеющего метастазов, для остановки их возникновения или для увеличения периода времени до их возникновения, и у пациента, уже имеющего метастазы, для лечения самих метастазов. Кроме того, лечение рака может относиться к лечению установившейся первичной опухоли или опухолей и развивающейся первичной опухоли или опухолей.
Таким образом, в одном аспекте лечение рака относится к предупреждению метастазов.
В другом аспекте изобретения лечение рака относится к лечению метастазов.
В другом аспекте изобретения лечение рака относится к лечению установившейся первичной опухоли или опухолей или развивающейся первичной опухоли или опухолей.
В одном воплощении лечение рака относится к лечению первичного рака и метастазов.
При использовании здесь лечение рака может относиться к предупреждению рака как такового.
Согласно другому аспекту изобретения предложен набор, содержащий AZD5363 или его фармацевтически приемлемую соль и «другой партнер комбинации» (как определено выше) или его фармацевтически приемлемую соль, возможно, с инструкциями по применению.
Согласно другому аспекту изобретения предложен набор, содержащий:
а) AZD5363 или фармацевтически приемлемую соль в первой стандартной лекарственной форме;
б) «другой партнер комбинации» (как определено выше) или его фармацевтически приемлемую соль во второй стандартной лекарственной форме;
в) контейнер для размещения в нем указанных первой и второй лекарственных форм; и, возможно,
г) инструкции по применению.
Примером стандартной лекарственной формы может быть таблетка для перорального введения.
Согласно другому аспекту изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая AZD5363 или его фармацевтически приемлемую соль и «другой партнер комбинации» (как определено выше) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, для применения в лечении рака.
Согласно другому аспекту изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая AZD5363 или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, в комбинации с фармацевтической композицией, содержащей «другой партнер комбинации» (как определено выше) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, для применения в лечении рака.
Фармацевтические композиции могут быть в форме, подходящей для перорального введения, например в форме таблетки или капсулы, для парентеральной инъекции (включая внутривенную, подкожную, внутримышечную, внутрисосудистую или инфузию) в форме стерильного раствора, суспензии или эмульсии, для местного введения в форме мази или крема или для ректального введения в форме суппозитория. В целом, указанные выше композиции могут быть изготовлены обычным способом с использованием обычных эксципиентов.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен набор, содержащий AZD5363 или его фармацевтически приемлемую соль и «другой партнер комбинации» (как определено выше) или его фармацевтически приемлемую соль, возможно, с инструкциями по применению, для применения в лечении рака.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен набор, содержащий:
а) AZD5363 или его фармацевтически приемлемую соль в первой стандартной лекарственной форме;
б) «другой партнер комбинации» (как определено выше) или его фармацевтически приемлемую соль во второй стандартной лекарственной форме; и
в) контейнер для размещения в нем указанных первой и второй лекарственных форм; и, возможно,
г) инструкции по применению;
для применения в лечении рака.
Согласно другому признаку изобретения предложено применение AZD5363 или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с «другим партнером комбинации» (как определено выше) или его фармацевтически приемлемой солью в изготовлении лекарственного средства для лечения рака.
Может быть удобным или подходящим с медицинской точки зрения, чтобы врач определил точную дозу и схему введения для применения комбинированного продукта, таким образом, чтобы не было необходимости в совместном присутствии активных компонентов комбинированного продукта в одной лекарственной форме в фиксированной дозе. Таким образом, врач или фармацевт может изготовить комбинированное лекарственное средство, содержащее активные комбинированные продукты, готовые для одновременного, раздельного или последовательного комбинированного применения в медицине, например для лечения рака у теплокровного животного, такого как человек.
Согласно другому признаку изобретения предложено применение AZD5363 или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с «другим партнером комбинации» (как определено выше) или его фармацевтически приемлемой солью в изготовлении комбинированного лекарственного средства для применения в медицине.
Согласно другому признаку изобретения предложено применение AZD5363 или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с «другим партнером комбинации» (как определено выше) или его фармацевтически приемлемой солью в изготовлении комбинированного лекарственного средства для одновременного, раздельного или последовательного комбинированного применения в медицине.
Согласно другому признаку изобретения предложено применение AZD5363 или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с «другим партнером комбинации» (как определено выше) или его фармацевтически приемлемой солью в изготовлении комбинированного лекарственного средства для одновременного, раздельного или последовательного комбинированного применения для лечения рака.
Согласно другому признаку изобретения предложено применение AZD5363 или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с «другим партнером комбинации» (как определено выше) или его фармацевтически приемлемой солью в изготовлении комбинированного лекарственного средства для одновременного, раздельного или последовательного комбинированного применения для лечения рака у теплокровного животного, такого как человек.
Согласно другому признаку изобретения предложено применение AZD5363 или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с «другим партнером комбинации» (как определено выше) или его фармацевтически приемлемой солью в изготовлении комбинированного лекарственного средства для раздельного комбинированного применения для лечения рака у теплокровного животного, такого как человек.
Согласно другому признаку изобретения предложено применение AZD5363 или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с «другим партнером комбинации» (как определено выше) или его фармацевтически приемлемой солью в изготовлении комбинированного лекарственного средства для последовательного комбинированного применения для лечения рака у теплокровного животного, такого как человек.
Согласно другому признаку изобретения предложено применение AZD5363 или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с «другим партнером комбинации» (как определено выше) или его фармацевтически приемлемой солью в изготовлении комбинированного лекарственного средства для лечения рака.
Таким образом, предложено применение AZD5363 или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с «другим партнером комбинации» (как определено выше) или его фармацевтически приемлемой солью в изготовлении лекарственного средства для лечения рака у теплокровного животного, такого как человек.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложена комбинация, содержащая AZD5363 или его фармацевтически приемлемую соль и «другой партнер комбинации» (как определено выше) или его фармацевтически приемлемую соль, для применения в лечении рака.
В одном воплощении предложены AZD5363 или его фармацевтически приемлемая соль и «другой партнер комбинации» (как определено выше) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении рака у теплокровного животного, такого как человек.
В одном воплощении предложены AZD5363 или его фармацевтически приемлемая соль и «другой партнер комбинации» (как определено выше) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении рака у теплокровного животного, такого как человек, где AZD5363 или его фармацевтически приемлемую соль и «другой партнер комбинации» (как определено выше) или его фармацевтически приемлемую соль вводят теплокровному животному одновременно, раздельно или последовательно.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложено комбинированное лечение, включающее введение (одновременное, раздельное или последовательное) эффективного количества AZD5363 или его фармацевтически приемлемой соли, возможно, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, и эффективного количества «другого партнера комбинации» (как определено выше) или его фармацевтически приемлемой соли, возможно, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, теплокровному животному, такому как человек, нуждающемуся в таком терапевтическом лечении, для лечения рака.
Композиции по изобретению могут быть изготовлены обычными способами с использованием обычных фармацевтических эксципиентов, хорошо известных в данной области техники. Таким образом, композиции, предназначенные для перорального применения, могут содержать, например, один или более красителей, подсластителей, корригентов и/или консервантов.
Соединение, такое как AZD5363, обычно может быть введено теплокровному животному в стандартной дозе 5-5000 мг/м2 площади поверхности тела животного, то есть приблизительно 0,1-100 мг/кг, и это обычно обеспечивает терапевтически эффективную дозу. Стандартная лекарственная форма, такая как таблетка или капсула, обычно будет содержать, например, 1-250 мг активного ингредиента. Предпочтительно используют суточную дозу в диапазоне 1-50 мг/кг, например 4-7 мг/кг два раза в сутки. Тем не менее, суточную дозу необходимо будет подбирать в зависимости от хозяина, которому проводят лечение, конкретного пути введения и тяжести заболевания, по поводу которого проводят лечение. Соответственно, для каждого конкретного пациента оптимальная доза может быть определена практикующим врачом, проводящим лечение. Например, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, подходящая для перорального введения, может содержать 1-200 мг/мл AZD5363 в 0,5%-ной гидроксипропилметилцеллюлозе (НРМС). Альтернативная фармацевтическая лекарственная форма, подходящая для перорального введения, включает применение AZD5363 самого по себе в форме кристаллического порошка в стандартной капсуле.
В одном воплощении AZD5363 вводят пациенту в дозе 150-300 мг/сутки в дни его введения.
В одном воплощении AZD5363 вводят пациенту в дозе 200-350 мг/сутки в дни его введения.
В другом воплощении AZD5363 вводят пациенту в дозе 240-320 мг/сутки в дни его введения.
В другом воплощении AZD5363 вводят пациенту в дозе 320-400 мг/сутки в дни его введения.
В одном воплощении AZD5363 вводят пациенту в дозе 300-500 мг/сутки в дни его введения.
В одном воплощении AZD5363 вводят пациенту в дозе 320-480 мг/сутки в дни его введения.
В одном воплощении AZD5363 вводят пациенту в дозе 300-650 мг/сутки в дни его введения.
В одном воплощении AZD5363 вводят пациенту в дозе 350-600 мг/сутки в дни его введения.
В одном воплощении AZD5363 вводят пациенту в дозе 300-1100 мг/сутки в дни его введения.
В одном воплощении AZD5363 вводят пациенту в дозе 400-1000 мг/сутки в дни его введения.
В одном воплощении AZD5363 вводят пациенту в дозе 150-300 мг/сутки в дни его введения, и вводят его каждый день недели (то есть непрерывное введение).
В одном воплощении AZD5363 вводят пациенту в дозе 200-350 мг/сутки в дни его введения, и вводят его каждый день недели (то есть непрерывное введение).
В одном воплощении AZD5363 вводят пациенту в дозе 240-320 мг/сутки в дни его введения, и вводят его каждый день недели (то есть непрерывное введение).
В другом воплощении AZD5363 вводят пациенту в дозе 320-400 мг/сутки в дни его введения, и вводят его на протяжении четырех последовательных дней, после чего не вводят на протяжении 3 последовательных дней семидневного цикла введения.
В одном воплощении AZD5363 вводят пациенту в дозе 300-500 мг/сутки в дни его введения, и вводят его на протяжении четырех последовательных дней, после чего не вводят на протяжении 3 последовательных дней семидневного цикла введения.
В одном воплощении AZD5363 вводят пациенту в дозе 320-480 мг/сутки в дни его введения, и вводят его на протяжении четырех последовательных дней, после чего не вводят на протяжении 3 последовательных дней семидневного цикла введения.
В одном воплощении AZD5363 вводят пациенту в дозе 300-650 мг/сутки в дни его введения, и вводят его на протяжении двух последовательных дней, после чего не вводят на протяжении пяти последовательных дней семидневного цикла введения.
В одном воплощении AZD5363 вводят пациенту в дозе 350-650 мг/сутки в дни его введения, и вводят его на протяжении двух последовательных дней, после чего не вводят на протяжении пяти последовательных дней семидневного цикла введения.
В одном воплощении AZD5363 вводят пациенту в дозе 300-1100 мг/сутки в дни его введения, и вводят его на протяжении двух последовательных дней, после чего не вводят на протяжении пяти последовательных дней семидневного цикла введения.
В одном воплощении AZD5363 вводят пациенту в дозе 400-1000 мг/сутки в дни его введения, и вводят его на протяжении двух последовательных дней, после чего не вводят на протяжении пяти последовательных дней семидневного цикла введения.
«Другой партнер комбинации» (как определено выше) обычно будут вводить теплокровному животному в стандартной дозе в количестве, известном специалисту в данной области техники как терапевтически эффективная доза. Активные ингредиенты могут быть включены в лекарственную форму с соответствующим и подходящим количеством эксципиентов, которое может варьировать от приблизительно 5 до приблизительно 98 процентов по массе всей композиции. Стандартные лекарственные формы обычно будут содержать от приблизительно 20 мг до приблизительно 500 мг каждого активного ингредиента. Тем не менее, суточную дозу необходимо будет подбирать в зависимости от хозяина, которому проводят лечение, конкретного пути введения и тяжести заболевания, по поводу которого проводят лечение. Соответственно, для каждого конкретного пациента оптимальная доза может быть определена практикующим врачом, проводящим лечение.
Доза каждого из лекарственных средств и их соотношения должны быть такими, чтобы обеспечить наилучшие возможные эффекты лечения, как определено национальными и международными руководствами (периодически обновляемыми и пересматриваемыми).
В одном воплощении (когда «другой партнер комбинации» представляет собой абиратерона ацетат) абиратерона ацетат вводят пациенту перорально в дозе 750-1250 мг/сутки в дни его введения.
В одном воплощении (когда «другой партнер комбинации» представляет собой абиратерона ацетат) абиратерона ацетат вводят пациенту перорально в дозе 450-1250 мг/сутки в дни его введения.
В одном воплощении (когда «другой партнер комбинации» представляет собой абиратерона ацетат) абиратерона ацетат вводят пациенту перорально в дозе 450-1250 мг/сутки в дни его введения, и вводят его каждый день недели (то есть непрерывное введение).
В одном воплощении (когда «другой партнер комбинации» представляет собой абиратерона ацетат) абиратерона ацетат вводят пациенту перорально в дозе 750-1250 мг/сутки в дни его введения, и вводят его каждый день недели (то есть непрерывное введение).
В другом воплощении (когда «другой партнер комбинации» представляет собой абиратерона ацетат) абиратерона ацетат вводят пациенту перорально в дозе 800-1200 мг/сутки в дни его введения.
В другом воплощении (когда «другой партнер комбинации» представляет собой абиратерона ацетат) абиратерона ацетат вводят пациенту перорально в дозе 800-1200 мг/сутки в дни его введения, и вводят его каждый день недели (то есть непрерывное введение).
В другом воплощении (когда «другой партнер комбинации» представляет собой абиратерона ацетат) абиратерона ацетат вводят пациенту перорально в дозе 900-1100 мг/сутки в дни его введения.
В другом воплощении (когда «другой партнер комбинации» представляет собой абиратерона ацетат) абиратерона ацетат вводят пациенту перорально в дозе 900-1100 мг/сутки в дни его введения, и вводят его каждый день недели (то есть непрерывное введение).
В других воплощениях (когда «другой партнер комбинации» представляет собой абиратерона ацетат) пациенту также вводят терапевтически эффективное количество преднизона. Такое введение преднизона можно проводить каждый день недели. Терапевтически эффективное количество преднизона может составлять от 5-20 мг в сутки (например в общей сложности 10 мг в сутки).
В других воплощениях (когда «другой партнер комбинации» представляет собой абиратерона ацетат) пациенту не проводят одновременного введения преднизона.
В одном воплощении (когда «другой партнер комбинации» представляет собой MDV-3100) MDV-3100 вводят пациенту перорально в дозе 140-180 мг/сутки в дни его введения.
В другом воплощении (когда «другой партнер комбинации» представляет собой MDV-3100) MDV-3100 вводят пациенту перорально в дозе 150-170 мг/сутки в дни его введения.
В одном воплощении (когда «другой партнер комбинации» представляет собой MDV-3100) MDV-3100 вводят пациенту перорально в дозе 140-180 мг/сутки в дни его введения, и вводят его каждый день недели (то есть непрерывное введение).
В другом воплощении (когда «другой партнер комбинации» представляет собой MDV-3100) MDV-3100 вводят пациенту перорально в дозе 150-170 мг/сутки в дни его введения, и вводят его каждый день недели (то есть непрерывное введение).
Описание графических материалов
Фиг. 1: Ингибирование клеточного роста и усиленная гибель клеток LNCaP в результате комбинированного применения AZD5363 с MDV3100.
Фиг. 2: Ингибирование клеточного роста и усиленная гибель клеток VCAP в результате комбинированного применения AZD5363 с MDV3100.
Фиг. 3: Повышенная противоопухолевая эффективность в ксенотрансплантационной модели LNCaP в результате комбинированного применения AZD5363 с бикалутамидом.
На Фиг. 1 показан средний % роста клеток LNCaP для каждой концентрации AZD5363, либо в форме монотерапии, либо в комбинации с пятью различными концентрациями MDV-3100 в диапазоне от 0,1 мкМ до 10 мкМ (n=3). Положительные значения (от 0 до 100%) показывают антипролиферативные эффекты, а отрицательные значения (от 0 до -100%) показывают гибель клеток. Эти результаты демонстрируют, что AZD5363 может ингибировать рост клеток LNCaP и индуцировать гибель клеток в форме монотерапии, а обработка MDV-3100 приводит к синергическому усилению этого эффекта.
На Фиг. 2 показан средний % роста клеток VCAP для каждой концентрации AZD5363, либо в форме монотерапии, либо в комбинации с пятью концентрациями MDV-3100 в диапазоне от 0,1 мкМ до 10 мкМ (n=3). Положительные значения (от 0 до 100%) показывают антипролиферативные эффекты, а отрицательные значения (от 0 до -100%) показывают гибель клеток. Эти результаты демонстрируют, что AZD5363 может ингибировать рост клеток VCAP в форме монотерапии, а обработка MDV-3100 приводит к синергическому усилению этого эффекта.
На Фиг. 3 показан средний объем опухоли у мышей при лечении монотерапией и комбинированной терапией, включающей AZD5363 и бикалутамид. Несмотря на то, что на графике это не указано, данные «AZD5363 + бикалутамид», показанные на графике, включают ту же дозу и схему введения, что показаны на графике для AZD5363 самого по себе и для бикалутамида самого по себе, то есть 100 мг/кг 2 раза в сутки в течение 5 суток с перерывом на 2 суток для AZD5363 в комбинации с бикалутамидом, 50 мг/кг 2 раза в сутки.
Подробное описание экспериментов
Комбинация AZD5363 с MDV-3100
Клеточные линии опухоли предстательной железы LNCaP и VCAP (Американская коллекция типовых культур) культивировали обычным способом в RMPI, дополненной 10%-ной FCS (фетальная телячья сыворотка) и 2 мМ L-глутамином. Для определения эффекта AZD5363 и MDV-3100, либо в форме монотерапии, либо в комбинации, на рост клеток проводили анализ пролиферации с применением конечной точки Sytox Green для измерения числа жизнеспособных клеток через 5 суток. Кратко, клетки LNCAP или VCAP высевали в 384-луночные планшеты в плотности 1500 или 2500 клеток на лунку соответственно и оставляли на ночь для прикрепления. Затем клетки обрабатывали возрастающими концентрациями AZD5363 (0,01-1 мкМ), MDV-3100 (0,1-10 мкМ) или комбинацией каждого агента в формате матрицы 6×6. После 5 суток обработки соединением к клеткам добавляли краситель для окрашивания нуклеиновых кислот Sytox Green (Invitrogen), разведенный в TBS-EDTA-буфере (TBS = трис-забуференный физиологический раствор, EDTA = этилендиаминтетрауксусная кислота), в конечной концентрации 0,13 ммоль/л и число погибших клеток определяли с использованием Acumen Explorer. Затем клетки пермеабилизировали добавлением сапонина (конечная концентрация 0,03%, разведение в TBS-EDTA-буфере), инкубировали в течение ночи и измеряли общее число клеток. Затем определяли число жизнеспособных клеток, вычитая число погибших клеток на лунку из общего числа клеток. Проводили измерения перед внесением соединений для определения числа жизнеспособных клеток в начале эксперимента (Tz) и, таким образом, определения того, привела ли обработка соединением к гибели клеток. Данные представлены как % роста с использованием следующих формул NCI (Национального института рака США):
[(Ti-Tz)/(C-Tz)]×100 для концентраций, при которых Τi>/=Τz;
[(Ti-Tz)/Tz]×100 для концентраций, при которых Ti<Tz;
где «Τz» представляет собой число жизнеспособных клеток в момент времени ноль, «С» представляет собой контрольный рост и «Ti» представляет собой число жизнеспособных клеток при каждой схеме обработки лекарственным средством. Эта формула позволяет получить процент роста от -100% до +100%. Отрицательные показатели указывают на гибель клеток, а положительные показатели указывают на антипролиферативный эффект. Данные показаны на Фиг. 1 и Фиг. 2. Синергизм комбинации лекарственных средств оценивали с применением унифицированного способа, описанного С. Harbron (Stat. Med. 2010 Jul 20; 29(16): 1746-56).
Показатели комбинаций и р-значения для трех экспериментов
Показатель комбинации менее 1 указывает на синергизм, «р-значения» относятся к статистической значимости.
Комбинация AZD5363 с бикалутамидом
Комбинация AZD5363 с бикалутамидом приводит к большему ингибированию роста опухоли, чем монотерапия в ксенотрансплантационной модели кастрационно-резистентного рака предстательной железы in vivo.
Клетки рака предстательной железы LNCaP (PTEN-нулевые, положительные по рецепторам андрогенов) имплантировали в бок самцов бестимусных «голых» мышей. Проводили мониторинг роста опухоли и концентрации простатоспецифичного антигена (PSA) в сыворотке. Когда сывороточный PSA превышал 50 нг/мл, мышей кастрировали. Мышей рандомизировали по группам и лечение начинали, когда концентрация PSA возвращалась по меньшей мере к 50 нг/мл. Лечение монотерапией AZD5363 (100 мг/кг 2 раза в сутки в течение 5 суток с перерывом на 2 суток) приводило к 56%-ному уменьшению объема опухоли, а лечение монотерапией бикалутамидом (50 мг/кг 1 раз в сутки) приводило к 42%-ному уменьшению объема опухоли. Комбинация была значительно более эффективной и приводила к 85%-ному уменьшению объема опухоли. Эти данные демонстрируют хорошую переносимость комбинации AZD5363 и антагониста андрогенов бикалутамида и ее более высокую эффективность, чем при эквивалентных дозах каждого соединения в форме монотерапии. Результаты показаны на Фиг. 3.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| Кристаллические формы (S)-4-амино-N-(1-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил)-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоксамида | 2013 |
|
RU2652377C2 |
| КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ | 2014 |
|
RU2666999C2 |
| Схема лечения рака молочной железы с использованием нератиниба | 2019 |
|
RU2804713C2 |
| Схема лечения рака молочной железы с использованием нератиниба | 2014 |
|
RU2685715C2 |
| ПРОЛЕКАРСТВА АБИРАТЕРОНА | 2020 |
|
RU2822219C2 |
| ХИМИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ | 2014 |
|
RU2644769C2 |
| ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ КОМБИНАЦИИ ИЗ 4-АНИЛИНО-3-ЦИАНОХИНОЛИНОВ И КАПЕЦИТАБИНА | 2009 |
|
RU2498804C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМБИНАЦИИ ИНГИБИТОРА CDK4/6 И ИНГИБИТОРА В-Raf | 2013 |
|
RU2685250C2 |
| КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ СОЕДИНЕНИЕ АЦИЛТИОМОЧЕВИНЫ И АБИРАТЕРОН | 2019 |
|
RU2806635C2 |
| КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ ФОРБОЛОВЫХ ЭФИРОВ | 2008 |
|
RU2472511C2 |
Группа изобретений относится к фармацевтическим композициям для лечения рака. Предложены: комбинация для применения в качестве лекарственного средства в лечении рака, содержащая: (S)-4-амино-N-(1-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил)-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоксамид (AZD5363) или его соль с модулятором передачи сигналов рецепторов андрогенов, выбранным из: 4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил}-2-фтор-N-метилбензамида (MDV-3100) и N-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил]-3-[(4-фторфенил)-сульфонил]-2-гидрокси-2-метилпропанамида (бикалутамида) или его соли, набор указанных компонентов для применения в лечении рака (варианты). Технический результат состоит в большем (85%) ингибировании роста опухоли сочетанием AZD5363+бикалутамид против монотерапии кастрационно-резистентного рака предстательной железы, комбинация демонстрировала хорошую переносимость и в синергизме противоопухолевого действия AZD5363+ MDV-3100. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 3 ил., 1 табл.
1. Комбинация для применения в качестве лекарственного средства в лечении рака, содержащая:
(S)-4-амино-N-(1-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил)-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоксамид (AZD5363) или его фармацевтически приемлемую соль;
с модулятором передачи сигналов рецепторов андрогенов, выбранным из:
4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил}-2-фтор-N-метилбензамида (MDV-3100) и
N-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил]-3-[(4-фторфенил)-сульфонил]-2-гидрокси-2-метилпропанамида (бикалутамида);
или его фармацевтически приемлемой солью.
2. Комбинация по п. 1, содержащая (S)-4-амино-N-(1-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил)-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоксамид (AZD5363) или его фармацевтически приемлемую соль с модулятором передачи сигналов рецепторов андрогенов, представляющим собой 4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил}-2-фтор-N-метилбензамид (MDV-3100).
3. Комбинация по п. 1, содержащая (S)-4-амино-N-(1-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил)-1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоксамид (AZD5363) или его фармацевтически приемлемую соль с модулятором передачи сигналов рецепторов андрогенов, представляющим собой N-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил]-3-[(4-фторфенил)-сульфонил]-2-гидрокси-2-метилпропанамид (бикалутамид), или его фармацевтически приемлемой солью.
4. Комбинация по любому из пп. 1-3, где рак представляет собой рак предстательной железы.
5. Комбинация по любому из пп. 1-3, где рак представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы.
6. Набор для применения в лечении рака, содержащий:
(a) (S)-4-аминно-N-(1-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил)-1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоксамид (AZD5363) или фармацевтически приемлемую соль в первой стандартной лекарственной форме;
(б) 4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил}-2-фтор-N-метилбензамид (MDV-3100) во второй стандартной лекарственной форме; и
(в) контейнер для размещения в нем указанных первой и второй лекарственных форм.
7. Набор для применения в лечении рака, содержащий:
(а) (S)-4-амино-N-(1-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил)-1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоксамид (AZD5363) или фармацевтически приемлемую соль в первой стандартной лекарственной форме;
(б) N-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил]-3-[(4-фторфенил)-сульфонил]-2-гидрокси-2-метилпропанамид (бикалутамид) или его фармацевтически приемлемую соль во второй стандартной лекарственной форме; и
(в) контейнер для размещения в нем указанных первой и второй лекарственных форм.
8. Набор по п. 6 или 7, где рак представляет собой рак предстательной железы.
9. Набор по п. 6 или 7, где рак представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы.
| Приспособление для суммирования отрезков прямых линий | 1923 |
|
SU2010A1 |
| Способ приготовления лака | 1924 |
|
SU2011A1 |
| Колосоуборка | 1923 |
|
SU2009A1 |
| Способ приготовления лака | 1924 |
|
SU2011A1 |
| GODBOLE AM et al | |||
| New insights into the androgen-targeted therapies and epigenetic therapies in prostate cancer | |||
| Prostate cancer | |||
| Способ приготовления лака | 1924 |
|
SU2011A1 |
| Способ гальванического снятия позолоты с серебряных изделий без заметного изменения их формы | 1923 |
|
SU12A1 |
| КРАТКИЙ КУРС МОЛЕКУЛЯРНОЙ ФАРМАКОЛОГИИ | |||
| Под ред | |||
| П.В.Сергеева, М., 1975, с.10 | |||
| Д.Г | |||
| ГРЭХАМ-СМИТ и др | |||
| Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии | |||
| ЩИТОВОЙ ДЛЯ ВОДОЕМОВ ЗАТВОР | 1922 |
|
SU2000A1 |
| OKEGAVA T | |||
| et al | |||
| Alterantive antiandrogen therapy in patients with castration-resistant prostate cancer: a single-center experience | |||
| Int.J.Urol | |||
| Приспособление для суммирования отрезков прямых линий | 1923 |
|
SU2010A1 |
