СПОСОБ КОРРЕКЦИИ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО АЦИДОЗА У ДОНОШЕННЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ, РОДИВШИХСЯ В СОСТОЯНИИ АСФИКСИИ Российский патент 2019 года по МПК A61K35/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к неонатологии, и может быть использовано для коррекции метаболического ацидоза у доношенных новорожденных детей, родившихся в состоянии асфиксии.

Асфиксия - комплекс биохимических, гемодинамических и клинических изменений, развивающихся в организме под влиянием кислородной недостаточности. Среди метаболических изменений ведущее место занимают нарушение пластических процессов и формирование энергетической недостаточности вследствие интенсификации перекисного окисления липидов, снижения антиоксидантной защиты, нарастания метаболического лактат-ацидоза. Изменения, вызываемые метаболическим лактат-ацидозом, неблагоприятно влияют на функциональное состояние физиологических систем новорожденного ребенка, снижают его компенсаторные возможности и требуют проведения немедленной коррекции (Guyette F.X., Gomez Н., Suffoletto В., Quintero J., Mesquida J., Kim H.K., Hostler D., Puyana J.C., Pinsky M.R. Prehospital dynamic tissue oxygen saturation response predicts in_hospital lifesaving interventions in trauma patients. J. Trauma Acute Care Surg. 2012; 72 (4): 930-935).

Известен способ коррекции метаболического ацидоза у доношенных новорожденных детей, родившихся в состоянии асфиксии (Методическое письмо Минздрава России «Первичная и реанимационная помощь новорожденным детям» от 21 апреля 2010 г. N 15-4/10/2-3204), заключающийся в проведении ощелачивающей терапии, абсолютно показанной новорожденным со следующими показателями КОС артериальной крови: рН<7,2 и BE менее - 10 при условии рС02 45 мм. рт.ст. и менее (последнее в большинстве случаев достигают при помощи ИВЛ).

Однако в последние годы получены многочисленные данные, свидетельствующие о высоком риске побочных эффектов и негативных реакций на фоне применения раствора натрия гидрокарбоната NaHCO3 (Шабалов Н.П. Неонатология. Учебное пособие, т. 2. М.: МЕДпресс-Информ; 2006: 656). При применении раствора NaHCO3 в плазме крови образуется значительное количество углекислого газа, элиминация которого требует повышения объема легочной вентиляции, поэтому NaHCO3 противопоказан при дыхательной недостаточности (Wiklund L, Oquis L, Skoog G et al. Clinical buffering of metabolic acidosis: problems and solution. Resuscitation 1985; 12 (4): 279-93). Негативными эффектами растворов NaHCO3 является высокий риск развития гипернатриемии, парадоксальное увеличение внутриклеточного ацидоза, при этом снижение внутриклеточного рН в кардиомиоцитах приводит к значительному снижению сердечного выброса, артериальной гипотензии и ухудшению коронарного кровотока (Kette F., Weil Н.Н., von Planta M., Gazmuri R.J., Rackow E.C. Buffer agents do not reverse intramyocardial acidosis during cardiac resusci tation. Circulation. 1990; 81 (5): 1660-1666. ). В ряде работ было показано, что инфузия растворов NaHCO3 сопровождается угнетением дыхания и уменьшением мозгового кровотока (Lou Н.С., Lassen N.A., FrisHansen В. Decreased cerebral blood flow after administration of sodium bicarbonate in the distressed newborn infant. Acta Neurol. Scand. 1978; 57 (3): 239-247). Кроме того, использование растворов NaHCO3 вызывает увеличение содержания лактата в крови, уровень которого у детей, родившихся в состоянии асфиксии, повышен (Graf Н., Leach W., Arieff A.I. Metabolic effects of sodium bicarbonate in hypoxic lactic acidosis in dogs. Am. J. Physiol. 1985; 249 (5 Pt 2)). Использование NaHCO3 у пациентов с лактатацидозом не сопровождается улучшением гемодинамических показателей - частоты сердечных сокращений, центрального венозного давления, сатурации центральной венозной крови, системной доставки кислорода тканям, артериального давления, сердечного выброса. Кроме того, не отмечается повышения чувствительности к катехоламинам (Lokesh L., Kumar P., Murki S., Narang A. A randomized controlled trial of sodium bicarbonate in neonatal resuscitation_effect on immediate outcome. Resuscitation. 2004; 60 (2): 219-223).

Техническим результатом изобретения является повышение эффективности коррекции метаболического ацидоза у доношенных новорожденных детей, родившихся в состоянии асфиксии, снижение тяжести и частоты развития ишемических и геморрагических поражений центральной нервной системы (ЦНС), доступность способа и простота контроля за его эффективностью.

Указанный технический результат достигается в способе коррекции метаболического ацидоза у доношенных новорожденных детей, родившихся в состоянии асфиксии, в котором в первый час после рождения осуществляют внутривенное введение цитофлавина в дозе 0,6 мл на 1 кг массы тела ребенка.

Препарат цитофлавин представляет собой раствор для внутривенного введения (Р №003135/01), Россия, в состав которого входят инозина (20 мг), никотинамида (10 мг), рибофлавина (2 мг) и сукцината (100 мг).

Практические аспекты использования цитофлавина у в тяжелых и критических состояниях слабо изучены (Шмаков А.Н., Бударова К.В., Сирота С.И. Предварительная оценка влияния цитофлавина на эффективность интенсивной терапии новорожденных. // Медицина и образование в Сибири. 2012. № 6. С. 45).

В настоящее время цитофлавин у новорожденных детей применяется с целью лечения церебральной ишемии и нейропротекции. Данных же о применении препарата с целью коррекции метаболического ацидоза у детей, родившихся в состоянии асфиксии нет.

Рекомендуемая к использованию у новорожденных детей доза цитофлавина составляет 2 мл/кг в сутки (200 мг/кг в сутки по сукцинату), при этом обоснование дозировки отсутствует. Во взрослой практике суточная доза цитофлавина составляет 10-30 мл (0,15 мл/кг 2 раза в сутки), высшие дозы - 30 мг/кг в сутки (Цивинский А.Д. Применение сукцинат-содержащего препарата Цитофлавин в составе интенсивной терапии пострадавших с черепно-мозговой травмой / А. Д. Цивинский, Т.Н. Саватеева, А.Л. Коваленко // Материалы всероссийского форума «Здоровье нации - основа процветания России». - СПб., 2006. - С. 19). Доношенный новорожденный ребенок при введении препарата цитофлавина в рекомендуемой производителем дозе (2 мл/кг/сутки) в сутки получает 5-10 мл в зависимости от массы тела (в среднем 7 мл). При введении цитофлавина в рекомендуемой производителем дозе, поступление сукцината натрия, рибоксина, никотинамида, рибофлавина превышает допустимые (табл. 1).

Исходя из принципа дозирования, основанного на соотношении индексов массы тела (ИМТ) новорожденного и взрослого, которое составляет от 0,4 до 0,6 (в среднем 0,5) ИМТ взрослых среднего роста, определена дозировка в мг/кг, эквивалентная дозировке взрослого, как «Дозировка взрослого, деленная на 0,5». В результате суточные дозы цитофлавина для новорожденных 0,6 мл/кг (0,3 мл/кг 2 раза в сутки) (Шмаков А.Н., Бударова К.В., Сирота С.И. Предварительная оценка влияния цитофлавина на эффективность интенсивной терапии новорожденных. // Медицина и образование в Сибири. 2012. № 6. С. 45).

В исследование вошли 38 доношенных новорожденных детей. Масса тела детей колебалась от 2220 до 4650г (3489,2±92,08г), рост от 47 до 57 см (52,07±0,47см).

В соответствии с МКБ-10 выделяли тяжелую асфиксию - оценка по шкале Апгар 0-3 балла, и умеренную или средней степени тяжести асфиксию - оценка по шкале Апгар 4-6 баллов. В состоянии тяжелой асфиксии родились четыре ребенка.

Соматическая патология и осложненное течение беременности оказали неблагоприятное влияние на внутриутробное развитие плода: каждый третий ребенок развивался внутриутробно в условиях хронической гипоксии, у каждого второго в родах имелись признаки начавшейся гипоксии плода. Восемь детей (21%) были извлечены путем операции экстренного кесарева сечения. Одиннадцать детей (29%) родились в результате применения вакуум экстрактора. Клиническое состояние в раннем неонатальном возрасте было тяжелым у 11 новорожденных (29%). Проведения искусственной вентиляции легких (ИВЛ) с момента рождения потребовали 8 детей (21%). Последствием асфиксии при рождении явилась церебральная ишемия, клинические проявления которой отмечались у 16 детей - (42%.). Тяжесть состояния у 15 детей (39,5%) осложнялось наличием родовой травмы, у 5 детей (13,2%) - задержки внутриутробного развития, у 2 детей (5,3%) - гемолитической болезни, у 1 ребенка (2,6%) - диабетической фетопатии.

У всех детей в первые часы жизни имелись клинические симптомы нарушения функции нервной системы. По данным нейросонографии отмечалась перивентрикулярная гиперэхогенность.

По данным кислотно-основного состояния (КОС) крови у всех детей имелся декомпенсированный респираторно-метаболический ацидоз.

Все дети сразу после рождения получали цитофлавин из расчета 0,6 мл/кг/сут.

Клиническое состояние новорожденных оценивали в динамике в сопоставлении с результатами лабораторных, нейросонографических (НСГ).

Для оценки эффективности действия препарата проводили анализ КОС капиллярной крови перед началом терапии и по окончанию.

Статистическая обработка материала проведена с помощью программы STATISTICA версия 6,1 ©StatSoft Russia для персонального компьютера IP 166 ММХ.

Наши исследования показали, что на фоне применения цитофлавина в дозе 0,6 мл/кг происходит нормализация показателей КОС крови, отмечается снижение уровня лактата в крови. Изменение показателей КОС крови на фоне лечения цитофлавином в дозе 0,6 мл/кг (общие средние показатели среди 38 детей) приведены в табл. 2.

Примечание: р - достоверность различий между показателями КОС крови до лечения и после лечения цитофлавином

Оценка результатов, полученных при изучении влияния внутривенного введения цитофлавина на показатели кислотно-щелочного состояния крови (КОС) и уровня лактата в крови, позволяет сделать вывод о целесообразности применения его для коррекции метаболического ацидоза у доношенных детей, родившихся в состоянии асфиксии.

Способ осуществляют следующим образом.

Доношенному новорожденному ребенку, родившемуся в состоянии асфиксии, в первый час после рождения осуществляют внутривенное введение цитофлавина из расчета 0,6 мл/кг/сут. Расчетную суточную дозу разводят в 10 мл 10% раствора глюкозы. Цитофлавин вводят внутривенно медленно со скоростью 5 мл/час. Контроль за эффективностью лечения осуществляют по КОС крови.

Способ подтверждается следующими клиническими примерами.

Пример 1. Доношенный мальчик М. родился от II беременности, I срочных родов. Беременность протекала с явлениями гестоза легкой степени. В 31 неделю выявлен гестационный сахарный диабет, компенсирован диетой. Роды в заднем виде затылочного вставления, осложнились гипоксией плода (околоплодные воды окрашены меконием, урежение сердцебиения плода), в связи с чем закончены операцией наложения вакуум-экстрактора.

Ребенок родился с массой 3500 г. длиной тела 51 см, в состоянии асфиксии. На первой минуте оценка по шкале Апгар составила 6 баллов. Проводились реанимационные мероприятия согласно принципам, изложенным в методическом письме Минздрава России «Первичная и реанимационная помощь новорожденным детям» от 21 апреля 2010 г. N 15-4/10/2-3204. На 5 минуте оценка по шкале Апгар составила 7 баллов.

Отмечался декомпенсированный метаболический ацидоз при рождении (рН 6,95, pCO₂ 60,3, р0₂ 30,4, BE - 19,9, lactate 12,48 ммоль/л). Учитывая полученные результаты, сразу после рождения с целью коррекции метаболического лактат-ацидоза ребенку начато внутривенное введение цитофлавина в дозе 0,6 мл на 1 килограмм массы тела с 10% глюкозой со скорость введения 5 мл/час. После внутривенного введения Цитофлавина нормализовались показатели КОС крови и снизился уровень лактата (рН 7,37, pCO₂ 37, 2, pO₂ 59,1, BE - 2,2, 3, lactate 4,73 ммоль/л).

Состояние ребенка с рождения было средней степени тяжести за счет неврологической симптоматики. В динамике неврологическая симптоматика купировалась к 3 дню жизни. На 6-й день ребенок был выписан домой в удовлетворительном состоянии.

Пример 2. Доношенная девочка А. родилась от I беременности, I срочных родов. Беременность протекала без осложнений. Роды осложнились гипоксией плода (околоплодные воды окрашены меконием, урежение сердцебиения плода).

Ребенок родился с массой 2950 г. длиной тела 46 см, в состоянии асфиксии. Оценка по шкале Апгар на первой минуте составила 3 балла. Проводились реанимационные мероприятия согласно принципам, изложенным в методическом письме Минздрава России «Первичная и реанимационная помощь новорожденным детям» от 21 апреля 2010 г. N 15-4/10/2-3204.. Оценка по шкале Апгар на 5 минуте составила 4 балла, на 10 минуте - 7 баллов.

Отмечался декомпенсированный метаболический ацидоз при рождении (рН 6,67, pO₂ 140,4, pO₂ 55, BE - 24, lactate 17,7 ммоль/л). Учитывая полученные результаты, сразу после рождения с целью коррекции метаболического лактат-ацидоза ребенку начато внутривенное введение цитофлавина в дозе 0,6 мл на 1 килограмм массы тела с 10% глюкозой со скорость введения 5 мл/час. После внутривенного введения Цитофлавина нормализовались показатели КОС крови и снизился уровень лактата (рН 7,39, pCO₂ 36,9, 2, pO₂ 38,1, BE - 2,1, 3, lactate 4,8 ммоль/л).

Состояние с рождения тяжелое за счет неврологической симптоматики. На фоне проводимой комплексной терапии состояние ребенка постепенно улучшалось, со 2 дня жизни расценено как средней степени тяжести, а с 6 дня жизни - удовлетворительное. Неврологическая симптоматика купировалась к 7 дню жизни. На 13-й день ребенок был выписан домой в удовлетворительном состоянии.

Пример 3. Доношенный мальчик Ш. родился от I беременности, I срочных родов. Беременность протекала с угрозой прерывания, на фоне гестационного сахарного диабета, компенсированного диетотерапией. Роды протекали в умеренном темпе, осложнились отслойкой нормально расположенной плаценты.

Ребенок родился с массой 3840 г. длиной тела 53 см, в состоянии асфиксии. Оценка по шкале Апгар на первой минуте составила 1 балл. Проводились реанимационные мероприятия согласно принципам, изложенным в методическом письме Минздрава России «Первичная и реанимационная помощь новорожденным детям» от 21 апреля 2010 г. N 15-4/10/2-3204. Оценка по шкале Апгар на 5 минуте составила 2 балла, на 10 минуте - 2 балла.

Отмечался декомпенсированный метаболический ацидоз при рождении (рН 6,66, pCO₂ 82,2, pO₂ 56,9, BE - 30,2, lactate 20,45 ммоль/л). Учитывая полученные результаты, сразу после рождения с целью коррекции метаболического лактат-ацидоза ребенку начато внутривенное введение цитофлавина в дозе 0,6 мл на 1 кг массы тела с 10% глюкозой со скоростью введения 5 мл/час. После внутривенного введения цитофлавина показатели КОС крови с положительной динамикой и снизился уровень лактата (рН 7,11, pCO₂ 65, pO₂ 48,9, BE - 17,5, 3, lactate 15,8 ммоль/л).

Состояние с рождения тяжелое. Проводилась комплексная терапия. Ребенок переведен в детскую городскую больницу для проведения гипотермии.

Заявленный способ позволяет повысить эффективность коррекции метаболического ацидоза у доношенных новорожденных детей, родившихся в состоянии асфиксии, снизить тяжесть и частоту развития ишемических и геморрагических поражений центральной нервной системы. Способ характеризуется доступностью осуществления и простотой контроля за его эффективностью.

Изобретение относится к медицине, а именно к неонатологии, и может быть использовано для коррекции метаболического ацидоза у доношенных новорожденных детей, родившихся в состоянии асфиксии. С этой целью новорожденному ребенку в первый час после рождения осуществляют внутривенное введение цитофлавина в дозе 0,6 мл на 1 кг массы тела ребенка. Способ позволяет повысить эффективность коррекции метаболического ацидоза у доношенных новорожденных детей, родившихся в состоянии асфиксии, снизить тяжесть и частоту развития ишемических и геморрагических поражений центральной нервной системы, прост в осуществлении и легко контролируется. 2 табл., 3 пр.

Способ коррекции метаболического ацидоза у доношенных новорожденных детей, родившихся в состоянии асфиксии, заключающийся в том, что в первый час после рождения осуществляют внутривенное введение цитофлавина в дозе 0,6 мл на 1 кг массы тела ребенка.