КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СИЛЬНОЙ БОЛИ Российский патент 2019 года по МПК A61K31/192 A61K9/06 A61K47/10 A61K47/14 A61P29/00 

Эта заявка с частичным продолжением испрашивает приоритет в соответствии с параграфом 120 раздела 35 Свода законов США патентной заявки США 13/365824, поданной 3-го февраля 2012 г., заявки с частичным продолжением, которая испрашивает приоритет патентной заявки PCT/GB 2011/052115, поданной 31-го октября 2011 г., международной патентной заявки, которая испрашивает приоритет GB 1018289.7, поданной 29-го октября 2010 г., и испрашивает приоритет патентной заявки US 13/365828, поданной 3-го февраля 2012 г., и испрашивает приоритет GB 1113730.4, поданной 10-го августа 2011 г., GB 1113729.6, поданной 10-го августа 2011 г., GB 1113728.8, поданной 10-го августа 2011 г., и GB 1101937.9, поданной 4-го февраля 2011 г., полное содержание которых таким образом включено путем ссылки.

Боль является субъективным и очень сложным ощущением, которое сигнализирует индивидууму, что произошло или может происходить повреждение ткани. Боль может быть временной, длящейся только до тех пор, пока отрицательный стимул, вызывающий боль, не будет снят, или не заживут обуславливающие боль повреждение или патология, или может оставаться после заживления травмы, продолжаясь в течение нескольких месяцев или большего периода времени. Болевая реакция имеет как физиологические, так и психологические компоненты. Болевая реакция вызывает широкий спектр ощущений, которые могут быть описаны как ощущения тупой, ноющей боли, острой колющей боли, ощущения жара, холода, или жара-холода, ощущения покалывания или зуда, или как онемение. Боль может ощущаться в одной области тела, например, в спине, животе или груди, или по всему телу, например, когда все мышцы в теле болят при гриппе. Сильная боль является наиболее распространенной причиной, обращений индивидуумов в учреждения здравоохранения в Соединенных Штатах. Она является основным симптомом многих заболеваний и может значительно ухудшать качество жизни человека и общие функции. Поэтому сильная боль является существенной и дорогостоящей проблемой в здравоохранении.

Современные методы лечения сильной боли являются ограниченными, часто включая в себя введение многочисленных лекарственных препаратов с пониманием того, что облегчение боли не будет полным, и качество жизни может не восстановиться. Эти терапевтические методы могут требовать частого введения препаратов, могут ассоциироваться с нежелательными системными побочными эффектами и, как правило, обеспечивают недостаточное облегчение. Поэтому остается потребность в терапевтическом методе, разработанном специально для сильной боли, который обеспечивает устойчивое облегчение при сведении к минимуму возможности системных побочных эффектов и взаимодействия лекарственных препаратов.

В настоящем описании раскрыты фармацевтические композиции и способы лечения индивидуума, страдающего от сильной боли. Фармацевтические композиции, раскрытые в данном документе, по существу являются липидной системой доставки, которая позволяет доставку терапевтического соединения, обладающего обезболивающим действием, таким способом, который более эффективно ингибирует болевую реакцию. Конечным результатом является улучшение лечения состояния сильной боли.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В аспектах настоящего описания раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая терапевтическое соединение и фармацевтически приемлемый адъювант. Терапевтическое соединение может иметь обезболивающее действие. В других аспектах настоящего описания раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, фармацевтически приемлемый растворитель и фармацевтически приемлемый адъювант. В других аспектах, фармацевтические композиции, раскрытые в данном документе, дополнительно содержат фармацевтически приемлемый стабилизирующий агент.

В других аспектах настоящего описания раскрыт способ получения фармацевтической композиции, где способ включает стадию контактирования терапевтического соединения с фармацевтически приемлемым адъювантом в условиях, которые позволяют образование фармацевтической композиции. В других аспектах настоящего описания раскрыт способ получения фармацевтической композиции, где способ включает следующие стадии: а) контактирование фармацевтически приемлемого растворителя с терапевтическим соединением в условиях, которые позволяют терапевтическому соединению растворяться в фармацевтически приемлемом растворителе, таким образом образуя раствор, где терапевтическое соединение обладает обезболивающим действием, и b) контактирование раствора, полученного на стадии (а) с фармацевтически приемлемым адъювантом в условиях, позволяющих образование фармацевтической композиции. В других аспектах способ получения, раскрытый в данном документе, дополнительно включает с) удаление фармацевтически приемлемого растворителя из фармацевтической композиции.

В других аспектах настоящего описания раскрыта фармацевтическая композиция, где фармацевтическая композиция изготовлена в соответствии со способом, включающим стадию контактирования терапевтического соединения с фармацевтически приемлемым адъювантом в условиях, которые позволяют образование фармацевтической композиции. В других аспектах настоящего описания раскрыта фармацевтическая композиция, где фармацевтическая композиция изготовлена в соответствии со способом, включающим стадии: а) контактирование фармацевтически приемлемого растворителя с терапевтическим соединением в условиях, которые позволяют терапевтическому соединению растворяться в фармацевтически приемлемом растворителе, таким образом образуя раствор, где терапевтическое соединение обладает обезболивающим действием, и b) контактирование раствора, полученного на стадии (а) с фармацевтически приемлемым адъювантом в условиях, позволяющих образование фармацевтической композиции. В других аспектах способ изготовления фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, дополнительно включает с) удаление фармацевтически приемлемого растворителя из фармацевтической композиции.

В других аспектах настоящего описания раскрыт способ лечения индивидуума с сильной болью, где способ включает стадию введения индивидууму, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, описанной в данном документе, где введение приводит к снижению симптома, ассоциированного с состоянием сильной боли, тем самым обеспечивая лечение индивидуума.

В других аспектах настоящего описания раскрыто применение фармацевтической композиции, описанной в данном документе, в производстве лекарственного препарата для лечения сильной боли.

В других аспектах настоящего описания раскрыто применение фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, для лечения сильной боли.

ОПИСАНИЕ

В аспектах настоящего описания раскрыта, в частности, композиция. Композицию, раскрытую в данном документе, обычно вводят в виде фармацевтически приемлемой композиции. Используемый в данном документе термин «фармацевтически приемлемый» относится любой молекулярной единице или композиции, которая не дает побочной, аллергической или другой неблагоприятной или нежелательной реакции при введении в организм человека. Используемый в данном документе термин «фармацевтически приемлемая композиция» является синонимом «фармацевтической композиции» и означает терапевтически эффективную концентрацию действующего ингредиента, такого как, например, любое из терапевтических соединений, раскрытых в данном документе. Фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, походит для медицинского и ветеринарного применения. Фармацевтическая композиция может быть введена индивидууму отдельно или в сочетании с другими дополнительными действующими ингредиентами, агентами, лекарственными средствами или гормонами.

Фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, может, необязательно, включать фармацевтически приемлемый носитель, который облегчает введение действующего ингредиента в фармацевтически приемлемые композиции. Используемый в данном документе термин «фармацевтически приемлемый носитель» является синонимом «фармакологического носителя» и означает любой носитель, который по существу не имеет длительного или постоянного вредного воздействия при приеме и охватывает такие термины, как «фармакологически приемлемый носитель, стабилизатор, разбавитель, добавка, вспомогательное вещество или наполнитель». Такой носитель, как правило, смешивают с терапевтическим соединением, или позволяют разбавлять, или заключить в нем действующее соединение, и он может быть твердым, полутвердым или жидким веществом. Понятно, что терапевтическое соединение или другой действующий ингредиент могут быть растворимыми или могут быть доставлены в виде суспензии в требуемом носителе или разбавителе. Может использоваться любой из множества фармацевтически приемлемых носителей, включая, без ограничения, водные среды, такие как, например, вода, физиологический раствор, глицин, гиалуроновая кислота и т.п.; твердые носители, такие как, например, маннит, лактоза, крахмал, стеарат магния, сахаринат натрия, тальк, целлюлоза, глюкоза, сахароза, карбонат магния и т.п.; растворители; дисперсионные среды; покрытия; антибактериальные и противогрибковые агенты; изотонические и замедляющие всасывание агенты; или любой другой неактивный ингредиент. Выбор фармацевтически приемлемого носителя может зависеть от способа введения. За исключением случаев, когда любой фармакологически приемлемый носитель несовместим с действующим ингредиентом, предусмотрено их применение в фармацевтически приемлемых композициях. Неограничивающие примеры конкретных вариантов применения таких фармацевтических носителей можно найти в Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Howard C. Ansel et al., eds., Lippincott Williams Wilkins Publishers, 7^th ed., 1999); REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (Alfonso R. Gennaro ed., Lippincott Williams Wilkins, 20^th ed., 2000); Goodmann Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Joel G. Hardman et al., eds., McGraw-Hill Professional, 10^th ed., 2001 ); и Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C. Rowe et al., APhA Publications, 4^th edition, 2003). Эти протоколы представляют собой обычные процедуры и любые модификации входят в пределы компетенции специалиста в данной области и исходят от идеи данного документа.

Фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, может дополнительно включать, без ограничения, другие фармацевтически приемлемые компоненты (или фармацевтические компоненты), включая, без ограничения, буферы, консерванты, регуляторы тоничности, соли, антиоксиданты, агенты, регулирующие осмотическое давление, физиологические вещества, фармакологические вещества, наполнители, эмульгаторы, смачивающие агенты, подсластители или вкусо-ароматические агенты, и т.п. Различные буферы и средства для подведения рН могут использоваться для получения фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, при условии, что в результате препарат будет фармацевтически приемлемым. Такие буферы включают, без ограничения, ацетатные буферы, цитратные буферы, фосфатные буферы, нейтральный буферный солевой раствор, фосфатно-солевой буфер и боратные буферы. Понятно, что кислоты или основания могут использоваться для подведения рН композиции по мере необходимости. Фармацевтически приемлемые антиоксиданты включают, без ограничения, метабисульфит натрия, тиосульфат натрия, ацетилцистеин, бутилированный гидроксианизол и бутилированный гидрокситолуол. Подходящие консерванты включают, без ограничения, хлорид бензалкония, хлорбутанол, тимеросал, ацетат фенилртути, нитрат фенилртути, композицию стабилизированного диокисида хлора и хелатообразователи, такие как, например, DTPA или DTPA-бисамид, DTPA-кальций и CaNaDTPA-бисамид. Регуляторы тоничности, используемые в фармацевтической композиции, включают, без ограничения, соли, такие как, например, хлорид натрия, хлорид калия, маннит или глицерин, и другие фармацевтически приемлемые регуляторы тоничности. Фармацевтическая композиция может быть представлена в виде соли, которая может быть образована со многими кислотами, включая, но не ограничиваясь ими, соляную, серную, уксусную, молочную, винную, яблочную, янтарную и т.п. Соли, как правило, лучше растворяются в водных или других протонных растворителях, чем соответствующие свободные основания. Понятно, что эти и другие вещества, известные в данной области фармакологии, могут быть включены в фармацевтическую композицию.

В одном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, включает терапевтическое соединение, имеющее обезболивающее действие и фармацевтически приемлемый адъювант. Обезболивающее действие охватывает подавление или отсутствие болевого ощущения или ноцицепции без потери сознания и включает, без ограничения, анальгезирующее и/или анти-ноцицептивное действие. В другом варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, включает терапевтическое соединение, имеющее обезболивающее действие, фармацевтически приемлемый растворитель и фармацевтически приемлемый адъювант. В аспектах этого варианта осуществления изобретения фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый стабилизирующий агент. В других аспектах этого варианта осуществления, фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый носитель, фармацевтически приемлемый компонент или оба фармацевтически приемлемый носитель и фармацевтически приемлемый компонент.

В аспектах настоящего описания раскрыто, в частности, терапевтическое соединение. Терапевтическое соединение является соединением, которое обеспечивает фармакологическую активность или другой прямой эффект в диагностике, излечении, смягчении, лечении или профилактике заболеваний, или влияет на структуру или любую функцию тела человека или животных. Терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, может использоваться в форме фармацевтически приемлемой соли, сольвата или сольвата соли, например гидрохлорида. Кроме того, терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, может быть предложено в виде рацематов, или в виде отдельных энантиомеров, включая в R- или S-энантиомер. Таким образом, терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, может содержать только R-энантиомер, только S-энантиомер, или комбинацию обоих R- и S-энантиомеров терапевтического соединения. Терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, может иметь обезболивающее действие.

В варианте осуществления изобретения терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать сильную болевую реакцию. В аспектах этого варианта, терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать сильную болевую реакцию, например, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95%. В других аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать сильную болевую реакцию в диапазоне, например, от примерно 10% до примерно 100%, от примерно 20% до примерно 100%, от примерно 30% до примерно 100%, от примерно 40% до примерно 100%, от примерно 50% до примерно 100%, от примерно 60% до примерно 100%, от примерно 70% до примерно 100%, от примерно 80% до примерно 100%, от примерно 10% до примерно 90%, от примерно 20% до примерно 90%, от примерно 30% до примерно 90%, от примерно 40% до примерно 90%, от примерно 50% до примерно 90%, от примерно 60% до примерно 90%, от примерно 70% до примерно 90%, от примерно 10% до примерно 80%, от примерно 20% до примерно 80%, от примерно 30% до примерно 80%, от примерно 40% до примерно 80%, от примерно 50% до примерно 80% или от примерно 60% до примерно 80%, от примерно 10% до примерно 70%, от примерно 20% до примерно 70%, от примерно 30% до примерно 70%, от примерно 40% до примерно 70% или от примерно 50% до примерно 70%.

В варианте осуществления изобретения терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать ноцицептивную болевую реакцию. В аспектах этого варианта, терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать ноцицептивную болевую реакцию, например, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95%. В других аспектах этого варианта осуществления, терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать ноцицептивную болевую реакцию в диапазоне, например, от примерно 10% до примерно 100%, от примерно 20% до примерно 100%, от примерно 30% до примерно 100%, от примерно 40% до примерно 100%, от примерно 50% до примерно 100%, от примерно 60% до примерно 100%, от примерно 70% до примерно 100%, от примерно 80% до примерно 100%, от примерно 10% до примерно 90%, от примерно 20% до примерно 90%, от примерно 30% до примерно 90%, от примерно 40% до примерно 90%, от примерно 50% до примерно 90%, от примерно 60% до примерно 90%, от примерно 70% до примерно 90%, от примерно 10% до примерно 80%, от примерно 20% до примерно 80%, от примерно 30% до примерно 80%, от примерно 40% до примерно 80%, от примерно 50% до примерно 80% или от примерно 60% до примерно 80%, от примерно 10% до примерно 70%, от примерно 20% до примерно 70%, от примерно 30% до примерно 70%, от примерно 40% до примерно 70% или от примерно 50% до примерно 70%.

В варианте осуществления изобретения терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать болевую реакцию, опосредованную ноцицептивным рецептором. В аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать болевую реакцию, опосредованную ноцицептивным рецептором, например, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95%. В других аспектах этого варианта осуществления, терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать болевую реакцию, опосредованную ноцицептивным рецептором в диапазоне, например, от примерно 10% до примерно 100%, от примерно 20% до примерно 100%, от примерно 30% до примерно 100%, от примерно 40% до примерно 100%, от примерно 50% до примерно 100%, от примерно 60% до примерно 100%, от примерно 70% до примерно 100% от примерно 80% до примерно 100%, от примерно 10% до примерно 90%, от примерно 20% до примерно 90%, от примерно 30% до примерно 90%, от примерно 40% до примерно 90%, от примерно 50% до примерно 90%, от примерно 60% до примерно 90%, от примерно 70% до примерно 90%, от примерно 10% до приблизительно 80%, от примерно 20% до примерно 80%, от примерно 30% до примерно 80%, от примерно 40% до примерно 80%, от примерно 50% до примерно 80% или от примерно 60% до примерно 80%, от примерно 10% до примерно 70%, от примерно 20% до примерно 70%, от примерно 30% до примерно 70%, от примерно 40% до примерно 70% или от примерно 50% до примерно 70%.

В варианте осуществления изобретения терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать соматическую болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления, терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать соматическую болевую реакцию, например, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25 %, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95%. В других аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать соматическую болевую реакцию в диапазоне, например, от примерно 10% до примерно 100%, от примерно 20% до примерно 100%, от примерно 30% до примерно 100%, от примерно 40% до примерно 100%, от примерно 50% до примерно 100%, от примерно 60% до примерно 100%, от примерно 70% до примерно 100% от примерно 80% до примерно 100%, от примерно 10% до примерно 90%, от примерно 20% до примерно 90%, от примерно 30% до примерно 90%, от примерно 40% до примерно 90%, от примерно 50% до примерно 90%, от примерно 60% до примерно 90%, от примерно 70% до примерно 90%, от примерно 10% до приблизительно 80%, от примерно 20% до примерно 80%, от примерно 30% до примерно 80%, от примерно 40% до примерно 80%, от примерно 50% до примерно 80% или от примерно 60% до примерно 80%, от примерно 10% до примерно 70%, от примерно 20% до примерно 70%, от примерно 30% до примерно 70%, от примерно 40% до примерно 70% или от примерно 50% до примерно 70%.

В варианте осуществления изобретения терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать висцеральную болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать висцеральную болевую реакцию, например, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25 %, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95%. В других аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать висцеральную болевую реакцию в диапазоне, например, от примерно 10% до примерно 100%, от примерно 20% до примерно 100%, от примерно 30% до примерно 100%, от примерно 40% до примерно 100%, от примерно 50% до примерно 100%, от примерно 60% до примерно 100%, от примерно 70% до примерно 100% от примерно 80% до примерно 100%, от примерно 10% до примерно 90%, от примерно 20% до примерно 90%, от примерно 30% до примерно 90%, от примерно 40% до примерно 90%, от примерно 50% до примерно 90%, от примерно 60% до примерно 90%, от примерно 70% до примерно 90%, от примерно 10% до приблизительно 80%, от примерно 20% до примерно 80%, от примерно 30% до примерно 80%, от примерно 40% до примерно 80%, от примерно 50% до примерно 80% или от примерно 60% до примерно 80%, от примерно 10% до примерно 70%, от примерно 20% до примерно 70%, от примерно 30% до примерно 70%, от примерно 40% до примерно 70% или от примерно 50% до примерно 70%.

В варианте осуществления изобретения терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать патологическую болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления, терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать патологическую болевую реакцию, например, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25 %, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95%. В других аспектах этого варианта осуществления, терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать патологическую болевую реакцию в диапазоне, например, от примерно 10% до примерно 100%, от примерно 20% до примерно 100%, от примерно 30% до примерно 100%, от примерно 40% до примерно 100%, от примерно 50% до примерно 100%, от примерно 60% до примерно 100%, от примерно 70% до примерно 100% от примерно 80% до примерно 100%, от примерно 10% до примерно 90%, от примерно 20% до примерно 90%, от примерно 30% до примерно 90%, от примерно 40% до примерно 90%, от примерно 50% до примерно 90%, от примерно 60% до примерно 90%, от примерно 70% до примерно 90%, от примерно 10% до приблизительно 80%, от примерно 20% до примерно 80%, от примерно 30% до примерно 80%, от примерно 40% до примерно 80%, от примерно 50% до примерно 80% или от примерно 60% до примерно 80%, от примерно 10% до примерно 70%, от примерно 20% до примерно 70%, от примерно 30% до примерно 70%, от примерно 40% до примерно 70% или от примерно 50% до примерно 70%.

В варианте осуществления изобретения терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать невропатическую болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления, терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать невропатическую болевую реакцию, например, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95%. В других аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать невропатическую болевую реакцию в диапазоне, например, от примерно 10% до примерно 100%, от примерно 20% до примерно 100%, от примерно 30% до примерно 100%, от примерно 40% до примерно 100%, от примерно 50% до примерно 100%, от примерно 60% до примерно 100%, от примерно 70% до примерно 100% от примерно 80% до примерно 100%, от примерно 10% до примерно 90%, от примерно 20% до примерно 90%, от примерно 30% до примерно 90%, от примерно 40% до примерно 90%, от примерно 50% до примерно 90%, от примерно 60% до примерно 90%, от примерно 70% до примерно 90%, от примерно 10% до приблизительно 80%, от примерно 20% до примерно 80%, от примерно 30% до примерно 80%, от примерно 40% до примерно 80%, от примерно 50% до примерно 80% или от примерно 60% до примерно 80%, от примерно 10% до примерно 70%, от примерно 20% до примерно 70%, от примерно 30% до примерно 70%, от примерно 40% до примерно 70% или от примерно 50% до примерно 70%.

В варианте осуществления изобретения терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать центральную невропатическую болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать центральную невропатическую болевую реакцию, например, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25 %, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95%. В других аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать центральную невропатическую болевую реакцию в диапазоне, например, от примерно 10% до примерно 100%, от примерно 20% до примерно 100%, от примерно 30% до примерно 100%, от примерно 40% до примерно 100%, от примерно 50% до примерно 100%, от примерно 60% до примерно 100%, от примерно 70% до примерно 100% от примерно 80% до примерно 100%, от примерно 10% до примерно 90%, от примерно 20% до примерно 90%, от примерно 30% до примерно 90%, от примерно 40% до примерно 90%, от примерно 50% до примерно 90%, от примерно 60% до примерно 90%, от примерно 70% до примерно 90%, от примерно 10% до приблизительно 80%, от примерно 20% до примерно 80%, от примерно 30% до примерно 80%, от примерно 40% до примерно 80%, от примерно 50% до примерно 80% или от примерно 60% до примерно 80%, от примерно 10% до примерно 70%, от примерно 20% до примерно 70%, от примерно 30% до примерно 70%, от примерно 40% до примерно 70% или от примерно 50% до примерно 70%.

В варианте осуществления изобретения терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать периферическую невропатическую болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать периферическую невропатическую болевую реакцию, например, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25 %, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95%. В других аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать периферическую невропатическую болевую реакцию в диапазоне, например, от примерно 10% до примерно 100%, от примерно 20% до примерно 100%, от примерно 30% до примерно 100%, от примерно 40% до примерно 100%, от примерно 50% до примерно 100%, от примерно 60% до примерно 100%, от примерно 70% до примерно 100% от примерно 80% до примерно 100%, от примерно 10% до примерно 90%, от примерно 20% до примерно 90%, от примерно 30% до примерно 90%, от примерно 40% до примерно 90%, от примерно 50% до примерно 90%, от примерно 60% до примерно 90%, от примерно 70% до примерно 90%, от примерно 10% до приблизительно 80%, от примерно 20% до примерно 80%, от примерно 30% до примерно 80%, от примерно 40% до примерно 80%, от примерно 50% до примерно 80% или от примерно 60% до примерно 80%, от примерно 10% до примерно 70%, от примерно 20% до примерно 70%, от примерно 30% до примерно 70%, от примерно 40% до примерно 70% или от примерно 50% до примерно 70%.

В варианте осуществления изобретения терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать мононевропатическую болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать мононевропатическую болевую реакцию, например, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25 %, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95%. В других аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать мононевропатическую болевую реакцию в диапазоне, например, от примерно 10% до примерно 100%, от примерно 20% до примерно 100%, от примерно 30% до примерно 100%, от примерно 40% до примерно 100%, от примерно 50% до примерно 100%, от примерно 60% до примерно 100%, от примерно 70% до примерно 100% от примерно 80% до примерно 100%, от примерно 10% до примерно 90%, от примерно 20% до примерно 90%, от примерно 30% до примерно 90%, от примерно 40% до примерно 90%, от примерно 50% до примерно 90%, от примерно 60% до примерно 90%, от примерно 70% до примерно 90%, от примерно 10% до приблизительно 80%, от примерно 20% до примерно 80%, от примерно 30% до примерно 80%, от примерно 40% до примерно 80%, от примерно 50% до примерно 80% или от примерно 60% до примерно 80%, от примерно 10% до примерно 70%, от примерно 20% до примерно 70%, от примерно 30% до примерно 70%, от примерно 40% до примерно 70% или от примерно 50% до примерно 70%.

В варианте осуществления изобретения терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать множественную мононевропатическую болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать множественную мононевропатическую болевую реакцию, например, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25 %, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95%. В других аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать множественную мононевропатическую болевую реакцию в диапазоне, например, от примерно 10% до примерно 100%, от примерно 20% до примерно 100%, от примерно 30% до примерно 100%, от примерно 40% до примерно 100%, от примерно 50% до примерно 100%, от примерно 60% до примерно 100%, от примерно 70% до примерно 100% от примерно 80% до примерно 100%, от примерно 10% до примерно 90%, от примерно 20% до примерно 90%, от примерно 30% до примерно 90%, от примерно 40% до примерно 90%, от примерно 50% до примерно 90%, от примерно 60% до примерно 90%, от примерно 70% до примерно 90%, от примерно 10% до приблизительно 80%, от примерно 20% до примерно 80%, от примерно 30% до примерно 80%, от примерно 40% до примерно 80%, от примерно 50% до примерно 80% или от примерно 60% до примерно 80%, от примерно 10% до примерно 70%, от примерно 20% до примерно 70%, от примерно 30% до примерно 70%, от примерно 40% до примерно 70% или от примерно 50% до примерно 70%.

В варианте осуществления изобретения терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать полиневропатическую болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать полиневропатическую болевую реакцию, например, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25 %, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95%. В других аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать полиневропатическую болевую реакцию в диапазоне, например, от примерно 10% до примерно 100%, от примерно 20% до примерно 100%, от примерно 30% до примерно 100%, от примерно 40% до примерно 100%, от примерно 50% до примерно 100%, от примерно 60% до примерно 100%, от примерно 70% до примерно 100% от примерно 80% до примерно 100%, от примерно 10% до примерно 90%, от примерно 20% до примерно 90%, от примерно 30% до примерно 90%, от примерно 40% до примерно 90%, от примерно 50% до примерно 90%, от примерно 60% до примерно 90%, от примерно 70% до примерно 90%, от примерно 10% до приблизительно 80%, от примерно 20% до примерно 80%, от примерно 30% до примерно 80%, от примерно 40% до примерно 80%, от примерно 50% до примерно 80% или от примерно 60% до примерно 80%, от примерно 10% до примерно 70%, от примерно 20% до примерно 70%, от примерно 30% до примерно 70%, от примерно 40% до примерно 70% или от примерно 50% до примерно 70%.

В варианте осуществления изобретения терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать вегетативную невропатическую болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать вегетативную невропатическую болевую реакцию, например, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25 %, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95%. В других аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать вегетативную невропатическую болевую реакцию в диапазоне, например, от примерно 10% до примерно 100%, от примерно 20% до примерно 100%, от примерно 30% до примерно 100%, от примерно 40% до примерно 100%, от примерно 50% до примерно 100%, от примерно 60% до примерно 100%, от примерно 70% до примерно 100% от примерно 80% до примерно 100%, от примерно 10% до примерно 90%, от примерно 20% до примерно 90%, от примерно 30% до примерно 90%, от примерно 40% до примерно 90%, от примерно 50% до примерно 90%, от примерно 60% до примерно 90%, от примерно 70% до примерно 90%, от примерно 10% до приблизительно 80%, от примерно 20% до примерно 80%, от примерно 30% до примерно 80%, от примерно 40% до примерно 80%, от примерно 50% до примерно 80% или от примерно 60% до примерно 80%, от примерно 10% до примерно 70%, от примерно 20% до примерно 70%, от примерно 30% до примерно 70%, от примерно 40% до примерно 70% или от примерно 50% до примерно 70%.

В варианте осуществления изобретения терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать невралгическую болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать невралгическую болевую реакцию, например, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95%. В других аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать невралгическую болевую реакцию в диапазоне, например, от примерно 10% до примерно 100%, от примерно 20% до примерно 100%, от примерно 30% до примерно 100%, от примерно 40% до примерно 100%, от примерно 50% до примерно 100%, от примерно 60% до примерно 100%, от примерно 70% до примерно 100% от примерно 80% до примерно 100%, от примерно 10% до примерно 90%, от примерно 20% до примерно 90%, от примерно 30% до примерно 90%, от примерно 40% до примерно 90%, от примерно 50% до примерно 90%, от примерно 60% до примерно 90%, от примерно 70% до примерно 90%, от примерно 10% до приблизительно 80%, от примерно 20% до примерно 80%, от примерно 30% до примерно 80%, от примерно 40% до примерно 80%, от примерно 50% до примерно 80% или от примерно 60% до примерно 80%, от примерно 10% до примерно 70%, от примерно 20% до примерно 70%, от примерно 30% до примерно 70%, от примерно 40% до примерно 70% или от примерно 50% до примерно 70%.

В варианте осуществления изобретения терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать болевую реакцию при комплексном регионарном болевом синдроме. В аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать болевую реакцию при комплексном регионарном болевом синдроме, например, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95%. В других аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать болевую реакцию при комплексном регионарном болевом синдроме в диапазоне, например, от примерно 10% до примерно 100%, от примерно 20% до примерно 100%, от примерно 30% до примерно 100%, от примерно 40% до примерно 100%, от примерно 50% до примерно 100%, от примерно 60% до примерно 100%, от примерно 70% до примерно 100% от примерно 80% до примерно 100%, от примерно 10% до примерно 90%, от примерно 20% до примерно 90%, от примерно 30% до примерно 90%, от примерно 40% до примерно 90%, от примерно 50% до примерно 90%, от примерно 60% до примерно 90%, от примерно 70% до примерно 90%, от примерно 10% до приблизительно 80%, от примерно 20% до примерно 80%, от примерно 30% до примерно 80%, от примерно 40% до примерно 80%, от примерно 50% до примерно 80% или от примерно 60% до примерно 80%, от примерно 10% до примерно 70%, от примерно 20% до примерно 70%, от примерно 30% до примерно 70%, от примерно 40% до примерно 70% или от примерно 50% до примерно 70%.

В варианте осуществления изобретения терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать рефлекторную болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления, терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать отраженную болевую реакцию, например, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25 %, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95%. В других аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать отраженную болевую реакцию в диапазоне, например, от примерно 10% до примерно 100%, от примерно 20% до примерно 100%, от примерно 30% до примерно 100%, от примерно 40% до примерно 100%, от примерно 50% до примерно 100%, от примерно 60% до примерно 100%, от примерно 70% до примерно 100% от примерно 80% до примерно 100%, от примерно 10% до примерно 90%, от примерно 20% до примерно 90%, от примерно 30% до примерно 90%, от примерно 40% до примерно 90%, от примерно 50% до примерно 90%, от примерно 60% до примерно 90%, от примерно 70% до примерно 90%, от примерно 10% до приблизительно 80%, от примерно 20% до примерно 80%, от примерно 30% до примерно 80%, от примерно 40% до примерно 80%, от примерно 50% до примерно 80% или от примерно 60% до примерно 80%, от примерно 10% до примерно 70%, от примерно 20% до примерно 70%, от примерно 30% до примерно 70%, от примерно 40% до примерно 70% или от примерно 50% до примерно 70%.

В варианте осуществления изобретения терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать деафферентационную болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать деафферентационную болевую реакцию, например, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95%. В других аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать деафферентационную болевую реакцию в диапазоне, например, от примерно 10% до примерно 100%, от примерно 20% до примерно 100%, от примерно 30% до примерно 100%, от примерно 40% до примерно 100%, от примерно 50% до примерно 100%, от примерно 60% до примерно 100%, от примерно 70% до примерно 100% от примерно 80% до примерно 100%, от примерно 10% до примерно 90%, от примерно 20% до примерно 90%, от примерно 30% до примерно 90%, от примерно 40% до примерно 90%, от примерно 50% до примерно 90%, от примерно 60% до примерно 90%, от примерно 70% до примерно 90%, от примерно 10% до приблизительно 80%, от примерно 20% до примерно 80%, от примерно 30% до примерно 80%, от примерно 40% до примерно 80%, от примерно 50% до примерно 80% или от примерно 60% до примерно 80%, от примерно 10% до примерно 70%, от примерно 20% до примерно 70%, от примерно 30% до примерно 70%, от примерно 40% до примерно 70% или от примерно 50% до примерно 70%.

В варианте осуществления изобретения терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать дисфункциональную болевую реакцию. В аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать дисфункциональную болевую реакцию, например, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25 %, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95%. В других аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать дисфункциональную болевую реакцию в диапазоне, например, от примерно 10% до примерно 100%, от примерно 20% до примерно 100%, от примерно 30% до примерно 100%, от примерно 40% до примерно 100%, от примерно 50% до примерно 100%, от примерно 60% до примерно 100%, от примерно 70% до примерно 100% от примерно 80% до примерно 100%, от примерно 10% до примерно 90%, от примерно 20% до примерно 90%, от примерно 30% до примерно 90%, от примерно 40% до примерно 90%, от примерно 50% до примерно 90%, от примерно 60% до примерно 90%, от примерно 70% до примерно 90%, от примерно 10% до приблизительно 80%, от примерно 20% до примерно 80%, от примерно 30% до примерно 80%, от примерно 40% до примерно 80%, от примерно 50% до примерно 80% или от примерно 60% до примерно 80%, от примерно 10% до примерно 70%, от примерно 20% до примерно 70%, от примерно 30% до примерно 70%, от примерно 40% до примерно 70% или от примерно 50% до примерно 70%.

В варианте осуществления изобретения терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать болевую реакцию при головной боли. В аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать болевую реакцию при головной боли, например, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95%. В других аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать болевую реакцию при головной боли в диапазоне, например, от примерно 10% до примерно 100%, от примерно 20% до примерно 100%, от примерно 30% до примерно 100%, от примерно 40% до примерно 100%, от примерно 50% до примерно 100%, от примерно 60% до примерно 100%, от примерно 70% до примерно 100% от примерно 80% до примерно 100%, от примерно 10% до примерно 90%, от примерно 20% до примерно 90%, от примерно 30% до примерно 90%, от примерно 40% до примерно 90%, от примерно 50% до примерно 90%, от примерно 60% до примерно 90%, от примерно 70% до примерно 90%, от примерно 10% до приблизительно 80%, от примерно 20% до примерно 80%, от примерно 30% до примерно 80%, от примерно 40% до примерно 80%, от примерно 50% до примерно 80% или от примерно 60% до примерно 80%, от примерно 10% до примерно 70%, от примерно 20% до примерно 70%, от примерно 30% до примерно 70%, от примерно 40% до примерно 70% или от примерно 50% до примерно 70%.

В варианте осуществления изобретения терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать болевую реакцию при мигрени. В аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать болевую реакцию при мигрени, например, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95%. В других аспектах этого варианта осуществления, терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, имеет обезболивающее действие, способное снижать болевую реакцию при мигрени в диапазоне, например, от примерно 10% до примерно 100%, от примерно 20% до примерно 100%, от примерно 30% до примерно 100%, от примерно 40% до примерно 100%, от примерно 50% до примерно 100%, от примерно 60% до примерно 100%, от примерно 70% до примерно 100% от примерно 80% до примерно 100%, от примерно 10% до примерно 90%, от примерно 20% до примерно 90%, от примерно 30% до примерно 90%, от примерно 40% до примерно 90%, от примерно 50% до примерно 90%, от примерно 60% до примерно 90%, от примерно 70% до примерно 90%, от примерно 10% до приблизительно 80%, от примерно 20% до примерно 80%, от примерно 30% до примерно 80%, от примерно 40% до примерно 80%, от примерно 50% до примерно 80% или от примерно 60% до примерно 80%, от примерно 10% до примерно 70%, от примерно 20% до примерно 70%, от примерно 30% до примерно 70%, от примерно 40% до примерно 70% или от примерно 50% до примерно 70%.

Терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, может иметь величину логарифма коэффициента распределения (log P), указывающую, что соединение растворимо в органическом растворителе. Используемый в данном документе, термин «величина log Р» относится к десятичному логарифму коэффициента распределения (P) для соединения и является мерой липофильности. Как правило, Р определяется как соотношение концентраций неионизированного соединения в двух фазах смеси двух несмешивающихся растворителей при равновесии. Таким образом, log Р = Log10 (P), где Р = [растворенное вещество в несмешивающемся растворителе 1]/[растворенное вещество в несмешивающемся растворителе 2]. Что касается органической и водной фаз, величина log P соединения является постоянной для любой пары водных и органических растворителей, и эта величина может быть определена эмпирически одним из нескольких способов разделения фаз, известных специалисту в данной области, включая, например, анализ во встряхиваемой колбе, ВЭЖХ-анализ и анализ на поверхности раздела между двумя несмешивающимися растворами электролитов (ITIES).

В аспектах этого варианта осуществления, терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, может иметь величину log P, указывающую, что соединение по существу растворимо в органическом растворителе. В аспектах этого варианта осуществления, терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, может иметь величину log P, указывающую, что соединение, например, по меньшей мере на 50% растворимо в органическом растворителе, по меньшей мере на 60% растворимо в органическом растворителе, по меньшей мере на 70% растворимо в органическом растворителе, по меньшей мере на 80% растворимо в органическом растворителе или по меньшей мере на 90% растворимо в органическом растворителе. В аспектах этого варианта осуществления, терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, может иметь величину log P, указывающую, что от примерно 50% до примерно 100% соединения растворимо в органическом растворителе, от примерно 60% до примерно 100% растворимо в органическом растворителе, от примерно 70% до примерно 100% растворимо в органическом растворителе, от примерно 80% до примерно 100% растворимо в органическом растворителе или от примерно 90% до примерно 100% растворимо в органическом растворителе.

В аспектах этого варианта осуществления изобретения терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, может иметь величину log P, например, выше 1,1, выше 1,2, выше 1,4, выше 1,6, выше 1,8, выше 2,0, выше 2,2, выше 2,4, выше 2,6, выше 2,8, выше 3,0, выше 3,2, выше 3,4 или выше 3,6. В других аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, может иметь величину log P в диапазоне, например, между 1,8 и 4,0, между 2,0 и 4,0, между 2,1 и 4,0, между 2,2 и 4,0 или между 2,3 и 4,0, между 2,4 и 4,0, между 2,5 и 4,0, между 2,6 и 4,0 или между 2,8 и 4,0. В других аспектах этого варианта осуществления, терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, может иметь величину log P в диапазоне, например, между 3,0 и 4,0 или между 3,1 и 4,0, между 3,2 и 4,0, между 3,3 и 4,0, между 3,4 и 4,0, между 3,5 и 4,0 или между 3,6 и 4,0. В дополнительных аспектах этого варианта осуществления терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, может иметь величину log P в диапазоне, например, между 2,0 и 2,5, между 2,0 и 2,7, между 2,0 и 3,0 или между 2,2 и 2,5.

Терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, может иметь площадь полярной поверхности, которая является гидрофобной. Используемый в данном документе термин «площадь полярной поверхности» относится к сумме поверхностей для всех полярных атомов в структуре соединения и является мерой гидрофобности. Как правило, эти полярные атомы включают, например, кислород, азот и присоединенные к ним атомы водорода. В аспектах этого варианта осуществления, терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, может иметь площадь полярной поверхности, составляющую, например, меньше 8,0 нм², меньше 7,0 нм², меньше 6,0 нм², меньше 5,0 нм², меньше 4,0 нм² или меньше 3,0 нм². В других аспектах этого варианта осуществления, терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, может иметь площадь полярной поверхности в диапазоне, например, между 3,0 нм² и 6,5 нм², между 3,0 нм² и 6,0 нм², между 3,0 нм² и 5,5 нм², между 3,0 нм² и 5,0 нм², между 3,0 нм² и 4,5 нм², между 3,5 нм² и 6,5 нм², между 3,5 нм² и 6,0 нм², между 3,5 нм² и 5,5 нм², между 3,5 нм² и 5,0 нм², между 3,5 нм² и 4,5 нм², между 4,0 нм² и 6,5 нм², между 4,0 нм² и 6,0 нм², между 4,0 нм² и 5,5 нм² или между 4,0 нм² и 5,0 нм², между 4,0 нм² и 4,5 нм² или между 4,5 нм² и 5,5 нм². В дополнительных аспектах этого варианта осуществления, терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, может иметь площадь полярной поверхности в диапазоне, например, между 2,0 нм² и 6,5 нм², между 2,0 нм² и 6,0 нм², между 2,0 нм² и 5,5 нм², между 2,0 нм² и 5,0 нм², между 2,0 нм² и 4,5 нм², между 2,5 нм² и 6,5 нм², между 2,5 нм² и 6,0 нм², между 2,5 нм² и 5,5 нм², между 2,5 нм² и 5,0 нм² или между 2,5 нм² и 4,5 нм².

Терапевтическим соединением, раскрытым в данном документе, могут являться нестероидные противовоспалительные препараты (NSAID). NSAID представляет собой большую группу терапевтических соединений с анальгетическим, обезболивающим и жаропонижающим свойствами. NSAID включают, без ограничения, Ацеклофенак, Ацеметацин, Актарит, Алкофенак, Альминопрофен, Амфенак, Алоксипирин, Аминофеназон, Антрафенин, Аспирин, Азапропазон, Бенорилат, Беноксапрофен, Бензидамин, Бутибуфен, Целекоксиб, Хлортеноксацин, холина салицилат, Клометацин, Декскетопрофен, Диклофенак, Дифлунизал, Эморфазон, Эпиризол, Этодолак, Эторикоксиб, Феклобузон, Фелбинак, Фенбуфен, Фенклофенак, Флурбипрофен, Глафенин, гидроксиэтилсалицилат, Ибупрофен, Индометацин, Индопрофен, Кетопрофен, Кеторолак, Лактил-фенетидин, Локсопрофен, Лумиракоксиб, мефенамовую кислоту, Мелоксикам, Метамизол, метиазиновую кислоту, Мофебутазон, Мофезолак, Набуметон, Напроксен, Нифеназон, нифлумовую кислоту, Оксаметацин, Фенацетин, Пипебузон, Пранопрофен, Пропифеназон, Проквазон, протизиновую кислоту, Рофекоксиб, салициламид, Салсалат, Сулиндак, Супрофен, Тиарамид, Тиноридин, толфенамовую кислоту, Вальдекоксиб и Зомепирак.

NSAID могут быть классифицированы на основе своей химической структуры или механизма действия. Неограничивающие примеры NSAID включают NSAID, являющиеся салицилатными производными, NSAID, являющиеся п-аминофенольными производными, NSAID, являющиеся производными пропионовой кислоты, NSAID, являющиеся производными уксусной кислоты, NSAID, являющиеся производными енольной кислоты, NSAID, являющиеся производными фенамовой кислоты, неселективные ингибиторы циклооксигеназы (СОХ), селективные ингибиторы циклооксигеназы 1 (СОХ-1) и селективные ингибиторы циклооксигеназы 2 (СОХ-2). NSAID может представлять собой профен. Примеры подходящих NSAID, являющихся салицилатными производными, включают, без ограничения, ацетилсалициловую кислоту (Аспирин), Дифлунизал и Салсалат. Примеры подходящих NSAID, являющихся п-аминофенольными производными, включают, без ограничения, Парацетамол и Фенацетин. Примеры подходящих NSAID, являющихся производными пропионовой кислоты, включают, без ограничения, Альминопрофен, Беноксапрофен, Декскетопрофен, Фенопрофен, Флурбипрофен, Ибупрофен, Индопрофен, Кетопрофен, Локсопрофен, Напроксен, Оксапрозин, Пранопрофен и Супрофен. Примеры подходящих NSAID, являющихся производными уксусной кислоты, включают, без ограничения, Ацеклофенак, Ацеметацин, Актарит, Алкофенак, Амфенак, Клометацин, Диклофенак, Этодолак, Фелбинак, Фенклофенак, Индометацин, Кеторолак, Метиазиновую кислоту, Мофезолак, Набуметон, Напроксен, Оксаметацн, Сулиндак и Зомепирак. Примеры подходящих NSAID, являющихся производными енольной кислоты (оксикамов), включают, без ограничения, Дроксикам, Изоксикам, Лорноксикам, Мелоксикам, Пироксикам и Теноксикам. Примеры подходящих NSAID, являющихся производными фенамовой кислоты, включают, без ограничения, флуфенаминовую кислоту, мефенамовую кислоту, меклофенамовую кислоту и толфенамовую кислоту. Примеры подходящих селективных ингибиторов СОХ-2 включают, без ограничения, Целекоксиб, Эторикоксиб, Фирококсиб, Лумиракоксиб, Мелоксикам, Парекоксиб, Рофекоксиб и Вальдекоксиб.

Терапевтическим соединением, раскрытым в данном документе, может являться агонист PPARγ. Примеры подходящих агонистов PPARγ включают, без ограничения, Бензбромарон, каннабидиол, Цилостазол Куркумин, дельта-(9)-тетрагидроканнабинол, глицирретиновую кислоту, Индометацин, Ирбесартан, Монасцин, микофеноловую кислоту, Ресвератрол, 6-шогаол, Телмисартан, тиазолидиндион, такой как Розиглитазон, Пиоглитазон и Троглитазон, NSAID и фибрат. Другие подходящие агонисты PPARγ описаны в Masson and Caumont-Bertrand, PPAR Agonist Compounds, Preparation and Uses, US 2011/0195993, который включен путем ссылки в полном объеме.

Терапевтическим соединением, раскрытым в данном документе, может являться агент, связывающий ядерные рецепторы. Примеры подходящего агента, связывающего ядерные рецепторы, включают, без ограничения, агент, связывающий рецептор ретиноевой кислоты (RAR), агент, связывающий ретиноид-Х-рецептор (RXR), агент, связывающий печеночный Х-рецептор (LXR), и агент, связывающий витамин D.

Терапевтическим соединением, раскрытым в данном документе, может являться анти-гиперлипидемический агент. Существует несколько классов анти-гиперлипидемических агентов (также известных как гиполипидемические агенты). Они могут отличаться как по своему влиянию на профиль холестерина, так и побочными эффектами. Например, некоторые из них могут снижать уровень липопротеинов низкой плотности (LDL), в то время как другие могут преимущественно повышать уровень липопротеинов высокой плотности (HDL). В клиническом применении, выбор агента будет зависеть от профиля холестерина, риска сердечно-сосудистых осложнений и/или функции печени и почек индивидуума. Примеры подходящего анти-гиперлипидемического агента включают, без ограничения, фибрат, статин, токотриенол, ниацин, секвестранты желчных кислот (смолы), ингибитор всасывания холестерина, ингибитор панкреатической липазы и симпатомиметический амин.

Терапевтическим соединением, раскрытым в данном документе, может являться фибрат. Фибраты представляют собой класс амфипатических карбоновых кислот, способных изменять уровень содержания липидов. Эти терапевтические соединения используются при ряде метаболических нарушений. Одним неограничивающим вариантом применения является применение в качестве анти-гиперлипидемического агента, где он может снижать уровень, например, триглицеридов и LDL, а также увеличивать уровень HDL. Примеры подходящих фибратов включают, без ограничения, Безафибрат, Ципрофибрат, Клофибрат, Гемфиброзил и Фенофибрат.

Терапевтическим соединением, раскрытым в данном документе, может являться статин. Статины (или ингибиторы HMG-CoA-редуктазы) представляют собой класс терапевтических соединений, используемых для снижения уровня LDL и/или холестерина путем ингибирования фермента HMG-CoA-редуктазы, которая играет ключевую роль в производстве холестерина в печени. Чтобы скомпенсировать снижение доступности холестерина, увеличивается синтез печеночных LDL-рецепторов, что приводит к увеличению клиренса частиц LDL из крови. Примеры подходящих статинов включают, без ограничения, Аторвастатин, Флувастатин, Ловастатин, Питавастатин, Правастатин, Розувастатин и Симвастатин.

Терапевтическим соединением, раскрытым в данном документе, могут являться токотриенолы. Токотриенолы представляют собой другой класс ингибиторов HMG-CoA-редуктазы и могут использоваться для снижения уровня LDL и/или холестерина в крови за счет повышения уровня печеночных LDL-рецепторов и/или снижения уровня LDL в плазме. Примеры подходящих токотриенолов включают, без ограничения, γ-токотриенол и δ-токотриенол.

Терапевтическим соединением, раскрытым в данном документе, может являться ниацин. Ниацины представляют собой класс терапевтических соединений, способных изменять уровень содержания липидов. Например, ниацин может снижать уровень LDL путем селективного ингибирования печеночной диацилглицерин-ацилтрансферазы 2, снижать синтез триглицеридов и секрецию VLDL через рецептор HM74 и HM74A или GPR109A. Эти терапевтические соединения используются при ряде метаболических нарушений. Одним неограничивающим вариантом применения является применение в качестве анти-гиперлипидемического агента, где он может ингибировать расщепление жиров в жировой ткани. Поскольку ниацин блокирует расщепление жиров, это приводит к снижению содержания свободных жирных кислот в крови и, как следствие, снижает секрецию липопротеинов очень низкой плотности (VLDL) и холестерина печенью. Путем снижения уровня VLDL ниацин может также повышать уровень HDL в крови. Примеры подходящих ниацинов включают, без ограничения, аципимокс, ниацин, никотинамид и витамин В3.

Терапевтическим соединением, раскрытым в данном документе, может являться секвестрант желчных кислот. Секвестранты желчных кислот (также известные как смолы) представляют собой класс терапевтических соединений, используемых для связывания определенных компонентов желчи в желудочно-кишечном тракте. Они нарушают энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот путем их секвестрации и предупреждения их реабсорбции в кишечнике. Секвестранты желчных кислот являются особенно эффективными для снижения LDL и холестерина путем секвестрирования холестерин-содержащих желчных кислот, высвобождаемых в кишечник и предупреждения их реабсорбции из кишечника. Кроме того, секвестранты желчных кислот могут также повышать уровень HDL. Примеры подходящих секвестрантов желчных кислот включают, без ограничения, Холестирамин, Колесевелам и Колестипол.

Терапевтическим соединением, раскрытым в данном документе, может являться ингибитор абсорбции холестерина. Ингибиторы абсорбции холестерина представляют собой класс терапевтических соединений, которые ингибируют абсорбцию холестерина из кишечника. Снижение абсорбции холестерина приводит к повышению количества LDL-рецепторов на поверхности клеток и повышенной абсорбции LDL-холестерина в этих клетках, что приводит к снижению уровня LDL в плазме крови. Примеры подходящих ингибиторов абсорбции холестерина включают, без ограничения, Эзетимиб, фитостерин, стерин и станол.

Терапевтическим соединением, раскрытым в данном документе, может являться ингибитор абсорбции жиров. Ингибиторы абсорбции жиров представляют собой класс терапевтических соединений, которые ингибируют абсорбцию жиров из кишечника. Снижение абсорбции жиров снижает потребление калорий. В одном аспекте, ингибитор абсорбции жиров ингибирует панкреатическую липазу, фермент, который разрушает триглицериды в кишечнике. Примеры подходящего ингибитора абсорбции жиров включают, без ограничения, Орлистат.

Терапевтическим соединением, раскрытым в данном документе, может являться симпатомиметический амин. Симпатомиметические амины представляют собой класс терапевтических соединений, которые имитируют эффекты трансмиттерных веществ симпатической нервной системы, таких как катехоламины, эпинефрин (адреналин), норэпинефрин (норадреналин) и/или дофамин. Симпатомиметический амин может действовать в качестве α-адренергического агониста, β-адренергического агониста, дофаминергического агониста, ингибитора моноаминоксидазы (МАО) и ингибитора СОМТ. Такие терапевтические соединения, среди прочего, используются для лечения при остановке сердца, низком кровяном давлении или даже для задержки преждевременной родовой деятельности. Примеры подходящих симпатомиметических аминов включают, без ограничения, Кленбутерол, Сальбутамол, эфедрин, псевдоэфедрин, метамфетамин, амфетамин, фенилэфрин, изопротеренол, добутамин, метилфенидат, лисдексамфетамин, катин, катинон, меткатинон, кокаин, бензилпиперазин (BZP), метилендиоксипировалерон (MDPV), 4-метиламинорекс, пемолин, фенметразин и пропилгекседрин.

Терапевтическим соединением, раскрытым в данном документе, может являться сложный эфир терапевтического соединения. Сложный эфир терапевтического соединения увеличивает величину logP относительно этого же терапевтического соединения, но без сложноэфирной модификации. Сложноэфирная группа может быть присоединена к терапевтическому соединению, например, через карбоксильную или гидроксильную функциональные группы, присутствующие в терапевтическом соединении. Сложный эфир терапевтического соединения может иметь повышенную гидрофобность, и, таким образом, может быть растворен в меньшем объеме растворителя, раскрытого в данном документе. В некоторых случаях, сложный эфир терапевтического соединения может быть объединен напрямую с адъювантом, раскрытым в данном документе, тем самым устраняя необходимость в растворителе. Сложный эфир терапевтического соединения может обеспечивать возможность изготовления фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, в ситуациях, когда неэтерифицированная форма того же терапевтического соединения в противном случае не смешивается с растворителем, раскрытым в данном документе. Сложный эфир терапевтического соединения может, кроме того, доставляться таким способом, который более эффективно ингибирует провоспалительную реакцию, при условии, что соединение объединено с адъювантом, раскрытым в данном документе. В одном варианте осуществления изобретения терапевтическое соединение может вступать в реакцию с этиловым сложным эфиром с образованием этилового эфира терапевтического соединения.

В другом варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, не содержит фармацевтически приемлемый растворитель, раскрытый в данном документе. В одном аспекте этого варианта осуществления фармацевтическая композиция включает терапевтическое соединение и фармацевтически приемлемый адъювант, но не содержат фармацевтически приемлемый растворитель, раскрытый в данном документе.

Фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, может содержать терапевтическое соединение в количестве, достаточном, чтобы обеспечить стандартное введение индивидууму. В аспектах этого варианта осуществления фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, может включать, например, по меньшей мере 5 мг, по меньшей мере 10 мг, по меньшей мере 15 мг, по меньшей мере 20 мг, по меньшей мере 25 мг, по меньшей мере 30 мг, по меньшей мере 35 мг, по меньшей мере 40 мг, по меньшей мере 45 мг, по меньшей мере 50 мг, по меньшей мере 55 мг, по меньшей мере 60 мг, по меньшей мере 65 мг, по меньшей мере 70 мг, по меньшей мере 75 мг, по меньшей мере 80 мг, по меньшей мере 85 мг, по меньшей мере 90 мг, по меньшей мере 95 мг или по меньшей мере 100 мг терапевтического соединения. В других аспектах этого варианта осуществления, фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, может включать, например, по меньшей мере 5 мг, по меньшей мере 10 мг, по меньшей мере 20 мг, по меньшей мере 25 мг, по меньшей мере 50 мг, по меньшей мере 75 мг, по меньшей мере 100 мг, по меньшей мере 200 мг, по меньшей мере 300 мг, по меньшей мере 400 мг, по меньшей мере 500 мг, по меньшей мере 600 мг, по меньшей мере 700 мг, по меньшей мере 800 мг, по меньшей мере 900 мг, по меньшей мере 1000 мг, по меньшей мере 1100 мг, по меньшей мере 1200 мг, по меньшей мере 1300 мг, по меньшей мере 1400 мг или по меньшей мере 1500 мг терапевтического соединения. В дополнительных аспектах этого варианта осуществления фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, может находиться в диапазоне, например, от примерно 5 мг до примерно 100 мг, от примерно 10 мг до примерно 100 мг, от примерно 50 мг до примерно 150 мг, от примерно 100 мг до примерно 250 мг, от примерно 150 мг до примерно 350 мг, от примерно 250 мг до примерно 500 мг, от примерно 350 мг до примерно 600 мг, от примерно 500 мг до примерно 750 мг, от примерно 600 мг до примерно 900 мг, от примерно 750 мг до примерно 1000 мг, от примерно 850 мг до примерно 1200 мг или от примерно 1000 мг до примерно 1500 мг. В других аспектах этого варианта осуществления фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, может находиться в диапазоне, например, от примерно 10 мг до примерно 250 мг, от примерно 10 мг до примерно 500 мг, от примерно 10 мг до примерно 750 мг, от примерно 10 мг до примерно 1000 мг, от примерно 10 мг до примерно 1500 мг, от примерно 50 мг до примерно 250 мг, от примерно 50 мг до примерно 500 мг, от примерно 50 мг до примерно 750 мг, от примерно 50 мг до примерно 1000 мг, от примерно 50 мг до примерно 1500 мг, от примерно 100 мг до примерно 250 мг, от примерно 100 мг до примерно 500 мг, от примерно 100 мг до примерно 750 мг, от примерно 100 мг до примерно 1000 мг, от примерно 100 мг до примерно 1500 мг, от примерно 200 мг до примерно 500 мг, от примерно 200 мг до примерно 750 мг, от примерно 200 мг до примерно 1000 мг, от примерно 200 мг до примерно 1500 мг, от примерно 5 мг до примерно 1500 мг, от примерно 5 мг до примерно 1000 мг или от примерно 5 мг до примерно 250 мг.

В аспектах настоящего описания раскрыт, в частности, фармацевтически приемлемый растворитель. Растворитель представляет собой жидкость, твердое вещество или газ, в котором растворяется другое твердое, жидкое, или газообразное вещество (растворяемое вещество), давая раствор. Растворители, используемые в фармацевтических композициях, раскрытых в данном документе, включают, без ограничения, фармацевтически приемлемый полярный апротонный растворитель, фармацевтически приемлемый полярный протонный растворитель и фармацевтически приемлемый неполярный растворитель. Фармацевтически приемлемые полярные апротонные растворители включают, без ограничения, дихлорметан (DCM), тетрагидрофуран (THF), этилацетат, ацетон, диметилформамид (DMF), ацетонитрил (MeCN), диметилсульфоксид (DMSO). Фармацевтически приемлемые полярные протонные растворители включают, без ограничения, уксусную кислоту, муравьиную кислоту, этанол, н-бутанол, 1-бутанол, 2-бутанол, изобутанол, втор-бутанол, трет-бутанол, н-пропанол, изопропанол, 1,2-пропандиол, метанол, глицерин и воду. Фармацевтически приемлемые неполярные растворители включают, без ограничения, пентан, циклопентан, гексан, циклогексан, бензол, толуол, 1,4-диоксан, хлороформ, N-метил-пирролидон (NMP) и диэтиловый эфир.

Фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, может содержать растворитель в количестве, достаточном для растворения терапевтического соединения, раскрытого в данном документе. В других аспектах этого варианта осуществления фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, может содержать растворитель в количестве, например, меньше примерно 90% (об./об.), меньше примерно 80% (об./об.), меньше примерно 70% (об./об.), меньше примерно 65% (об./об.), меньше примерно 60% (об./об.), меньше примерно 55% (об./об.), меньше примерно 50% (об./об.), меньше примерно 45% (об./об.), меньше примерно 40% (об./об.), меньше примерно 35% (об./об.), меньше примерно 30% (об./об.), меньше примерно 25% (об./об.), меньше примерно 20% (об./об.), меньше примерно 15% (об./об.), меньше примерно 10% (об./об.), меньше примерно 5% (об./об.) или меньше примерно 1% (об./об.). В других аспектах этого варианта осуществления фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, может содержать растворитель в количестве, находящемся в диапазоне, например, примерно от 1% (об./об.) до 90% (об./об.), примерно от 1% (об./об.) до 70% (об./об.), примерно от 1% (об./об.) до 60% (об./об.), примерно от 1% (об./об.) до 50% (об./об.), примерно от 1% (об./об.) до 40% (об./об.), примерно от 1% (об./об.) до 30% (об./об.), примерно от 1% (об./об.) до 20% (об./об.), примерно от 1% (об./об.) до 10% (об./об.), примерно от 2% (об./об.) до 50% (об./об.), примерно от 2% (об./об.) до 40% (об./об.), примерно от 2% (об./об.) до 30% (об./об.), примерно от 2% (об./об.) до 20% (об./об.), примерно от 2% (об./об.) до 10% (об./об.), примерно от 4% (об./об.) до 50% (об./об.), примерно от 4% (об./об.) до 40% (об./об.), примерно от 4% (об./об.) до 30% (об./об.), примерно от 4% (об./об.) до 20% (об./об.), примерно от 4% (об./об.) до 10% (об./об.), примерно от 6% (об./об.) до 50% (об./об.), примерно от 6% (об./об.) до 40% (об./об.), примерно от 6% (об./об.) до 30% (об./об.), примерно от 6% (об./об.) до 20% (об./об.), примерно от 6% (об./об.) до 10% (об./об.), примерно от 8% (об./об.) до 50% (об./об.), примерно от 8% (об./об.) до 40% (об./об.), примерно от 8% (об./об.) до 30% (об./об.), примерно от 8% (об./об.) до 20% (об./об.), примерно от 8% (об./об.) до 15% (об./об.) или примерно от 8% (об./об.) до 12% (об./об.).

В одном варианте осуществления изобретения растворитель может содержать фармацевтически приемлемый спирт. Используемый в данном документе термин «спирт» относится к органической молекуле, содержащей гидроксильную функциональную группу (-ОН), связанную с атомом углерода, где атом углерода является насыщенным. В аспектах этого варианта осуществления, спирт может являться, например, C_2-4-спиртом, С_1-4-спиртом, С_1-5-спиртом, С_1-7-спиртом, С_1-10-спиртом, C_1-15-спиртом или С_1-20-спиртом. В других аспектах этого варианта осуществления, спирт может представлять собой, например, первичный спирт, вторичный спирт или третичный спирт. В других аспектах этого варианта осуществления, спирт может представлять собой, например, ациклический спирт, одноатомный спирт, многоатомный спирт (известный также как полиол или сахарный спирт), ненасыщенный алифатический спирт, алициклический спирт или их комбинацию. Примеры одноатомного спирта включают, без ограничения, метанол, этанол, пропанол, бутанол, пентанол и 1-гексадеканол. Примеры многоатомного спирта включают, без ограничения, гликоль, глицерин, эритрит, арабит, ксилит, мальтит, сорбит (глюцит), маннит, инозит, лактит, галактит (идит) и изомальт. Примеры ненасыщенных алифатических спиртов включают, без ограничения, проп-2-ен-1-ол, 3,7-диметилокта-2,6-диен-1-ол, и проп-2-ин-1-ол. Примеры алициклических спиртов включают, без ограничения, циклогексан-1, 2,3,4,5,6-гексол и 2-(2-пропил)-5-метил-циклогексан-1-ол.

В другом варианте осуществления изобретения растворитель может содержать сложный эфир фармацевтически приемлемого спирта и кислоты. Подходящие фармацевтически приемлемые спирты включают описанные в данном документе. Подходящие кислоты включают, без ограничения, уксусную кислоту, масляную кислоту и муравьиную кислоту. Сложные эфиры спирта и кислоты включают, без ограничения, метилацетат, метилбутират, метилформиат, этилацетат, этилбутират, этилформиат, пропилацетат, пропилбутират, пропилформиат, бутилацетат, бутилбутират, бутилформиат, изобутилацетат, изобутилбутират, изобутилформиат, пентилацетат, пентилбутират, пентилформиат и 1-гексадецилацетат, 1-гексадецилбутират и 1-гексадецилформиат.

В другом варианте осуществления изобретения растворитель может включать фармацевтически приемлемый гликолевый эфир. Гликолевые эфиры представляют собой группу растворителей на основе простых алкиловых эфиров этиленгликоля. Неограничивающие примеры включают монометиловый эфир диэтиленгликоля (2-(2-метоксиэтокси)этанол), моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (2-(2-этоксиэтокси) этанол), монопропиловый эфир диэтиленгликоля (2-(2-пропоксиэтокси)этанол), моноизопропиловый эфир диэтиленгликоля (2-(2-изопропоксиэтокси)этанол) и моно-н-бутиловый эфир диэтиленгликоля (2-(2-бутоксиэтокси)этанол). Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (2-(2-этоксиэтокси)этанол) является коммерчески доступным под названием TRANSCUTOL®.

В другом варианте осуществления изобретения растворитель может включать фармацевтически приемлемый диол. Диол или двухатомный спирт представляет собой химическое соединение, содержащее две гидроксильные группы (-ОН группы).

В другом варианте осуществления изобретения растворитель может включать фармацевтически приемлемый пропиленгликоль. Пропиленгликоль, также называемый 1,2-пропандиол или пропан-1,2-диол, представляет собой органическое соединение с формулой С₃Η₈Ο₂ или HO-CH₂-CHOH-CH₃.

В другом варианте осуществления изобретения растворитель может включать фармацевтически приемлемый дипропиленгликоль. Дипропиленгликоль представляет собой смесь трех изомеров химического соединения, 4-окса-2,6-гептандиола, 2-(2-гидрокси-пропокси)пропан-1-ола и 2-(2-гидрокси-1-метил-этокси)пропан-1-ола.

В другом варианте осуществления изобретения растворитель может включать фармацевтически приемлемый пропиленгликолевый (PPG) полимер. PPG-полимеры, также известные как полипропиленоксидные (PPO) полимеры или полиоксипропиленовые (POP) полимеры, получают полимеризацией пропиленоксида и коммерчески доступны в широком диапазоне молярных масс от 100 г/моль до 10000000 г/моль. PPG-полимеры с низкой молекулярной массой являются жидкостями или легкоплавкими твердыми веществами, тогда как PPG-полимеры с более высокой молекулярной массой являются твердыми веществами. PPG-полимеры включают, без ограничения, PPG 100, PPG 200, PPG 300, PPG 400, PPG 500, PPG 600, PPG 700, PPG 800, PPG 900, PPG 1000, PPG 1100, PPG 1200, PPG 1300, PPG 1400, PPG 1500, PPG 1600, PPG 1700, PPG 1800, PPG 1900, PPG 2000, PPG 2100, PPG 2200, PPG 2300, PPG 2400, PPG 2500, PPG 2600, PPG 2700, PPG 2800, PPG 2900, PPG 3000, PPG 3250, PPG 3350, PPG 3500, PPG 3750, PPG 4000, PPG 4250, PPG 4500, PPG 4750, PPG 5000, PPG 5500, PPG 6000, PPG 6500, PPG 7000, PPG 7500, PPG 8000, PPG 8500, PPG 9000, PPG 9500, PPG 10000, PPG 11000, PPG 12000, PPG 13000, PPG 14000, PPG 15000, PPG 16000, PPG 17000, PPG 18000, PPG 19000 или PPG 20000.

В другом варианте осуществления изобретения растворитель может включать фармацевтически приемлемый полиэтиленгликолевый (PEG) полимер. PEG-полимеры, также известные как полиэтиленоксидные (PEO) полимеры или полиоксиэтиленовые (POE) полимеры, получают полимеризацией этиленоксида и коммерчески доступны в широком диапазоне молярных масс от 100 г/моль до 10000000 г/моль. PEG-полимеры с низкой молекулярной массой являются жидкостями или легкоплавкими твердыми веществами, тогда как PEG-полимеры с более высокой молекулярной массой являются твердыми веществами. PEG-полимеры включают, без ограничения, PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600, PEG 700, PEG 800, PEG 900, PEG 1000, PEG 1100, PEG 1200, PEG 1300, PEG 1400, PEG 1500, PEG 1600, PEG 1700, PEG 1800, PEG 1900, PEG 2000, PEG 2100, PEG 2200, PEG 2300, PEG 2400, PEG 2500, PEG 2600, PEG 2700, PEG 2800, PEG 2900, PEG 3000, PEG 3250, PEG 3350, PEG 3500, PEG 3750, PEG 4000, PEG 4250, PEG 4500, PEG 4750, PEG 5000, PEG 5500, PEG 6000, PEG 6500, PEG 7000, PEG 7500, PEG 8000, PEG 8500, PEG 9000, PEG 9500, PEG 10000, PEG 11000, PEG 12000, PEG 13000, PEG 14000, PEG 15000, PEG 16000, PEG 17000, PEG 18000, PEG 19000 или PEG 20000.

В другом варианте осуществления изобретения растворитель может содержать фармацевтически приемлемый глицерид. Глицериды включают замещенный глицерин, где одна, две или все три гидроксильные группы глицерина этерифицированы жирной кислотой с образованием моноглицеридов, диглицеридов и триглицеридов, соответственно. В этих соединениях каждая гидроксильная группа глицерина может быть этерифицирована различными жирными кислотами. Кроме того, глицериды могут быть ацетилированы с образованием ацетилированных моноглицеридов, ацетилированных диглицеридов и ацетилированных триглицеридов.

В другом варианте осуществления изобретения растворитель может содержать фармацевтически приемлемый твердый растворитель. Твердые растворители могут быть полезны при изготовлении твердой лекарственной формы фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе. Как правило, твердый растворитель расплавляют, чтобы растворить терапевтическое соединение. Фармацевтически приемлемые твердые растворители включают, без ограничения, ментол и PEG-полимеры с молекулярной массой выше примерно 20000 г/моль.

В аспектах настоящего описания раскрыт, в частности, фармацевтически приемлемый адъювант. Адъювант представляет собой фармакологический агент, который модифицирует действие других агентов, таких как, например, терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе. Кроме того, адъювант, раскрытый в данном описании, может использоваться в качестве растворителя, который растворяет терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, с образованием раствора в адъюванте. Адъювант, раскрытый в данном документе, облегчает доставку терапевтического соединения таким образом, что оно более эффективно ингибирует провоспалительную реакцию. В одном варианте осуществления изобретения адъювант, раскрытый в данном документе, облегчает доставку терапевтического соединения, раскрытого в данном документе, в макрофаги.

Фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, может содержать фармацевтически приемлемый адъювант в количестве, достаточном, чтобы смешиваться с раствором, раскрытым в данном документе, или эмульсией, раскрытой в данном документе. В других аспектах этого варианта осуществления фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, может содержать адъювант в количестве, например, по меньшей мере 10% (об./об.), по меньшей мере 20% (об./об.), по меньшей мере 30% (об./об.), по меньшей мере 35% (об./об.), по меньшей мере 40% (об./об.), по меньшей мере 45% (об./об.), по меньшей мере 50% (об./об.), по меньшей мере 55% (об./об.), по меньшей мере 60% (об./об.), по меньшей мере 65% (об./об.), по меньшей мере 70% (об./об.), по меньшей мере 75% (об./об.), по меньшей мере 80% (об./об.), по меньшей мере 85% (об./об.), по меньшей мере 90% (об./об.), по меньшей мере 95% (об./об.) или по меньшей мере 99% (об./об.). В других аспектах этого варианта осуществления фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, может содержать адъювант в количестве, находящемся в диапазоне, например, от примерно 30% (об./об.) до примерно 99% (об./об.), от примерно 35% (об./об.) до примерно 99% (об./об.), от примерно 40% (об./об.) до примерно 99% (об./об.), от примерно 45% (об./об.) до примерно 99% (об./об.), от примерно 50% (об./об.) до примерно 99% (об./об.), от примерно 30% (об./об.) до примерно 98% (об./об.), от примерно 35% (об./об.) до примерно 98% (об./об.), от примерно 40% (об./об.) до примерно 98% (об./об.), от примерно 45% (об./об.) до примерно 98% (об./об.), от примерно 50% (об./об.) до примерно 98% (об./об.), от примерно 30% (об./об.) до примерно 95% (об./об.), от примерно 35% (об./об.) до примерно 95% (об./об.), от примерно 40% (об./об.) до примерно 95% (об./об.), от примерно 45% (об./об.) до примерно 95% (об./об.) или от примерно 50% (об./об.) до примерно 95% (об./об.). В других аспектах этого варианта осуществления фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, может содержать адъювант в количестве, находящемся в диапазоне, например, от примерно 70% (об./об.) до примерно 97% (об./об.), от примерно 75% (об./об.) до примерно 97% (об./об.), от примерно 80% (об./об.) до примерно 97% (об./об.), от примерно 85% (об./об.) до примерно 97% (об./об.), от примерно 88% (об./об.) до примерно 97% (об./об.), от примерно 89% (об./об.) до примерно 97% (об./об.), от примерно 90% (об./об.) до примерно 97% (об./об.), от примерно 75% (об./об.) до примерно 96% (об./об.), от примерно 80% (об./об.) до примерно 96% (об./об.), от примерно 85% (об./об.) до примерно 96% (об./об.), от примерно 88% (об./об.) до примерно 96% (об./об.), от примерно 89% (об./об.) до примерно 96% (об./об.), от примерно 90% (об./об.) до примерно 96% (об./об.), от примерно 75% (об./об.) до примерно 93% (об./об.), от примерно 80% (об./об.) до примерно 93% (об./об.), от примерно 85% (об./об.) до примерно 93% (об./об.), от примерно 88% (об./об.) до примерно 93% (об./об.), от примерно 89% (об./об.) до примерно 93% (об./об.) или от примерно 90% (об./об.) до примерно 93% (об./об.).

В одном варианте осуществления изобретения адъювант может представлять собой фармацевтически приемлемый липид. Липид в общем можно описать как гидрофобное или амфифильное низкомолекулярное вещество. Амфифильный характер некоторых липидов позволяет им образовывать структуры, такие как везикулы, липосомы или мембраны в водной среде. Неограничивающие примеры липидов включают жирные кислоты, глицеролипиды (например, моноглицериды, диглицериды и триглицериды), фосфолипиды, сфинголипиды, стериновые липиды, пренольные липиды, сахаролипиды и поликетиды. Фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, может содержать липид, такой как, например, масло, жидкость на масляной основе, жир, жирная кислота, воск, сложный эфир жирной кислоты, соль жирной кислоты, жирный спирт, глицерид (моно-, ди- или триглицерид), частично гидролизованный глицеролипид, фосфолипиды, гликолевый эфир, эфир сахарозы, производное глицероолеата, триглицерид со средней длиной цепи или их смесь. Другие примеры фармацевтически приемлемых липидов, подходящих в качестве адъювантов, описаны, например, в US 6923988, US 6451339, US 6383471, US 6294192 и US 6267985, полное содержание которых включено в данное описание путем ссылки.

Липидом, подходящим для фармацевтических композиций, раскрытых в данном документе, может являться фармацевтически приемлемая жирная кислота. Жирная кислота включает карбоновую кислоту с длинной неразветвленной углеводородной цепью, которая может быть либо насыщенной, либо ненасыщенной. Такая структура обеспечивает жирной кислоте полярный, гидрофильный конец и неполярный гидрофобный конец, который является нерастворимым в воде. Большинство природных жирных кислот имеют углеводородную цепь с четным числом атомов углерода, как правило, от 4 до 24 атомов углерода, и могут быть соединены с функциональными группами, содержащими кислород, галогены, азот и серу. Синтетические или неприродные жирные кислоты могут иметь углеводородную цепь из любого числа атомов углерода от 3 до 40. При наличии двойной связи, существует возможность цис или транс геометрической изомерии, которая значительно влияет на конфигурацию молекулы. Цис-двойные связи вызывают изгиб жирной кислоты, эффект, который тем более выражен, чем больше двойных связей присутствует в цепи. Большинство природных жирных кислот имеют цис-конфигурацию, хотя транс-форма присутствует в некоторых природных и частично гидрированных жирах и маслах. Примеры жирных кислот включают, без ограничения, каприловую кислоту (8:0), пеларгоновую кислоту (9:0), каприновую кислоту (10:0), ундециловую кислоту (11:0), лауриновую кислоту (12:0), тридециловую кислоту (13:0), миристиновую кислоту (14:0), миристолеиновую кислоту (14:1), пентадециловую кислоту (15:0), пальмитиновую кислоту (16:0), пальмитолеиновую кислоту (16:1), сапиеновую кислоту (16:1), маргариновую кислоту (17:0), стеариновую кислоту (18:0), олеиновую кислоту (18:1), элаидиновую кислоту (18:1), вакценовую кислоту (18:1), линолевую кислоту (18:2), линоэлаидиновую кислоту (18: 2), линоленовую кислоту (18:3), γ-линоленовую кислоту (18:3), стеаридоновую кислоту (18:4), нонадециловую кислоту (19:0), арахидоновую кислоту (20:0), эйкозеновую кислоту (20:1), дигомо-γ-линоленовую кислоту (20:3), мидовую кислоту (20:3), арахидоновую кислоту (20:4), эйкозапентаеновую кислоту (20:5), генэйкозановую кислоту (21:0), бегеновую кислоту (22:0), эруковую кислоту (22:1), докозагексаеновую кислоту (22:6), трикозановую кислоту (23:0), лигноцериновую кислоту (24:0), ацетэруковую кислоту (24:1), пентакозановую кислоту (25:0), церотиновую кислоту (26:0), гептакозановую кислоту (27:0), монтановую кислоту (28:0), нонакозановую кислоту (29:0), мелиссовую кислоту (30:0), гентриаконтановую кислоту (31:0), лацериновую кислоту (32:0), псилластеариновую кислоту (33:0), геддовую кислоту (34:0), церопластовую кислоту (35:0) и гексатриаконтиловую кислоту (36:0).

Липидом, подходящим для фармацевтических композиций, раскрытых в данном документе, может являться фармацевтически приемлемый частично гидрированный липид. Процесс гидрогенизации добавляет атомы водорода к ненасыщенному липиду, устраняя двойные связи и превращая его в частично или полностью насыщенный липид. Частичное гидрирование является химическим, а не ферментативным процессом, который преобразует часть цис-изомеров в транс-ненасыщенные липиды вместо полного их гидрирования. На первой стадии реакции добавляется один водород, с другим координационно-ненасыщенным углеродом, присоединяющимся к катализатору. Второй этап состоит в добавлении водорода к оставшемуся атому углерода, давая в результате насыщенную жирную кислоту. Первая стадия является обратимой, так что водород повторно адсорбируется на катализаторе, и двойная связь образуется вновь. Промежуточное соединение только с одним добавленным атомом водорода не содержит двойную связь и может свободно вращаться. Таким образом, двойная связь может повторно образоваться либо в цис-, либо транс-форме, из которых транс-форма является преимущественной вне зависимости от исходного вещества.

В варианте осуществления изобретения адъювантом может быть фармацевтически приемлемая насыщенная или ненасыщенная жирная кислота. В аспектах этого варианта осуществления насыщенная или ненасыщенная жирная кислота содержит, например, по меньшей мере 8, по меньшей мере 10, по меньшей мере 12, по меньшей мере 14, по меньшей мере 16, по меньшей мере 18, по меньшей мере 20, по меньшей мере 22, по меньшей мере 24, по меньшей мере 26, по меньшей мере 28 или по меньшей мере 30 атомов углерода. В других аспектах этого варианта осуществления насыщенная или ненасыщенная жирная кислота содержит, например, от 4 до 24 атомов углерода, от 6 до 24 атомов углерода, от 8 до 24 атомов углерода, от 10 до 24 атомов углерода, от 12 до 24 атомов углерода, от 14 до 24 атомов углерода, or от 16 до 24 атомов углерода, от 4 до 22 атомов углерода, от 6 до 22 атомов углерода, от 8 до 22 атомов углерода, от 10 до 22 атомов углерода, от 12 до 22 атомов углерода, от 14 до 22 атомов углерода или от 16 до 22 атомов углерода, от 4 до 20 атомов углерода, от 6 до 20 атомов углерода, от 8 до 20 атомов углерода, от 10 до 20 атомов углерода, от 12 до 20 атомов углерода, от 14 до 20 атомов углерода или от 16 до 20 атомов углерода. Будучи ненасыщенной, жирная кислота может иметь, например, 1 или больше, 2 или больше, 3 или больше, 4 или больше, 5 или больше или 6 или больше двойных связей.

В аспектах этого варианта осуществления фармацевтически приемлемая насыщенная или ненасыщенная жирная кислота является жидкой при комнатной температуре. Температура плавления жирной кислоты в значительной степени определяется степенью насыщенности/ненасыщенности углеводородной цепи. В аспектах этого варианта осуществления насыщенная или ненасыщенная жирная кислота имеет температуру плавления, например, 20°C или ниже, 15°C или ниже, 10°C или ниже, 5°C или ниже, 0°C или ниже, -5°C или ниже, -10°C или ниже, -15°C или ниже или -20°C или ниже. В других аспектах этого варианта осуществления насыщенная или ненасыщенная жирная кислота имеет температуру плавления в диапазоне, например, от примерно -20°C до примерно 20°C, от примерно -20°C до примерно 18°C, от примерно -20°C до примерно 16°C, от примерно -20°C до примерно 12°C, от примерно -20°C до примерно 8°C, от примерно -20°C до примерно 4°C, от примерно -20°C до примерно 0°C, от примерно -15°C до примерно 20°C, от примерно -15°C до примерно 18°C, от примерно -15°C до примерно 16°C, от примерно -15°C до примерно 12°C, от примерно -15°C до примерно 8°C, от примерно -15°C до примерно 4°C, от примерно -15°C до примерно 0°C.

В другом варианте осуществления изобретения адъювант может содержать один вид фармацевтически приемлемой жирной кислоты. В аспектах этого варианта осуществления, адъювант может содержать только пальмитиновую кислоту, только стеариновую кислоту, только олеиновую кислоту, только линолевую кислоту или только линоленовую кислоту.

В другом варианте осуществления изобретения адъювант может содержать множество различных фармацевтически приемлемых жирных кислот. В аспектах этого варианта осуществления, адъювант может содержать, например, две или несколько различных жирных кислот, три или несколько различных жирных кислот, четыре или несколько различных жирных кислот, пять или несколько различных жирных кислот или шесть или несколько различных жирных кислот.

В других аспектах этого варианта осуществления изобретения адъювант может содержать две или несколько различных фармацевтически приемлемых жирных кислот, включающих по меньшей мере пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, олеиновую кислоту, линолевую кислоту и/или линоленовую кислоту, и любую их комбинацию. В других аспектах этого варианта осуществления, адъювант может содержать соотношение (пальмитиновой кислоты и/или стеариновой кислоты и/или олеиновой кислоты):(линоленовой кислоты и/или линолевой кислоты), например, по меньшей мере 2:1, по меньшей мере 3:1, по меньшей мере 4:1, по меньшей мере 5:1, по меньшей мере 6:1, по меньшей мере 7:1, по меньшей мере 8:1, по меньшей мере 9:1, по меньшей мере 10:1, по меньшей мере 15:1 или по меньшей мере 20:1. В других аспектах этого варианта осуществления, адъювант может содержать соотношение (пальмитиновой кислоты и/или стеариновой кислоты и/или олеиновой кислоты):(линоленовой кислоты и/или линолевой кислоты) в диапазоне, например, от примерно 1:1 до примерно 20:1, от примерно 2:1 до примерно 15:1, от примерно 4:1 до примерно 12:1 или от примерно 6:1 до примерно 10:1.

В других аспектах этого варианта осуществления изобретения адъювант может содержать четыре или несколько различных фармацевтически приемлемых жирных кислот, включающих по меньшей мере пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, олеиновую кислоту, линолевую кислоту и/или линоленовую кислоту, и любую их комбинацию. В других аспектах этого варианта осуществления, адъювант может содержать соотношение пальмитиновой кислоты:стеариновой кислоты:линоленовой кислоты:линолевой кислоты, например, 10:10:1:1, 9:9:1:1, 8:8:1:1, 7:7:1:1, 6:6:1:1, 5:5:1:1, 4:4:1:1, 3:3:1:1, 2:2:1:1 или 1:1:1:1. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения адъювант может содержать соотношение пальмитиновой кислоты:стеариновой кислоты:линоленовой кислоты:линолевой кислоты в диапазоне, например, от примерно 10:10:1:1 до примерно 6:6:1:1, от примерно 8:8:1:1 до примерно 4:4:1:1 или от примерно 5:5:1:1 до примерно 1:1:1:1.

Липидом, подходящим для фармацевтических композиций, раскрытых в данном документе, может являться фармацевтически приемлемая омега-жирная кислота. Неограничивающие примеры омега-жирных кислот включают омега-3, омега-6, омега-7 и омега-9. Омега-3 жирные кислоты (также известные как n-3 жирные кислоты или ω-3 жирные кислоты) представляют собой семейство незаменимых жирных ненасыщенных кислот, которые имеют общую концевую двойную углерод-углеродную связь в положении n-3, то есть третью связь, считая от концевой метильной группы жирной кислоты. Омега-3 жирные кислоты являются «незаменимыми» жирными кислотами, потому что они имеют жизненно важное значение для нормального обмена веществ и не могут синтезироваться в организме человека. Омега-3 жирные кислоты включают, без ограничения, гексадекатриеновую кислоту (16:3), линоленовую кислоту (18:3), стеаридоновую кислоту (18:4), эйкозатриеновую кислоту (20:3), эйкозатетраеновую кислоту (20:4), эйкозапентаеновую кислоту (20:5), генэйкозапентаеновую кислоту (21:5), докозапентаеновую кислоту (клупанодоновую кислоту) (22:5), докозагексаеновую кислоту (22:6), тетракозапентаеновую кислоту (24:5), тетракозагексаеновую кислоту (низиновую кислоту) (24:6).

Омега-6 жирные кислоты (также известные как n-6 жирные кислоты или ω-6 жирные кислоты) представляют собой семейство ненасыщенных жирных кислот, которые имеют общую концевую двойную углерод-углеродную связь в положении n-6, то есть шестую связь, считая от концевой метильной группы жирной кислоты. Омега-6 жирные кислоты включают, без ограничения, линолевую кислоту (18:2), γ-линоленовую кислоту (18:3), календовую кислоту (18:3), эйкозадиеновую кислоту (20:2), дигомо-γ-линоленовую кислоту (20:3), арахидоновую кислоту (20:4), докозадиеновую кислоту (22:2), адреновую кислоту (22:4), докозапентаеновую кислоту (22:5), тетракозатетраеновую кислоту (24:4) и тетракозапентаеновую кислоту (24:5).

Омега-7 жирные кислоты (также известные как n-7 жирные кислоты или ω-7 жирные кислоты) представляют собой семейство ненасыщенных жирных кислот, которые имеют общую концевую двойную углерод-углеродную связь в положении n-7, то есть седьмую связь, считая от концевой метильной группы жирной кислоты. Омега-7 жирные кислоты включают, без ограничения, 5-додеценовую кислоту (12:1), 7-тетрадеценовую кислоту (14:1), 9-гексадеценовую кислоту (пальмитолеиновую кислоту) (16:1), 11-деценовую кислоту (вакценовую кислоту) (18:1), 9Z,11Е-конъюгированную линолевую кислоту (руменовую кислоту) (18:2), 13-эйкозеновую кислоту (полиновую кислоту) (20:1), 15-докозеновую кислоту (22:1) и 17-тетракозеновую кислоту (24:1).

Омега-9 жирные кислоты (также известные как n-9 жирные кислоты или ω-9 жирные кислоты) представляют собой семейство ненасыщенных жирных кислот, которые имеют общую концевую двойную углерод-углеродную связь в положении n-9, то есть девятую связь, считая от концевой метильной группы жирной кислоты. Омега-7 жирные кислоты включают, без ограничения, олеиновую кислоту (18:1), элаидиновую кислоту (18:1), эйкозеновую кислоту (20:1), мидовую кислоту (20:3), эруковую кислоту (22:1), ацетэруковую кислоту (24:1) и рицинолеиновую кислоту.

Липидом, подходящим для фармацевтических композиций, раскрытых в данном документе, может являться фармацевтически приемлемый жир. Также известен как высокоплавкий жир или твердый жир, жир включает в себя любую жирную кислоту, которая является твердой при обычной комнатной температуре, такой как, например, около 20°C. Жиры состоят из широкой группы соединений, которые обычно растворимы в органических растворителях и обычно нерастворимы в воде. Жиром, подходящим в качестве липида, подходящего для фармацевтических композиций, раскрытых в данном документе, может являться триглицерид, триэфир глицерина или любая из нескольких жирных кислот.

Липидом, подходящим для фармацевтических композиций, раскрытых в данном документе, может являться фармацевтически приемлемое масло. Масло, также известное как жидкий жир, включает любую жирную кислоту, которая является жидкостью при обычной комнатной температуре, такой как, например, около 20°C. Маслом, подходящим в качестве липида, подходящего для фармацевтических композиций, раскрытых в данном документе, может являться природное масло, растительное масло или любое вещество, которое не смешивается с водой и дает ощущение жирности. Примеры подходящих природных масел включают, без ограничения, минеральное масло, триацетин, этилолеат, гидрированное природное масло или их смеси. Примеры подходящих растительных масел включают, без ограничения, миндальное масло, арахисовое масло, масло авокадо, рапсовое масло, касторовое масло, кокосовое масло, кукурузное масло, масло хлопчатника, масло виноградных косточек, масло лесного ореха, конопляное масло, льняное масло (масло из льняного семени), оливковое масло, пальмовое масло, арахисовое масло, масло из рапсовых семян, масло из рисовых отрубей, сафлоровое масло, кунжутное масло, масло из соевых бобов, соевое масло, подсолнечное масло, масло из какао-бобов (какао-масло), масло грецкого ореха, масло из зародышей пшеницы или их смесь. Каждое из этих масел является коммерчески доступным из различных источников, хорошо известных специалистам в данной области.

Масло, как правило, представляет собой смесь различных жирных кислот. Например, рапсовое масло, получаемое из семян Brassica napus, включает в себя обе омега-6 и омега-3 жирные кислоты в соотношении примерно 2:1. В качестве другого примера, льняное масло, получаемое из семян Linum usitatissimum, включает в себя примерно 7% пальмитиновой кислоты, примерно 3,4-4,6% стеариновой кислоты, примерно 18,5-22,6% олеиновой кислоты, примерно 14,2-17% линолевой кислоты и примерно 51,9-55,2% линоленовой кислоты. В качестве другого примера, какао-масло, получаемое из какао-бобов, включает глицериды, полученные из пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты, олеиновой кислоты, линолевой кислоты и арахиновой кислоты, с температурой плавления 34-38°С. В аспектах этого варианта осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит масло, включающее по меньшей мере две различных жирных кислоты, по меньшей мере три различных жирных кислоты, по меньшей мере четыре различных жирных кислоты, по меньшей мере пять различных жирных кислот или по меньшей мере шесть различных жирных кислот.

Липидом, подходящим для фармацевтических композиций, раскрытых в данном документе, может являться фармацевтически приемлемый глицеролипид. Глицеролипиды состоят в основном из моно-, ди- и три-замещенных глицеринов. Одна группа глицеролипидов представляет собой глицериды, где одна, две или все три гидроксильные группы глицерина этерифицированы с использованием жирной кислоты, раскрытой в данном документе, с образованием моноглицеридов, диглицеридов и триглицеридов, соответственно. В этих соединениях каждая гидроксильная группа глицерина может быть этерифицирована с использованием различных жирных кислот. Кроме того, глицериды могут быть ацетилированы с образованием ацетилированных моноглицеридов, ацетилированных диглицеридов и ацетилированных триглицеридов. Одна группа глицеролипидов представляет собой глицериды, где одна, две или все три гидроксильные группы глицерина имеют остатки сахаров, присоединенных через гликозидную связь.

Липидом, подходящим для фармацевтических композиций, раскрытых в данном документе, может являться фармацевтически приемлемый частично гидролизованный глицеролипид. В аспекте этого варианта осуществления изобретения фармацевтически приемлемый частично гидролизованный глицеролипид является триглицеридом, частично гидролизированным в смесь моно-, ди- и триглицеридов.

Липидом, подходящим для фармацевтических композиций, раскрытых в данном документе, может являться фармацевтически приемлемый гликолевый эфир жирной кислоты. Фармацевтически приемлемый гликолевый эфир жирной кислоты может представлять собой моноэфир гликоля, диэфир гликоля или триэфир гликоля. Гликолевые эфиры жирных кислот включают, без ограничения, этиленгликолевый эфир жирной кислоты, диэтиленгликолевый эфир жирной кислоты, пропиленгликолевый эфир жирной кислоты, дипропиленовый эфир жирной кислоты. Неограничивающие примеры гликолевых эфиров жирных кислот включают, например, этиленгликоля каприлат, этиленгликоля пеларгонат, этиленгликоля капрат, этиленгликоля ундецилат, этиленгликоля лаурат, этиленгликоля тридецилат, этиленгликоля миристат, этиленгликоля миристолат, этиленгликоля пентадециклат, этиленгликоля пальмитат, этиленгликоля пальмитолеат, этиленгликоля сапиенат, этиленгликоля маргарат, этиленгликоля стеарат, этиленгликоля пальмитостеарат, этиленгликоля олеат, этиленгликоля элаидат, этиленгликоля вакценат, этиленгликоля линолеат, этиленгликоля линоэлаидат, этиленгликоля α-линоленат, этиленгликоля γ-линоленат, этиленгликоля стеаридонат, этиленгликоля каприлокапрат, этиленгликоля дикаприлокапрат, диэтиленгликоля каприлат, диэтиленгликоля пеларгонат, диэтиленгликоля капрат, диэтиленгликоля ундецилат, диэтиленгликоля лаурат, диэтиленгликоля тридецилат, диэтиленгликоля миристат, диэтиленгликоля миристолат, диэтиленгликоля пентадециклат, диэтиленгликоля пальмитат, диэтиленгликоля пальмитолеат, диэтиленгликоля сапиенат, диэтиленгликоля маргарат, диэтиленгликоля стеарат, диэтиленгликоля пальмитостеарат, диэтиленгликоля олеат, диэтиленгликоля элаидат, диэтиленгликоля вакценат, диэтиленгликоля линолеат, диэтиленгликоля линоэлаидат, диэтиленгликоля α-линоленат, диэтиленгликоля γ-линоленат, диэтиленгликоля стеаридонат, диэтиленгликоля каприлокапрат, диэтиленгликоля дикаприлокапрат, пропиленгликоля каприлат, пропиленгликоля пеларгонат, пропиленгликоля капрат, пропиленгликоля ундецилат, пропиленгликоля лаурат, пропиленгликоля тридецилат, пропиленгликоля миристат, пропиленгликоля миристолат, пропиленгликоля пентадециклат, пропиленгликоля пальмитат, пропиленгликоля пальмитолеат, пропиленгликоля сапиенат, пропиленгликоля маргарат, пропилена стеарат, пропиленгликоля пальмитостеарат, пропиленгликоля олеат, пропиленгликоля элаидат, пропиленгликоля вакценат, пропиленгликоля линолеат, пропиленгликоля линоэлаидат, пропиленгликоля α-линоленат, пропиленгликоля γ-линоленат, пропиленгликоля стеаридонат, пропиленгликоля каприлокапрат, пропиленгликоля дикаприлокапрат, дипропиленгликоля каприлат, дипропиленгликоля пеларгонат, дипропиленгликоля капрат, дипропиленгликоля ундецилат, дипропиленгликоля лаурат, дипропиленгликоля тридецилат, дипропиленгликоля миристат, дипропиленгликоля миристолат, дипропиленгликоля пентадециклат, дипропиленгликоля пальмитат, дипропиленгликоля пальмитолеат, дипропиленгликоля сапиенат, дипропиленгликоля маргарат, дипропиленгликоля стеарат, дипропиленгликоля пальмитостеарат, дипропиленгликоля олеат, дипропиленгликоля элаидат, дипропиленгликоля вакценат, дипропиленгликоля линолеат, дипропиленгликоля линоэлаидат, дипропиленгликоля α-линоленат, дипропиленгликоля γ-линоленат, дипропиленгликоля стеаридонат, дипропиленгликоля каприлокапрат, дипропиленгликоля дикаприлокапрат или любую их комбинацию.

Липидом, подходящим для фармацевтических композиций, раскрытых в данном документе, может являться фармацевтически приемлемый сложный эфир простого полиэфира и жирной кислоты. Фармацевтически приемлемый сложный эфир простого полиэфира и жирной кислоты может представлять собой моноэфир жирной кислоты и простого полиэфира, диэфир жирной кислоты и простого полиэфира или триэфир жирной кислоты и простого полиэфира. Сложный эфир простого полиэфира и жирной кислоты включает, без ограничения, сложный эфир PEG и жирной кислоты, сложный эфир PEG-глицерила и жирной кислоты, глицерид сложного эфира PEG и жирной кислоты, сложный эфир PPG и жирной кислоты, сложный эфир PPG-глицерила и жирной кислоты, глицерид сложного эфира PPG и жирной кислоты. PEG или PPG могут иметь молекулярную массу, составляющую например, 5-20000 Да. Неограничивающие примеры сложных эфиров простых полиэфиров и жирных кислот включают, например, PEG каприлат, PEG пеларгонат, PEG капрат, PEG ундецилат, PEG лаурат, PEG тридецилат, PEG миристат, PEG миристолат, PEG пентадециклат, PEG пальмитат, PEG пальмитолеат, PEG сапиенат, PEG маргарат, PEG стеарат, PEG пальмитостеарат, PEG олеат, PEG элаидат, PEG вакценат, PEG линолеат, PEG линоэлаидат, PEG α-линоленат, PEG γ-линоленат, PEG стеаридонат PEG каприлокапрат, PEG дикаприлокапрат, PEG-глицерил каприлат, PEG-глицерил пеларгонат, PEG-глицерил капрат, PEG-глицерил ундецилат, PEG-глицерил лаурат, PEG-глицерил тридецилат, PEG-глицерил миристат, PEG-глицерил миристолат, PEG-глицерил пентадециклат, PEG-глицерил пальмитат, PEG-глицерил пальмитолеат, PEG-глицерил сапиенат, PEG-глицерил маргарат, PEG-глицерил стеарат, PEG-глицерил пальмитостеарат, PEG-глицерил олеат, PEG-глицерил элаидат, PEG-глицерил вакценат, PEG-глицерил линолеат, PEG-глицерил линоэлаидат, PEG-глицерил α-линоленат, PEG-глицерил γ-линоленат, PEG-глицерил стеаридонат, PEG-глицерил каприлокапрат, PEG-глицерил дикаприлокапрат, каприлоил-PEG глицерид, пеларгоноил-PEG глицерид, капроил-PEG глицерид, ундецилоил-PEG глицерид, лауроил-PEG глицерид, тридецилоил-PEG глицерид, миристоил-PEG глицерид, миристолоил-PEG глицерид, пентадециклоил-PEG глицерид, пальмитоил-PEG глицерид, пальмитолеоил-PEG глицерид, сапиеноил-PEG глицерид, маргароил-PEG глицерид, стеароил-PEG глицерид, пальмитостеароил-PEG глицерид, олеоил-PEG глицерид, элаидоил-PEG глицерид, вакценоил-PEG глицерид, линолеоил-PEG глицерид, линоэлаидоил-PEG глицерид, α-линоленоил-PEG глицерид, γ-линоленоил-PEG глицерид, стеаридоноил-PEG глицерид, каприлкапроил-PEG глицерид, дикаприлкапроил-PEG глицерид, PPG каприлат, PPG пеларгонат, PPG капрат, PPG ундецилат, PPG лаурат, PPG тридецилат, PPG миристат, PPG миристолат, PPG пентадециклат, PPG пальмитат, PPG пальмитолеат, PPG сапиенат, PPG маргарат, PPG стеарат, PPG пальмитостеарат, PPG олеат, PPG элаидат, PPG вакценат, PPG линолеат, PPG линоэлаидат, PPG α-линоленат, PPG γ-линоленат, стеаридонат PPG, каприлокапрат PPG, дикаприлокапрат PPG, PPG-глицерил каприлат, PPG-глицерил пеларгонат, PPG-глицерил капрат, PPG-глицерил ундецилат, PPG-глицерил лаурат, PPG-глицерил тридецилат, PPG-глицерил миристат, PPG-глицерил миристолат, PPG-глицерил пентадециклат, PPG-глицерил пальмитат, PPG-глицерил пальмитолеат, PPG-глицерил сапиенат, PPG-глицерил маргарат, PPG-глицерил стеарат, PPG-глицерил пальмитостеарат, PPG-глицерил олеат, PPG-глицерил элаидат, PPG-глицерил вакценат, PPG-глицерил линолеат, PPG-глицерил линоэлаидат, PPG-глицерил α-линоленат, PPG-глицерил γ-линоленат, PPG-глицерил стеаридонат, PPG-глицерил каприлокапрат, PPG-глицерил дикаприлокапрат, каприлоил-PPG глицерид, пеларгоноил-PPG глицерид, капроил-PPG глицерид, ундецилоил-PPG глицерид, лауроил-PPG глицерид, тридецилоил-PPG глицерид, миристоил-PPG глицерид, миристолоил-PPG глицерид, пентадециклоил-PPG глицерид, пальмитоил-PPG глицерид, пальмитолеоил-PPG глицерид, сапиеноил-PPG глицерид, маргароил-PPG глицерид, стеароил-PPG глицерид, пальмитостеароил-PPG глицерид, олеоил-PPG глицерид, элаидоил-PPG глицерид, вакценоил-PPG глицерид, линолеоил-PPG глицерид, линоэлаидоил-PPG глицерид, α-линоленоил-PPG глицерид, γ-линоленоил-PPG глицерид, стеаридоноил-PPG глицерид, каприлкапроил-PPG глицерид, дикаприлкапроил-PPG глицерид или любую их комбинацию.

Коммерчески доступные фармацевтически приемлемые сложные эфиры простых полиэфиров и жирных кислот включают, без ограничения, каприлкапроил-макрогол-8 глицериды (LABRASOL®), пропиленгликоля монопальмитостеарат (MONOSTEOL®), глицерилдибегенат (COMPRITOL® 888), бегенат глицерина (COMPRITOL® Е АТО), бегеноил-полиоксил-8 глицериды (COMPRITOL® HD5 ATO), диизостеарат триглицерина (PLUROL® Diisostearique), PEG-8 пчелиный воск (APIFIL®), лауроил-макрогол-32 глицериды (GELUCIRE 44/14), стеароил макрогол-32 глицериды (GELUCIRE 50.13), пропиленгликоля дикаприлокапрат (LABRAFAC® PG), полиглицерина-3 диолеат (PLUROL® Oleique CC 497), пропиленгликоля монолаурат (тип I), (LAUROGLYCOL® FCC), пропиленгликоля монолаурат (тип II), (LAUROGLYCOL® 90), пропиленгликоля монокаприлат (тип I) (CAPRYOL® PGMC), пропиленгликоля монокаприлат (тип II) (CAPRYOL® 90), линолеоил-макрогол-6 глицериды (LABRAFIL® M2125CS), олеоил-макрогол-6 глицериды (LABRAFIL® M1944CS), лауроил-макрогол-6 глицериды (LABRAFIL® M2130CS), дипальмитостеарат глицерина (Biogapress Vegetal BM297ATO), дистеарат глицерина (тип I) (PRECIROL® ATO 5) и монолинолеат глицерина (MAISINE™ 35-1).

Липидом, подходящим для фармацевтических композиций, раскрытых в данном документе, может являться смесь фармацевтически приемлемых липидов. Примеры смесей фармацевтически приемлемых липидов включают, без ограничения, смесь одного или нескольких глицеролипидов, раскрытых в данном документе, смесь одного или нескольких гликолевых эфиров жирных кислот раскрытых в данном документе, смесь нескольких эфиров простых полиэфиров и жирных кислот, раскрытых в данном документе, смесь нескольких глицеридов, раскрытых в данном документе.

В аспектах этого варианта осуществления изобретения смесь фармацевтически приемлемых липидов включает смесь моно-, ди- и/или триглицеридов, имеющую температуру плавления, например, примерно 33°C, примерно 34°C, примерно 35°C, примерно 36°C, примерно 37°C, примерно 38°C, примерно 39°C, примерно 40°C, примерно 41°C, примерно 43°C, примерно 43°C, примерно 44°C, примерно 45°C, примерно 45°C, примерно 47°C, примерно 48°C, примерно 49°C, примерно 50°C. В аспектах этого варианта осуществления изобретения смесь фармацевтически приемлемых липидов включает смесь моно-, ди- и/или триглицеридов, имеющую температуру плавления, например, от примерно 30°C до примерно 44°C, от примерно 30°C до примерно 45°C, от примерно 30°C до примерно 46°C, от примерно 30°C до примерно 47°C, от примерно 30°C до примерно 48°C, от примерно 30°C до примерно 49°C, от примерно 30°C до примерно 50°C, от примерно 32°C до примерно 44°C, от примерно 32°C до примерно 45°C, от примерно 32°C до примерно 46°C, от примерно 32°C до примерно 47°C, от примерно 32°C до примерно 48°C, от примерно 32°C до примерно 49°C, от примерно 32°C до примерно 50°C, от примерно 34°C до примерно 44°C, от примерно 34°C до примерно 45°C, от примерно 34°C до примерно 46°C, от примерно 34°C до примерно 47°C, от примерно 34°C до примерно 48°C, от примерно 34°C до примерно 49°C, от примерно 34°C до примерно 50°C, от примерно 36°C до примерно 44°C, от примерно 36°C до примерно 45°C, от примерно 36°C до примерно 46°C, от примерно 36°C до примерно 47°C, от примерно 36°C до примерно 48°C, от примерно 36°C до примерно 49°C, от примерно 36°C до примерно 50°C, от примерно 38°C до примерно 44°C, от примерно 38°C до примерно 45°C, от примерно 38°C до примерно 46°C, от примерно 38°C до примерно 47°C, от примерно 38°C до примерно 48°C, от примерно 38°C до примерно 49°C, от примерно 38°C до примерно 50°C, от примерно 40°C до примерно 44°C, от примерно 40°C до примерно 45°C, от примерно 40°C до примерно 46°C, от примерно 40°C до примерно 47°C, от примерно 40°C до примерно 48°C, от примерно 40°C до примерно 49°C, от примерно 40°C до примерно 50°C, от примерно 42°C до примерно 44°C, от примерно 42°C до примерно 45°C, от примерно 42°C до примерно 46°C, от примерно 42°C до примерно 47°C, от примерно 42°C до примерно 48°C, от примерно 42°C до примерно 49°C или от примерно 42°C до примерно 50°C.

В других аспектах этого варианта осуществления изобретения смесь фармацевтически приемлемых липидов включает смесь сложных эфиров PEG и жирных кислот, имеющую температуру плавления, например, примерно 33°C, примерно 34°C, примерно 35°C, примерно 36°C, примерно 37°C, примерно 38°C, примерно 39°C, примерно 40°C, примерно 41°C, примерно 43°C, примерно 43°C, примерно 44°C, примерно 45°C, примерно 45°C, примерно 47°C, примерно 48°C, примерно 49°C, примерно 50°C. В аспектах этого варианта осуществления изобретения смесь фармацевтически приемлемых липидов включает смесь сложных эфиров PEG и жирных кислот, имеющую температуру плавления, например, от примерно 30°C до примерно 44°C, от примерно 30°C до примерно 45°C, от примерно 30°C до примерно 46°C, от примерно 30°C до примерно 47°C, от примерно 30°C до примерно 48°C, от примерно 30°C до примерно 49°C, от примерно 30°C до примерно 50°C, от примерно 32°C до примерно 44°C, от примерно 32°C до примерно 45°C, от примерно 32°C до примерно 46°C, от примерно 32°C до примерно 47°C, от примерно 32°C до примерно 48°C, от примерно 32°C до примерно 49°C, от примерно 32°C до примерно 50°C, от примерно 34°C до примерно 44°C, от примерно 34°C до примерно 45°C, от примерно 34°C до примерно 46°C, от примерно 34°C до примерно 47°C, от примерно 34°C до примерно 48°C, от примерно 34°C до примерно 49°C, от примерно 34°C до примерно 50°C, от примерно 36°C до примерно 44°C, от примерно 36°C до примерно 45°C, от примерно 36°C до примерно 46°C, от примерно 36°C до примерно 47°C, от примерно 36°C до примерно 48°C, от примерно 36°C до примерно 49°C, от примерно 36°C до примерно 50°C, от примерно 38°C до примерно 44°C, от примерно 38°C до примерно 45°C, от примерно 38°C до примерно 46°C, от примерно 38°C до примерно 47°C, от примерно 38°C до примерно 48°C, от примерно 38°C до примерно 49°C, от примерно 38°C до примерно 50°C, от примерно 40°C до примерно 44°C, от примерно 40°C до примерно 45°C, от примерно 40°C до примерно 46°C, от примерно 40°C до примерно 47°C, от примерно 40°C до примерно 48°C, от примерно 40°C до примерно 49°C, от примерно 40°C до примерно 50°C, от примерно 42°C до примерно 44°C, от примерно 42°C до примерно 45°C, от примерно 42°C до примерно 46°C, от примерно 42°C до примерно 47°C, от примерно 42°C до примерно 48°C, от примерно 42°C до примерно 49°C или от примерно 42°C до примерно 50°C.

В других аспектах этого варианта осуществления изобретения смесь фармацевтически приемлемых липидов включает смесь моно-, ди- и/или триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, имеющую температуру плавления, например, примерно 33°C, примерно 34°C, примерно 35°C, примерно 36°C, примерно 37°C, примерно 38°C, примерно 39°C, примерно 40°C, примерно 41°C, примерно 43°C, примерно 43°C, примерно 44°C, примерно 45°C, примерно 45°C, примерно 47°C, примерно 48°C, примерно 49°C, примерно 50°C. В аспектах этого варианта осуществления изобретения смесь фармацевтически приемлемых липидов включает смесь моно-, ди- и/или триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, имеющую температуру плавления, например, от примерно 30°C до примерно 44°C, от примерно 30°C до примерно 45°C, от примерно 30°C до примерно 46°C, от примерно 30°C до примерно 47°C, от примерно 30°C до примерно 48°C, от примерно 30°C до примерно 49°C, от примерно 30°C до примерно 50°C, от примерно 32°C до примерно 44°C, от примерно 32°C до примерно 45°C, от примерно 32°C до примерно 46°C, от примерно 32°C до примерно 47°C, от примерно 32°C до примерно 48°C, от примерно 32°C до примерно 49°C, от примерно 32°C до примерно 50°C, от примерно 34°C до примерно 44°C, от примерно 34°C до примерно 45°C, от примерно 34°C до примерно 46°C, от примерно 34°C до примерно 47°C, от примерно 34°C до примерно 48°C, от примерно 34°C до примерно 49°C, от примерно 34°C до примерно 50°C, от примерно 36°C до примерно 44°C, от примерно 36°C до примерно 45°C, от примерно 36°C до примерно 46°C, от примерно 36°C до примерно 47°C, от примерно 36°C до примерно 48°C, от примерно 36°C до примерно 49°C, от примерно 36°C до примерно 50°C, от примерно 38°C до примерно 44°C, от примерно 38°C до примерно 45°C, от примерно 38°C до примерно 46°C, от примерно 38°C до примерно 47°C, от примерно 38°C до примерно 48°C, от примерно 38°C до примерно 49°C, от примерно 38°C до примерно 50°C, от примерно 40°C до примерно 44°C, от примерно 40°C до примерно 45°C, от примерно 40°C до примерно 46°C, от примерно 40°C до примерно 47°C, от примерно 40°C до примерно 48°C, от примерно 40°C до примерно 49°C, от примерно 40°C до примерно 50°C, от примерно 42°C до примерно 44°C, от примерно 42°C до примерно 45°C, от примерно 42°C до примерно 46°C, от примерно 42°C до примерно 47°C, от примерно 42°C до примерно 48°C, от примерно 42°C до примерно 49°C или от примерно 42°C до примерно 50°C.

Коммерчески доступные смеси фармацевтически приемлемых липидов включают, без ограничения, смеси PEG-6 стеарата и этиленгликоля пальмитостеарата и PEG-32 стеарата (TEFOSE® 1500; TEFOSE® 63), смеси трицетеарет-4 фосфата и этиленгликоля пальмитостеарата и диэтиленгликоля пальмитостеарата (SEDEFOS® 75), смеси глицерина моностеарата и PEG-75 стеарата (GELOT®), смеси цетилового спирта и этоксилированных жирных спиртов (сетет-2, стеарет-20) (EMULCIRE®), смеси насыщенных C₁₀-C₁₈ триглицеридов, имеющие температуру плавления около 33°С (GELUCIRE® 33/01), смеси насыщенных триглицеридов С₁₀-С₁₈, имеющие температуру плавления около 39°С (GELUCIRE® 39/01), смеси насыщенных триглицеридов С₁₀-С₁₈, имеющие температуру плавления около 43°С (GELUCIRE® 43/01), смеси моностеарата глицерина 40-55 (тип I) и диглицеридов (GELEOL® Моно и Диглицериды), а также смеси триглицеридов со средней длиной цепи (LABRAFAC® Lipophile WL 1349).

В аспектах настоящего описания раскрывается, в частности, фармацевтически приемлемый стабилизирующий агент. Стабилизирующий агент снижает или исключает образование сложных эфиров терапевтического соединения, которые могут быть результатом нежелательного взаимодействия с конкретным используемым растворителем. Стабилизирующий агент включает, без ограничения, воду, протекторную кислоту, содержащую жирнокислотный компонент и уксусную кислоту, этилацетат, ацетат натрия/уксусную кислоту (E262), моноглицерид, ацетилированный моноглицерид, диглицерид, ацетилированный моноглицерид, ацетилированный диглицерид, жирную кислоту и соль жирной кислоты.

В одном варианте осуществления изобретения фармацевтически приемлемый стабилизирующий агент может включать фармацевтически приемлемый эмульгатор. Эмульгатор (также известный как эмульгент) представляет собой вещество, которое стабилизирует эмульсию, содержащую жидкую дисперсную фазу и жидкую дисперсионную фазу, повышая ее кинетическую стабильность. Таким образом, в ситуации, когда растворитель и адъювант, используемые для создания раскрытой в данном документе фармацевтической композиции, в норме не смешиваются, для создания однородной и стабильной эмульсии используется эмульгатор, раскрытый в данном документе. Эмульгатор включает в себя, без ограничения, поверхностно-активное вещество, полисахарид, лектин и фосфолипид.

В одном аспекте этого варианта осуществления изобретения эмульгатор может включать поверхностно-активное вещество. Используемый в данном документе термин «поверхностно-активное вещество» относится к природному или синтетическому амфифильному соединению. Поверхностно-активное вещество может быть неионным, цвиттер-ионным или ионным. Неограничивающие примеры поверхностно-активных веществ включают полисорбаты, такие как полисорбат 20 (TWEEN® 20), полисорбат 40 (TWEEN® 40), полисорбат 60 (TWEEN® 60), полисорбат 61 (TWEEN® 61), полисорбат 65 (TWEEN® 65), полисорбат 80 (TWEEN® 80) и полисорбат 81 (TWEEN® 81); полоксамеры (полиэтилен-полипропиленовые сополимеры), такие как Полоксамер 124 (PLURONIC® L44), Полоксамер 181 (PLURONIC® L61), Полоксамер 182 (PLURONIC® L62), Полоксамер 184 (PLURONIC® L64), Полоксамер 188 (PLURONIC® F68), Полоксамер 237 (PLURONIC ® F87), Полоксамер 338 (PLURONIC® L108), Полоксамер 407 (PLURONIC® F127), полиоксиэтиленгликоль-додецильные эфиры, такие как BRIJ® 30 и BRIJ® 35; 2-додекоксиэтанол (LUBROL®-PX); полиоксиэтиленоктилфениловый эфир (TRITON® X-100); додецилсульфат натрия (SDS); 3-[(3-холамидопропил)диметиламмоний]-1-пропансульфонат (CHAPS); 3-[(3-холамидопропил)диметиламмоний]-2-гидрокси-1-пропансульфонат (CHAPSO); монолаурат сахарозы; и холат натрия. Другие не ограничивающие примеры вспомогательных поверхностно-активных веществ можно найти, например, в Ansel, supra, (1999); Gennaro, supra, (2000); Hardman, supra, (2001); и Rowe, supra, (2003), которые полностью включены в данный документ путем ссылки.

В аспекте этого варианта осуществления изобретения эмульгатор может включать полисахарид. Неограничивающие примеры полисахаридов включают гуаровую камедь, агар, альгинат, Calgene, декстран (например, декстран 1K, декстран 4K, декстран 40K, декстран 60K и декстран 70K), декстрин, гликоген, инулин, крахмал, производное крахмала (например, гидроксиметилированный крахмал, гидроксиэтилированный крахмал, гидроксипропилированный крахмал, гидроксибутилированный крахмал и гидроксипентилированный крахмал), гетакрахмал, целлюлозу, FICOLL, метилцеллюлозу (MC), карбоксиметилцеллюлозу (CMC), гидроксиэтилцеллюлозу (НЕС), гидроксипропилцеллюлозу (HPC), гидроксиэтилметилцеллюлозу (HEMC), гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC); поливинилацетаты (PVA); поливинилпирролидоны (PVP), также известные как повидоны, имеющие K-значение меньше или равное 18, K-значение выше 18 или меньше или равное 95, или K-значение выше 95, как PVP 12 (KOLLIDON® 12), PVP 17 (KOLLIDON® 17), PVP 25 (KOLLIDON® 25), PVP 30 (KOLLIDON® 30), PVP 90 (KOLLIDON® 90); и полиэтиленимины (PEI).

В аспекте этого варианта осуществления изобретения эмульгатор может включать лектин. Лектины представляют собой связывающие сахара белки, которые являются высокоспецифичными к своим молекулам сахаров. Лектины могут классифицироваться по молекулам сахаров, с которыми они связываются, и включают, без ограничения, маннозосвязывающие лектины, галактозо/N-ацетилгалактозамин-связывающие лектины, N-ацетилглюкозамин-связывающие лектины, N-ацетилнейрамин-связывающие лектины, N- ацетилнейраминовую кислоту связывающие лектины и фукозосвязывающие лектины. Неограничивающие примеры поверхностно-активных веществ включают конканавалин А, лектин из чечевицы, лектин из подснежников, Roin, арахисовый агглютинин, jacain, лектин из вики мохнатой, агглютинин из зародышей пшеницы, лектин из бузины, лейкоагглютинин из Maackia anurensis, гемагглютинин из Maackia anurensis, агглютинин из Ulex europaeus и лектин из Aleuria aurantia.

В аспекте этого варианта осуществления изобретения эмульгатор может включать фосфолипид. Структура фосфолипида обычно содержит гидрофобный хвост и гидрофильную головку и носит амфипатический характер. Большинство фосфолипидов содержат диглицерид, фосфатную группу и простые органические молекулы, такие как холин; единственным исключением из этого правила является сфингомиелин, который является производным сфингозина вместо глицерина. Фосфолипиды включают, без ограничения, диацилглицериды и фосфосфинголипиды. Неограничивающие примеры диацилглицеридов включают фосфатидную кислоту (фосфатидат) (PA) фосфатидилэтаноламин (цефалин) (PE), фосфатидилхолин (лецитин) (PC), а фосфатидилсерин (PS), и фосфоинозитиды, включающие фосфатидилинозитол (PI), фосфатидилинозитол фосфат (PIP), фосфатидилинозитол бисфосфат (PIP2), и фосфатидилинозитол трифосфат (PIP3). Неограничивающие примеры фосфосфинголипидов включают в себя церамидфосфорилхолин (сфингомиелин) (SPH), церамидфосфорилэтаноламин (сфингомиелин) (Cer-PE) и церамидфосфорилглицерин.

В одном варианте осуществления изобретения фармацевтически приемлемый стабилизирующий агент не содержит фармацевтически приемлемый эмульгатор.

В другом варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция не содержит фармацевтически приемлемый эмульгатор.

Фармацевтические композиции, раскрытые в данном документе, действуют в качестве системы доставки, которая обеспечивает возможность более эффективной доставки или направленного переноса терапевтического соединения, раскрытого в данном документе, в определенный тип клеток, ткань, орган или область тела таким образом, чтобы более эффективно ингибировать болевую реакцию. Это ингибирование приводит к увеличению эффективности лечения сильной боли. Например, фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, может облегчить доставку терапевтического соединения, раскрытого в данном документе, в макрофаги. Одним из возможных механизмов для достижения этого селективного биораспределения, является создание фармацевтических композиций, раскрытых в данном документе, где используются преимущества функций хиломикронов. Хиломикроны представляют собой относительно большие липопротеиновые частицы, имеющие диаметр от 75 нм до 1200 нм. Содержащие триглицериды (85-92%), фосфолипиды (6-12%), холестерин (1-3%) и аполипопротеины (1-2%), хиломикроны переносят пищевые липиды из кишечника в другие места в организме. Хиломикроны являются одной из пяти основных групп липопротеинов, другие представляют собой VLDL, IDL, липопротеины низкой плотности (LDL), липопротеины высокой плотности (HDL), которые позволяют жирам и холестерину передвигаться в кровотоке, являющимся водным раствором.

Во время пищеварения жирные кислоты и холестерин процессируются в желудочно-кишечном тракте под действием панкреатических соков, включающих липазы, и эмульгируются желчными солями с образованием мицелл. Эти мицеллы позволяют поглощение липидов в качестве свободных жирных кислот поглощающими клетками тонкого кишечника, известными как энтероциты. После вхождения в энтероциты триглицериды и холестерин собираются в незрелые хиломикроны. Незрелые хиломикроны в основном состоит из триглицеридов (85%) и содержат некоторое количество холестерина и эфиров холестерина. Основным аполипопротеиновым компонентом является аполипопротеин В-48 (APOB48). Эти незрелые хиломикроны высвобождаются из энтероцитов путем экзоцитоза в млечные сосуды, лимфатические сосуды, берущие начало в ворсинках тонкой кишки, а затем секретируются в кровоток в месте соединения грудного протока с левой подключичной веной.

Во время циркуляции в лимфе и крови хиломикроны обмениваются компонентамии с HDL. HDL отдает аполипопротеин C-II (APOC2) и аполипопротеин Е (APOE) незрелому хиломикрону и, таким образом, превращает его в зрелый хиломикрон (часто называемый просто «хиломикроном»). APOC2 является кофактором активности липопротеин-липазы (LPL). После распределения триглицеридов по хранилищам, хиломикрон возвращает APOC2 в HDL (но сохраняет APOE) и, таким образом, становится остаточным хиломикроном, теперь имеющим размер только 30-50 нм. APOB48 и АРОЕ важны для идентификации остаточного хиломикрона в печени для эндоцитоза и расщепления на липопротеины (VLDL, LDL и HDL). Эти липопротеины процессируются и хранятся в компетентных клетках, включая, например, гепатоциты, адипоциты и макрофаги. Таким образом, не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией, авторы предполагают, что при пероральном введении фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, может процессироваться в мицеллы, находясь в желудочно-кишечном тракте, абсорбироваться энтероцитами и собираться в незрелые хиломикроны, оставаясь ассоциированной с остаточными хиломикронами, поглощаемыми печенью и, наконец, попадая в макрофаги, которые присутствуют в тканях, испытывающих боль.

В качестве другого примера, фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, может облегчить доставку терапевтического соединения, раскрытого в данном документе, в дендритные клетки. Одним из возможных механизмов для достижения этого селективного биораспределения, является создание фармацевтических композиций, раскрытых в данном документе, где используются преимущества эндоцитозной/фагоцитарной активности дендритных клеток. Дендритные клетки представляют собой иммунные клетки, образующие часть иммунной системы млекопитающих. Основная функция дендритных клеток состоит в процессинге антигенного материала и представлении его на поверхности другим клеткам иммунной системы. Таким образом, дендритные клетки функционируют в качестве антиген-представляющих клеток, которые действуют в качестве мессенджеров между системой врожденного и приобретенного иммунитета. Дендритные клетки присутствуют в тканях, находящихся в контакте с внешней средой, таких как, например, кожа (где присутствуют специализированный тип дендритных клеток, называемых клетками Лангерганса) и внутренняя выстилка носа, легких, желудка и кишечника. Эти клетки также могут быть найдены в незрелом состоянии в крови. После активации они мигрируют в лимфатические узлы, где взаимодействуют с Т- и В-клетками, чтобы инициировать и специализировать адаптивный иммунный ответ. Дендритные клетки, как известно, эндоцитируют и фагоцитируют липидные частицы, в качестве часть своих процессов мониторинга окружающей среды и представления антигена. Не желая ограничиваться какой-либо конкретной теорией, авторы предполагают, что при местном или ингаляционном введении фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, может проникать в кожу или внутреннюю выстилку носа, легких, желудка и кишечника, эндоцитироваться/фагоцитироваться дендритными клетками, и в итоге попадать в Т-клетки и/или В-клетки, которые присутствуют в тканях, испытывающих боль.

В аспектах настоящего описания раскрыт, в частности, способ получения фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе. Способ, раскрытый в данном документе, включает в себя стадию контактирования фармацевтически приемлемого адъюванта, раскрытого в данном документе, с терапевтическим соединением, раскрытым в данном документе, в условиях, позволяющих терапевтическому соединению растворяться в фармацевтически приемлемом адъюванте, таким образом образуя фармацевтическую композицию, раскрытую в данном документе.

В аспектах настоящего описания раскрыт, в частности, способ получения фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе. Способ, раскрытый в данном документе, включает в себя стадии а) контактирования фармацевтически приемлемого растворителя, раскрытого в данном документе, с терапевтическим соединением, раскрытым в данном документе, в условиях, позволяющих терапевтическому соединению растворяться в фармацевтически приемлемом растворителе, тем самым образуя раствор; и b) контактирования раствора, полученного на стадии (а) с фармацевтически приемлемым адъювантом, раскрытым в данном документе, в условиях, позволяющих образование фармацевтической композиции. Способы получения, раскрытые в данном документе, могут дополнительно включать стадию (с) удаления фармацевтически приемлемого растворителя из фармацевтической композиции.

Количество терапевтического соединения, которые вводят в контакт с фармацевтически приемлемым растворителем на стадии (а) способа может составлять любое требуемое количество. Факторы, используемые для определения используемого количества терапевтического соединения, включают, без ограничения, окончательное количество терапевтического соединения, желаемое в фармацевтической композиции, желаемую концентрацию терапевтического соединения в растворе, гидрофобность терапевтического соединения, липофобность терапевтического соединения, температуру, при которой осуществляется стадия контактирования (а), и время, за которое осуществляется стадия контактирования (а), конкретный желаемый состав и конкретный путь доставки фармацевтического соединения.

Объем фармацевтически приемлемого растворителя, используемого на стадии (а) способа, может составлять любой желаемый объем. Факторы, используемые для определения объема используемого фармацевтически приемлемого растворителя включают, без ограничения, желаемое конечное количество фармацевтической композиции, желаемую концентрацию терапевтического соединения в растворе, гидрофобность терапевтического соединения и липофобность терапевтического соединения, желаемый конкретный состав и конкретный способ доставки фармацевтического соединения.

В аспектах этого варианта осуществления изобретения количество терапевтического соединения, которое контактирует с растворителем на стадии (а), может составлять, например, по меньшей мере 10 мг, по меньшей мере 20 мг, по меньшей мере 30 мг, по меньшей мере 40 мг, по меньшей мере 50 мг, по меньшей мере 60 мг, по меньшей мере 70 мг, по меньшей мере 80 мг, по меньшей мере 90 мг, по меньшей мере 100 мг, по меньшей мере 200 мг, по меньшей мере 300 мг, по меньшей мере 400 мг, по меньшей мере 500 мг, по меньшей мере 600 мг, по меньшей мере 700 мг, по меньшей мере 800 мг, по меньшей мере 900 мг, по меньшей мере 1000 мг, по меньшей мере 1100 мг, по меньшей мере 1200 мг, по меньшей мере 1300 мг, по меньшей мере 1400 мг или по меньшей мере 1500 мг. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения количество терапевтического соединения, которое контактирует с растворителем на стадии (а), может находиться в диапазоне, например, от примерно 10 мг до примерно 100 мг, от примерно 50 мг до примерно 150 мг, от примерно 100 мг до примерно 250 мг, от примерно 150 мг до примерно 350 мг, от примерно 250 мг до примерно 500 мг, от примерно 350 мг до примерно 600 мг, от примерно 500 мг до примерно 750 мг, от примерно 600 мг до примерно 900 мг, от примерно 750 мг до примерно 1000 мг, от примерно 850 мг до примерно 1200 мг или от примерно 1000 мг до примерно 1500 мг. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения количество терапевтического соединения, которое растворяется в растворителе на стадии (а), может находиться в диапазоне, например, от примерно 10 мг до примерно 250 мг, от примерно 10 мг до примерно 500 мг, от примерно 10 мг до примерно 750 мг, от примерно 10 мг до примерно 1000 мг, от примерно 10 мг до примерно 1500 мг, от примерно 50 мг до примерно 250 мг, от примерно 50 мг до примерно 500 мг, от примерно 50 мг до примерно 750 мг, от примерно 50 мг до примерно 1000 мг, от примерно 50 мг до примерно 1500 мг, от примерно 100 мг до примерно 250 мг, от примерно 100 мг до примерно 500 мг, от примерно 100 мг до примерно 750 мг, от примерно 100 мг до примерно 1000 мг, от примерно 100 мг до примерно 1500 мг, от примерно 200 мг до примерно 500 мг, от примерно 200 мг до примерно 750 мг, от примерно 200 мг до примерно 1000 мг или от примерно 200 мг до примерно 1500 мг.

Стадию (а) можно проводить при комнатной температуре, для того чтобы позволить терапевтическому соединению полностью раствориться в фармацевтически приемлемом растворителе. Однако в других вариантах осуществления способа стадию (а) можно проводить при температуре выше комнатной. В аспектах этого варианта осуществления изобретения стадию (а) можно проводить при температуре, например, выше 21°C, выше 25°C, выше 30°C, выше 35°C или выше 37°C, выше 40°C, выше 42°C, выше 45°C, выше 50°C, выше 55°C или выше 60°C. В аспектах этого варианта осуществления изобретения стадию (а) можно проводить при температуре, например, от примерно 20°C до примерно 30°C, от примерно 25°C до примерно 35°C, от примерно 30°C до примерно 40°C, от примерно 35°C до примерно 45°C, от примерно 40°C до примерно 50°C, от примерно 45°C до примерно 55°C или от примерно 50°C до примерно 60°C. В некоторых случаях стадию (а) можно проводить при температуре ниже комнатной, для того чтобы позволить терапевтическому соединению полностью раствориться в растворителе. Однако в других вариантах осуществления способа стадию (а) можно проводить при температуре ниже комнатной, например, ниже 10°C, выше 5°C, выше 0°C, выше -10°C или выше -20°C. Контактирование на стадии (а) может включать смешивание терапевтического соединения и фармацевтически приемлемого растворителя, например, посредством перемешивания, переворачивания, озвучивания или встряхивания. Смешивание можно проводить в течение, например, по меньшей мере 1 секунды, по меньшей мере 5 секунд, по меньшей мере 10 секунд, по меньшей мере 20 секунд, по меньшей мере 30 секунд, по меньшей мере 45 секунд, по меньшей мере 60 секунд или большего времени до полного растворения терапевтического соединения в растворителе.

После контактирования концентрация терапевтического соединения, раскрытого в данном документе, в растворе может составлять любую желаемую концентрацию. В аспектах этого варианта осуществления изобретения концентрация терапевтического соединения, раскрытого в данном документе, в растворе может составлять, например, по меньшей мере 0,00001 мг/мл, по меньшей мере 0,0001 мг/мл, по меньшей мере 0,001 мг/мл, по меньшей мере 0,01 мг/мл, по меньшей мере 0,1 мг/мл, по меньшей мере 1 мг/мл, по меньшей мере 10 мг/мл, по меньшей мере 25 мг/мл, по меньшей мере 50 мг/мл, по меньшей мере 100 мг/мл, по меньшей мере 200 мг/мл, по меньшей мере 500 мг/мл, по меньшей мере 700 мг/мл, по меньшей мере 1000 мг/мл или по меньшей мере 1200 мг/мл. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения концентрация терапевтического соединения, раскрытого в данном документе, в растворе может составлять, например, самое большее 1000 мг/мл, самое большее 1100 мг/мл, самое большее 1200 мг/мл, самое большее 1300 мг/мл, самое большее 1400 мг/мл, самое большее 1500 мг/мл, самое большее 2000 мг/мл, самое большее 2000 мг/мл или самое большее 3000 мг/мл. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения концентрация терапевтического соединения, раскрытого в данном документе, в растворе может находиться в диапазоне, например, от примерно 0,00001 мг/мл до примерно 3000 мг/мл, от примерно 0,0001 мг/мл до примерно 3000 мг/мл, от примерно 0,01 мг/мл до примерно 3000 мг/мл, от примерно 0,1 мг/мл до примерно 3000 мг/мл, от примерно 1 мг/мл до примерно 3000 мг/мл, от примерно 250 мг/мл до примерно 3000 мг/мл, от примерно 500 мг/мл до примерно 3000 мг/мл, от примерно 750 мг/мл до примерно 3000 мг/мл, от примерно 1000 мг/мл до примерно 3000 мг/мл, от примерно 100 мг/мл до примерно 2000 мг/мл, от примерно 250 мг/мл до примерно 2000 мг/мл, от примерно 500 мг/мл до примерно 2000 мг/мл, от примерно 750 мг/мл до примерно 2000 мг/мл, от примерно 1000 мг/мл до примерно 2000 мг/мл, от примерно 100 мг/мл до примерно 1500 мг/мл, от примерно 250 мг/мл до примерно 1500 мг/мл, от примерно 500 мг/мл до примерно 1500 мг/мл, от примерно 750 мг/мл до примерно 1500 мг/мл, от примерно 1000 мг/мл до примерно 1500 мг/мл, от примерно 100 мг/мл до примерно 1200 мг/мл, от примерно 250 мг/мл до примерно 1200 мг/мл, от примерно 500 мг/мл до примерно 1200 мг/мл, от примерно 750 мг/мл до примерно 1200 мг/мл, от примерно 1000 мг/мл до примерно 1200 мг/мл, от примерно 100 мг/мл до примерно 1000 мг/мл, от примерно 250 мг/мл до примерно 1000 мг/мл, от примерно 500 мг/мл до примерно 1000 мг/мл, от примерно 750 мг/мл до примерно 1000 мг/мл, от примерно 100 мг/мл до примерно 750 мг/мл, от примерно 250 мг/мл до примерно 750 мг/мл, от примерно 500 мг/мл до примерно 750 мг/мл, от примерно 100 мг/мл до примерно 500 мг/мл, от примерно 250 мг/мл до примерно 500 мг/мл, от примерно 0,00001 мг/мл до примерно 0,0001 мг/мл, от примерно 0,00001 мг/мл до примерно 0,001 мг/мл, от примерно 0,00001 мг/мл до примерно 0,01 мг/мл, от примерно 0,00001 мг/мл до примерно 0,1 мг/мл, от примерно 0,00001 мг/мл до примерно 1 мг/мл, от примерно 0,001 мг/мл до примерно 0,01 мг/мл, от примерно 0,001 мг/мл до примерно 0,1 мг/мл, от примерно 0,001 мг/мл до примерно 1 мг/мл, от примерно 0,001 мг/мл до примерно 10 мг/мл или от примерно 0,001 мг/мл до примерно 100 мг/мл.

Объем фармацевтически приемлемого адъюванта, используемого на стадии (b) способа, может составлять любой желаемый объем. Факторы, используемые для определения объема используемого фармацевтически приемлемого адъюванта, включают, без ограничения, желаемое конечное количество фармацевтической композиции, желаемую концентрацию терапевтического соединения в фармацевтической композиции, используемое соотношение растворителя и адъюванта и смешиваемость растворителя и адъюванта, желаемый конкретный состав и конкретный способ доставки фармацевтического соединения.

В аспектах этого варианта осуществления изобретения соотношение растворителя и адъюванта может составлять, например, по меньшей мере 5:1, по меньшей мере 4:1, по меньшей мере 3:1, по меньшей мере 2:1, по меньшей мере 0:1, по меньшей мере 1:1, по меньшей мере 1:2, по меньшей мере 1:3, по меньшей мере 1:4, по меньшей мере 1:5, по меньшей мере 1:6, по меньшей мере 1:7, по меньшей мере 1:8, по меньшей мере 1:9, по меньшей мере 1:10, по меньшей мере 1:15, по меньшей мере 1:20 или по меньшей мере 1:25. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения соотношение растворителя и адъюванта может находиться в диапазоне, например, от примерно 5:1 до примерно 1:25, от примерно 4:1 до примерно 1:25, от примерно 3:1 до примерно 1:25, от примерно 2:1 до примерно 1:25, от примерно 0:1 до примерно 1:25, от примерно 1:1 до примерно 1:25, от примерно 1:2 до примерно 1:25, от примерно 1:3 до примерно 1:25, от примерно 1:4 до примерно 1:25, от примерно 1:5 до примерно 1:25, от примерно 5:1 до примерно 1:20, от примерно 4:1 до примерно 1:20, от примерно 3:1 до примерно 1:20, от примерно 2:1 до примерно 1:20, от примерно 0:1 до примерно 1:20, от примерно 1:1 до примерно 1:20, от примерно 1:2 до примерно 1:20, от примерно 1:3 до примерно 1:20, от примерно 1:4 до примерно 1:20, от примерно 1:5 до примерно 1:20, от примерно 5:1 до примерно 1:15, от примерно 4:1 до примерно 1:15, от примерно 3:1 до примерно 1:15, от примерно 0:1 до примерно 1:15, от примерно 2:1 до примерно 1:15, от примерно 1:1 до примерно 1:15, от примерно 1:2 до примерно 1:15, от примерно 1:3 до примерно 1:15, от примерно 1:4 до примерно 1:15, от примерно 1:5 до примерно 1:15, от примерно 5:1 до примерно 1:12, от примерно 4:1 до примерно 1:12, от примерно 3:1 до примерно 1:12, от примерно 2:1 до примерно 1:12, от примерно 0:1 до примерно 1:12, от примерно 1:1 до примерно 1:12, от примерно 1:2 до примерно 1:12, от примерно 1:3 до примерно 1:12, от примерно 1:4 до примерно 1:12, от примерно 1:5 до примерно 1:12, от примерно 1:6 до примерно 1:12, от примерно 1:7 до примерно 1:12, от примерно 1:8 до примерно 1:12, от примерно 5:1 до примерно 1:10, от примерно 4:1 до примерно 1:10, от примерно 3:1 до примерно 1:10, от примерно 2:1 до примерно 1:10, от примерно 0:1 до примерно 1:10, от примерно 1:1 до примерно 1:10, от примерно 1:2 до примерно 1:10, от примерно 1:3 до примерно 1:10, от примерно 1:4 до примерно 1:10, от примерно 1:5 до примерно 1:10, от примерно 1:6 до примерно 1:10, от примерно 1:7 до примерно 1:10 или от примерно 1:8 до примерно 1:10.

Стадию (b) можно проводить при комнатной температуре, для того чтобы позволить раствору, содержащему терапевтическое соединение, образовать фармацевтическую композицию. Однако в других вариантах осуществления способа стадию (b) можно проводить при температуре выше комнатной. В аспектах этого варианта осуществления изобретения стадию (b) можно проводить при температуре, например, выше 21°C, выше 25°C, выше 30°C, выше 35°C или выше 37°C, выше 40°C, выше 42°C, выше 45°C, выше 50°C, выше 55°C или выше 60°C. В аспектах этого варианта осуществления изобретения стадию (а) можно проводить при температуре в диапазоне, например, от примерно 20°C до примерно 30°C, от примерно 25°C до примерно 35°C, от примерно 30°C до примерно 40°C, от примерно 35°C до примерно 45°C, от примерно 40°C до примерно 50°C, от примерно 45°C до примерно 55°C или от примерно 50°C до примерно 60°C. В некоторых случаях стадию (b) можно проводить при температуре ниже комнатной, для того чтобы позволить терапевтическому соединению полностью раствориться в фармацевтически приемлемом растворителе. Однако в других вариантах осуществления способа стадию (b) можно проводить при температуре ниже комнатной, например, ниже 10°C, выше 5°C, выше 0°C, выше -10°C или выше -20°C. Контактирование на стадии (b) может включать смешивание раствора и фармацевтически приемлемого адъюванта, например, посредством перемешивания, переворачивания, озвучивания или встряхивания. Смешивание можно проводить в течение, например, по меньшей мере 1 секунды, по меньшей мере 5 секунд, по меньшей мере 10 секунд, по меньшей мере 20 секунд, по меньшей мере 30 секунд, по меньшей мере 45 секунд, по меньшей мере 60 секунд или большего времени до образования фармацевтической композиции.

В некоторых вариантах осуществления изобретения может использоваться стадия быстрого охлаждения для снижения температуры фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, после ее образования. Например, стадия быстрого охлаждения может использоваться в процедурах, где используются температуры выше комнатной, для того чтобы позволить терапевтическому соединению полностью раствориться в фармацевтически приемлемом растворителе, и/или для того чтобы позволить образоваться фармацевтической композиции из раствора, содержащего терапевтическое соединение. В аспектах этого варианта осуществления изобретения стадия быстрого охлаждения приводит к снижению температуры, например, на примерно 30°C за 20 минут, на примерно 25°C за 20 минут, на примерно 20°C за 20 минут, на примерно 15°C за 20 минут, на примерно 30°C за 15 минут, на примерно 25°C за 15 минут, на примерно 20°C за 15 минут, на примерно 15°C за 15 минут, на примерно 30°C за 10 минут, на примерно 25°C за 10 минут, на примерно 20°C за 10 минут, на примерно 15°C за 10 минут, на примерно 30°C за 5 минут, на примерно 25°C за 5 минут, на примерно 20°C за 5 минут, на примерно 15°C за 5 минут. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения стадия быстрого охлаждения приводит к снижению температуры, например, от примерно 20°C до примерно 30°C за 20 минут, от примерно 20°C до примерно 30°C за 15 минут, от примерно 20°C до примерно 30°C за 10 минут, от примерно 20°C до примерно 30°C за 5 минут, от примерно 15°C до примерно 25°C за 20 минут, от примерно 15°C до примерно 25°C за 15 минут, от примерно 15°C до примерно 25°C за 10 минут, от примерно 15°C до примерно 25°C за 5 минут, от примерно 10°C до примерно 20°C за 20 минут, от примерно 10°C до примерно 20°C за 15 минут, от примерно 10°C до примерно 20°C за 10 минут или от примерно 10°C до примерно 20°C за 5 минут.

В других аспектах этого варианта осуществления изобретения стадия быстрого охлаждения приводит к снижению температуры, составляющему, например, примерно 2,0°C/минуту, примерно 1,9°C/минуту, примерно 1,3°C/минуту, примерно 1,7°C/минуту, примерно 1,6°C/минуту, примерно 1,5°C/минуту, примерно 1,4°C/минуту, примерно 1,3°C/минуту, примерно 1,2°C/минуту, примерно 1,1°C/минуту, примерно 1,0°C/минуту, примерно 0,9°C/минуту, примерно 0,8°C/минуту, примерно 0,7°C/минуту, примерно 0,6°C/минуту, примерно 0,5°C/минуту, примерно 0,4°C/минуту, примерно 0,3°C/минуту, примерно 0,2°C/минуту или примерно 0,1°C/минуту. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения стадия быстрого охлаждения приводит к снижению температуры, составляющему, например, от примерно 0,1°C до примерно 0,4°C/минуту, от примерно 0,2°C до примерно 0,6°C/минуту, от примерно 0,4°C до примерно 0,8°C/минуту, от примерно 0,6°C до примерно 1,0°C/минуту, от примерно 0,8°C до примерно 1,2°C/минуту, от примерно 1,0°C до примерно 1,4°C/минуту, от примерно 1,2°C до примерно 1,6°C/минуту, от примерно 1,4°C до примерно 1,8°C/минуту, от примерно 1,6°C до примерно 2,0°C/минуту, от примерно 0,1°C до примерно 0,5°C/минуту, от примерно 0,5°C до примерно 1,0°C/минуту, от примерно 1,0°C до примерно 1,5°C/минуту, от примерно 1,5°C до примерно 2,0°C/минуту, от примерно 0,5°C до примерно 1,5°C/минуту или от примерно 1,0°C до примерно 2,0°C/минуту.

В некоторых вариантах осуществления изобретения может использоваться температура выше комнатной, применяемая либо на стадии (а), либо на стадии (b), либо на обеих стадиях, для удаления растворителя из фармацевтической композиции. В другом варианте осуществления изобретения удаление растворителя из фармацевтической композиции требует отдельной стадии (с). На стадии (с) удаление растворителя из фармацевтической композиции может быть выполнено с использованием одной из множества процедур, известных в данной области, включая, без ограничений, выпаривание, диализ, испарение, лиофилизацию и фильтрацию. Эти процедуры удаления растворителя могут осуществляться при атмосферном давлении, при пониженном давлении или в вакууме, и либо при комнатной температуре, либо при температурах, требующих нагрева.

В одном варианте осуществления изобретения стадия (с) может обеспечить полное удаление фармацевтически приемлемого растворителя из фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе. В аспектах этого варианта осуществления стадия (c) может обеспечить удаление, например, по меньшей мере 5%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 97% или по меньшей мере 99% фармацевтически приемлемого растворителя из фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе.

Стадию (с) проводят при температуре, которая позволяет испарение фармацевтически приемлемого растворителя, раскрытого в данном документе, и таким образом, температура зависит от растворителя. Факторы, которые влияют на температуру испарения растворителя, раскрытого в данном документе, включают, без ограничения, конкретный используемый растворитель, количество присутствующего растворителя, конкретное присутствующее терапевтическое соединение, конкретный присутствующий адъювант, стабильность присутствующего терапевтического соединения, реакционную способность присутствующего терапевтического соединения, конкретное используемое атмосферное давление, заданное время полного испарения. В общем, фармацевтическая композиция будет требовать нагрева, если стадию испарения проводят при атмосферном давлении, например, 1 атм. Однако в условиях глубокого вакуума стадию испарения можно проводить при температуре ниже комнатной, например, ниже 22°C.

В одном варианте осуществления изобретения удаление растворителя из фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, можно проводить при текущем атмосферном давлении и при температуре выше комнатной. В аспектах этого варианта осуществления удаление растворителя из фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, можно проводить при текущем атмосферном давлении и при температуре, например, выше 25°C, выше 30°C, выше 35°C, выше 40°C, выше 45°C, выше 50°C, выше 55°C, выше 60°C, выше 65°C, выше 70°C, выше 80°C или выше 25°C. В других аспектах этого варианта осуществления удаление растворителя из фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, можно проводить при текущем атмосферном давлении и при температуре, находящейся в диапазоне, например, от примерно 25°C до примерно 100°C, от примерно 25°C до примерно 95°C, от примерно 25°C до примерно 90°C, от примерно 25°C до примерно 85°C, от примерно 25°C до примерно 80°C, от примерно 25°C до примерно 75°C, от примерно 25°C до примерно 70°C, от примерно 25°C до примерно 65°C или от примерно 25°C до примерно 60°C.

В другом варианте осуществления изобретения удаление растворителя из фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, можно проводить под вакуумом и при температуре ниже комнатной. В аспектах этого варианта осуществления изобретения удаление растворителя из фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, можно проводить под вакуумом и при температуре, например, ниже 20°C, ниже 18°C, ниже 16°C, ниже 14°C, ниже 12°C, ниже 10°C, ниже 8°C, ниже 6°C, ниже 4°C, ниже 2°C или ниже 0°C. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения удаление растворителя из фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, можно проводить под вакуумом и при температуре в диапазоне, например, от примерно -20°C до примерно 20°C, от примерно -20°C до примерно 18°C, от примерно -20°C до примерно 16°C, от примерно -20°C до примерно 14°C, от примерно -20°C до примерно 12°C, от примерно -20°C до примерно 10°C, от примерно -20°C до примерно 8°C, от примерно -20°C до примерно 6°C, от примерно -20°C до примерно 4°C, от примерно -20°C до примерно 2°C, от примерно -20°C до примерно 0°C, от примерно -15°C до примерно 20°C, от примерно -10°C до примерно 20°C, от примерно -5°C до примерно 20°C, от примерно 0°C до примерно 20°C, от примерно -10°C до примерно 20°C, от примерно -10°C до примерно 18°C, от примерно -10°C до примерно 16°C, от примерно -10°C до примерно 14°C, от примерно -10°C до примерно 12°C, от примерно -10°C до примерно 10°C, от примерно -10°C до примерно 8°C, от примерно -10°C до примерно 6°C, от примерно -10°C до примерно 4°C, от примерно -10°C до примерно 2°C или от примерно -10°C до примерно 0°C.

Конечная концентрация терапевтического соединения, раскрытого в данном документе, в фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, может составлять любую желаемую концентрацию. В аспекте этого варианта осуществления конечная концентрация терапевтического соединения в фармацевтической композиции может представлять собой терапевтически эффективное количество. В других аспектах этого варианта осуществления конечная концентрация терапевтического соединения в фармацевтической композиции может составлять, например, по меньшей мере 0,00001 мг/мл, по меньшей мере 0,0001 мг/мл, по меньшей мере 0,001 мг/мл, по меньшей мере 0,01 мг/мл, по меньшей мере 0,1 мг/мл, по меньшей мере 1 мг/мл, по меньшей мере 10 мг/мл, по меньшей мере 25 мг/мл, по меньшей мере 50 мг/мл, по меньшей мере 100 мг/мл, по меньшей мере 200 мг/мл, по меньшей мере 500 мг/мл, по меньшей мере 700 мг/мл, по меньшей мере 1000 мг/мл или по меньшей мере 1200 мг/мл. В других аспектах этого варианта осуществления конечная концентрация терапевтического соединения в фармацевтической композиции может составлять, например, самое большее 1000 мг/мл, самое большее 1100 мг/мл, самое большее 1200 мг/мл, самое большее 1300 мг/мл, самое большее 1400 мг/мл, самое большее 1500 мг/мл, самое большее 2000 мг/мл, самое большее 2000 мг/мл или самое большее 3000 мг/мл. В других аспектах этого варианта осуществления конечная концентрация терапевтического соединения в фармацевтической композиции может находиться в диапазоне, например, от примерно 0,00001 мг/мл до примерно 3000 мг/мл, от примерно 0,0001 мг/мл до примерно 3000 мг/мл, от примерно 0,01 мг/мл до примерно 3000 мг/мл, от примерно 0,1 мг/мл до примерно 3000 мг/мл, от примерно 1 мг/мл до примерно 3000 мг/мл, от примерно 250 мг/мл до примерно 3000 мг/мл, от примерно 500 мг/мл до примерно 3000 мг/мл, от примерно 750 мг/мл до примерно 3000 мг/мл, от примерно 1000 мг/мл до примерно 3000 мг/мл, от примерно 100 мг/мл до примерно 2000 мг/мл, от примерно 250 мг/мл до примерно 2000 мг/мл, от примерно 500 мг/мл до примерно 2000 мг/мл, от примерно 750 мг/мл до примерно 2000 мг/мл, от примерно 1000 мг/мл до примерно 2000 мг/мл, от примерно 100 мг/мл до примерно 1500 мг/мл, от примерно 250 мг/мл до примерно 1500 мг/мл, от примерно 500 мг/мл до примерно 1500 мг/мл, от примерно 750 мг/мл до примерно 1500 мг/мл, от примерно 1000 мг/мл до примерно 1500 мг/мл, от примерно 100 мг/мл до примерно 1200 мг/мл, от примерно 250 мг/мл до примерно 1200 мг/мл, от примерно 500 мг/мл до примерно 1200 мг/мл, от примерно 750 мг/мл до примерно 1200 мг/мл, от примерно 1000 мг/мл до примерно 1200 мг/мл, от примерно 100 мг/мл до примерно 1000 мг/мл, от примерно 250 мг/мл до примерно 1000 мг/мл, от примерно 500 мг/мл до примерно 1000 мг/мл, от примерно 750 мг/мл до примерно 1000 мг/мл, от примерно 100 мг/мл до примерно 750 мг/мл, от примерно 250 мг/мл до примерно 750 мг/мл, от примерно 500 мг/мл до примерно 750 мг/мл, от примерно 100 мг/мл до примерно 500 мг/мл, от примерно 250 мг/мл до примерно 500 мг/мл, от примерно 0,00001 мг/мл до примерно 0,0001 мг/мл, от примерно 0,00001 мг/мл до примерно 0,001 мг/мл, от примерно 0,00001 мг/мл до примерно 0,01 мг/мл, от примерно 0,00001 мг/мл до примерно 0,1 мг/мл, от примерно 0,00001 мг/мл до примерно 1 мг/мл, от примерно 0,001 мг/мл до примерно 0,01 мг/мл, от примерно 0,001 мг/мл до примерно 0,1 мг/мл, от примерно 0,001 мг/мл до примерно 1 мг/мл, от примерно 0,001 мг/мл до примерно 10 мг/мл или от примерно 0,001 мг/мл до примерно 100 мг/мл.

Фармацевтическая композиция, полученная с использованием способов, раскрытых в данном документе, может быть составлена для местной или системной доставки с использованием местных, энтеральных или парентеральных путей введения. Кроме того, терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, может быть введено в состав фармацевтической композиции индивидуально, или может быть введено в состав одной фармацевтической композиции совместно с одним или несколькими другими терапевтическими соединениями, раскрытыми в данном документе.

Фармацевтическая композиция, полученная с использованием способов, раскрытых в данном документе, может представлять собой жидкий состав, полутвердый состав или твердый состав. Состав, раскрытый в данном документе, может быть изготовлен таким образом, чтобы получить одну фазу, такую как, например, масло или твердое вещество. В альтернативном варианте, состав, раскрытый в данном документе, может быть изготовлен таким образом, чтобы получить две фазы, такие как, например, эмульсия. Раскрытая в данном документе фармацевтическая композиция, предназначенная для такого введения, может быть получена в соответствии с любым способом, известным в данной области для изготовления фармацевтических композиций. Полутвердые составы, подходящие для местного введения включают, без ограничения, мази, кремы, бальзамы и гели.

Жидкий состав может быть получен с использованием различных липидов, таких как масла других жирных кислот, которые остаются жидкими в заданном температурном диапазоне. В варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, является жидкой при комнатной температуре. В аспектах этого варианта осуществления фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, может быть составлена таким образом, чтобы представлять собой жидкость при температуре, например, составляющей примерно 25°C или выше, примерно 23°C или выше, примерно 21°C или выше, примерно 19°C или выше, примерно 17°C или выше, примерно 15°C или выше, примерно 12°C или выше, примерно 10°C или выше, примерно 8°C или выше, примерно 6°C или выше, примерно 4°C или выше или примерно 0°C или выше.

В жидких и полутвердых составах концентрация терапевтического соединения, раскрытого в данном документе, как правило, может составлять от примерно 50 мг/мл до примерно 1000 мг/мл. В аспектах этого варианта осуществления терапевтически эффективное количество терапевтического соединения, раскрытого в данном документе, может составлять, например, от примерно 50 мг/мл до примерно 100 мг/мл, от примерно 50 мг/мл до примерно 200 мг/мл, от примерно 50 мг/мл до примерно 300 мг/мл, от примерно 50 мг/мл до примерно 400 мг/мл, от примерно 50 мг/мл до примерно 500 мг/мл, от примерно 50 мг/мл до примерно 600 мг/мл, от примерно 50 мг/мл до примерно 700 мг/мл, от примерно 50 мг/мл до примерно 800 мг/мл, от примерно 50 мг/мл до примерно 900 мг/мл, от примерно 50 мг/мл до примерно 1000 мг/мл, от примерно 100 мг/мл до примерно 200 мг/мл, от примерно 100 мг/мл до примерно 300 мг/мл, от примерно 100 мг/мл до примерно 400 мг/мл, от примерно 100 мг/мл до примерно 500 мг/мл, от примерно 100 мг/мл до примерно 600 мг/мл, от примерно 100 мг/мл до примерно 700 мг/мл, от примерно 100 мг/мл до примерно 800 мг/мл, от примерно 100 мг/мл до примерно 900 мг/мл, от примерно 100 мг/мл до примерно 1000 мг/мл, от примерно 200 мг/мл до примерно 300 мг/мл, от примерно 200 мг/мл до примерно 400 мг/мл, от примерно 200 мг/мл до примерно 500 мг/мл, от примерно 200 мг/мл до примерно 600 мг/мл, от примерно 200 мг/мл до примерно 700 мг/мл, от примерно 200 мг/мл до примерно 800 мг/мл, от примерно 200 мг/мл до примерно 900 мг/мл, от примерно 200 мг/мл до примерно 1000 мг/мл, от примерно 300 мг/мл до примерно 400 мг/мл, от примерно 300 мг/мл до примерно 500 мг/мл, от примерно 300 мг/мл до примерно 600 мг/мл, от примерно 300 мг/мл до примерно 700 мг/мл, от примерно 300 мг/мл до примерно 800 мг/мл, от примерно 300 мг/мл до примерно 900 мг/мл, от примерно 300 мг/мл до примерно 1000 мг/мл, от примерно 400 мг/мл до примерно 500 мг/мл, от примерно 400 мг/мл до примерно 600 мг/мл, от примерно 400 мг/мл до примерно 700 мг/мл, от примерно 400 мг/мл до примерно 800 мг/мл, от примерно 400 мг/мл до примерно 900 мг/мл, от примерно 400 мг/мл до примерно 1000 мг/мл, от примерно 500 мг/мл до примерно 600 мг/мл, от примерно 500 мг/мл до примерно 700 мг/мл, от примерно 500 мг/мл до примерно 800 мг/мл, от примерно 500 мг/мл до примерно 900 мг/мл, от примерно 500 мг/мл до примерно 1000 мг/мл, от примерно 600 мг/мл до примерно 700 мг/мл, от примерно 600 мг/мл до примерно 800 мг/мл, от примерно 600 мг/мл до примерно 900 мг/мл или от примерно 600 мг/мл до примерно 1000 мг/мл.

В полутвердых и твердых составах количество терапевтического соединения, раскрытого в данном документе, как правило, может составлять от примерно 0,01% до примерно 45% по массе. В аспектах этого варианта осуществления количество терапевтического соединения, раскрытого в данном документе, может составлять, например, от примерно 0,1% до примерно 45% по массе, от примерно 0,1% до примерно 40% по массе, от примерно 0,1% до примерно 35% по массе, от примерно 0,1% до примерно 30% по массе, от примерно 0,1% до примерно 25% по массе, от примерно 0,1% до примерно 20% по массе, от примерно 0,1% до примерно 15% по массе, от примерно 0,1% до примерно 10% по массе, от примерно 0,1% до примерно 5% по массе, от примерно 1% до примерно 45% по массе, от примерно 1% до примерно 40% по массе, от примерно 1% до примерно 35% по массе, от примерно 1% до примерно 30% по массе, от примерно 1% до примерно 25% по массе, от примерно 1% до примерно 20% по массе, от примерно 1% до примерно 15% по массе, от примерно 1% до примерно 10% по массе, от примерно 1% до примерно 5% по массе, от примерно 5% до примерно 45% по массе, от примерно 5% до примерно 40% по массе, от примерно 5% до примерно 35% по массе, от примерно 5% до примерно 30% по массе, от примерно 5% до примерно 25% по массе, от примерно 5% до примерно 20% по массе, от примерно 5% до примерно 15% по массе, от примерно 5% до примерно 10% по массе, от примерно 10% до примерно 45% по массе, от примерно 10% до примерно 40% по массе, от примерно 10% до примерно 35% по массе, от примерно 10% до примерно 30% по массе, от примерно 10% до примерно 25% по массе, от примерно 10% до примерно 20% по массе, от примерно 10% до примерно 15% по массе, от примерно 15% до примерно 45% по массе, от примерно 15% до примерно 40% по массе, от примерно 15% до примерно 35% по массе, от примерно 15% до примерно 30% по массе, от примерно 15% до примерно 25% по массе, от примерно 15% до примерно 20% по массе, от примерно 20% до примерно 45% по массе, от примерно 20% до примерно 40% по массе, от примерно 20% до примерно 35% по массе, от примерно 20% до примерно 30% по массе, от примерно 20% до примерно 25% по массе, от примерно 25% до примерно 45% по массе, от примерно 25% до примерно 40% по массе, от примерно 25% до примерно 35% по массе или от примерно 25% до примерно 30% по массе.

В одном варианте осуществления изобретения жидкий состав содержит терапевтическое соединение, гликолевый эфир, частично гидрированный жир, масло и спирт. В аспекте этого варианта осуществления жидкий состав содержит от примерно 15% до примерно 35% по массе терапевтического соединения, от примерно 5% до примерно 25% по массе гликолевого эфира, от примерно 15% до примерно 40% по массе частично гидрированного жира, от примерно 15% до примерно 40% масла и от примерно 1% до примерно 15% спирта. В другом аспекте этого варианта осуществления жидкий состав содержит от примерно 20% до примерно 30% по массе терапевтического соединения, от примерно 10% до примерно 20% по массе гликолевого эфира, от примерно 20% до примерно 35% по массе частично гидрированного жира, от примерно 20% до примерно 35% масла и от примерно 2% до примерно 10% спирта. В еще одном аспекте этого варианта осуществления жидкий состав содержит от примерно 23% до примерно 27% по массе терапевтического соединения, от примерно 13% до примерно 17% по массе гликолевого эфира, от примерно 25% до примерно 30% по массе частично гидрированного жира, от примерно 25% до примерно 30% масла и от примерно 4% до примерно 8% спирта. В третьем аспекте этого варианта осуществления жидкий состав содержит от примерно 24% до примерно 26% по массе терапевтического соединения, от примерно 14% до примерно 16% по массе гликолевого эфира, от примерно 26% до примерно 28% по массе частично гидрированного жира, от примерно 26% до примерно 28% масла и от примерно 5% до примерно 7% спирта. В других аспектах этого варианта осуществления маслом является рапсовое масло или какао-масло.

В другом варианте осуществления изобретения жидкий состав содержит терапевтическое соединение, гликолевый эфир, глицерилмонолинолеат, масло и спирт. В аспекте этого варианта осуществления изобретения жидкий состав содержит от примерно 15% до примерно 35% по массе терапевтического соединения, от примерно 5% до примерно 25% по массе гликолевого эфира, от примерно 15% до примерно 40% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 15% до примерно 40% масла и от примерно 1% до примерно 15% спирта. В другом аспекте этого варианта осуществления жидкий состав содержит от примерно 20% до примерно 30% по массе терапевтического соединения, от примерно 10% до примерно 20% по массе гликолевого эфира, от примерно 20% до примерно 35% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 20% до примерно 35% масла и от примерно 2% до примерно 10% спирта. В еще одном аспекте этого варианта осуществления жидкий состав содержит от примерно 23% до примерно 27% по массе терапевтического соединения, от примерно 13% до примерно 17% по массе гликолевого эфира, от примерно 25% до примерно 30% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 25% до примерно 30% масла и от примерно 4% до примерно 8% спирта. В третьем аспекте этого варианта осуществления жидкий состав содержит от примерно 24% до примерно 26% по массе терапевтического соединения, от примерно 14% до примерно 16% по массе гликолевого эфира, от примерно 26% до примерно 28% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 26% до примерно 28% масла и от примерно 5% до примерно 7% спирта. В других аспектах этого варианта осуществления маслом является рапсовое масло или какао-масло.

В другом варианте осуществления изобретения жидкий состав содержит ибупрофен, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, глицерилмонолинолеат, масло и спирт. В аспекте этого варианта осуществления изобретения жидкий состав содержит от примерно 15% до примерно 35% по массе ибупрофена, от примерно 5% до примерно 25% по массе моноэтилового эфира диэтиленгликоля, от примерно 15% до примерно 40% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 15% до примерно 40% масла и от примерно 1% до примерно 15% спирта. В другом аспекте этого варианта осуществления жидкий состав содержит от примерно 20% до примерно 30% по массе ибупрофена, от примерно 10% до примерно 20% по массе моноэтилового эфира диэтиленгликоля, от примерно 20% до примерно 35% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 20% до примерно 35% масла и от примерно 2% до примерно 10% спирта. В еще одном аспекте этого варианта осуществления жидкий состав содержит от примерно 23% до примерно 27% по массе ибупрофена, от примерно 13% до примерно 17% по массе моноэтилового эфира диэтиленгликоля, от примерно 25% до примерно 30% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 25% до примерно 30% масла и от примерно 4% до примерно 8% спирта. В третьем аспекте этого варианта осуществления жидкий состав содержит от примерно 24% до примерно 26% по массе ибупрофена, от примерно 14% до примерно 16% по массе моноэтилового эфира диэтиленгликоля, от примерно 26% до примерно 28% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 26% до примерно 28% масла и от примерно 5% до примерно 7% спирта. В других аспектах этого варианта осуществления ибупрофен может являться свободной кислотой или солью ибупрофена. В других аспектах этого варианта осуществления маслом является рапсовое масло или какао-масло.

В одном варианте осуществления изобретения жидкий состав содержит терапевтическое соединение, сложный эфир спирта и масло. В аспекте этого варианта осуществления изобретения жидкий состав содержит от примерно 1% до примерно 10% по массе терапевтического соединения, от примерно 1% до примерно 10% по массе сложного эфира спирта и от примерно 80% до примерно 98% масла. В другом аспекте этого варианта осуществления жидкий состав содержит от примерно 2% до примерно 8% по массе терапевтического соединения, от примерно 1% до примерно 7% по массе сложного эфира спирта и от примерно 85% до примерно 97% масла. В еще одном аспекте этого варианта осуществления жидкий состав содержит от примерно 3% до примерно 7% по массе терапевтического соединения, от примерно 2% до примерно 6% по массе сложного эфира спирта и от примерно 87% до примерно 95% масла. В третьем аспекте этого варианта осуществления жидкий состав содержит от примерно 4% до примерно 6% по массе терапевтического соединения, от примерно 3% до примерно 5% по массе сложного эфира спирта и от примерно 90% до примерно 92% масла. В других аспектах этого варианта осуществления маслом является рапсовое масло или какао-масло.

В другом варианте осуществления изобретения жидкий состав содержит терапевтическое соединение, этилацетат и масло. В аспекте этого варианта осуществления изобретения жидкий состав содержит от примерно 1% до примерно 10% по массе терапевтического соединения, от примерно 1% до примерно 10% по массе этилацетата и от примерно 80% до примерно 98% масла. В другом аспекте этого варианта осуществления жидкий состав содержит от примерно 2% до примерно 8% по массе терапевтического соединения, от примерно 1% до примерно 7% по массе этилацетата и от примерно 85% до примерно 97% масла. В еще одном аспекте этого варианта осуществления жидкий состав содержит от примерно 3% до примерно 7% по массе терапевтического соединения, от примерно 2% до примерно 6% по массе этилацетата и от примерно 87% до примерно 95% масла. В третьем аспекте этого варианта осуществления жидкий состав содержит от примерно 4% до примерно 6% по массе терапевтического соединения, от примерно 3% до примерно 5% по массе этилацетата и от примерно 90% до примерно 92% масла. В других аспектах этого варианта осуществления маслом является рапсовое масло или какао-масло.

В другом варианте осуществления изобретения жидкий состав содержит ибупрофен, этилацетат и масло. В аспекте этого варианта осуществления изобретения жидкий состав содержит от примерно 1% до примерно 10% по массе ибупрофена, от примерно 1% до примерно 10% по массе этилацетата и от примерно 80% до примерно 98% масла. В другом аспекте этого варианта осуществления жидкий состав содержит от примерно 2% до примерно 8% по массе ибупрофена, от примерно 1% до примерно 7% по массе этилацетата и от примерно 85% до примерно 97% масла. В еще одном аспекте этого варианта осуществления жидкий состав содержит от примерно 3% до примерно 7% по массе ибупрофена, от примерно 2% до примерно 6% по массе этилацетата и от примерно 87% до примерно 95% масла. В третьем аспекте этого варианта осуществления жидкий состав содержит от примерно 4% до примерно 6% по массе ибупрофена, от примерно 3% до примерно 5% по массе этилацетата и от примерно 90% до примерно 92% масла. В других аспектах этого варианта осуществления ибупрофен может являться свободной кислотой или солью ибупрофена. В других аспектах этого варианта осуществления маслом является рапсовое масло или какао-масло.

В одном варианте осуществления изобретения твердый или полутвердый состав, раскрытый в данном документе, изготавливают без гидрофильного растворителя, такого как вода. Такие составы приводят к образованию сокристаллов липидов и терапевтического соединения. Иначе говоря, такие композиции не образуют липосомальные эмульсии и/или мицеллярные частицы, которые требуют гидрофильного растворителя.

В одном варианте осуществления изобретения твердый состав содержит терапевтическое соединение, твердый жир, частично гидрированный жир и полиэтиленгликоль. В аспекте этого варианта осуществления изобретения твердый состав содержит от примерно 1% до примерно 30% по массе терапевтического соединения, от примерно 8% до примерно 70% по массе твердого жира, от примерно 2% до примерно 65% по массе частично гидрированного жира и от примерно 1% до примерно 15% полиэтиленгликоля. В другом аспекте этого варианта осуществления твердый состав содержит от примерно 10% до примерно 30% по массе терапевтического соединения, от примерно 20% до примерно 50% по массе твердого жира, от примерно 10% до примерно 30% по массе частично гидрированного жира и от примерно 5% до примерно 15% полиэтиленгликоля. В еще одном аспекте этого варианта осуществления твердый состав содержит от примерно 20% до примерно 30% по массе терапевтического соединения, от примерно 30% до примерно 50% по массе твердого жира, от примерно 10% до примерно 30% по массе частично гидрированного жира и от примерно 7% до примерно 13% полиэтиленгликоля. В третьем аспекте этого варианта осуществления твердый состав содержит от примерно 20% до примерно 30% по массе терапевтического соединения, от примерно 35% до примерно 50% по массе твердого жира, от примерно 15% до примерно 25% по массе частично гидрированного жира и от примерно 7% до примерно 13% полиэтиленгликоля. В дополнительном аспекте этого варианта осуществления изобретения твердый состав содержит от примерно 23% до примерно 27% по массе терапевтического соединения, от примерно 41% до примерно 47% по массе твердого жира, от примерно 18% до примерно 22% по массе частично гидрированного жира и от примерно 9% до примерно 11% полиэтиленгликоля. В других аспектах этого варианта осуществления полиэтиленгликоль представляет собой, например, PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600 или PEG 700.

В другом варианте осуществления изобретения твердый состав содержит терапевтическое соединение, смесь моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, глицерилмонолинолеат и полиэтиленгликоль. В аспекте этого варианта осуществления изобретения твердый состав содержит от примерно 1% до примерно 30% по массе терапевтического соединения, от примерно 8% до примерно 70% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 2% до примерно 65% по массе глицерилмонолинолеата и от примерно 1% до примерно 15% полиэтиленгликоля. В другом аспекте этого варианта осуществления твердый состав содержит от примерно 10% до примерно 30% по массе терапевтического соединения, от примерно 20% до примерно 50% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 10% до примерно 30% по массе глицерилмонолинолеата и от примерно 5% до примерно 15% полиэтиленгликоля. В еще одном аспекте этого варианта осуществления твердый состав содержит от примерно 20% до примерно 30% по массе терапевтического соединения, от примерно 30% до примерно 50% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 10% до примерно 30% по массе глицерилмонолинолеата и от примерно 7% до примерно 13% полиэтиленгликоля. В третьем аспекте этого варианта осуществления твердый состав содержит от примерно 20% до примерно 30% по массе терапевтического соединения, от примерно 35% до примерно 50% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 5% до примерно 25% по массе глицерилмонолинолеата и от примерно 7% до примерно 13% полиэтиленгликоля. В дополнительном аспекте этого варианта осуществления изобретения твердый состав содержит от примерно 23% до примерно 27% по массе терапевтического соединения, от примерно 41% до примерно 47% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 18% до примерно 22% по массе глицерилмонолинолеата и от примерно 9% до примерно 11% полиэтиленгликоля. В других аспектах этого варианта осуществления полиэтиленгликоль представляет собой, например, PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600 или PEG 700.

В другом варианте осуществления изобретения твердый состав содержит ибупрофен, смесь моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, глицерилмонолинолеат и полиэтиленгликоль. В аспекте этого варианта осуществления изобретения твердый состав содержит от примерно 1% до примерно 30% по массе ибупрофена, от примерно 8% до примерно 70% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 2% до примерно 65% по массе глицерилмонолинолеата и от примерно 1% до примерно 15% полиэтиленгликоля. В другом аспекте этого варианта осуществления твердый состав содержит от примерно 10% до примерно 30% по массе ибупрофена, от примерно 20% до примерно 50% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 10% до примерно 30% по массе глицерилмонолинолеата и от примерно 5% до примерно 15% полиэтиленгликоля. В еще одном аспекте этого варианта осуществления твердый состав содержит от примерно 20% до примерно 30% по массе ибупрофена, от примерно 30% до примерно 50% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 10% до примерно 30% по массе глицерилмонолинолеата и от примерно 7% до примерно 13% полиэтиленгликоля. В третьем аспекте этого варианта осуществления твердый состав содержит от примерно 20% до примерно 30% по массе ибупрофена, от примерно 35% до примерно 50% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 15% до примерно 25% по массе глицерилмонолинолеата и от примерно 7% до примерно 13% полиэтиленгликоля. В дополнительном аспекте этого варианта осуществления изобретения твердый состав содержит от примерно 23% до примерно 27% по массе ибупрофена, от примерно 41% до примерно 47% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 18% до примерно 22% по массе глицерилмонолинолеата и от примерно 9% до примерно 11% полиэтиленгликоля. В других аспектах этого варианта осуществления полиэтиленгликоль представляет собой, например, PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600 или PEG 700.

В другом варианте осуществления изобретения твердый состав содержит терапевтическое соединение, твердый жир, частично гидрированный жир, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. В аспекте этого варианта осуществления изобретения твердый состав содержит от примерно 1% до примерно 30% по массе терапевтического соединения, от примерно 8% до примерно 70% по массе твердого жира, от примерно 2% до примерно 65% по массе частично гидрированного жира, от примерно 1% до примерно 15% полиэтиленгликоля и от примерно 1% до примерно 15% пропиленгликоля. В другом аспекте этого варианта осуществления твердый состав содержит от примерно 10% до примерно 30% по массе терапевтического соединения, от примерно 20% до примерно 50% по массе твердого жира, от примерно 10% до примерно 30% по массе частично гидрированного жира, от примерно 5% до примерно 15% полиэтиленгликоля и от примерно 5% до примерно 15% пропиленгликоля. В еще одном аспекте этого варианта осуществления твердый состав содержит от примерно 20% до примерно 30% по массе терапевтического соединения, от примерно 30% до примерно 50% по массе твердого жира, от примерно 10% до примерно 30% по массе частично гидрированного жира, от примерно 7% до примерно 13% полиэтиленгликоля и от примерно 7% до примерно 13% пропиленгликоля. В третьем аспекте этого варианта осуществления твердый состав содержит от примерно 20% до примерно 30% по массе терапевтического соединения, от примерно 35% до примерно 50% по массе твердого жира, от примерно 15% до примерно 25% по массе частично гидрированного жира, от примерно 7% до примерно 13% полиэтиленгликоля и от примерно 7% до примерно 13% пропиленгликоля. В дополнительном аспекте этого варианта осуществления изобретения твердый состав содержит от примерно 23% до примерно 27% по массе терапевтического соединения, от примерно 41% до примерно 47% по массе твердого жира, от примерно 18% до примерно 22% по массе частично гидрированного жира, от примерно 9% до примерно 11% полиэтиленгликоля и от примерно 9% до примерно 11% пропиленгликоля. В других аспектах этого варианта осуществления полиэтиленгликоль представляет собой, например, PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600 или PEG 700.

В другом варианте осуществления изобретения твердый состав содержит терапевтическое соединение, смесь моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, глицерилмонолинолеат, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. В аспекте этого варианта осуществления изобретения твердый состав содержит от примерно 1% до примерно 30% по массе терапевтического соединения, от примерно 8% до примерно 70% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 2% до примерно 65% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 1% до примерно 15% полиэтиленгликоля и от примерно 1% до примерно 15% пропиленгликоля. В другом аспекте этого варианта осуществления твердый состав содержит от примерно 10% до примерно 30% по массе терапевтического соединения, от примерно 20% до примерно 50% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 10% до примерно 30% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 5% до примерно 15% полиэтиленгликоля и от примерно 5% до примерно 15% пропиленгликоля. В еще одном аспекте этого варианта осуществления твердый состав содержит от примерно 20% до примерно 30% по массе терапевтического соединения, от примерно 30% до примерно 50% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 10% до примерно 30% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 7% до примерно 13% полиэтиленгликоля и от примерно 7% до примерно 13% пропиленгликоля. В третьем аспекте этого варианта осуществления твердый состав содержит от примерно 20% до примерно 30% по массе терапевтического соединения, от примерно 35% до примерно 50% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 15% до примерно 25% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 7% до примерно 13% полиэтиленгликоля и от примерно 7% до примерно 13% пропиленгликоля. В дополнительном аспекте этого варианта осуществления изобретения твердый состав содержит от примерно 23% до примерно 27% по массе терапевтического соединения, от примерно 41% до примерно 47% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 18% до примерно 22% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 9% до примерно 11% полиэтиленгликоля и от примерно 9% до примерно 11% пропиленгликоля. В других аспектах этого варианта осуществления полиэтиленгликоль представляет собой, например, PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600 или PEG 700.

В другом варианте осуществления изобретения твердый состав содержит ибупрофен, смесь моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, глицерилмонолинолеат, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. В аспекте этого варианта осуществления изобретения твердый состав содержит от примерно 1% до примерно 30% по массе ибупрофена, от примерно 8% до примерно 70% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 2% до примерно 65% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 1% до примерно 15% полиэтиленгликоля и от примерно 1% до примерно 15% пропиленгликоля. В другом аспекте этого варианта осуществления твердый состав содержит от примерно 10% до примерно 30% по массе ибупрофена, от примерно 20% до примерно 50% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 10% до примерно 30% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 5% до примерно 15% полиэтиленгликоля и от примерно 5% до примерно 15% пропиленгликоля. В еще одном аспекте этого варианта осуществления твердый состав содержит от примерно 20% до примерно 30% по массе ибупрофена, от примерно 30% до примерно 50% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 10% до примерно 30% по массе глицерилмонолинолеата и от примерно 7% до примерно 13% полиэтиленгликоля и от примерно 7% до примерно 13% пропиленгликоля. В третьем аспекте этого варианта осуществления твердый состав содержит от примерно 20% до примерно 30% по массе ибупрофена, от примерно 35% до примерно 50% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 15% до примерно 25% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 7% до примерно 13% полиэтиленгликоля и от примерно 7% до примерно 13% пропиленгликоля. В дополнительном аспекте этого варианта осуществления изобретения твердый состав содержит от примерно 23% до примерно 27% по массе ибупрофена, от примерно 41% до примерно 47% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 18% до примерно 22% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 9% до примерно 11% полиэтиленгликоля и от примерно 9% до примерно 11% пропиленгликоля. В других аспектах этого варианта осуществления полиэтиленгликоль представляет собой, например, PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600 или PEG 700.

В другом варианте осуществления изобретения полутвердый состав содержит терапевтическое соединение, твердый жир, частично гидрированный жир, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. В аспекте этого варианта осуществления изобретения полутвердый состав содержит от примерно 15% до примерно 55% по массе терапевтического соединения, от примерно 7% до примерно 20% по массе твердого жира, от примерно 20% до примерно 50% по массе частично гидрированного жира, от примерно 7% до примерно 20% полиэтиленгликоля и от примерно 1% до примерно 8% пропиленгликоля. В другом аспекте этого варианта осуществления полутвердый состав содержит от примерно 20% до примерно 50% по массе терапевтического соединения, от примерно 8% до примерно 18% по массе твердого жира, от примерно 25% до примерно 45% по массе частично гидрированного жира, от примерно 8% до примерно 18% полиэтиленгликоля и от примерно 2% до примерно 6% пропиленгликоля. В другом аспекте этого варианта осуществления полутвердый состав содержит от примерно 20% до примерно 50% по массе терапевтического соединения, от примерно 10% до примерно 16% по массе твердого жира, от примерно 25% до примерно 45% по массе частично гидрированного жира, от примерно 10% до примерно 16% полиэтиленгликоля и от примерно 2% до примерно 6% пропиленгликоля. В еще одном аспекте этого варианта осуществления полутвердый состав содержит от примерно 20% до примерно 50% по массе терапевтического соединения, от примерно 11% до примерно 15% по массе твердого жира, от примерно 30% до примерно 40% по массе частично гидрированного жира, от примерно 11% до примерно 15% полиэтиленгликоля и от примерно 3% до примерно 5% пропиленгликоля. В третьем аспекте этого варианта осуществления полутвердый состав содержит от примерно 25% до примерно 44% по массе терапевтического соединения, от примерно 12% до примерно 14% по массе твердого жира, от примерно 32% до примерно 39% по массе частично гидрированного жира, от примерно 12% до примерно 14% полиэтиленгликоля и от примерно 4% пропиленгликоля. В других аспектах этого варианта осуществления полиэтиленгликоль представляет собой, например, PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600 или PEG 700.

В другом варианте осуществления изобретения полутвердый состав содержит смесь моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, глицерилмонолинолеат, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. В аспекте этого варианта осуществления изобретения полутвердый состав содержит от примерно 15% до примерно 55% по массе терапевтического соединения, от примерно 7% до примерно 20% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 20% до примерно 50% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 7% до примерно 20% полиэтиленгликоля и от примерно 1% до примерно 8% пропиленгликоля. В другом аспекте этого варианта осуществления полутвердый состав содержит от примерно 20% до примерно 50% по массе терапевтического соединения, от примерно 8% до примерно 18% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 25% до примерно 45% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 8% до примерно 18% полиэтиленгликоля и от примерно 2% до примерно 6% пропиленгликоля. В другом аспекте этого варианта осуществления полутвердый состав содержит от примерно 20% до примерно 50% по массе терапевтического соединения, от примерно 10% до примерно 16% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 25% до примерно 45% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 10% до примерно 16%o полиэтиленгликоля и от примерно 2% до примерно 6% пропиленгликоля. В еще одном аспекте этого варианта осуществления полутвердый состав содержит от примерно 20% до примерно 50% по массе терапевтического соединения, от примерно 11% до примерно 15% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 30% до примерно 40% по массе глицерилмонолинолеата и от примерно 11% до примерно 15% полиэтиленгликоля и от примерно 3% до примерно 5% пропиленгликоля. В третьем аспекте этого варианта осуществления полутвердый состав содержит от примерно 25% до примерно 44% по массе терапевтического соединения, от примерно 12% до примерно 14% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 32% до примерно 39% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 12% до примерно 14% полиэтиленгликоля и от примерно 4% пропиленгликоля. В других аспектах этого варианта осуществления полиэтиленгликоль представляет собой, например, PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600 или PEG 700.

В другом варианте осуществления изобретения полутвердый состав содержит ибупрофен, смесь моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, глицерилмонолинолеат, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. В аспекте этого варианта осуществления изобретения полутвердый состав содержит от примерно 15% до примерно 55% по массе ибупрофена, от примерно 7% до примерно 20% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 20% до примерно 50% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 7% до примерно 20% полиэтиленгликоля и от примерно 1% до примерно 8% пропиленгликоля. В другом аспекте этого варианта осуществления полутвердый состав содержит от примерно 20% до примерно 50% по массе ибупрофена, от примерно 8% до примерно 18% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 25% до примерно 45% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 8% до примерно 18% полиэтиленгликоля и от примерно 2% до примерно 6% пропиленгликоля. В другом аспекте этого варианта осуществления полутвердый состав содержит от примерно 20% до примерно 50% по массе ибупрофена, от примерно 10% до примерно 16% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 25% до примерно 45% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 10% до примерно 16% полиэтиленгликоля и от примерно 2% до примерно 6% пропиленгликоля. В еще одном аспекте этого варианта осуществления полутвердый состав содержит от примерно 20% до примерно 50% по массе ибупрофена, от примерно 11% до примерно 15% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 30% до примерно 40% по массе глицерилмонолинолеата и от примерно 1% до примерно 15% полиэтиленгликоля и от примерно 3% до примерно 5% пропиленгликоля. В третьем аспекте этого варианта осуществления полутвердый состав содержит от примерно 25% до примерно 44% по массе ибупрофена, от примерно 12% до примерно 14% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 32% до примерно 39% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 12% до примерно 14% полиэтиленгликоля и примерно 4% пропиленгликоля. В других аспектах этого варианта осуществления полиэтиленгликоль представляет собой, например, PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600 или PEG 700.

В другом варианте осуществления изобретения полутвердый состав содержит терапевтическое соединение, твердый жир, частично гидрированный жир, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. В аспекте этого варианта осуществления изобретения полутвердый состав содержит от примерно 10% до примерно 35% по массе терапевтического соединения в виде свободной кислоты, от примерно 1% до примерно 30% по массе соли терапевтического соединения, от примерно 7% до примерно 20% по массе твердого жира, от примерно 20% до примерно 50% по массе частично гидрированного жира, от примерно 7% до примерно 20% полиэтиленгликоля и от примерно 1% до примерно 8% пропиленгликоля. В другом аспекте этого варианта осуществления полутвердый состав содержит от примерно 15% до примерно 30% по массе терапевтического соединения в виде свободной кислоты, от примерно 1% до примерно 25% по массе соли терапевтического соединения, от примерно 10% до примерно 16% по массе твердого жира, от примерно 25% до примерно 45% по массе частично гидрированного жира, от примерно 10% до примерно 16% полиэтиленгликоля и от примерно 2% до примерно 6% пропиленгликоля. В еще одном аспекте этого варианта осуществления полутвердый состав содержит от примерно 15% до примерно 30% по массе терапевтического соединения в виде свободной кислоты, от примерно 1% до примерно 25% по массе соли терапевтического соединения, от примерно 11% до примерно 15% по массе твердого жира, от примерно 30% до примерно 40% по массе частично гидрированного жира, от примерно 11% до примерно 15% полиэтиленгликоля и от примерно 3% до примерно 5% пропиленгликоля. В третьем аспекте этого варианта осуществления полутвердый состав содержит от примерно 20% до примерно 24% по массе терапевтического соединения в виде свободной кислоты, от примерно 5% до примерно 20% по массе соли терапевтического соединения, от примерно 12% до примерно 14% по массе твердого жира, от примерно 32% до примерно 39% по массе частично гидрированного жира, от примерно 12% до примерно 14% полиэтиленгликоля и примерно 4% пропиленгликоля. В других аспектах этого варианта осуществления полиэтиленгликоль представляет собой, например, PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600 или PEG 700.

В другом варианте осуществления изобретения полутвердый состав содержит терапевтическое соединение, смесь моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, глицерилмонолинолеат, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. В аспекте этого варианта осуществления изобретения полутвердый состав содержит от примерно 10% до примерно 35% по массе терапевтического соединения в виде свободной кислоты, от примерно 1% до примерно 30% по массе соли терапевтического соединения, от примерно 7% до примерно 20% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 20% до примерно 50% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 7% до примерно 20% полиэтиленгликоля и от примерно 1% до примерно 8% пропиленгликоля. В другом аспекте этого варианта осуществления полутвердый состав содержит от примерно 15% до примерно 30% по массе терапевтического соединения в виде свободной кислоты, от примерно 1% до примерно 25% по массе соли терапевтического соединения, от примерно 10% до примерно 16% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 25% до примерно 45% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 10% до примерно 16% полиэтиленгликоля и от примерно 2% до примерно 6% пропиленгликоля. В еще одном аспекте этого варианта осуществления полутвердый состав содержит от примерно 15% до примерно 30% по массе терапевтического соединения в виде свободной кислоты, от примерно 1% до примерно 25% по массе соли терапевтического соединения, от примерно 11% до примерно 15% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 30% до примерно 40% по массе глицерилмонолинолеата и от примерно 11% до примерно 15% полиэтиленгликоля и от примерно 3% до примерно 5% пропиленгликоля. В третьем аспекте этого варианта осуществления полутвердый состав содержит от примерно 20% до примерно 24% по массе терапевтического соединения в виде свободной кислоты, от примерно 5% до примерно 20% по массе соли терапевтического соединения, от примерно 12% до примерно 14% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 32% до примерно 39% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 12% до примерно 14% полиэтиленгликоля и примерно 4% пропиленгликоля. В других аспектах этого варианта осуществления полиэтиленгликоль представляет собой, например, PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600 или PEG 700.

В другом варианте осуществления изобретения полутвердый состав содержит ибупрофен, смесь моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, глицерилмонолинолеат, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. В аспекте этого варианта осуществления изобретения полутвердый состав содержит от примерно 10% до примерно 35% по массе ибупрофена в виде свободной кислоты, от примерно 1% до примерно 30% по массе соли ибупрофена, от примерно 7% до примерно 20% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 20% до примерно 50% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 7% до примерно 20% полиэтиленгликоля и от примерно 1% до примерно 8% пропиленгликоля. В другом аспекте этого варианта осуществления полутвердый состав содержит от примерно 15% до примерно 30% по массе ибупрофена в виде свободной кислоты, от примерно 1% до примерно 25% по массе соли ибупрофена, от примерно 10% до примерно 16% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 25% до примерно 45% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 10% до примерно 16% полиэтиленгликоля и от примерно 2% до примерно 6% пропиленгликоля. В еще одном аспекте этого варианта осуществления полутвердый состав содержит от примерно 15% до примерно 30% по массе ибупрофена в виде свободной кислоты, от примерно 1% до примерно 25% по массе соли ибупрофена, от примерно 11% до примерно 15% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 30% до примерно 40% по массе глицерилмонолинолеата и от примерно 11% до примерно 15% полиэтиленгликоля и от примерно 3% до примерно 5% пропиленгликоля. В третьем аспекте этого варианта осуществления полутвердый состав содержит от примерно 20% до примерно 24% по массе ибупрофена в виде свободной кислоты, от примерно 5% до примерно 20% по массе соли ибупрофена, от примерно 12% до примерно 14% по массе смеси моно-, ди- и триглицеридов и сложных эфиров PEG и жирных кислот, от примерно 32% до примерно 39% по массе глицерилмонолинолеата, от примерно 12% до примерно 14% полиэтиленгликоля и примерно 4% пропиленгликоля. В других аспектах этого варианта осуществления полиэтиленгликоль представляет собой, например, PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600 или PEG 700.

В твердом или полутвердом составе, раскрытом в данном документе, используется преимущество отличающихся температур плавления различных адъювантов, таких как жирные кислоты. Образование твердой или полутвердой лекарственной формы может быть осуществлено путем изменения соответствующих концентраций жирных кислот, содержащих фармацевтическую композицию, раскрытую в данном документе. Например, линоленовая кислота имеет температуру плавления (T_m) примерно -11°C, линолевая кислота имеет T_m примерно -5°C, олеиновая кислота имеет T_m примерно 16°C, пальмитиновая кислота имеет T_m примерно 61-62°C и стеариновая кислота имеет T_m примерно 67-72°C. Увеличение доли(ей) пальмитиновой, стеариновой или олеиновой кислот повышает общую температуру плавления композиции, тогда как, наоборот, увеличение доли(ей) линолевой и линоленовой кислот снизило бы температуру плавления композиции. Таким образом, путем контроля типов и количества добавляемых адъювантных компонентов раскрытая в данном документе композиция может быть изготовлена так, чтобы она была по существу твердой или полутвердой при комнатной температуре, но плавилась при приеме внутрь и достижении температуры тела. Получающаяся расплавленная композиция легко образует мицеллы, которые абсорбируются кишечником, собираются в хиломикроны и в итоге поглощаются макрофагами. Твердая лекарственная форма может представлять собой порошок, гранулу, таблетку, капсулу или суппозиторий.

В варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, является твердой при комнатной температуре. В аспектах этого варианта осуществления изобретения фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, может быть составлена таким образом, чтобы быть твердой при температуре, например, примерно 35°C или ниже, примерно 33°C или ниже, примерно 31°C или ниже, примерно 29°C или ниже, примерно 27°C или ниже, примерно 25°C или ниже, примерно 23°C или ниже, примерно 21°C или ниже, примерно 19°C или ниже, примерно 17°C или ниже, примерно 15°C или ниже, примерно 12°C или ниже, примерно 10°C или ниже, примерно 8°C или ниже, примерно 6°C или ниже, примерно 4°C или ниже или примерно 0°C или ниже.

В других аспектах этого варианта осуществления раскрытая фармацевтическая композиция имеет температуру плавления, например, 5°C или выше, 10°C или выше, 15°C или выше, 22°C или выше, 23°C или выше, 24°C или выше, 25°C или выше, 26°C или выше, 27°C или выше, 28°C или выше, 29°C или выше, 30°C или выше, 31°C или выше, 32°C или выше, 33°C или выше, 34°C или выше или 35°C или выше. В других аспектах этого варианта осуществления раскрытая фармацевтическая композиция имеет температуру плавления в диапазоне, например, от примерно 5°C до примерно 24°C, от примерно 10°C до примерно 24°C, от примерно 22°C до примерно 24°C, от примерно 23°C до примерно 25°C, от примерно 24°C до примерно 26°C, от примерно 25°C до примерно 27°C, от примерно 26°C до примерно 28°C, от примерно 27°C до примерно 29°C, от примерно 28°C до примерно 30°C, от примерно 29°C до примерно 31°C, от примерно 30°C до примерно 32°C, от примерно 31°C до примерно 33°C, от примерно 32°C до примерно 34°C или от примерно 33°C до примерно 35°C. В других аспектах этого варианта осуществления раскрытая фармацевтическая композиция имеет температуру плавления в диапазоне, например, от примерно 22°C до примерно 26°C, от примерно 24°C до примерно 28°C, от примерно 26°C до примерно 30°C, от примерно 28°C до примерно 32°C или от примерно 30°C до примерно 34°C.

В аспектах настоящего описания раскрыт, в частности, способ лечения индивидуума с состоянием сильной боли. В одном варианте осуществления изобретения способ включают в себя стадию введения индивидууму, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, где введение уменьшает симптом, ассоциированный с сильной болью, таким образом обеспечивая лечение индивидуума.

В аспектах настоящего описания раскрыто, в частности, лечение индивидуума, страдающего от состояния сильной боли. Используемый в данном документе, термин «лечение» относится к уменьшению или устранению у индивидуума клинического симптома состояния сильной боли; или к задержке или предупреждению у индивидуума появления клинического симптома состояния сильной боли. Например, термин «лечение» может означать уменьшение симптома состояния, характеризующегося сильной болью, например, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90% по меньшей мере на 95% или по меньшей мере на 100%. Фактические симптомы, ассоциированные с состоянием сильной боли, хорошо известны и могут быть определены обычным специалистом в данной области техники с учетом факторов, включающих, без ограничения, расположение сильной боли, причину сильной боли, тяжесть состояния сильной боли и/или ткань или орган, затронутые состоянием сильной боли. Специалисты в данной области будут знать соответствующие симптомы или признаки, ассоциированные с конкретным типом состояния сильной боли, и будут знать, как определить, является ли человек кандидатом для лечения, раскрытого в данном документе.

Боль может быть измерена с использованием одного или нескольких болевых порогов. Болевые пороги измеряют путем постепенного увеличения интенсивности стимула, такого как электрический ток или тепло, приложенного к телу. Порог восприятия боли представляет собой точку, в которой стимул начинает вызывать ощущение боли, а порог переносимости боли достигается, когда индивидуум действует, чтобы остановить боль.

Боль может быть измерена с помощью одного или нескольких опросников по болевой шкале. Хотя опросник, самостоятельно заполненный индивидуумом, страдающим от сильной боли, является, как правило, наиболее надежным показателем боли, также могут быть использованы данные медицинского персонала. Был разработан ряд шкал для измерения боли, включающий, без ограничения, Шкалу оценки боли Алдера Хея для установления очередности оказания медпомощи (Alder Hey Triage Pain Score), Шкалу оценки боли по поведению (Behavioral Pain Scale (BPS)), Быструю оценку боли (Brief Pain Inventory (BPI)), Перечень невербальных показателей боли (Checklist of Nonverbal Pain Indicators (CNPI)), Способ определения боли в интенсивной терапии (Critical-Care Pain Observation Tool (CPOT)), шкалу COMFORT, Шкалу оценки боли Далласа, Идентификационную дифференциальную шкалу интенсивности боли (Descriptor differential scale (DDS)), Групповую шкалу оценки боли при конкретном заболевании (Disease-Specific Pain Scale (DSPI)), Долориметрический показатель боли (DPI), Доработанную шкалу оценки боли с помощью изображений лиц (Faces Pain Scale - Revised (FPS-R)), Шкалу оценки боли у детей по лицу, ногам, двигательной активности, плачу, утешаемости (Face Legs Activity Cry Consolability scale), Альгофункциональный индекс Лекена (Lequesne algofunctional index), Исходный индекс Лекена (Original index), Опросник МакГилла (McGill Pain Questionnaire (MPQ)), Комплексный опросник для оценки боли (Multidimensional Pain Inventory (MPI)), Шкалу оценки боли в шее и нетрудоспособности (Neck Pain and Disability Scale - NPAD), Цифровую 11-бальную шкалу оценки боли (Numerical 11 point box (BS-11)), Числовую шкалу оценки боли (Numeric Rating Scale (NRS-11)), Педиатрический опросник для оценки боли (Pediatric Pain Questionnaire (PPQ)), Опросник для оценки боли в спине Роланда-Морриса, Визуальную аналоговую шкалу оценки боли (VAS) и Шкалу оценки боли с помощью изображений лиц Вонг-Бейкер. В качестве одного примера шкала NRS-11 представляет собой 11-бальную шкалу для самостоятельной оценки пациентов, в которой испытываемая боль оценивается по шкале от 0 до 10, когда 0 описывает полное отсутствие боли, 1-3 описывают небольшую боль, которая мало влияет на повседневную деятельность, 4-6 описывают среднюю боль, которая существенно влияет на повседневную деятельность, а 7-10 описывает сильную боль, которая полностью нарушает повседневную деятельность. Характеристику боли можно определить, попросив индивидуума заполнить опросник МакГилла для оценки боли, указывающий какие слова наилучшим образом описывают его боль.

Симптомы состояния сильной боли включают, без ограничения, ощущение холода, онемение, зуд, парестезию, ощущение поражения электрическим током, жжение, ощущение ледяного ожога, дизестезию, аллодинию, гипералгезию, гиперпатию, ощущение соматической боли и ощущение висцеральный боли. Фактические симптомы, хорошо известны и могут быть определены обычным специалистом в данной области техники с учетом факторов, включающих, без ограничения, положение сильной боли, причину сильной боли, тяжесть состояния сильной боли, ткань или орган, затронутые состоянием сильной боли и ассоциированное заболевание.

Фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, пригодна для лечения сильной боли. Боль представляет собой любое неприятное сенсорное и/или эмоциональное переживание, связанное с фактическим или потенциальным повреждением ткани или описывается относительно такого повреждения. Боль может иметь различные степени тяжести и обычно является следствием травмы, болезни или эмоционального расстройства, хотя основная причина может быть очевидной или неочевидной для врача. Сильная боль является такой болью, когда тяжесть болевой реакции значительно мешает или препятствует индивидууму выполнять один или несколько видов повседневной деятельности. Повседневная деятельность (ADL) представляет собой деятельность, которую индивидуум обычно осуществляет, например, питание, купание, одевание, уход за собой, работа, ведение домашнего хозяйства и отдых. ADL можно классифицировать в зависимости от того, является ли деятельность базовой, инструментальной или профессиональной. Базовая ADL (BADL) включает задачи по уходу за собой, в том числе, например, личную гигиену и уход, одевание и раздевание, питание, функциональные передвижения (укладывание в кровать и вставание с нее или посадка или вставание с инвалидной коляски, присаживание или вставание с туалета, и т.д.), контроль за деятельностью кишечника и мочевого пузыря, и передвижения (ходьба с использованием или без вспомогательного устройства (ходунков, трости или костылей) или с использованием инвалидной коляски). Инструментальная ADL (IADL) не является необходимой для фундаментального функционирования, но позволяет индивидууму самостоятельно жить в сообществе. Виды IADL включают, например, выполнение работы по дому, прием лекарств в соответствии с предписаниями, управление денежными средствами, покупку продуктов или одежды, использование устройств связи, использование технологий, использование транспорта в обществе. Профессиональная ADL (OADL) обычно является необязательной по своей природе и может быть делегирована другим лицам. Виды OADL включают, например, уход за другими (включая выбор предоставляющих уход и их контроль), уход за домашними животными, воспитание детей, использование средств связи, мобильность в обществе, управление финансами, контроль и поддержание состояния здоровья, приготовление пищи и уборку, а также обеспечение безопасности и реагирование на чрезвычайные ситуации.

Используемый в данном документе термин «сильная боль» включает в себя любую острую, подострую, хроническую ноцицептивную патологическую боль или психологическую боль. В аспектах этого варианта осуществления сильная боль не является воспалительной болью или болью, основным источником которой является воспалительная реакция.

Состояние сильной боли может быть классифицировано в соответствии с продолжительностью и характером возникновения, как, например, острая боль, подострая боль и хроническая боль. Острая боль представляет собой органическое состояние боли, которое, как правило, является временным и начинается внезапно, длясь только до тех пор, пока не будет удален отрицательный стимул и/или не заживет основное повреждение или патология. Хроническая боль представляет собой органическое состояние боли, которое является постоянным и выходит за рамки ожидаемого периода заживления, и может присутствовать постоянно или периодически. Подострая боль представляет собой органическое состояние боли, которое относится к боли, находящейся где-то между острой болью и хронической болью. Хотя это является несколько произвольным, разница между острой, подострой и хронической болью может быть определена исходя из интервала времени от ее начала. Таким образом, острая боль является болью, которая длится меньше месяца, подострая боль является болью, которая длится от одного до шести месяцев, а хроническая боль является болью, которая длится шесть месяцев или более.

Состояние сильной боли также может быть классифицировано как 1) ноцицептивная боль, 2) патологическая боль и 3) воспалительная боль.

В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает ноцицептивную боль. Ноцицептивная боль представляет собой состояние сильной боли, где органическое состояние боли вызвано пагубным воздействием или травмой периферических нервных волокон, которые реагируют только на стимулы, приближающиеся к поражающей интенсивности или превышающие ее (ноцицепторы), и обычно описывается как ноющая боль. Этот тип боли связан с повреждением ненейрональной ткани, такой как кожа, мышцы, внутренние органы, суставы, сухожилия или кость, и представлен нормально функционирующей соматосенсорной нервной системой. Ноцицептивная боль может быть классифицирована в соответствии с типом патогенного стимула, как, например, боль от воздействия температуры, боль от механического воздействия и боль от химического воздействия, или, в зависимости от места боли, например, соматическая боль или висцеральная боль.

В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает соматическую боль. Соматическая боль представляет собой ноцицептивную боль, источником которой являются связки, сухожилия, кости, кровеносные сосуды и даже сами нервы. Она детектируется соматическими болевыми рецепторами. Дефицит болевых рецепторов в этих областях дает тупую, плохо локализующуюся боль, длящуюся дольше, чем кожная боль. Неограничивающие примеры соматической боли включают 1) чрезмерное мышечное напряжение, которое может быть вызвано, например, растяжением или деформацией; 2) расстройства, вызванные повторяющимися движениями, которые могут быть результатом чрезмерного использования рук, запястий, локтей, плеч, шеи, спины, бедер, коленей, ступней, ног или лодыжек; 3) мышечные заболевания, вызывающие соматическую боль, включающие, например, полимиозит, дерматомиозит, красную волчанку, фибромиалгию, ревматическую полимиалгию и рабдомиолиз; 4) миалгию, включающую, например, мышечную боль, вызванную чрезмерной нагрузкой, растяжением, вирусной инфекцией, метаболической миопатией, дефицитом питательных веществ или синдромом хронической усталости; 5) инфекции, включающие, например, абсцесс, трихинеллез, грипп, болезнь Лайма, малярию, пятнистую лихорадку Скалистых гор, птичий грипп, простуду, внебольничную пневмонию, менингит, вирус оспы обезьян, тяжелый острый респираторный синдром, синдром токсического шока, трихинеллез, брюшной тиф и инфекции верхних дыхательных путей; и 6) прием лекарственных препаратов в том числе, например, кокаина, статина для снижения уровня холестерина (например, аторвастатина, симвастатина и ловастатина) и ингибитора АСЕ для снижения кровяного давления (например, эналаприла и каптоприла). Соматическая боль может классифицироваться, как поверхностная соматическая боль или глубокая соматическая боль. Поверхностная соматическая боль инициируется путем активации ноцицепторов в коже или другой поверхностной ткани и является острой, хорошо определенной и четко расположенной. Примеры травм, которые приводят к поверхностной соматической боли, включают незначительные ранения и незначительные (первая степень) ожоги. Глубокая соматическая боль инициируется стимуляцией ноцицепторов в связках, сухожилиях, костях, кровеносных сосудах, фасции и мышцах и является тупой, ноющей, слабо локализованной болью. Примеры включают растяжения и переломы.

В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает висцеральную боль. Висцеральная боль представляет собой ноцицептивную боль, которая инициируется стимуляцией ноцицепторов в органах тела и внутренних полостях, как правило, вызванной растяжением или ишемией. Висцеральная боль представляет собой диффузную, плохо локализующуюся боль и может быть описана как ноющая боль, тошнотворная боль, тупая боль, сжимающая боль и/или глубокая боль, и может сопровождаться тошнотой и рвотой. Висцеральную боль чрезвычайно трудно локализовать, а некоторые повреждения висцеральной ткани могут вызывать «отраженную» боль, когда ощущение локализуется в области, совершенно не связанной с местом повреждения. Еще больший дефицит ноцицепторов в этих областях вызывает боль, которая обычно является более ноющей и продолжается в течение более длительного срока, чем соматическая боль. Неограничивающие примеры соматической боли включают 1) функциональную висцеральную боль, включающую, например, синдром раздраженного кишечника и хроническую функциональную боль в животе (CFAP), функциональный запор и функциональную диспепсию, не-сердечную боль в груди (NCCP) и хроническую боль в животе; 2) хроническое воспаление заболевания желудочно-кишечного тракта, включающее, например, гастрит, воспалительное заболевание кишечника, как, например, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, микроскопические колиты, дивертикулит и гастроэнтерит; интерстициальный цистит; кишечную ишемию; холецистит; аппендицит; гастроэзофагеальный рефлюкс; язву, нефролитиаз, инфекции мочевыводящих путей, панкреатит и грыжу; 3) аутоиммунную боль, включающую, например, саркоидоз и васкулит; 4) органическую висцеральную боль, включающую, например, боль в результате травматического, воспалительного или дегенеративного поражения кишечника или боль, производимую опухолью, попадающей на сенсорную иннервацию; и 5) вызванную лечением висцеральную боль, включающую, например, боль, сопутствующую химиотерапии или радиационной терапии.

В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает патологическую боль. Травматическая патологическая боль представляет собой состояние сильной боли, где органическое состояние боли вызвано заболеванием или повреждением любой части нервной системы или вызвано аномальным функционированием нервной системы. Этот тип боли связан с повреждением нервной ткани и аномальным функционированием соматосенсорной нервной системы, а не со стимуляцией болевых рецепторов. Неограничивающие примеры патологической боли включают невропатическую боль и дисфункциональную боль.

В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает в себя невропатическую боль. Травматическая невропатическая боль представляет собой патологическую боль, где органическое состояние боли вызвано повреждением или заболеванием соматосенсорной нервной системы, приводящим к аномальному сенсорному возбуждению от периферической нервной системы, центральной нервной системы или их обоих. Невропатическая боль может включать спонтанную или возбуждаемую боль, и может иметь непрерывные и/или эпизодические (пароксизмальные) компоненты. Невропатическая боль может быть ассоциирована с дизестезией (аномальными болевыми реакциями), такой как, например, аллодиния (болезненный ответ на стимул, который обычно не вызывает боль), гипералгезия (усиленный ответ на болезненный стимул, который, как правило, вызывает только легкий дискомфорт) и гиперпатия (когда короткий дискомфорт превращается в продолжительную сильную боль). Болезненные ощущения могут быть описаны как холодность, онемение, зуд, парестезии (покалывание или ощущение «булавочных уколов»), поражение электрическим током и жжение или боль от ледяного ожога. Неограничивающие примеры невропатической боли включают центральную невропатическую боль, периферическую невропатическую боль и деафферентационную боль.

В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает центральную невропатическую боль. Повреждение или заболевание, поражающие нервы центральной нервной системы, называются центральной невропатической болью. Как правило, повреждение или заболевание возникают в виде поражений головного мозга, преимущественно, таламуса, но могут включать и супраталамическую и инфраталамическую области. Обычно начало центральной невропатической боли, как правило, отложено относительно исходного эпизода, который приводит к повреждению центральной нервной системы; боль может начаться во время фазы восстановления вследствие неврологических нарушений. Центральная невропатическая боль может возникать при постинсультных состояниях, включающих, например инфаркт таламуса, инфаркт ствола головного мозга, субарахноидальное кровоизлияние или церебральный венозный тромбоз, опухоли головного мозга, сжимающие таламус или ствол мозга, абсцессы головного мозга, сжимающие таламус или ствол мозга, черепно-мозговую травму, послеоперационную боль после хирургического вмешательства на головном или спинном мозге, осложнения после хирургического вмешательства на головном мозге, включая таламотомию для двигательных расстройств, рассеянного склероза и болезни Паркинсона, травму спинного мозга, осложнения после хирургического вмешательства на позвоночнике, включающие антеролатеральную хордотомию и комиссуральную миелотомию, ишемические поражения, включающие синдром передней спинномозговой артерии и синдромом Валленберга, сирингомиелию, лучевую миелопатию, ВИЧ-миелопатию.

В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает периферическую невропатическую боль. Повреждение или заболевание, поражающее сенсорные, моторные и/или вегетативные нервы периферической нервной системы, называются периферической невропатической болью. Периферическая невропатическая боль возникает, когда периферические нервы не передают информацию в головной и спинной мозг и от них, приводя к боли, потери чувствительности или неспособность контролировать мышцы. В некоторых случаях, отказ нервов, которые контролируют кровеносные сосуды, кишечник и другие органы, приводит к аномальному кровяному давлению, проблемам с пищеварением и к потере других базовых функций в организме. Симптомы также зависят от того, затрагивает ли состояние все тело или только один нерв. Факторы риска невропатии включают диабет, злоупотребление алкоголем, воздействие некоторых химических веществ и лекарственных препаратов, длительное давление на нерв. Некоторые люди имеют наследственную предрасположенность к периферической невропатии. Четырьмя кардинальными моделями периферической невропатической боли являются мононевропатия, множественная мононевропатия, полиневропатия и вегетативная невропатия.

В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает мононевропатию. Мононевропатия представляет собой периферическую невропатию, включающую функциональную потерю или патологические изменения, затрагивающие один нерв или группу нервов. Мононевропатия наиболее часто вызвана повреждением локальной области в результате повреждения или травмы, хотя иногда системные нарушения могут привести к повреждению отдельного нерва. Обычными причинами являются прямая травма, длительное давление на нерв и сжатие нерва опухолью или вследствие травмы близлежащих структур тела. Повреждение включает разрушение миелиновой оболочки (покрытия) нерва или части нервной клетки (аксона). Это повреждение замедляет или предотвращает прохождение импульсов через нерв. Мононевропатия может затрагивать любую часть тела. Мононевропатическая боль ассоциирована, например, с дисфункцией седалищного нерва, общей дисфункцией малоберцового нерва, дисфункцией лучевого нерва, дисфункцией локтевого нерва, черепной мононевропатией VI типа, черепной мононевропатией VII типа, черепной мононевропатией III типа (сжимающего типа), черепной мононевропатией III (диабетического типа), дисфункцией подмышечного нерва, кистевым туннельным синдромом, дисфункцией бедренного нерва, дисфункцией большеберцового нерва, параличом Белла, синдромом грудного выхода, кистевым туннельным синдромом или другой невропатией при фокальном ущемлении и параличом 6-го отводящего нерва.

В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает множественную мононевропатию. Множественная мононевропатия представляет собой периферическую невропатию, включающую функциональную потерю или патологические изменения, которые последовательно или одновременно затрагивают несколько несмежных нервов в асимметричной форме. Невропатическая боль при множественной мононевропатии может развиваться в течение дней и до нескольких лет и, как правило, представлена острой или подострой потерей сенсорной и моторной функции отдельных нервов. Затронутые нервы расположены асимметрично; однако по мере развития заболевания нарушения становится более сливающимися и симметричными, что делает его трудноотличимым от полиневропатии. Множественная мононевропатия также может вызвать боль, характеризующуюся как глубокая, ноющая боль, которая усиливается ночью, и часто присутствует в нижней части спины, бедра или ноги. Множественная мононевропатия также может вызвать боль, характеризующуюся как острая, односторонняя сильная боль конечности с последующей слабостью передних мышц и потерей коленного рефлекса. Множественная мононевропатическая боль ассоциирована, например, с сахарным диабетом, инфекциями, такими как, например, проказа, болезнь Лайма, ВИЧ, и токсичностью.

В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает полиневропатию. Полиневропатия представляет собой периферическую невропатию, включающую функциональную потерю или патологические изменения, затрагивающие многие нервы по всему телу симметричным образом. Полиневропатия может быть острой и возникать без предупреждения, или может быть хронической и развиваться постепенно в течение более длительного периода времени. Многие полиневропатии затрагивают моторную и сенсорную область, а некоторые также включают дисфункцию вегетативной нервной системы. Эти расстройства часто являются симметричными, и, как правило, являются следствием различных системных заболеваний и патологических процессов, которые влияют на периферическую нервную систему в целом. Полиневропатия часто затрагивает ноги и руки, вызывая слабость, потерю чувствительности, ощущения булавочных уколов или жгущую боль. Полиневропатии могут быть классифицированы различным образом, как, например, по причинам, скорости развития или по затрагиваемым областям тела. Классы полиневропатии также отличаются по тому, какая часть нервной клетки преимущественно затронута: аксон, миелиновая оболочка или тело клетки.

В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает дистальную аксонопатию. Дистальная аксонопатия или невропатия «умирающей спины» является результатом каких-то метаболических или токсических нарушений в нейроне. Они могут быть вызваны метаболическими заболеваниями, такими как диабет, почечная недостаточность, синдром дефицита, такими, как недоедание и алкоголизм, или воздействием токсинов или препаратов, например, химиотерапевтических. Наиболее распространенной причиной дистальной аксонопатии является диабет, и наиболее распространенной дистальной аксонопатией является диабетическая невропатия. Аксонопатии могут подразделяться в зависимости от типа затронутого аксона: крупноволоконного, маловолоконного или обоих. Наиболее дальние участки аксонов обычно разрушаются первыми, и атрофия аксона медленно продвигается к телу нервной клетки. При устранении причины возможна регенерация, хотя прогноз зависит от длительности и тяжести стимула. У людей с дистальными аксонопатиями обычно присутствуют сенсомоторные нарушения, имеющие симметричное распределение «чулок и перчаток». Глубокие сухожильные рефлексы и функции вегетативной нервной системы также теряются или уменьшаются в пострадавших областях.

В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает миелинопатию. Миелинопатия или «демиелинизирующая полиневропатия» является следствием потери миелина (или шванновских клеток, которые производят и содержат его). Эта демиелинизации оставляет аксоны нетронутыми, но замедляет или полностью блокирует проведение потенциалов действия через аксон нервной клетки. Наиболее распространенной причиной является острая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия (AIDP, наиболее распространенная форма синдрома Гийена-Барре), тогда как другие причины включают хроническую воспалительную демиелинизирующую полиневропатию (CIDP), генетические метаболические расстройства (например, лейкодистрофию) и токсины.

В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает нейронопатию. Нейронопатия является результатом разрушения периферических нейронов нервной системы. Оно может быть вызвано заболеваниями двигательных нейронов, сенсорными нейронопатиями (например, опоясывающим лишаем), токсинами или вегетативной дисфункцией. Нейронопатии могут быть вызываны нейротоксинами, такими как химиотерапевтический агент винкристин. Человек с нейронопатией может иметь различные симптомы, в зависимости от причины нейронопатии, того как она влияет на нервные клетки, и типа наиболее пораженных нервных клеток.

Существует множество причин, которые могут привести к полиневропатии. Периферическая невропатическая боль включает, без ограничения, невропатии, ассоциированные с системным заболеванием, как диабетическая невропатия, невропатии, ассоциированные с метаболическим заболеванием, как алкогольная невропатия и синдром горящих ног, невропатии, ассоциированные с вирусными инфекциями, как опоясывающий лишай и ВИЧ, невропатии, ассоциированные с недоеданием, невропатии, ассоциированные с токсинами, невропатии, ассоциированные с давлением, вызываемым опухолью, невропатии, ассоциированные с удаленными проявлениями злокачественных новообразований, невропатии, ассоциированные с лекарственными препаратами, как химиотерапия, невропатии, ассоциированные с радиационным излучением, невропатии, ассоциированные с опосредованным иммунной системой заболеванием, и невропатии, ассоциированные с физической травмой нервного ствола. Полиневропатическая боль, включает, без ограничения, постполиомиелитный синдром, синдром после проведения мастэктомии, диабетическую невропатию, алкогольную невропатию, невропатию, вызванную амилоидом, токсинами, СПИДом, гипотиреозом, уремией, недостатком витаминов, боль, вызванную химиотерапией, лечением 2',3'-дидезоксицитидином (DDC), синдром Гийена-Барре или болезнь Фабри.

В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает вегетативную невропатию. Вегетативная невропатия представляет собой периферическую невропатию, включающую функциональную потерю или патологические изменения, влияющие на непроизвольную несенсорную нервную систему (т.е. вегетативную нервную систему). Вегетативная невропатия является одной из форм полиневропатии, которая затрагивает главным образом внутренние органы, такие как мочевой пузырь, мышцы, сердечно-сосудистая система, желудочно-кишечный тракт и половые органы.

Периферическая невропатическая боль может присутствовать при системных заболеваниях, нарушениях обмена веществ, нарушениях питания, расстройств, вызванных лекарственными препаратами, травмах, травматических синдромах и синдромах ущемления, после хирургического вмешательства, осложнениях после хирургического вмешательства, при ВИЧ-сенсорной невропатии, демиелинизирующей полирадикулоневропатии, постгерпетической невралгии, отрыве нервных корешков, черепно-мозговых невралгиях, как невралгия тройничного нерва, невропатической боли при раке, сжатии периферических нервов, нервных сплетений и нервных корешков, паранеопластической периферической невропатии, ганглионопатии, осложнениях при лечении рака, таком как химиотерапия, радиационная терапия и хирургическое вмешательство, и комплексном регионарном болевом синдроме I и II типа.

В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает невралгию. Невралгия представляет собой периферическую невропатическую боль, которая чувствуется по ходу одного или нескольких конкретных нервов обычно без какого-либо очевидного патологического изменения структуры нерва. Пораженные нервы отвечают за чувство осязания, температуры и давления. Простые раздражители, такие как еда, разговор, мытье лица или любое легкое прикосновение или ощущение могут вызвать приступ (даже ощущение легкого дуновения). Приступы могут происходить сериями или в виде одного приступа. В общем, невралгия вызывает короткие эпизоды мучительной боли, как правило, длящиеся менее двух минут. Однако при атипичных формах невралгии боль может также представлять собой боль от немного ноющей до сильной и может длиться долго. Симптомы включают острую, колющую боль или постоянную, жгучую боль, располагающуюся в любом месте, как правило, на поверхности или вблизи поверхности тела, в одном том же месте для каждого эпизода; боль, ощущаемую по пути конкретного нерва; нарушение функции пораженного участка тела из-за боли, или мышечную слабость в связи с сопутствующим повреждением двигательного нерва; повышенную чувствительность кожи или онемение пораженной области кожи; и любое прикосновение или давление интерпретируется как боль. Движение также может быть болезненным. Невралгия, включает в себя, без ограничения, невралгию тройничного нерва, языкоглоточную невралгию, постгерпетическую невралгию (вызванную, например, вирусом герпеса, сифилисом и болезнью Лайма), кистевой туннельный синдром, парэстезическую мералгию, ишиас и атипичную лицевую боль.

В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает комплексный регионарный болевой синдром (CRPS). CRPS представляет собой невропатию, являющуюся результатом симпатически поддерживаемой боли. Все еще оставаясь неизвестными, механизмы, вероятно, включают аномальные соединения симпатических и соматических нервов (эфапсов), местные воспалительные изменения и изменения в спинном мозге. CRPS представлен в двух формах. CRPS 1 (синдром рефлекторной симпатической дистрофии) является хроническим нервным заболеванием, которое наиболее часто возникает в руках или ногах после незначительной или тяжелой травмы. CRPS 1 связан с сильной болью, изменениями в ногтях, кости и коже, и повышенной чувствительностью при касании пораженной конечности. CRPS 2 (каузалгия) обусловлен определенным повреждением нерва и приводит к синдрому устойчивой жгущей боли, аллодинии и гиперпатии после травматического повреждения нерва, часто в сочетании с вазомоторными и судомоторными расстройствами и более поздними трофическими изменениями.

В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает отраженную боль. Отраженная боль представляет собой боль, локализованную в области, отделенной от места болевого стимула. Часто отраженная боль возникает, когда нерв сжат или поврежден в месте или вблизи своего начала. В этих обстоятельствах ощущение боли, как правило, будет чувствоваться на территории, обслуживаемой нервом, несмотря на то что повреждение находится в другом месте. Типичным примером является грыжа межпозвоночных дисков, при котором нервный корешок, выходящий из спинного мозга, сжимается прилегающим диском. Хотя боль может возникать из самого поврежденного диска, она также будет ощущаться в зоне, обслуживаемой сжатым нервом (например, бедре, колене или ступне). Снятие давления на нервный корешок может ослабить отраженную боль, при условии, что не произошло постоянное повреждение нерва. Ишемия миокарда (потеря тока крови к части сердечной мышечной ткани) возможно является самым известным примером отраженной боли; ощущение может возникать в верхней части грудной клетки как ограниченная чувствительность, или как боль в левом плече, руке или даже кисти.

В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает деафферентационную боль. Повреждение или заболевание, поражающее периферическую или центральную нервную афферентную активность, называют деафферентационной болью. Деафферентационная боль является следствием частичной или полной потери импульсов от части тела и может быть вызвана прерыванием либо периферических сенсорных волокон, либо нервов из центральной нервной системы. Механизм, лежащий в основе этого типа боли, неизвестен, но может включать повышение чувствительности нейронов ЦНС с более низкими порогами активации и расширением рецептивных полей. Деафферентационный болевой синдром включает, без ограничения, фантомную боль, травму головного мозга, травму спинного мозга, поясничную радикулопатию, постинсультную боль, параплегию, авульсию корешков плечевого сплетения или другие типы повреждений периферических нервов, патологию центральной нервной системы.

В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает дисфункциональную боль. Дисфункциональная боль представляет собой патологическую боль, где органическое состояние боли вызвано аномальной функцией соматосенсорной нервной системы, но которое не инициировано идентифицируемым поражением любой части нервной системы. Подобно невропатической боли, дисфункциональная боль обычно описывается как жгучая боль, ощущение холода, электрический шок, ощущение «булавочных уколов», онемение и зуд.

В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает головную боль. Состояние сильной боли может представлять собой головную боль (в медицине известную как цефалгия), являющуюся состоянием легкой или тяжелой боли в голове; иногда боль в шее или верхней части спины может также истолковываться как головная боль. Она может указывать на скрытое местное или системное заболевание или может сама по себе является заболеванием. Головная боль включает, без ограничения, мышечную/миогенную головную боль, сосудистую головную боль, тракционную головную боль, воспалительную головную боль, головную боль вследствие хронического синусита, гормональную головную боль, рикошетную головную боль, органическую головную боль и иктальную головную боль.

В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает мышечную/миогенную головную боль. Мышечная/миогенная головная боль, по-видимому, включает зажатость или напряжение мышц лица и шеи; они могут распространяться на лобную часть. Тензионная головная боль является наиболее распространенной формой миогенной головной боли. Тензионная головная боль представляет собой состояние, включающее боль или дискомфорт в голове, волосистой части головы или шее, как правило, связанные с мышечной зажатостью в этих областях. Тензионная головная боль является результатом сокращения мышц шеи и головы. Одной из причин этого сокращения мышц является ответ на стресс, депрессию или тревогу. Любая деятельность, которая заставляет голову оставаться в одном положении в течение длительного времени без движения, может вызвать головную боль. Такая деятельность включают в себя печатание на компьютере или его использование, высокоточную ручную работу и использование микроскопа. Сон в холодной комнате или сон, при котором шея находится в аномальном положении, также может вызвать этот тип головной боли. Головная боль тензионного типа включает в себя, без ограничения, эпизодическую тензионную головную боль и хроническую тензионную головную боль.

В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает сосудистую головную боль. Наиболее распространенным типом сосудистой головной боли является мигрень. Другие виды сосудистых головных болей включают кластерные головные боли, которые вызывают повторные эпизоды интенсивной боли, и головные боли, являющиеся результатом высокого кровяного давления.

В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает мигрень. Мигрень представляет собой гетерогенное заболевание, которое обычно включает в себя повторяющиеся головные боли. Мигрени отличаются от других головных болей тем, что они сопровождаются другими симптомами, такими как, например, тошнота, рвота или чувствительность к свету. У большинства людей, пульсирующая боль ощущается только на одной стороне головы. Клинические признаки, такие как симптомы типа ауры, присутствие прородомы или сопутствующие симптомы, такие как головокружение, могут наблюдаться в подгруппах больных с различными базовыми патофизиологическими и генетическими механизмами. Мигрень включает в себя, без ограничения, мигрень без ауры (общую мигрень), мигрень с аурой (классическую мигрень), менструальную мигрень, мигрень эквивалентную (ацефалгическую головную боль), сложную мигрень, брюшную мигрень и смешанную тензионную мигрень.

В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает кластерную головную боль. Кластерные головные боли затрагивают одну сторону головы (односторонние) и могут ассоциироваться со слезотечением из глаз и заложенностью носа. Они происходят в кластерах, неоднократно каждый день в одно то же время в течение нескольких недель, а затем отступают.

В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает синуситную головную боль. Синусит представляет собой воспаление придаточных пазух носа бактериальной, грибковой, вирусной, аллергической или аутоиммунной природы. Хронический синусит является одним из наиболее распространенных осложнений при простуде. Симптомы включают в себя: заложенность носа, лицевую боль, головную боль, лихорадку, общее недомогание, густые зеленые или желтые выделения, ощущение отечности на лице, ухудшающееся при наклоне. В небольшом числе случаев хронический верхнечелюстной синусит может также быть вызван распространением бактерий от зубной инфекции. Хронический гиперпластический эозинофильный синусит представляет собой незаразную форму хронического синусита.

В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает тракционную головную боль. Тракционные и воспалительные головные боли обычно являются симптомами других заболеваний, начиная от инсульта и до инфекции пазух.

В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает рикошетную головную боль. Рикошетные головные боли, также известные как головные боли при избыточном приеме лекарств, возникают при слишком частом приеме лекарств от головной боли. Рикошетные головные боли часто возникают ежедневно и могут быть очень болезненными.

В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает иктальную головную боль. Иктальные головные боли представляют собой головные боли, связанные с судорожной активностью.

В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает психогенную боль. Психогенная боль, также называемая психалгией или соматоформной болью, представляет собой боль вызванную, усиленную или продленную вследствие психических, эмоциональных или поведенческих факторов. Головная боль, боль в спине и боль в животе иногда диагностируются как психогенная боль. Страдающие часто подвергаются стигматизации, поскольку как медицинские работники, так и широкая общественность, как правило, полагают, что боль, имеющая психологической источник, не является «реальной». Однако специалисты считают, что она является не менее действительной или не менее болезненной, чем боль любого другого происхождения. Индивидуумы с продолжительной болью часто имеют психологические нарушения.

В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли включает воспалительную боль. Воспалительная боль представляет собой состояние сильной боли, где органическое состояние боли вызвано выделением медиаторов в участке воспаления ткани, которые активируют и сенсибилизируют ноцицептивный болевой путь. Этот тип боли ассоциирован с любым повреждением ткани, вызванным хронической воспалительной реакцией. Воспалительная боль может быть ассоциирована с артритом, аутоиммунным заболеванием, заболеванием соединительной ткани, травмой, инфекцией и невритом.

В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли не включает воспалительную боль.

В одном варианте осуществления изобретения состояние сильной боли не вызвано воспалительной реакцией.

Фармацевтическую композицию, раскрытую в данном документе, вводят индивидууму. Индивидуумом, как правило, является человек. Как правило, любой человек, который является кандидатом для обычного лечения сильной боли, является кандидатом для лечения сильной боли, раскрытого в данном документе. Предоперационная оценка, как правило, включает в себя рутинное изучение истории болезни и физический осмотр в дополнение к подробно информированному согласию, в котором раскрыты все существенные риски и выгоды от процедуры.

Фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, может содержать терапевтическое соединение в терапевтически эффективном количестве. Используемый в данном документе термин «эффективное количество» является синонимом «терапевтически эффективного количества», «эффективной дозы» или «терапевтически эффективной дозы», и при использовании в отношении лечения состояния сильной боли относится к минимальной дозе терапевтического соединения, раскрытого в данном документе, необходимой для достижения желаемого терапевтического эффекта, и включает дозу, достаточную для уменьшения симптомов, ассоциированных с состоянием сильной боли. Эффективность терапевтического соединения, раскрытого в данном документе, при лечении состояния сильной боли может быть определена путем наблюдения за улучшением состояния индивидуума исходя из одного или нескольких клинических симптомов и/или физиологических показателей, ассоциированных с состоянием. На улучшение при состоянии сильной боли также может указывать снижение потребности в сопутствующей терапии.

Подходящее эффективное количество терапевтического соединения, раскрытого в данном документе, для введения индивидууму при конкретном состоянии сильной боли может определить обычный специалист в данной области техники с учетом факторов, включающих, без ограничения, тип состояния сильной боли, местоположение боли, причину состояния сильной боли, тяжесть состояния сильной боли, желаемую степень облегчения боли, желаемую продолжительность облегчения боли, конкретное используемое терапевтическое соединение, скорость экскреции используемого терапевтического соединения, фармакодинамику используемого терапевтического соединения, природу других соединений, которые будут включены в композицию, конкретный состав, конкретный способ введения, конкретные характеристики, историю болезни и факторы риска пациента, такие, как, например, возраст, вес, общее состояние здоровья и т.п., или любую комбинацию вышеперечисленного. Кроме того, когда используют повторное введение терапевтического соединения, эффективное количество терапевтического соединения будет также зависеть от факторов, включающих, без ограничения, частоту введения, время полужизни терапевтического соединения или любую их комбинацию. Среднему специалисту в данной области известно, что эффективное количество терапевтического соединения, раскрытого в данном документе, могут быть экстраполировано из in vitro анализов и in vivo исследований введения с использованием животных моделей до введения человеку.

В аспектах этого варианта осуществления изобретения терапевтически эффективное количество терапевтического соединения, раскрытого в данном документе, уменьшает симптом, ассоциированный с состоянием сильной боли, например, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95% или по меньшей мере на 100%. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения терапевтически эффективное количество терапевтического соединения, раскрытого в данном документе, уменьшает симптом, ассоциированный с состоянием сильной боли, например, самое большее на 10%, самое большее на 15%, самое большее на 20%, самое большее на 25%, самое большее на 30%, самое большее на 35%, самое большее на 40%, самое большее на 45%, самое большее на 50%, самое большее на 55%, самое большее на 60%, самое большее на 65%, самое большее на 70%, самое большее на 75%, самое большее на 80%, самое большее на 85%, самое большее на 90%, самое большее на 95% или самое большее на 100%. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения терапевтически эффективное количество терапевтического соединения, раскрытого в данном документе, уменьшает симптом, ассоциированный с состоянием сильной боли, например, от примерно 10% до примерно 100%, от примерно 10% до примерно 90%, от примерно 10% до примерно 80%, от примерно 10% до примерно 70%, от примерно 10% до примерно 60%, от примерно 10% до примерно 50%, от примерно 10% до примерно 40%, от примерно 20% до примерно 100%, от примерно 20% до примерно 90%, от примерно 20% до примерно 80%, от примерно 20% до примерно 20%, от примерно 20% до примерно 60%, от примерно 20% до примерно 50%, от примерно 20% до примерно 40%, от примерно 30% до примерно 100%, от примерно 30% до примерно 90%, от примерно 30% до примерно 80%, от примерно 30% до примерно 70%, от примерно 30% до примерно 60% или от примерно 30% до примерно 50%.

В других аспектах этого варианта осуществления изобретения терапевтически эффективное количество терапевтического соединения, раскрытого в данном документе, обычно находится в диапазоне от примерно 0,001 мг/кг/день до примерно 100 мг/кг/день. В аспектах этого варианта осуществления изобретения эффективное количество терапевтического соединения, раскрытого в данном документе, может составлять, например, по меньшей мере 0,001 мг/кг/день, по меньшей мере 0,01 мг/кг/день, по меньшей мере 0,1 мг/кг/день, по меньшей мере 1.0 мг/кг/день, по меньшей мере 5.0 мг/кг/день, по меньшей мере 10 мг/кг/день, по меньшей мере 15 мг/кг/день, по меньшей мере 20 мг/кг/день, по меньшей мере 25 мг/кг/день, по меньшей мере 30 мг/кг/день, по меньшей мере 35 мг/кг/день, по меньшей мере 40 мг/кг/день, по меньшей мере 45 мг/кг/день или по меньшей мере 50 мг/кг/день. В других аспектах этого варианта осуществления, эффективное количество терапевтического соединения, раскрытого в данном документе, может находиться в диапазоне, например, от примерно 0,001 мг/кг/день до примерно 10 мг/кг/день, от примерно 0,001 мг/кг/день до примерно 15 мг/кг/день, от примерно 0,001 мг/кг/день до примерно 20 мг/кг/день, от примерно 0,001 мг/кг/день до примерно 25 мг/кг/день, от примерно 0,001 мг/кг/день до примерно 30 мг/кг/день, от примерно 0,001 мг/кг/день до примерно 35 мг/кг/день, от примерно 0,001 мг/кг/день до примерно 40 мг/кг/день, от примерно 0,001 мг/кг/день до примерно 45 мг/кг/день, от примерно 0,001 мг/кг/день до примерно 50 мг/кг/день, от примерно 0,001 мг/кг/день до примерно 75 мг/кг/день или от примерно 0,001 мг/кг/день до примерно 100 мг/кг/день. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения эффективное количество терапевтического соединения, раскрытого в данном документе, может находиться в диапазоне, например, от примерно 0,01 мг/кг/день до примерно 10 мг/кг/день, от примерно 0,01 мг/кг/день до примерно 15 мг/кг/день, от примерно 0,01 мг/кг/день до примерно 20 мг/кг/день, от примерно 0,01 мг/кг/день до примерно 25 мг/кг/день, от примерно 0,01 мг/кг/день до примерно 30 мг/кг/день, от примерно 0,01 мг/кг/день до примерно 35 мг/кг/день, от примерно 0,01 мг/кг/день до примерно 40 мг/кг/день, от примерно 0,01 мг/кг/день до примерно 45 мг/кг/день, от примерно 0,01 мг/кг/день до примерно 50 мг/кг/день, от примерно 0,01 мг/кг/день до примерно 75 мг/кг/день или от примерно 0,01 мг/кг/день до примерно 100 мг/кг/день. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения эффективное количество терапевтического соединения, раскрытого в данном документе, может находиться в диапазоне, например, от примерно 0,1 мг/кг/день до примерно 10 мг/кг/день, от примерно 0,1 мг/кг/день до примерно 15 мг/кг/день, от примерно 0,1 мг/кг/день до примерно 20 мг/кг/день, от примерно 0,1 мг/кг/день до примерно 25 мг/кг/день, от примерно 0,1 мг/кг/день до примерно 30 мг/кг/день, от примерно 0,1 мг/кг/день до примерно 35 мг/кг/день, от примерно 0,1 мг/кг/день до примерно 40 мг/кг/день, от примерно 0,1 мг/кг/день до примерно 45 мг/кг/день, от примерно 0,1 мг/кг/день до примерно 50 мг/кг/день, от примерно 0,1 мг/кг/день до примерно 75 мг/кг/день или от примерно 0,1 мг/кг/день до примерно 100 мг/кг/день.

В других аспектах этого варианта осуществления изобретения эффективное количество терапевтического соединения, раскрытого в данном документе, может находиться в диапазоне, например, от примерно 1 мг/кг/день до примерно 10 мг/кг/день, от примерно 1 мг/кг/день до примерно 15 мг/кг/день, от примерно 1 мг/кг/день до примерно 20 мг/кг/день, от примерно 1 мг/кг/день до примерно 25 мг/кг/день, от примерно 1 мг/кг/день до примерно 30 мг/кг/день, от примерно 1 мг/кг/день до примерно 35 мг/кг/день, от примерно 1 мг/кг/день до примерно 40 мг/кг/день, от примерно 1 мг/кг/день до примерно 45 мг/кг/день, от примерно 1 мг/кг/день до примерно 50 мг/кг/день, от примерно 1 мг/кг/день до примерно 75 мг/кг/день или от примерно 1 мг/кг/день до примерно 100 мг/кг/день. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения эффективное количество терапевтического соединения, раскрытого в данном документе, может находиться в диапазоне, например, от примерно 5 мг/кг/день до примерно 10 мг/кг/день, от примерно 5 мг/кг/день до примерно 15 мг/кг/день, от примерно 5 мг/кг/день до примерно 20 мг/кг/день, от примерно 5 мг/кг/день до примерно 25 мг/кг/день, от примерно 5 мг/кг/день до примерно 30 мг/кг/день, от примерно 5 мг/кг/день до примерно 35 мг/кг/день, от примерно 5 мг/кг/день до примерно 40 мг/кг/день, от примерно 5 мг/кг/день до примерно 45 мг/кг/день, от примерно 5 мг/кг/день до примерно 50 мг/кг/день, от примерно 5 мг/кг/день до примерно 75 мг/кг/день или от примерно 5 мг/кг/день до примерно 100 мг/кг/день.

Дозировка может представлять собой разовую дозу или кумулятивную дозу (при многократном введении) и может быть легко определена специалистом в данной области. Например, лечение состояния сильной боли может включать разовое введение эффективной дозы фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе. В альтернативном варианте лечение состояния сильной боли может включать многократное введение эффективной дозы фармацевтической композиции, осуществляемое в диапазоне временных интервалов, таких как, например, один раз в день, два раза в день, трижды в день, один раз в несколько дней или один раз в неделю. Время введения может варьировать для каждого отдельного индивидуума в зависимости от таких факторов, как тяжесть симптомов у индивидуума. Например, эффективная доза фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, может вводиться индивидууму один раз в день в течение неопределенного периода времени, или до тех пор, пока ему больше не будет требоваться лечение. Специалисту в данной области будет понятно, что состояние индивидуума можно контролировать в течение всего курса лечения, а эффективное количество вводимой фармацевтической композиции, которая раскрыта в данном документе, может быть соответственно скорректировано.

Для введения терапевтического соединения, раскрытого в данном документе, могут подходить различные пути введения в соответствии со способом лечения состояния сильной боли, раскрытым в данном документе. Фармацевтическая композиция может быть введена индивидууму с помощью любого из множества средств в зависимости, например, от типа состояния сильной боли, подлежащего лечению, локализации состояния сильной боли, подлежащего лечению, конкретного используемого терапевтического соединения или композиции, или другого соединения, которое должно быть включено в композицию, и истории болезни, факторов риска и симптомов индивидуума. По существу, топические, энтеральные или парентеральные пути введения могут подходить для лечения состояния сильной боли, раскрытого в данном документе, и такие пути включают как местную, так и системную доставку терапевтического соединения или композиции, раскрытых в данном документе. Композиции, содержащие либо одно терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, либо два или несколько терапевтических соединений, раскрытых в данном документе, предназначены для ингаляционного, местного, интраназального, сублингвального, инъекционного, инфузионного, инстилляционного, ректального и/или вагинального применения и могут быть получены в соответствии с любым способом, известным в данной области для изготовления фармацевтических композиций.

В одном варианте осуществления изобретения, при введении индивидууму фармацевтическая композиция, содержащая терапевтическое соединение, раскрытое в данном документе, приводит в результате к био-распределению терапевтического соединения, отличающемуся от био-распределения терапевтического соединения, включенного в такую же фармацевтическую композицию за исключением адъюванта, раскрытого в данном документе.

В другом варианте осуществления изобретения при введении индивидууму, терапевтическое соединение в фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, доставляется в макрофаги. Макрофаги являются одним из ключевых типов клеток, которые, как полагают, участвуют в контроле реакции воспаления. Полученный высокий уровень терапевтического соединения, имеющего обезболивающее действие, присутствующий в макрофагах, приводит в результате к клинически эффективному лечению состояния сильной боли. В аспекте этого варианта осуществления, при введении индивидууму терапевтически эффективное количество терапевтического соединения в фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, предпочтительно, доставляется в макрофаги. В другом аспекте этого варианта осуществления изобретения, при введении индивидууму терапевтическое соединение в фармацевтической композиции, раскрытой в данном описании, по существу, доставляется в макрофаги. В еще одном аспекте этого варианта осуществления изобретения при введении индивидууму количество терапевтического соединения в фармацевтической композиции, раскрытой в данном описании, которое доставляется в макрофаги, составляет, например, по меньшей мере 5%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 100% от общего количества терапевтического соединения, содержащегося во введенной фармацевтической композиции. В дополнительных аспектах этого варианта осуществления изобретения, при введении индивидууму количество терапевтического соединения в фармацевтической композиции, раскрытой в данном описании, которое доставляется в макрофаги, находится в диапазоне, например, от примерно 5% до примерно 100%, от примерно 10% до примерно 100%, от примерно 15% до примерно 100%, от примерно 20% до примерно 100%, от примерно 25% до примерно 100%, от примерно 30% до примерно 100%, от примерно 35% до примерно 100%, от примерно 40% до примерно 100%, от примерно 45% до примерно 100%, от примерно 50% до примерно 100%, от примерно 5% до примерно 90%, от примерно 10% до примерно 90%, от примерно 15% до примерно 90%, от примерно 20% до примерно 90%, от примерно 25% до примерно 90%, от примерно 30% до примерно 90%, от примерно 35% до примерно 90%, от примерно 40% до примерно 90%, от примерно 45% до примерно 90%, от примерно 50% до примерно 90%, от примерно 5% до примерно 80%, от примерно 10% до примерно 80%, от примерно 15% до примерно 80%, от примерно 20% до примерно 80%, от примерно 25% до примерно 80%, от примерно 30% до примерно 80%, от примерно 35% до примерно 80%, от примерно 40% до примерно 80%, от примерно 45% до примерно 80%, от примерно 50% до примерно 80%, от примерно 5% до примерно 70%, от примерно 10% до примерно 70%, от примерно 15% до примерно 70%, от примерно 20% до примерно 70%, от примерно 25% до примерно 70%, от примерно 30% до примерно 70%, от примерно 35% до примерно 70%, от примерно 40% до примерно 70%, от примерно 45% до примерно 70% или от примерно 50% до примерно 70% от общего количества терапевтического соединения, содержащегося во введенной фармацевтической композиции.

В другом варианте осуществления изобретения при введении индивидууму, терапевтическое соединение в фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, доставляется в дендритные клетки. Дендритные клетки являются одним из ключевых типов клеток, которые, как полагают, координируют взаимодействие между врожденным и приобретенным иммунитетом. Полученный высокий уровень терапевтического соединения, имеющего обезболивающее действие, присутствующий в дендритных клетках, приводит в результате к клинически эффективному лечению состояния сильной боли. В аспекте этого варианта осуществления, при введении индивидууму терапевтически эффективное количество терапевтического соединения в фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, предпочтительно, доставляется в дендритные клетки. В другом аспекте этого варианта осуществления изобретения, при введении индивидууму терапевтическое соединение в фармацевтической композиции, раскрытой в данном описании, по существу, доставляется в дендритные клетки. В еще одном аспекте этого варианта осуществления изобретения при введении индивидууму количество терапевтического соединения в фармацевтической композиции, раскрытой в данном описании, которое доставляется в дендритные клетки, составляет, например, по меньшей мере 5%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 100% от общего количества терапевтического соединения, содержащегося во введенной фармацевтической композиции. В дополнительных аспектах этого варианта осуществления изобретения, при введении индивидууму количество терапевтического соединения в фармацевтической композиции, раскрытой в данном описании, которое доставляется в дендритные клетки, находится в диапазоне, например, от примерно 5% до примерно 100%, от примерно 10% до примерно 100%, от примерно 15% до примерно 100%, от примерно 20% до примерно 100%, от примерно 25% до примерно 100%, от примерно 30% до примерно 100%, от примерно 35% до примерно 100%, от примерно 40% до примерно 100%, от примерно 45% до примерно 100%, от примерно 50% до примерно 100%, от примерно 5% до примерно 90%, от примерно 10% до примерно 90%, от примерно 15% до примерно 90%, от примерно 20% до примерно 90%, от примерно 25% до примерно 90%, от примерно 30% до примерно 90%, от примерно 35% до примерно 90%, от примерно 40% до примерно 90%, от примерно 45% до примерно 90%, от примерно 50% до примерно 90%, от примерно 5% до примерно 80%, от примерно 10% до примерно 80%, от примерно 15% до примерно 80%, от примерно 20% до примерно 80%, от примерно 25% до примерно 80%, от примерно 30% до примерно 80%, от примерно 35% до примерно 80%, от примерно 40% до примерно 80%, от примерно 45% до примерно 80%, от примерно 50% до примерно 80%, от примерно 5% до примерно 70%, от примерно 10% до примерно 70%, от примерно 15% до примерно 70%, от примерно 20% до примерно 70%, от примерно 25% до примерно 70%, от примерно 30% до примерно 70%, от примерно 35% до примерно 70%, от примерно 40% до примерно 70%, от примерно 45% до примерно 70% или от примерно 50% до примерно 70% от общего количества терапевтического соединения, содержащегося во введенной фармацевтической композиции.

В другом варианте осуществления изобретения при введении индивидууму фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, снижает раздражение желудка. В аспекте этого варианта осуществления изобретения фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, по существу снижает раздражение желудка. В еще одном варианте осуществления изобретения при введении индивидууму фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, снижает раздражение желудка при сравнении с такой же фармацевтической композицией, как раскрытая в данном документе, за исключением отсутствия фармацевтически приемлемого адъюванта. В аспекте этого варианта осуществления изобретения фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, по существу снижает раздражение желудка при сравнении с такой же фармацевтической композицией, как раскрытая в данном документе, за исключением отсутствия фармацевтически приемлемого адъюванта. В других аспектах этого варианта осуществления, фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, снижает раздражение желудка, например, по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95% или по меньшей мере на 100%. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, снижает раздражение желудка в диапазоне, например, от примерно 5% до примерно 100%, от примерно 10% до примерно 100%, от примерно 15% до примерно 100%, от примерно 20% до примерно 100%, от примерно 25% до примерно 100%, от примерно 30% до примерно 100%, от примерно 35% до примерно 100%, от примерно 40% до примерно 100%, от примерно 45% до примерно 100%, от примерно 50% до примерно 100%, от примерно 5% до примерно 90%, от примерно 10% до примерно 90%, от примерно 15% до примерно 90%, от примерно 20% до примерно 90%, от примерно 25% до примерно 90%, от примерно 30% до примерно 90%, от примерно 35% до примерно 90%, от примерно 40% до примерно 90%, от примерно 45% до примерно 90%, от примерно 50% до примерно 90%, от примерно 5% до примерно 80%, от примерно 10% до примерно 80%, от примерно 15% до примерно 80%, от примерно 20% до примерно 80%, от примерно 25% до примерно 80%, от примерно 30% до примерно 80%, от примерно 35% до примерно 80%, от примерно 40% до примерно 80%, от примерно 45% до примерно 80%, от примерно 50% до примерно 80%, от примерно 5% до примерно 70%, от примерно 10% до примерно 70%, от примерно 15% до примерно 70%, от примерно 20% до примерно 70%, от примерно 25% до примерно 70%, от примерно 30% до примерно 70%, от примерно 35% до примерно 70%, от примерно 40% до примерно 70%, от примерно 45% до примерно 70% или от примерно 50% до примерно 70%.

В другом варианте осуществления изобретения при введении индивидууму фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, снижает раздражение кишечника. В аспекте этого варианта осуществления изобретения фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, по существу снижает раздражение кишечника. В еще одном варианте осуществления изобретения при введении индивидууму фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, снижает раздражение кишечника при сравнении с такой же фармацевтической композицией, как раскрытая в данном документе, за исключением отсутствия фармацевтически приемлемого адъюванта. В аспекте этого варианта осуществления изобретения фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, по существу снижает раздражение кишечника при сравнении с такой же фармацевтической композицией, как раскрытая в данном документе, за исключением отсутствия фармацевтически приемлемого адъюванта. В других аспектах этого варианта осуществления, фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, снижает раздражение кишечника, например, по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 100% при сравнении с такой же фармацевтической композицией, как раскрытая в данном документе, за исключением отсутствия фармацевтически приемлемого адъюванта. В других аспектах этого варианта осуществления изобретения фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, снижает раздражение кишечника в диапазоне, например, от примерно 5% до примерно 100%, от примерно 10% до примерно 100%, от примерно 15% до примерно 100%, от примерно 20% до примерно 100%, от примерно 25% до примерно 100%, от примерно 30% до примерно 100%, от примерно 35% до примерно 100%, от примерно 40% до примерно 100%, от примерно 45% до примерно 100%, от примерно 50% до примерно 100%, от примерно 5% до примерно 90%, от примерно 10% до примерно 90%, от примерно 15% до примерно 90%, от примерно 20% до примерно 90%, от примерно 25% до примерно 90%, от примерно 30% до примерно 90%, от примерно 35% до примерно 90%, от примерно 40% до примерно 90%, от примерно 45% до примерно 90%, от примерно 50% до примерно 90%, от примерно 5% до примерно 80%, от примерно 10% до примерно 80%, от примерно 15% до примерно 80%, от примерно 20% до примерно 80%, от примерно 25% до примерно 80%, от примерно 30% до примерно 80%, от примерно 35% до примерно 80%, от примерно 40% до примерно 80%, от примерно 45% до примерно 80%, от примерно 50% до примерно 80%, от примерно 5% до примерно 70%, от примерно 10% до примерно 70%, от примерно 15% до примерно 70%, от примерно 20% до примерно 70%, от примерно 25% до примерно 70%, от примерно 30% до примерно 70%, от примерно 35% до примерно 70%, от примерно 40% до примерно 70%, от примерно 45% до примерно 70% или от примерно 50% до примерно 70% при сравнении с такой же фармацевтической композицией, как раскрытая в данном документе, за исключением отсутствия фармацевтически приемлемого адъюванта.

Фармацевтическую композицию, раскрытую в данном документе, можно также вводить индивидууму в комбинации с другими терапевтическими соединениями для увеличения общего терапевтического эффекта лечения. Применение нескольких соединений для лечения заболевания может увеличить полезные эффекты, одновременно снижая побочные эффекты.

Аспекты настоящего изобретения могут также быть описаны следующим образом:

1. Фармацевтическая композиция, содержащая: а) терапевтическое соединение, где терапевтическое соединение обладает обезболивающим действием; и b) фармацевтически приемлемый адъювант.

2. Фармацевтическая композиция по варианту 1, в которой композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый растворитель.

3. Фармацевтическая композиция, содержащая: а) терапевтическое соединение, где терапевтическое соединение обладает обезболивающим действием; b) фармацевтически приемлемый растворитель; и c) фармацевтически-приемлемый адъювант.

4. Фармацевтическая композиция, содержащая: а) терапевтическое соединение, где терапевтическое соединение обладает обезболивающим действием; b) фармацевтически приемлемый растворитель; и c) фармацевтически приемлемый адъювант, где соотношение фармацевтически приемлемого растворителя и фармацевтически приемлемого адъюванта, находится в диапазоне примерно от 0:1 до примерно 1:25.

5. Фармацевтическая композиция по варианту 2 или 3, в которой соотношение фармацевтически приемлемого растворителя и фармацевтически приемлемого адъюванта находится в диапазоне примерно от 0:1 до примерно 1:25.

6. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-5, в которой обезболивающее действие снижает сильную болевую реакцию.

7. Фармацевтическая композиция по варианту 6, в которой обезболивающее действие снижает сильную болевую реакцию по меньшей мере на 10%.

8. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-7, в которой обезболивающее действие снижает ноцицептивную болевую реакцию.

9. Фармацевтическая композиция по варианту 8, в которой обезболивающее действие снижает ноцицептивную болевую реакцию по меньшей мере на 10%.

10. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-7, в которой обезболивающее действие снижает болевую реакцию, опосредованную ноцицептивным рецептором.

11. Фармацевтическая композиция по варианту 10, в которой обезболивающее действие снижает болевую реакцию, опосредованную ноцицептивным рецептором, по меньшей мере на 10%.

12. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-7, в которой обезболивающее действие снижает соматическую болевую реакцию.

13. Фармацевтическая композиция по варианту 12, в которой обезболивающее действие снижает соматическую болевую реакцию по меньшей мере на 10%.

14. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-7, в которой обезболивающее действие снижает висцеральную болевую реакцию.

15. Фармацевтическая композиция по варианту 14, в которой обезболивающее действие снижает висцеральную болевую реакцию по меньшей мере на 10%.

16. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-7, в которой обезболивающее действие снижает патологическую болевую реакцию.

17. Фармацевтическая композиция по варианту 16, в которой обезболивающее действие снижает патологическую болевую реакцию по меньшей мере на 10%.

18. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-7, в которой обезболивающее действие снижает невропатическую болевую реакцию.

19. Фармацевтическая композиция по варианту 18, в которой обезболивающее действие снижает невропатическую болевую реакцию по меньшей мере на 10%.

20. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-7, в которой обезболивающее действие снижает центральную невропатическую болевую реакцию.

21. Фармацевтическая композиция по варианту 20, в которой обезболивающее действие снижает центральную невропатическую болевую реакцию по меньшей мере на 10%.

22. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-7, в которой обезболивающее действие снижает периферическую невропатическую болевую реакцию.

23. Фармацевтическая композиция по варианту 22, в которой обезболивающее действие снижает периферическую невропатическую болевую реакцию по меньшей мере на 10%.

24. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-7, в которой обезболивающее действие снижает мононевропатическую болевую реакцию.

25. Фармацевтическая композиция по варианту 24, в которой обезболивающее действие снижает мононевропатическую болевую реакцию по меньшей мере на 10%.

26. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-7, в которой обезболивающее действие снижает множественную мононевропатическую болевую реакцию.

27. Фармацевтическая композиция по варианту 26, в которой обезболивающее действие снижает множественную мононевропатическую болевую реакцию по меньшей мере на 10%.

28. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-7, в которой обезболивающее действие снижает полиневропатическую болевую реакцию.

29. Фармацевтическая композиция по варианту 28, в которой обезболивающее действие снижает полиневропатическую болевую реакцию по меньшей мере на 10%.

30. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-7, в которой обезболивающее действие снижает вегетативную невропатическую болевую реакцию.

31. Фармацевтическая композиция по варианту 30, в которой обезболивающее действие снижает вегетативную невропатическую болевую реакцию по меньшей мере на 10%.

32. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-7, в которой обезболивающее действие снижает невралгическую болевую реакцию.

33. Фармацевтическая композиция по варианту 32, в которой обезболивающее действие снижает невралгическую болевую реакцию по меньшей мере на 10%.

34. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-7, в которой обезболивающее действие снижает болевую реакцию при комплексном регионарном болевом синдроме.

35. Фармацевтическая композиция по варианту 34, в которой обезболивающее действие снижает болевую реакцию при комплексном регионарном болевом синдроме по меньшей мере на 10%.

36. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-7, в которой обезболивающее действие снижает отраженную болевую реакцию.

37. Фармацевтическая композиция по варианту 36, в которой обезболивающее действие снижает отраженную болевую реакцию по меньшей мере на 10%.

38. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-7, в которой обезболивающее действие снижает деафферентационную болевую реакцию.

39. Фармацевтическая композиция по варианту 38, в которой обезболивающее действие снижает деафферентационную болевую реакцию по меньшей мере на 10%.

40. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-7, в которой обезболивающее действие снижает дисфункциональную болевую реакцию.

41. Фармацевтическая композиция по варианту 38, в которой обезболивающее действие снижает дисфункциональную болевую реакцию по меньшей мере на 10%.

42. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-7, в которой обезболивающее действие снижает болевую реакцию при головной боли.

43. Фармацевтическая композиция по варианту 42, в которой обезболивающее действие снижает болевую реакцию при головной боли по меньшей мере на 10%.

44. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-7, в которой обезболивающее действие снижает болевую реакцию при мигрени.

45. Фармацевтическая композиция по варианту 44, в которой обезболивающее действие снижает болевую реакцию при мигрени по меньшей мере на 10%.

46. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-45, в которой терапевтическое соединение имеет величину logP, указывающую, что соединение растворимо в органическом растворителе.

47. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-46, в которой терапевтическое соединение имеет величину logP выше 1,0.

48. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-46, в которой терапевтическое соединение имеет величину logP выше 2,0.

49. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-48, в которой терапевтическое соединение имеет площадь полярной поверхности, которая является гидрофобной.

50. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-49, в которой терапевтическое соединение имеет площадь полярной поверхности, которая меньше 8,0 нм².

51. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-49, в которой терапевтическое соединение имеет площадь полярной поверхности, которая меньше 6,0 нм².

52. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-51, в которой терапевтическое соединение включает нестероидное обезболивающее средство (NSAID).

53. Фармацевтическая композиция по варианту 52, в которой NSAID включает NSAID-салицилатное производное, NSAID-п-аминофенольное производное, NSAID-производное пропионовой кислоты, NSAID-производное уксусной кислоты, NSAID-производное енольной кислоты, NSAID-производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (СОХ), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (СОХ 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (СОХ 2) или их комбинацию.

54. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-53, в которой терапевтическое соединение включает агониста PPARγ.

55. Фармацевтическая композиция по варианту 54, в которой агонист PPARγ включает Монасцин, Ирбесартан, Телмисартан, микофеноловую кислоту, Ресвератрол, дельта(9)-тетрагидроканнабинол, каннабидиол, Куркумин, Цилостазол, Бензбромарон, 6-шогаол, глицирретиновую кислоту, тиазолидиндион, NSAID, фибрат или их комбинацию.

56. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-55, в которой терапевтическое соединение включает агент, связывающий ядерные рецепторы.

57. Фармацевтическая композиция по варианту 56, в которой агент, связывающий ядерные рецепторы включает агент, связывающий рецептор ретиноевой кислоты (RAR), агент, связывающий ретиноид-Х-рецептор (RXR), агент, связывающий печеночный Х-рецептор (LXR), агент, связывающий витамин D и их комбинацию.

58. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-57, в которой терапевтическое соединение содержит анти-гиперлипидемический агент.

59. Фармацевтическая композиция по варианту 58, в которой анти-гиперлипидемический агент включает фибрат, статин, токотриенол, ниацин, секвестранты желчных кислот (смолы), ингибитор всасывания холестерина, ингибитор панкреатической липазы, симпатомиметический амин или их комбинацию.

60. Фармацевтическая композиция по варианту 59, в которой фибрат включает Безафибрат, Ципрофибрат, Клофибрат, Гемфиброзил, Фенофибрат или их комбинацию.

61. Фармацевтическая композиция по варианту 59, в которой статин включает Аторвастатин, Флувастатин, Ловастатин, Питавастатин, Правастатин, Розувастатин, Симвастатин или их комбинацию.

62. Фармацевтическая композиция по варианту 59, в которой ниацин включает аципимокс, ниацин, никотинамид, витамин В3 или их комбинацию.

63. Фармацевтическая композиция по варианту 59, в которой секвестрант желчных кислот включает Холестирамин, Колестипол, Колесевелам или их комбинацию.

64. Фармацевтическая композиция по варианту 59, в которой ингибитор всасывания холестерина включает Эзетимиб, фитостерин, стерин, станол или их комбинацию.

65. Фармацевтическая композиция по варианту 59, в которой ингибитор всасывания жиров включает Орлистат.

66. Фармацевтическая композиция по варианту 59, в которой симпатомиметический амин включает Кленбутерол, Сальбутамол, эфедрин, псевдоэфедрин, метамфетамин, амфетамин, фенилэфрин, изопротеренол, добутамин, метилфенидат, лисдексамфетамин, катин, катинон, меткатинон, кокаин, бензилпиперазин (BZP), метилендиоксипировалерон (MDPV), 4-метиламинорекс, пемолин, фенметразин, пропилгекседрин или их комбинацию.

67. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-66, в которой терапевтическое соединение содержит сложный эфир терапевтического соединения.

68. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-67, в которой терапевтическое соединение содержит сложный эфир терапевтического соединения по вариантам 52-66.

69. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-68, в которой фармацевтически приемлемый растворитель составляет менее примерно 20% (об./об.).

70. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-69, в которой фармацевтически приемлемый растворитель содержит фармацевтически приемлемый полярный апротонный растворитель, фармацевтически приемлемый полярный протонный растворитель, фармацевтически приемлемый неполярный растворитель или их комбинацию.

71. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-70, в которой фармацевтически приемлемый растворитель включает фармацевтически приемлемый спирт.

72. Фармацевтическая композиция по варианту 71, в которой фармацевтически приемлемый спирт включает ациклический спирт, одноатомный спирт, многоатомный спирт, ненасыщенный алифатический спирт, алициклический спирт или их комбинацию.

73. Фармацевтическая композиция по варианту 71, в которой фармацевтически приемлемый спирт включает С_1-20-спирт.

74. Фармацевтическая композиция по варианту 71, в которой фармацевтически приемлемый спирт включает метанол, этанол, пропанол, бутанол, пентанол, 1-гексадеканол или их комбинацию.

75. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-74, в которой фармацевтически приемлемый растворитель включает фармацевтически приемлемый сложный эфир фармацевтически приемлемого спирта и кислоты.

76. Фармацевтическая композиция по варианту 75, в которой фармацевтически приемлемый сложный эфир включает метилацетат, метилбутират, метилформиат, этилацетат, этилбутират, этилформиат, пропилацетат, пропилбутират, пропилформиат, бутилацетат, бутилбутират, бутилформиат, изобутилацетат, изобутилбутират, изобутилформиат, пентилацетат, пентилбутират, пентилформиат и 1-гексадецилацетат, 1-гексадецилбутират и 1-гексадецилформиат или их комбинацию.

77. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-76, в которой фармацевтически приемлемый растворитель включает фармацевтически приемлемый гликолевый эфир, фармацевтически приемлемый двухатомный спирт, фармацевтически приемлемый пропиленгликоль, фармацевтически приемлемый дипропиленгликоль, фармацевтически приемлемый полипропиленгликолевый (PPG) полимер, фармацевтически приемлемый полиэтиленгликолевый (PEG) полимер или любую их комбинацию.

78. Фармацевтическая композиция по варианту 77, в которой фармацевтически приемлемый гликолевый эфир включает монометиловый эфир диэтиленгликоля (2-(2-метоксиэтокси)этанол), моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (2-(2-этоксиэтокси) этанол), монопропиловый эфир диэтиленгликоля (2-(2-пропоксиэтокси)этанол), моноизопропиловый эфир диэтиленгликоля (2-(2-изопропоксиэтокси)этанол) и моно-н-бутиловый эфир диэтиленгликоля (2-(2-бутоксиэтокси)этанол) или любую их комбинацию.

79. Фармацевтическая композиция по варианту 77, в которой молярная масса фармацевтически приемлемого полипропиленгликолевого (PPG) полимера или фармацевтически приемлемого полиэтиленгликолевого (PEG) полимера меньше примерно 2000 г/моль.

80. Фармацевтическая композиция по варианту 77, в которой молярная масса фармацевтически приемлемого полипропиленгликолевого (PPG) полимера или фармацевтически приемлемого полиэтиленгликолевого (PEG) полимера больше примерно 2000 г/моль.

81. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-51, в которой фармацевтически приемлемый растворитель включает фармацевтически приемлемый глицерид.

82. Фармацевтическая композиция по варианту 81, в которой фармацевтически приемлемый глицерид включает моноглицерид, диглицерид, триглицерид, ацетилированный моноглицерид, ацетилированный диглицерид, ацетилированный триглицерид или их комбинацию.

83. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-82, в которой фармацевтически приемлемый растворитель представляет собой жидкость при 20°С, или фармацевтически приемлемый растворитель представляет собой твердое вещество при 20°С.

84. Фармацевтическая композиция по варианту 83, в которой фармацевтически приемлемый твердый растворитель содержит ментол.

85. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-84, в которой адъювант составляет по меньшей мере 80% (об./об.).

86. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-85, в которой фармацевтически приемлемый адъювант представляет собой жидкость при 20°С.

87. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-86, в которой фармацевтически приемлемый адъювант представляет собой твердое вещество при 20°C.

88. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-87, в которой фармацевтически приемлемый адъювант содержит фармацевтически приемлемый липид.

89. Фармацевтическая композиция по варианту 88, в которой фармацевтически приемлемый липид включает насыщенную жирную кислоту, ненасыщенную жирную кислоту или их комбинацию.

90. Фармацевтическая композиция по варианту 88 или 89, в которой фармацевтически приемлемый липид включает две или несколько насыщенных или ненасыщенных жирных кислот.

91. Фармацевтическая композиция по варианту 90, в которой две или несколько насыщенных или ненасыщенных жирных кислот включают пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, олеиновую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту или их комбинацию.

92. Фармацевтическая композиция по вариантам 89-91, в которой ненасыщенная жирная кислота имеет температуру плавления 20°С или ниже, или в которой ненасыщенная жирная кислота является твердой при 20°C.

93. Фармацевтическая композиция по вариантам 89-91, в которой ненасыщенная жирная кислота содержит омега-жирную кислоту.

94. Фармацевтическая композиция по варианту 88, в которой фармацевтически приемлемый липид включает фармацевтически приемлемое масло.

95. Фармацевтическая композиция по варианту 94, в которой фармацевтически приемлемое масло включает миндальное масло, арахисовое масло, масло авокадо, рапсовое масло, касторовое масло, кокосовое масло, кукурузное масло, масло хлопчатника, масло из виноградных косточек, масло лесного ореха, конопляное масло, льняное масло, оливковое масло, пальмовое масло, арахисовое масло, масло из рапсовых семян, масло из рисовых отрубей, сафлоровое масло, кунжутное масло, масло из соевых бобов, соевое масло, подсолнечное масло, масло из какао-бобов, масло из грецкого ореха, масло из зародышей пшеницы или их комбинацию.

96. Фармацевтическая композиция по варианту 88, в которой фармацевтически приемлемый липид включает фармацевтически приемлемый глицеролипид, фармацевтически приемлемый гликолевый эфир жирной кислоты, фармацевтически приемлемый сложный эфир полиэфира и жирной кислоты, смесь фармацевтически приемлемых липидов или любую их комбинацию.

97. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-96, в которой фармацевтическая композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый стабилизирующий агент.

98. Фармацевтическая композиция по варианту 97, в которой фармацевтически приемлемый стабилизирующий агент включает воду, протекторную кислоту, содержащую жирнокислотный компонент и уксусную кислоту, этилацетат, ацетат натрия/уксусную кислоту, моноглицерид, ацетилированный моноглицерид, диглицерид, ацетилированный моноглицерид, ацетилированный диглицерид, жирную кислоту, соль жирной кислоты или их комбинацию.

99. Фармацевтическая композиция по варианту 97, в которой фармацевтически приемлемый стабилизирующий агент включает фармацевтически приемлемый эмульгатор.

100. Фармацевтическая композиция по варианту 99, в которой фармацевтически приемлемый эмульгатор включает поверхностно-активное вещество, полисахарид, лектин, фосфолипид или их комбинацию.

101. Фармацевтическая композиция по вариантам 1-100, в которой фармацевтическая композиция не содержит фармацевтически приемлемый эмульгатор.

102. Способ получения фармацевтической композиции, включающий стадию контактирования терапевтического соединения с фармацевтически приемлемым адъювантом в условиях, позволяющих образование фармацевтической композиции.

103. Способ получения фармацевтической композиции, включающий следующие стадии: а) контактирование фармацевтически приемлемого растворителя с терапевтическим соединением в условиях, позволяющих терапевтическому соединению растворяться в фармацевтически приемлемом растворителе, тем самым образуя раствор, где терапевтическое соединение обладает обезболивающим действием, и b) контактирование раствора, полученного на стадии (а) с фармацевтически приемлемым адъювантом в условиях, позволяющих образование фармацевтической композиции.

104. Способ получения фармацевтической композиции, включающий следующие стадии: а) контактирование фармацевтически приемлемого растворителя с терапевтическим соединением в условиях, позволяющих терапевтическому соединению растворяться в фармацевтически приемлемом растворителе, тем самым образуя раствор, где терапевтическое соединение обладает обезболивающим действием, и b) контактирование раствора, полученного на стадии (а) с фармацевтически приемлемым адъювантом в условиях, позволяющих образование фармацевтической композиции, где соотношение фармацевтически приемлемого растворителя и фармацевтически приемлемого адъюванта находится в диапазоне от примерно 0:1 до примерно 1:25.

105. Способ по вариантам 102-104, в котором терапевтическое соединение имеет величину logP, указывающую, что соединение растворимо в органическом растворителе.

106. Способ по вариантам 102-105, в котором терапевтическое соединение имеет величину logP выше 1,0.

107. Способ по вариантам 102-105, в котором терапевтическое соединение имеет величину logP выше 2,0.

108. Способ по вариантам 102-107, в котором терапевтическое соединение имеет площадь полярной поверхности, которая является гидрофобной.

109. Способ по вариантам 102-108, в котором терапевтическое соединение имеет площадь полярной поверхности, которая меньше 8,0 нм².

110. Способ по вариантам 102-108, в котором терапевтическое соединение имеет площадь полярной поверхности, которая меньше 6,0 нм².

111. Способ по вариантам 102-110, в котором терапевтическое соединение включает нестероидное обезболивающее средство (NSAID).

112. Способ по варианту 111, в котором NSAID включает NSAID-салицилатное производное, NSAID-п-аминофенольное производное, NSAID-производное пропионовой кислоты, NSAID-производное уксусной кислоты, NSAID-производное енольной кислоты, NSAID-производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (СОХ), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (СОХ 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (СОХ 2) или их комбинацию.

113. Способ по вариантам 102-112, в котором терапевтическое соединение включает агонист PPARγ.

114. Способ по варианту 113, в котором агонист PPARγ включает Монасцин, Ирбесартан, Телмисартан, микофеноловую кислоту, Ресвератрол, дельта(9)-тетрагидроканнабинол, каннабидиол, Куркумин, Цилостазол, Бензбромарон, 6-шогаол, глицирретиновую кислоту, тиазолидиндион, NSAID, фибрат или их комбинацию.

115. Способ по вариантам 102-114, в котором терапевтическое соединение включает агент, связывающий ядерные рецепторы.

116. Способ по варианту 115, в котором агент, связывающий ядерные рецепторы включает агент, связывающий рецептор ретиноевой кислоты (RAR), агент, связывающий ретиноид-Х-рецептор (RXR), агент, связывающий печеночный Х-рецептор (LXR), агент, связывающий витамин D и их комбинацию.

117. Способ по вариантам 102-116, в котором терапевтическое соединение содержит анти-гиперлипидемический агент.

118. Способ по варианту 117, в котором анти-гиперлипидемический агент включает фибрат, статин, токотриенол, ниацин, секвестранты желчных кислот (смолы), ингибитор всасывания холестерина, ингибитор панкреатической липазы, симпатомиметический амин или их комбинацию.

119. Способ по варианту 118, в котором фибрат включает Безафибрат, Ципрофибрат, Клофибрат, Гемфиброзил, Фенофибрат или их комбинацию.

120. Способ по варианту 118, в котором статин включает Аторвастатин, Флувастатин, Ловастатин, Питавастатин, Правастатин, Розувастатин, Симвастатин или их комбинацию.

121. Способ по варианту 118, в котором ниацин включает аципимокс, ниацин, никотинамид, витамин В3 или их комбинацию.

122. Способ по варианту 118, в котором секвестрант желчных кислот включает Холестирамин, Колестипол, Колесевелам или их комбинацию.

123. Способ по варианту 118, в котором ингибитор всасывания холестерина включает Эзетимиб, фитостерин, стерин, станол или их комбинацию.

124. Способ по варианту 118, где ингибитор всасывания жиров включает Орлистат.

125. Способ по варианту 118, в котором симпатомиметический амин включает Кленбутерол, Сальбутамол, эфедрин, псевдоэфедрин, метамфетамин, амфетамин, фенилэфрин, изопротеренол, добутамин, метилфенидат, лисдексамфетамин, катин, катинон, меткатинон, кокаин, бензилпиперазин (BZP), метилендиоксипировалерон (MDPV), 4-метиламинорекс, пемолин, фенметразин, пропилгекседрин или их комбинацию.

126. Способ по вариантам 102-125, в котором терапевтическое соединение содержит сложный эфир терапевтического соединения.

127. Способ по вариантам 102-126, в котором терапевтическое соединение содержит эфир терапевтического соединения по вариантам 111-126.

128. Способ по вариантам 103-127, в котором фармацевтически приемлемый растворитель составляет менее примерно 20% (об./об.).

129. Способ по вариантам 103-128, в котором фармацевтически приемлемый растворитель содержит фармацевтически приемлемый полярный апротонный растворитель, фармацевтически приемлемый полярный протонный растворитель, фармацевтически приемлемый неполярный растворитель или их комбинацию.

130. Способ по вариантам 103-129, в котором фармацевтически приемлемый растворитель включает фармацевтически приемлемый спирт.

131. Способ по варианту 130, в котором фармацевтически приемлемый спирт включает ациклический спирт, одноатомный спирт, многоатомный спирт, ненасыщенный алифатический спирт, алициклический спирт или их комбинацию.

132. Способ по варианту 130, в котором фармацевтически приемлемый спирт включает С_1-20-спирт.

133. Способ по варианту 130, в котором фармацевтически приемлемый спирт включает метанол, этанол, пропанол, бутанол, пентанол, 1-гексадеканол или их комбинацию.

134. Способ по варианту 130, в котором фармацевтически приемлемый растворитель включает фармацевтически приемлемый сложный эфир фармацевтически приемлемого спирта и кислоты.

135. Способ по варианту 134, в котором фармацевтически приемлемый сложный эфир включает метилацетат, метилбутират, метилформиат, этилацетат, этилбутират, этилформиат, пропилацетат, пропилбутират, пропилформиат, бутилацетат, бутилбутират, бутилформиат, изобутилацетат, изобутилбутират, изобутилформиат, пентилацетат, пентилбутират, пентилформиат и 1-гексадецилацетат, 1-гексадецилбутират и 1-гексадецилформиат или их комбинацию.

136. Способ по вариантам 103-135, в котором фармацевтически приемлемый растворитель представляет собой фармацевтически приемлемый полиэтиленгликолевый (PEG) полимер.

137. Способ по варианту 136, в котором молярная масса фармацевтически приемлемого полиэтиленгликолевого (PEG) полимера меньше примерно 2000 г/моль.

138. Способ по варианту 136, в котором молярная масса фармацевтически приемлемого полиэтиленгликолевого (PEG) полимера выше примерно 2000 г/моль.

139. Способ по вариантам 103-138, в котором фармацевтически приемлемый растворитель включает фармацевтически приемлемый глицерид.

140. Способ по варианту 139, в котором фармацевтически приемлемый глицерид включает моноглицерид, диглицерид, триглицерид, ацетилированный моноглицерид, ацетилированный диглицерид, ацетилированный триглицерид или их комбинацию.

141. Способ по вариантам 103-140, в котором фармацевтически приемлемый растворитель представляет собой жидкость при 20°С.

142. Способ по вариантам 103-141, в котором фармацевтически приемлемый растворитель представляет собой твердое вещество при 20°C.

143. Способ по варианту 142, в котором фармацевтически приемлемый твердый растворитель содержит ментол.

144. Способ по вариантам 102-143, в котором адъювант составляет по меньшей мере 80% (об./об.).

145. Способ по вариантам 102-144, в котором фармацевтически приемлемый адъювант представляет собой жидкость при 20°С.

146. Способ по вариантам 102-144, в котором фармацевтически приемлемый адъювант представляет собой твердое вещество при 20°C.

147. Способ по вариантам 102-146, в котором фармацевтически приемлемый адъювант содержит фармацевтически приемлемый липид.

148. Способ по варианту 147, в котором фармацевтически приемлемый липид включает насыщенную жирную кислоту, ненасыщенную жирную кислоту или их комбинацию.

149. Способ по варианту 147 или 148, в котором фармацевтически приемлемый липид включает две или несколько насыщенных или ненасыщенных жирных кислот.

150. Способ по варианту 149, в котором две или несколько насыщенных или ненасыщенных жирных кислот включают пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, олеиновую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту или их комбинацию.

151. Способ по вариантам 148-150, в котором фармацевтически приемлемая ненасыщенная жирная кислота имеет температуру плавления 20°С или ниже.

152. Способ по вариантам 148-150, в котором фармацевтически приемлемая ненасыщенная жирная кислота представляет собой твердое вещество при 20°C.

153. Способ по вариантам 148-152, в котором фармацевтически приемлемая ненасыщенная жирная кислота содержит омега-жирную кислоту.

154. Способ по вариантам 147-153, в котором фармацевтически приемлемый липид включает фармацевтически приемлемое масло.

155. Способ по варианту 154, в котором фармацевтически приемлемое масло включает миндальное масло, арахисовое масло, масло авокадо, рапсовое масло, касторовое масло, кокосовое масло, кукурузное масло, масло хлопчатника, масло из виноградных косточек, масло лесного ореха, конопляное масло, льняное масло, оливковое масло, пальмовое масло, арахисовое масло, масло из рапсовых семян, масло из рисовых отрубей, сафлоровое масло, кунжутное масло, масло из соевых бобов, соевое масло, подсолнечное масло, масло из грецкого ореха, масло из зародышей пшеницы или их комбинацию.

156. Способ по вариантам 103 или 105-155, в котором на стадии (b) соотношение фармацевтически приемлемого растворителя и фармацевтически приемлемого адъюванта находится в диапазоне от примерно 0:1 до примерно 1:25.

157. Способ по вариантам 102-156, в котором стадия (а) дополнительно включает контактирование фармацевтически приемлемого стабилизирующего агента с фармацевтически приемлемым растворителем и терапевтическим соединением.

158. Способ по варианту 157, в котором фармацевтически приемлемый стабилизирующий агент включает воду, протекторную кислоту, содержащую жирнокислотный компонент и уксусную кислоту, этилацетат, ацетат натрия/уксусную кислоту, моноглицерид, ацетилированный моноглицерид, ацетилированный моноглицерид, диглицерид, ацетилированный диглицерид, жирную кислоту, соль жирной кислоты или их комбинацию.

159. Способ по варианту 157 или 158, в которой фармацевтически приемлемый стабилизирующий агент содержит фармацевтически приемлемый эмульгатор.

160. Способ по варианту 159, в котором фармацевтически приемлемый эмульгатор содержит поверхностно-активное вещество, полисахарид, лектин, фосфолипид или их комбинацию.

161. Способ по вариантам 102-158, в котором фармацевтическая композиция не содержит фармацевтически приемлемый эмульгатор.

162. Способ по вариантам 103-161, в котором способ дополнительно включает удаление фармацевтически приемлемого растворителя из фармацевтической композиции.

163. Способ по варианту 162, в котором по меньшей мере, 5% фармацевтически приемлемого растворителя удаляют из фармацевтической композиции.

164. Способ по варианту 162 или 163, в котором удаление растворителя из фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, проводят при температуре ниже 20°С.

165. Способ по вариантам 102-164, в котором фармацевтическая композиция изготовлена по вариантам 1-101.

166. Способ лечения индивидуума с состоянием сильной боли, где способ включает в себя стадию введения индивидууму, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции по вариантам 1-101, где введение приводит к снижению симптома, ассоциированного с состоянием сильной боли, таким образом обеспечивая лечение индивидуума.

167. Применение фармацевтической композиции по вариантам 1-101 в производстве лекарственного средства для лечения хронического воспаления.

168. Применение фармацевтической композиции по вариантам 1-101 для лечения состояния сильной боли.

169. Способ по варианту 166 или применение по варианту 167 или 168, в котором состоянием сильной боли является острая боль, подострая боль или хроническая боль.

170. Способ по варианту 166 или применение по варианту 167 или 168, в котором состоянием сильной боли является ноцицептивная боль.

171. Способ или применение по варианту 170, в котором ноцицептивной болью является висцеральная боль, глубокая соматическая боль, поверхностная соматическая боль или любая их комбинация.

172. Способ по варианту 166 или применение по варианту 167 или 168, в котором состоянием сильной боли является патологическая боль.

173. Способ или применение по варианту 172, в котором патологической болью является невропатическая боль, дисфункциональная боль или любая их комбинация.

174. Способ или применение по варианту 173, в котором невропатической болью является центральная невропатическая боль, периферическая невропатическая боль, деафферентационная боль или любая их комбинация.

175. Способ или применение по варианту 174, в котором периферийной невропатической болью является мононевропатия, множественная мононевропатия, полиневропатия или вегетативная невропатия.

176. Способ или применение по варианту 175, в котором полинейропатией является дистальная аксонопатия, миелинопатия или нейронопатия.

177. Способ или применение по варианту 174, в котором периферической невропатической болью является невралгия или комплексный регионарный болевой синдром.

178. Способ по варианту 166 или применение по варианту 167 или 168, в котором состоянием сильной боли является отраженная боль.

179. Способ по варианту 166 или применение по варианту 167 или 168, в котором состоянием сильной боли является головная боль.

180. Способ или применение по варианту 179, в котором головной болью является мышечная/миогенная головная боль, сосудистая головная боль, тракционная головная боль, воспалительная головная боль, головная боль вследствие хронического синусита, гормональная головная боль, рикошетная головная боль, органическая головная боль или иктальная головная боль.

181. Способ по варианту 166 или применение по варианту 167 или 168, в котором состоянием сильной боли является мигрень.

182. Способ по вариантам 166 или 169-181 или применение по вариантам 167-181, в котором при введении индивидууму, фармацевтическая композиция, содержащая терапевтическое соединение по вариантам 1-101, приводит в результате к био-распределению терапевтического соединения, отличающемуся от био-распределения терапевтического соединения, включенного в такую же фармацевтическую композицию за исключением отсутствия фармацевтически приемлемого адъюванта.

183. Способ по вариантам 166 или 169-182 или применение по вариантам 167-182, в котором при введении индивидууму количество терапевтического соединения в фармацевтической композиции по вариантам осуществления 1-101, доставленное в макрофаги, составляет по меньшей мере, 5% от общего количества терапевтического соединения, содержащегося во введенной фармацевтической композиции.

184. Способ по вариантам 166 или 169-183 или применение по вариантам 167-183, в котором при введении индивидууму фармацевтическая композиция по вариантам 1-101 снижает кишечное раздражение по меньшей мере на 5% по сравнению с фармацевтической композицией по вариантам 1-101 за исключением отсутствия фармацевтически приемлемого адъюванта.

185. Способ по вариантам 166 или 169-184 или применение по вариантам 167-184, в котором при введении индивидууму фармацевтическая композиция по вариантам 1-101 снижает раздражение желудка по меньшей мере на 5% по сравнению с фармацевтической композицией по вариантам 1-101 за исключением отсутствия фармацевтически приемлемого адъюванта.

ПРИМЕРЫ

Следующие неограничивающие примеры приведены для иллюстративных целей, только для того чтобы облегчить более полное понимание предусмотренных типичных вариантов осуществления изобретения. Эти примеры не следует рассматривать как ограничивающие любой из вариантов осуществления, раскрытых в настоящем описании, включая те, которые относятся к соединениям, спиртам, липидам, фармацевтическим композициям, способам получения фармацевтических композиций или способам или применению для лечения состояния сильной боли.

Пример 1

Жидкие составы фармацевтической композиции

Этот пример иллюстрирует, как изготовить фармацевтическую композицию, раскрытую в данном документе, в виде жидкого состава.

Сначала вносили напрямую 2400 мг ибупрофена в 2,0 мл рапсового масла в попытке растворить терапевтическое соединение напрямую в адъюванте до концентрации 1,200 мг/мл. Однако ибупрофен оставался нерастворимым в масле и по существу заметно не растворялся. Ибупрофен оставался нерастворимым, даже если смесь перемешивали на вортексе в течение 20 секунд, проводили контактирование при 20°С или 37°С, и/или смесь инкубировали в течение 24 часов при 20°С или 37°С. Нерастворимость ибупрофена в рапсовом масле оказалась неожиданной, учитывая то, что ибупрофен имеет величину logP, составляющую 3,6; столь высокая величина logP свидетельствует о том, что соединение будет легко растворяться в адъюванте, таком как масло.

Поскольку не было возможности растворить ибупрофен непосредственно в масле, несмотря на высокую величину logP, в следующий раз попытались растворить терапевтическое средство в растворителе, чтобы сначала получить раствор, содержащий соединение. В качестве первого шага были проведены эксперименты по смешиваемости растворителя и адъюванта, такого как масло, в отсутствие терапевтического соединения. В этих экспериментах 0,5 мл этанола смешивали с десятью различными объемами рапсового масла (таблица 1). Каждую смесь тестировали при 22°С и при 37°С, когда этанол и масло первоначально нагревали на водяной бане, а затем смешивали вместе. Смешивание осуществляли на вортексе в течение 20 секунд, а содержимому в емкостях позволяли осесть до проведения визуальной оценки, либо немедленно, либо через 24 часа. Каждую смесь оценивали, чтобы определить, образуют или нет этанол и рапсовое масло несмешивающиеся слои или однородную смесь. Результаты суммированы в таблице 1. Смеси, содержащие растворитель:адъювант в соотношении 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5 и 1:6 образовывали несмешивающиеся слои при 22°С или при 37°С, сразу или через 24 часа инкубации, указывая на то, что этанол и масло не смешиваются хорошо в этих соотношениях. Однако при соотношениях растворитель:адъювант выше 1:7 гомогенная смесь образуется при всех тестируемых условиях.

Таблица 1
Жидкие составы без терапевтического соединения Компоненты Температура Растворитель (мл) Адъювант (мл) Соотношение 22°С 37°С Немедленно Через 24 часа Немедленно Через 24 часа 0,5 0,5 1:1 НС НС НС НС 0,5 1,0 1:2 НС НС НС НС 0,5 1,5 1:3 НС НС НС НС 0,5 2,0 1:4 НС НС НС НС 0,5 2,5 1:5 НС НС НС НС 0,5 3,0 1:6 НС НС НС НС 0,5 3,5 1:7 ГМ ГМ ГМ ГМ 0,5 4,0 1:8 ГМ ГМ ГМ ГМ 0,5 4,5 1:9 ГМ ГМ ГМ ГМ 0,5 5,0 1:10 ГМ ГМ ГМ ГМ НС, несмешивающиеся слои
ГМ, гомогенная смесь.

После того, как соответствующие соотношения спирта и липида, необходимые для образования гомогенной смеси были определены, далее определяли, будет ли контактирование терапевтического соединения с растворителем до контактирования с адъювантом приводить к растворению соединения в растворителях. Для проведения этих экспериментов, либо 1000 мг, либо 1200 мг ибупрофена растворяли в 0,5 мл этанола. Полученный спиртовой раствор затем смешивали с рапсовым маслом при двух различных соотношениях растворитель:адъювант (1:2 и 1:9). Каждую смесь тестировали при 20°С и при 37°С, когда раствор этанола и масла первоначально нагревали на водяной бане, а затем смешивали вместе. Смешивание осуществляли на вортексе в течение 20 секунд, а содержимому в емкостях позволяли осесть до проведения визуальной оценки, либо сразу, либо через 24 часа. Каждую смесь оценивали, чтобы определить, образуют или нет этанольный раствор и рапсовое масло несмешивающиеся слои или однородную смесь. Результаты суммированы в таблице 2. В отличие от ситуации в отсутствие терапевтического соединения, если ибупрофен присутствует в этаноле, то это приводит к получению однородной смеси этанола и масла в любых протестированных условиях при соотношениях растворитель:адъювант выше 1:2. Это наблюдение было весьма неожиданным, поэтому, хотя и не желая быть связанными какой-либо теорией, авторы изобретения предполагают, что терапевтическое соединение может оказывать определенное влияние на то, каким образом адъювант и растворитель взаимодействуют друг с другом, что образуется гомогенная смесь, которая не возникает при отсутствии терапевтического соединения. Кроме того, результаты указывают на то, что терапевтическое соединение может быть введено в состав в клинически пригодных концентрациях.

Таблица 2
Жидкие составы с терапевтическим соединением Компоненты Температура Соединение (мг) Растворитель (мл) Адъювант (мл) Соотношение 22°С 37°С Немедленно Через 24 часа Немедленно Через 24 часа 500 0,5 1,0 1:2 ГМ ГМ ГМ ГМ 600 0,5 1,0 1:2 ГМ ГМ ГМ ГМ 500 0,5 4,5 1:9 ГМ ГМ ГМ ГМ 600 0,5 4,5 1:9 ГМ ГМ ГМ ГМ НС, несмешивающиеся слои
ГМ, гомогенная смесь.

Пример 2

Жидкие составы фармацевтической композиции

Этот пример иллюстрирует, как изготовить фармацевтическую композицию, раскрытую в данном документе, в виде жидкого состава.

Для получения фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, с использованием гемфиброзила, исследовали следующие составы. В этих экспериментах 600 мг гемфиброзила смешивали с различными объемами этанола в качестве растворителя, нагретого до 37°С, и полученный раствор затем смешивали с различными объемами льняного масла в качестве адъюванта, нагретого до 37°С (таблица 3). Каждый состав оценивали, чтобы определить, будут ли этанол и льняное масло образовывать несмешивающиеся слои или прозрачную однородную смесь, а также будет ли гемфиброзил кристаллизоваться из раствора. Результаты суммированы в таблице 3.

Подобно ибупрофену в примере 1, в одиночку гемфиброзил оставался нерастворимым в масле и по существу заметно не растворялся. Состав, содержащий 0,2 мл этанола, не мог полностью растворить гемфиброзил. Кроме того, хотя состав, содержащий 0,3 мл этанола, был способен растворять гемфиброзил, терапевтическое соединение начинало кристаллизоваться из раствора через 3 часа, и полная кристаллизация происходила за 48 часов. Все другие протестированные составы были способны растворять гемфиброзил и образовать фармацевтическую композицию, раскрытую в данном документе. Однако только состав, содержащий 0,5 мл этанола, по-видимому, был необходим для стабильной фармацевтической композиции, в которой гемфиброзил оставался полностью растворенным через три недели.

Таблица 3.
Жидкие составы с терапевтическим соединением Компоненты Температура Соединение (мг) Растворитель (мл) Адъювант (мл) Соотношение 22°С Немедленно 3 недели 600 0 1,0 - НС Нет данных 600 0,2 - - НС Нет данных 600 0,3 0,6 1:2 КР КР 600 0,4 0,4 1:1 ГМ КР 600 0,4 0,8 1:2 ГМ КР 600 0,5 1,0 1:2 ГМ ГМ ГМ, прозрачная гомогенная смесь
КР, кристаллизация
НС, несмешивающиеся слои.

Пример 3

Жидкие составы фармацевтических композиций

Этот пример иллюстрирует, как изготовить фармацевтическую композицию, раскрытую в данном документе, в виде жидкого состава.

Для получения жидкой фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, с использованием ибупрофена осуществляли следующий способ. Около 4 г ибупрофена вносили в 3,6 мл этилацетата в качестве растворителя, и полученный раствор затем смешивали с 76,4 мл рапсового масла в качестве адъюванта. Полученная фармацевтическая композиция имела соотношение растворитель:адъювант примерно 1:21. Эту фармацевтическую композицию затем помещали в круглодонную колбу и оставляли при низком давлении на роторном испарителе. Температуру поддерживали низкой, а испарение продолжали до достижения постоянного веса. Потерянный общий объем составлял 3,65% от общей массы. Полученная жидкость больше не сохраняла характерный запах/привкус этилацетата, что указывало на практическое удаление этилацетата из фармацевтической композиции.

Для получения жидкой фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, с использованием ибупрофена выполняли следующий способ. Около 2 г ибупрофена смешивали с 1,2 мл моноэтилового эфира диэтиленгликоля (2-(2-этоксиэтокси)этанола) в качестве растворителя, 2,2 мл MAISINE® 35-1 (глицерилмонолинолеат, Gattefosse) и 2,2 мл рапсового масла в качестве адъювантов, и полученную смесь затем смешивали с 0,46 мл изопропанола. Смесь добавляли в сосуд, нагревали от примерно 40°С до примерно 50°С и перемешивали до полного растворения всех компонентов смеси, а затем охлаждали до температуры примерно 30°C. Полученная фармацевтическая композиция имела соотношение растворитель:адъювант примерно 1:3,67. Эту фармацевтическую композицию затем аликвотили, получая 10 жидких капсул, каждая из которых содержала примерно 200 мг ибупрофена.

Пример 4

Твердый состав фармацевтической композиции

Этот пример иллюстрирует, как изготовить фармацевтическую композицию, раскрытую в данном документе, в виде твердого состава.

Так как некоторые жирные кислоты являются жидкими при комнатной температуре, тогда как другие являются твердыми, было проведено изучение различных жирных кислот в попытке оценить возможность использования каждой жирной кислоты для изготовления твердого состава. Эти данные будут способствовать разработке широкого спектра твердых составов путем регулирования относительного содержания каждой жирной кислоты. В качестве первого эксперимента была проведена оценка линоленовой кислоты, линолевой кислоты, пальмитиновой кислоты и стеариновой кислоты, чтобы определить, возможно ли получение фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, которая могла бы быть составлена с использованием только одной из этих жирных кислот, чтобы быть твердой или полутвердой при 22°С (температуре, имитирующей условия комнатной температуры), но плавящейся в жидкость при 37°C (температуре, имитирующей условия внутренней температуры тела после приема).

Были приготовлены четыре различных тестируемых состава и оценены по своей способности образовывать твердый лекарственный состав при 22°С и плавиться до гомогенного раствора при 37°С без образования суспензии (таблица 4). Состав 1 был приготовлен путем растворения 200 мг ибупрофена в 400 мг ментола, и полученный раствор смешивали с 200 мг стеариновой кислоты (T_m примерно 67-72°С) и нагревали при 60°С в течение от 30 минут до образования гомогенного раствора. Состав 1 затвердевал сразу после охлаждения до 22°С. Состав 1 оставался твердым даже после инкубации при 37°С в течение ночи. Состав 2 приготавливали растворением 200 мг ибупрофена в 400 мг ментола, и полученный раствор смешивали с 200 мг пальмитиновой кислоты (T_m примерно 61-62°С) и нагревали при 60°С в течение от 30 минут до образования гомогенного раствора. Состав 2 затвердевал в течение примерно 1 часа после охлаждения до 22°С. Инкубация при температуре 37°С в течение ночи вызывала полное расплавление композиции 2 до прозрачной гомогенной жидкости. Однако состав 2 снова затвердевал в течение примерно 1 часа после охлаждения до 22°С. Состав 3 приготавливали путем растворения 200 мг ибупрофена в 400 мг ментола, и полученный раствор смешивали с 200 мг линолевой кислоты (T_m примерно -5°С) и нагревали при 37°С в течение 2 часов, чтобы образовался гомогенный раствор. Состав 3 оставался жидким даже после охлаждения до 22°С в течение 72 часов. Состав 4 приготавливали путем растворения 200 мг ибупрофена в 400 мг ментола, и полученный раствор смешивали с 200 мг линоленовой кислоты (T_m примерно -11°C) и нагревали при 37°С в течение 2 часов, чтобы образовался гомогенный раствор. Состав 4 оставался жидким даже после охлаждения до 22°С в течение 72 часов.

Таблица 4
Твердые составы с терапевтическим соединением Компоненты Температура Соединение (мг) Растворитель (мл) Адъювант (мл) Соотношение 22°С 37°С После охлаждения 24 часа 72 часа 200 400 200 (стеари-новая кислота) 2:1 Твердый Твердый - 200 400 200 (пальми-тиновая кислота) 2:1 Твердый Жидкий - 200 400 200 (линоле-вая кислота) 2:1 Жидкий Жидкий Жидкий 200 400 200 (лино-леновая кислота) 2:1 Жидкий Жидкий Жидкий

Исходя из этих данных, может быть изготовлена твердая лекарственная форма фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе. Например, фармацевтическая композиция будет составлена таким образом, чтобы быть твердой или полутвердой при 22°С, но расплавляться в правильный прозрачный раствор (а не суспензию) при 37°С (таблица 5).

Таблица 5
Твердые составы фармацевтических композиций Соединение 600 мг ибупрофена Растворитель 500 мг метанола 2000 мг пальмитиновой кислоты 2000 мг стеариновой кислоты 250 мг линоленовой кислоты 250 мг линолевой кислоты Соотношение 1:9 Объем 5 мл Концентрация 120 мг/мл

Для получения твердой фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, с использованием ибупрофена осуществляли следующий способ. Около 15 г ибупрофена смешивали примерно с 9,0 мл моноэтилового эфира диэтиленгликоля (2-(2-этоксиэтокси)этанола) в качестве растворителя, около 33 г GELUCIRE® 39/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества, имеющего температуру плавления от 37°С до 41°С и содержащего смесь насыщенных C₁₀-C₁₈ триглицеридов, в качестве адъюванта и 3,6 мл изопропанола. Смесь добавляли в сосуд, нагревали от примерно 40°С до примерно 50°С и перемешивали до растворения всех компонентов смеси, охлаждали примерно до 30°С, а затем аликвотили, разливая по формам, и охлаждали до комнатной температуры. Полученная фармацевтическая композиция имела соотношение растворитель:адъювант примерно 1:3,67. Эта фармацевтическая композиция давала 75 твердых таблеток, где каждая содержала по 200 мг ибупрофена.

Для получения твердой фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, с использованием ибупрофена осуществляли следующий способ. Примерно 20 г ибупрофена смешивали примерно с 12,0 мл моноэтилового эфира диэтиленгликоля (2-(2-этоксиэтокси)этанола) в качестве растворителя, примерно 16 г GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества, имеющего температуру плавления от 41°С до 45°С и содержащего смесь насыщенных C₁₀-C₁₈ триглицеридов, и примерно 16 г MAISINE® 35-1 (глицерилмонолинолеат, Gattefosse) в качестве адъюванта и примерно 3,6 мл изопропанола. Смесь добавляли в сосуд, нагревали от примерно 40°С до примерно 50°С и перемешивали до растворения всех компонентов смеси, охлаждали примерно до 30°С, а затем аликвотили, разливая по формам, и охлаждали до комнатной температуры. Полученная фармацевтическая композиция имела соотношение растворитель:адъювант примерно 1:2,67. Эта фармацевтическая композиция давала 100 твердых таблеток, где каждая содержала по 200 мг ибупрофена.

Для получения твердой фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, с использованием ибупрофена осуществляли следующий способ. Примерно 80 г ибупрофена, примерно 152 г GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества, имеющего температуру плавления от 41°С до 45°С и содержащего смесь насыщенных C₁₀-C₁₈ триглицеридов, примерно 72 мл MAISINE® 35-1 (глицерилмонолинолеат, Gattefosse) и примерно 32 мл PEG400 добавляли в сосуд, нагревали от примерно 50°С до примерно 60°С и перемешивали до растворения всех компонентов смеси. Горячую смесь охлаждали примерно до 40°С, а затем аликвотили, разливая по формам, и охлаждали до комнатной температуры. Эта фармацевтическая композиция давала 400 твердых таблеток, где каждая содержала по 200 мг ибупрофена.

Для получения твердой фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, с использованием ибупрофена осуществляли следующий способ. Примерно 1,1 г натриевой соли ибупрофена, примерно 1,9 г GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества, имеющего температуру плавления от 41°С до 45°С и содержащего смесь насыщенных C₁₀-C₁₈ триглицеридов, примерно 0,9 мл MAISINE® 35-1 (глицерилмонолинолеат, Gattefosse), примерно 0,4 мл PEG 400 и примерно 0,3 мл пропиленгликоля добавляли в сосуд, нагревали от примерно 50°С до примерно 60°С и перемешивали до растворения всех компонентов смеси. Горячую смесь охлаждали примерно до 40°С, а затем аликвотили, разливая по формам, и охлаждали до комнатной температуры. Эта фармацевтическая композиция давала 5 твердых таблеток, где каждая содержала по 200 мг ибупрофена.

Для получения твердой фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, с использованием ибупрофена осуществляли следующий способ. Примерно 5 г ибупрофена в форме свободной кислоты, примерно 5 г натриевой соли ибупрофена, примерно 3 г GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества, имеющего температуру плавления от 41°С до 45°С и содержащего смесь насыщенных C₁₀-C₁₈ триглицеридов, примерно 8 мл MAISINE® 35-1 (глицерилмонолинолеат, Gattefosse), примерно 3 мл PEG 400 и примерно 1 мл пропиленгликоля добавляли в сосуд, нагревали от примерно 50°С до примерно 60°С и перемешивали до растворения всех компонентов смеси. Горячую смесь охлаждали примерно до 40°С, а затем аликвотили, разливая по формам, и охлаждали до комнатной температуры. Эта фармацевтическая композиция давала 50 твердых таблеток, где каждая содержала по 200 мг ибупрофена.

Пример 5

Полутвердый состав фармацевтической композиции

Этот пример иллюстрирует, как изготовить фармацевтическую композицию, раскрытую в данном документе, в виде полутвердого состава, пригодного для местного введения.

Для получения полутвердой фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, с использованием ибупрофена осуществляли следующий способ. Примерно 1 г ибупрофена в форме свободной кислоты, примерно 0,2 г натриевой соли ибупрофена, примерно 0,6 г GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества, имеющего температуру плавления от 41°С до 45°С и содержащего смесь насыщенных C₁₀-C₁₈ триглицеридов, примерно 1,6 мл MAISINE® 35-1 (глицерилмонолинолеат, Gattefosse), примерно 0,6 мл PEG 400 и примерно 0,15 мл пропиленгликоля добавляли в сосуд, нагревали от примерно 50°С до примерно 60°С и перемешивали до растворения всех компонентов смеси. Горячую смесь охлаждали до комнатной температуры и аликвотили по соответствующим емкостям. Эта фармацевтическая композиция давала полутвердую мазь, имеющую концентрацию ибупрофена примерно 400 мг/мл.

Для получения полутвердой фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, с использованием ибупрофена осуществляли следующий способ. Примерно 5 г ибупрофена в форме свободной кислоты, примерно 5 г натриевой соли ибупрофена, примерно 3 г GELUCIRE® 43/01 (Gattefosse), воскообразного твердого вещества, имеющего температуру плавления от 41°С до 45°С и содержащего смесь насыщенных C₁₀-C₁₈ триглицеридов, примерно 8 мл MAISINE® 35-1 (глицерилмонолинолеат, Gattefosse), примерно 3 мл PEG 400 и примерно 1 мл пропиленгликоля добавляли в сосуд, нагревали от примерно 50°С до примерно 60°С и перемешивали до растворения всех компонентов смеси. Горячую смесь охлаждали до комнатной температуры и аликвотили по соответствующим емкостям. Эта фармацевтическая композиция давала полутвердую мазь, имеющую концентрацию ибупрофена примерно 650 мг/мл.

Пример 6

Животная модель эрозии кишечника

Чтобы оценить, снижает ли раздражение желудка фармацевтическая композиция, раскрытая в настоящем документе, были проведены эксперименты с использованием мышиной модели кишечной эрозии.

Крыс Sprague-Dawley разделяли на семь экспериментальных групп, содержащих по пять животных в каждой. После голодания в течение ночи животные получали одно из семи различных воздействий. Группа А была контрольной, в которой каждой мыши перорально вводили только носитель (1%-ю метилцеллюлозу/0,5%-ный полисорбат 80). Группа B была контрольной, в которой каждой мыши перорально вводили только растворитель/адъювант (через желудочный зонд - 10% этанола и 90% льняного масла). Группа C была контрольной, в которой каждой мыши перорально вводили 150 мг/кг аспирина. Группа D была контрольной, в которой каждой мыши перорально вводили 100 мг/кг ибупрофена, ресуспендированного в 1%-ный метилцеллюлозе/0,5%-ном полисорбате 80. Группа Е была экспериментальной группой, в которой каждой мыши вводили фармацевтическую композицию, раскрытую в данном документе (BC1054-100), содержащую 100 мг/кг ибупрофена, 10% этанола и 90% льняного масла. Группа F была контрольной, в которой каждой мыши перорально вводили 100 мг/кг ибупрофена, ресуспендированного в 1%-ной метилцеллюлозе/0,5%-ном полисорбате 80. Группа G была экспериментальной группой, в которой каждой мыши вводили фармацевтическую композицию, раскрытую в данном документе (BC1054-200), содержащую 200 мг/кг ибупрофена, 10% этанола и 90% льняного масла. Животных умерщвляли через 4 часа после введения соединений, и желудки были исследовали для определения степени кровоизлияния и тяжести эрозионных повреждений слизистой. Раздражение желудка оценивали следующим образом: 0, отсутствие повреждений; 1, гиперемия; 2, одно или два небольших повреждения; 3, более двух небольших повреждений или тяжелых повреждений; и 4, очень тяжелые повреждения. Оценка, составляющая 50% или более относительно группы С (контрольная группа с введением аспирина), которую принимали за 100%, считалась положительной оценкой раздражения желудка.

Результаты приведены в таблице 6. В группе D (контрольной группе, получавшей 100 мг/кг ибупрофена) и группе F (контрольной группе, получавшей 200 мг/кг ибупрофена) наблюдались повреждения желудка, которые составляли 75% и 95%, соответственно, по тяжести относительно повреждений, индуцированных в группе С (контрольной группе, получавшей аспирин). Однако в группе E (экспериментальной группе, получавшей BC1054-100) и группе G (экспериментальной группе, получавшей BC1054-200) наблюдались повреждения желудка, которые составляли 20% и 40%, соответственно, по тяжести относительно повреждений, наблюдаемых в группе C (контрольной группе, получавшей аспирин). Эти результаты показывают, что фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, снижает степень, до которой терапевтическое соединение может вызвать повреждения слизистой и раздражение желудка.

Таблица 6
Результаты анализа эрозии кишечника Группа Средняя оценка язвенных поражений % от эрозии, вызванной аспирином A 0 0 B 0 0 C 4 (100) D 3 75¹ E 0,8 20 F 3,8 95¹ G 1,6 40 ¹ Положительная оценка на присутствие эрозии желудка.

Пример 7

Описание случаев лечения сильной боли

51-летний мужчина испытывал сильную зубную боль из-за обнажения нерва после разрушения зубной пломбы. Ощущаемая боль была слишком сильной, чтобы контролироваться ибупрофеном или диклофенаком, но пациент не хотел использовать кодеин (30 мг) с парацетамолом (500 мг), который был в его распоряжении. До визита пациента у стоматолога для лечения зубов, он прошел 7-дневный курс приема фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе (BC1054), содержащей 20 мг/кг ибупрофена, 10% этанола и 90% рапсового масла (800 мг дважды в день), которая эффективно контролировала боль. Облегчение боли происходило в течение 30 минут после приема каждой дозы и длилось в течение приблизительно 12 часов до повторного приема. Контроль боли был настолько хорошим, что пациент больше не замечал боли в пораженном зубе.

50-летнему мужчине был поставлен диагноз перелома Мезоннева в лодыжке после спортивной травмы. Пациенту сначала вводили 30 мг кодеина с 500 мг парацетамола дважды в день, наряду с 10 мг диклофенака три раза в день в течение 8 месяцев, чтобы контролировать его сильную боль. После появления неприемлемых побочных эффектов он перестал принимать терапию опиатом с парацетамолом и диклофенаком и начал 5-дневный курс приема фармацевтической композиции, раскрытой в настоящем описании (BC1054), содержащей 20 мг/кг ибупрофена, 10% этанола и 90% рапсового масла (600 мг дважды в день). Через 2 дня он сообщил о значительном ослаблении его боли, а затем через 3 дня он сообщил, что боль полностью контролируется. После 2 месяцев наблюдения за пациентом, он все еще был свободен от сильной боли и с тех пор возобновил активную спортивную жизнь.

Пример 8

Лечение состояния сильной боли

62-летняя женщина жалуется на сильную боль в пояснице после подъема тяжелого ящика накануне. Врач определяет, что боль в нижней части спины является острой болью. Женщина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей ибупрофен, раскрытой в данном документе, принимаемой дважды в день. В альтернативном варианте женщина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей аспирин, раскрытой в данном документе, принимаемой трижды в день. В альтернативном варианте женщина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей напроксен, раскрытой в данном документе, принимаемой дважды в день. За состоянием женщины ведется наблюдение, и примерно через 3 дня лечения женщина указывает, что боль уменьшилась. На контрольных приемах через одну и три недели женщина указывает, что она по-прежнему испытывает меньшую боль. Это уменьшение симптомов острой боли указывает на успешное лечение с использованием фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, таких как, например, NSAID-салицилатное производное, NSAID-п-аминофенольное производное, NSAID-производное пропионовой кислоты, NSAID-производное уксусной кислоты, NSAID-производное енольной кислоты, NSAID-производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (СОХ), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (СОХ 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (СОХ 2) или фибрат, будут введены в состав фармацевтической композиции и введены пациенту, как описано выше.

22-летний мужчина жалуется на сильную боль в правом плече, которая появилась, когда он поднимал тяжести в тренажерном зале месяц назад. Врач определяет, что сильная боль является подострой болью. Мужчина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей ибупрофен, раскрытой в данном документе, принимаемой дважды в день. В альтернативном варианте мужчина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей аспирин, раскрытой в данном документе, принимаемой трижды в день. В альтернативном варианте мужчина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей напроксен, раскрытой в данном документе, принимаемой дважды в день. За состоянием мужчины ведется наблюдение, и примерно через 3 дня лечения мужчина указывает, что наблюдается улучшение в его способности двигать рукой без боли в плече. На контрольных приемах через одну неделю и один и три месяца мужчина указывает, что у него по-прежнему улучшается подвижность плеча и отсутствует боль. Это уменьшение симптомов подострой боли указывает на успешное лечение с использованием фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, таких как, например, NSAID-салицилатное производное, NSAID-п-аминофенольное производное, NSAID-производное пропионовой кислоты, NSAID-производное уксусной кислоты, NSAID-производное енольной кислоты, NSAID-производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (СОХ), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (СОХ 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (СОХ 2) или фибрат, будут введены в состав фармацевтической композиции и введены пациенту, как описано выше.

67-летний мужчина жалуется на сильную боль в лодыжке от падения, произошедшего на два месяца раньше. Врач определяет, что боль является хронической болью. Мужчина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей ибупрофен, раскрытой в данном документе, принимаемой дважды в день. В альтернативном варианте мужчина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей аспирин, раскрытой в данном документе, принимаемой трижды в день. В альтернативном варианте мужчина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей напроксен, раскрытой в данном документе, принимаемой дважды в день. За состоянием мужчины ведется наблюдение, и примерно через 3 дня лечения мужчина указывает, что боль в его лодыжке ослабевает, а подвижность его лодыжки становится лучше. На контрольных приемах через один и три месяца мужчина указывает, что у него по-прежнему улучшается подвижность и отсутствует боль. Это уменьшение симптомов хронической боли указывает на успешное лечение с использованием фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, таких как, например, NSAID-салицилатное производное, NSAID-п-аминофенольное производное, NSAID-производное пропионовой кислоты, NSAID-производное уксусной кислоты, NSAID-производное енольной кислоты, NSAID-производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (СОХ), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (СОХ 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (СОХ 2) или фибрат, будут введены в состав фармацевтической композиции и введены пациенту, как описано выше.

73-летняя женщина жалуется на сильную боль после ожога ее предплечья в горячей духовке. Врач определяет, что боль связана с поверхностной соматической ноцицептивной болью. Женщина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей ибупрофен, раскрытой в данном документе, принимаемой дважды в день. В альтернативном варианте женщина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей аспирин, раскрытой в данном документе, принимаемой трижды в день. В альтернативном варианте женщина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей напроксен, раскрытой в данном документе, принимаемой дважды в день. За состоянием женщины ведется наблюдение, и примерно через 3 дня лечения женщина указывает, что она больше не чувствует боли в предплечье. На контрольных приемах через одну и три недели женщина указывает, что она не испытывает боли. Это уменьшение симптомов поверхностной соматической ноцицептивной боли указывает на успешное лечение с использованием фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе. Аналогичный тип перорального введения фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, будет использоваться для лечения пациента, страдающего от сильной боли, ассоциированной с любой другой глубокой соматической ноцицептивной болью, включающей, без ограничения, чрезмерное напряжение мышц, расстройства, вызванные повторяющимися движениями, мышечное заболевание, миалгию, инфекцию и боль, вызванную лекарственными препаратами. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, таких как, например, NSAID-салицилатное производное, NSAID-п-аминофенольное производное, NSAID-производное пропионовой кислоты, NSAID-производное уксусной кислоты, NSAID-производное енольной кислоты, NSAID-производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (СОХ), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (СОХ 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (СОХ 2) или фибрат, будут введены в состав фармацевтической композиции и введены пациенту, как описано выше.

37-летний мужчина жалуется на сильную боль в связи с более перелом голени при катании на лыжах. Врач определяет, что боль связана с глубокой соматической ноцицептивной болью. Мужчина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей ибупрофен, раскрытой в данном документе, принимаемой дважды в день. В альтернативном варианте мужчина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей аспирин, раскрытой в данном документе, принимаемой трижды в день. В альтернативном варианте мужчина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей напроксен, раскрытой в данном документе, принимаемой дважды в день. За состоянием мужчины ведется наблюдение, и примерно через 3 дня лечения мужчина указывает, что боль в его ноге уменьшилась. На контрольных приемах через один и два месяца мужчина указывает, что его боль остается уменьшенной. Это уменьшение симптомов глубокой соматической ноцицептивной боли указывает на успешное лечение с использованием фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе. Аналогичный тип перорального введения фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, будет использоваться для лечения пациента, страдающего от сильной боли, ассоциированной с любой другой глубокой соматической ноцицептивной болью, включающей, без ограничения, чрезмерное напряжение мышц, расстройства, вызванные повторяющимися движениями, мышечное заболевание, миалгию, инфекцию и медикаментозную боль. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, таких как, например, NSAID-салицилатное производное, NSAID-п-аминофенольное производное, NSAID-производное пропионовой кислоты, NSAID - производное уксусной кислоты, NSAID-производное енольной кислоты, NSAID-производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (СОХ), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (СОХ 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (СОХ 2) или фибрат, будут введены в состав фармацевтической композиции и введены пациенту, как описано выше.

33-летняя женщина жалуется на хроническую боль в животе. Врач определяет, что боль связана с глубокой висцеральной ноцицептивной болью. Женщина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей ибупрофен, раскрытой в данном документе, принимаемой дважды в день. В альтернативном варианте женщина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей аспирин, раскрытой в данном документе, принимаемой трижды в день. В альтернативном варианте женщина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей напроксен, раскрытой в данном документе, принимаемой дважды в день. За состоянием женщины ведется наблюдение, и примерно через 3 дня лечения женщина указывает, что боль в животе уменьшилась. На контрольных приемах через один и три месяца женщина указывает, что ее боль в животе остается уменьшенной. Это уменьшение симптомов глубокой висцеральной ноцицептивной боли указывает на успешное лечение с использованием фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе. Аналогичный тип перорального введения фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, будет использоваться для лечения пациента, страдающего от сильной боли, ассоциированной с любой другой глубокой висцеральной ноцицептивной болью, включающей, без ограничения, функциональную висцеральную боль, хроническое воспаление желудочно-кишечного тракта, аутоиммунную боль, органическую висцеральную боль и вызванную лечением висцеральную боль. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, таких как, например, NSAID-салицилатное производное, NSAID-п-аминофенольное производное, NSAID-производное пропионовой кислоты, NSAID-производное уксусной кислоты, NSAID-производное енольной кислоты, NSAID-производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (СОХ), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (СОХ 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (СОХ 2) или фибрат, будут введены в состав фармацевтической композиции и введены пациенту, как описано выше.

66-летний мужчина жалуется на сильную боль после инсульта. Врач определяет, что боль связана с центральной невропатической болью. Мужчина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей ибупрофен, раскрытой в данном документе, принимаемой дважды в день. В альтернативном варианте мужчина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей аспирин, раскрытой в данном документе, принимаемой трижды в день. В альтернативном варианте мужчина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей напроксен, раскрытой в данном документе, принимаемой дважды в день. За состоянием мужчины ведется наблюдение, и примерно через 3 дня лечения мужчина указывает, что боль в желудке уменьшилась. На контрольных приемах через один и три месяца мужчина указывает, что боль остается уменьшенной. Это уменьшение симптомов центральной невропатической боли указывает на успешное лечение с использованием фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе. Аналогичный тип перорального введения фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, будет использоваться для лечения пациента, страдающего от сильной боли, ассоциированной с любой другой центральной невропатической или дисфункциональной болью, включающей, без ограничения, тромбоз головного мозга, опухоли или абсцессы, сжимающие участок головного мозга, травматические поражения головного или спинного мозга, осложнения после хирургического вмешательства на головном или спинном мозге, рассеянный склероз и болезнь Паркинсона, ишемические поражения, сирингомиелию, лучевую миелопатию, и ВИЧ-миелопатию. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, таких как, например, NSAID-салицилатное производное, NSAID-п-аминофенольное производное, NSAID-производное пропионовой кислоты, NSAID-производное уксусной кислоты, NSAID-производное енольной кислоты, NSAID-производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (СОХ), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (СОХ 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (СОХ 2) или фибрат, будут введены в состав фармацевтической композиции и введены пациенту, как описано выше.

58-летний мужчина, который является диабетиком, жалуется на сильную боль. Врач определяет, что боль связана с периферической невропатической болью вследствие диабетической невропатии. Мужчина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей ибупрофен, раскрытой в данном документе, принимаемой дважды в день. В альтернативном варианте мужчина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей аспирин, раскрытой в данном документе, принимаемой трижды в день. В альтернативном варианте мужчина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей напроксен, раскрытой в данном документе, принимаемой дважды в день. За состоянием мужчины ведется наблюдение, и примерно через 3 дня лечения мужчина указывает, что боль уменьшилась. На контрольных приемах через один и три месяца мужчина указывает, что все еще испытывает меньшую боль. Это уменьшение периферической невропатической боли указывает на успешное лечение с использованием фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе. Аналогичный тип перорального введения фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, будет использоваться для лечения пациента, страдающего от сильной боли, ассоциированной с любой другой периферической невропатической или дисфункциональной болью, включающей, без ограничения, системные заболевания, нарушения обмена веществ, нарушения питания, заболевания, вызванные лекарственными препаратами, травматические синдромы и синдромы ущемления, осложнения после хирургического вмешательства, дистальную аксонопатию, ВИЧ-сенсорную невропатию, демиелинизирующую полирадикулоневропатию, постгерпетическую невралгию, авульсиии нервных корешков, черепные невралгии, такие как невралгия тройничного нерва, невропатическая боль при раке, сжатие периферических нервов, нервных сплетений и нервных корешков, паранеопластическую периферическую невропатию, ганглионопатию, осложнение противораковой терапии, такой как химиотерапия, лучевая терапия и хирургическое вмешательство, и комплексный регионарный болевой синдром 1-го и 2-го типов. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, таких как, например, NSAID-салицилатное производное, NSAID-п-аминофенольное производное, NSAID-производное пропионовой кислоты, NSAID-производное уксусной кислоты, NSAID-производное енольной кислоты, NSAID-производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (СОХ), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (СОХ 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (СОХ 2) или фибрат, будут введены в состав фармацевтической композиции и введены пациенту, как описано выше.

59-летняя женщина жалуется на сильную боль даже при малейшем давлении, приложенном к ее предплечью. Врач определяет, что боль связана с аллодинией. Женщина получает лечение путем местного введения фармацевтической композиции, содержащей ибупрофен, раскрытой в данном документе, осуществляемого дважды в день. В альтернативном варианте женщина получает лечение путем местного введения фармацевтической композиции, содержащей аспирин, раскрытой в данном документе, осуществляемого трижды в день. В альтернативном варианте женщина получает лечение путем местного введения фармацевтической композиции, содержащей напроксен, раскрытой в данном документе, осуществляемого дважды в день. За состоянием женщины ведется наблюдение, и примерно через 3 дня лечения женщина указывает, что боль уменьшилась. На контрольных приемах через один и три месяца женщина указывает, что она по-прежнему испытывает меньшую боль. Это уменьшение симптомов аллодинии указывает на успешное лечение с использованием фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе. Аналогичный тип местного введения фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, будет использоваться для лечения пациента, страдающего от сильной боли, ассоциированной с любой дизестезией, такой как, например, гипералгезия или гиперпатия. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, таких как, например, NSAID-салицилатное производное, NSAID-п-аминофенольное производное, NSAID-производное пропионовой кислоты, NSAID-производное уксусной кислоты, NSAID-производное енольной кислоты, NSAID-производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (СОХ), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (СОХ 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (СОХ 2) или фибрат, будут введены в состав фармацевтической композиции и введены пациенту, как описано выше.

47-летняя женщина жалуется на сильную боль внизу левой ноги, когда она наклоняется, чтобы помыть посуду. Врач определяет, что боль в ноге связана с дисфункцией седалищного нерва. Женщина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей ибупрофен, раскрытой в данном документе, принимаемой дважды в день. В альтернативном варианте женщина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей аспирин, раскрытой в данном документе, принимаемой трижды в день. В альтернативном варианте женщина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей напроксен, раскрытой в данном документе, принимаемой дважды в день. За состоянием женщины ведется наблюдение, и примерно через 3 дня лечения женщина указывает, что боль уменьшилась. На контрольных приемах через один и три месяца женщина указывает, что она по-прежнему испытывает меньшую боль в ноге. Это уменьшение симптомов дисфункции седалищного нерва указывает на успешное лечение с использованием фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе. Аналогичный тип местного введения фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, будет использоваться для лечения пациента, страдающего от сильной боли, ассоциированной с любой мононевропатией, такой как, например, общая дисфункция малоберцового нерва, дисфункция лучевого нерва, дисфункция локтевого нерва, черепная мононевропатия VI типа, черепная мононевропатия VII типа, черепная мононевропатия III типа (сжимающего типа), черепная мононевропатия III (диабетического типа), дисфункция подмышечного нерва, кистевой туннельный синдром, дисфункция бедренного нерва, дисфункция большеберцового нерва, паралич Белла, синдром грудного выхода, кистевой туннельный синдром или другая невропатия при фокальном ущемлении и паралич 6-го отводящего нерва. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, таких как, например, NSAID-салицилатное производное, NSAID-п-аминофенольное производное, NSAID-производное пропионовой кислоты, NSAID-производное уксусной кислоты, NSAID-производное енольной кислоты, NSAID-производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (СОХ), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (СОХ 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (СОХ 2) или фибрат, будут введены в состав фармацевтической композиции и введены пациенту, как описано выше.

22-летний мужчина жалуется на сильную боль в правой ноге, которая началась после похода в лес. Врач определяет, что сильная боль является следствием болезни Лайма. Мужчина получает лечение путем внутривенной инъекции фармацевтической композиции, содержащей ибупрофен, раскрытой в данном документе, осуществляемой дважды в день. В альтернативном варианте мужчина получает лечение путем внутривенной инъекции фармацевтической композиции, содержащей аспирин, раскрытой в данном документе, осуществляемой трижды в день. В альтернативном варианте мужчина получает лечение путем внутривенной инъекции фармацевтической композиции, содержащей напроксен, раскрытой в данном документе, осуществляемой дважды в день. За состоянием мужчины ведется наблюдение, и примерно через 3 дня лечения мужчина указывает, что боль уменьшилась. На контрольных приемах через одну неделю и один и три месяца мужчина указывает, что у него по-прежнему улучшается подвижность плеча и отсутствует боль. Это уменьшение симптомов болезни Лайма указывает на успешное лечение с использованием фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе. Аналогичный тип введения с помощью внутривенной инъекции фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, будет использоваться для лечения пациента, страдающего от сильной боли, ассоциированной с множественной мононевропатией, такой как, например, системные заболевания, нарушения обмена веществ, нарушения питания, заболевания, вызванные лекарственными препаратами, травматические синдромы и синдромы ущемления, токсичность и инфекции. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, таких как, например, NSAID-салицилатное производное, NSAID-п-аминофенольное производное, NSAID-производное пропионовой кислоты, NSAID-производное уксусной кислоты, NSAID-производное енольной кислоты, NSAID-производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (СОХ), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (СОХ 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (СОХ 2) или фибрат, будут введены в состав фармацевтической композиции и введены пациенту, как описано выше.

67-летний мужчина, хронический алкоголик, жалуется на сильную боль. Врач определяет, что боль является полиневропатией. Мужчина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей ибупрофен, раскрытой в данном документе, принимаемой дважды в день. В альтернативном варианте мужчина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей аспирин, раскрытой в данном документе, принимаемой трижды в день. В альтернативном варианте мужчина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей напроксен, раскрытой в данном документе, принимаемой дважды в день. За состоянием мужчины ведется наблюдение, и примерно через 3 дня лечения мужчина указывает, что боль уменьшилась. На контрольных приемах через один и три месяца мужчина указывает, что по-прежнему не испытывает боли. Это уменьшение симптомов полиневропатической боли указывает на успешное лечение с использованием фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе. Аналогичный тип перорального введения фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, будет использоваться для лечения пациента, страдающего от сильной боли, ассоциированной с любой другой полиневропатией, включающей, без ограничения, острую воспалительную демиелинизирующую полиневропатию, хроническую воспалительную демиелинизирующую полиневропатию а также генетическое нарушение обмена веществ. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, таких как, например, NSAID-салицилатное производное, NSAID-п-аминофенольное производное, NSAID-производное пропионовой кислоты, NSAID-производное уксусной кислоты, NSAID-производное енольной кислоты, NSAID-производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (СОХ), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (СОХ 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (СОХ 2) или фибрат, будут введены в состав фармацевтической композиции и введены пациенту, как описано выше.

73-летняя женщина жалуется на сильную боль в мочевом пузыре. Врач определяет, что боль является следствием вегетативной невропатии. Женщина получает лечение путем инстилляционного введения фармацевтической композиции, содержащей ибупрофен, раскрытой в данном документе, осуществляемого дважды в день. В альтернативном варианте женщина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей аспирин, раскрытой в данном документе, принимаемой трижды в день. В альтернативном варианте женщина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей напроксен, раскрытой в данном документе, принимаемой дважды в день. За состоянием женщины ведется наблюдение, и примерно через 3 дня лечения женщина указывает, что она больше не чувствует боли в мочевом пузыре. На контрольных приемах через один и три месяца женщина указывает, что она по-прежнему не испытывает боли. Это уменьшение симптомов вегетативной невропатии указывает на успешное лечение с использованием фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе. Аналогичный тип перорального введения фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, будет использоваться для лечения пациента, страдающего от сильной боли, ассоциированной с любой другой вегетативной невропатией, затрагивающей любой другой внутренний орган. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, таких как, например, NSAID-салицилатное производное, NSAID-п-аминофенольное производное, NSAID-производное пропионовой кислоты, NSAID-производное уксусной кислоты, NSAID-производное енольной кислоты, NSAID-производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (СОХ), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (СОХ 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (СОХ 2) или фибрат, будут введены в состав фармацевтической композиции и введены пациенту, как описано выше.

42-летний мужчина жалуется на сильную боль, когда любое давление прикладывается к левой стороне его лица. Врач определяет, что боль связана с невралгией тройничного нерва. Мужчина получает лечение путем местного введения фармацевтической композиции, содержащей ибупрофен, раскрытой в данном документе, проводимого дважды в день. В альтернативном варианте мужчина получает лечение путем местного введения фармацевтической композиции, содержащей аспирин, раскрытой в данном документе, проводимого трижды в день. В альтернативном варианте мужчина получает лечение путем местного введения фармацевтической композиции, содержащей напроксен, раскрытой в данном документе, проводимого дважды в день. За состоянием мужчины ведется наблюдение, и примерно через 3 дня лечения мужчина указывает, что боль на лице уменьшилась. На контрольных приемах через один и два месяца мужчина указывает, что по-прежнему испытывает меньшую боль. Это уменьшение симптомов боли при невралгии тройничного нерва указывает на успешное лечение с использованием фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе. Аналогичный тип местного введения фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, будет использоваться для лечения пациента, страдающего от сильной боли, ассоциированной с любой другой невралгией, включающей, без ограничения, языкоглоточную невралгию, постгерпетическую невралгию, кистевой туннельный синдром, парэстезическую мералгию, ишиас и атипичную лицевую боль. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, таких как, например, NSAID-салицилатное производное, NSAID-п-аминофенольное производное, NSAID- производное пропионовой кислоты, NSAID-производное уксусной кислоты, NSAID-производное енольной кислоты, NSAID-производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (СОХ), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (СОХ 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (СОХ 2) или фибрат, будут введены в состав фармацевтической композиции и введены пациенту, как описано выше.

54-летняя женщина жалуется на боль в левом плече после перенесенного сердечного приступа. Врач определяет, что боль является отраженной болью в результате ишемии миокарда. Женщина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей ибупрофен, раскрытой в данном документе, принимаемой дважды в день. В альтернативном варианте женщина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей аспирин, раскрытой в данном документе, принимаемой трижды в день. В альтернативном варианте женщина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей напроксен, раскрытой в данном документе, принимаемой дважды в день. За состоянием женщины ведется наблюдение, и примерно через 3 дня лечения женщина указывает, что боль в плече уменьшилась. На контрольных приемах через один и три месяца женщина указывает, что она по-прежнему испытывает меньшую боль в плече. Это уменьшение симптомов отраженной боли указывает на успешное лечение с использованием фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе. Аналогичный тип перорального введения фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, будет использоваться для лечения пациента, страдающего от сильной боли, ассоциированной с любой другой отраженной болью, включающей, без ограничения, грыжу межпозвоночных дисков. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, таких как, например, NSAID-салицилатное производное, NSAID-п-аминофенольное производное, NSAID-производное пропионовой кислоты, NSAID-производное уксусной кислоты, NSAID-производное енольной кислоты, NSAID - производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (СОХ), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (СОХ 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (СОХ 2) или фибрат, будут введены в состав фармацевтической композиции и введены пациенту, как описано выше.

26-летний мужчина жалуется на сильную боль в месте, где когда-то была ампутированная рука. Врач определяет, что боль является фантомной болью. Мужчина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей ибупрофен, раскрытой в данном документе, принимаемой дважды в день. В альтернативном варианте мужчина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей аспирин, раскрытой в данном документе, принимаемой трижды в день. В альтернативном варианте мужчина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей напроксен, раскрытой в данном документе, принимаемой дважды в день. За состоянием мужчины ведется наблюдение, и примерно через 3 дня лечения мужчина указывает, что боль уменьшилась. На контрольных приемах через один и три месяца мужчина указывает, что он продолжает испытывать меньшую боль. Это уменьшение симптомов фантомной боли указывает на успешное лечение с использованием фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе. Аналогичный тип перорального введения фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, будет использоваться для лечения пациента, страдающего от сильной боли, ассоциированной с любым другим деафферентационным болевым синдромом, включающим, без ограничения, травму головного мозга, травму спинного мозга, поясничную радикулопатию, постинсультную боль, параплегию, авульсию корешков плечевого сплетения или другие типы повреждений периферических нервов, патологию центральной нервной системы. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, таких как, например, NSAID-салицилатное производное, NSAID-п-аминофенольное производное, NSAID-производное пропионовой кислоты, NSAID-производное уксусной кислоты, NSAID-производное енольной кислоты, NSAID-производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (СОХ), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (СОХ 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (СОХ 2) или фибрат, будут введены в состав фармацевтической композиции и введены пациенту, как описано выше.

58-летний мужчина жалуется на головную боль. Мужчина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей ибупрофен, раскрытой в данном документе, принимаемой дважды в день. В альтернативном варианте мужчина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей аспирин, раскрытой в данном документе, принимаемой трижды в день. В альтернативном варианте мужчина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей напроксен, раскрытой в данном документе, принимаемой дважды в день. За состоянием мужчины ведется наблюдение, и примерно через 3 дня лечения головная боль исчезает. Это устранение головной боли указывает на успешное лечение с использованием фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе. Аналогичный тип перорального введения фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, будет использоваться для лечения пациента, страдающего от сильной боли, ассоциированной с любой другой головной болью, включающей, без ограничения, мышечную/миогенную головную боль, сосудистую головную боль, тракционную головную боль, воспалительную головную боль, головную боль вследствие хронического синусита, гормональную головную боль, рикошетную головную боль, органическую головную боль и иктальную головную боль. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, таких как, например, NSAID-салицилатное производное, NSAID-п-аминофенольное производное, NSAID-производное пропионовой кислоты, NSAID-производное уксусной кислоты, NSAID-производное енольной кислоты, NSAID-производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (СОХ), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (СОХ 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (СОХ 2) или фибрат, будут введены в состав фармацевтической композиции и введены пациенту, как описано выше.

59-летняя женщина жалуется на сильную головную боль. Врач определяет, что боль является следствием мигрени. Женщина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей ибупрофен, раскрытой в данном документе, принимаемой дважды в день. В альтернативном варианте женщина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей аспирин, раскрытой в данном документе, принимаемой трижды в день. В альтернативном варианте женщина получает лечение путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей напроксен, раскрытой в данном документе, принимаемой дважды в день. За состоянием женщины ведется наблюдение, и примерно через 3 дня лечения женщина указывает, что у нее не было повторных приступов мигрени. На контрольных приемах через один и три месяца женщина указывает, что у нее по-прежнему наблюдается меньшая частота возникновения и сила головной боли при мигрени. Это уменьшение симптомов мигрени указывает на успешное лечение с использованием фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе. Аналогичный тип перорального введения фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, будет использоваться для лечения пациента, страдающего от сильной боли, ассоциированной с любой другой головной боли при мигрени, включающей, без ограничения, мигрень без ауры (общую мигрень), мигрень с аурой (классическую мигрень), менструальную мигрень, мигрень эквивалентную (ацефалгическую головную боль), сложную мигрень, брюшную мигрень и смешанную тензионную мигрень. Аналогичным образом, любое из терапевтических соединений, таких как, например, NSAID-салицилатное производное, NSAID-п-аминофенольное производное, NSAID - производное пропионовой кислоты, NSAID-производное уксусной кислоты, NSAID-производное енольной кислоты, NSAID-производное фенамовой кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (СОХ), селективный ингибитор циклооксигеназы 1 (СОХ 1), селективный ингибитор циклооксигеназы 2 (СОХ 2) или фибрат, будут введены в состав фармацевтической композиции и введены пациенту, как описано выше.

В заключение следует понимать, что хотя аспекты настоящего описания освещены путем ссылки на конкретные варианты осуществления, специалист в данной области техники легко поймет, что эти раскрытые варианты осуществления являются только иллюстрацией принципов объекта изобретения, раскрытого в данном документе. Поэтому следует понимать, что раскрытый объект изобретения никоим образом не ограничен конкретной методикой, протоколом и/или реагентом и т.д., описанными в данном документе. По существу, различные модификации или изменения или альтернативные конфигурации раскрытого объекта изобретения могут быть осуществлены в соответствии с идеями данного описания без отступления от сущности настоящего описания. И наконец, используемая в данном документе терминология предназначена для описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения объема настоящего изобретения, который определен исключительно формулой изобретения. Соответственно, настоящее изобретение не ограничено тем, что точно соответствует показанному и описанному.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения описаны в данном документе, включая лучший способ, известный изобретателям для осуществления изобретения. Конечно, вариации этих описанных вариантов будут очевидны специалистам в данной области техники после прочтения приведенного выше описания. Изобретатель ожидает, что квалифицированные специалисты используют такие варианты при необходимости, и изобретатели предполагают, что настоящее изобретение будет осуществляться на практике иначе, чем конкретно описано в данном документе. Соответственно, данное изобретение включает все модификации и эквиваленты объекта изобретения, изложенного в прилагаемой формуле изобретения, в соответствии с действующим законодательством. Более того, любая комбинация вышеописанных вариантов осуществления во всех возможных вариантах охватывается изобретением, если иное не указано в данном документе или явно не противоречит контексту.

Разделение на группы альтернативных вариантов, элементов или стадий настоящего изобретения не должно истолковываться как ограничение. Каждый член группы может указываться и заявляться по отдельности или в любой комбинации с другими членами группы, раскрытыми в данном документе. Предполагается, что один или несколько членов группы могут быть включены в группу или удалены из нее по причинам удобства и/или патентуемости. Когда происходит такое включение или удаление, считается, что описание содержит группу, измененную таким образом, что соблюдается письменное описание всех групп Маркуша, используемых в приложенной формуле изобретения.

Если не указано иное, все числа, выражающие характеристику, предмет, количество, параметр, свойство, термин, и т.д., используемые в настоящем описании и формуле изобретения, следует понимать как модифицированные во всех случаях термином «примерно». Используемый в данном документе, термин «примерно» означает, что характеристика, предмет, количество, параметр, свойство или термин, таким образом описанные, охватывают диапазон плюс или минус десять процентов выше и ниже значения, указанного характеристикой, предметом, количеством, параметром, свойством или термином. Соответственно, если не указано иное, числовые параметры, изложенные в описании и прилагаемой формуле изобретения, являются приблизительными значениями, которые могут изменяться. По крайней мере и не в качестве попытки ограничить применение доктрины эквивалентов к объему формулы изобретения, каждый числовой показатель следует воспринимать в свете количества указанных значащих цифр и с применением обычных методов округления. Несмотря на то, что численные диапазоны и значения, устанавливающие широкий объем изобретения, являются приближениями, численные диапазоны и значения, изложенные в конкретных примерах, указаны настолько точно, насколько это возможно. Любой численный диапазон или значение, однако, по своей природе содержит некоторые ошибки, неизбежно вытекающие из стандартного отклонения, обнаруживаемого в их соответствующих тестовых измерениях. Перечисление числовых диапазонов величин в данном документе служит только в качестве краткого способа индивидуальной ссылки на каждую отдельную численную величину, находящуюся в пределах диапазона. Если не указано иное, каждая отдельная величина числового диапазона включена в настоящее описание, как если бы она была индивидуально указана в данном документе.

Формы в единственного числа и аналогичные указания, используемые в контексте описания настоящего изобретения (особенно в контексте нижеследующей формулы изобретения) следует истолковывать, как охватывающие как единственное, так и множественное число, если иное не указано в данном документе или явно не противоречит контексту. Все описанные в данном документе способы могут быть выполнены в любом подходящем порядке, если не указано иное или явно противоречит контексту. Использование любых и всех примеров или типовой терминологии (например, «такой как») в данном документе предназначено только для лучшего освещения настоящего изобретения и не накладывает ограничения на объем изобретения, заявленный иным образом. Никакую терминологию в настоящем описании не следует истолковывать, как указание на любой незаявленный элемент, необходимой для практического осуществления изобретения.

Конкретные варианты осуществления, раскрытые в данном документе, могут быть дополнительно ограничены в формуле изобретения с использованием формулировок «состоящий из» или «состоящий по существу из». При использовании в поданной формуле изобретения или во внесенных поправках, переносящийся термин «состоящий из» исключает любой элемент, стадию или ингредиент, не указанные в формуле изобретения. Переносящийся термин «состоящий по существу из» ограничивает объем изобретения указанными материалами или стадиями и теми, которые не оказывают существенного влияния на основные и новые характеристики. Варианты осуществления настоящего изобретения, таким образом заявленного, по своей природе или прямо описаны и доступны в данном документе.

Все патенты, патентные публикации и другие публикации, указанные и определенные в данном описании, индивидуально и прямо полностью включены в данный документ путем ссылки с целью описания и раскрытия, например, композиции и методики, описанные в таких публикациях, которые могут быть использованы в настоящем изобретении. Эти публикации приведены исключительно для их раскрытия до даты подачи настоящей заявки. Ничто в этом отношении не должно быть истолковано как допущение, что изобретатели не имеют права датировать задним числом такое раскрытие на основании предшествующего изобретения или по любой другой причине. Все утверждения на сегодняшний момент или представление относительно содержания этих документов основаны на информации, имеющейся в распоряжении заявителей, и не предполагают никакого допущения относительно правильности дат или содержания этих документов.

Группа изобретений относится к фармацевтике. Первое изобретение представляет собой Фармацевтическую композицию для лечения состояния сильной боли, содержащую: а) от 20 до 30 масс.% ибупрофена или напроксена; b) фармацевтически приемлемый глицеролипид, включающий смесь насыщенных C₁₀-C₁₈ триглицеридов, имеющих температуру плавления между 41°С и 45°С в количестве от 30 до 50 масс.%, и глицерилмонолинолеат в количестве от 20 до 40 масс.%; с) фармацевтически приемлемый жидкий полиэтиленгликоль в количестве меньше 15 масс.%; композиция не содержит ПАВ; композиция составлена таким образом, чтобы являться твердым веществом при 15°С или ниже, и имеет точку плавления 30°С или выше. Второе изобретение – применение указанной композиции в изготовлении лекарственного препарата для лечения состояния сильной боли. Третье изобретение – применение указанной композиции для лечения состояния сильной боли. Четвертое изобретение - способ лечения индивидуума с состоянием сильной боли, включающий стадию введения указанной композиции. Группа изобретений обеспечивает получение композиции в форме твердого раствора, что приводит к повышению ее стабильности при хранении, а также избирательному и направленному распределению в макрофаги при введении. 4 н. и 35 з.п. ф-лы, 6 табл., 8 пр.

1. Фармацевтическая композиция для лечения состояния сильной боли, указанная фармацевтическая композиция содержит:

а) нестероидное обезболивающее средство (NSAID) в количестве от 20% до 30%, указанное NSAID представляет собой ибупрофен или напроксен;

b) фармацевтически приемлемый глицеролипид, содержащий твердый жир, включающий смесь насыщенных C₁₀-C₁₈ триглицеридов, имеющих температуру плавления между 41°С и 45°С в количестве от 30% до 50% по массе фармацевтической композиции, и глицерилмонолинолеат в количестве от 20% до 40% по массе фармацевтической композиции; и

с) фармацевтически приемлемый жидкий полиэтиленгликолевый (PEG) полимер в количестве меньше 15% по массе фармацевтической композиции;

где фармацевтическая композиция не содержит поверхностно-активное вещество; и

где фармацевтическая композиция составлена таким образом, чтобы являться твердым веществом при температуре 15°С или ниже, и имеет точку плавления 30°С или выше.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой твердый жир, включающий смесь насыщенных C₁₀-C₁₈ триглицеридов, присутствует в количестве от 35% до 45% по массе фармацевтической композиции.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой триглицерид содержит смесь насыщенных C₁₀-C₁₈ триглицеридов, имеющих температуру плавления 43°С.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой фармацевтически приемлемый жидкий PEG-полимер присутствует в количестве от 8% до 15% по массе фармацевтической композиции.

5. Фармацевтическая композиция по п.4, в которой фармацевтически приемлемый жидкий PEG-полимер присутствует в количестве от 8% до 12% по массе фармацевтической композиции.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, в которой молярная масса фармацевтически приемлемого жидкого PEG-полимера меньше 2000 г/моль.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой фармацевтически приемлемый жидкий PEG-полимер содержит PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600, PEG 700, PEG 800, PEG 900, PEG 1000 или их комбинацию.

8. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый пропиленгликолевый (PPG) полимер в количестве от 5% до 15% по массе фармацевтической композиции.

9. Фармацевтическая композиция по п.8, в которой фармацевтически приемлемый PPG-полимер присутствует в количестве от 8% до 15% по массе фармацевтической композиции.

10. Фармацевтическая композиция по п.9, в которой фармацевтически приемлемый PPG-полимер присутствует в количестве от 8% до 12% по массе фармацевтической композиции.

11. Фармацевтическая композиция по п.8, в которой молярная масса фармацевтически приемлемого PPG-полимера меньше 2000 г/моль.

12. Фармацевтическая композиция по п.11, в которой фармацевтически приемлемый PEG-полимер содержит PPG 100, PPG 200, PPG 300, PPG 400, PPG 500, PPG 600, PPG 700, PPG 800, PPG 900, PPG 1000 или их комбинацию.

13. Применение фармацевтической композиции по любому одному из пп.1-12 в изготовлении лекарственного препарата для лечения состояния сильной боли.

14. Применение по п.13, в котором состоянием сильной боли является острая боль, подострая боль или хроническая боль.

15. Применение по п.13, в котором состоянием сильной боли является ноцицептивная боль, патологическая боль, отраженная боль, головная боль или мигрень.

16. Применение по п.15, в котором ноцицептивной болью является висцеральная боль, глубокая соматическая боль, поверхностная соматическая боль или любая их комбинация.

17. Применение по п.15, в котором патологической болью является невропатическая боль, дисфункциональная боль или любая их комбинация.

18. Применение по п.17, в котором невропатической болью является центральная невропатическая боль, периферическая невропатическая боль, деафферентационная боль или любая их комбинация.

19. Применение по п.18, в котором периферической невропатической болью является мононевропатия, множественная мононевропатия, полиневропатия, вегетативная невропатия, невралгия или комплексный регионарный болевой синдром.

20. Применение по п.19, в котором полиневропатией является дистальная аксонопатия, миелинопатия или нейронопатия.

21. Применение по п.15, в котором головной болью является мышечная/миогенная головная боль, сосудистая головная боль, тракционная головная боль, воспалительная головная боль, головная боль вследствие хронического синусита, гормональная головная боль, рикошетная головная боль, органическая головная боль или иктальная головная боль.

22. Применение фармацевтической композиции по любому одному из пп.1-12 для лечения состояния сильной боли.

23. Применение по п.22, в котором состоянием сильной боли является острая боль, подострая боль или хроническая боль.

24. Применение по п.22, в котором состоянием сильной боли является ноцицептивная боль, патологическая боль, отраженная боль, головная боль или мигрень.

25. Применение по п.24, в котором ноцицептивной болью является висцеральная боль, глубокая соматическая боль, поверхностная соматическая боль или любая их комбинация.

26. Применение по п.24, в котором патологической болью является невропатическая боль, дисфункциональная боль или любая их комбинация.

27. Применение по п.26, в котором невропатической болью является центральная невропатическая боль, периферическая невропатическая боль, деафферентационная боль или любая их комбинация.

28. Применение по п.27, в котором периферической невропатической болью является мононевропатия, множественная мононевропатия, полиневропатия, вегетативная невропатия, невралгия или комплексный регионарный болевой синдром.

29. Применение по п.28, в котором полиневропатией является дистальная аксонопатия, миелинопатия или нейронопатия.

30. Применение по п.24, в котором головной болью является мышечная/миогенная головная боль, сосудистая головная боль, тракционная головная боль, воспалительная головная боль, головная боль вследствие хронического синусита, гормональная головная боль, рикошетная головная боль, органическая головная боль или иктальная головная боль.

31. Способ лечения индивидуума с состоянием сильной боли, где способ включает в себя стадию введения индивидууму, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции по любому одному из пп.1-12, в котором введение приводит к ослаблению симптома, ассоциированного с состоянием сильной боли, таким образом обеспечивая лечение индивидуума.

32. Способ по п.31, в котором состоянием сильной боли является острая боль, подострая боль или хроническая боль.

33. Способ по п.31, в котором состоянием сильной боли является ноцицептивная боль, патологическая боль, отраженная боль, головная боль или мигрень.

34. Способ по п.33, в котором ноцицептивной болью является висцеральная боль, глубокая соматическая боль, поверхностная соматическая боль или любая их комбинация.

35. Способ по п.33, в котором патологической болью является невропатическая боль, дисфункциональная боль или любая их комбинация.

36. Способ по п.35, в котором невропатической болью является центральная невропатическая боль, периферическая невропатическая боль, деафферентационная боль или любая их комбинация.

37. Способ по п.36, в котором периферической невропатической болью является мононевропатия, множественная мононевропатия, полинейропатия, вегетативная невропатия, невралгия или комплексный регионарный болевой синдром.

38. Способ по п.37, в котором полиневропатией является дистальная аксонопатия, миелинопатия или нейронопатия.

39. Способ по п.33, в котором головной болью является мышечная/миогенная головная боль, сосудистая головная боль, тракционная головная боль, воспалительная головная боль, головная боль вследствие хронического синусита, гормональная головная боль, рикошетная головная боль, органическая головная боль или иктальная головная боль.